WO2005097041A1 - 有核成型品とその製造方法 - Google Patents

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WO2005097041A1
WO2005097041A1 PCT/JP2005/006952 JP2005006952W WO2005097041A1 WO 2005097041 A1 WO2005097041 A1 WO 2005097041A1 JP 2005006952 W JP2005006952 W JP 2005006952W WO 2005097041 A1 WO2005097041 A1 WO 2005097041A1
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granules
microcapsule
outer layer
punch
molded article
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PCT/JP2005/006952
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yuichi Ozeki
Takanori Ichihashi
Original Assignee
Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd.
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Publication date
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    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets

Definitions

  • the present invention relates to a nucleated molded article containing an outer layer and microcapsule-like granules therein, and a method for producing the same.
  • a multiple unit type control for controlling the release of a drug from a preparation using microcapsules or various kinds of coated granules is sometimes performed.
  • Multiple unit formulations are a very useful mode of administration with less variation in the absorption of the active substance in the body compared to single unit formulations.
  • This multiple unit type preparation is mainly taken by patients as capsules or granules, but the dosage form is preferably tablets rather than capsules or granules due to ease of taking.
  • microcapsules and various coated granules do not have moldability and are brittle, so that the expected release characteristics cannot be obtained due to breakage of the microcapsules etc. due to tableting pressure.
  • uniformity of the content cannot be ensured due to particle size segregation due to the difference in particle size of the two.
  • Japanese Patent Laid-Open No. 61-221115 discloses a method of forming granules or coagulation on the release control film of the microcapsule.
  • a method for preventing contact between granules by coating a protective layer by one-touching Japanese Patent Laid-Open No. 2000-16932
  • forming granules comprising elementary granules containing low-melting fats and oils and the main drug, and irregular-shaped granules consisting of controlled-release films
  • microcapsules with controlled release do not have moldability, so that mixing with powder is indispensable, and the amount added is large in order to obtain appropriate tablet moldability.
  • Ma in the process of mixing with the powder, bias between the granule part and the powder part is likely to occur, and the uniformity of the content cannot be sufficiently ensured! / It is necessary to add a large amount of powder to the amount of granules contained As a result, there is a problem that the tablets are large and it is difficult to incorporate a large amount of granules into the tablets while maintaining a small shape.
  • Outer layer supply step 1 core supply step for supplying microcapsule-like granules to the space above the outer layer molding material supplied in the previous step surrounded by the lower outer punch, supplied by the previous step surrounded by the lower outer punch Space on outer layer molding material and microcapsule-like granules
  • the core portion is formed by laminating three layers of microcapsule-like granules and the outer layer molding material, so that at least three supply and filling systems for the microcapsule-like granules and the outer layer molding material in the core lamination portion are required.
  • a major problem is that the equipment becomes complicated and large. Further, in this method, even in the three-layer structure of the microcapsule-like granules and the molding material for the outer layer, compaction of the granules in the microcapsule-like granule layer cannot be avoided! / ⁇ Therefore, it was difficult to prevent the breakage of the granules.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-221115
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-316042
  • Patent Document 3 JP-A-2000-1429
  • Patent document 4 JP-A-2000-16932
  • Patent document 5 WO01Z98067
  • the supply process of the nuclear part is performed only once. Therefore, in the present invention, in the method of manufacturing a cored molded product using the double-structure punch, the cored molding having a large number of microcapsule-like granules having the expected release characteristics and uniformity of the content in the inner core is provided. It is an object of the present invention to manufacture a product only once in a process of supplying and filling a core portion.
  • the center punch has punches in both the upper and lower directions of the mortar, and the upper and lower punches have a double structure of a center punch having one or two or more branched distal ends and an outer punch surrounding the outer periphery of the center punch.
  • the eye is the microcapsule-like granules whose surface has been modified with an adhesive component or a mixture of microcapsule-like granules whose surface has been modified with an adhesive component. It is a method.
  • the second is a method in which the core molding material is a mixture of microcapsule-like granules and granules having the same size and higher moldability than the microcapsule-like granules.
  • the third is a double-structured punch, which has a double-strength punch consisting of a central punch whose tip branches into two or more and an outer punch surrounding the outer periphery of the central punch. Or a mixture of microcapsule-like granules and granules having the same size and higher moldability than the microcapsule-like granules.
  • Still another solution to the problem is to form a cup-shaped outer layer molded product from the outer layer molding material supplied and filled into the die by compression molding with the upper center punch protruding.
  • This is a method in which the core molding material to be supplied is microcapsule-like granules or a mixture of microcapsule-like granules and granules having the same size and higher moldability than the microcapsule-like granules. In this way, a large amount of microcapsule-like granules can be supplied and filled into the inner core in a single supply and filling step.
  • the present invention also relates to a molded article manufactured in this manner. That is, the molded article of the present invention comprises: 1) a microcapsule-like granule or a microcapsule-like granule having an inner core and an outer layer outside thereof, and having a surface modified with an adhesive component; A molded article characterized by comprising a mixture of microcapsule-like granules decorated with a certain component; 2) a granule having an inner core of the same size as the microcapsule-like granules and having higher moldability than the microcapsule-like condyles.
  • a microcapsule-like granule in which the microcapsule-like granules of the above-mentioned molded product have been modified with an adhesive component on the surface or a microcapsule-like granule with an adhesive component on the surface It is a molded product that is a mixture with the microcapsule-like granules modified with.
  • the present invention secures the expected release characteristics and uniformity of content in the method of manufacturing a cored molded product described in WO01 Z98067 using a double structure punch. It is possible to produce a nucleated molded product having a large amount of microcapsule-like granules in the inner core by only one supply and filling step of the core portion. Therefore, in the rotary compression molding machine that performs the present method, the mechanism can be greatly simplified.
  • each embodiment is that in the embodiment using microcapsule-like granules whose surface is modified with an adhesive component, the effect of preventing breakage of the granules in the final product is high.
  • the embodiment using the microcapsule-like granules and the granules having the same size and higher moldability than the microcapsule-like granules it is not necessary to modify the granules. It is suitable when using microcapsule-like granules.
  • FIG. 1 is a front sectional view showing an operating mechanism of upper and lower punches by unfolding a rotary disk of the rotary compression molding machine described in WO01Z98067, and a rotary compressor for carrying out the method of the present invention.
  • FIG. 3 is a similar view in one embodiment of a molding machine. Diagonal lines as cross sections are omitted.
  • FIG. 2 is an explanatory view of the operation of a punch tip showing a first example of a method for producing a nucleated molded article containing microcapsule-like granules according to the present invention (hatched cross-section is omitted).
  • FIG. 3 shows a second example of the method for producing a nucleated molded article containing microcapsule-like granules according to the present invention. It is a punch tip operation explanatory diagram shown (the oblique line as a cross section is omitted).
  • FIG. 4 is an explanatory view of punch tip operation showing a third example of the method for producing a cored molded product containing microcapsule-like granules according to the present invention (cross-sectional hatching is omitted).
  • FIG. 5 is an explanatory view of a punch tip operation showing a fourth example of the method for producing a cored molded product containing microcapsule-like granules according to the present invention (cross-sectional hatching is omitted).
  • FIG. 6 is a schematic plan view showing a rotary compression molding machine on a rotary disk described in WOOlZ98067, and also showing a rotary compression molding machine on a rotary disk for implementing the method of the present invention. It is a top view.
  • microcapsules and coated granules which have poor moldability, are brittle, have high brittleness, and further lose their properties, characteristics, or functions due to their destruction, are collectively referred to as microparticles.
  • capsule-like granules include broadly-defined microcapsules such as microcapsules, seamless capsules, mini soft capsules, microspheres, and various kinds of coated granules such as polymer coated granules, wax coated granules, sugar coated granules, and the like. Including.
  • granules which may be inactivated by high-pressure tableting, such as enzyme-containing granules, and in which granular particles can be realized as one functional unit.
  • the various coated granules include granules obtained by applying a coating film to granular particles, granules having a nucleus in granular particles, and granules having a coating film in a granule having a nucleus in granular particles. These are coated granules for the purpose of improving enteric solubility, easy solubility, heat resistance, light resistance, stability, and improvement of bitterness.
  • the microcapsule-like granules used in the present field usually have a size of 3 mm or less, preferably 2 mm or less, more preferably 1 mm or less.
  • the lower limit is not particularly limited as long as it is a granule diameter which can be established as a functional unit, but is preferably 0.05 mm or more.
  • Both are slidable and use compression molding means capable of compressing operation.
  • the supply process of the molding material for the core and the molding material for the outer layer is performed, and the molding material for the core and Z or the molding material for the outer layer are formed.
  • This is a method for producing a cored molded article, which includes a compression molding step and a compression molding step of the entire molded article containing a core.
  • an outer layer supply step 1 for supplying the outer layer molding material to a space above the lower center punch surrounded by the lower outer punch, and is supplied in the previous step surrounded by the lower outer punch.
  • a nuclear supply process for supplying the molding material for the nucleus to the space above the molding material for the outer layer.
  • a method for producing a cored molded product including a whole molding step of compression molding the outer core molded product and the outer layer molding material.
  • an outer layer molding step of compression molding the outer layer molding material immediately after the outer layer supply step 1. Further, depending on the shape of the punch tip, it may be necessary or more preferable to carry out the step of removing the residual powder remaining on the lower outer punch and Z or the molded product.
  • the present invention utilizes the method for producing a cored molded product.
  • the center punch of the double-structure punch used in the method for producing a cored molded product of the present invention is not limited to a single shape having a non-branched tip, but also has a tip of 2 or more. This includes the case of a branch center punch.
  • the center punch having a tip part branched into two or more means a punch shape having two or more center punch tip parts branched from the center punch body.
  • a punch having a plurality of center punches and two or more center punch tips without branching may be used.
  • the outer punch has a structure that completely surrounds the tip of the central punch, which has one or two or more branches, the tip of the outer punch may have only one structure. It doesn't matter if it consists of 2 or more.
  • the first molding material for a nucleus was modified with microcapsule-like granules or microcapsule-like granules whose surface was modified with an adhesive component and the surface was modified with an adhesive component.
  • An embodiment will be described in which a mixture of microcapsule-like granules is used.
  • the microcapsule-like granules modified with the adhesive component alone, or The mixture with the microcapsule-like granules ensures the strength that the core part can move to the next step, as well as the moldability of the molded product as a whole, and furthermore, in the supply and filling step only once for the inner core part, A large amount of microcapsule-like granules can be sealed into the inner core.
  • the ratio between the microcapsule-like granules and the microcapsule-like granules whose surface is modified with an adhesive component can be set as follows. It is possible to mix them in a mass ratio of about 1: 100-1: 1, but preferably 1: 50-1: 2, more preferably 1: 20-1: 5. .
  • the amount of the adhesive component that modifies the microcapsule-like granules is small, and it is preferable to disperse them in a thin layer or a thin layer, which is more preferable. This is to make the size of the microcapsule-like granules and the modified microcapsule-like granules the same as much as possible, thereby preventing the nonuniformity of the content of the mixture due to the particle size bias.
  • adheresiveness refers to a degree of intergranular binding that does not hinder the transition between the steps in the manufacturing process, in relation to the nucleated molded article and the manufacturing method thereof described in WO01Z98067. Means adhesiveness that can cause Preferably, in the final molded product after compression, it is preferable to promote the bonding between granules and improve the moldability of the molded product itself.
  • adhesive component as used herein is an expression including a component having a buffering function with respect to a compression pressure.
  • the component showing the adhesiveness is a generic name, and the component showing the adhesiveness may be a single component or a combination of a plurality of components.
  • a method of modifying the surface of the microcapsule-like granules without moldability with an adhesive component is, for example, melt coating, spray coating or mixing the adhesive component on the microcapsule-like granules. By adsorbing, it is possible to prepare microcapsule-like granules whose surface is modified with an adhesive component.
  • the ratio of modifying the surface of the microcapsule-like granules with an adhesive component is not particularly limited, and the ratio of the microcapsule-like granules to the adhesive component is 100: 1 to 1: 1 by mass.
  • the surface modification may be carried out so as to obtain the degree, but is preferably about 50: 1 to 2: 1, more preferably about 20: 1 to 5: 1.
  • Adhesive components that modify the surface of the microcapsule-like granules include sugars, sugar alcohols, celluloses, water-soluble polymers, calcium phosphate or Z, and titanium oxide. Specifically, glucose, xylose, ratatose, sucrose, Saccharides such as lactose and pullulan, sugar alcohols such as sorbitol, xylitol, mannitol, maltitol, erythritol and ratatitol, crystalline cellulose, methinoresenorelose, celluloses such as hydroxypropinoresenorelose and hydroxypropinoresmethinoresenorelose, Arabic Examples include water-soluble polymers such as rubber, alpha-monized starch, polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone.
  • components having a buffer function against the compression pressure are preferable.
  • Components having such a buffering function include crystalline cellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, among which crystalline cellulose is preferable.
  • the second molding material for a core is a microcapsule-like granule and a granule having the same size and higher moldability than the microcapsule-like granule (hereinafter referred to as “same-size high-molded granule”). )
  • the microcapsule-like granules there can be used modified microcapsule-like granules that can be replaced only with ordinary microcapsule-like granules, or a mixture of microcapsule-like granules and modified microcapsule-like granules.
  • the molding material for the core is a mixture of the microcapsule-like granules and the same size and high molding granules, so that the core portion has sufficient strength to be able to move to the next process, and the moldability of the whole molded product is improved. It is possible to enclose a large amount of microcapsule-like granules in the inner core part by securing and securing the inner core part only once.
  • the use of granules of the same size is intended to prevent particle size segregation by unifying the granule size of the core molding material and to prevent non-uniformity in content due to particle size segregation.
  • the modified granules are as described above.
  • the mixing ratio between the microcapsule-like granules and the high-sized granules of the same size is not particularly limited! / ⁇ is required to ensure the content of the microcapsule-like granules and the strength that allows the process to proceed to the next step. May be mixed so as to be about 20: 1 to 1: 1, preferably about 20: 1 to 2: 1 and more preferably about 20: 1 to 5: 1.
  • a method for producing the same-sized high-molded granules is not particularly limited, and for example, a fluidized-bed granulation method, a stirring granulation method, an extrusion granulation method and the like are generally used.
  • sugars As components of the same-sized high-molded granules, sugars, sugar alcohols, celluloses or Z and And calcium phosphate.
  • sugars such as glucose, xylose, ratatose, sucrose, maltose and pullulan
  • sugar alcohols such as sorbitol, xylitol, mannitol, maltitol, erythritol and ratatitol, crystalline cenorellose, methinoresenole Cellulose such as loose, hydroxypropinoresenolerose and hydroxypropylmethylcellulose.
  • a double punch having a double structural force is used as a double punch having a central punch having a tip part branched into two or more and an external punch surrounding the outer periphery of the central punch.
  • a cored molded product having a plurality of inner cores arranged in the horizontal direction with respect to the pressurized surface of the molded product and an outer layer on the outer side of the core makes it possible to supply and refill the inner core only once.
  • a large amount of microcapsule-like granules can be encapsulated in the inner core.
  • the molding material for a nucleus microcapsule-like granules or a mixture of microcapsule-like granules and high-molded granules of the same size can be used.
  • the microcapsule-like granules modified granules that can be used only with ordinary microcapsule-like granules, or a mixture of microcapsule-like granules and modified granules can be used.
  • the inner core is dispersed by arranging a plurality of inner cores in the horizontal direction with respect to the pressurized surface of the molded product, and by sandwiching an outer layer that imparts moldability between them, Moldability can be ensured.
  • WO01Z98067 is an outer layer supply step of supplying an outer layer molding material to a space surrounded by a lower punch and a die inner wall, and an outer layer supplied in a previous step with an upper center punch protruding.
  • the fourth method is a method of forming a cup-shaped molded product from the molding material for the outer layer supplied and filled into the die as described above, and supplying the microcapsule-like granules into the cup. . That is, in another embodiment of WO01Z98067, microcapsule-like granules or a mixture of microcapsule-like granules and high-size granules of the same size is used as the core molding material.
  • modified granules that can be replaced with ordinary microcapsule-like granules, or a mixture of microcapsule-like granules and modified granules can also be used.
  • the strength of the side surface of the nucleated molded product is increased as compared with other manufacturing methods.
  • the strength of the entire cored molded product can be secured and the inner core part can be secured.
  • a single supply and filling step enables the encapsulation of large amounts of microcapsule-like granules in the inner core.
  • a first example of the method for producing a nucleated molded article containing microcapsule-like granules according to the present invention will be described in detail below mainly with reference to FIG.
  • This first example corresponds to the first method and the second method, and the microcapsule-like granules as described above can be used as the core molding material.
  • an outer layer molding step is performed, and a temporary compression operation is used as a compression operation.
  • the molding material for the first outer layer OP1 is supplied to the first outer layer space 6A on the lower center punch 5A surrounded by the lower outer punch 3B.
  • Fig.2B raise the lower center punch 3A if necessary, and discharge the excess first outer layer molding material out of the die.
  • the upper center punch 2A and the lower center punch 3A Temporary compression (Fig. 2C) and temporary molding of the first outer layer. (Outer layer molding process)
  • the lower center punch 3A is lowered as necessary, and is surrounded by the lower outer punch 3B.
  • the molding material for nuclear NP is supplied to the nuclear space 6B on the first outer layer OP1 temporary molding (Figs. 2E and F).
  • the lower center punch 3A is raised as necessary to discharge excess molding material for the nucleus outside the die, and then the upper center punch 2A and the lower center punch 3A are moved and temporarily compressed in directions mutually approaching each other. (Fig. 2G), the first outer layer temporary molding and the core are temporarily molded.
  • FIG. 2N is a process of taking out a completed molded product.
  • FIG. 3 shows a second example of the method for producing a cored molded product containing microcapsule-like granules according to the present invention.
  • This second example corresponds to the third method described above, and the microcapsule-like granules and the like as described above can be used as the core molding material.
  • a punch having a double structural force of a central punch in which the tip of the upper and lower punches is branched into two or more and an outer punch surrounding the outer periphery of the central punch is used.
  • the molding material for the second outer layer OP2 is supplied to the space 16C for the second outer layer on and around the temporary molding of the first outer layer and the core while pushing up the temporary molding of the first outer layer and the core into the die 1.
  • Fig. 3 J By simultaneously pushing up the first outer layer and the core temporary molding and supplying the second outer layer molding material, the core temporary molding is prevented from collapsing into the second outer layer space.
  • FIG. 4 illustrates a third example of the method for producing a cored molded product containing microcapsule-like granules according to the present invention.
  • the third example corresponds to the fourth method, and the microcapsule-like granules as described above can be used as the core molding material.
  • a method using temporary compression is used as a compression operation in the middle. In this method, the operation of temporarily compressing the molding material for nuclear power can be omitted.
  • the molding material for the nuclear NP is supplied to the nuclear space 26B in the cup-shaped first outer layer OP1 temporary molded product (Fig. 4E), and the excess molding material for the nuclear NP is discharged as necessary. I do. Thereafter, the molding material for the core NP is temporarily compressed by moving the upper center punch in the direction of the lower punch to temporarily mold the core NP or the core NP and the first outer layer OP1 (FIG. 4F).
  • FIG. 5 illustrates a fourth example of the method for producing a multinucleated molded article containing microcapsule-like granules according to the present invention.
  • the fourth example is a form in which the third method and the fourth method are combined, and as the core molding material, microcapsule-like granules as described above can also be used.
  • This manufacturing method is carried out in accordance with the third example, using a punch having a double structural strength of a center punch in which the tip of the upper and lower punches is branched into two or more, and an outer punch surrounding the outer periphery of the center punch.
  • the method for producing a nucleated molded product containing microcapsule-like granules according to the present invention can be basically easily carried out using the punch and die and a hydraulic press. That is, in accordance with the process sequence of the present invention, the upper and lower punches, the center punch, and the outer punch are manually or Z- or automatically moved to predetermined positions to fill the desired molding material (molding material for outer layer, molding material for nucleus). did Thereafter, it can be easily carried out by pressing with a hydraulic press so as to sandwich it from above and below, and performing a series of steps in accordance with the process sequence of the present invention.
  • a compression molding means used for carrying out the present production method a rotary powder compression molding machine is preferably used as a compression molding machine. Such a rotary compression molding machine is described in detail in WO01Z98067, and FIG. 1 is a front sectional view showing an operating mechanism of upper and lower punches by expanding the rotary disk.
  • the present invention also relates to a molded article produced in this manner.
  • the molded article of the present invention is a nucleated molded article characterized by having an inner core containing microcapsule-like granules and an outer layer which is a compression coating layer on the outer core.
  • the microcapsule-like granules are contained in a state of a large number of aggregates.
  • the molded article of the present invention includes the following three embodiments.
  • the first is a microcapsule-like granule (modified microcapsule-like granule) or microcapsule-like granule having an inner core and an outer layer outside the inner core, the surface of which is modified with an adhesive component. And a mixture of the modified microcapsule-like granules.
  • the second is a combination of a microcapsule-like granule having an inner core and an outer layer on the outer side thereof, wherein the inner core has the same size as the granule and has higher moldability than the microcapsule-like granule (high-sized condyle having the same size). It is a molded product characterized by a mixture power.
  • modified microcapsule-like granules that can be replaced with ordinary microcapsule-like granules, or a mixture thereof can also be used.
  • the third has a plurality of inner cores arranged in the horizontal direction with respect to the pressurized surface of the molded product, and an outer layer outside the inner core, and the inner core is the same as the microcapsule-like granules or the microcapsule-like granules. It is a molded product characterized by its ability to mix with high-sized granules.
  • the microcapsule-like granules may be modified microcapsule-like granules that are not limited to ordinary microcapsule-like granules, or a mixture thereof.
  • the multi-nucleated nucleated molded article containing microcapsule-like granules of this embodiment it is possible to divide the molded article after division so as to include the inner core.
  • accurate division can be performed.
  • the feature of this split molded product is that The inner core is not exposed. Therefore, the molded product after the division can maintain the same strength as before the division, and since the microcapsule-like granules are not exposed, the quality can be maintained in appearance.
  • the size and shape of the microcapsule-like granule-containing nucleated molding of the present invention are not particularly limited as long as the punch can be manufactured. The same applies to the size and shape of the inner core, and depending on the shape of the tip of the center punch, it is possible to make V, ro, or various inner core shapes.
  • the active ingredient of the core microcapsule-like granules for the purpose of reducing therapeutic effects and side effects, masking bitterness, improving stability, and the like, various types of coated granules of Microcapsule sillida. It is common to make a ditch.
  • enteric or sustained-release iodide such as ibudilast, tamsulosin hydrochloride, -cardipine hydrochloride, val-dipine hydrochloride, mouth oxatidine acetate hydrochloride, theophylline, -fedipin, hemedastin fumarate, pranlukast or lansoprazole may be mentioned. .
  • Production Example 1 of the present invention in which the inner core was a mixture of microcapsules and granules having the same size and higher moldability than the microcapsules, the inner core was modified with an adhesive component on the surface of the microcapsules.
  • Production Example 2 which is the product of the present invention, Comparative Production Example 1, in which the inner core is sandwiched in layers with microcapsules and excipients to give a dry-coated tablet,
  • the moldability of the tablet and the presence or absence of breakage of the microcapsules were evaluated.
  • the evaluation of microcapsule destruction was performed by the following method.
  • a tablet containing vitamin E-containing microcapsules is molded, and immediately after molding, vitamin E (tocopherol) exudes and the tablet surface is colored! / The determination was made by visual observation as to whether or not it was correct.
  • lactose 'crystalline cellulose 40 mg (same as above) Supply lOOmg, and move the upper center punch and lower center punch toward each other, and in the next step, temporarily maintain the moldability to enable smooth transition. Molded.
  • the lower punch lowered supply 70 mg of the remaining lactose 'crystalline cellulose granulated product (same as above) to and around the temporary molded product molded up to the previous process in the die.
  • the lactose 'microcrystalline cellulose and microcapsules were temporarily encapsulated in the lactose' microcrystalline cellulose granulated product, and the upper and lower punches were moved toward each other, this time using a hydraulic node press.
  • the tablets were compressed at a compression pressure of 7.9 kg / mm 2 per tablet unit area (approximately 400 kg per punch) using a press (same as above). It was confirmed that vitamin E did not seep out on the tablet surface and that the microcapsules were not broken.
  • microcapsules (same as above) were supplied to the space on the lactose 'crystalline cellulose temporary molded product surrounded by the lower outer punch, and the upper center punch and the lower center punch were The specimens were moved in directions that are close to each other, and were manually temporarily compressed so that the surface became flat. Further, lactose 'crystalline cellulose granulated product (40 mg, same as above) was supplied to the space on the temporary molded product that was surrounded by the lower outer punch and molded by the previous step and had microcapsule strength. The lower center punches were moved in mutually adjacent directions, and were manually temporarily compressed so that the surface became flat.
  • Tableting was performed using a press (same as above) at a compression pressure of 7.9 kg / mm 2 per tablet unit area (approximately 400 kg per punch). No bleeding of vitamin E was observed on the tablet surface. It was confirmed that microcapsules were not broken.
  • micro force capsule (as above) is supplied to the space above the lactose 'crystalline cellulose temporary molded product surrounded by the lower outer punch, and the upper center punch and the lower center punch are supplied.
  • the punches were moved in mutually opposite directions and, in the next step, were preliminarily molded to such an extent that moldability enabling smooth transition could be maintained.
  • the lower punch lowered supply 85 mg of the remaining lactose 'crystalline cellulose granulated product (same as above) to and around the temporary molded product molded up to the previous process in the die.
  • the lactose crystalline cellulose and the microcapsules were temporarily encapsulated in the lactose crystalline cellulose granules, and the upper and lower punches were moved in mutually opposing directions.
  • the tablets were compressed at a compression pressure of 7.9 kg / mm 2 per tablet unit area (approximately 400 kg per punch) using a press machine (same as above).
  • the tablet had large cracks on the side surface (circumferential surface) of the tablet at the time of tablet removal, and disintegrated into a layer at the time of tablet removal or when grasped by hand after removal.
  • a small amount of microcapsules was present on a part of the side surface of the tablet.

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Abstract

　２重構造杵を使用する有核成型品の製造方法において、期待する放出特性及び含量の均一性が確保された多量のマイクロカプセル様顆粒を内核に含む有核成型品を、核部分の供給充填工程を１度のみで製造することを課題とするものであり、１つ目は、マイクロカプセル様顆粒の表面を付着性のある成分で修飾を施した顆粒とすること、２つ目は、マイクロカプセル様顆粒とそれと同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒との混合物とすること、３つ目は、２重構造杵として先端部が２以上に分岐した中心杵と外杵とからなる２重構造杵を使用すること、４つ目は、臼内に供給充填された外層用成型材料を上中心杵を突出させた状態で圧縮成型してカップ型の成型物を形成し、この成型物内にマイクロカプセル様顆粒を供給する方法である。また、本発明はそのように製造された成型品にも係る。

Description

明 細 書
有核成型品とその製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、外層とその内部にマイクロカプセル様顆粒を含む有核成型品及びその 製造方法に関するものである。
背景技術
[0002] 医薬品分野において、治療効果や副作用の低減などを目的とし、マイクロカプセル や各種被覆顆粒により製剤からの薬物の放出を制御するマルチプルユニットタイプ の制御を行うことがある。マルチプルユニットタイプの製剤は、シングルユニットタイプ の製剤と比較して、活性物質の体内吸収の変動が少なぐ非常に有用な投与方法で ある。このマルチプルユニットタイプの製剤は、主にカプセル剤や顆粒剤として患者 に服用されるが、投与剤型としては、服用のし易さから、カプセル剤や顆粒剤より錠 剤であることが望まれる。しかし、マルチプルユニットタイプの顆粒の錠剤化において は、マイクロカプセルや各種被覆顆粒は成型性がなく脆性が高いため、打錠圧力に よるマイクロカプセルなどの破損により、期待する放出特性が得られないことや、打錠 時に顆粒と粉末を混合するため、両者の粒子径の違いから粒度偏析により含量の均 一性が確保出来な!/、など、錠剤化が困難になることが多!、。
[0003] このような問題点に対して、マイクロカプセルの緩衝剤として他の賦形剤を配合する 方法 (特開昭 61— 221115)、マイクロカプセルの放出制御膜の上層に、造粒又はコ 一ティングにより保護層を被覆して、顆粒間の接触防止を図る方法 (特開 2000— 16 932)、顆粒を低融点油脂類及び主薬を含む素顆粒及び放出制御膜からなる不定 形顆粒と粉末部カゝらなるマルチプルユニットタイプ錠剤とする方法 (特開平 7— 3160 42)、顆粒が水不溶性高分子と有効成分のマトリックス顆粒、又は更にこのマトリック ス顆粒を放出制御膜で被覆した顆粒と粉末部カゝらなるマルチプルユニットタイプ徐放 性錠剤とする方法 (特開 2000— 1429)が提案されて!ヽる。
[0004] しかし、放出制御されたマイクロカプセルは成型性がな 、ため、粉末との混合が必 要不可欠であり、更にその添加量は、適切な錠剤成型性を得るために多量となる。ま た、粉末との混合過程において、顆粒部と粉末部の偏祈が生じ易くなり、含量の均一 性が十分担保できな!/、ことや、含有する顆粒量に対し多量の粉末を添加する必要性 から、結果として錠剤は大型化し、小型の形状を維持しながら多量の顆粒を錠剤内 に取り込むことが困難であるという問題があった。
一方、粉末との混合を行わな 、方法として、有核錠の核の部分にマイクロカプセル 様顆粒を含有し、その中間に成型性に優れた成分を挟み込む方法 (WOO 1Z9806 7)が提案されている。この方法は、臼の上下両方向に杵を有し、上杵及び下杵がい ずれも、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との 2重構造力 なり、該中心杵、 外杵がどちらも摺動可能であるとともに、圧縮操作が可能である圧縮成型手段、例え ば、回転式圧縮成型機を用い、下外杵に囲まれる下中心杵上の空間に外層用成型 材料を供給する外層供給工程 1、下外杵に囲まれ前工程で供給された外層用成型 材料上の空間にマイクロカプセル様顆粒を供給する核供給工程 1、下外杵に囲まれ 前工程までに供給された外層用成型材料及びマイクロカプセル様顆粒上の空間〖こ 外層用成型材料を供給する外層供給工程 2、下外杵に囲まれ前工程までに供給さ れた外層用成型材料及びマイクロカプセル様顆粒上の空間にマイクロカプセル様顆 粒を供給する核供給工程 2、前工程までに供給された外層用成型材料とマイクロ力 プセル様顆粒を圧縮成型する外層核成型工程、更に、臼内の前工程で成型された 外層核成型品上及びその回りの空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程 3 、前記外層核成型品と外層用成型材料を圧縮成型する全体成型工程を含むことを 特徴とする、マイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法であ る。この方法であれば、放出特性の確保及び含量の均一性は解決できるが、核部分 をマイクロカプセル様顆粒の 1回のみの供給とすると、成型性の問題や次工程への 移行の問題のため、十分量のマイクロカプセル様顆粒を含有させることができなくな る。そのため、核部分をマイクロカプセル様顆粒と外層用成型材料で 3層の積層とす るので、核の積層部分におけるマイクロカプセル様顆粒と外層用成型材料の供給充 填システムが少なくとも 3箇所必要となり、装置が複雑化、大型化してしまうことが大き な問題となる。更に当該方法では、マイクロカプセル様顆粒と外層用成型材料の 3積 層構造であっても、マイクロカプセル様顆粒層内の顆粒同士の圧密は避けられな!/ヽ ため、顆粒の破損を防止することは困難であった。
[0006] 特許文献 1：特開昭 61— 221115号公報
特許文献 2：特開平 7 - 316042号公報
特許文献 3 :特開 2000— 1429号公報
特許文献 4:特開 2000— 16932号公報
特許文献 5 :WO0lZ98067号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 我々は、マイクロカプセル様顆粒の錠剤化にぉ ヽて、期待する放出特性及び含量 の均一性の確保や多量の顆粒を錠剤内に取り込むことをすベて満足するために、前 述の有核錠の内核にマイクロカプセル様顆粒を封入する方法に着目した。この 2重 構造杵を使用したマイクロカプセル様顆粒含有有核成型品の製造方法は、最終成 型品の強度は主として外層部分に依存するため、内核部分に最終成型品と同程度 の強度は必要がなぐ次工程に移行可能な強度を確保すれば良い。そのため、必要 以上の添加物を添加する必要がな 、ので、マイクロカプセル様顆粒の含量を高める のに適している。本法実施装置の複雑化と大型化の問題を解決するためには、核部 分の供給工程を 1回のみとするのが好適である。そこで、本発明においては、前記 2 重構造杵を使用する有核成型品の製造方法において、期待する放出特性及び含量 の均一性が確保された多量のマイクロカプセル様顆粒を内核に有する有核成型品を 、核部分の供給充填工程を 1度のみで製造することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0008] マイクロカプセル様顆粒を含む核部分の強度及び顆粒の破損の 、ずれか、ある!/ヽ は両方を改善させる観点から、次の 3つの方法を考案した。即ち、臼の上下両方向に 杵を有し、上下杵が、 1つの又は先端部が 2以上に分岐した中心杵とその中心杵の 外周を取り巻く外杵との 2重構造からなり、該中心杵、外杵のそれぞれが、摺動可能 であるとともに、圧縮操作が可能である圧縮成型手段を用い、下外杵に囲まれる下 中心杵上の空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程 1、下外杵に囲まれ前 工程で供給された外層用成型材料上の空間に核用成型材料を供給する核供給ェ 程、前工程までに供給された外層用成型材料及び核用成型材料を圧縮成型する外 層核成型工程、更に、臼内の前工程で成型された外層核成型品上及びその回りの 空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程 2、前記外層核成型品と外層用成 型材料を圧縮成型する全体成型工程を含むことを特徴とする、核を有する成型品の 製造方法において、 1つ目は、核用成型材料を、表面を付着性のある成分で修飾を 施したマイクロカプセル様顆粒又はマイクロカプセル様顆粒と前記表面を付着性の ある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒の混合物とする方法である。 2つ目 は、核用成型材料を、マイクロカプセル様顆粒とそれと同サイズで成型性が前記マイ クロカプセル様顆粒より高い顆粒との混合物とする方法である。 3つ目は、 2重構造杵 として、先端部が 2以上に分岐した中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との 2 重構造力 なる杵を用い、核用成型材料を、マイクロカプセル様顆粒、又は、マイクロ カプセル様顆粒とそれと同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆 粒との混合物とする方法である。更に別の観点力もの解決手段は、臼内に供給充填 された外層用成型材料から、上中心杵を突出させた状態で圧縮成型してカップ型の 外層成型物を作り、そのカップの中に供給する核用成型材料を、マイクロカプセル様 顆粒、又は、マイクロカプセル様顆粒とそれと同サイズで成型性が前記マイクロカブ セル様顆粒より高い顆粒との混合物とする方法である。このようにして、内核部分に 大量のマイクロカプセル様顆粒を 1度の供給充填工程のみで供給充填することを可 能とした。
また、本発明は、このようにして製造された成型品にも係る。即ち、本発明の成型品 は、 1)内核とその外側に外層を有し、表面を付着性のある成分で修飾を施したマイク 口カプセル様顆粒又はマイクロカプセル様顆粒と前記表面を付着性のある成分で修 飾を施したマイクロカプセル様顆粒の混合物からなることを特徴とする成型品、 2)内 核がマイクロカプセル様顆粒とそれと同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆 粒より高い顆粒との混合物力 なることを特徴とする成型品、 3)前述成型品のマイクロ カプセル様顆粒が表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒 、又は、マイクロカプセル様顆粒と表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロ カプセル様顆粒との混合物である成型品、 4)成型品加圧面に対して水平方向に並 ぶ複数個の内核と、その外側に外層とを有し、内核がマイクロカプセル様顆粒、又は 、それと同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高 、顆粒との混合物か らなることを特徴とする成型品、あるいは、 5)前述成型品のマイクロカプセル様顆粒が 表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒、又は、マイクロ力 プセル様顆粒と表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒と の混合物である成型品である。
発明の効果
[0010] 本願発明の効果を総括的にまとめると、本発明は、 2重構造杵を使用する WO01 Z98067に記載の有核成型品の製造方法において、期待する放出特性及び含量 の均一性が確保された多量のマイクロカプセル様顆粒を内核に有する有核成型品を 、核部分の 1度の供給充填工程のみで製造することを可能とする。そのため、本法を 実施する回転式圧縮成型機においては、メカニズムを大幅に簡略ィ匕することができ る。
[0011] 個々の実施態様における効果としては、表面を付着性のある成分で修飾を施した マイクロカプセル様顆粒を使用する実施形態においては、最終製品内における顆粒 の破損防止効果が高いことが挙げられる。また、マイクロカプセル様顆粒とそれと同 サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒を使用する実施形態に おいては、顆粒に修飾を施す必要がないため、修飾により顆粒特性が変化し易いマ イク口カプセル様顆粒を用いる場合には好適である。更に、カップ型の外層成型物を 創る実施形態にぉ ヽては、未修飾マイクロカプセル様顆粒を多量に添加できるメリッ トが存在する。
図面の簡単な説明
[0012] [図 l]WO0lZ98067に記載の回転式圧縮成型機の回転盤を展開して上下の杵の 作動メカニズムを示す正断面図であるとともに、本発明法を実施するための回転式圧 縮成型機の 1態様における同様の図である。断面としての斜線は省略してある。
[図 2]本発明に係るマイクロカプセル様顆粒含有有核成型品の製造方法の第 1例を 示す杵先作動説明図である（断面としての斜線は省略)。
[図 3]本発明に係るマイクロカプセル様顆粒含有有核成型品の製造方法の第 2例を 示す杵先作動説明図である（断面としての斜線は省略)。
圆 4]本発明に係るマイクロカプセル様顆粒含有有核成型品の製造方法の第 3例を 示す杵先作動説明図である（断面としての斜線は省略)。
圆 5]本発明に係るマイクロカプセル様顆粒含有有核成型品の製造方法の第 4例を 示す杵先作動説明図である（断面としての斜線は省略)。
[図 6]WOOlZ98067に記載の回転式圧縮成型機の回転盤上を示す模式的な平面 図であるとともに、本発明法を実施するための回転式圧縮成型機の回転盤上を示す 模式的な平面図である。
符号の説明
1 :臼
2A、 12A:上中心杵
2B、 12B :上外杵
3A、 13A:下中心杵
3B、 13B :下外杵
4A、 14A:上中心杵の杵先面
4B、 14B :上外杵の杵先面
5A、 15A:下中心杵の杵先面
5B、 15B :下外杵の杵先面
6A、 16A、 26A、 36A:第一外層供給空間
6B、 16B、 26B、 36B :核供給空間
6C、 16C、 26C、 36C :第二外層供給空間
7A、 7B、 17A、 17B、 27A、 27B、 37A、 37B :残留粉粒体除去部
8 :スクレッパー
NP:核
OP1 :第一外層
OP2 :第二外層
101 :第一外層用成型材料供給充填部
102：核用成型材料供給充填部 103：第二外層用成型材料供給充填部
発明を実施するための最良の形態
[0014] 本明細書においては、マイクロカプセルや被膜顆粒等、成型性に乏しぐ脆性が高 ぐ更に粒子が破壊されることにより、その特性、特徴あるいは機能を失う粒子群を総 称して、マイクロカプセル様顆粒と定義する。即ち、マイクロカプセル様顆粒とは、マ イク口カプセル、シームレスカプセル、ミニソフトカプセル、マイクロスフィァ等の広義 のマイクロカプセル、及び、高分子被膜顆粒、ワックス被膜顆粒、糖衣被膜顆粒等、 各種被膜顆粒を含む。更には、酵素含有顆粒等、高圧打錠にて失活する恐れのあ る、粒状粒子が 1つの機能単位として成立しうる顆粒をも含むものである。前記各種 被膜顆粒は、粒状粒子にコーティング被膜を施した顆粒、粒状粒子内に核が存在す る顆粒、粒状粒子内に核が存在する顆粒にコーティング被膜を施した顆粒等であり、 徐放性、腸溶性、易溶性、耐熱性、耐光性、あるいは安定性や苦味改善等を目的と した被膜顆粒である。
[0015] 本分野に用いられるマイクロカプセル様顆粒は、通常、 3mm径以下のサイズを有 するものが多ぐ好ましくは 2mm径以下、更に好ましくは lmm径以下である。なお、 機能単位として設立しうる顆粒径であれば、その下限は特に限定されないが、好まし くは、 0. 05mm径以上である。
[0016] 本発明に係るマイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法を 詳細に説明するため、あらかじめ、本発明の基礎となる有核成型品の製造方法、即 ち、 WO01Z98067に記載の方法の概略を説明する。本方法は、臼の上下両方向 に杵を有し、上杵及び下杵がいずれも、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵と の 2重構造からなり、該中心杵、外杵がどちらも摺動可能であるとともに、圧縮操作が 可能である圧縮成型手段を用い、核用成型材料と外層用成型材料のそれぞれの供 給工程と、核用成型材料及び Z又は外層用成型材料の圧縮成型工程と、核を含有 する成型品全体の圧縮成型工程とを含む、有核成型品の製造方法である。
[0017] 具体的には、 1つには、下外杵に囲まれる下中心杵上の空間に外層用成型材料を 供給する外層供給工程 1、下外杵に囲まれ前工程で供給された外層用成型材料上 の空間に核用成型材料を供給する核供給工程、前工程までに供給された外層用成 型材料と核用成型材料を圧縮成型する外層核成型工程、更に、臼内の前工程で成 型された外層核成型品上及びその回りの空間に外層用成型材料を供給する外層供 給工程 2、前記外層核成型品と外層用成型材料を圧縮成型する全体成型工程を含 む有核成型品の製造方法である。
[0018] 尚、これらの製造方法においては、外層供給工程 1の直後に、外層用成型材料を 圧縮成型する外層成型工程を実施することが好ましい。また、杵先の形状次第では 、更に、下外杵上及び Z又は成型品上に残る残留粉粒体を除去する工程を、実施 する必要がある、又は、実施するのが好ましい場合もある。
[0019] 本発明は、前記有核成型品の製造方法を利用したものである。本発明の有核成型 品の製造方法に用いる 2重構造杵の中心杵は、特に断りのない場合は、先端部が分 岐しない 1本の形体のもののみならず、先端部が 2以上に分岐した中心杵である場合 も含む。ここで言う先端部が 2以上に分岐した中心杵とは、中心杵胴部から分岐して 2以上の中心杵先端部を有する杵形状を示すものである。但し、好ましくは無いが、 中心杵を胴部より複数にし、分岐すること無く 2以上の中心杵先端部を有する杵を用 いてもよい。尚、言うまでも無いが、外杵は 1つの又は先端部が 2以上に分岐した中 心杵先端部を完全に取り囲む構造を有すれば、外杵先端部の構造は 1つであっても 2以上からなってもかまわな 、。
[0020] まず 1つ目の、核用成型材料を、表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロ カプセル様顆粒又はマイクロカプセル様顆粒と前記表面を付着性のある成分で修飾 を施したマイクロカプセル様顆粒の混合物とする実施形態にっ ヽて説明する。ここで は、核用成型材料を、成型性のないマイクロカプセル様顆粒の表面を付着性のある 成分で修飾を施すことにより、付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様 顆粒単独、あるいはマイクロカプセル様顆粒との混合物により、核部分が次工程に移 行可能な強度を確保するとともに成型品全体としての成型性を確保し、更に、内核部 分の 1度のみの供給充填工程で、内核部分への大量のマイクロカプセル様顆粒の封 入が可能となる。同時に、圧密によるマイクロカプセル様顆粒単体同士の直接接触 の減少、あるいは当該付着成分による圧力伝達の均一化が期待できるため、顆粒の 破損を減少させることができ、マイクロカプセル様顆粒の表面を直接修飾するため、 他の顆粒を混合する必要がなぐより大量のマイクロカプセル様顆粒の封入と、含量 の不均一性の防止が併せて可能となる。
[0021] 尚、マイクロカプセル様顆粒と前記表面を付着性のある成分で修飾を施したマイク 口カプセル様顆粒 (以後、修飾マイクロカプセル様顆粒とする）の比率は ヽかようにも 設定可能であるが、質量比で 1： 100-1： 1程度になるように混合すればよいが、好 ましくは1 : 50〜1 : 2、更に好ましくは1 : 20〜1 : 5程度でぁる。マイクロカプセル様顆 粒に修飾を施す付着性のある成分の量は少な 、方が好ましぐ薄層あるいは薄層に 点在させることが好ましい。これは、マイクロカプセル様顆粒と修飾マイクロカプセル 様顆粒のサイズをできる限り同サイズとすることにより、それらの混合物の粒度偏祈に よる含量の不均一性を防止するためである。
[0022] 尚、本明細書で示す付着性とは、前述の WO01Z98067に示す有核成型品及び その製造方法にぉ 、て、製造工程における工程間の移行に支障のな 、程度の顆粒 間結合を生じうる付着性を意味する。なお、好ましくは、圧縮後の最終成型品におい て、顆粒間の結合を促進し、成型品のそのものの成形性を向上させるものが好ましい 。また、本明細書で言う付着性を有する成分とは、圧縮圧力に関し緩衝機能を有す るものをも含む表現である。尚、付着性を示す成分とは総称であり、付着性を示す成 分は単一成分であっても、複数成分の組み合わせであっても力まわな 、。
[0023] 成型性のな 、マイクロカプセル様顆粒の表面を付着性のある成分で修飾を施す方 法は、例えば、付着性のある成分をマイクロカプセル様顆粒に溶融コーティング、ス プレーコーティング又は混合により吸着させることにより、表面を付着性のある成分で 修飾を施したマイクロカプセル様顆粒の調製が可能である。マイクロカプセル様顆粒 の表面を付着性のある成分で修飾を施す比率は、特に限定されるものではなぐマイ クロカプセル様顆粒と付着性のある成分の比率が質量比で 100: 1〜1： 1程度になる ように表面修飾すればよいが、好ましくは 50: 1〜2： 1、更に好ましくは 20: 1〜5： 1程 度である。
[0024] マイクロカプセル様顆粒の表面を修飾する付着性のある成分として、糖類、糖アル コール類、セルロース類、水溶性高分子類、リン酸カルシウム又は Z及び酸ィ匕チタン などが挙げられる。具体的には、グルコース、キシロース、ラタトース、シュクロース、マ ルトース及びプルランなどの糖類、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、マルチ トール、エリスリトール及びラタチトールなどの糖アルコール類、結晶セルロース、メチ ノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース及びヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース などのセルロース類、アラビアゴム、アルファ一化デンプン、ポリビュルアルコール及 びポリビニルピロリドンなどの水溶性高分子類などが挙げられる。これら付着性のある 成分としては、圧縮圧力に対し緩衝機能を有する成分が好ましい。このような緩衝機 能も有する成分としては、結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル ロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられ、その中でも結晶セルロー スが好ましい。
[0025] 次に、 2つ目の、核用成型材料が、マイクロカプセル様顆粒とそれと同サイズで成 型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒 (以後、「同サイズ高成型顆粒」とす る）との混合物とする方法について説明する。ここで、マイクロカプセル様顆粒として は、通常のマイクロカプセル様顆粒だけでなぐ修飾マイクロカプセル様顆粒、又は、 マイクロカプセル様顆粒と修飾マイクロカプセル様顆粒との混合物を使用することが できる。ここでは、核用成型材料を、マイクロカプセル様顆粒と同サイズ高成型顆粒と の混合物とすることにより、核部分が次工程に移行可能な強度を確保するとともに成 型品全体としての成型性を確保し、内核部分の 1度のみの供給充填工程で、内核部 分への大量のマイクロカプセル様顆粒の封入が可能となる。同サイズの顆粒を使用 するのは、核用成型材料の顆粒サイズを統一することにより粒度偏析を防止し、粒度 偏析による含量の不均一性を防止するためである。修飾顆粒については、前述の説 明に準ずる。
[0026] マイクロカプセル様顆粒と同サイズ高成型顆粒との混合比は、特に限定されるもの ではな!/ヽが、マイクロカプセル様顆粒の含量及び次工程に移行可能な強度を確保 するためには、 20 : 1〜1 : 1程度になるように混合すれば良いが、好ましくは 20 : 1〜 2 : 1、更に好ましくは20 : 1〜5 : 1程度でぁる。同サイズ高成型顆粒の製造方法は、 特に限定しないが、例えば、流動層造粒法、撹拌造粒法、押し出し造粒法などが一 般的である。
[0027] 同サイズ高成型顆粒の成分として、糖類、糖アルコール類、セルロース類又は Z及 びリン酸カルシウムなどが挙げられる。具体的には、グルコース、キシロース、ラタトー ス、シュクロース、マルトース及びプルランなどの糖類、ソルビトール、キシリトール、マ ン-トール、マルチトール、エリスリトール及びラタチトールなどの糖アルコール類、結 晶セノレロース、メチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース及びヒドロキシプロピ ルメチルセルロースなどのセルロース類が挙げられる。
[0028] 3つ目は、 2重構造杵として、先端部が 2以上に分岐した中心杵とその中心杵の外 周を取り巻く外杵との 2重構造力もなる杵を使用する実施形態について説明する。こ こでは、成型品加圧面に対して水平方向に並ぶ複数個の内核と、その外側に外層と を有す有核成型品とすることにより、内核部分の 1度のみの供給充填工程で、内核部 分への大量のマイクロカプセル様顆粒の封入が可能となる。ここで、核用成型材料と しては、マイクロカプセル様顆粒、又は、マイクロカプセル様顆粒と同サイズ高成型顆 粒の混合物を使用することができる。また、マイクロカプセル様顆粒としては、通常の マイクロカプセル様顆粒だけでなぐ修飾顆粒、又は、マイクロカプセル様顆粒と修飾 顆粒との混合物を使用することができる。本法では、成型品加圧面に対して水平方 向に複数個の内核を配列させることで、内核の量を分散させ、その間に成型性を付 与する外層を挟み込むことで、成型品全体の成型性を確保することが可能となる。尚 、外層核成型工程後、第二外層用成型材料を供給する際に、下外杵を下げながら 第二外層用成型材料を供給することでも、次工程に移行力スムーズになる。
[0029] 次に、別の観点力 の解決手段として、 4つ目の方法の説明をするが、これは、 WO 01Z98067のもう一つの実施態様を利用した方法である。まず、 WO01Z98067 のもう一つの実施態様とは、下杵と臼内壁により囲まれる空間に外層用成型材料を 供給する外層供給工程 1、上中心杵を突出させた状態で前工程で供給された外層 用成型材料を圧縮成型してカップ型の成型物を形成する外層成型工程、前工程で 形成されたカップ型の外層成型物内の空間に核用成型材料を供給する核供給工程 、更に、臼内の前工程までに供給又は供給'成型された外層核成型品又は成型材 料上の空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程 2、前記外層核成型品又は 成型材料と外層用成型材料を圧縮成型する全体成型工程を含むことを特徴とする、 核を有する成型品の製造方法である。 [0030] この 4つ目の方法は、前述のように臼内に供給充填された外層用成型材料でカップ 型の成型物を形成し、このカップ内にマイクロカプセル様顆粒を供給する方法である 。即ち、前記 WO01Z98067のもう一つの実施態様において、核用成型材料として 、マイクロカプセル様顆粒、又は、マイクロカプセル様顆粒と同サイズ高成型顆粒との 混合物を使用する。尚、ここでは、マイクロカプセル様顆粒としては、通常のマイクロ カプセル様顆粒だけでなぐ修飾顆粒、又は、マイクロカプセル様顆粒と修飾顆粒と の混合物を使用することもできる。本実施形態においては、核用成型材料の供給の 前に成型品の側面部分を成型するため、他の製造方法と比較して有核成型品の側 面の強度が高くなる。即ち、核用成型材料として、成型性がなく圧力を力 4ナても体積 力 Sあまり変化しないマイクロカプセル様顆粒を使用した場合においても、有核成型品 全体の強度を確保でき、内核部分の 1度のみの供給充填工程で、内核部分への大 量のマイクロカプセル様顆粒の封入が可能となる。
[0031] 本発明に係るマイクロカプセル様顆粒含有有核成型品の製造方法の第 1例を、主 に図 2をもとに以下に詳細に説明する。この第 1例は、前記 1つ目の方法と 2つ目の 方法に対応するもので、核用成型材料としては、前記説明のようなマイクロカプセル 様顆粒等を使用することができる。尚、ここでは、好ましい態様として、外層成型工程 を実施し、圧縮操作として仮圧縮操作を用いた方法として 、る。
[0032] まず、下中心杵 3Aを低下させた状態で（図 2A)、下外杵 3Bにより囲まれる下中心杵 5A上の第一外層用空間 6Aに、第一外層 OP1用成型材料を供給し (図 2B)、必要に 応じて下中心杵 3Aを上昇させて、余剰の第一外層用成型材料を臼外に排出した後 、上中心杵 2A及び下中心杵 3Aを互いに相寄る向きに移動仮圧縮し（図 2C)、第一 外層を仮成型する。（外層成型工程）
[0033] 次に、第一外層 OP1の仮成型品を、下中心杵 3Aと下外杵 3Bにより保持したまま、必 要に応じて下中心杵 3Aを低下させ、下外杵 3Bにより囲まれる第一外層 OP1仮成型 品上の核用空間 6Bに核 NP用成型材料を供給する（図 2E、 F)。その後、必要に応じ て下中心杵 3Aを上昇させて、余剰の核用成型材料を臼外に排出した後、上中心杵 2A及び下中心杵 3Aを互 ヽに相寄る向きに移動仮圧縮し（図 2G)、第一外層仮成型 品と核を仮成型する。（外層核成型工程） [0034] 更に、第一外層と核の仮成型品を、下中心杵 3Aと下外杵 3Bにより保持したまま、下 杵 (下中心杵 3Aと下外杵 3Bの両者もしくは下外杵 3B)を低下させ（図 21)、臼 1内の第 一外層と核の仮成型品上及びその回りの第二外層用空間 6Cに第二外層 OP2用成 型材料を供給する（図 2J、 K)。第一外層仮成型品上に保持していた核の仮成型品 力 外層用成型材料と外層仮成型品で完全に包含された状態にし (図 2Κ)、必要に 応じて余剰の第二外層 ΟΡ2用成型材料を臼 1外に排出する（図 2L)。尚、ここで、先 に下外杵 3Bを充分下げておいて、第一外層と核の仮成型品を見かけ上押し上げた 状態にしてから、第二外層 OP2用成型材料を供給することもできる。その後、上杵 (上 中心杵 2Aと上外杵 2B)及び下杵（下中心杵 3Aと下外杵 3B)を互いに相寄る向きに移 動し、第一外層と核と第二外層とからなる成型品全体を、必要に応じて予備圧縮 (仮 圧縮)を行い、最終的に本圧縮を実施する（図 2M)。（全体成型工程） 尚、図 2Nは 、完成した成型品を取り出す工程である
[0035] 次に、本発明に係るマイクロカプセル様顆粒含有有核成型品の製造方法の第 2例 を、図 3に図示した。この第 2例は、前記 3つ目の方法に対応するもので、核用成型 材料としては、前記説明のようなマイクロカプセル様顆粒等を使用することができる。 ここでは、核は複数個存在することになる。
[0036] この第 2例においては、上下杵の先端部が 2以上に分岐した中心杵とその中心杵 の外周を取り巻く外杵との 2重構造力 なる杵を用い、前記第 1例に準じて実施する。 ここで、臼 1内に第一外層と核の仮成型品を押し上げながら、第一外層と核の仮成型 品上及びその回りの第二外層用空間 16Cに第二外層 OP2用成型材料を供給し (図 3 J)、第一外層と核の仮成型品の押し上げと、第二外層用成型材料の供給を同時に 行うことで、核の仮成型品が第二外層用空間に崩れることを防止することができる（図 3K) o
[0037] 次に、本発明に係るマイクロカプセル様顆粒含有有核成型品の製造方法の第 3例 を、図 4に図示した。この第 3例は、前記 4つ目の方法に対応するもので、核用成型 材料としては、やはり前記説明のようなマイクロカプセル様顆粒等を使用することがで きる。ここでも、途中の圧縮操作として仮圧縮を用いた方法としている。尚、当該方法 にお ヽては、核 ΝΡ用成型材料の仮圧縮操作を省略することが可能である。 [0038] まず、下杵 (下中心杵 3A及び下外杵 3B)を低下させた状態で（図 4A)、臼内の下杵 上の第一外層用空間 26A内に第一外層 OP1用成型材料を充填し、必要に応じて、 下中心杵 3Aもしくは下中心杵 3Aと下外杵 3Bを所定位置まで上昇させ（図 4B)、臼 1 外に溢れ出した余剰の第一外層 OP1用成型材料を排出する。その後、上中心杵 2A を下中心杵 3A側に突出させた上杵 (上中心杵 2A及び上外杵 2B)と下杵（下中心杵 3A及び下外杵 3B)とが相寄る向きに移動仮圧縮することにより、カップ型の第一外層 OP1を仮成型する（図 4C)。
[0039] 次に、カップ型の第一外層 OP1仮成型品内の核用空間 26Bに核 NP用成型材料を 供給し（図 4E)、必要に応じて、余剰の核 NP用成型材料を排出する。その後、上中 心杵を下杵方向に移動することにより核 NP用成型材料を仮圧縮し、核 NP又は核 NP と第一外層 OP1を仮成型する（図 4F)。
[0040] 更に、第一外層 OP1と核 NPの仮成型品を臼内の下杵上に保持したまま、必要に応 じて下杵を低下させ、臼内の第一外層 OP1と核 NPの仮成型品上の第二外層用空間 26C内に第二外層 OP2用成型材料を供給し（図 4G、 H)、必要に応じて下杵を所定 位置まで上昇させて、余剰の第二外層 OP2用成型材料を臼 1外に排出する。その後 、上杵と下杵を互いに相寄る向きに移動し、第一外層と核と第二外層とからなる成型 品全体を、必要に応じて予備圧縮 (仮圧縮)を行い、最終的に本圧縮を実施する（図 41)。図 Jは、完成した成型品を取り出す工程である。
[0041] 次に、本発明に係るマイクロカプセル様顆粒含有複数核有核成型品の製造方法の 第 4例を図 5に図示した。この第 4例は、前記 3つ目の方法と 4つ目の方法を融合させ た形態で、核用成型材料としては、やはり前記説明のようなマイクロカプセル様顆粒 等を使用することができる。本製造方法は、上下杵の先端部が 2以上に分岐した中 心杵とその中心杵の外周を取り巻く外杵との 2重構造力 なる杵を用い、前記第 3例 に準じて実施する。
[0042] 本発明に係るマイクロカプセル様顆粒を含有する有核成型品の製造方法は、基本 的には、前記杵臼と油圧式プレス機により簡単に実施することができる。即ち、本発 明の工程順序に従い、上下の杵又は中心杵、外杵を手動及び Z又は自動にて所定 位置まで動かし、目的とする成型材料 (外層用成型材料、核用成型材料)を充填した 後、油圧式プレス機にて、上下から挟み込むように押圧し、本発明の工程順序に従 つた一連の工程を行うことにより、簡単に実施することが出来る。他に、本製造方法を 実施するために使用する圧縮成型手段としては、好ましくは、回転式粉末圧縮成型 機が使用される。このような回転式圧縮成型機は、 WO01Z98067に詳細に記載さ れているが、その回転盤を展開して上下の杵の作動メカニズムを示す正断面図を図 1に示した。
[0043] 以上、マイクロカプセル様顆粒を含む有核成型品の製造方法について説明したが 、本発明は、このようにして製造された成型品にも係る。本発明の成型品は、マイクロ カプセル様顆粒を含む内核と、その外側に圧縮被覆層である外層を有して ヽること を特徴とする有核成型品である。ここで、マイクロカプセル様顆粒は、多数の集合体 の状態で含有されている。本発明の成型品は、次の 3つの実施態様を含む。
[0044] 1つ目は、内核とその外側に外層を有し、内核が、表面を付着性のある成分で修飾 を施したマイクロカプセル様顆粒 (修飾マイクロカプセル様顆粒)又はマイクロカプセ ル様顆粒と前記修飾マイクロカプセル様顆粒の混合物カゝらなることを特徴とする成型 品である。
[0045] 2つ目は、内核とその外側に外層を有し、内核がマイクロカプセル様顆粒とそれと 同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒（同サイズ高成型顆 粒）との混合物力もなることを特徴とする成型品である。ここでは、マイクロカプセル様 顆粒は、通常のマイクロカプセル様顆粒だけでなぐ修飾マイクロカプセル様顆粒や 、それらの混合物を使用することもできる。
[0046] 3つ目は、成型品加圧面に対して水平方向に並ぶ複数個の内核と、その外側に外 層とを有し、内核がマイクロカプセル様顆粒、又は、マイクロカプセル様顆粒と同サイ ズ高成型顆粒との混合物力もなることを特徴とする成型品である。ここでも、前記 2つ 目と同様に、マイクロカプセル様顆粒は、通常のマイクロカプセル様顆粒だけでなぐ 修飾マイクロカプセル様顆粒や、それらの混合物を使用することもできる。この態様の マイクロカプセル様顆粒含有複数核有核成型品においては、分割後の成型品がそ れぞれ内核を含むように分割することが可能である。この場合、外層表面に割線を設 けることで、精度良い分割が可能となる。また、この分割成型品の特徴は、分割面に 内核が露出しないことである。そのため、分割後の成型品は、分割前と同様の強度を 保持することができ、マイクロカプセル様顆粒が露出しないため、外観上も品質を保 つことができる。
[0047] 本発明のマイクロカプセル様顆粒含有有核成型品の大きさ、形状は、杵の製造が 可能な範囲であれば、特に制限されない。内核の大きさ形状も同様で、中心杵の先 端の形状次第では、 V、ろ 、ろな内核形状とすることができる。
[0048] 本発明にお 、て、内核のマイクロカプセル様顆粒の有効成分としては、治療効果 や副作用の低減、苦味のマスキング、安定性の向上などを目的として、マイクロカブ セルィ匕ゃ各種被覆顆粒ィ匕したものが一般的である。例えば、イブジラスト、塩酸タム スロシン、塩酸-カルジピン、塩酸バル-ジピン、塩酸口キサチジンアセテート、テオ フィリン、 -フエジピン、フマル酸ェメダスチン、プランルカスト又はランソプラゾールな どの腸溶もしくは徐放ィ匕が挙げられる。
実施例
[0049] 以下、実施例を用いて、本発明のマイクロカプセル様顆粒含有の有核成型品の製 造方法及びその産物である有核成型品について、詳細に説明する。尚、本発明の 技術的範囲は、これらの実施形態によって限定されるものではない。
[0050] 試験例
内核をマイクロカプセルとそれと同サイズで成形性が前記マイクロカプセルより高い 顆粒との混合物とした本発明品である製造例 1、内核をマイクロカプセルの表面を付 着性のある成分で修飾を施したものとした本発明品である製造例 2、内核をマイクロ カプセルと賦形剤で層状にサンドイッチして有核錠型の錠剤とした比較製造例 1、内 核をマイクロカプセルとして有核錠型の錠剤とした比較製造例 2につ 、て、錠剤の成 型性及びマイクロカプセルの破壊の有無を評価した。なお、マイクロカプセル破壊有 無の評価は、次のような方法で行った。即ち、マイクロカプセルが破壊しているかどう かの判定は、ビタミン E含有マイクロカプセルを含む錠剤を成型し、その成型直後、ビ タミン E (トコフエロール)が染み出して、錠剤表面が着色して!/ヽるか否かを目視観察す ることにより行った。
[0051] [製造例 1] 内径 6.0mm φ、外径 8.0mm φの 2重構造を持ち、押圧可能な平型フチ角の上下 杵それぞれの杵表面に、少量のステアリン酸マグネシウム (太平ィ匕学産業社製)を塗 布し、下中心杵を低下させた状態で、下外杵により囲まれる下中心杵上の空間に乳 糖 ·結晶セルロース造粒品 30mg(MEGGLE社製: Cellactose 80)を供給し、上中心杵 及び下中心杵を互!、に相寄る向きに移動し、表面が平らとなる程度に手動にて仮圧 縮した。次に、下中心杵を低下させた状態で、下外杵により囲まれ、先の乳糖'結晶 セルロース仮成型品上の空間にマイクロカプセル 60mg (理研ビタミン社製:ビタミン E • Cビー )と同サイズの乳糖'結晶セルロース造粒品 40mg(MEGGLE社製 ： Cellactose 80)の混合物を供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移 動し、次工程において、スムーズな移行を可能とする成型性が維持できる程度に仮 成型した。最後に、下杵を低下させた状態で、臼内の、前工程までに成型された仮 成型品上及びその回りの空間に、残りの乳糖 ·結晶セルロース造粒品 70mg (MEGGLE社製: Cellactose 80)を供給して、乳糖'結晶セルロースとマイクロカプセル の仮成型品が乳糖'結晶セルロース造粒品で完全に包含された状態とし、上杵及び 下杵を互いに相寄る向きに移動し、今度は油圧式ノ、ンドプレス機 (井内盛栄堂製 :3ト ン-ハイプレッシャージャッキ)を用いて、錠剤単位面積当たり 7.9kg/mm2 (杵当たり 約 400kg)の圧縮圧で打錠した。なお、錠剤表面にビタミン Eの染み出しを認めず、 マイクロカプセルの破壊が無 、事を確認した。
[製造例 2]
内径 6.0mm φ、外径 8.0mm φの 2重構造を持ち、押圧可能な平型フチ角の上下 杵それぞれの杵表面に、少量のステアリン酸マグネシウム (同上)を塗布し、下中心杵 を低下させた状態で、下外杵により囲まれる下中心杵上の空間に乳糖'結晶セル口 一ス造粒品 30mg (同上）を供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに 移動し、表面が平らとなる程度に手動にて仮圧縮した。次に、下中心杵を低下させた 状態で、下外杵により囲まれ、先の乳糖'結晶セルロース仮成型品上の空間にマイク 口カプセル 60mg (同上)の表面を乳糖'結晶セルロース 40mg (同上)でコーティングし たもの lOOmgを供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動し、次ェ 程にぉ 、て、スムーズな移行を可能とする成型性が維持できる程度に仮成型した。 最後に、下杵を低下させた状態で、臼内の、前工程までに成型された仮成型品上及 びその回りの空間に、残りの乳糖'結晶セルロース造粒品 70mg (同上）を供給して、 乳糖'結晶セルロースとマイクロカプセルの仮成型品が乳糖'結晶セルロース造粒品 で完全に包含された状態とし、上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動し、今度は 油圧式ノヽンドプレス機 (同上)を用いて、錠剤単位面積当たり 7.9kg/mm2 (杵当たり約 400kg)の圧縮圧で打錠した。なお、錠剤表面にビタミン Eの染み出しを認めず、マイ クロカプセルの破壊が無 、事を確認した。
[比較製造例 1] WO01Z98067に記載のマイクロカプセル含有成型品
内径 6.0mm φ、外径 8.0mm φの 2重構造を持ち、押圧可能な平型フチ角の上下 杵それぞれの杵表面に、少量のステアリン酸マグネシウム (同上)を塗布し、下中心杵 を低下させた状態で、下外杵により囲まれる下中心杵上の空間に乳糖'結晶セル口 一ス造粒品 30mg (同上）を供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに 移動し、表面が平らとなる程度に手動にて仮圧縮した。次に、下中心杵を低下させた 状態で、下外杵により囲まれ先の乳糖'結晶セルロース仮成型品上の空間にマイクロ カプセル 30mg (同上)を供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動 し、表面が平らとなる程度に手動にて仮圧縮した。更に、下外杵により囲まれ前工程 までに成型された乳糖'結晶セルロースとマイクロカプセル力 なる仮成型品上の空 間に、乳糖'結晶セルロース造粒品 40mg (同上)を供給し、上中心杵及び下中心杵 を互いに相寄る向きに移動し、表面が平らとなる程度に手動にて仮圧縮した。また更 に、下外杵により囲まれ前工程までに作製された仮成型品上の空間に残りのマイクロ カプセル 30mgを供給し、上中心杵及び下中心杵を互いに相寄る向きに移動し、次 工程にお!、て、スムーズな移行を可能とする成型性が維持できる程度に仮成型した 。最後に、下杵を低下させた状態で、臼内の、前工程までに成型された仮成型品上 及びその回りの空間に、残りの乳糖 ·結晶セルロース造粒品 70mg (同上）を供給して 、乳糖'結晶セルロースとマイクロカプセルの仮成型品が乳糖'結晶セルロース造粒 品で完全に包含された状態とし、上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動し、今度 は油圧式ノヽンドプレス機 (同上)を用いて、錠剤単位面積当たり 7.9kg/mm2 (杵当たり 約 400kg)の圧縮圧で打錠した。なお、錠剤表面にビタミン Eの染み出しを認めず、 マイクロカプセルの破壊が無 、事を確認した。
[0054] [比較製造例 2]
内径 6.0mm φ、外径 8.0mm φの 2重構造を持ち、押圧可能な平型フチ角の上下 杵それぞれの杵表面に、少量のステアリン酸マグネシウム (同上)を塗布し、下中心杵 を低下させた状態で、下中心杵上の下外杵により囲まれる空間に乳糖'結晶セル口 一ス造粒品 55mg (同上)を供給し、上中心杵及び下中心杵を互 ヽに相寄る向きに移 動し、表面が平らとなる程度に手動にて仮圧縮した。次に、下中心杵を低下させた状 態で、下外杵により囲まれ先の乳糖'結晶セルロース仮成型品上の空間にマイクロ力 プセル 60mg (同上)を供給し、上中心杵及び下中心杵を互 ヽに相寄る向きに移動し 、次工程において、スムーズな移行を可能とする成型性が維持できる程度に仮成型 した。次に、下杵を低下させた状態で、臼内の、前工程までに成型された仮成型品 上及びその回りの空間に、残りの乳糖'結晶セルロース造粒品 85mg (同上)を供給し て、乳糖'結晶セルロースとマイクロカプセルの仮成型品が乳糖'結晶セルロース造 粒品で完全に包含された状態とし、上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動し、今 度は油圧式ノヽンドプレス機 (同上)を用いて、錠剤単位面積当たり 7.9kg/mm2 (杵当 たり約 400kg)の圧縮圧で打錠した。なお、本錠剤は、錠剤取り出し時に、錠剤側面（ 円周面)に大きなクラックがあり、錠剤取り出し時、あるいは取り出した後に手で掴むと 層状に崩壊した。また、錠剤側面の一部に少量のマイクロカプセルが表在していた。
[0055] 以上 4種類のマイクロカプセル含有の有核成型品を製造した結果、製造例 1、製造 例 2、比較製造例 1、比較製造例 2は、成型性の極めて乏しいマイクロカプセルを同 量含有し、かつ賦形剤成分も同量同一成分であり、さらには打錠時の圧縮圧力も同 一であるにもかかわらず、比較製造例 2は、製造直後に層状に崩壊し、事実上、成型 品とすることができな力つた。また、製造例 1及び製造例 2は、比較製造例 1と同様に 、錠剤側面が層状に崩壊することなぐまた、錠剤側面にマイクロカプセルが表在す ることのない錠剤であった。このように本発明における製造方法を用いれば、比較製 造例 1と同等のマイクロカプセル含有の有核成型品を製造することが可能であること がわかった。

Claims

請求の範囲
[1] 臼の上下両方向に杵を有し、上下杵が、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外 杵との 2重構造力 なり、該中心杵、外杵のそれぞれが、摺動可能であるとともに、圧 縮操作が可能である圧縮成型手段を用い、下外杵に囲まれる下中心杵上の空間に 外層用成型材料を供給する外層供給工程 1、下外杵に囲まれ前工程で供給された 外層用成型材料上の空間に表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセ ル様顆粒又はマイクロカプセル様顆粒と前記表面を付着性のある成分で修飾を施し たマイクロカプセル様顆粒の混合物を供給する核供給工程、前工程までに供給され た外層用成型材料と表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆 粒を圧縮成型する外層核成型工程、更に、臼内の前工程で成型された外層核成型 品上及びその回りの空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程 2、前記外層 核成型品と外層用成型材料を圧縮成型する全体成型工程を含むことを特徴とする、 マイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法。
[2] 表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒力 付着性のある 成分をマイクロカプセル様顆粒に溶融コーティング、スプレーコーティング又は混合 により吸着させることにより調製される、請求項 1に記載のマイクロカプセル様顆粒を 含有する核を有する成型品の製造方法。
[3] マイクロカプセル様顆粒の表面を修飾する付着性のある成分力 糖類、糖アルコー ル類、セルロース類、水溶性高分子類、リン酸カルシウム又は Z及び酸ィ匕チタンであ る、請求項 1又は 2に記載のマイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品の 製造方法。
[4] 臼の上下両方向に杵を有し、上下杵が、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外 杵との 2重構造力 なり、該中心杵、外杵のそれぞれが、摺動可能であるとともに、圧 縮操作が可能である圧縮成型手段を用い、下外杵に囲まれる下中心杵上の空間に 外層用成型材料を供給する外層供給工程 1、下外杵に囲まれ前工程で供給された 外層用成型材料上の空間にマイクロカプセル様顆粒とそれと同サイズで成型性が前 記マイクロカプセル様顆粒より高 ヽ顆粒との混合物を供給する核供給工程、前工程 までに供給された外層用成型材料及び前記顆粒混合物を圧縮成型する外層核成 型工程、更に、臼内の前工程で成型された外層核成型品上及びその回りの空間に 外層用成型材料を供給する外層供給工程 2、前記外層核成型品と外層用成型材料 を圧縮成型する全体成型工程を含むことを特徴とする、マイクロカプセル様顆粒を含 有する核を有する成型品の製造方法。
[5] マイクロカプセル様顆粒力 表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカブ セル様顆粒、又は、マイクロカプセル様顆粒と表面を付着性のある成分で修飾を施し たマイクロカプセル様顆粒との混合物である、請求項 4に記載のマイクロカプセル様 顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法。
[6] マイクロカプセル様顆粒又は,及び表面を付着性のある成分で修飾を施したマイ クロカプセル様顆粒と同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒 の成分が、糖類、糖アルコール類、セルロース類又は Z及びリン酸カルシウムである 、請求項 4に記載のマイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品の製造方 法。
[7] 臼の上下両方向に杵を有し、上下杵が、先端部が 2以上に分岐した中心杵とその 中心杵の外周を取り巻く外杵との 2重構造力 なり、該中心杵、外杵のそれぞれが、 摺動可能であるとともに、圧縮操作が可能である圧縮成型手段を用い、下外杵に囲 まれる下中心杵上の空間に外層用成型材料を供給する外層供給工程 1、下外杵に 囲まれ前工程で供給された外層用成型材料上の空間にマイクロカプセル様顆粒、又 は、マイクロカプセル様顆粒とそれと同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆 粒より高 ヽ顆粒の混合物を供給する核供給工程、前工程までに供給された外層用 成型材料とマイクロカプセル様顆粒又は、顆粒混合物を圧縮成型する外層核成型ェ 程、更に、臼内の前工程で成型された外層核成型品上及びその回りの空間に外層 用成型材料を供給する外層供給工程 2、前記外層核成型品と外層用成型材料を圧 縮成型する全体成型工程を含むことを特徴とする、マイクロカプセル様顆粒を含有す る核を有する成型品の製造方法。
[8] マイクロカプセル様顆粒力 表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカブ セル様顆粒、又は、マイクロカプセル様顆粒と表面を付着性のある成分で修飾を施し たマイクロカプセル様顆粒との混合物である、請求項 7に記載のマイクロカプセル様 顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法。
[9] 臼の上下両方向に杵を有し、上下杵が、中心杵とその中心杵の外周を取り巻く外 杵との 2重構造力 なり、該中心杵、外杵のそれぞれが、摺動可能であるとともに、圧 縮操作が可能である圧縮成型手段を用い、下杵と臼内壁により囲まれる空間に外層 用成型材料を供給する外層供給工程 1、上中心杵を突出させた状態で前工程で供 給された外層用成型材料を圧縮成型してカップ型の成型物を形成する外層成型ェ 程、前工程で形成されたカップ型の外層成型物内の空間に、マイクロカプセル様顆 粒、又は、それと同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒との 混合物を供給する核供給工程、更に、臼内の前工程までに供給又は供給'成型され た外層核成型品又は成型材料上の空間に外層用成型材料を供給する外層供給ェ 程 2、前記外層核成型品又は成型材料と外層用成型材料を圧縮成型する全体成型 工程を含むことを特徴とする、マイクロカプセル様顆粒を含有する核を有する成型品 の製造方法。
[10] マイクロカプセル様顆粒力 表面を付着性のある成分で修飾を施したマイクロカブ セル様顆粒、又は、マイクロカプセル様顆粒と表面を付着性のある成分で修飾を施し たマイクロカプセル様顆粒との混合物である、請求項 9に記載のマイクロカプセル様 顆粒を含有する核を有する成型品の製造方法。
[11] 内核とその外側に外層を有し、内核が、表面を付着性のある成分で修飾を施した マイクロカプセル様顆粒又はマイクロカプセル様顆粒と前記表面を付着性のある成 分で修飾を施したマイクロカプセル様顆粒の混合物カゝらなることを特徴とする成型品
[12] マイクロカプセル様顆粒の表面を修飾する付着性のある成分力 糖類、糖アルコー ル類、セルロース類、水溶性高分子類、リン酸カルシウム又は Z及び酸ィ匕チタンであ ることを特徴とする、請求項 11に記載の成型品。
[13] 内核とその外側に外層を有し、内核が、マイクロカプセル様顆粒とそれと同サイズで 成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高い顆粒との混合物カゝらなることを特徴と する成型品。
[14] 内核のマイクロカプセル様顆粒力 表面を付着性のある成分で修飾を施したマイク 口カプセル様顆粒を含む、請求項 13に記載の成型品。
[15] マイクロカプセル様顆粒と同サイズで成型性が前記マイクロカプセル様顆粒より高 い顆粒の成型性の高い成分力 糖類、糖アルコール類、セルロース類又は Z及びリ ン酸カルシウムであることを特徴とする、請求項 13に記載の成型品。
[16] 成型品加圧面に対して水平方向に並ぶ複数個の内核と、その外側に外層とを有し
、内核がマイクロカプセル様顆粒、又は、それと同サイズで成型性が前記マイクロ力 プセル様顆粒より高い顆粒との混合物カゝらなることを特徴とする成型品。
[17] 内核のマイクロカプセル様顆粒力 表面を付着性のある成分で修飾を施したマイク 口カプセル様顆粒を含む、請求項 16に記載の成型品。
[18] 外層表面に割線を有し、分割後の成型品がそれぞれ内核を含むように分割可能で あることを特徴とする、請求項 16に記載の成型品。
[19] 内核のマイクロカプセル様顆粒の有効成分力 イブジラスト、塩酸タムスロシン、塩 酸-カルジピン、塩酸バル-ジピン、塩酸口キサチジンアセテート、テオフィリン、ニフ ェジピン、フマル酸ェメダスチン、プランルカスト又はランソプラゾールであることを特 徴とする、請求項 11、 13又は 16に記載の成型品。
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