WO2005094849A1 - 内因性メラトニン分泌リズム改善用機能性食品、及び概日リズム改善用機能性食品 - Google Patents

内因性メラトニン分泌リズム改善用機能性食品、及び概日リズム改善用機能性食品 Download PDF

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circadian rhythm
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Yoshinori Moriyama
Seiji Tsuboi
Akihiro Masuyama
Toshiaki Takano
Keita Ueno
Toshiyuki Kai
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    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones

Definitions

  • the present invention relates to a functional food for improving endogenous melatonin secretion rhythm, a functional food for improving circadian rhythm, and an active ingredient of these foods, which can be expected to prevent or ameliorate sleep disorders and sleep latency problems.
  • the present invention relates to a raw material, an endogenous melatonin secretion rhythm abnormality, a phase adjustment or amplitude enhancer of an endogenous melatonin secretion rhythm that can prevent or improve various disorders caused by circadian rhythm abnormality, and a circadian rhythm improving agent.
  • melatonin N-acetyl-5-methoxytriptamine
  • NAT N-acetyltransferase
  • the hormone is involved in the introduction of photoperiodic information in photoperiodic mammals and is thought to affect reproduction, body weight, metabolic regulation, circadian rhythm control, and neuronal and endocrine functions .
  • the pineal melatonin secretion level is considered to be one of sleep-related substances because it shows a dynamic state that it is low in the daytime and high in the nighttime.
  • a method of administering exogenous melatonin is known as a method for overcoming such circadian rhythm disorder and melatonin secretion rhythm disorder to treat or prevent sleep disorders.
  • melatonin is orally ingested from outside and the melatonin rhythm is artificially adjusted to delay sleep onset, insomnia, poor waking, time difference blur, day / night reversal phenomenon, etc.
  • ⁇ Efficacy for wakefulness syndrome, time difference syndrome, work-at-back syndrome, sleep phase delay syndrome, etc. has been reported.
  • Patent Document 2 proposes a thread and composition for improving the quality of sleep using muramyl peptide hydrolyzed from the cell wall of non-pathogenic lactic acid bacteria as an active ingredient.
  • the improvement in sleep quality presented in this document is due to the increase in the length of the non-rapid eye movement sleep phase by inducing sleep from the immune system, which improves the endogenous melatonin secretion rhythm. It is a completely different improvement in sleep quality.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 8-502259
  • Patent Literature 2 Special Table 2003—517828
  • the problem of the present invention is that it can be used on a daily basis, is excellent in safety, and effectively prevents or improves endogenous melatonin secretion rhythm disorder, circadian rhythm disorder, without ingesting exogenous melatonin. It is an object to provide a phase adjusting or amplitude enhancing agent for an endogenous melatonin secretion rhythm and a circadian rhythm improving agent.
  • Another problem of the present invention is that it can be used on a daily basis, is excellent in safety, has intrinsic melatonin rhythm disorder, and various symptoms such as sleep disorder and sleep-onset latency that can be caused by circadian rhythm disorder are exogenous. It is intended to provide functional foods such as specific health foods that can be prevented or improved without ingesting sex melatonin.
  • an agent for adjusting the phase of an endogenous melatonin secretion rhythm or an amplitude enhancer containing whey as an active ingredient is provided.
  • the circadian rhythm improving agent which contains whey as an active ingredient is provided. Furthermore, according to the present invention, functionalities for improving endogenous melatonin secretion rhythm such as prevention or improvement of sleep disorder, prevention or improvement of sleep-sleep latency disorder, including the agent for adjusting phase or amplitude of endogenous melatonin secretion rhythm. Food is provided.
  • a functional food for improving circadian rhythm such as prevention or improvement of sleep disorder, prevention or improvement of sleep onset latency disorder, comprising the circadian rhythm improving agent.
  • endogenous melatonin secretion phase-adjusting or amplitude-enhancing agent containing whey as an active ingredient is orally administered to animals in need of phase adjustment or amplitude-enhancing endogenous melatonin secretion rhythm.
  • Rhythm phase adjustment or amplitude enhancement method is orally administered to animals in need of phase adjustment or amplitude-enhancing endogenous melatonin secretion rhythm.
  • a circadian rhythm improving method comprising orally administering an effective amount of a circadian rhythm improving agent containing whey as an active ingredient to an animal in need of circadian rhythm improvement.
  • whey for producing a phase adjusting or amplitude enhancing agent for endogenous melatonin secretion rhythm or a functional food for phase adjustment or amplitude enhancing of endogenous melatonin secretion rhythm.
  • the present invention also provides use of whey for producing a circadian rhythm improving agent or a functional food for improving circadian rhythm.
  • the endogenous melatonin secretion rhythm phase-adjusting or amplitude-enhancing agent and circadian rhythm improving agent of the present invention contain whey with diet as an active ingredient, and can be used on a daily basis. Prevention of non-24-hour sleep / wakefulness syndrome, time difference syndrome, work-at-back syndrome, sleep apnea syndrome, middle-aged sleep disorder, etc. Or improvement can be expected.
  • the functional food of the present invention includes the phase adjustment or amplitude enhancer of the endogenous melatonin secretion rhythm or the circadian rhythm improver of the present invention, various symptoms such as sleep disorders and sleep latencies may be exogenous. It is possible to prevent or improve without taking melatonin.
  • FIG. 1 A dala in which the melatonin concentration in the pineal gland at 12:00 in Examples 1 and 2 was compared between groups It is fu.
  • FIG. 2 is a graph comparing the concentrations of melatonin in the pineal gland at 0 o'clock in Examples 1 and 2.
  • FIG. 3 is a draft comparing the NAT activity in the pineal gland at 12:00 in Examples 3 and 4 between groups.
  • FIG. 4 is a graph comparing the NAT activity in the pineal gland at 0 o'clock in Examples 3 and 4.
  • the agent for adjusting the phase or amplitude of the endogenous melatonin secretion rhythm of the present invention can prevent or ameliorate various disorders resulting from the disorder of the endogenous melatonin secretion rhythm, and at least the action of adjusting the phase of the rhythm or the action of increasing the amplitude. It exhibits one function and contains whey as an active ingredient.
  • the circadian rhythm improving agent of the present invention exhibits an action capable of preventing or improving various disorders caused by circadian rhythm disorders, and includes whey as an active ingredient.
  • the whey as the active ingredient includes a water fraction obtained by removing all or most of the casein protein from milk according to a conventional method, and includes acidic whey and Z or cheese whey.
  • Acid whey includes fermented whey obtained by fermentation using lactic acid bacteria, casein whey containing a water fraction obtained by removing all or most of the casein protein in accordance with a conventional method by adding acid to milk.
  • the fermenting whey typically includes fermenting whey obtained by a method of fermenting milk with lactic acid bacteria or symbiotic fermentation with lactic acid bacteria and yeast.
  • the raw milk include animal milk such as cow's milk, goat's milk, and sheep milk; plant milk such as soy milk; skim milk, reduced milk, powdered milk, condensed milk and the like that are processed milks thereof. In use, it can be used as a mixture.
  • the solid content concentration of milk is not particularly limited.
  • non-fat milk solids when skim milk is used The shape concentration is about 9% by mass.
  • the fermented whey obtained at the time of production of fermented milk can be used separately from other milk components, and when it is used as a functional food described later, it is not always necessary to separate other milk components.
  • Examples of the lactic acid bacterium include lactic acid bacteria belonging to the genus Streptococcus, Ratatococcus, Lactobacillus, Bifidopacteria, etc., and the Lactobacillus genus is preferred. Specifically, for example, Lactobacillus bulgaricus, Lattobacillus helveticus, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus helveticus
  • Lactobacillus helveticus can be particularly preferably used. More specifically, Lactobacillus helveticus ATCC 15009, Lactobacillus helveticus ATCC 521, Lactobacillus helveticus CM4 strain (Ministry of Economy, Trade and Industry, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology Deposit Center Deposit Number: FERM BP-6060, date of deposit 1997. 8. 15) (hereinafter referred to as CM4 strain), with CM4 strain being particularly preferred. This CM4 strain is registered with the above deposit number in the Budapest Treaty on the International Approval of Deposits for Microorganisms in Patent Procedures, and the patent is patented so that all restrictions not available to third parties are removed.
  • the lactic acid bacterium is preferably used as a sufficiently active starter that has been pre-cultured.
  • the initial bacterial count is preferably about 10 5 to: about L0 7 / ml.
  • yeast When the fermented whey is used as a functional food such as food for specified health use, yeast can be used in combination during the fermentation in order to improve the flavor and the palatability.
  • the strain of yeast is not particularly limited. For example, Saccharomyces cerepiche
  • Saccharomyces yeasts such as (Saccharomyces cerevisiae) are preferred.
  • the content of fermenting mother can be appropriately selected according to the purpose.
  • the ability to culture one or more of the lactic acid bacteria in a medium, or a medium obtained by mixing one or more of the lactic acid bacteria and one or more of the yeasts can be cultured.
  • a medium only one or more of the above milk components
  • yeast extract vitamins such as ascorbic acid, amino acids such as cysteine, salts such as sodium chloride, sugars such as glucose, sucrose, raffinose and stachyose, and stabilizers such as gelatin
  • a medium supplemented with flavor and the like can be used.
  • Fermentation by conventional standing or stirred culture for example, fermentation temperature 20 to 50 ° C, preferably carried out at 30-45 ° C, the fermentation initial pH 6. 0 to 7. 0 conditions of the number of bacteria 10 7 It can be carried out by, for example, a method in which the culture is stopped when it reaches Zml or more and pH 5.0 or less. Moreover, the milk before fermentation may be subjected to high-temperature heat sterilization.
  • the obtained fermentation whey can be obtained by separating from the curd by a normal separation operation.
  • fermented milk containing the whey can be used as it is without separating the fermented whey as needed, and the degree of separation operation Can be appropriately determined.
  • the casein whey is added to milk dissolved in distilled water, for example, lactic acid, citrate, acetic acid, tartaric acid, fumaric acid, malic acid, darconic acid. It is obtained by adding adipic acid or the like to adjust the acidity to mainly remove proteins such as casein and then separating the whey fraction (water fraction) according to a conventional method such as membrane treatment.
  • the milk before adding the acid may be subjected to high-temperature heat sterilization or the like.
  • the mixing ratio of the acid is usually such that the acidity is 1.0 to 4.0% in accordance with the type of the acid.
  • the cheese whey is obtained by curding the curd with a rennet at the time of normal cheese production or the like, and then separating the whey by using a centrifugal separator or the like. At this time, the milk before treatment with rennet may be subjected to high-temperature heat sterilization or the like.
  • the dose of sour milk whey as an active ingredient in the phase adjustment or amplitude-enhancing agent or circadian rhythm improving agent of the endogenous melatonin secretion rhythm of the present invention is not particularly limited in consideration of continuity.
  • the lyophilized powder is usually at least 0.0000 lgg body weight kgZ day, preferably at least 0. OlgZ body weight kgZ day.
  • the endogenous melatonin secretion rhythm phase adjusting or amplitude enhancing agent of the present invention and the circadian rhythm improving agent may be whey if necessary. It is also possible to contain other components having a circadian rhythm improving effect or a phase adjustment or amplitude enhancing effect of endogenous melatonin secretion rhythm other than the above.
  • the form of the phase adjustment or amplitude enhancing agent or circadian rhythm improving agent of the endogenous melatonin secretion rhythm of the present invention is as whey as it is or as a processed product thereof, for example, as a concentrate obtained by concentrating whey under reduced pressure or the like.
  • the whey can be dried by freeze-drying or spray-drying to obtain a dried powder form.
  • the endogenous melatonin secretion rhythm phase adjustment or amplitude enhancing agent of the present invention or circadian rhythm improving agent can usually be administered orally, for example, endogenous melatonin secretion rhythm abnormality or circadian rhythm abnormality. Even after symptoms such as sleep disorders caused by the symptom occur, it can be taken daily or intermittently at a time to prevent such symptoms.
  • the functional food for improving endogenous melatonin secretion rhythm of the present invention includes the phase adjustment or amplitude enhancer of the endogenous melatonin secretion rhythm, and the functional food for improving circadian rhythm of the present invention is the circadian food. Contains a rhythm improving agent.
  • These functional foods include specific health care that has promoted the prevention and improvement of sleep disorders, the prevention of amelioration of endogenous melatonin secretion rhythm such as prevention and improvement of sleep latency, and the prevention of symptoms caused by abnormal circadian rhythms.
  • Functional foods such as foods for use.
  • Additives such as sugars, proteins, lipids, vitamins, minerals, flavors, or mixtures thereof may be added to the functional food. It may also contain milk components other than whey before separating whey.
  • the mixing ratio of whey as the active ingredient can be appropriately selected according to the form and type of the food, and appropriately selected according to the continuity of intake of the functional food, etc. Although not particularly limited, a range of 1 to LOO% by mass is appropriate.
  • each functional food examples include fermented milk products such as yogurt and lactic acid bacteria beverages, whey blended processed foods and drinks, dry powders, tablets, capsules, granules and the like.
  • Each functional food of the present invention is not particularly limited in terms of dosage and administration timing. It is preferable to take it at the dosage of the active ingredient, for example, continuously or intermittently before symptoms such as endogenous melatonin secretion rhythm abnormality and circadian rhythm abnormality occur. Is preferably taken continuously or intermittently after such symptoms occur.
  • skim milk powder is dissolved in distilled water to a solid content of 9% by mass, sterilized by high temperature heating at 105 ° C for 10 minutes in an autoclave, cooled to room temperature, and cultured in advance. 3% by mass of the starter was cultured and cultured at 37 ° C for 24 hours to obtain fermented milk. This fermented milk was centrifuged at 12000G for 20 minutes to remove the solids, and fermented whey was prepared. Also, commercially available skim milk powder is dissolved in distilled water to a solid content of 9% by mass, sterilized by heating at 105 ° C for 10 minutes in an autoclave, cooled to room temperature, and lactic acid has an acidity of 2. Added to 2%. Next, casein whey was prepared by centrifuging at 12000 G for 20 minutes to remove solids.
  • the obtained fermented whey (Example 1) or casein whey (Example 2) was diluted to 10% by mass with distilled water and subjected to the following animal tests as drinking water. As a control, a test was also performed on a control group of distilled water not containing whey.
  • the melatonin amount was measured using the trade name “Melatonin EIA Kit” (IBL Hamburg). .
  • the Bradford method was used, and the trade name “Bio-Rad Protein Assay” (manufactured by Bio-Rad) was used.
  • Fig. 1 shows the results of melatonin at 12 o'clock
  • Fig. 2 shows the results of melatonin at 0 o'clock.
  • the student-newman-keuls test was used for the significant difference test.
  • the mixture was centrifuged at 500 G for 10 minutes, and 750 ml of the upper layer was dried using a centrifugal evaporator.
  • mobile phase 0.1 M Taenoic Acid, 0.1 M Sodium Acetate, 35% Methanol (pH 4.1)
  • the N-acetiltliptoamine produced is subjected to high performance liquid chromatography with a fluorescence detector Measured graphically.
  • the measurement conditions were an excitation wavelength of 285 nm, a detection wavelength of 360 nm, a flow rate of 1 mlZ, and a force ram WakosiHI 5C18 RS (4.6 mm ⁇ 150 mm). Protein quantification was measured by the Bradford method using BSA as a standard.
  • Fig. 3 shows the result of NAT activity at 12:00
  • Fig. 4 shows the result of NAT activity at 0 o'clock. Note that a significant difference was used for i ⁇ student- newman- keuls test.
  • Fermented milk 90% by weight including the fermented whey prepared in Example 1, product name in order to facilitate the drinking "aspartame” (manufactured by Ajinomoto Co., Ltd.) 0.05 mass 0/0, "yogurt flavor as a perfume.
  • ⁇ ⁇ -3186 (manufactured by Nagaoka perfume Ltd.) 0.05 mass 0/0
  • yogurt flavor DY4449
  • Sugar Sugar one flavor Hase SF- 5531 (T. Hasegawa Co., Ltd.)
  • further stabilizers 0.5 wt% and distilled water 9.

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Abstract

　日常的に連用可能で、安全性に優れ、内因性メラトニン分泌リズム障害や概日リズム障害を、外因性メラトニンを摂取することなく有効に予防又は改善しうる内因性メラトニン分泌リズムの位相調整又は振幅増強剤、及び概日リズム改善剤、これらを用いた睡眠障害や入眠潜時障害等の各種症状を予防又は改善することが可能な機能性食品を提供する。本発明の内因性メラトニン分泌リズムの位相調整又は振幅増強剤、及び概日リズム改善剤は、ホエーを有効成分として含み、本発明の内因性メラトニン分泌リズム改善用機能性食品は、前記内因性メラトニン分泌リズムの位相調整又は振幅増強剤を含み、本発明の概日リズム改善用機能性食品は、前記概日リズム改善剤を含む。

Description

明 細 書
内因性メラトニン分泌リズム改善用機能性食品、及び概日リズム改善用機 能性食品
技術分野
[0001] 本発明は、睡眠障害や入眠潜時障害等の予防又は改善等が期待できる内因性メ ラトニン分泌リズム改善用機能性食品、概日リズム改善用機能性食品、これらの食品 の有効成分原料や、内因性メラトニン分泌リズム異常や、概日リズム異常に起因する 各種障害を予防又は改善しうる内因性メラトニン分泌リズムの位相調整又は振幅増 強剤、及び概日リズム改善剤に関する。
背景技術
[0002] 現代人は、最近の科学技術の高度化'複雑化に加えて社会情勢のめまぐるしい変 化により、生活習慣が不規則になることが多い。特に、 24時間型社会の到来に伴い 、不規則な生活様式を強いられることで、睡眠異常等の概日リズム障害やその要因 の 1つとして考えられる内因性メラトニン分泌リズムの異常が問題となっている。
この概日リズム同調機能は、視床下部の視交叉上核 (suprachiasmatic nucleus : SCN)に存在することが確認されている。視交叉上核により制御される概日リズムの代 表的な物質として、主に松果体力も分泌されるメラトニン (N-ァセチル -5-メトキシトリプ タミン)等が知られている。メラトニンはトリプトフアンカ、らセロトニンを介し、 NAT(N-ァセ チルトランスフエレース)を律速酵素として合成されるホルモンである。該ホルモンは、 光周期性哺乳動物に対して光周期性情報の導入に関与し、生殖、体重、代謝調節、 および概日リズムの制御、並びに神経、内分泌機能に影響を与えると考えられている 。また、松果体のメラトニン分泌レベルは昼間に低ぐ夜間に高いという動態を示すこ とから睡眠関連物質の一つとしても考えられて ヽる。
睡眠障害ゃ概日リズム障害の患者のメラトニン分泌リズムは、健常者と比較し振幅 が減少、あるいは位相が前進又は遅延することが知られて 、る。
このような概日リズム障害ゃメラトニン分泌リズム障害を克服し、睡眠障害の治療や 予防を行なう方法として、外因性メラトニンを投与する方法が知られている。例えば、 特許文献 1には、外部からメラトニンを経口摂取し、メラトニンリズムを人為的に調整 することにより、入眠潜時遅延、不眠、寝起き不良、時差ボケ、昼夜逆転現象等を伴 う、非 24時間睡眠 ·覚醒症候群、時差症候群、後退勤務症候群、睡眠相遅延症候 群等に対する有効性が報告されている。
しかし、メラトニン製剤の投与については、外因性メラトニン製剤自身の副作用も含 めた安全性が完全に保証されるには至って!/、な!/、。
[0003] ところで、特許文献 2には、非病原性乳酸菌の細胞壁から加水分解されるムラミル ペプチドを有効成分とした睡眠の質を改善するための糸且成物が提案されて 、る。し かし、この文献に示される睡眠の質の改善は、免疫系からの睡眠の誘発による非急 速眼球運動睡眠相の長さを増すことによるものであって、内因性メラトニン分泌リズム の改善とは全く異なる睡眠の質の改善である。
特許文献 1：特表平 8— 502259号公報
特許文献 2：特表 2003— 517828号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明の課題は、日常的に連用可能で、安全性に優れ、内因性メラトニン分泌リズ ム障害ゃ概日リズム障害を、外因性メラトニンを摂取することなく有効に予防又は改 善しうる内因性メラトニン分泌リズムの位相調整又は振幅増強剤、及び概日リズム改 善剤を提供することにある。
本発明の別の課題は、日常的に連用可能で、安全性に優れ、内因性メラトニン分 泌リズム障害ゃ概日リズム障害が要因となりうる睡眠障害や入眠潜時障害等の各種 症状を、外因性メラトニンを摂取することなぐ予防又は改善することが可能な特定保 健食品等の機能性食品を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明によれば、ホエーを有効成分として含む内因性メラトニン分泌リズムの位相 調整又は振幅増強剤が提供される。
また本発明によれば、ホエーを有効成分として含む概日リズム改善剤が提供される 更に本発明によれば、前記内因性メラトニン分泌リズムの位相調整又は振幅増強 剤を含む、睡眠障害の予防又は改善、入眠潜時障害の予防又は改善等の内因性メ ラトニン分泌リズム改善用機能性食品が提供される。
更にまた本発明によれば、前記概日リズム改善剤を含む、睡眠障害の予防又は改 善、入眠潜時障害の予防又は改善等の概日リズム改善用機能性食品が提供される また本発明によれば、ホエーを有効成分として含む内因性メラトニン分泌リズムの 位相調整又は振幅増強剤を、内因性メラトニン分泌リズムの位相調整又は振幅増強 が必要な動物に有効量経口投与する、内因性メラトニン分泌リズムの位相調整又は 振幅増強方法。
更に本発明によれば、ホエーを有効成分として含む概日リズム改善剤を、概日リズ ム改善が必要な動物に有効量経口投与する、概日リズム改善方法。
更にまた本発明によれば、内因性メラトニン分泌リズムの位相調整又は振幅増強剤 若しくは、内因性メラトニン分泌リズムの位相調整又は振幅増強用の機能性食品を製 造するためのホエーの使用が提供される。
また本発明によれば、概日リズム改善剤又は概日リズム改善用の機能性食品を製 造するためのホエーの使用が提供される。
発明の効果
[0006] 本発明の内因性メラトニン分泌リズムの位相調整又は振幅増強剤、並びに概日リズ ム改善剤は、食経験のあるホエーを有効成分とするので、日常的に連用可能で、安 全性に優れ、これらリズムの異常に起因すると考えられる非 24時間睡眠'覚醒症候 群、時差症候群、後退勤務症候群、睡眠時無呼吸症候群、中高年期睡眠障害等の 睡眠障害や入眠潜時障害等の予防又は改善が期待できる。
本発明の機能性食品は、前記本発明の内因性メラトニン分泌リズムの位相調整又 は振幅増強剤、若しくは概日リズム改善剤を含むので、睡眠障害や入眠潜時障害等 の各種症状を、外因性メラトニンを摂取することなぐ予防又は改善することができる。 図面の簡単な説明
[0007] [図 1]実施例 1及び 2における、 12時の松果体中メラトニン濃度を群間で比較したダラ フである。
[図 2]実施例 1及び 2における、 0時の松果体中メラトニン濃度を群群で比較したダラ フである。
[図 3]実施例 3及び 4における、 12時の松果体中の NAT活性を群間で比較したダラ フである。
[図 4]実施例 3及び 4における、 0時の松果体中の NAT活性を群間で比較したグラフ である。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 以下、本発明につき更に詳細に説明する。
本発明の内因性メラトニン分泌リズムの位相調整又は振幅増強剤は、内因性メラト ニン分泌リズム障害に起因する各種障害を予防又は改善でき、該リズムの位相の調 整作用、又は振幅増強作用の少なくとも一方の作用を示すものであり、有効成分とし てホエーを含む。
本発明の概日リズム改善剤は、概日リズム障害に起因する各種障害を予防又は改 善できる作用を示すものであり、有効成分としてホエーを含む。
前記有効成分としてのホェ一は、乳から、カゼインタンパク質等を常法に従って全 部若しくは大部分除去して得られる水分画分を含むものであって、酸性ホエー及び Z又はチーズホェ一等が挙げられる。酸性ホエーとしては、乳酸菌を利用して発酵 により得られる発酵ホエー、乳に酸をカ卩えてカゼインタンパク質等を常法に従って全 部若しくは大部分除去して得られる水分画分を含むカゼインホェ一等が挙げられ、 特に、内因性メラトニン分泌リズムの位相調整又は振幅増強作用、若しくは概日リズ ム改善作用に優れる点で発酵ホエーを含むことが好まし 、。
[0009] 前記発酵ホェ一は、通常、乳を乳酸菌で発酵、または乳酸菌と酵母で共生発酵す る方法等により得られる発酵ホェ一等が挙げられる。原料の乳としては、例えば、牛 乳、山羊乳、羊乳等の獣乳;豆乳等の植物乳;これらの加工乳である脱脂乳、還元乳 、粉乳、コンデンスミルク等が挙げられる。使用に際しては混合物として用いることが できる。
乳の固形分濃度は特に限定されないが、例えば、脱脂乳を用いる場合の無脂乳固 形分濃度は、 9質量％程度が最も良く用いられる。しかし、設備あたりの生産量を考 慮した場合、無脂乳固形分濃度をある程度高くすることも可能である。発酵乳生産時 に得られる発酵ホェ一は、他の乳成分と分離して使用できる他、後述する機能性食 品等とする場合には、必ずしも他の乳成分を分離する必要はない。
[0010] 前記乳酸菌としては、ストレプトコッカス属、ラタトコッカス属、ラクトバチルス属、ビフ イドパクテリゥム属等に属する乳酸菌が挙げられるが、ラクトバチルス属が好ましい。 具体的には、例えば、ラクトバチルス ·ブルガリカス (Lactobacillus bulgaricus),ラタトバ チルス'ヘルべティカス (Lactobacillus helveticus)、ラクトバチルス 'カゼィ
(Lactobacillus casei)、フクトノ、チノレス'アントスィフス (LactoDacilms acidophilus)、フクト バチルス 'フアーメンタム (Lactobacillus fermentum)等が挙げられ、特に、ラクトバチル ス.ヘルべティカスが好適に使用できる。更に具体的には、ラクトバチルス 'ヘルべテ ィカス ATCC 15009、ラクトバチルス 'ヘルべティカス ATCC 521、ラクトバチルス 'ヘル ベティカス CM4株 (経済産業省産業技術総合研究所生命工学工業技術研究所特 許生物寄託センター寄託番号： FERM BP— 6060,寄託日 1997. 8. 15) (以下、 CM4株と称す)が挙げられ、特に CM4株が好適である。この CM4株は、特許手続 上の微生物寄託の国際的承認に関するブタペスト条約に上記寄託番号で登録され ており、この株が特許されることにより、第三者が入手できない制限が全て取り除かれ る。
[0011] 前記乳酸菌は、あら力じめ前培養しておいた十分に活性の高いスターターとして用 いることが好ましい。初発菌数は、好ましくは 105〜： L07個/ ml程度である。
前記発酵ホエーを、特定保健用食品等の機能性食品として利用する場合に、風味 を良好にし、嗜好性を良好とするために、前記発酵時に酵母を併用することができる 。酵母の菌種は特に限定されないが、例えば、サッカロマイセス 'セレピシェ
(Saccharomyces cerevisiae)等のサッカロマイセス属酵母等が好ましく挙げられる。酵 母の含有割合は、その目的に応じて適宜選択することができる。
[0012] 発酵方法としては、前記乳酸菌の 1種もしくは 2種以上を培地に培養する力 または 前記乳酸菌の 1種もしくは 2種以上と前記酵母の 1種もしくは 2種以上とを混合して培 地に培養することができる。培地としては、前記乳成分の 1種もしくは 2種以上のみか らなる培地、またはこれらに副次的成分として酵母エキス、ァスコルビン酸等のビタミ ン類、システィン等のアミノ酸、塩化ナトリウム等の塩類、グルコース、シユークロース、 ラフイノース、スタキオース等の糖類、ゼラチン等の安定剤、フレーバー等を適宜添 カロした培地を用いることができる。
発酵は、通常静置若しくは撹拌培養により、例えば、発酵温度 20〜50°C、好ましく は 30〜45°C、発酵初発 pH6. 0〜7. 0の条件等で行い、菌数が 107個 Zml以上、 p H5. 0以下になった時点で培養を停止する方法等により行なうことができる。また、発 酵前の乳は、高温加熱殺菌等が施されていても良い。
得られる発酵ホェ一は、通常の分離操作によりカードから分離して得ることができる 。また、有効成分としての発酵ホエーを後述する機能性食品に用いる場合には、必 要に応じて発酵ホエーを分離せずに該ホエーを含む発酵乳をそのまま用いることが できる他、分離操作の程度を適宜決定することができる。
[0013] 前記カゼインホェ一は、前記全乳又は脱脂乳等の固形物の場合には蒸留水に溶 解した乳に、例えば、乳酸、クェン酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、リンゴ酸、ダルコン 酸、アジピン酸等を加えて、主にカゼイン等のタンパク質を除去する酸度に調整した 後、膜処理等の常法に従ってホェ一分 (水分画分)を分離することにより得られる。こ の際、酸を加える前の乳は、高温加熱殺菌等が施されていても良い。また、酸の混合 割合は、酸の種類等に応じて、通常、酸度が 1. 0〜4. 0%となるような割合で混合す ることがでさる。
[0014] 前記チーズホェ一は、通常のチーズ製造時等におけるレンネットによってカード凝 固させた後に、該カードを、遠心分離等を用いてホェ一分を分離することにより得ら れる。この際、レンネットによる処理前の乳は、高温加熱殺菌等が施されていても良 い。
[0015] 本発明の内因性メラトニン分泌リズムの位相調整又は振幅増強剤ゃ概日リズム改 善剤における有効成分としての酸乳ホエーの投与量は、継続性を考慮した場合特に 限定されないが、いずれの場合も、凍結乾燥粉末として通常 0. OOlgZ体重 kgZ日 以上、好ましくは 0. OlgZ体重 kgZ日以上である。また、本発明の内因性メラトニン 分泌リズムの位相調整又は振幅増強剤ゃ概日リズム改善剤には、必要によりホエー 以外の内因性メラトニン分泌リズムの位相調整又は振幅増強作用ゃ概日リズム改善 作用を有する他の成分を含有させることも可能である。
本発明の内因性メラトニン分泌リズムの位相調整又は振幅増強剤ゃ概日リズム改 善剤の形態は、ホエーそのまま、若しくはその処理物として、例えば、ホエーを減圧 濃縮等で濃縮した濃縮物として、また、ホエーを凍結乾燥、噴霧乾燥等の乾燥処理 を行なって、乾燥した粉末の形態とすることもできる。
本発明の内因性メラトニン分泌リズムの位相調整又は振幅増強剤ゃ概日リズム改 善剤の投与は、通常、経口投与で行なうことができ、例えば、内因性メラトニン分泌リ ズム異常ゃ概日リズム異常に起因する睡眠障害等の症状が生じた後であっても、ま た、そのような症状を予防する時期に継続して毎日、若しくは断続的に摂取すること ができる。
[0016] 本発明の内因性メラトニン分泌リズム改善用機能性食品は、前記内因性メラトニン 分泌リズムの位相調整又は振幅増強剤を含み、本発明の概日リズム改善用機能性 食品は、前記概日リズム改善剤を含む。
これら機能性食品としては、睡眠障害の予防や改善、入眠潜時障害の予防や改善 等の内因性メラトニン分泌リズム異常や、概日リズム異常に起因する症状の予防ゃ改 善を訴求した特定保健用食品等の機能性食品が挙げられる。
前記機能性食品には、糖類、タンパク質、脂質、ビタミン、ミネラル、フレーバー、ま たはこれらの混合物等の添加物を添加することもできる。また、ホエーを分離する前 のホエー以外の乳成分を更に含んで 、ても良 、。
本発明の各機能性食品において、前記有効成分としてのホエーの配合割合は、食 品の形態や種類に応じて適宜選択することができ、その機能性食品の摂取継続性 等に応じて適宜選択することができ特に限定されないが、通常 1〜： LOO質量％の範 囲が適当である。
前記各機能性食品の形態としては、例えば、ヨーグルト、乳酸菌飲料等の発酵乳製 品、ホエー配合加工飲食品、乾燥粉末、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等が挙げられる
[0017] 本発明の各機能性食品は、投与量及び投与時期については特に限定されないが 、前記有効成分の投与量程度で摂取することが好ましぐ例えば、内因性メラトニン 分泌リズム異常や、概日リズム異常に起因する睡眠障害等の症状が生じる前に継続 的若しくは断続的に、更には、そのような症状が生じた後に、継続的又は断続的に摂 取することが好ましい。
実施例
[0018] 以下実施例により、更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
実施例 1及び 2
市販の脱脂粉乳を固形率 9質量％となるように蒸留水で溶解し、オートクレープで 1 05°C、 10分間、高温加熱殺菌した後、室温まで冷却し、予め培養しておいた CM4 株のスターターを 3質量％接種し、 37°C、 24時間培養を行って発酵乳を得た。この 発酵乳を 12000G、 20分間遠心分離して固形分を除去し発酵ホエーを調製した。 また、市販の脱脂粉乳を固形率 9質量％となるように蒸留水で溶解し、オートクレー ブで 105°C、 10分間、高温加熱殺菌した後、室温まで冷却し、乳酸を酸度が 2. 2% となるように加えた。次いで、 12000G、 20分間遠心分離して固形分を除去すること によりカゼインホエーを調製した。
得られた発酵ホエー (実施例 1)又はカゼインホエー (実施例 2)を蒸留水で 10質量％ になるよう希釈し、飲水として以下の動物試験に供した。また、コントロールとしてホェ 一を含まない蒸留水の対照区についても試験を行なった。
[0019] 雄ウィスター系 3週齢ラット 51匹を 1週間予備飼育した。予備飼育期間中は、固型 飼料 (商品名「MF」、オリエンタル酵母工業 (株)製)と蒸留水を自由摂取させた。飼育 中の 1日の明暗周期は、 8時から 20時までを明期、その後 12時間を暗期とした。予 備飼育終了後、ラットを (1)蒸留水摂取群 (コントロール)、（2)10質量％発酵ホェー摂 取群 (実施例 1)、（3)10質量％カゼインホエー摂取群 (実施例 2)の 3群に分け (1群 17 匹)、 1ヶ月間各飲料と固型飼料を自由摂取させ飼育した。本飼育 1力月後の 12時に 各群の各 8匹を、 0時に各群の残り 9匹を屠殺し、脳内の松果体を摘出した。これらに 0. 1M過塩素酸を 200 1添カ卩しホモゲナイズした後、遠心分離して得た上清中のメ ラトニン量を測定した。また、沈殿物はタンパク質定量用に回収した。
メラトニン量の測定は、商品名「メラトニン EIAキット」 (IBLハンブルク社製)を用いた 。タンパク質定量はブラッドフォード法を用い、商品名「Bio-Rad Protein Assay」 (Bio-Rad社製)を使用した。 12時のメラトニン量の結果を図 1に、 0時のメラトニン量の 結果を図 2に示す。尚、有意差検定には student-newman-keuls testを用いた。
[0020] 図 1及び図 2の (1)蒸留水摂取群 (コントロール)より、 12時ではメラトニン濃度が低く 、 0時ではメラトニン濃度が高くなつており、昼間低く夜高いメラトニン動態が認められ た。図 1及び図 2の (2)発酵ホエー摂取群及び (3)カゼインホエー摂取群では、（1)蒸 留水摂取群と比べて、 12時のメラトニン濃度が低ぐ 0時のメラトニン濃度が高くなつ ていた。特に、（2)発酵ホエー摂取群では、 12時では (1)蒸留水摂取群に比べ有意に 低く (危険率 p< 0. 05)、 0時では (1)蒸留水摂取群 (危険率 p< 0. 05)及び (3)カゼィ ンホエー摂取群 (危険率 p< 0. 01)に比べ有意に高くなつて 、た。
以上の結果から、発酵ホエー及びカゼインホエーを摂取することで、昼間低く夜高 ぃメラトニン濃度動態が増強されることが示唆された。特に、発酵ホエー摂取では増 強幅が大きぐより強い効果を持つことが示唆された。即ち、発酵ホエー又はカゼイン ホエーの摂取により内因性メラトニン分泌リズムの位相調整又は振幅増強がなされる
。増強幅は発酵ホエーがカゼインホエーより大きぐ発酵させることにより、効果がより 増強されることが示唆された。
[0021] 実施例 3及び 4
雄ウィスター系 3週齢ラット 33匹を 1週間予備飼育した。予備飼育期間中は、固型 飼料 (商品名「MF」、オリエンタル酵母工業 (株)製)と蒸留水を自由摂取させた。飼育 中の 1日の明暗周期は、 8時から 20時までを明期、その後 12時間を暗期とした。予 備飼育終了後、ラットを実施例 1及び 2と同様に (1)〜(3)の 3群に分け (1群 11匹)、 1 ヶ月間各飲料と固型飼料を自由摂取させ飼育した。本飼育 1力月後の 12時に各群 の各 5匹を、 0時に各群の残り 6匹を屠殺し、脳内の松果体を摘出した。松果体中の NAT活性は、 Thomas等の方法により測定した。
即ち、松果体に 1. 5mMァセチル CoAを含む 0. 25Mリン酸カルシウム緩衝液 (pH 7. 5)100mlを加え、ホモジナイズし、この溶液を酵素溶液とした。酵素溶液 30mlに 1. 5mMァセチル CoA及び 20mMトリプトァミンを含む 0. 25Mリン酸カルシウム緩衝 液 (pH7. 5)70mlをカ卩え、 37°C、 30分間反応させた後、トルエン Zイソアミルアルコ ール ZlM HC1(99 : 0. 66 : 0. 33)溶液 lmlをカ卩えた。撹拌した後、 500G、 10分間 遠心分離し、上層 750mlを遠心エバポレーターにて乾固させた。移動相 (0. 1Mタエ ン酸、 0. 1M酢酸ナトリウム、 35%メタノール (pH4. 1)) 100mlを加えて撹拌した後、 生成した N—ァセチルトリプトァミンを蛍光検出器付き高速液体クロマトグラフィーに て測定した。測定条件は、励起波長 285nm、検出波長 360nm、流速 lmlZ分、力 ラム WakosiHI 5C18 RS (4.6mm X 150mm)で行なった。タンパク定量は、 BSAを標準 として Bradford法により測定した。
12時の NAT活性の結果を図 3に、 0時の NAT活性の結果を図 4に示す。尚、有意 差恢疋【こ i^student— newman— keuls test 用 ヽた。
図 3及び図 4から、 12時の NAT活性に群間での差は認められなかった力 0時で は、（2)発酵ホエー摂取群 (実施例 3)の NAT活性が、（1)蒸留水摂取群 (コントロール） 、（3)カゼインホエー摂取群 (実施例 4)と比較し有意に上昇 (危険率 pく 0. 01)してい ることが判明した。また、（3)カゼインホエー摂取群の NAT活性が、（1)蒸留水摂取群 と比較し有意に上昇 (危険率 p< 0. 05)していることが判明した。この結果は、 NATが メラトニン合成の律速酵素であることを考慮すると、実施例 1及び 2における松果体中 のメラトニン濃度変動を支持していることが確認できた。
処方例 1
実施例 1で調製した発酵ホエーを含む発酵乳 90質量％、飲用し易くする為に商品 名「アスパルテーム」（味の素 (株)製) 0. 05質量0 /0、香料として「ヨーグルトフレーバー 。\¥-3186」(長岡香料(株)製)0. 05質量0 /0、「ヨーグルトフレーバー DY4449」、「シュガ 一フレーバーハセ SF- 5531」 (長谷川香料 (株)製)をそれぞれ 0. 1質量0 /0ずつ、更に 安定剤 0. 5質量％、及び蒸留水を 9. 2質量％の割合となるように各配合原料を混合 し、ホモゲナイズした後 90°C達温殺菌した。続いて 100gずつ褐色瓶に熱時充填し て、 80°C、 10分熱殺菌し酸乳飲料を調製した。

Claims

請求の範囲
[I] ホエーを有効成分として含む内因性メラトニン分泌リズムの位相調整又は振幅増強 剤。
[2] ホエーが、酸性ホエー及びチーズホエーの少なくとも 1種である請求項 1記載の内 因性メラトニン分泌リズムの位相調整又は振幅増強剤。
[3] 酸性ホエーが、乳を乳酸菌を含む菌株により発酵させて得られる発酵ホエーを含 む請求項 2記載の内因性メラトニン分泌リズムの位相調整又は振幅増強剤。
[4] 乳酸菌が、ラクトバチルス属 (Lactobacillus sp.)乳酸菌である請求項 3記載の内因性 メラトニン分泌リズムの位相調整又は振幅増強剤。
[5] ラクトバチルス属乳酸菌が、ラクトバチルス 'ヘルべティカス (Lactobacillus
helveticus)である請求項 4記載の内因性メラトニン分泌リズムの位相調整又は振幅増 強剤。
[6] ラクトバチルス ·ヘルべティカスカ、ラクトバチルス ·ヘルべティカス CM4株 (経済産 業省産業技術総合研究所生命工学工業技術研究所特許生物寄託センター寄託番 号： FERM BP 6060)である請求項 5記載の内因性メラトニン分泌リズムの位相調 整又は振幅増強剤。
[7] 酸性ホエーが、乳に酸を加えて得られる水分画分を含むカゼインホエーである請 求項 2記載の内因性メラトニン分泌リズムの位相調整又は振幅増強剤。
[8] ホエーを有効成分として含む概日リズム改善剤。
[9] ホエーが、酸性ホエー及びチーズホエーの少なくとも 1種である請求項 8記載の概 日リズム改善剤。
[10] 酸性ホエーが、乳を乳酸菌を含む菌株により発酵させて得られる発酵ホエーを含 む請求項 9記載の概日リズム改善剤。
[I I] 乳酸菌が、ラクトバチルス属 (Lactobacillus sp.)乳酸菌である請求項 10記載の概日 リズム改善剤。
[12] ラクトバチルス属乳酸菌が、ラクトバチルス 'ヘルべティカス (Lactobacillus
helveticus)である請求項 11記載の概日リズム改善剤。
[13] ラクトバチルス 'ヘルべティカスカ、ラクトバチルス 'ヘルべティカス CM4株 (経済産 業省産業技術総合研究所生命工学工業技術研究所特許生物寄託センター寄託番 号: FERM BP— 6060)である請求項 12記載の概日リズム改善剤。
[14] 酸性ホエーが、乳に酸を加えて得られる水分画分を含むカゼインホエーである請 求項 9記載の概日リズム改善剤。
[15] 請求項 1〜7のいずれか 1項記載の内因性メラトニン分泌リズムの位相調整又は振 幅増強剤を含む内因性メラトニン分泌リズム改善用機能性食品。
[16] 内因性メラトニン分泌リズム改善が、睡眠障害の予防又は改善、入眠潜時障害の 予防又は改善である請求項 15記載の機能性食品。
[17] 請求項 8〜14の 、ずれか 1項記載の概日リズム改善剤を含む概日リズム改善用機 能性食品。
[18] 概日リズム改善が、睡眠障害の予防又は改善、入眠潜時障害の予防又は改善で ある請求項 17記載の機能性食品。
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