WO2006015700A1 - Substituierte, bizyklische 8-piperidino-xanthine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Substituierte, bizyklische 8-piperidino-xanthine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Download PDF

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WO2006015700A1
WO2006015700A1 PCT/EP2005/008004 EP2005008004W WO2006015700A1 WO 2006015700 A1 WO2006015700 A1 WO 2006015700A1 EP 2005008004 W EP2005008004 W EP 2005008004W WO 2006015700 A1 WO2006015700 A1 WO 2006015700A1
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WO
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alkylene
alkyl
aryl
cycloalkyl
heterocyclyl
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Application number
PCT/EP2005/008004
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English (en)
French (fr)
Inventor
Karl Schoenafinger
Gerhard Jaehne
Elisabeth Defossa
Lothar Schwink
Holger Wagner
Christian Buning
Georg Tschank
Ulrich Werner
Original Assignee
Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the invention relates to substituted, bicyclic 8-piperidino-xanthines and their physiologically acceptable salts and physiologically functional derivatives.
  • the invention had the object of providing compounds that develop a therapeutically useful blood sugar lowering effect.
  • the invention therefore relates to compounds of the formula I,
  • Rl, R2, R3 are independently H, (Ci-Ci 0) - alkyl, (C 3 -Cio) cycloalkyl, (C 2 -C 0) - alkenyl, (C 2 -C io) alkynyl, (C 6 -Ci 0 ) -aryl, heterocyclyl, where the alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and heterocyclyl radicals may be mono- or polysubstituted with F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , SH , OH, (C 1 -C 6 ) -
  • R7, R8 are independently H, (Ci-C 6) alkyl, -CF 3, (C 3 -C io) cycloalkyl, (C 6 -C 10) - aryl, heterocyclyl, (C r C6) alkylene -CONR9R10, CONR9R10, (C r C 6 ) -alkylene
  • R9, R10 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, - (C 6 - C 10) - aryl, heterocyclyl, (Ci-C 6) -alkylene-heterocyclyl;
  • R4 and R5 together form a 3-5-membered alkylene chain in which a CH 2 group is replaced by NRL 1, wherein R6 is H or R 2, or
  • R5 and R6 together form a 3 to 5-membered alkylene chain in which a CH 2 group is replaced by NRL 1, wherein R4 is H or R 2; where the 3 to 5-membered alkylene chain can each be mono- or polysubstituted by F, Cl, Br, I, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, NH 2 , NH (C C 1 -C 6 ) -alkyl, NH (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, N ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 or O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, where the alkyl groups are mono- or polysubstituted may be substituted with F, Cl, Br, I;
  • R 1 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) -alkylene-aryl or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 12 is F, Cl, Br, I, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, NH 2 , NH (C 1 -C 6 ) -alkyl, NH (C 3 -
  • n 0, 1, 2, 3, 4; and their physiologically acceptable salts.
  • Rl, R2, R3 are independently H, (Ci-C] 0) alkyl, (C 3 -C io) cycloalkyl, (C 2 -C 10) - alkenyl, (C 2 -C io) alkynyl, ( C 6 -C 10) -aryl, heterocyclyl, where the alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and heterocyclyl radicals may be mono- or polysubstituted with F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , SH, OH, (C 1 -C 6 ) -
  • R7, R8 are independently H, (Ci-C6) - alkyl, (C 3 -C i 0) cycloalkyl, (C 6 -C 0) - aryl,
  • A10 wherein the carbon atoms in the structures Al to AlO may be mono- to tetra-substituted by F, Cl, Br, I, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, NH 2 , NH (C 1 -C 4) 6) - alkyl, NH (C 3 -C 7) cycloalkyl, N (CC 1 -C 6) - alkyl) 2, or O- (dC 6) -alkyl, where the alkyl groups are mono- or polysubstituted by F, Cl, Br, I can be substituted;
  • Rl 1 is hydrogen, (Ci-C 6) - alkyl, (C 3 -C 8) -cycloalkyl, (dC 4) -alkylene-aryl or (C 1 -
  • Rl, R2, R3 are independently H, (Ci-Cio) alkyl, (C 3 -C 10) cycloalkyl, (C 2 -C 10) - alkenyl, (C2 -Cio) -alkynyl, (C 6 - C 10 ) -aryl, heterocyclyl, where the alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and heterocyclyl radicals may be mono- or polysubstituted with F, Cl, Br, CN,, OH, (Ci-C 6 ) - alkyl, -CF 3 , - OCF 3 , -SCF 3 , (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, OR 7, NR 7 R 8, NR 7 COENR 7 R 8, COR 7, COOR 7, CONR 7 R 8, C, -C 6 ) -alkylene-OR7
  • R7, R8 are independently H, (Ci-C 6) -alkyl, (C 3 -C 0) cycloalkyl, (C 6 -C 0) - aryl,
  • carbon atoms in the structures Al to A6 can be monosubstituted to tetra-substituted by F, Cl, Br, I, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, NH 2 , NH (Ci -C 6 ) - alkyl, NH (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, N ((C r C 6 ) alkyl) 2 or O- (C r C 6 ) -alkyl, wherein the alkyl groups one or more times with F, Cl, Br, I may be substituted;
  • Rl, R2, R3 are independently (Ci-C10) alkyl, (C 3 -C 10) cycloalkyl, (C 2 -C 0) - alkenyl, (C 2 -C 10) -alkynyl, (C 6 - Cio) aryl, heterocyclyl, where the alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and heterocyclyl radicals may be mono- or polysubstituted with F, Cl, Br, CN,, OH, (Ci-C 6 ) alkyl, -CF 3, -OCF 3, -SCF 3, (C 2 - C 6) - alkenyl, (C 2 -C 6) alkynyl, OR7, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, COOR7,
  • Heterocyclyl (C 3 -C 10 ) -cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) -aryl or heterocyclyl;
  • R7, R8 are independently H, (Ci-C6) - alkyl, (C 3 -C i 0) cycloalkyl, (C 6 -C 0) - aryl,
  • R9, RIO each independently H, (Ci-C6) - alkyl, (Ci-C 6) alkylene- (C 6 -C 10) -aryl, (Ci-
  • Al to A6 can be monosubstituted to tetra-substituted by F, Cl, Br, I, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, NH 2 , NH (Ci -C 6 ) - alkyl, NH (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, N ((dC 6 ) -alkyl) 2 or 0- (C 1 -Ce) -ADCyI, where the alkyl groups are mono- or polysubstituted by F, Cl, Br, I may be substituted;
  • the invention relates to compounds of the formula I, in the form of their racemates, racemic mixtures and pure enantiomers, and to their diastereomers and mixtures thereof.
  • radicals or substituents can occur several times in the compounds of the formula I, they may all independently of one another have the meanings indicated and be identical or different.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the present invention are salts of inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric and sulfuric and organic acids, e.g.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts), alkaline earth salts (such as magnesium and calcium salts), trometamol (2-amino-2-hydroxymethyl-l, 3-propanediol), diethanolamine, lysine, or ethylenediamine.
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion are also within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example, in vitro applications.
  • physiologically functional derivative refers to any physiologically acceptable derivative of a Formula I compound of the invention, eg, an ester capable of (direct or indirect) administration when administered to a mammal, such as man Compound of formula I or to form an active metabolite thereof.
  • the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention. Such prodrugs can be metabolized in vivo to a compound of the invention. These prodrugs may or may not be effective.
  • the compounds of the invention may also be in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • alkyl radical is meant a straight or branched hydrocarbon chain having one or more carbons, e.g. Methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hexyl.
  • the alkyl radicals may be mono- or polysubstituted by suitable groups, such as: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (C 1 -C 6 ) AUCyI, CONf (C 1 -C 6 ) alkyl] 2; Cycloalkyl, (C 2 -C 6) - alkenyl, (C 2 -C 6) -alkynyl, O- (Ci-C 6) -alkyl O-CO- (Ci-C 6) -alkyl, O-CO- ( C] -C 6 ) aryl, O-CO- (C 1 -C 6 ) -heterocycle;
  • suitable groups such as: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 )
  • N (heterocyclic) -CO-N ((C, -C 6 ) -alkyl) -aryl, N (aryl) -CO-N- (aryl) 2 , N (heterocycle) -CO-N- (aryl) 2 , Aryl, O- (CH 2 ) n -aryl, O- (CH 2 ) n -heterocycle, where n 0-6, where the aryl radical or heterocyclic radical can be monosubstituted to trisubstituted by F, Cl, Br, I, OH, CF 3, NO 2, CN, OCF 3, O- (C, -C 6) alkyl, (C, -C 6) - alkyl, NH 2, NH (C, -C6) Alkyl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , SO 2 -CH 3 , COOH, COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, CONH 2
  • alkenyl radical is meant a straight or branched hydrocarbon chain having two or more carbons and one or more double bonds, e.g. Vinyl, ayl, pentenyl, 2-methyl-but-2-en-4-yl.
  • the alkenyl radicals may be substituted one or more times by suitable groups, for example: F, Cl, Br, I, CF 3, NO 2, N 3, CN, COOH, COO (C, -C 6) alkyl, CONH 2, CONH (C, -C 6) alkyl, CON [(C, -C 6) alkyl] 2, cycloalkyl, (CC, 0) alkyl, (C 2 -C 6) -alkynyl, 0- (CC 6) - alkyl O-CO : (C 1 -C 6 ) alkyl, O-CO- (C 1 -C 6 ) aryl, O-CO- (C 1 -C 6 ) heterocycle;
  • suitable groups for example: F, Cl, Br, I, CF 3, NO 2, N 3, CN, COOH, COO (C, -C 6) alkyl, CONH 2, CONH (C, -C 6) alkyl, CON [(C, -C 6) al
  • alkynyl radical is meant a straight or branched hydrocarbon chain having two or more carbons and one or more triple bonds, e.g. Ethynyl, propynyl, butynyl, hexynyl.
  • alkynyl radicals may be substituted one or more times by suitable groups, for example: F, Cl, Br, I, CF 3, NO 2, N 3, CN, COOH, COO (C, -C 6) alkyl, CONH 2, CONH (C, -C 6 ) alkyl, CON [(C, -C 6 ) alkyl] 2; Cycloalkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C, -C, 0) alkyl, 0- (C, -C 6) - alkyl 0-C0- (C 1 -C 6) - alkyl, 0- CO- (C 1 -C 6 ) -aryl, O-CO- (C 1 -C 6 ) -heterocycle;
  • suitable groups for example: F, Cl, Br, I, CF 3, NO 2, N 3, CN, COOH, COO (C, -C 6) alkyl, CONH 2, CONH (C, -C 6 ) alky
  • aryl radical is understood as meaning a phenyl, naphthyl, biphenyl, tetrahydronaphthyl, alpha- or beta-tetralonic, indanyl or indan-1-onyl radical.
  • the aryl radicals may be monosubstituted or polysubstituted by suitable groups, such as, for example: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH ( Ci -C 6) alkyl, CON [(CrC 6) alkyl] 2l cycloalkyl, (C, -C 0) - alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 6) -alkynyl, 0- (Ci- C 6) alkyl 0-CO- (C 1 -C 6) - alkyl, 0-CO- (C, -C6) - aryl, 0-CO- (C, -C 6) heterocycle, ; PO 3 H 2 , SO 3 H, SO 2 -NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) -al
  • N (heterocyclic) -CO-N ((C 1 -C 6 ) -alkyl) -aryl, N (aryl) -CO-N- (aryl) 2 , N (heterocycle) -CO-N- (aryl) 2 , Aryl, O- (CH 2 ) n -aryl, O- (CH 2 ) n -heterocycle, where n O-6, where the aryl radical or heterocyclic radical can be monosubstituted to trisubstituted by F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, NH 2 , NH (C 1 -C 6 ) -alkyl , N ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 , SO 2 -CH 3 , COOH, COO
  • a cycloalkyl radical is to be understood as meaning a ring system containing one or more rings which is saturated or partially unsaturated (having one or two double bonds), which is composed exclusively of carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl or adamantyl.
  • the Cyclo alkylrestereste may be substituted one or more times by suitable groups, for example: F, Cl, Br, I, CF 3, NO 2, N 3, CN, COOH, COO (Ci-C6) alkyl, CONH2, CONH (Ci- C 6) alkyl, CONt (C 1 -C 6) AUCyI] 2, cycloalkyl, (C 1 -C 10) alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 6) - alkynyl, O- (C, -C6) alkyl 0-CO- (C, -C6) - alkyl, 0-CO- (Ci-C6) - aryl, 0-CO- (C r C 6) heterocycle ,; PO 3 H 2 , SO 3 H, SO 2 -NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) -alkyl, SO 2 N [(Ci-C 6 ) -alkyl] 2
  • N (heterocycle) -CO-N ((C 1 -C 6 ) alkyl) aryl, N (aryl) -CO-N- (aryl) 2 , N (heterocycle) -CO-N- (aryl) 2 , aryl , O- (CH 2 ) n -aryl, O- (CH 2 ) n -heterocycle, where n O-6, where the Aryl radical or heterocyclic radical may be monosubstituted to trisubstituted by F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , 0- (C 1 -Ce) -alkyl, (C, -C 6) -alkyl, NH 2, NH (C, -C 6) alkyl, N ((C, -C6) - alkyl) 2, SO 2 -CH 3, COOH, COO- (Ci-C6) - Alkyl, CONH 2
  • Heterocyclyl, heterocycle or heterocyclic radical are understood as meaning rings and ring systems which, in addition to carbon, also contain heteroatoms, such as, for example, nitrogen, oxygen or sulfur. Furthermore, ring systems also belong to this definition, in which the heterocyclic or the heterocyclic radical is condensed with benzene kemes.
  • the heterocycle or the heterocyclic radical may be aromatic, saturated aliphatic or partially unsaturated aliphatic.
  • heterocyclyl radicals or "heterocyclic radicals” are acridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazalinyl, carbazolyl, 4aH-carbazolyl, carbolinyl, quinazolinyl, quinolinyl, 4H-quinolizinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro [2,3-b] tetrahydrofuran, furyl, furazanyl, imid
  • N-oxides of these compounds e.g. l-oxy-2-, 3- or 4-pyridyl.
  • heterocyclic rings or heterocyclic radicals may be monosubstituted or polysubstituted by suitable groups, for example: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 , CN, COOH, COO (C r C 6 ) alkyl, CONH 2, CONH (C 1 -C 6) alkyl, CON [(C r C6) alkyl] 2) cycloalkyl, (Ci-C 10) - alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 - C 6) -alkynyl, 0- (C, -C 6) - alkyl 0-CO- (Ci-C6) - alkyl, O-CO- (C r C6) -aryl, O-CO- (Ci- C 6 ) heterocycle; PO 3 H 2 , SO 3 H, SO 2 -NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) -alkyl, SO 2 N [
  • the compound (s) of the formula (I) can also be administered in combination with other active substances.
  • the daily dose is in the range of 0.3 mg to 100 mg (typically 3 mg and 50 mg) per day per kilogram of body weight, eg 3-10 mg / kg / day.
  • an intravenous dose may range from 0.3 mg to 1.0 mg / kg, which may conveniently be administered as an infusion of 10 ng to 100 ng per kilogram per minute.
  • Suitable infusion solutions for these purposes may contain, for example, from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg per milliliter.
  • Single doses may contain, for example, from 1 mg to 10 g of the active ingredient.
  • the active ingredient for example, from 1 mg to 100 mg
  • the compounds according to formula I can themselves be used as compound, but they are preferably present with a tolerable carrier in the form of a pharmaceutical composition.
  • the carrier must, of course, be compatible in the sense that it is compatible with the other ingredients of the composition and is not harmful to the patient's health.
  • the carrier may be a solid or a liquid, or both, and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example, as a tablet, which may contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Further pharmaceutical active substances may also be present, including further compounds according to formula I.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which consist essentially in that the ingredients are mixed with pharmacologically acceptable carriers and / or excipients.
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, topical, peroral (eg sublingual) and parenteral (eg subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case is of the type and The severity of the condition to be treated and the type of compound used in each case according to formula I is dependent. Also coated formulations and coated slow release formulations are within the scope of the invention. Preference is given to acid and enteric formulations. Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration may be in separate units, such as capsules, cachets, lozenges or tablets, each containing a certain amount of the compound of formula I; as a powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or nonaqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions may be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step of contacting the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients).
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is molded, if necessary.
  • a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients.
  • Pressed tablets may be prepared by tableting the compound in free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or a (multiple) surfactant / dispersing agent in a suitable machine.
  • Molded tablets may be prepared by shaping the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for peroral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of formula I with a flavor, usually sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and glycerine or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of a compound according to formula I which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although the administration may also be subcutaneous, intramuscular or intradermal as an injection. These preparations can preferably be prepared by mixing the compound with water and rendering the resulting solution sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions of the invention generally contain from 0.1% to 5% by weight of the active compound.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably present as single-dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound according to formula I with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and shaping the resulting mixture.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical application to the skin are preferably as an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil.
  • Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols and combinations of two or more of these substances can be used as the carrier.
  • the active ingredient is generally present at a level of from 0.1% to 15% by weight of the composition, for example from 0.5% to 2%.
  • Transdermal administration is also possible.
  • Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications may be present as individual patches suitable for long-term close contact with the epidermis of the patient. Such patches suitably contain the active ingredient in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer.
  • a suitable active ingredient concentration is about 1% to 35%, preferably about 3% to 15%.
  • the active ingredient can be released by electrotransport or iontophoresis as described, for example, in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986).
  • Antidiabetics include insulin and insulin derivatives, such as Lantus ® (see www.lantus.com) or HMR 1964 fast-acting insulins (see US No. 6,221,633), GLP-I derivatives such as those described in WO 98/08871 of Novo Nordisk A / S, as well as orally active hypoglycemic agents.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonyl fluorides, biguanidines, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones,
  • Glucosidase inhibitors such as those disclosed in WO 97/26265 and WO 99/03861 by Novo Nordisk A / S, insulin sensitizers, inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenolysis, modulators of glucose uptake, lipid metabolism altering compounds such as antihyperlipidemic agents and antilipidemic agents, compounds that reduce food intake, PPAR and PXR agonists and drugs that act on the ATP-dependent potassium channel of beta cells.
  • the compounds of formula I are administered in combination with an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a cholesterol resorption inhibitor, e.g. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, or with a compound as described in PCTTEP 2004/00269, PCT7EP 2003/05815, PCT / EP 2003/05814, PCT / EP 2003/05816, EP 0114531, US 6,498,156 described.
  • a cholesterol resorption inhibitor e.g. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside
  • PPAR gamma agonist e.g. Rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, Gl 262570.
  • the compounds of formula I in combination with PPAR alpha agonist e.g. GW 9578, GW 7647.
  • the compounds of formula I in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist e.g. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847 or as described in PCT / US 11833, PCT / US 11490, DE10142734.4.
  • a mixed PPAR alpha / gamma agonist e.g. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847 or as described in PCT / US 11833, PCT / US 11490, DE10142734.4.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a fibrate, such as fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • a fibrate such as fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an MTP inhibitor, such as eg Implitapide, BMS-201038, R-103757.
  • the compounds of formula I are used in combination with bile acid resorption inhibitor (see, for example, US 6,245,744 or US 6,221,897), e.g. HMR 1741 administered.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a CETP inhibitor, e.g. JTT-705.
  • a CETP inhibitor e.g. JTT-705.
  • the compounds of formula I are used in combination with a polymeric bile acid adsorber, e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • a polymeric bile acid adsorber e.g. Cholestyramine, colesevelam.
  • the compounds of formula I are used in combination with an LDL receptor inducer (see US 6,342,512), e.g. HMRI 171, HMRI 586.
  • the compounds of formula I are administered in combination with an ACAT inhibitor, e.g. Avasimibe, administered.
  • an ACAT inhibitor e.g. Avasimibe
  • the compounds of formula I are used in combination with an antioxidant, e.g. OPC-14117 administered.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a lipoprotein lipase inhibitor, e.g. NO-1886, administered.
  • a lipoprotein lipase inhibitor e.g. NO-1886
  • the compounds of formula I are administered in combination with an ATP citrate lyase inhibitor, such as SB-204990. In one embodiment of the invention, the compounds of formula I are administered in combination with a squalene synthetase inhibitor, such as BMS-188494.
  • the compounds of formula I in combination with a lipoprotein (a) antagonist, e.g. CI-1027 or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist e.g. CI-1027 or nicotinic acid.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a
  • Sulphonylurea e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a
  • Biguanide e.g. Metformin
  • administered e.g. Metformin
  • the compounds of formula I are used in combination with a meglitinide, e.g. Repaglinide, administered. In one embodiment, the compounds of the formula I are used in combination with a meglitinide, e.g. Repaglinide, administered. In one embodiment, the compounds of the formula I are used in combination with a meglitinide, e.g. Repaglinide, administered. In one embodiment, the compounds of the formula I are used in combination with a meglitinide, e.g. Repaglinide, administered. In one embodiment, the compounds of the formula I are used in combination with a meglitinide, e.g. Repaglinide, administered. In one embodiment, the compounds of the formula I are used in combination with a meglitinide, e.g. Repaglinide, administered. In one embodiment, the compounds of the formula I are used in combination with a meglitinide, e.g. Repaglinide, administered. In one embodiment, the compounds of the formula I are used in combination
  • Thiazolidinedione e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO
  • the compounds of formula I are administered in combination with an ⁇ -glucosidase Inhibitor, such as miglitol or acarbose administered.
  • an ⁇ -glucosidase Inhibitor such as miglitol or acarbose administered.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a
  • Adenosine Al agonists such as for example, those described in EP 0912520 or PCT / EP06749.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a
  • Active agent acting on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells e.g.
  • the compounds of the formula I are used in combination with more than one of the abovementioned compounds, for example in combination with a sulphonylurea and metformin, a sulphonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and a sulphonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone , Insulin and lovastatin, etc. administered.
  • the compounds of the formula I are used in combination with CART modulators (see “Cocaine-amphetamine-regulated transcript-influenced transient influenza energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M .: Hormones and Metabolism Research (2001), 33 (9), 554-558), NPY antagonists eg naphthalene-1-sulfonic acid ⁇ 4 - [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) -methyl] -cyclohexylmethyl ⁇ -amide hydrochloride ( CGP 71683A)), MC4 agonists (eg 1-amino-l, 2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a , 4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl) -1- (4
  • Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881), DA agonists (bromocriptine, doprexin), lipase / amylase inhibitors (eg WO 00/40569), PPAR modulators (eg WO 00/78312) , RXR modulators or TR-j8 agonists.
  • the further active ingredient is leptin; see, e.g. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622.
  • the further active ingredient is dexamphatamine or amphetamine.
  • the other active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine.
  • the other active ingredient is sibutramine.
  • the other active ingredient is orlistat.
  • the other active ingredient is mazindol or phentermine.
  • the other active ingredient is rimonabant.
  • the compounds of formula I in combination with bulking agents preferably insoluble bulking agents (see, for example, carob / Caromax ® (Zunft HJ; et al, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN.
  • Caromax is a carob-containing product from the company Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark availability, 65926 Frankfurt / Main)) administered. Combination with Caromax ® is possible in one preparation or by separate administration of compounds of the formula I and Caromax ®. Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or muesli bars.
  • the compounds of the formula I can be prepared by suitable starting materials of the formula II in which X is a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, sulfonyloxy, sulfinyl, sulfoxyl, with a compound of the formula IV, if appropriate in the presence of suitable Bases and in suitable solvents.
  • X is a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, sulfonyloxy, sulfinyl, sulfoxyl
  • Rl 1 is hydrogen
  • radical IV protected in the nitrogen function form it may be appropriate to use the radical IV protected in the nitrogen function form and cleave the protecting group after reaction with II again.
  • suitable protecting groups and the methods of introduction and cleavage are known (See: Theodora W. Greene and Peter GM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999).
  • Suitable halogenating agents may be, for example, halogens, such as chlorine and bromine, N-bromosuccinimide, phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride.
  • halogens such as chlorine and bromine, N-bromosuccinimide, phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride.
  • the synthesis of compounds of the formula II is described in the literature (see: Houben Weyl E9b / 2, p. 331 ff and literature cited therein). You can, for example, starting from Diaminopyrimidinderivaten or Aminoimidazolcarbonklan by reaction with suitable reagents and converted by targeted chemical modifications such as hydrolysis, alkylation, halogenation or acylation in the desired starting compounds of formula II.
  • the radicals R 1 to R 3 can be prepared by methods known per se by alkylating correspondingly known precursors, the sequence being able to be varied. But they can also be introduced by the appropriate selection of suitable precursors in the preparation of the Xanthingerüstes.
  • the synthesis of the bicyclic amines IV can be carried out by methods known from the literature (see, for example: Armarego, W.L. F J. Chem. Soc (Section C): (1967), (5), 377-83).
  • Octahydro-pyrrolo [3,4-b] pyridine (A4, A5) and octahydro-pyrrolo [3,4-c] pyridine (A6, A7) are commercially available.
  • the compounds of the formula I have favorable effects on the lipid and carbohydrate metabolism, in particular they lower the blood sugar level and are suitable for the treatment of type 2 diabetes, insulin resistance, dyslipidaemias and the metabolic syndrome / syndrome X. Furthermore, the compounds are suitable for the prophylaxis and treatment of arteriosclerotic phenomena.
  • the compounds may be used alone or in combination with other blood sugar lowering agents.
  • the compounds act as DPP-IV (dipeptidyl peptidase IV) inhibitors and are also useful in the treatment of disorders of sensation and other psychiatric indications such as depression, anxiety, anxiety disorders, schizophrenia, and the treatment of disorders associated with the circadian rhythm Weight loss in mammals, for the treatment of Irnmunin, and for the treatment of drug abuse.

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Abstract

Substituierte, bizyklische 8-Piperidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Die Erfindung betrifft substituierte, bizyklische 8-Piperidino-xanthine sowie deren physiologisch verträglichen Salze und physiologisch funktionellen Derivate. Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträgliche Salze. Die Verbindungen eignen sich z.B. als Medikamente zur Prävention und Behandlung von Diabetes Typ 2.

Description

Beschreibung
Substituierte, bizyklische 8-Piperidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft substituierte, bizyklische 8-Piperidino-xanthine sowie deren physiologisch verträglichen Salze und physiologisch funktionellen Derivate.
Es sind bereits strukturähnliche Verbindungen im Stand der Technik beschrieben (siehe EP 1338595).
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare Blutzucker senkende Wirkung entfalten.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der'Formel I,
Figure imgf000002_0001
I worin bedeuten
Rl , R2, R3 unabhängig voneinander H, (Ci-Ci0)- Alkyl, (C3-Cio)-Cycloalkyl, (C2-Ci0)- Alkenyl, (C2-C io)-Alkinyl, (C6-Ci0)-Aryl, Heterocyclyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, (C1-C6)-
Alkyl, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, 0R7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, (CrC6)-Alkylen-OR7, (C1-C6)-Alkylen-NR7R8, (Ci- C6)-Alkylen-NR7SO2R7, (Ci-C6)-Alkylen-SR7, Alkylen-S(0)R7, Alkylen- S(O)2R7, Alkylen-S(O)2NR7R8, (C,-C6)-Alkylen-COR7, (Ci-C6)-Alkylen- COOR7, (C,-C6)-Alkylen-CONR7R8, SR7, S0R7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, (CrC6)-Alkylen-(C3-C,o)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkylen-(C6-C]0)-
Aryl, (CrC6)-Alkylen-Heterocyclyl, (C3-C i0)-Cycloalkyl, (C6-C]0)-Aryl oder Heterocyclyl;
R7, R8 unabhängig voneinander H, (Ci-C6)-Alkyl, -CF3, (C3-C io)-Cycloalkyl, (C6-C10)- Aryl, Heterocyclyl, (CrC6)-Alkylen-CONR9R10, CONR9R10, (CrC6)-Alkylen-
COOR9, COOR9, COR9, (C,-C6)-Alkylen-COR9, (Ci-C6)-Alkylen-OR9, (C1- C6)-Alkylen-NR9R10, (CrC6)-Alkylen-SR9, (CrC6)-Alkylen-S(O)R9, (C1-C6)- Alkylen-S(O)2R9, S(O)R9, S(O)2R9, (C1-Q)-AUCyIen-(C6-C10)- Aryl oder (C,- C4)-Alkylen-Heterocyclyl;
R9, RIO unabhängig voneinander H, (C]-C6)-Alkyl,
Figure imgf000003_0001
-(C6- C10)- Aryl, Heterocyclyl, (Ci-C6)-Alkylen-Heterocyclyl;
R4 und R5 bilden zusammen eine 3-5-gliedrige Alkylenkette, worin eine CH2-Gruppe durch NRl 1 ersetzt ist, wobei R6 gleich H oder Rl 2 ist, oder
R5 und R6 bilden zusammen eine 3 bis 5 gliedrige Alkylenkette, worin eine CH2-Gruppe durch NRl 1 ersetzt ist, wobei R4 gleich H oder Rl 2 ist; wobei die 3 bis 5 gliedrige Alkylenkette jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, (C,-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)- Alkyl, NH(C3-C7)- Cycloalkyl, N((Ci-C6)-Alkyl)2 oder O-(Ci -C6)- Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
Rl 1 Wasserstoff, (C ,-C6)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkylen-Aryl oder (C,-
C4)-Alkylen-Heterocyclyl; R12 F, Cl, Br, I, (C1-Co)-AIlCyI, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(C1 -C6)- Alkyl, NH(C3-
C7)-Cycloalkyl, N((C,-C6)-Alkyl)2 oder 0-(Ci -C6)- Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
n 0, 1, 2, 3, 4; sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste die folgende Bedeutung haben:
Rl , R2, R3 unabhängig voneinander H, (Ci-C]0)-Alkyl, (C3-C io)-Cycloalkyl, (C2-C10)- Alkenyl, (C2-C io)-Alkinyl, (C6-C io)-Aryl, Heterocyclyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl-Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, (C1-C6)-
Alkyl, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, (Ci-C6)-Alkylen-OR7, (C]-C6)-Alkylen-NR7R8, (C1- C6)-Alkylen-NR7SO2R7, (C1-C6)-Alkylen-SR7, Alkylen-S(O)R7, Alkylen- S(O)2R7, Alkylen-S(O)2NR7R8, (Ci-C6)-Alkylen-COR7, (d-C6)-Alkylen-
COOR7, (Ci-C6)-Alkylen-CONR7R8, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, (C1-C6)-Alkylen-(C3-C10)-Cycloalkyl, (C,-C6)-Alkylen-(C6-C10)- Aryl, (CrC6)-Alkylen-Heterocyclyl, (C3-C i0)-Cycloalkyl, (C6-Ci0)-Aryl oder Heterocyclyl;
R7, R8 unabhängig voneinander H, (Ci -C6)- Alkyl, (C3-C i0)-Cycloalkyl, (C6-Ci0)- Aryl,
Heterocyclyl, (C,-C6)-Alkylen-CONR9R10, (Ci-C6)-Alkylen-COOR9, , (C-C6)- Alkylen-COR9, (CrC6)-Alkylen-OR9, (CrC6)-Alkylen-NR9R10, (C1-C6)- Alkylen-SR9, (C1-C6)- Alkylen-S(O)R9, (C,-C6)-Alkylen-S(O)2R9, , , (C1-C4)- Alkylen-(C6-Cio)-Aryl oder (Ci-C4)-Alkylen-Heterocyclyl; R9, RIO unabhängig voneinander H, (Ci-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, (C1- C6)-Alkylen-Heterocyclyl;
der Rest A
Figure imgf000005_0001
eine der folgenden die Strukturen Al bis AlO besitzt
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
1
Figure imgf000005_0004
A10 wobei die Kohlenstoffatome in den Strukturen Al bis AlO ein- bis vierfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, (d-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(Ci-C6)- Alkyl, NH(C3-C7)-Cycloalkyl, N(CC1 -C6)- Alkyl)2 oder O-(d-C6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
Rl 1 Wasserstoff, (Ci-C6)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (d-C4)-Alkylen-Aryl oder (C1-
C4)-Alkylen-Heterocyclyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste die folgende Bedeutung haben:
Rl, R2, R3 unabhängig voneinander H, (Ci-Cio)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C2-C10)- Alkenyl, (C2-Cio)-Alkinyl, (C6-C10)-Aryl, Heterocyclyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, CN, , OH, (Ci -C6)- Alkyl, -CF3, - OCF3, -SCF3, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR7, NR7R8, NR7CÖNR7R8, COR7, COOR7, CONR7R8, (C,-C6)-Alkylen-OR7, (Ci-C6)-
Alkylen-NR7R8, (Ci-C6)- Alkylen-NR7SO2R7, (CrC6)-Alkylen-SR7, Alkylen- S(O)R7, Alkylen-S(O)2R7, Alkylen-S(O)2NR7R8, (Ci-C6)-Alkylen-COR7, (Cr C6)-Alkylen-COOR7, (Ci-C6)- Alkylen-CONR7R8, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, (Ci-C6)- Alkylen-(C3-C10)-Cycloalkyl, (Ci-C6)-Alkylen- (C6-C10)-Aryl, (Ci-C6)-Alkylen-Heterocyclyl, (C3-Ci o)-Cycloalkyl, (C6-Ci0)-
Aryl oder Heterocyclyl;
R7, R8 unabhängig voneinander H, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-Ci0)-Cycloalkyl, (C6-Ci0)- Aryl,
Heterocyclyl, (Ci-C6)-Alkylen-CONR9R10, (Ci-C6)-Alkylen-COOR9, , (Ci-C6)- Alkylen-COR9, (Ci-C6)-Alkylen-OR9, (Ci-C6)-Alkylen-NR9R10, (C-C4)-
Alkylen-(C6-Cio)-Aryl oder (Ci-C4)-Alkylen-Heterocyclyl; R9, RIO unabhängig voneinander H, (CrC6)-Alkyl, (Ci-C6)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, (Ci- C6)-Alkylen-Heterocyclyl;
der Rest A
Figure imgf000007_0001
eine der folgenden die Strukturen Al bis A6 besitzt
1
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
wobei die Kohlenstoffatome in den Strukturen Al bis A6 ein- bis vierfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(Ci-C6)- Alkyl, NH(C3-C7)-Cycloalkyl, N((CrC6)-Alkyl)2 oder O-(CrC6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
RI l Wasserstoff;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste die folgende Bedeutung haben:
Rl, R2, R3 unabhängig voneinander (Ci-C10)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C2-Ci0)- Alkenyl, (C2-C10)-Alkinyl, (C6-Cio)-Aryl, Heterocyclyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, CN, , OH, (Ci-C6)-Alkyl, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2- C6)- Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR7, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, COOR7,
CONR7R8, (Ci-C6)-Alkylen-OR7, (C1-C6)-Alkylen-NR7R8, (CrC6)-Alkylen- NR7SO2R7, (Ci-C6)-Alkylen-SR7, Alkylen-S(O)R7, Alkylen-S(O)2R7, Alkylen- S(O)2NR7R8, (Ci-C6)-Alkylen-COR7, (CrC6)-Alkylen-COOR7, (C1-C6)- Alkylen-CONR7R8, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, (Ci-C6)- Alkylen-(C3-C10)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, (CrC6)-Alkylen-
Heterocyclyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C6-Cio)-Aryl oder Heterocyclyl;
R7, R8 unabhängig voneinander H, (Ci -C6)- Alkyl, (C3-C i0)-Cycloalkyl, (C6-Ci0)- Aryl,
Heterocyclyl, (CrC6)-Alkylen-CONR9R10, (C,-C6)-Alkylen-COOR9, , (C1-C6)- Alkylen-COR9, (C,-C6)-Alkylen-OR9, (Ci-C6)- Alkylen-NR9R10, (C1-C4)-
Alkylen-(Cό-C I0)- Aryl oder (Ci-C4)-Alkylen-Heterocyclyl;
R9, RIO unabhängig voneinander H, (Ci -C6)- Alkyl, (Ci-C6)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, (Ci-
C6)-Alkylen-Heterocyclyl;
der Rest A
Figure imgf000008_0001
eine der folgenden die Strukturen Al bis A6 besitzt
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
wobei die Kohlenstoffatome in den Strukturen Al bis A6 ein- bis vierfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(Ci-C6)- Alkyl, NH(C3-C7)-Cycloalkyl, N((d-C6)-Alkyl)2 oder 0-(C1-Ce)-ADCyI, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
RI l Wasserstoff;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Das Symbol "*" zeigt den Anknüpfungspunkt des Restes A, Al, A2, A3, A4, A5 oder A6 an
Figure imgf000009_0003
das Xanthin. Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Razemate, razemischen Mischungen und reinen Enantiomeren sowie auf ihre Diastereomeren und Mischungen davon.
Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze), Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol), Diethanolamin, Lysin, oder Ethylendiamin.
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiolo¬ gisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden. Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfmdungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfmdungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel I" auf Verbin¬ dungen) der Formel I wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.
Unter einem Alkylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit einem oder mehreren Kohlenstoffen verstanden, wie z.B. Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert.-Butyl, Hexyl.
Die Alkylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1 -C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)AUCyI, CONf(C1 -C6) Alkyl]2; Cycloalkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(Ci-C6)-Alkyl O-CO- (Ci-C6)-Alkyl, O-CO-(C]-C6)-Aryl, O-CO-(Ci-C6)-Heterocyclus,;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1 -C6)- Alkyl, SO2N[(C,-C6)-Alkyl]2 , S-(C1 -C6)- Alkyl, S- (CH2)n-Aryl, S-(CH2)π-Heterocyclus, SO-(C1 -C6)- Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n- Heterocyclus, SO2-(CrC6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus , SO2- NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(C1 -C6)- Alkyl) (CH2)n-Aryl, SO2-N(C1- C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, , SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2wobei n = 0 - 6 sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)- Alkyl, (Ci -C6)- Alkyl, NH2 substituiert sein kann; C(NH)(NH2), NH2, NH-(Ci-C6)-Alkyl, N((C,-C6)-Alkyl)2, NH(C1 -C7)-Acyl, NH-CO-(Ci-C6)- Alkyl, NH-COO-(Ci -C6)- Alkyl, NH-CO- Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-C00- Aryl, NH- COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(Ci -C6)-Alkyl, NH-CO-NH- Aryl, NH-CO-NH-Heterocyclus, N(C, -C6)- Alkyl -CO-(C1 -C6)- Alkyl, N(C ,-C6)- Alkyl -COO-(C ,-C6)- Alkyl, N(C, -C6)- Alkyl - CO-Aryl, N(C,-C6)-Alkyl -CO-Heterocyclus, N(Cj -C6)- Alkyl -COO- Aryl, N(Ci -C6)- Alkyl - COO-Heterocyclus, N(C, -C6)- Alkyl -CO-NH-(Ci-C6)-Alkyl), N(C, -C6)- Alkyl -CO-NH-Aryl, N(C-C6)- Alkyl -CO-NH-Heterocyclus, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N-(C,-C6)-Alkyl)2, N((C,-C6)- Alkyl)-CO-N((C,-C6)-Alkyl)-Aryl, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N((C,-C6)-Alkyl)-Heterocyclus, N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2, N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N-(Heterocyclus)2, N(Aryl)-CO-(C- C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(C,-C6)-Alkyl, N(Aryl)-COO-(C, -C6)- Alkyl, N(Heterocyclus)- COO-(C, -C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO- Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(C,-C6)- A^yI)5 N(HeIeFOCyClUs)-CO-NH-(C,- C6)-Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(C,-C6)- Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(C-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((C,-C6)-Alkyl)-Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-N((C , -C6)- Alkyl)- Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N- (Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyclus, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C,-C6)-Alkyl, (C ,-C6)- Alkyl, NH2, NH(C ,-C6)- Alkyl, N((C,-C6)- Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C ,-C6)- Alkyl, CONH2.
Unter einem Alkenylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit zwei oder mehreren Kohlenstoffen sowie einer oder mehreren Doppelbindungen verstanden, wie z.B. Vinyl, AUyI, Pentenyl, 2-Methyl-but-2-en-4-yl.
Die Alkenylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C, -C6) Alkyl, CONH2, CONH(C, -C6) Alkyl, CON[(C,-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C-C,0)-Alkyl, (C2-C6)-Alkinyl, 0-(C-C6)- Alkyl O-CO: (C,-C6)-Alkyl, 0-CO-(C, -C6)- Aryl, 0-CO-(C ,-C6)-Heterocyclus,;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1 -C6)- Alkyl, SO2N[(C, -C6)- Alkyl] 2 , S-(C, -C6)- Alkyl, S- (CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(C, -C6)- Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n- Heterocyclus, SO2-(C, -C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus , SO2- NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(C1 -C6)-Alkyl)(CH2)n- Aryl, SO2-N(C,- C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, , SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei n = 0 - 6 sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann; C(NH)(NH2), NH2, NH-(Ci-C6)- Alkyl, N(Cd-C6)- Alkyl)2, NH(Ci -C7)- Acyl, NH-CO-(C,-C6)- Alkyl, NH-COO-(Ci-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH- COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(Ci -C6)- Alkyl, NH-CO-NH- Aryl, NH-CO-NH-Heterocyclus, N(C,-C6)-Alkyl -CO-(C ,-C6)- Alkyl, N(Ci -C6)- Alkyl -COO-(Ci -C6)- Alkyl, N(C, -C6)- Alkyl - CO-Aryl, N(C ,-C6)- Alkyl -CO-Heterocyclus, N(C, -C6)- Alkyl -COO-Aryl, N(C ,-C6)- Alkyl - COO-Heterocyclus, N(Ci -C6)- Alkyl -CO-NH-(Ci -C6)- Alkyl), N(C ,-C6)- Alkyl -CO-NH-Aryl, N(C, -C6)- Alkyl -CO-NH-Heterocyclus, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N-(CrC6)-Alkyl)2, N((Ci-C6)- Alkyl)-CO-N((CrC6)- Alkyl)- Aryl, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N((Ci-C6)-Alkyl)-Heterocyclus,
N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N-(Heterocyclus)2, N(Aryl)-CO-(Cr C6)- Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(Ci -C6)- Alkyl, N(Aryl)-COO-(Ci-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)- COO-(CrC6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(Ci-C6)- Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(d- C6)-Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(C,-C6)- Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Ci-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((d-C6)- Alkyl)- Aryl, N(Heterocyclus)-CO-N((Ci-C6)-Alkyl)-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N- (Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyclus, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(Ci-C6)-Alkyl, (C, -C6)- Alkyl, NH2, NH(C, -C6)- Alkyl, N((C,-C6)- Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C, -C6)- Alkyl, CONH2.
Unter einem Alkinylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit zwei oder mehreren Kohlenstoffen sowie einer oder mehreren Dreifachbindungen verstanden, wie z.B. Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Hexinyl.
Die Alkinylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C ,-C6) Alkyl, CONH2, CONH(C ,-C6) Alkyl, CON[(C,-C6)Alkyl]2; Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C,-C,0)-Alkyl, 0-(C, -C6)- Alkyl 0-C0- (C 1-C6)- Alkyl, 0-CO-(Ci -C6)-Aryl, O-CO-(Ci-C6)-Heterocyclus;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C, -C6)-Alkyl, SO2N[(C,-C6)-Alkyl]2 , S-(C1 -C6)-Alkyl, S- (CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(Ci-C6)- Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n- Heterocyclus, SO2-(Ci -C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus , SO2- NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(Ci -C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C,- C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, , SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei n = 0 - 6 sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(Ci-C6)-Alkyl, (Ci -C6)- Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C !-Q)-AUCyI)2, NH(C, -C7)- Acyl, NH-CO-(C1-C6)- Alkyl, NH-COO-(C,-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH- COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(C, -C6)-Alkyl, NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH-Heterocyclus, N(C-C6)- Alkyl -CO-(Ci -C6)- Alkyl, N(C ,-C6)- Alkyl -COO-(C ,-C6)- Alkyl, N(C,-C6)-Alkyl - CO-Aryl, N(C, -C6)- Alkyl -CO-Heterocyclus, N(C, -C6)- Alkyl -COO-Aryl, N(C, -C6)- Alkyl - COO-Heterocyclus, N(C ,-C6)- Alkyl -CO-NH-(C, -C6)- Alkyl), N(C, -C6)- Alkyl -CO-NH-Aryl, N(C-C6)- Alkyl -CO-NH-Heterocyclus, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N-(C,-C6)-Alkyl)2, N((CrC6)- Alkyl)-CO-N((Ci-C6)-Alkyl)-Aryl, N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N((Ci-C6)-Alkyl)-Heterocyclus, N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(Heterocyclus)2, N(ATyI)-CO-(C1- C6)- Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(C, -C6)- Alkyl, N(Aryl)-COO-(Ci -C6)- Alkyl, N(Heterocyclus)- COO-(Ci -C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(C,- C6)- Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(C,-C6)- Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(C,-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((C, -C6)- Alkyl)- Aryl, N(Heterocyclus)-CO-N((C,-Cö)-Alkyl)-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N- (Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyclus, wobei n = O - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3 -fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C,-C6)-Alkyl, (C ,-C6)- Alkyl, NH2, NH(C, -C6)- Alkyl, N((C,-C6)- Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C, -C6)-Alkyl, CONH2.
Unter einem Arylrest wird ein Phenyl, Naphthyl-, Biphenyl-, Tetrahydronaphthyl-, alpha- oder beta-Tetralon-, Indanyl- oder Indan-1-on-ylrest verstanden. Die Arylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(Ci -C6) Alkyl, CONH2, CONH(Ci -C6) Alkyl, CON[(CrC6)Alkyl]2l Cycloalkyl, (C, -Ci0)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, 0-(Ci- C6)-Alkyl 0-CO-(C 1-C6)- Alkyl, 0-CO-(C, -C6)- Aryl, 0-CO-(C ,-C6)-Heterocyclus,; PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(Ci -C6)-Alkyl, SO2N[(C,-C6)-Alkyl]2 , S-(C,-C6)-Alkyl, S- (CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(C-C6)- Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n- Heterocyclus, SO2-(Ci-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus , SO2- NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(Ci -C6)- Alkyl)(CH2)n- Aryl, SO2-N(C,- C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, , SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei n = 0 - 6 sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)- Alkyl, (Ci -C6)- Alkyl, NH2 substituiert sein kann; C(NH)(NH2), NH2, NH-(Ci-C6)- Alkyl, N((C,-C6)-Alkyl)2, NH(Ci-C7)-Acyl, NH-CO-(C1-C6)- Alkyl, NH-COO-(Ci-C6)- Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-COO- Aryl, NH- COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(Ci-C6)-Alkyl, NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH-Heterocyclus, N(C,-C6)-Alkyl -CO-(Ci -C6)- Alkyl, N(C ,-C6)- Alkyl -COO-(Ci -C6)-Alkyl, N(Ci -C6)- Alkyl - CO-Aryl, N(C ,-C6)- Alkyl -CO-Heterocyclus, N(C ,-C6)- Alkyl -COO-Aryl, N(C1 -C6)- Alkyl - COO-Heterocyclus, N(C, -C6)- Alkyl -CO-NH-(C, -C6)- Alkyl), N(C ,-C6)- Alkyl -CO-NH-Aryl, N(Ci-C6)- Alkyl -CO-NH-Heterocyclus, N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N-(C,-C6)-Alkyl)2, N((C,-C6)- Alkyl)-CO-N((Ci-C6)-Alkyl)-Aryl, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N((C,-C6)-Alkyl)-Heterocyclus, N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N-(Heterocyclus)2, N(Aryl)-CO-(C,- C6)- Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(Ci-C6)-Alkyl, N(Aryl)-COO-(Ci -C6)- Alkyl, N(Heterocyclus)- COO-(Ci -C6)- Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(Ci-C6)- Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(Ci- C6)- Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(C,-C6)- Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Ci-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((Ci-C6)-Alkyl)-Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-N((C,-C6)-Alkyl)-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N- (Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyclus, wobei n = O - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C,-C6)-Alkyl, (Ci -C6)- Alkyl, NH2, NH(Ci -C6)- Alkyl, N((C,-C6)- Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C ,-C6)- Alkyl, CONH2. Unter einem Cycloalkylrest wird ein einen oder mehrere Ringe enthaltendes Ringssystem, welches gesättigt oder partiell ungesättigt (mit einer oder zwei Doppelbindungen) vorliegt, verstanden, das ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebaut ist, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl oder Adamantyl.
Die Cyclo alkylrestereste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(Ci -C6) Alkyl, CONH2, CONH(Ci- C6)Alkyl, CONt(C1-C6)AUCyI]2, Cycloalkyl, (C1-C10)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C,-C6)-Alkyl 0-CO-(C ,-C6)- Alkyl, 0-CO-(Ci -C6)- Aryl, 0-CO-(C rC6)-Heterocyclus,; PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1 -C6)- Alkyl, SO2N[(Ci-C6)-Alkyl]2 , S-(Ci-C6)-Alkyl, S- (CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(Ci-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n- Heterocyclus, SO2-(Ci -C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus , SO2- NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(Ci-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C,- C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, , SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei n = 0 - 6 sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C, -C6)- Alkyl, (Ci -C6)- Alkyl, NH2 substituiert sein kann; C(NH)(NH2), NH2, NH-(Ci-C6)-Alkyl, N((C,-C6)-Alkyl)2, NH(C1 -C7)- Acyl, NH-CO-(C1-C6)- Alkyl, NH-COO-(C, -C6)- Alkyl, NH-CO- Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-C00- Aryl, NH- COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(C i-C6)-Alkyl, NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH-Heterocyclus, N(C, -C6)- Alkyl -CO-(C ,-C6)- Alkyl, N(C ,-C6)- Alkyl -COO-(C ,-C6)- Alkyl, N(C ,-C6)- Alkyl - CO-Aryl, N(Ci -C6)- Alkyl -CO-Heterocyclus, N(Ci -C6)- Alkyl -COO- Aryl, N(C, -C6)- Alkyl - COO-Heterocyclus, N(Ci -C6)- Alkyl -CO-NH-(CrC6)-Alkyl), N(Ci-C6)-Alkyl -CO-NH-Aryl, N(C,-C6)-Alkyl -CO-NH-Heterocyclus, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N-(Ci-C6)-Alkyl)2, N((Ci-C6)- Alkyl)-CO-N((C,-C6)- Alkyl)- Aryl, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N((Ci-C6)-Alkyl)-Heterocyclus, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N-(Heterocyclus)2, N(Aryl)-CO-(C,- C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(Ci-C6)-Alkyl, N(Aryl)-C00-(Ci -C6)- Alkyl, N(Heterocyclus)- COO-(C, -C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-C00-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(Ci-C6)-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(Ci- C6)- Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(C,-C6)- Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(C,-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((Ci -C6)- Alkyl)- Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-N((Ci-C6)-Alkyl)-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N- (Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyclus, wobei n = O - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3 -fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-Ce)-AIlCyI, (C,-C6)-Alkyl, NH2, NH(C,-C6)-Alkyl, N((C,-C6)- Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(Ci -C6)- Alkyl, CONH2.
Unter Heterocyclyl, Heterocyclus bzw. heterocyclischer Rest werden Ringe und Ringsysteme verstanden, die außer Kohlenstoff noch Heteroatome, wie zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Ferner gehören auch Ringsysteme zu dieser Definition, worin der Heterocylus bzw. der heterocyclische Rest mit Benzolkemen kondensiert ist. Der Heterocyclus bzw. der heterocyclische Rest kann aromatisch, gesättigt aliphatisch oder teilweise ungesättigt aliphatisch sein.
Geeignete Heterocyclyl-Reste, bzw. "Heterocyclische Reste" sind Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2- Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]-Tetrahydrofuran, Furyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolyl, Isoxazolyl, Moφholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazole, Pyridoimidazole, Pyridothiazole, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadazinyl, Thiazolyl, 1,2,3- Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thienyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Xanthenyl. Pyridyl steht sowohl für 2-, 3- als auch 4-Pyridyl. Thienyl steht sowohl für 2- als auch 3- Thienyl. Furyl steht sowohl für 2- als auch 3-Furyl.
Umfasst sind weiterhin die entsprechenden N-Oxide dieser Verbindungen, also z.B. l-Oxy-2-, 3- oder 4-Pyridyl.
Umfasst sind weiterhin ein oder mehrfach benzoannelierte Derivate dieser Heterocyclen.
Die Heterocyclischen Ringe bzw. Heterocyclische Reste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(CrC6)Alkyl, CONH2, CONH(C1 -C6) Alkyl, CON[(CrC6)Alkyl]2) Cycloalkyl, (Ci-C10)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, 0-(C, -C6)- Alkyl 0-CO-(Ci -C6)- Alkyl, O-CO-(Cr C6)-Aryl, O-CO-(Ci-C6)-Heterocyclus; PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(Ci -C6)- Alkyl, SO2N[(C,-C6)-Alkyl]2 , S-(Ci -C6)- Alkyl, S- (CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(C ,-C6)- Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n- Heterocyclus, SO2-(Ci-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus , SO2- NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(C, -C6)- Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C1- C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N((CH2)n-Aryl)2, , SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei n = 0 - 6 sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C, -C6)- Alkyl, (Ci-C6)- Alkyl, NH2 substituiert sein kann; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C-C6)- Alkyl, N((Ci-C6)-Alkyl)2, NH(C, -C7)- Acyl, NH-CO-(C1-C6)- Alkyl, NH-COO-(C,-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH- COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(C, -C6)- Alkyl, NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH-Heterocyclus, N(C,-C6)-Alkyl -CO-(C ,-C6)-Alkyl, N(C ,-C6)- Alkyl -COO-(C ,-C6)- Alkyl, N(C ,-C6)- Alkyl - CO-Aryl, N(C,-C6)-Alkyl -CO-Heterocyclus, N(C ,-C6)- Alkyl -COO- Aryl, N(Ci -C6)- Alkyl - COO-Heterocyclus, N(C ,-C6)- Alkyl -CO-NH-(C, -C6)- Alkyl), N(Ci-C6)-Alkyl -CO-NH-Aryl, N(C,-C6)-Alkyl -CO-NH-Heterocyclus, N((Ci-C6)-Alkyl)-CO-N-(Ci-C6)-Alkyl)2, N((C,-C6)- Alkyl)-CO-N((C,-C6)-Alkyl)-Aryl, N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N((C,-C6)-Alkyl)-Heterocyclus, N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2, N((C,-C6)-Alkyl)-CO-N-(Heterocyclus)2, N(Aryl)-CO-(C,- C6)- Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(C,-C6)-Alkyl, N(Aryl)-COO-(C, -C6)- Alkyl, N(Heterocyclus)- COO-(C ,-C6)- Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(C,-C6)-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(Ci- C6)-Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Ci-C6)- Alkyl^^CHeterocyc^-CO-N-Cd-C^-Alky^z^CAryO-CO-NCCCi-C^-Alky^-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-N((Ci -C6)-Alkyl)-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N- (Aryl)2, Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyclus, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)- Alkyl, (C ,-C6)- Alkyl, NH2, NH(Ci -C6)- Alkyl, N((Ci-C6)- Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C i-C6)-Alkyl, CONH2.
Die Verbindung(en) der Formel (I) können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden.
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der ge- wählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Kör¬ pergewicht, z.B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisfor¬ mulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vor¬ zugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheits- schädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel I. Die erfmdungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intra¬ dermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabrei- chungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Poylvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tablet- ten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht- wässrigen Flüssig¬ keit; oder als eine Öl-in- Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allge¬ meinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebe- nenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung ge¬ eignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Ge¬ schmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vor¬ zugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vor¬ zugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die er¬ haltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vor¬ zugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, bei¬ spielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%. Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammen¬ setzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine ge¬ eignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder Iontophorese freigesetzt werden.
Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet:
Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2004, Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von
Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001, offenbart. Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221,633), GLP-I -Derivate wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylfhamstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione,
Glukosidase- Inhibitoren, Glukagon- Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und PXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, oder mit einer Verbindung, wie in PCTTEP 2004/00269, PCT7EP 2003/05815, PCT/EP 2003/05814, PCT/EP 2003/05816, EP 0114531, US 6,498,156 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in
Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-501, Gl 262570, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z.B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE10142734.4 beschrieben verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide , BMS-201038, R-103757, ' verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z.B. US 6,245,744 oder US 6,221,897), wie z.B. HMR 1741, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. JTT-705 , verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512), wie z.B. HMRl 171, HMRl 586, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein- Lipase Inhibitor, wie z.B. NO-1886, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS- 188494, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. CI- 1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in
Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in
Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem
Sulphonylharnstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem
Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinid, verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem
Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO
97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-
[(3 ,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4- thiazolidindion, verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-Inhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem
Adenosin Al Agonisten, wie z. B. solchen, die in EP 0912520 oder PCT/EP06749beschrieben sind, verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem
Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B.
Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolie Research (2001), 33(9), 554-558), NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1- sulfonsäure-{4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)-methyl]-cyclohexylmethyl}-amid Hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. l-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2- carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5- yl)-l-(4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-amid; (WO 01/91752)) , Orexin- Antagonisten (z.B. l-(2- Methyl-benzoxazol-6-yl)-3-[l ,5]naphthyridin-4-yl-harnstoff Hydrochlorid (SB-334867-A)), H3-Agonisten (3-Cyclohexyl-l-(4,4-dimethyl-l,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)- propan-1-on Oxalsäuresalz (WO 00/63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2- Methyl-9-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-9H-l,3,9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, /33-Agonisten (z.B. l-(4-Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-lH-indol-6-yloxy)- ethylamino]-ethanol Hydrochlorid (WO 01/83451)), CBl (Cannabinoid Rezeptor 1) Rezeptor Antagonisten (zB. Rimonabant oder die in WO 02/28346 genannten Wirkstoffe, MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5- dimethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethyl-indol-l-yl}- essigsaure Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)), Serotonin-Wiederaufhahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine), gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549), 5HT- Agonisten z.B. l-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), Bombesin- Agonisten, Galanin- Antagonisten, Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6-Benzyloxy-l-(2- diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3 ,4-dihydro- 1 H-isochinolin-2-carbonsäuretertiärbutylester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884) entkoppelnde Protein 2- oder 3- Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya- Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR-j8-Agonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphatamin oder Amphetamin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Rimonabant.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN
THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
Figure imgf000028_0001
JTT-501 Die Verbindungen der Formel I lassen sich dadurch herstellen, dass man geeignete Ausgangsstoffe der Formel II, worin X eine Austrittsgruppe, wie Chlor, Brom, Jod, Sulfonyloxi, Sulfinyl, Sulfoxyl, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IV ggf. in Gegenwart von geeigneten Basen und in geeigneten Lösemitteln umsetzt.
Figure imgf000029_0001
In den Fällen, wo Rl 1 Wasserstoff bedeutet, kann es zweckmäßig sein, den Rest IV in an der Stickstofffunktion geschützter Form einzusetzen und die Schutzgruppe nach erfolgter Reaktion mit II wieder abzuspalten. Solche geeignete Schutzgruppen und die Verfahren der Einführung und Abspaltung sind bekannt (Siehe: Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999). Die Halogenverbindungen der Formel II können nach bekannten Verfahren wie beispielsweise durch Halogenierung der entsprechenden H- oder Hydroxi-Verbindung (Formel II, X = H) erhalten werden. Geeignete Halogenierungsmittel können beispielhaft Halogene, wie Chlor und Brom, N-Bromsuccinimid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxichlorid sein. Die Synthese von Verbindungen der Formel II ist in der Literatur beschrieben (Siehe: Houben Weyl E9b/2, S. 331 ff und darin zitierte Literatur). Sie können beispielsweise ausgehend von Diaminopyrimidinderivaten oder Aminoimidazolcarbonsäureamiden durch Umsetzung mit geeigneten Reagentien erhalten und durch gezielte chemische Modifikationen wie Hydrolyse, Alkylierung, Halogenierung oder Acylierung in die gewünschten Ausgangsverbindungen der Formel II umgewandelt werden.
Die Reste Rl bis R3 lassen sich nach an sich bekannten Methoden durch Alkylierung entsprechender bekannter Vorstufen herstellen, wobei die Reihenfolge variiert werden kann. Sie können aber auch durch die entsprechende Auswahl geeigneter Vorstufen bei der Herstellung des Xanthingerüstes eingeführt werden.
Die Synthese der bizyklischen Amine IV kann nach literaturbekannten Verfahren erfolgen (Siehe beispielsweise: Armarego, W. L. F J. Chem. Soc (Section C): (1967), (5), 377-83).
Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin (A4, A5)und Octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyridin (A6, A7) sind kommerziell erhältlich.
Nach diesen angegebenen Verfahren lassen sich die folgenden Beispiele herstellen. Sie dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.
Tabellel:
Figure imgf000031_0001
O
Figure imgf000031_0002
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Lipid-und Kohlenhydratstoffwechsel aus, sie senken insbesondere den Blutzuckerspiegel und sind zur Behandlung von Typ 2 Diabetes, von Insulinresistenz, von Dyslipidämien und des metabolischen Syndroms / Syndrom X geeignet. Weiterhin sind die Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung von arteriosklerotischen Erscheinungen geeignet. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoffen eingesetzt werden. Die Verbindungen wirken als DPP-IV (Dipeptidyl Peptidase IV) Inhibitoren und eignen sich auch zur Behandlung von Störungen des Empfindens und anderer psychiatrischen Indikationen, wie zum Beispiel Depressionen, Angstzuständen, Angstneurosen, Schizophrenie sowie zur Behandlung von Störungen assoziiert mit dem zirkadianen Rhythmus, zur Gewichtsreduktion bei Säugetieren, zur Behandlung von Irnmunstörungen, und zur Behandlung von Drogenmissbrauch. Weiterhin eignen sie sich zur Behandlung von Krebs, Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Schlafstörungen, Schlafapnoe, weiblicher und männlicher Sexualstörungen, Entzündungen, Akne, Pigmentierung der Haut, Störungen des Steroidstoffwechsels, Hautkrankheiten, Psoriasis, Mykosen, neurodegenerativer Krankheiten, Multiple Sklerose und Alzheimer- Krankheit.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000033_0001
worin bedeuten:
Rl , R2, R3 unabhängig voneinander H, (C1-Ci0)- Alkyl, (C3-C ]0)-Cycloalkyl, (C2-Ci0)- Alkenyl, (C2-Ci0)- Alkinyl, (C6-C io)-Aryl, Heterocyclyl, wobei die Alkyl-,
Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, (C1-C6)- Alkyl, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, (C,-C6)-Alkylen-OR7, (CrC6)-Alkylen-NR7R8, (C1-
C6)-Alkylen-NR7SO2R7, (CrC6)-Alkylen-SR7, Alkylen-S(O)R7, Alkylen- S(O)2R7, Alkylen-S(O)2NR7R8, (Ci-C6)-Alkylen-COR7, (Ci-C6)-Alkylen- COOR7, (Ci-C6)-Alkylen-CONR7R8, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, (Ci-C6)-Alkylen-(C3-C10)-Cycloalkyl, (C1-C6)- Alkylen-(C6-C,0)- Aryl, (Ci-C6)-Alkylen-Heterocyclyl, (C3-Ci0)-Cycloalkyl, (C6-Ci0)-Aryl oder
Heterocyclyl;
R7, R8 unabhängig voneinander H, (C1 -C6)- Alkyl, -CF3, (C3-C i0)-Cycloalkyl, (C6-C10)-
Aryl, Heterocyclyl, (CrC6)-Alkylen-CONR9R10, CONR9R10, (C,-C6)-Alkylen- COOR9, COOR9, COR9, (C,-C6)-Alkylen-COR9, (CrC6)-Alkylen-OR9, (Ci-
C6)-Alkylen-NR9R10, (CrC6)-Alkylen-SR9, (Ci-C6)-Alkylen-S(O)R9, (Ci-C6)- Alkylen-S(O)2R9, S(0)R9, S(O)2R9, (CrC4)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl oder (C1- C4)-Alkylen-Heterocyclyl;
R9, RIO unabhängig voneinander H, (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkylen-(C6-Cio)-Aryl, -(C6- Cio)-Aryl, Heterocyclyl, (Ci-C6)-Alkylen-Heterocyclyl;
R4 und R5 bilden zusammen eine 3-5-gliedrige Alkylenkette, worin eine CH2-Gruppe durch NRl 1 ersetzt ist, wobei R6 gleich H oder R12 ist, oder
R5 und R6 bilden zusammen eine 3 bis 5 gliedrige Alkylenkette, worin eine CH2-Gruppe durch NRl 1 ersetzt ist, wobei R4 gleich H oder Rl 2 ist; wobei die 3 bis 5 gliedrige Alkylenkette jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, (C1-Co)-AUCyI, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(C1 -C6)- Alkyl, NH(C3-C7)- Cycloalkyl, N((CrC6)-Alkyl)2 oder 0-(C1 -C6)- Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
Rl 1 Wasserstoff, (Ci -C6)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (d-C4)-Alkylen-Aryl oder (C1-
C4)-Alkylen-Heterocyclyl;
R12 F, Cl, Br, I, (C ,-C6)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(C ,-Ce)-AUCyI, NH(C3- C7)-Cycloalkyl, N((CrC6)-Alkyl)2 oder 0-(C1 -C6)- Alkyl, wobei die
Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
n 0, 1, 2, 3, 4;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten:
Rl , R2, R3 unabhängig voneinander H, (C1-Ci0)- Alkyl, (C3-C io)-Cycloalkyl, (C2-Ci0)- Alkenyl, (C2-C io)-Alkinyl, (C6-C io)-Aryl, Heterocyclyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl-Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, (Ci-C6)- Alkyl, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, (Ci-C6)-Alkylen-OR7, (d-C6)-Alkylen-NR7R8, (C1-
C6)-Alkylen-NR7SO2R7, (Ci-C6)- Alkylen-SR7, Alkylen-S(O)R7, Alkylen- S(O)2R7, Alkylen-S(O)2NR7R8, (CrC6)-Alkylen-COR7, (Ci-C6)-Alkylen- COOR7, (Ci-C6)-Alkylen-CONR7R8, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, (C1-C6)- Alkylen-(C3-Ci0)-Cycloalkyl, (Ci-C6)-Alkylen-(C6-Cio)- Aryl, (C]-C6)-Alkylen-Heterocyclyl, (C3-C)0)-Cycloalkyl, (C6-Ci0)-Aryl oder
Heterocyclyl;
R7, R8 unabhängig voneinander H, (CrC6)-Alkyl, (C3-d0)-Cycloalkyl, (C6-Ci0)- Aryl,
Heterocyclyl, (Ci-C6)-Alkylen-CONR9R10, (C,-C6)-Alkylen-COOR9, , (C1-C6)- Alkylen-COR9, (d-C6)-Alkylen-OR9, (Ci-C6)-Alkylen-NR9R10, (Ci-C6)-
Alkylen-SR9, (Ci-C6)-Alkylen-S(O)R9, (CrC6)-Alkylen-S(O)2R9, , , (Ci-C4)- Alkylen-(C6-Cio)-Aryl oder (Ci-C4)-Alkylen-Heterocyclyl;
R9, RIO unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, (Ci- C6)-Alkylen-Heterocyclyl;
der Rest A
Figure imgf000035_0001
eine der folgenden die Strukturen Al bis AlO besitzt
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
1
Figure imgf000036_0003
A10
wobei die Kohlenstoffatome in den Strukturen Al bis AlO ein- bis vierfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, (C1-Ce)-AUCyI, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)- Alkyl, NH(C3-C7)-Cycloalkyl, N((Ci -C6)- Alkyl)2 oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
RI l Wasserstoff (Ci -C6)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C]-C4)-Alkylen-Aryl oder (Ci- C4)-Alkylen-Heterocyclyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten:
Rl , R2, R3 unabhängig voneinander H, (Ci-Cio)-Alkyl, (C3-C 10)-Cycloalkyl, (C2-Ci0)- 5 Alkenyl, (C2-C iO)-Alkinyl, (C6-C iO)-Aryl, Heterocyclyl, wobei die Alkyl-,
Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, CN, , OH5 (Ci -C6)- Alkyl, -CF3, - OCF3, -SCF3, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR7, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, COOR7, CONR7R8, (Ci-C6)-Alkylen-OR7, (Ci-C6)-
10 Alkylen-NR7R8, (CrC6)-Alkylen-NR7SO2R7, (Ci-C6)-Alkylen-SR7, Alkylen-
S(O)R7, Alkylen-S(O)2R7, Alkylen-S(O)2NR7R8, (C1-C6)- Alkylen-COR7, (C1- C6)-Alkylen-COOR7, (CrC6)-Alkylen-CONR7R8, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, (CrC6)-Alkylen-(C3-C10)-Cycloalkyl, (C,-C6)-Alkylen- (C6-Ci0)-Aryl, (d-C6)-Alkylen-Heterocyclyl, (C3-Ci0)-Cycloalkyl, (C6-Ci0)-
15 Aryl oder Heterocyclyl;
R7, R8 unabhängig voneinander H, (Ci -C6)- Alkyl, (C3-Ci0)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl,
Heterocyclyl» (Ci-C6)-Alkylen-CONR9R10, (CrC6)-Alkylen-COOR9, , (Ci-C6)- Alkylen-COR9, (C1-C6)- Alkylen-OR9, (d-C6)-Alkylen-NR9R10, (Ci-C4)- 20 Alkylen-(C6-C I0)- Aryl oder (Ci-C4)-Alkylen-Heterocyclyl;
R9, RIO unabhängig voneinander H, (Ci -C6)- Alkyl, (Ci-C6)-Alkylen-(C6-Cio)-Aryl, (Ci- C6)-Alkylen-Heterocyclyl;
_ 25 der Rest A
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
eine der folgenden die Strukturen Al bis A6 besitzt
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
wobei die Kohlenstoffatome in den Strukturen Al bis A6 ein- bis vierfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, (C]-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(Ci-C6)-
Alkyl, NH(C3-C7)-Cycloalkyl, N((Ci-C6)-Alkyl)2 oder 0-(C1 -C6)- Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder-mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
RI l Wasserstoff;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
4. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten
Rl, R2, R3 unabhängig voneinander (Ci-Cio)-Alkyl, (C3-C i0)-Cycloalkyl, (C2-C 10)-Alkenyl, (C2-C io)-Alkinyl, (C6-C iO)-Aryl, Heterocyclyl, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, CN, , OH, (C ,-C6)- Alkyl, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2-
C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, OR7, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, COOR7, CONR7R8, (Ci-C6)-Alkylen-OR7, (CrC6)-Alkylen-NR7R8, (C,-C6)-Alkylen- NR7SO2R7, (Ci-C6)-Alkylen-SR7, Alkylen-S(O)R7, Alkylen-S(O)2R7, Alkylen- S(O)2NR7R8, (C)-C6)-Alkylen-COR7, (Ci-C6)-Alkylen-COOR7, (C1-C6)- Alkylen-CONR7R8, SR7, S0R7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, (Ci-C6)- Alkylen-(C3-Ci0)-Cycloalkyl, (Ci-C6)-Alkylen-(C6-Cio)-Aryl, (CrC6)-Alkylen- Heterocyclyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C6-Ci0)-Aryl oder Heterocyclyl;
R7, R8 unabhängig voneinander H, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C6-C iO)-Aryl,
Heterocyclyl, (Ci-C6)-Alkylen-CONR9R10, (Ci-C6)-Alkylen-COOR9, , (C1-C6)- Alkylen-COR9, (Ci-C6)-Alkylen-OR9, (CrC6)-Alkylen-NR9R10, (C1-C4)- Alkylen-(C6-Cio)-Aryl oder (Q-GO-Alkylen-Heterocyclyl;
R9, R10 unabhängig voneinander H, (Ci-C6)-Alkyl, (Ci-C6)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, (Ci- C6)-Alkylen-Heterocyclyl;
der Rest A
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
eine der folgenden die Strukturen Al bis A6 besitzt
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
wobei die Kohlenstoffatome in den Strukturen Al bis A6 ein- bis vierfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, (C,-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(Ci-C6)- Alkyl, NH(C3-C7)-Cycloalkyl, N(CC1 -C6)- Alkyl)2 oder 0-(C1-Q)-AIkVl, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
Rl 1 Wasserstoff;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Anwendung als Arzneimittel.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4
7. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und mindestens einen weiteren Wirkstoff.
8. Arzneimittel, gemäß Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, dass es als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere Antidiabetika, hypoglykämischen Wirkstoffe, HMGCoA-Reduktase Inhibitoren, Cholesteririresorptionsinhibitoren, PPAR gamma Agonisten, PPAR alpha Agonisten, PPAR alpha/gamma Agonisten, Fibrate, MTP-Inhibitoren, Gallensäureresorptionsinhibitoren, CETP-Inhibitoren, polymere Gallensäureadsorber, LDL- Rezeptorinducer, ACAT-Inhibitoren, Antioxidantien, Lipoprotein-Lipase Inhibitoren, ATP- Citrat-Lyase Inhibitoren, Squalen synthetase inhibitoren, Lipoprotein(a) antagonisten, Lipase Inhibitoren, Insuline, Sulphonylhamstoffe, Biguanide, Meglitinide, Thiazolidindione, α- Glukosidase-Inhibitoren, auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkende Wirkstoffe, C ART- Agonisten, NPY-Agonisten, CB-I -Rezeptor- Antagonisten, MCH- Antagonisten, MC4-Agonisten, Orexin-Agonisten, H3-Agonisten, TNF-Agonisten, CRF- Agonisten, CRF BP- Antagonisten, Urocortin- Agonisten, /33 -Agonisten, MSH (Melanocyt- stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin- Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen, 5 HT- Agonisten, Bombesin-Agonisten, Galanin- Antagonisten, Wachstumshormone, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3 -Modulatoren, Leptinagonisten, DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/ Amylase- Inhibitoren, PPAR-Modulatoren, RXR- Modulatoren oder TR-/3- Agonisten oder Amphetamine enthält.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Blutzuckersenkung.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Typ II Diabetes.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Lipid- und
Kohlenhydratstoffwechselstörungen.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung arteriosklerotischer Erkrankungen.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Insulin Resistenz.
14. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
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WO (1) WO2006015700A1 (de)

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007005045A1 (de) 2007-01-26 2008-08-07 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009021740A2 (de) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Substituierte tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US7582673B2 (en) 2004-10-21 2009-09-01 High Point Pharmaceuticals, Llc Bissulfonamide compounds as agonists of GalR1, compositions, and methods of use
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2011161030A1 (de) 2010-06-21 2011-12-29 Sanofi Heterocyclisch substituierte methoxyphenylderivate mit oxogruppe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als gpr40 rezeptor modulatoren
WO2012004269A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi ( 2 -aryloxy -acetylamino) - phenyl - propionsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012004270A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi Spirocyclisch substituierte 1,3-propandioxidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012010413A1 (de) 2010-07-05 2012-01-26 Sanofi Aryloxy-alkylen-substituierte hydroxy-phenyl-hexinsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2014064215A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL
WO2016151018A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
CN114727983A (zh) * 2019-09-25 2022-07-08 金翅雀生物公司 黄嘌呤cb1抑制剂

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002068420A1 (de) * 2001-02-24 2002-09-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP1338595A2 (de) * 2002-02-25 2003-08-27 Eisai Co., Ltd. Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
WO2003104229A1 (ja) * 2002-06-06 2003-12-18 エーザイ株式会社 新規縮合イミダゾール誘導体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002068420A1 (de) * 2001-02-24 2002-09-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP1338595A2 (de) * 2002-02-25 2003-08-27 Eisai Co., Ltd. Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
WO2003104229A1 (ja) * 2002-06-06 2003-12-18 エーザイ株式会社 新規縮合イミダゾール誘導体
EP1514552A1 (de) * 2002-06-06 2005-03-16 Eisai Co., Ltd. Neues kondensiertes imidazolderivativ

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7582673B2 (en) 2004-10-21 2009-09-01 High Point Pharmaceuticals, Llc Bissulfonamide compounds as agonists of GalR1, compositions, and methods of use
DE102007005045A1 (de) 2007-01-26 2008-08-07 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009021740A2 (de) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Substituierte tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2011161030A1 (de) 2010-06-21 2011-12-29 Sanofi Heterocyclisch substituierte methoxyphenylderivate mit oxogruppe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als gpr40 rezeptor modulatoren
WO2012004270A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi Spirocyclisch substituierte 1,3-propandioxidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012004269A1 (de) 2010-07-05 2012-01-12 Sanofi ( 2 -aryloxy -acetylamino) - phenyl - propionsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012010413A1 (de) 2010-07-05 2012-01-26 Sanofi Aryloxy-alkylen-substituierte hydroxy-phenyl-hexinsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2014064215A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL
WO2016151018A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
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