WO2006001318A1

WO2006001318A1 - スルホンアミド化合物

Info

Publication number: WO2006001318A1
Application number: PCT/JP2005/011492
Authority: WO
Inventors: Takuji Nakatani
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 2004-06-24
Filing date: 2005-06-23
Publication date: 2006-01-05
Also published as: EP1760073A4; MXPA06014415A; CN1972907A; US7534892B2; AU2005257303A1; CA2572135A1; EP1760073A1; JPWO2006001318A1; US20070287710A1; BRPI0512615A; CN100528841C

Description

スルホンアミド化合物

技術分野

[0001] 本発明は NPYY5受容体拮抗活性を有する新規化合物、それを含有する医薬組成物、詳しくは抗肥満薬、摂食抑制剤に関する。

背景技術

[0002] ニューロペプチド (以下、 NPYとする）は 36個のアミノ酸残基からなるペプチドで、 1982年に豚の脳力分離された。 NPYはヒトおよび動物の中枢神経系および末梢組織に広く分布して、る。

これまでの報告において、 NPYは中枢神経系においては摂食促進作用、抗痙攣作用、学習促進作用、抗不安作用、抗ストレス作用等を有していることが判明しており、さらにうつ病、アルッノ、イマ一型痴呆、パーキンソン病等の中枢神経系疾患に深く関与している可能性もある。また、末梢組織においては、 NPYは血管等の平滑筋や心筋の収縮を引き起こすため、循環器系障害にも関与していると考えられる。さらには肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患にも関与していることが知られている（非特許文献 1)。従って、 NPY受容体拮抗剤は上記のような NPY受容体が関与する種々の疾患に対する予防または治療薬となる可能性がある。

NPY受容体には、現在までに Yl、 Υ2、 Υ3、 Υ4、 Υ5および Υ6のサブタイプが発見されている (非特許文献 2)。 Υ5受容体は少なくとも摂食機能に関与しており、その拮抗剤は抗肥満薬になることが示唆されて！ヽる (非特許文献 3)。

本発明化合物と類似構造を有し、 ΝΡΥ受容体拮抗作用を有する化合物が特許文献 1に記載されて、るが、当該文献中にはェチルスルホンアミドィ匕合物およびアルキル置換アミノスルホンアミドィ匕合物は具体的には開示されてヽな、。

非特許文献 1 :トレンド'イン'ファーマコロジカル 'サイエンス（Trends in Pharmacologi cal Sciences) ,第 15卷、第 153頁（1994年）

非特許文献 2 :トレンド'イン'ファーマコロジカル 'サイエンス（Trends in Pharmacologi cal Sciences)、第 18卷、第 372頁（1997年）非特許文献 3 :ペプチド (Peptides)、第 18卷、第 445頁（1997年）

特許文献 1：国際公開第 WOZ0137826号パンフレット

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0003] 本発明の目的は、優れた NPYY5受容体拮抗活性を有する新規化合物、それを含有する医薬組成物を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0004] 本発明は、

1)式 (I) :

[化 1]

(式中、 Rはハロゲンで置換されて、てもよ、ェチルまたは低級アルキルで置換されていてもよいァミノであり、

R²および R³は各々独立して水素または低級アルキルであり、

Xはシクロアルキレン、低級アルキレンまたはピぺリジンジィルであり、

Zは置換基を有して!/、てもよ!/、フエ-ルまたは置換基を有して!/、てもよ!/、ヘテロ環式基である）

で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、

2) Xが炭素数 2〜4のアルキレン、

[化 2]

である、上記 1)記載の化合物、その製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、 (0低級アルキル置換モルホリ入ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル、低級アルキレンジォキシおよびハロゲノ低級アルキレンジォキシから選択される 1以上の基で置換されて、てもよ、フエニル、

(ii)ハロゲノ低級アルキルおよびノヽロゲノ低級アルコキシカゝら選択される 1以上の基で置換されて、てもよ、ピリジル、

(m)それぞれ低級アルキルで置換されて、てもよ、カルバゾリルまたはテトラヒドロカルバゾリル、

(iv)低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ルおよび低級アルキル力ルバモイルから選択される 1以上の基で置換されて、てもよ、ベンゾフリル

(V)ォキソで置換されて!、てもよ!/、クロメ-ルまたは

(vi)シクロへプタベンゾフリル

である、 1)または 2)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、

4) R²および R³が共に水素である、上記 1)〜3)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、

5)上記 1)〜4)の、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、

6)上記 1)〜4)の、ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する NPYY5受容体拮抗剤、

を提供するものである。

発明の効果

[0005] 本発明化合物は NPYY5受容体拮抗作用を示す。従って、本発明化合物は抗肥満薬および摂食抑制剤として非常に有用である。

発明を実施するための最良の形態

[0006] 本明細書中において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素が好ましい。「ハロゲノ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルキレンジォキシ」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルコキシカルボ-ル」、「ハロゲノ低級アルキル力ルバモイル」のハロゲン部分も同様である。「低級アルキル」とは、炭素数 1〜10の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチノレ、 n—ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル、 n—へプチル、イソへプチル、 n—ォクチル、イソオタチル、 n—ノニルおよび n—デシル等が挙げられる。

「低級アルキル置換モルホリノ」、「ハロゲノ低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「ノヽロゲノ低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボ-ル」、「ハロゲノ低級アルコキシ力ルポ-ル」、「低級アルキル力ルバモイル」、「ハロゲノ低級アルキル力ルバモイル」、「低級アルキル置換へテロ環式基」、「低級アルキルカルボニル」の低級アルキル部分も上記と同様である。

R²および R³における「低級アルキル」並びに R¹の「低級アルキルで置換されて！、てもよぃァミノ」の低級アルキルは好ましくは炭素数 1〜3、さらに好ましくはメチルである「シクロアルキル」とは、炭素数 3〜8、好ましくは 5または 6の環状のアルキルを包含する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルおよびシクロォクチル等が挙げられる。

「シクロアルキルカルボ-ル」のシクロアルキル部分も同様である。

「シクロアルキレン」とは、炭素数 3〜8、好ましくは 5または 6の環状のアルキレンを包含する。具体的には、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロへキシレン、シクロへプチレンおよびシクロオタチレン等が挙げられる。シクロへキシレンが好ましぐ特に 1, 4ーシクロへキサンジィルが好ましい。

「低級アルキレン」とは、メチレンが 1〜6個、好ましくは 2個〜 6個、さらに好ましくは 3〜6個連続した 2価の基を包含し、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびへキサメチレン等が挙げられる。特に好ましくはテトラメチレンである。

「低級アルキレンジォキシ」および「ノヽロゲノ低級アルキレンジォキシ」の低級アルキレン部分も上記と同様であり、好ましくはメチレンジォキシまたはエチレンジォキシである。 [0008] 「低級アルケニル」とは、任意の位置に 1以上の二重結合を有する炭素数 2〜10、好ましくは炭素数 2〜8、さらに好ましくは炭素数 3〜6の直鎖または分枝状のァルケ- ルを包含する。具体的にはビュル、プロべ-ル、イソプロべ-ル、ブテニル、イソブテ二ノレ、プレニノレ、ブタジェニノレ、ペンテ二ノレ、イソペンテ二ノレ、ペンタジェ二ノレ、へキセニル、イソへキセニル、へキサジェニル、ヘプテニル、ォクテニル、ノネ二ノレおよびデセニル等を包含する。

「低級アルケニルカルボニル」のアルケニル部分も同様である。

[0009] 「ァリールカルボ-ル」とはベンゾィルおよびナフチルカルボ-ルを包含する。

「置換基を有していてもよいフエ-ル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ-ル、ハロゲノ低級アルコキシカルボ-ル、ァシル、ァシルォキシ、力ルバモイル、低級アルキル力ルバモイル、ハロゲノ低級アルキル力ルバモイル、置換基群 _aで置換されて、てもよ、フ -ル、置換基群 aで置換されて！、てもよいへテロ環式基（ここで置換基群 aとはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ等）、低級アルキレンジォキシ、ハロゲノ低級アルキレンジォキシ、ォキソ等が挙げられ、これらから選択される 1以上の基で置換されて、てもよ!/、。

好ましくは低級アルキル置換へテロ環式基、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ-ル、ハロゲノ低級アルコキシカルボ-ル、低級アルキレンジォキシおよびハロゲノ低級ァノレキレンジ才キシである。

[0010] 「ヘテロ環式基」とは、 0、 Sおよび N力も任意に選択されるへテロ原子を環内に 1以上有するヘテロ環を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジ -ル、ピリミジ -ル、ピラジュル、トリァゾリル、トリアジ-ル、テトラゾリル、イソォキサゾリル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチェニル等の 5〜6員のへテロアリール；ジォキサニル、チイラニル、ォキシラエル、ォキサチオラニル、ァゼチジュル、チアニル、ピロリジニル、ピロリ -ル、イミダゾリジ -ル、イミダゾリ-ル、ビラゾリジ -ル、ビラゾリ-ル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロビラ-ル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等の非芳香族へテロ環式基；

インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジ -ル、インドリ-ル、イソインドリ-ル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジュル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、クロメニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソォキサゾリル、ベンズォキサゾリル、ベンズォキサジァゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソべンゾフリル、ベンゾチェニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリァゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ビラジノピリダジ -ル、キナゾリ-ル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジ -ル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロべンゾチェ-ル等の 2環の縮合へテロ環式基；カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、アタリジニル、キサンテュル、フエノチアジ二ル、フエノキサチイニル、フエノキサジニル、ジベンゾフリル、シクロへキサベンゾフリル、シクロへプタベンゾフリル等の 3環の縮合へテロ環式基を包含する。

好ましくはピリジル、カルバゾール、テトラヒドロカルバゾリル、ベンゾフリル、シクロへプタベンゾフリルである。

ヘテロ環以外の環と縮合している縮合へテロ環式基 (例えばべンゾフリル等）は、いずれの環に結合手を有して、てもよ、。

「低級アルキル置換へテロ環式基」のへテロ環式基部分も同様であり、好ましくはモルホリニルである。

[0011] 「置換基を有して、てもよ、ヘテロ環式基」の置換基としては上記「置換基を有していてもよいフエ-ル」の置換基と同様のものが挙げられ、これらから選択される 1以上の基で置換されていてもよい。好ましくは低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ルおよび低級アルキルカルバモイル、ォキソ等である。

「置換基群 aで置換されて!、てもよ!/、ヘテロ環式基」のへテロ環式基部分は好ましくはモルホリノ、モルホリル、チオモルホリノおよびチオモルホリニル等である。

[0012] 「ァシル」とは (1)炭素数 1〜10、さらに好ましくは炭素数 1〜6、最も好ましくは炭素数 1〜4の直鎖もしくは分枝状の低級アルキルカルボニルまたは炭素数 2〜10、好ましくは炭素数 2〜8、さらに好ましくは炭素数 3〜6の直鎖もしくは分枝状の低級アルケ-ルカルボ-ル、（2)炭素数 4〜9、好ましくは炭素数 4〜7のシクロアルキルカルボ -ルおよび (3)ァリールカルボ-ルを包含する。具体的には、ホルミル、ァセチル、プ口ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロィル、へキサノィル、アタリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノィル、シクロプロピルカルボニル、シクロへキシルカルボ-ル、シクロォクチルカルボ-ルおよびベンゾィル等を包含する。

「ァシルォキシ」のァシル部分も上記と同様である。

[0013] 本発明化合物には、各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩を包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シユウ酸またはクェン酸等の有機酸の塩；アンモ-ゥム、トリメチルアンモ -ゥムまたはトリェチルアンモ -ゥム等の有機塩基の塩;ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩;およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。

本発明化合物はその溶媒和物を包含し、好ましくは水和物である。化合物 (I) 1分子が任意の数の溶媒分子と配位して、てもよ、。

本発明化合物 (I)が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、両対掌体および全ての立体異性体 (幾何異性体、ェピマー、鏡像異性体等)を含む。また、本発明化合物 (I)が二重結合を有し、 E体および Z体が存在し得る場合はそのいずれをも含む。また、 Xがシクロアルキレンである場合にはシス体およびトランス体の、ずれをも含む

[0014] 本発明化合物 (I)は、特許文献 1記載の方法または下記の方法で合成することが出来る。

[化 3]

(IV) (Π) (I) (式中、 Halはハロゲンであり、その他の記号は前記と同義である）

工程 A

化合物 (IV)を、適当な溶媒中、必要であれば塩基存在下で目的化合物に対応する置換基 R¹を有する化合物 (V)と反応させて化合物 (II)を得る。

溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロへキサン、へキサン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジォキサン、アセトン、ァセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはジォキサン、ジクロロメタン等である塩基としては水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。反応温度は約 0°C〜50°C、好ましくは約 20〜30°Cである。

反応時間は約 5分〜 30時間、好ましくは約 5〜20時間である。

化合物 (IV)および (V)は公知化合物を用いてもよぐ公知の化合物から常法により合成されるものを用いてもょ、。

工程 B

化合物 (II)と目的化合物に対応する置換基 Zおよび R³を有する化合物 (III)を適当な溶媒中、反応させる。

溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロへキサン、へキサン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジォキサン、アセトン、ァセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル等である。

必要であれば 1, 3 ジシクロへキシルカルボジイミド、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノ)力ポジイミド (WSCD；水溶性カルポジイミド)等の縮合剤、 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾール、 3, 4 ジヒドロ一 3 ヒドロキシ一 4—ォキソ 1, 2, 3 ベンゾトリアジン等の酸性の添加剤の存在下で反応させればよい。

反応温度は約 0°C〜50°C、好ましくは約 20〜30°Cである。

反応時間は約 5分〜 30時間、好ましくは約 5〜20時間である。 [0016] 尚、必要であれば、適当な段階でィ匕合物のアミノ基を常法により保護しておいてもよい。保護基としてはフタルイミド、低級アルコキシカルボ-ル、低級ァルケ-ルォキシカルボ-ル、ハロゲノアルコキシカルボ-ル、ァリール低級アルコキシカルボ-ル、トリアルキルシリル、低級アルキルスルホ -ル、ハロゲノ低級アルキルスルホ -ル、ァリ一ルスルホニル、低級アルキルカルボニル、ァリールカルボ-ル等を使用することができる。

保護した後、上記各工程の反応に付し、適当な段階で適当な溶媒中、酸または塩基で処理して脱保護すればよい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムァミド、ジェチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロへキサン、へキサン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジォキサン、アセトン、ァセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、塩基としてはヒドラジン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等力酸としては塩酸、トリフルォロ酢酸、フッ化水素酸等が挙げられる。

[0017] 本発明化合物は全て NPYY5受容体拮抗作用を有しているが、当該拮抗作用については下記試験方法により確認することが可能である。

ヒト N PY Y5受容体をコードする cDNA配列（W096Z16542号参照）を、発現べクタ一 pME18S (Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 8957)にクロー-ングする。得られた発現ベクターを LipofectAMINE試薬（商標、 G¾co BRL社）を用いて、宿主細胞 CHOに使用説明書にしたがってトランスフエクシヨンし、 NPY Y5受容体安定発現細胞を得る

NPY Y5受容体を発現させた CHO細胞から調製した膜標品を、本発明化合物及び 50,000-70,000 cpmの [¹²¾ぺプタイド ΎΥ (終濃度 100- MOpM :アマ一シャム）とともに、アツセィ緩衝液（0.1%牛血清アルブミンを含む 20 mM HEPES- Hanks緩衝液、 pH 7.4 )中で、 25°C、 2時間インキュベーションした後、グラスフィルター GF/B(0.5%ポリェチレンィミン、 0.25%牛血清アルブミンで処理)にて濾過する。アツセィ緩衝液にて洗浄後、ガンマカウンタ一にてグラスフィルター上の放射活性を測定し、特異的ぺプタイド YY結合に対する本発明化合物の 50%阻害濃度 (IC 値)を求める。非特異的結合は

50

膜標品を 1 M NPY Y5ァゴ-スト（[cPP¹—⁷, NPY¹⁹"²³, Ala³¹, Aib³², Gin³⁴] -hPancreatic Polypeptide :Tocris Coockson)及び 50,000- 70,000 cpmの [ I ]ぺプタイド YY存在下でインキュベーション後、グラスフィルター上の放射活性を測定して求める。

[0018] 本発明化合物中、特に好ましいものは以下の化合物である。

式（I)において

(Al)R¹が非置換ェチルである化合物（以下、 R¹が A1であるとする）、

(A2)I^がトリフルォロェチルである化合物（以下、 R¹が A2であるとする）、

(A3) R¹がジメチルァミノである化合物（以下、 R¹が A3であるとする）、

(B1)R²および R³がそれぞれ独立して水素またはメチルである化合物（以下、 R²および R³が B1であるとする）、

(B2)R²および R³が共に水素である化合物（以下、 R²および R³が B2であるとする）、 (C1)Xがシクロへキシレンである化合物（以下、 Xが C1であるとする）、

(C2)Xがジメチレンである化合物（以下、 Xが C2であるとする）、

(C3)Xがテトラメチレンである化合物（以下、 Xが C3であるとする）、

(C4)Xがピペリジンジィルである化合物（以下、 Xが C4であるとする）、

[0019] (Dla) Zが低級アルキル置換モルホリ入ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル、低級アルキレンジォキシおよびハロゲノ低級アルキレンジォキシカも選択される 1以上の基で置換されていてもよいフニルである化合物（以下、 Zが Dlaであるとする）、

(Dlb) Zがジメチルモルホリ入トリフルォロメチル、メトキシ、メトキシカルボ-ル、メチ選択される 1以上の基で置換されていてもよいフエニルである化合物（以下、 Zが Dlb であるとする）、

(D2a) Zがハロゲノ低級アルキルおよびノヽロゲノ低級アルコキシ力も選択される 1以上の基で置換されていてもよいピリジルである化合物（以下、 Zが D2aであるとする）、 (D2b) Zがトリフルォロメチルまたはトリフルォロエトキシで置換されて!、てもよ!/、ピリジルである化合物（以下、 Zが D2bであるとする）、

(D3a) Zがそれぞれ低級アルキルで置換されて、てもよ、カルバゾリルまたはテトラヒドロカルバゾリルである化合物（以下、 Zが D3aであるとする）、

(D3b) Zがェチルまたはイソプロピルで置換されて!、てもよ!/、カルバゾリルまたはテトラヒドロカルバゾリルである化合物（以下、 Zが D3bであるとする）、

(D4a) Zが低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ルおよび低級アルキル力ルバモイルカも選択される 1以上の基で置換されていてもよいべンゾフリルである化合物（以下、 Zが D4aであるとする）、

(D4b) Z力メトキシ、メトキシカルボ-ルおよびイソプロピル力ルバモイルから選択される 1以上の基で置換されていてもよいべンゾフリルである化合物（以下、 Zが D4bであるとする）、

(D5) Zがォキソで置換されて!、てもよ!/、クロメ-ルである化合物（以下、 Zが D5であるとする）、

(D6) Zがシクロへプタベンゾフリルである化合物（以下、 Zが D6であるとする）、 (E)

R²および R³、 X並びに Zの組み合せ R²および R³、 X、 Z)が下記のものである化合物

R²および R³、 X、 Z) =(A1, Bl, CI, Dla)、 (Al, Bl, CI, Dlb)ゝ (Al , Bl, CI, D 2a)ゝ (Al, Bl, CI, D2b)、 (Al, Bl, CI, D3a)、 (Al, Bl, CI, D3b)、 (Al, Bl, CI, D4a)、 (Al, Bl, CI, D4b)、 (Al, Bl, CI, D5)、 (Al, Bl, CI, D6)、 (Al, Bl, C2, Dla)、 (Al, B

1, C2, Dlb)ゝ (Al, Bl, C2, D2a)ゝ (Al, Bl, C2, D2b)、 (Al, Bl, C2, D3a)ゝ (Al, Bl, C

2, D3b)、 (Al, Bl, C2, D4a)、 (Al, Bl, C2, D4b)、 (Al, Bl, C2, D5)、 (Al, Bl, C2, D6 )、 (Al, Bl, C3, Dla)、 (Al, Bl, C3, Dlb)ゝ (Al, Bl, C3, D2a)、 (Al, Bl, C3, D2b)、 (A 1, Bl, C3, D3a)、 (Al, Bl, C3, D3b)、 (Al, Bl, C3, D4a)、 (Al, Bl, C3, D4b)、 (Al, B 1, C3, D5)、 (Al, Bl, C3, D6)、 (Al, Bl, C4, Dla)、 (Al, Bl, C4, Dlb)ゝ (Al, Bl, C4, D2a)、 (Al, Bl, C4, D2b)、 (Al, Bl, C4, D3a)、 (Al, Bl, C4, D3b)、 (Al, Bl, C4, D4a) 、 (Al, Bl, C4, D4b)、 (Al, Bl, C4, D5)、 (Al, Bl, C4, D6)、 (Al, B2, CI, Dla)、 (Al, B2, CI, Dlb)ゝ (Al, B2, CI, D2a)ゝ (Al, B2, CI, D2b)、 (Al, B2, CI, D3a)ゝ (Al, B2, CI, D3b)、 (Al, B2, CI, D4a)、 (Al, B2, CI, D4b)、 (Al, B2, CI, D5)、 (Al, B2, CI, D6)、 (Al, B2, C2, Dla)ゝ (Al, B2, C2, Dlb)ゝ (Al, B2, C2, D2a)、 (Al, B2, C2, D2b)

、 (Al, B2, C2, D3a)、 (Al, B2, C2, D3b)、 (Al, B2, C2, D4a)、 (Al, B2, C2, D4b)、 (A 1, B2, C2, D5)、 (Al, B2, C2, D6)、 (Al, B2, C3, Dla)、 (Al, B2, C3, Dlb) (Al, B2, C3, D2a)、 (Al, B2, C3, D2b)、 (Al, B2, C3, D3a)、 (Al, B2, C3, D3b)、 (Al, B2, C3, D4a)、 (Al, B2, C3, D4b)、 (Al, B2, C3, D5)、 (Al, B2, C3, D6)、 (Al, B2, C4, Dla)、 ( Al, B2, C4, Dlb) (Al, B2, C4, D2a)、 (Al, B2, C4, D2b)、 ( Al, B2, C4, D3a) (Al,

B2, C4, D3b)、 (Al, B2, C4, D4a)、 (Al, B2, C4, D4b)、 (Al, B2, C4, D5)、 (Al, B2, C4, D6)、 (A2, Bl, CI, Dla)、 (A2, Bl, CI, Dlb) (A2, Bl, CI, D2a)、 (A2, Bl, CI, D2b)、 (A2, Bl, CI, D3a) (A2, Bl, CI, D3b)、 (A2, Bl, CI, D4a)、 (A2, Bl, CI, D4b )、 (A2, Bl, CI, D5)、 (A2, Bl, CI, D6)、 (A2, Bl, C2, Dla) (A2, Bl, C2, Dlb) (A2,

Bl, C2, D2a)、 (A2, Bl, C2, D2b)、 (A2, Bl, C2, D3a)、 (A2, Bl, C2, D3b)、 (A2, Bl,

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B2, CI, D4a)、 (A2, B2, CI, D4b)、 (A2, B2, CI, D5)、 (A2, B2, CI, D6)、 (A2, B2, C

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本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロース等、結合剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンもしくはポリビュルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴール等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ一ルもしくはメチルセル口一ス等を用いることができる。また、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良ぐ経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。

本発明化合物の抗肥満薬または摂食抑制剤としての投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常 0. 05〜： LOOmgZkgZ日であり、好ましくは 0. 1〜： LOm gZkgZ日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なる力通常 0. 005〜10mgZkgZ曰であり、好まし <は 0. 01〜： LmgZkgZ曰の範囲内である。これを 1日 1回〜数回に分けて投与すれば良い。

以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。

実施例中で用いる略号は以下の意味を表す。

Me :メチノレ

Et:ェチル

iPr:イソプロピル

WSCD: 1—ェチル— 3— (3—ジメチルァミノ）カーボジイミド

DMF： Ν,Ν—ジメチルホルムアミド

HOBt: 1—ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ

実施例

[0023] 実施例 1

(第 1工程）

[化 4]

EtS0₂Cl H

H^2N^^^C ₂H _NaOHaq. つ ^^^

C₅H_nN0₂ O O

Mol. Wt.: 117.15 ジォキサン C₇H₁₅N0₄S

Mol. Wt.: 209.26

1 2

5—アミノ吉草酸 1 20.0g(171mmol)のジォキサン 200ml懸濁液に氷水冷撹拌下に、 2 mol/L NaOH水溶液 200ml(400mmol)を加えた。この溶液に氷水冷撹拌下、エタンスルホニルクロリド 33.0g(257mmol)を 10分間でカ卩えた。後、室温にて 15時間撹拌した。反応液を約半量に濃縮し、水（200ml)をカ卩え、次いで、 5 mol/L - HC1をカ卩えて酸性にしたのち、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣にエーテルおよびへキサンをカロえた。析出した結晶を濾取し、スルホンアミド体 2を 19.6g (収率 55%)得た。

1H-NMR (CDC1 ); δ 1.37 ( 3Η, t, J=7.5Hz ), 1.67 ( 4H ), 2.41 ( 2H, t, J=6.9Hz ), 3.

3

05 ( 2H, q, J=7.5Hz ), 3.14 ( 2H, q, J=6.0Hz ), 4.81 ( 1H, t, J=6.0Hz ) ppm

[0024] (第 2工程）

[化 5]

Mol. Wt.: 401.52 カルボン酸 2 209mg(1.00mmol)、 3—アミノー N—ェチルカルバゾール 3 210mg(1.00m mol)および 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 163mg(1.21mmol)の Ν,Ν—ジメチルホルムアミド 5ml溶液に 1―ェチル— 3— (3—ジメチルァミノ)カーボジイミド塩酸塩 231mg(l . 21mmol)をカ卩え、室温にて 15時間撹拌した。反応液に水をカ卩ぇ析出した結晶を濾取し、水洗後乾燥した。得られた粗結晶をカラムクロマトグラフィ（ SiO 10 g, CHC1 I M

2 3 eOH = 50 )で精製後、ジェチルエーテルにて結晶化して、本発明化合物 Id— 2を 16 7mg (収率 42%)得た。

以下同様にして化合物 (I)を合成した。以下に構造式および物理恒数を示す。

[化 6]

PO 2006/001318

17

026] [化 7]

[0027] [化 8]

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Z6MT0/S00Zdf/X3d 8ΐεΐ00/900Ζ OAV

* ： p<0.05、 **： p<0.01

[0038] 上記力も明らかなとおり、本発明化合物は有意にラットの摂食量を抑制した。

[0039] 製剤例 1 錠剤

化合物（la— 1) 15mg

デンプン 15mg

乳糖 15mg

結晶性セルロース 19mg

ポリビュルアルコール 3mg

蒸留水 30ml

ステアリン酸カルシウム 3mg

ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。

[0040] 製剤例 2 カプセル剤

化合物 (lb— 1) 10mg

ステアリン酸マグネシウム lOmg

乳糖 80mg

上記成分を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。

[0041] 製剤例 3 顆粒剤

化合物 (Ic 1) 30g

乳糖 265g ステアリン酸マグネシウム 5g

上記成分を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。

産業上の利用可能性

以上の試験例力も明らかなように、本発明化合物は NPYY5受容体拮抗作用を示す。従って、本発明化合物は抗肥満薬および摂食抑制剤として非常に有用である。

Claims

請求の範囲式 (I)

[化 1]

(式中、 R¹はハロゲンで置換されて、てもよ、ェチルまたは低級アルキルで置換されていてもよいァミノであり、

で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

Xが炭素数 2〜4のアルキレン、

[化 2]

である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物

(0低級アルキル置換モルホリ入ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル、低級アルキレンジォキシおよびハロゲノ低級アルキレンジォキシから選択される 1以上の基で置換されて、てもよ、フエニル、

(m)それぞれ低級アルキルで置換されて、てもよ、カルバゾリルまたはテトラヒドロカ (iv)低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ルおよび低級アルキル力ルバモイルから選択される 1以上の基で置換されて、てもよ、ベンゾフリル

(V)ォキソで置換されて!、てもよ!/、クロメ-ルまたは

(vi)シクロへプタベンゾフリル

である、請求項 1または 2記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

R²および R³が共に水素である、請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。

請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する NPYY5受容体拮抗剤。