WO2005009424A1 - Verwendung von rotigotin zur behandlung von depressionen - Google Patents

Verwendung von rotigotin zur behandlung von depressionen Download PDF

Info

Publication number
WO2005009424A1
WO2005009424A1 PCT/EP2004/008168 EP2004008168W WO2005009424A1 WO 2005009424 A1 WO2005009424 A1 WO 2005009424A1 EP 2004008168 W EP2004008168 W EP 2004008168W WO 2005009424 A1 WO2005009424 A1 WO 2005009424A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
depression
rotigotine
use according
treatment
disease
Prior art date
Application number
PCT/EP2004/008168
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dieter Scheller
Alexander Breidenbach
Norma Selve
Original Assignee
Schwarz Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34088862&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2005009424(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to KR1020067001785A priority Critical patent/KR101140510B1/ko
Priority to CA2532859A priority patent/CA2532859C/en
Priority to AU2004258697A priority patent/AU2004258697B2/en
Priority to US10/565,699 priority patent/US8754119B2/en
Priority to UAA200600333A priority patent/UA83493C2/uk
Priority to JP2006521476A priority patent/JP5001651B2/ja
Priority to PL04741204T priority patent/PL1648432T3/pl
Priority to NZ545063A priority patent/NZ545063A/en
Priority to DK04741204.4T priority patent/DK1648432T3/da
Application filed by Schwarz Pharma Ag filed Critical Schwarz Pharma Ag
Priority to EA200600222A priority patent/EA009784B1/ru
Priority to MXPA06000782A priority patent/MXPA06000782A/es
Priority to BRPI0413000-6A priority patent/BRPI0413000A/pt
Priority to EP04741204A priority patent/EP1648432B1/de
Priority to DE502004011581T priority patent/DE502004011581D1/de
Priority to AT04741204T priority patent/ATE478660T1/de
Publication of WO2005009424A1 publication Critical patent/WO2005009424A1/de
Priority to IL173028A priority patent/IL173028A/en
Priority to IS8229A priority patent/IS8229A/is
Priority to NO20060846A priority patent/NO335666B1/no
Priority to HK06111851.9A priority patent/HK1091131A1/xx

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • antidepressants have been predominantly amine reuptake inhibitors or monoamine oxidase inhibitors (Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition). Recently, as promising
  • Dual-acting drugs are expected to be more rapidly onset and superior in efficacy than traditional antidepressants, as the high selectivity of the drugs and the concomitant beneficial side-effect profile allows rapid adjustment of the patient to the individual maintenance dose (Deakin, Int. Clin. Psychopharmacology 17, Suppl. 1, 2002, p. 13).
  • rotigotine is [(-) - 5,6,7,8-tetrahydro-6- [propyl [2- (2-thienyl) ethyl] amino] - 1-naphthol] a candidate for use as an antidepressant.
  • the forced swim test is an animal model in which depressive episodes are triggered by acute stress, forcing rats to swim in a confined space
  • the time of immobility during the retry is shortened and the animals usually begin search and escape movements immediately after transfer to the pool (Porsolt, Biomedicine 30, 1979, p. 139)
  • Rotigotine leads to a significantly reduced immobility time.
  • rats are repeatedly exposed to uncontrollable stress, which results in a reduced ability to learn in a later situation (eg after 48 h), in which they can avoid stress again, after subchronic but not acute antidepressant use
  • the ability to learn is normalized again and the animals learn to escape the (announced) stress (in time) (Sherman, Pharmacology Biochemistry & Behavior 16, 1982, 449)
  • the animals showed at low concentrations improved learning behavior, however, the higher doses also increased the activity of the animals under non-test conditions.
  • Figure 1 shows that rotigotine in the forced swim test leads to a significant reduction in immobility time.
  • Figure 2 shows that animals treated with Rotigotindepotsuspension (Example 2) in the "learned helplessness test” dose-dependently show a normalized learning behavior (NHC) compared to the vehicle-only control group (HC).
  • NHS normalized learning behavior
  • Figure 3 shows that rotigotine at low doses in bulbectomized rats (Embodiment 3) significantly reduces motor hyperactivity and thus exhibits a clear antidepressant effect. In higher doses, however, nonspecific activation of the icomotor activity dominates and occurs in both the bulbectomized and control animals.
  • rotigotine, its biologically active metabolite and the corresponding prodrugs and salts can provide new and effective medicines for the treatment of depression.
  • An object of the invention is therefore the use of rotigotine, its prodrugs and salts for the manufacture of a medicament for the treatment of depression.
  • treatment in this patent application covers both the treatment of existing depression and the preventive treatment (prophylaxis) of depression, for example of recurrent depressive phases.
  • Depressive disorders are divided into subforms for better understanding and optimal individualized therapy, with transitions of the various subforms often fluid.
  • the classification of depression is - traditionally - according to their supposed causes or - more recently - according to their
  • depression in this patent application is understood to mean both the various, below-mentioned traditional subtypes of depression, and the disorders subsumed in the ICD-10 under the term “mood disorders”, which are associated with depressive episodes, in particular depressive episodes, recurrent depressive disorders, depressive episodes in bipolar affective disorders as well as anxiety disorders, adjustment disorders and brain organic disorders, which are associated with depressive symptoms. Corresponding disturbances are listed, for example, in the ICD-10 classifications (version 2.0, November 2000) F31, F32, F33, F41, F43, F45 and F06.
  • Triggers are probably disorders of the neurotransmitter system's brain. Typical of endogenous depressions is the phase-like course, whereby the depressive episodes can occur repeatedly. Endogenous depression is usually divided into Unipolar depressions ("major depression”), in which only depressive phases occur bipolar depressions ("manic-depressive disorders”) in which depressive episodes alternate with manic phases.
  • somatogenic depression is subdivided into organic depression that is based on a disease or injury to the brain.
  • diseases or injuries often associated with altered brain metabolism are e.g. Brain tumors, Parkinson's disease, migraine, epilepsy, cerebral palsy, himarteriosclerosis, brain trauma, meningitis, stroke and dementias, e.g. Alzheimer's disease;
  • Symptomatic depression that often occurs as a consequence or concomitant of a disease that affects brain function only indirectly. This can e.g. a circulatory disease, hypothyroidism or other hormonal disorder, infectious disease, cancer or liver disease; pharmacogenic depression, e.g. with alcohol, drug or drug abuse.
  • Rotigotine and its prodrugs and salts are basically used in the manufacture of a medicament for the treatment of the various forms of depression mentioned above or for the treatment of affective disorders, in particular depressive episodes, recurrent depressive disorders and depressive phases in bipolar affective disorders, according to the ICD 10 suitable.
  • rotigotine is preferably used for the manufacture of a medicament for the treatment of depressive episodes and severe recurrent depressive disorders, such as occur in endogenous, unipolar depression.
  • major depression in this patent application particularly refers to a disorder as described in the American Diagnostic Manual "The Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders - 4 th Edition” (American Psychiatry Association, 1994; “DSM IV”).
  • Rotigotine [(-) - 5,6,7,8-tetrahydro-6- [propyl [2- (2-thienyl) ethyl] amino] -1-naphthol] and its prodrugs and salts are also particularly useful in the preparation of antidepressants for the treatment of depressive episodes in manic-depressive patients. These depressive phases in bipolar disorders are subsumed under the term "depression" in this patent application.
  • rotigotine is preferably used for the preparation of a medicament for the treatment of "organic" depression, as described above, for example, in which depression often occurs in Parkinson's disease, cerebrovascular disease, and dementia.
  • the present invention provides the conclusion relevant to clinical practice that the usual co-medication of antidepressants and antiparkinsonian Means is not required when the depressive Parkinson's patients are adjusted to rotigotine.
  • An object of the invention is therefore the use of rotigotine, its metabolites, prodrugs and salts, for the manufacture of a medicament for the treatment of depression associated with Parkinson's disease, wherein a co-medication with other antidepressants can optionally be dispensed with.
  • Another object of the invention is the use of rotigotine, its metabolites, prodrugs and salts, each alone or in combination with others
  • Antidepressants used to treat organic depression that is not related to Parkinson's disease are depression associated with brain tumors, migraine, epilepsy, cerebral palsy, cerebral arteriosclerosis, brain trauma, meningitis, stroke, dementia, Alzheimer's disease or Parkinson's disease syndrome.
  • Another object of the invention is a method for treating a depression in a mammal, in particular an endogenous, unipolar depression, a depressive phase of a bipolar disorder, a Parkinson-associated depression or a Parkinson's disease-independent organic depression by Administration of a therapeutically effective amount of rotigotine, a metabolite, prodrug or salt to said mammal, in particular to a human.
  • prodrugs are esters, in particular alkanoyl esters and particularly preferably alkanoyl esters having up to 6 carbon atoms.
  • Other examples of prodrugs include carbamates, carbonates, ketals, acetals, phosphates, phosphonates, sulfates and sulfonates.
  • the general suitability of a rotigotine derivative as a prodrug can be determined by the respective compound under defined conditions. is incubated with a E ⁇ zymmischung, a cell preparation, a cell homogenate or an enzyme-containing cell fraction and the resulting rotigotine is measured.
  • a suitable enzyme mixture is contained, for example, in the S 9 liver preparation from Gentest, Woburn, MA, USA.
  • the prodrug to be tested can also be prepared in plasma, e.g. Plasma from human blood, incubated.
  • the optimal hydrolysis rate of the prodrug depends on the objective.
  • Fast cleavable prodrugs may be used, for example, for rapid flooding, e.g. in case of nasal administration.
  • Slower cleavable prodrugs may be used, for example, for retarding, e.g. be suitable for transdermal, parenteral or oral administration.
  • a prodrug should release as much rotigotine that a therapeutically effective steady-state concentration of rotigotine in the plasma is achieved.
  • Rotigotine concentrations between 0.05 and 20 ng / mL, preferably between 0.1 ng and 10 ng / mL and particularly preferably between 0.2 and 5 ng / mL plasma, are generally regarded as therapeutically effective concentrations.
  • Rotigotine is the S (-) - enantiomer of 5,6,7,8-tetrahydro-6- [propyl [2- (2-thienyl) ethyl] amino] -1-naphthol. This means that the proportion of the (R) -enantiomer in the drug according to the invention is low.
  • the (R) -enantiomer is preferably present in a proportion of ⁇ 10 mol%, more preferably in a proportion of ⁇ 2 mol% and most preferably in a molar fraction of ⁇ 1%, based on the total amount of rotigotine, in the antidepressant.
  • Rotigotine and its prodrugs can be used as free bases or in the form of the physiologically acceptable salts, e.g. in the form of the hydrochloride, in the drug.
  • Physiologically acceptable salts include non-toxic addition salts of a base, especially a compound of formula (I) in the free base form, with organic or inorganic acids, for example with HCl.
  • Application routes are available, which the person skilled in the art can select and adapt according to the needs, the condition and age of the patient, the required dosage and the desired application interval.
  • a preferred mode of administration of rotigotine is transdermal administration.
  • the dosage form may in principle be selected from e.g. Ointment, paste, spray, foil, plaster or an iontophoretic device.
  • Rotigotine is preferably applied to the skin of the patient in plaster form, the active substance preferably being present in a matrix of adhesive polymer, e.g. a self-adhesive polysiloxane, is present (Example 1).
  • a matrix of adhesive polymer e.g. a self-adhesive polysiloxane
  • suitable transdermal formulations can be found in WO 99/49852, WO 02/89777 and WO 02/89778.
  • Such a dosage form makes it possible to set a largely constant plasma level and thus a constant dopaminergic stimulation over the entire application interval (WO 02/89778, Metman, Glinical Neuropharmacol., 24, 2001, 163).
  • the rotigotine can be suspended, for example, as a salt crystal, for example as a crystalline hydrochloride, in a hydrophobic, anhydrous medium and be injected as described in WO 02/15903 or in the form of microcapsules, microparticles or implants based on biodegradable polymers, as described for example in WO 02/38646 administered.
  • a salt crystal for example as a crystalline hydrochloride
  • rotigotine and its prodrugs are transmucosal formulations, e.g. Sublingual, nasal or rectal formulations or aerosols for pulmonary administration.
  • Suitable dosages of rotigotine are between 0.1 and about 50 mg / day, with preferably daily doses between 0.2 and 40 mg and in particular between 0.4 and 20 mg / day being administered. Particularly preferred dosages of rotigotine are above 0.5 mg / day, with very particular preference being given to those dosage forms in which the antidepressant action of rotigotine is pronounced for rotigotine applications which do not require the simultaneous treatment of motor disorders of Parkinson's disease in which the nonspecific stimulatory effect of rotigotine is as low as possible. Such dosages are generally below 10 mg / day, e.g. below 7.5 mg or below 5, 4, 3, 2 or below 1 mg / day and especially between 0.5 and 5 mg / day.
  • a dosage of z.T. be required above 5 mg / day for the simultaneous treatment of motor disorders.
  • Corresponding dosages are e.g. depending on the age and condition of the patient, severity of the disease, etc., in part well above 1 mg / day, e.g. at over 5, 6, 7, 8, 9, 10 or even between 10 and 50 mg / day, e.g. between 10 and 25 mg / day.
  • the desired daily dose can be controlled by the formulation design.
  • the daily dose of transdermal rotigotine may be adjusted by adjusting a corresponding flux rate per unit area and / or by varying the patch size.
  • the dosage can be gradual, that is, the treatment may optionally begin with low dosages, which are then increased to the maintenance dose.
  • An object of the invention is therefore a dosage form, eg a patch or an injectable depot formulation, containing the appropriate amount of rotigotine required for the therapy of depression, eg between 0.5 and 10 mg day or between 0.5 and 5 mg / day, as above described, released.
  • the dosing interval can vary depending on the amount applied, the type of administration and the daily requirement of the patient.
  • a transdermal form of administration may be designed for once-daily, three-day, or seven-day administration, while a subcutaneous or intramuscular depot may allow for injections, for example, once, twice, or four weeks.
  • Rotigotine and its prodrugs can be used as monotherapeutics for the treatment of depression.
  • other active substances may also be present in the antidepressant dosage form.
  • Examples include other antidepressants that directly or indirectly affect the serotonin or norepinephrine metabolism.
  • examples include - selective serotonin reuptake inhibitors such as sertraline, citalopram, paroxetine or fluoxetine
  • norepinephrine reuptake inhibitors such as venlaxafine, milnacipram, mirtazapine and tricyclic antidepressants such as amitryptiline and imipramine
  • reboxetine - monoamine oxidase inhibitors such as tranylcypramine or clorgylin
  • Alpha2 receptor and / or serotonin receptor modulators such as mirtazapine or nefazodone.
  • antidepressants are adenosine antagonists, such as adenosine antagonists.
  • ST 1535 sigma opioid receptor ligands, NK antagonists such as GW 597599, saredudant or aprepitant, melatonin agonists or hypothalamic-pituitary-adrenal axis modulators.
  • a combined preparation may also be an additional antipsychotic, sedative, anxiolytic or a migraine agent, or an active ingredient which exhibits one or more actions selected from antidepressant, antipsychotic, sedative, anxiolytic or anti-migraine effect.
  • the compound of formula I or II and the additional antidepressant, antipsychotic, sedative, anxiolytic or migraine agents in the same pharmaceutical formulation, e.g. a combination tablet, or even in different application units, e.g. in the form of two separate tablets.
  • both active ingredients can be administered simultaneously or separately.
  • sequential administration can be achieved by using a dosage form, e.g. an oral tablet having two distinct layers with differing release profiles for the various pharmaceutically active ingredients.
  • a dosage form e.g. an oral tablet having two distinct layers with differing release profiles for the various pharmaceutically active ingredients.
  • antipsychotics examples include promethazine, fluphenazine, perphenacin, levomepromazine, thioridazine, perazine, promazine, chlorprothixene, zuclopenthixol, prothipendyl, flupentixol, zotepine, benperidol, pipamperone, melperone, haloperidol, bromoperidol, sulpiride, clozapine, pimozide, risperidone, quetiapine, amisulpride, olanzapine.
  • sedatives are diphenhydramine, doxylamine succinate, nitrazepam, midazolam, lormetazepam, flunitrazepam, flurazepam, oxazepam, bromazepam, triazolam, Brotizolam, temazepam, chloral hydrate, zopiclone, zolpidem, tryptophan, zaleplon.
  • anxiolytics are fiuspirilene, thioridazine, oxazepam, alprazolam, bromazepam, lorazepam, prazepam, diazepam, clobazam, medazepam, chlordiazepoxide, dipotassium chlorazepate, nordazepam, meprobamate, buspirone, kavain, hydroxyzine.
  • migraine agents are almotriptan, zolmitriptan, acetylsalicylic acid, ergotamine, dihydroergotamine, methysergide, iprazochrome, ibuprofen, sumatriptan, rizatriptan, naratriptan, paracetamol.
  • Silicone polymers (8.9 g BioPSA 7-4201 + 8.9 g BIO-PSA 7-4301 [Dow Corning]) in heptane. After adding 2.65 g of petroleum ether, the mixture is stirred for 1 hour at 700 rpm to obtain a homogeneous dispersion. After lamination on
  • Polyester was dried at 50 ° C.
  • the patch weight was finally 50 g / cm 2.
  • Embodiment 3 is a diagrammatic representation of Embodiment 3
  • the bulbectomy study was performed on Sprague-Dawley rats.
  • the control group was a sham-operated group that underwent surgery without removing the olfactory bulbs.
  • the rats were treated with vehicle, Rotigotine depot suspension (every other day) or imipramine.
  • the rats were placed on a test field and left alone for 3 minutes.
  • the icokomotor activities of the animals were measured by the number of crossed lines.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Rotigotin [(-)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-[propyl[2-(2-thienyl)ethyl]amino]-1-naphthol] sowie seiner Prodrugs und pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen.

Description

Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
Beschreibung
Nach Schätzungen der WHO wird die Depression bis 2020 die zweithäufigste Ursache für erkrankungsbedingte Behinderung sein (Murray, Lancet 349 (1997) 1498). Die Effizienz gegenwärtiger pharmakologischer Behandlungen ist aus verschiedenen Gründen, z.B. wegen spätem Wirkeintritt, Nebenwirkungen oder fehlender Wirksamkeit der Arzneimittel begrenzt. Aufgrund der Häufigkeit und Dauer dieser Erkrankung und der Rezidivneigung besteht ein großer Bedarf an neuen, innovativen Antidepressiva.
Bisher werden als Antidepressiva vorwiegend Amin-Wiederaufnahmehemmer oder Monoaminoxidase-Inhibitoren eingesetzt (Goodman & Gilman's, The pharmacological basis of therapeutics, 9th Edition). In jüngster Zeit wird als vielversprechendes
Therapiekonzept die Verwendung von Wirkstoffen diskutiert, die sowohl serotonerge (5HT1) als auch adrenerge Rezeptoren (α2) beeinflussen (Westenberg, J. Clin. Psychiatry 60, Suppl. 17, 1999, 4; Schatzberg, Human Psychopharmacology 17, 2002, S. 17). Ein Beispiel für einen Wirkstoff mit solch einem dualen Wirkprinzip ist das Mirtazapin (Gorman, J. Clin. Psychiatry 60, Suppl. 17, 1999, 9).
Von Wirkstoffen mit dualem Wirkprinzip wird ein rascherer Wirkeintritt und eine überlegene Wirksamkeit im Vergleich mit klassischen Antidepressiva erwartet, da die hohe Selektivität der Wirkstoffe und das damit verbundene günstige Nebenwirkungsprofil eine rasche Einstellung des Patienten auf die individuelle Erhaltungsdosis erlaubt (Deakin, Int. Clin. Psychopharmacology 17, Suppl. 1 , 2002, S. 13).
Neuerlich wurde auch den Dopamin-Agonisten Pramipexol und Ropinirol eine antidepressive Wirksamkeit zugeschrieben und diese Wirkung in klinischen Studien belegt (Ostow, M., Am J Psychiatry. 2002 Feb;159(2):320-1). Dabei ist jedoch noch unklar, welchen Beitrag der Dopamin-Agonismus und welchen Beitrag mögliche andere Wirkungen der untersuchten Dopamin-Agonisten leisten, da diese substanzspezifisch auch andere Neurotransmittersysteme beeinflussen. Es wurde nun überraschend gefunden, dass das als Dopamin-Agonist beschriebene Rotigotin (Metman, Clinical Neuropharmacol. 24, 2001, 163) sowohl an α2 -Rezeptoren als auch an den 5HT1A-Rezeptor bindet. Während Rotigotin an α2 -Rezeptoren antagonistisch wirkt, zeigt es an 5HT1A-Rezeptoren agonistische Aktivität.
Mit diesem Profil, insbesondere im Hinblick auf die überraschende agonistische 5HT1 A- Aktivität, ist Rotigotin [(-)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-[propyl[2-(2-thienyl)ethyl]amino]-1- naphthol] ein Kandidat zur Verwendung als Antidepressivum.
In drei verschiedenen, validierten Tiermodellen wurde die Eignung von Rotigotin als Antidepressivum demonstriert.
Der „forced swim test" ist ein Tiermodell, bei dem depressive Episoden durch akuten Stress ausgelöst werden. Dabei werden Ratten in einem begrenzten Raum zum Schwimmen gezwungen. Nach initialen Selbstrettungsversuchen, in denen die Tiere die Ausweglosigkeit erfassen, verfallen sie in Bewegungslosigkeit. Bei einer Wiederholung des Versuchs verharren die Tiere von Beginn des Versuchs an in Bewegungslosigkeit. Bei Vorbehandlung mit Antidepressiva wird die Zeit der Bewegungslosigkeit beim Wiederholungsversuch verkürzt, die Tiere beginnen meist unmittelbar nach Transfer in das Wasserbecken mit Such- und Fluchtbewegungen (Porsolt, Biomedicine 30, 1979, 139). Rotigotin führt zu einer deutlich verkürzten Immobilitätszeit.
Im „learned helplessness test" werden Ratten mehrfach unkontrollierbarem Stress ausgesetzt. Dies bewirkt bei den Tieren eine verschlechterte Lernfähigkeit in einer späteren Situation (z.B. nach 48 h), in der sie dem Stress wieder ausweichen könnten. Nach subchronischer, aber nicht akuter Gabe von Antidepressiva normalisiert sich die Lernfähigkeit wieder und die Tiere lernen, dem (angekündigten) Stress (rechtzeitig) zu entfliehen, (Sherman, Pharmacology Biochemistry & Behavior 16, 1982, 449). Nach mehrtägiger Verabreichung von Rotigotindepotsuspension (Ausführungsbeispiel 2) zeigten die Tiere bei niedrigen Konzentrationen ein verbessertes Lernverhalten; allerdings steigerten die höheren Dosen auch die Aktivität der Tiere unter Nicht-Test-Bedingungen.
In einem weiteren Tiermodell (Ausführungsbeispiel 3) wurde untersucht, ob die antidepressiven Wirkungen von Rotigotin von einer allgemeinen motorischen Stimulation unterschieden werden können. Hierbei wurde Rotigotin an Ratten verabreicht, deren Riechkolben beidseitig entfernt wurden. Die Entfernung der Riechkolben führt in der unbehandelten Kontroll-Gruppe zu einer adaptiven Hyperaktivität. Es ist aus der Literatur bekannt, dass chronisch verabreichte Antidepressiva in diesem Modell zu einer Reduktion der Bewegungsaktivität der Tiere führen, während Stimulantien die motorische Aktivität weiter steigern (van Riezen H et al, Br J Pharmacol. 60(4), 1977, 521 ; Kelly JP et al, Pharmacol Ther. 74(3), 1997, 299). Mit diesem Modell kann somit zwischen antidepressiven und unspezifisch-stimulatorischen Effekten eines Wirkstoffs diskriminiert werden. Es zeigte sich, dass Rotigotin niedrig dosiert eine spezifisch antidepressive Wirkung zeigt, die in etwa der Wirkung des Antidepressivums lmipramin entspricht und die zur nahezu vollständigen Unterdrückung der Bulbektomie-induzierten Iokomotorischen Hyperaktivität führt. Bei höheren Rotigotinkonzentrationen überwiegt hingegen der stimulatorische dopamin-agonistische Effekt.
Damit konnte klar gezeigt werden, dass subkutan appliziertes Rotigotin in allen drei Tests überraschenderweise eine signifikante antidepressive Wirkung hat.
Abbildung 1 zeigt, dass Rotigotin im „forced swim test" zu einer deutlichen Reduktion der Immobilitätszeit führt.
Abbildung 2 zeigt, dass mit Rotigotindepotsuspension (Ausführungsbeispiel 2) behandelte Tiere im „learned helplessness test" dosisabhängig ein normalisiertes Lernverhalten (NHC) gegenüber der nur mit Vehikel behandelten Kontrollgruppe (HC) zeigen.
Abbildung 3 zeigt, dass Rotigotin in niedrigen Dosierungen in bulbectomisierten Ratten (Ausführungsbeispiel 3) die motorische Hyperaktivität deutlich reduziert und damit eine klare antidepressive Wirkung entfaltet. In höheren Dosierungen hingegen dominiert eine unspezifische Aktivierung der Iokomotorischen Aktivität und tritt sowohl bei bulbectomisierten Tieren als auch bei Kontrolltieren auf..
Aus diesen präklinischen Daten ergibt sich die Schlussfolgerung, dass mit Rotigotin, seinen biologisch aktiven Metaboliten sowie den entsprechenden Prodrugs und Salzen neue wirksame Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen zur Verfügung gestellt werden können. Ein Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Rotigotin, seiner Prodrugs und Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen. Der Begriff „Behandlung" umfasst in dieser Patentanmeldung sowohl die Behandlung bestehender Depressionen als auch die vorbeugende Behandlung (Prophylaxe) von Depressionen, z.B. von rezidivierenden depressiven Phasen.
Depressive Störungen werden zum besseren Verständnis und zur Erzielung einer optimalen individuellen Therapie in Unterformen unterteilt, wobei die Übergänge der verschiedenen Unterformen oft fließend sind. Die Klassifizierung der Depression erfolgt - traditionell - nach ihren vermeintlichen Ursachen oder - neuerdings - nach ihren
Symptomen (siehe hierzu ICD-10 "International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems" der WHO).
Unter dem Begriff „Depression" werden in dieser Patentanmeldung sowohl die verschiedenen, unten genannten traditionellen Unterformen der Depression verstanden, als auch die im ICD-10 unter dem Begriff „affektiven Störungen" subsumierten Störungen, die mit depressiven Episoden einhergehen, insbesondere depressive Episoden, rezidivierende depressive Störungen, depressive Phasen bei bipolaren affektiven Störungen sowie Angststörungen, Anpassungsstörungen und hirnorganische Erkrankungen, die jeweils mit depressiven Symptomen einhergehen. Entsprechende Störungen sind beispielsweise in den ICD-10 Klassifikationen (Version 2.0, November 2000) F31, F32, F33, F41 , F43, F45 und F06 aufgeführt.
Bei der traditionellen Unterteilung der Depression nach Ursachen werden üblicherweise 4 Hauptklassen unterschieden:
I. Endogene Depressionen
Bei endogener Depression lassen sich keine ohne weiteres erkennbaren äußeren Ursachen als Auslöser der Depression identifizieren. Auslöser sind wahrscheinlich Störungen des Neurotransmittersystem's des Gehirns. Typisch für endogene Depressionen ist der phasenhafte Verlauf, wobei die depressiven Episoden wiederholt auftreten können. Endogene Depressionen werden in der Regel unterteilt in unipolare Depressionen („major depression"), bei der nur depressive Phasen auftreten bipolare Depressionen („manisch-depressive Störungen"), bei denen depressive Episoden mit manischen Phasen wechseln.
II. Somatogene Depressionen
Ursache dieser Depressionen sind körperlich-organische Störungen. Im Allgemeinen werden somatogene Depressionen unterteilt in organische Depressionen, die auf einer Erkrankung oder Verletzung des Gehirns beruhen. Solche Erkrankungen oder Verletzungen, die häufig mit einem veränderten Hirnstoffwechsel einhergehen, sind z.B. Himtumore, Morbus Parkinson, Migräne, Epilepsie, Hirnlähmung, Himarteriosklerose, Hirntraumen, Hirnhautentzündung, Schlaganfall und Demenzen, wie z.B. die Alzheimersche Erkrankung; symptomatische Depression, die oft als Folge oder Begleiterscheinung einer Krankheit aufritt, die die Hirnfunktion nur indirekt beeinflusst. Dies kann z.B. eine Kreislauferkrankung, Hypothyreose oder eine andere Hormonstörung, Infektionskrankheit, Krebs oder Lebererkrankung sein; pharmakogene Depression, z.B. bei Alkohol-, Medikamenten- oder Drogenmissbrauch.
III. Psychogene Depressionen
Diese sind oft Überreaktionen auf ein oder mehrere traumatische Erlebnisse. Die Unterteilung erfolgt häufig in Erschöpfungs-Depression, neurotische Depression und reaktive Depression auf Grund aktueller Konflikte oder Ereignisse.
IV. Depressionen in besonderen Lebenslagen
Beispiele sind Wochenbett-Depressionen, Alters-Depressionen, Depressionen im Kindesalter, saisonale Depressionen sowie Pubertätsdepressionen. Rotigotin sowie dessen Prodrugs und Salze sind grundsätzlich für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der verschiedenen, oben genannten Depressionsformen bzw. zur Behandlung von affektiven Störungen, insbesondere von depressiven Episoden, rezidivierenden depressiven Störungen und von depressiven Phasen bei bipolaren affektiven Störungen, entsprechend der ICD-10 geeignet.
Erfindungsgemäß wird Rotigotin bevorzugt zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung depressiver Episoden und schwerer rezidivierender depressiver Störungen verwendet, wie sie beispielsweise bei der endogenen, unipolaren Depression („major depression") auftreten.
Als Ursachen für endogene, unipolare Depressionen werden Stoffwechselstörungen der Gehirnzellen, d.h. Noradrenalin- oder Serotoninmangel und/oder eine genetische Prädisposition angesehen.
Unter dem Begriff „major depression" wird in dieser Patentanmeldung insbesondere eine Störung bezeichnet, wie im amerikanischen Diagnose-Manual „The Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders - 4th Edition" (American Psychiatrie Association, 1994; „DSM IV") beschrieben.
Rotigotin [(-)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-[propyl[2-(2-thienyl)ethyl]amino]-1-naphthol] und seine Prodrugs und Salze sind auch besonders geeignet zur Herstellung von Antidepressiva zur Behandlung depressiver Episoden bei manisch-depressiven Patienten. Diese depressiven Phasen bei bipolaren Störungen werden in dieser Patentanmeldung unter dem Begriff „Depressionen" subsumiert.
Ferner wird Rotigotin bevorzugt zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung „organischer" Depressionen verwendet, wie weiter oben beschrieben. Organische Depressionen treten beispielsweise häufig bei Parkinson-Erkrankungen, bzw. bei zerebrovaskulären Erkrankungen und bei dementiellen Störungen auf.
Bei der Behandlung von Depressionen, die als Folge von Morbus Parkinson auftreten, ergibt sich aus der vorliegenden Erfindung die für die klinische Praxis relevante Schlussfolgerung, dass die übliche Komedikation von Antidepressiva und Antiparkinson- Mitteln nicht erforderlich ist, wenn die depressiven Parkinson-Patienten auf Rotigotin eingestellt werden.
Ein Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Rotigotin, seiner Metaboliten, Prodrugs und Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von mit Morbus Parkinson verbundenen Depressionen, wobei auf eine Komedikation mit anderen Antidepressiva optional verzichtet werden kann.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Rotigotin, seiner Metaboliten, Prodrugs und Salze, jeweils alleine oder in Kombination mit anderen
Antidepressiva, zur Behandlung organischer Depressionen, die nicht im Zusammenhang mit Morbus Parkinson stehen. Beispiele für solche organischen Depressionen sind Depressionen im Zusammenhang mit Hirntumoren, Migräne, Epilepsie, Hirnlähmung, Hirnarteriosklerose, Hirntraumen, Hirnhautentzündung, Schlaganfall, Demenz, Alzheimer'sche Erkrankung oder dem Parkinson Plus Syndrom.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Methode zur Behandlung einer Depression bei einem Säuger, insbesondere einer endogenen, unipolaren Depression („major depression"), einer depressiven Phase einer bipolaren Störung, einer Parkinson- assoziierten Depression oder einer von Morbus Parkinson unabhängigen organischen Depression durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von Rotigotin, eines Metaboliten, Prodrugs oder Salzes an besagten Säuger, insbesondere an einen Menschen.
Unter „Prodrugs" von Rotigotin werden in dieser Patentanmeldung insbesondere
Verbindungen verstanden, die im menschlichen Körper, insbesondere im Plasma oder beim Durchtritt durch Haut oder Schleimhaut in therapeutisch effektiver Menge zu Rotigotin gespalten, umgesetzt oder metabolisiert werden.
Beispiele für Prodrugs sind Ester, insbesondere Alkanoylester und besonders bevorzugt Alkanoylester mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Andere Beispiele für Prodrugs sind Carbamate, Carbonate, Ketale, Acetale, Phospate, Phosphonate, Sulfate und Sulfonate.
Die Herstellung der Prodrugs durch Reaktion von Rotigotin mit entsprechend reaktiven Vorstufen wie Säurechloriden, Säureanhydriden, Carbamoylchloriden, Sulfonylchloriden etc. ist dem Fachmann auf dem Gebiet der medizinischen Chemie bekannt und lässt sich der einschlägigen Fachliteratur entnehmen.
Beispiele für Literaturstellen sind Bundgaard: Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985; Higuchi und Stella: Pro-drugs as novel drug delivery Systems in American Chemical Society, Washington DC, 1975; Sloan: Prodrugs - Topical and Ocular Drug Delivery, Ed: M. Dekker, 1992; Röche: Design of biopharmaceutical properties through prodrugs and analogs, Washington, DC, 1977.
Die grundsätzliche Eignung eines Rotigotin-Derivats als Prodrug kann bestimmt werden, indem die jeweilige Verbindung unter definierten Bedingungen. mit einer Eηzymmischung, einer Zellpräparation, einem Zellhomogenisat oder einer enzymhaltigen Zellfraktion inkubiert wird und das entstehende Rotigotin gemessen wird. Eine geeignete Enzymmischung ist beispielsweise enthalten in der S 9-Leberpräparation der Firma Gentest, Woburn, MA, USA. Zur Messung besonders schnell spaltbarer Prodrugs kann das zu testende Prodrug auch in Plasma, z.B. Plasma aus Humanblut, inkubiert werden. Die optimale Hydrolysegeschwindigkeit des Prodrugs hängt von der Zielsetzung ab. Schnell spaltbare Prodrugs können beispielsweise zur raschen Anflutung, z.B. bei nasaler Verabreichung, geeignet sein. Langsamer spaltbare Prodrugs können beispielsweise zur Retardierung, z.B. bei transdermaler, parenteraler oder oraler Gabe geeignet sein.
Verschiedene Prodrugs des Racemats von Rotigotin (N-0437) sind beispielsweise beschrieben in Den Haas etal., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 342, 1990, 655 und Den Haas et al, J. Pharm Pharmacol 43, 1991 , 11.
In-vivo sollte ein Prodrug soviel Rotigotin freisetzen, dass eine therapeutisch effektive steady-state Konzentration Rotigotin im Plasma erreicht wird. Als therapeutisch effektive Konzentrationen werden dabei im Allgemeinen Rotigotinkonzentrationen zwischen 0.05 und 20 ng/mL, bevorzugt zwischen 0.1 ng und 10 ng/mL und besonders bevorzugt zwischen 0.2 und 5 ng/mL Plasma angesehen.
Zur spezifischen Behandlung von Depressionen können gegebenenfalls aber auch niedrigere Rotigotin-Plasmaspiegel ausreichend sein, z.B. solche unter 2 ng/ml, z.B. zwischen 0,05 und 1 ng/ml Plasma oder zwischen 0,1 und 0,5 ng/ml Plasma. Rotigotin ist das S-(-)-Enantiomer von 5,6,7,8-Tetrahydro-6-[propyl[2-(2- thienyl)ethyl]amino]-1-naphthol. Dies bedeutet, dass der Anteil des (R)-Enantiomeren im Arzneimittel erfindungsgemäß gering ist. Das (R)-Enantiomer liegt bevorzugt mit einem Anteil von < 10 Mol%, besonders bevorzugt mit einem Anteil von < 2 Mol% und ganz besonders bevorzugt mit einem Molanteil von < 1 %, bezogen auf die Gesamtmenge Rotigotin, im Antidepressivum vor.
Rotigotin und seine Prodrugs können als freie Basen oder in Form der physiologisch akzeptablen Salze, z.B. in Form des Hydrochlorids, im Arzneimittel vorliegen.
„Physiologisch akzeptable Salze" schließen nicht-toxische Additionssalze einer Base, insbesondere einer Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base, mit organischen oder anorganischen Säuren, z.B. mit HCI, ein.
Zur Verabreichung von Rotigotin und seinen Prodrugs stehen verschiedene
Applikationswege zur Verfügung, die der Fachmann je nach Bedarf, Zustand und Alter des Patienten, erforderlicher Dosierung und gewünschtem Applikationsintervall auswählen und anpassen kann.
Eine bevorzugte Art der Verabreichung von Rotigotin ist die transdermale Gabe. Die Darreichungsform kann grundsätzlich ausgewählt sein aus z.B. Salbe, Paste, Spray, Folie, Pflaster oder einer iontophoretischen Vorrichtung.
Bevorzugt wird Rotigotin dabei in Pflasterform auf die Haut des Patienten gebracht, wobei der Wirkstoff bevorzugt in einer Matrix aus adhesivem Polymer, z.B. einem selbstklebenden adhesiven Polysiloxan, vorliegt (Ausführungsbeispiel 1). Beispiele für geeignete transdermale Formulierungen finden sich in WO 99/49852, WO 02/89777 und WO 02/89778. Eine solche Darreichungsform ermöglicht die Einstellung eines weitgehend konstanten Plasmaspiegels und damit eine konstante dopaminerge Stimulation über das gesamte Applikationsintervall (WO 02/89778; Metman, Glinical Neuropharmacol. 24, 2001 , 163).
Wird dagegen ein Antidepressivum in Form einer subkutanen oder intramuskulären Depotform gewünscht, kann das Rotigotin beispielsweise als Salzkristall, z.B. als kristallines Hydrochlorid, in einem hydrophoben, wasserfreien Medium suspendiert und injiziert werden, wie in WO 02/15903 beschrieben oder auch in Form von Mikrokapseln, Mikropartikeln oder Implantaten auf Basis bioabbaubarer Polymere, wie beispielsweise in WO 02/38646 beschrieben, verabreicht werden.
Andere denkbare Formen der Verabreichung von Rotigotin und seinen Prodrugs sind, transmukosale Formulierungen, z.B. Sublingualsprays, nasale oder rektale Formulierungen oder Aerosole zur pulmonalen Verabreichung.
Geeignete Dosierungen von Rotigotin liegen zwischen 0,1 und ca. 50 mg/Tag, wobei vorzugsweise Tagesdosen zwischen 0,2 und 40 mg und insbesondere zwischen 0,4 und 20 mg/Tag verabreicht werden. Besonders bevorzugte Dosierungen von Rotigotin liegen oberhalb von 0,5 mg/Tag, wobei für Rotigotin-Anwendungen, die keine gleichzeitige Behandlung von motorischen Störungen von Morbus Parkinson erfordern, ganz besonders bevorzugt solche Dosierungsformen ausgewählt werden, in denen die antidepressive Wirkung von Rotigotin ausgeprägt ist, bei denen die unspezifisch stimulatorische Wirkung von Rotigotin aber möglichst gering ist. Solche Dosierungen liegen im Allgemeinen unter 10 mg/Tag, z.B. unter 7,5 mg oder unter 5, 4, 3, 2 oder unter 1 mg/Tag und insbesondere zwischen 0,5 und 5 mg/Tag.
Bei Morbus Parkinson-Patienten kann dagegen eine Dosierung von z.T. oberhalb von 5 mg/Tag zur gleichzeitigen Therapie der motorischen Störungen erforderlich sein. Entsprechende Dosierungen liegen z.B. in Abhängigkeit von Alter und Verfassung des Patienten, Schweregrad der Erkrankung etc. zum Teil bei deutlich über 1 mg/Tag, z.B. bei über 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder sogar zwischen 10 und 50 mg/Tag, z.B. zwischen 10 und 25 mg/Tag.
In Abhängigkeit von der gewählten Applikationsart kann die gewünschte Tagesdosis durch das Formulierungsdesign gesteuert werden. Beispielsweise kann die Tagesdosis von transdermal verabreichtem Rotigotin durch die Einstellung einer entsprechenden Fluxrate pro Flächeneinheit und/oder durch Variation der Pflastergröße eingestellt werden. Dabei kann die Dosierung einschleichend erfolgen, das heißt, die Behandlung kann gegebenenfalls mit niedrigen Dosierungen beginnen, die dann bis zur Erhaltungsdosis gesteigert werden. Ein Gegenstand der Erfindung ist daher eine Dosierungsform, z.B. ein Pflaster oder eine injizierbare Depotformulierung, die die entsprechende zur Therapie der Depression erforderliche Menge Rotigotin, z.B. zwischen 0,5 und 10 mgTag oder zwischen 0,5 und 5 mg/Tag, wie weiter oben beschrieben, freisetzt.
Dem Fachmann ist klar, dass das Dosierungsintervall in Abhängigkeit von der applizierten Menge, der Applikationsart und dem Tagesbedarf des Patienten variieren kann. So kann eine transdermale Applikationsform beispielsweise zur einmal täglichen, dreitägigen oder siebentägigen Verabreichung konzipert sein, während ein subkutanes oder intramuskuläres Depot Injektionen beispielsweise im Ein-, Zwei- oder Vierwochen- Rhythmus ermöglichen kann.
Rotigotin und seine Prodrugs können als Monotherapeutika zur Behandlung der Depression eingesetzt werden. In einer Ausführungsform der Erfindung können in der antidepressiven Arzneiform neben Rotigotin aber auch noch andere Wirkstoffe vorliegen.
Beispiele hierfür sind andere Antidepressiva, die den Serotonin- oder Noradrenalin- Stoffwechsel direkt oder indirekt beeinflussen. Beispiele hierfür sind - selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wie Sertralin, Citalopram, Paroxetin oder Fluoxetin
- gemischte Serotonin-, Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer wie Venlaxafin, Milnacipram, Mirtazapin und trizyklische Antidepressiva wie Amitryptilin und Imipramin
- selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer wie Reboxetin - Monoaminoxidase-Hemmer wie Tranylcypramin oder Clorgylin
- Alpha2-Rezeptor und/oder Serotoninrezeptor-Modulatoren wie Mirtazapin oder Nefazodon.
Andere Beispiele für Antidepressiva sind Adenosin-Antagonisten, wie z.B. ST 1535, Sigma-Opioidrezeptor-Liganden, NK-Antagonisten wie GW 597599, Saredudant oder Aprepitant, Melatonin-Agonisten oder Modulatoren der Hypothalamus-Hypophyse- Nebennieren-Achse.
In Abhängigkeit von der Ursache und den Symptomen der Depression kann ein Kombinationspräparat auch ein zusätzliches Antipsychotikum, Sedativum, Anxiolytikum oder Migränemittel, bzw. einen Wirkstoff enthalten, der ein oder mehrere Wirkungen ausgewählt aus antidepressiver, antipsychotischer, sedativer, anxiolytischer oder anti- migränoider Wirkung entfaltet.
Dabei können die Verbindung der Formel I oder II und das zusätzliche Antidepressivum, Antipsychotikum, Sedativum, Anxiolytikum oder Migränemittel in der gleichen pharmazeutischen Formulierung, z.B. einer Kombinationstablette, oder auch in unterschiedlichen Applikationseinheiten vorliegen, z.B. in Form zweier separater Tabletten. Je nach Bedarf können beide Wirkstoffe gleichzeitig oder zeitlich getrennt verabreicht werden.
In einem Kombinationspräparat kann eine sequentielle Gabe beispielsweise erreicht werden, indem eine Darreichungsform, z.B. eine orale Tablette, zwei unterschiedliche Schichten mit differierendem Freisetzungsprofil für die verschiedenen pharmazeutisch aktiven Bestandteile aufweist. Dem Fachmann ist klar, dass im Kontext der vorliegenden Erfindung verschiedene Darreichungsformen und Applikationsschemata denkbar sind, die alle Gegenstand der Erfindung sind.
Beispiele für Antipsychotika sind Promethazin, Fluphenazin, Perphenacin, Levomepromazin, Thioridazin, Perazin, Promazin, Chlorprothixen, Zuclopenthixol, Prothipendyl, Flupentixol, Zotepin, Benperidol, Pipamperon, Melperon, Haloperidol, Bromperidol, Sulpirid, Clozapin, Pimozid, Risperidon, Quetiapin, Amisulprid, Olanzapin.
Beispiele für Sedativa sind Diphenhydramin, Doxylaminsuccinat, Nitrazepam, Midazolam, Lormetazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Oxazepam, Bromazepam, Triazolam, Brotizolam, Temazepam, Chloralhydrat, Zopiclon, Zolpidem, Tryptophan, Zaleplon.
Beispiele für Anxiolytika sind Fiuspirilen, Thioridazin, Oxazepam, Alprazolam, Bromazepam, Lorazepam, Prazepam, Diazepam, Clobazam, Medazepam, Chlordiazepoxid, Dikaliumchlorazepat, Nordazepam, Meprobamat, Buspiron, Kavain, Hydroxyzin.
Beispiele für Migränemittel sind Almotriptan, Zolmitriptan, Acetylsalicylsäure, Ergotamin, Dihydroergotamin, Methysergid, Iprazochrom, Ibuprofen, Sumatriptan, Rizatriptan, Naratriptan, Paracetamol. Ausführungsbeispiele:
Ausführunαsbeispiel 1: Rotiαotin-Pflaster
1.8 g Rotigotin (freie Base) werden in 2.4 g Ethanol gelöst und zu 0.4 g Kollidon 90F
(gelöst in 1g Ethanol) gegeben. Diese Mischung wird zu einer 74%igen Lösung von
Silikonpolymeren (8.9 g BioPSA 7-4201 + 8.9 g BIO-PSA 7-4301 [Dow Coming]) in Heptan gegeben. Nach Zugabe von 2.65 g Petrolether wird die Mischung für 1 Stunde bei 700 UpM gerührt, um eine homogene Dispersion zu erhalten. Nach Laminierung auf
Polyester wurde bei 50°C getrocknet. Das Pflastergewicht betrug schließlich 50 g/cm2.
Ausführunαsbeispiel 2: Rotiαotin-Depotsuspensionen
(a) 1411,2 g Miglyol 812 wurde in eine Duran Flasche eingewogen. 14,4 g Imwitor 312 wurde dem Miglyol zugegeben und im Anschluß für 30 Minuten unter Rühren auf 80°C erwärmt. Die klare Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und gefiltert.
(b) 1188 g der unter (a) hergestellten Lösung wurde in einen Glaslaborreaktor überführt, 12 g Rotigotin zugesetzt und für 10 Minuten mit einem Ultraturrax bei 10.000 UpM unter Stickstoff homogenisiert. Die Suspension wurde bei laufendem Ultraturrax (2.000 UpM) in Braunglasflaschen abgefüllt.
Ausführunqsbeispiel 3:
Die Bulbektomie-Studie wurde an Sprague-Dawley-Ratten durchgeführt. Als Kontrollgruppe diente eine scheinoperierte Gruppe, die operiert wurde, ohne dass die Riechkolben entfernt wurden. 14 Tage nach der Operation wurden die Ratten mit Vehikel, Rotigotin-Depotsuspension (jeden-2. Tag) oder Imipramin behandelt. An Testtagen wurden die Ratten auf ein Testfeld verbracht und für 3 Minuten sich selber überlassen. Dabei wurden die Iokomotorischen Aktivitäten der Tiere anhand der Zahl überschrittener Linien gemessen.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Rotigotin [(-)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-[propyl[2-(2-thienyl)ethyl]amino]-1 - naphthol] sowie seiner Prodrugs und physiologisch akzeptablen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei die Depression eine unipolare Depression [major depression] oder eine depressive Episode einer manisch-depressiven Störung ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei die Depression eine organische Depression ist.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Depression eine von Morbus Parkinson unabhängige organische Depression ist.
5. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Depression eine Morbus Parkinsonassoziierte Depression ist.
6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Arzneimittel zur parenteralen, transdermalen oder mukosalen Administration vorgesehen ist.
7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Rotigotin in einer Dosierung von 0,5 - 50 mg pro Tag verabreicht wird.
8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Prodrug ein Ester, Carbamat, Carbonat, Ketal, Acetat, Phospat, Phosphonat, Sulfat oder Sulfonat ist.
9. Kombinationspräparat zur Behandlung von Depressionen umfassend Rotigotin und einen weiteren Wirkstoff aus der Gruppe der Antidepressiva, Antipsychotika, Sedativa, Anxiolytika oder Migränemittel.
0. Methode zur Behandlung von Depressionen bei einem Säuger, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von Rotigotin oder eines Rotigotin-Prodrugs oder Salzes an besagten Säuger.
PCT/EP2004/008168 2003-07-26 2004-07-22 Verwendung von rotigotin zur behandlung von depressionen WO2005009424A1 (de)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT04741204T ATE478660T1 (de) 2003-07-26 2004-07-22 Verwendung von rotigotin zur behandlung von depressionen
MXPA06000782A MXPA06000782A (es) 2003-07-26 2004-07-22 Uso de rotigotina para el tratamiento de la depresion.
EA200600222A EA009784B1 (ru) 2003-07-26 2004-07-22 Применение ротиготина для лечения депрессии
BRPI0413000-6A BRPI0413000A (pt) 2003-07-26 2004-07-22 uso de rotigotina para o tratamento de depressão
CA2532859A CA2532859C (en) 2003-07-26 2004-07-22 Use of rotigotine for the treatment of depression
JP2006521476A JP5001651B2 (ja) 2003-07-26 2004-07-22 うつ病の治療のためのロチゴチンの使用
PL04741204T PL1648432T3 (pl) 2003-07-26 2004-07-22 Zastosowanie rotygotyny do leczenia depresji
NZ545063A NZ545063A (en) 2003-07-26 2004-07-22 Use of (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl[2-(2-thienyl)ethyl]amino]-1-naphthol for the treatment of depression
DK04741204.4T DK1648432T3 (da) 2003-07-26 2004-07-22 Anvendelse af rotigotin til behandling af depressioner
KR1020067001785A KR101140510B1 (ko) 2003-07-26 2004-07-22 우울증 치료용 로티고틴의 용도
AU2004258697A AU2004258697B2 (en) 2003-07-26 2004-07-22 Use of rotigotine for the treatment of depression
UAA200600333A UA83493C2 (uk) 2003-07-26 2004-07-22 Застосування ротиготину для лікування депресії
US10/565,699 US8754119B2 (en) 2003-07-26 2004-07-22 Use of rotigotine for the treatment of depression
EP04741204A EP1648432B1 (de) 2003-07-26 2004-07-22 Verwendung von rotigotin zur behandlung von depressionen
DE502004011581T DE502004011581D1 (de) 2003-07-26 2004-07-22 Verwendung von rotigotin zur behandlung von depressionen
IL173028A IL173028A (en) 2003-07-26 2006-01-09 Use of rotigotine for the preparation of a medicament for the treatment of depression
IS8229A IS8229A (is) 2003-07-26 2006-01-12 Notkun á rótigótíni við meðferð á þugnlyndi
NO20060846A NO335666B1 (no) 2003-07-26 2006-02-21 Anvendelse av rotigotin til behandling av depresjon
HK06111851.9A HK1091131A1 (en) 2003-07-26 2006-10-26 Use of rotigotine for the treatment of depression

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10334188A DE10334188B4 (de) 2003-07-26 2003-07-26 Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10334188.9 2003-07-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005009424A1 true WO2005009424A1 (de) 2005-02-03

Family

ID=34088862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2004/008168 WO2005009424A1 (de) 2003-07-26 2004-07-22 Verwendung von rotigotin zur behandlung von depressionen

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8754119B2 (de)
EP (1) EP1648432B1 (de)
JP (1) JP5001651B2 (de)
KR (1) KR101140510B1 (de)
CN (1) CN100430050C (de)
AT (1) ATE478660T1 (de)
AU (1) AU2004258697B2 (de)
BR (1) BRPI0413000A (de)
CA (1) CA2532859C (de)
DE (2) DE10334188B4 (de)
DK (1) DK1648432T3 (de)
EA (1) EA009784B1 (de)
ES (1) ES2351190T3 (de)
HK (1) HK1091131A1 (de)
IL (1) IL173028A (de)
IS (1) IS8229A (de)
MX (1) MXPA06000782A (de)
NO (1) NO335666B1 (de)
NZ (1) NZ545063A (de)
PL (1) PL1648432T3 (de)
UA (1) UA83493C2 (de)
WO (1) WO2005009424A1 (de)
ZA (1) ZA200600341B (de)

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009068520A2 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Polymorphic form of rotigotine
EP2201941A1 (de) 2008-12-29 2010-06-30 UCB Pharma GmbH Pflaster-Herstellungstechnologie
WO2010149363A2 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Ucb Pharma Gmbh A pharmaceutical composition
WO2011076879A1 (en) 2009-12-22 2011-06-30 Ucb Pharma Gmbh Polyvinylpyrrolidone for the stabilization of a solid dispersion of the non-crystalline form of rotigotine
WO2011095539A2 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Ucb Pharma Gmbh Novel process for the preparation of nitrogen substituted aminotetralins derivatives
WO2011161255A2 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Ucb Pharma Gmbh Novel process for the preparation of nitrogen substituted aminotetralins derivatives
WO2013026547A1 (en) 2011-08-19 2013-02-28 Ucb Pharma Gmbh Rotigotine in the treatment of hemispatial neglect and other deficits following stroke
WO2013075823A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermal therapeutic system comprising rotigotine and crystallization inhibitor
DE102012013421A1 (de) 2012-07-03 2014-01-09 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermales therapeutisches System (TTS) mit Rotigotin
DE102012013439A1 (de) 2012-07-03 2014-01-23 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermales therapeutisches System umfassend Rotigotin und Kristallisationsinhibitor
WO2014079573A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Ucb Pharma Gmbh Multi-day patch for the transdermal administration of rotigotine
US11033723B2 (en) 2013-07-03 2021-06-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system comprising an electronic component
EP3854388A1 (de) 2020-01-24 2021-07-28 Luye Pharma Switzerland AG Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff rotigotin und mindestens einem nicht aminresistenten silikonkleber
US11426359B2 (en) 2014-05-20 2022-08-30 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system
US11633367B2 (en) 2014-05-20 2023-04-25 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system containing rotigotine
US11752110B2 (en) 2014-05-20 2023-09-12 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system including an interface mediator

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19814084B4 (de) * 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
DE10041479A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923
US20030027793A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal treatment of parkinson's disease
US20030026830A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine
US20040048779A1 (en) * 2002-05-06 2004-03-11 Erwin Schollmayer Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome
US8246980B2 (en) 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system
US8246979B2 (en) 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system for the administration of rotigotine
US8211462B2 (en) * 2002-07-30 2012-07-03 Ucb Pharma Gmbh Hot-melt TTS for administering rotigotine
DE10234673B4 (de) 2002-07-30 2007-08-16 Schwarz Pharma Ag Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren
DE10261696A1 (de) 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base
DE10334187A1 (de) * 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
DE10334188B4 (de) 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10359528A1 (de) * 2003-12-18 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum
EP1547592A1 (de) 2003-12-23 2005-06-29 Schwarz Pharma Ag Intranasale formulierung enthaltend
DE10361258A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
US20050197385A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
DE102004014841B4 (de) * 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
CA2581143C (en) 2004-09-21 2015-03-31 Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. Long acting sustained-release formulation containing dopamine receptor agonist and the preparation method thereof
TWI392670B (zh) * 2006-06-22 2013-04-11 Ucb Pharma Gmbh 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途
EP1987815A1 (de) * 2007-05-04 2008-11-05 Schwarz Pharma Ag Im Mund-Nasen-Rachenraum verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Dopaminagonisten zur Vorbeugung und/oder Behandlung von unruhigen Gliedmassen
MX2011006680A (es) * 2008-12-24 2011-07-12 Astrazeneca Ab Compuestos etanaminicos y su uso para tratar la depresion.
US9956201B2 (en) 2014-07-21 2018-05-01 Spriaso Llc Compositions comprising bioreversible derivatives of hydroxy N-substituted-2-aminotetralins, and related dosage forms
DK3261645T3 (da) 2015-02-27 2021-06-07 Dechra Ltd Stimulering af appetit, håndtering af vægttab og behandling af anoreksi hos hunde og katte
JP2019527229A (ja) * 2016-07-28 2019-09-26 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｇｐｒ１５６変異体及びその使用
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
CA3138008A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Compass Pathfinder Limited Methods of treating neurocognitive disorders, chronic pain and reducing inflammation

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999049852A1 (de) 1998-03-30 1999-10-07 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-agonist enthaltendes transdermales therapeutisches system zur behandlung des parkinson-syndroms und verfahren zu seiner herstellung
WO2002015903A2 (de) 2000-08-24 2002-02-28 Schwarz Pharma Ag Neue pharmazeutische zusammensetzung zur verabreichung von n-0923
WO2002038646A2 (de) 2000-11-10 2002-05-16 Schwarz Pharma Ag Neue polyester, verfahren zu ihrer herstellung und aus den polyestern hergestellte depot-arzneiformen
WO2002089778A2 (en) 2001-05-08 2002-11-14 Schwarz Pharma Ag Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine
WO2002089777A1 (en) 2001-05-08 2002-11-14 Schwarz Pharma Ag Improved transdermal therapeutic system for the treatment of parkinson's disese
US20030026830A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine

Family Cites Families (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US326830A (en) * 1885-09-22 Agitator for washing-machines
DE3062971D1 (en) * 1979-09-14 1983-06-09 Sandoz Ag Derivatives of tetraline, their preparation and medicaments containing these compounds
US4556676A (en) * 1979-11-01 1985-12-03 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
US4320148A (en) * 1980-11-24 1982-03-16 Smithkline Corporation 2-Aminotetralin compounds, pharmaceutical compositions and method of producing central alpha1 agonist activity
CH649300A5 (de) * 1981-08-07 1985-05-15 Sandoz Ag Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung.
US4564628A (en) * 1983-01-03 1986-01-14 Nelson Research & Development Co. Substituted 2-aminotetralins
US4722933A (en) * 1985-12-20 1988-02-02 Nelson Research & Development Co. Substituted 2-aminotetralins
US5177112A (en) * 1983-01-03 1993-01-05 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins
DE3315272C2 (de) * 1983-04-27 1986-03-27 Lohmann Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied Pharmazeutisches Produkt und Verfahren zu seiner Herstellung
US4501890A (en) * 1983-09-26 1985-02-26 Eli Lilly And Company Trans-(±)-2,4,6-substituted-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydro-pyrimido[4,5-g]quinolines
US4996226A (en) * 1984-08-13 1991-02-26 Whitby Research, Inc. Method and compositions for treatment of parkinsonism syndrome in mammels
US4885308A (en) * 1984-08-13 1989-12-05 Nelson Research & Development Co. Method and compositions for treatment of parkinsonism syndrome in mammals
DE3535929A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag 1,2-disubstituierte ergolinderivate
US4863970A (en) * 1986-11-14 1989-09-05 Theratech, Inc. Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
FR2613365B1 (fr) * 1987-04-01 1989-07-28 Adir Nouveaux derives de l'amino tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB8712073D0 (en) * 1987-05-21 1987-06-24 Smith Kline French Lab Medicament
US5656286A (en) 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
CA1331191C (en) * 1988-03-25 1994-08-02 Bengt Ronny Andersson Therapeutically useful tetralin derivatives
US5214156A (en) * 1988-03-25 1993-05-25 The Upjohn Company Therapeutically useful tetralin derivatives
ES2123500T3 (es) * 1989-05-31 1999-01-16 Upjohn Co Derivados de 8-heterociclil-2-aminotetralina activos sobre el sistema nervioso central.
US5545755A (en) * 1989-05-31 1996-08-13 The Upjohn Company Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
US5486611A (en) * 1989-07-13 1996-01-23 The Upjohn Company Carboxamido-(1,2N)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives
US5151446A (en) * 1989-09-25 1992-09-29 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
US5071875A (en) * 1989-09-25 1991-12-10 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
US5633376A (en) * 1990-12-28 1997-05-27 Neurogen Corporation Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; and 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype ligands
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
AU653837B2 (en) * 1991-04-17 1994-10-13 Pharmacia & Upjohn Company Substituted phenylazacycloalkanes as CNS agents
JPH06509069A (ja) 1991-06-27 1994-10-13 バージニア・コモンウェルス・ユニバーシティ シグマレセプターリガンドおよびその用途
GB9202915D0 (en) 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds
DK55192D0 (da) * 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
US5989586A (en) 1992-10-05 1999-11-23 Cygnus, Inc. Two-phase matrix for sustained release drug delivery device
US5663167A (en) * 1992-12-09 1997-09-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antipsychotic composition and method of treatment
EP0710106A4 (de) 1993-03-17 1999-07-21 Pietr Hitzig Verfahren zur behandlung von suchtverhalten
SE9301732D0 (sv) 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
DE4325855A1 (de) 1993-08-02 1995-02-09 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5382596A (en) * 1993-08-05 1995-01-17 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins
TW280819B (de) * 1993-11-17 1996-07-11 Sumitomo Pharma
GB9324018D0 (en) * 1993-11-23 1994-01-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5658955A (en) * 1994-11-01 1997-08-19 Hitzig; Pietr Combined use of dopamine and serotonin agonists in the treatment of immune disorders
IT1276522B1 (it) 1995-04-07 1997-10-31 Elena Benincasa Uso dello zolpidem per il trattamento terapeudico di sindromi neuropsichiatriche associate a disfunsione e di circuiti neurali dei
US5906830A (en) * 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
WO1997009971A2 (en) 1995-09-14 1997-03-20 Cygnus, Inc. High capacity, superabsorbent drug reservoirs for use in transdermal drug delivery systems
US5902603A (en) * 1995-09-14 1999-05-11 Cygnus, Inc. Polyurethane hydrogel drug reservoirs for use in transdermal drug delivery systems, and associated methods of manufacture and use
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US6010877A (en) * 1997-01-10 2000-01-04 Smithkline Beecham Corporation cDNA clone HE8CS41 that encodes a novel 7-transmembrane receptor
US6001861A (en) * 1998-01-16 1999-12-14 Pharmacia & Upjohn Company Use of pramipexole in the treatment of restless legs syndrome
US6221627B1 (en) * 1997-02-24 2001-04-24 Smithkline Beecham Corporation cDNA clone HDPB130 that encodes a novel human 7-transmembrane receptor
IT1292155B1 (it) * 1997-06-13 1999-01-25 Zambon Spa Derivati naftotiazolonici attivi sul recettore dopaminergico d 3
EP1021204B1 (de) 1997-09-26 2005-12-28 Noven Pharmaceuticals, Inc. Biologische kleber und verfahren zur topischen verabreichung von wirkstoffen
DE19830201A1 (de) * 1998-07-07 2000-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Mittel mit antidepressiver Wirkung
AU5325000A (en) * 1999-06-05 2000-12-28 David Houze Solubility enhancement of drugs in transdermal drug delivery systems and methodsof use
US6372920B1 (en) * 1999-11-23 2002-04-16 Aderis Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing nitrogen-substituted aminotetralins
US6350773B1 (en) * 1999-12-10 2002-02-26 American Home Products Corporation Therapeutic combinations of (S)-2-(benzylamino-methyl)-2,3,8,9,-tetrahydro 7H-1,4-dioxino{2,3-e}indol-8-one and neuroleptics for the treatment or prevention of psychotic disorders
US6277875B1 (en) * 2000-07-17 2001-08-21 Andrew J. Holman Use of dopamine D2/D3 receptor agonists to treat fibromyalgia
DE10041478A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
EP1332363A4 (de) * 2000-10-09 2007-08-29 Kay Double Nachweis neurodegenerativer erkrankungen
US20020177626A1 (en) * 2001-01-19 2002-11-28 Cook Graham D. Treatment of sleep disturbances
US20030027793A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal treatment of parkinson's disease
FR2829028B1 (fr) * 2001-08-29 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
DE10148233A1 (de) * 2001-09-28 2003-04-10 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme
EP1336406A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-20 Solvay Pharmaceuticals B.V. Partieller Dopamin-D2 Rezeptoragonist plus Substanzen mit Serotonin- und/oder Noradrenalin inhibitorischer Aktivität
CN100352506C (zh) * 2002-02-26 2007-12-05 奥索-麦克尼尔药品公司 抗惊厥剂衍生物和抗偏头痛药物联合的制药用途
US20060263419A1 (en) * 2002-03-12 2006-11-23 Hans-Michael Wolff Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease
MXPA04009352A (es) * 2002-04-18 2005-01-25 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento de la enfermedad de parkinson con inhibidores de ciclooxigenasa-2 (cox2).
US20040048779A1 (en) * 2002-05-06 2004-03-11 Erwin Schollmayer Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome
US20060216336A1 (en) * 2002-05-07 2006-09-28 Hans-Michael Wolff Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease
US8211462B2 (en) * 2002-07-30 2012-07-03 Ucb Pharma Gmbh Hot-melt TTS for administering rotigotine
DE10234673B4 (de) * 2002-07-30 2007-08-16 Schwarz Pharma Ag Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren
US8246979B2 (en) * 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system for the administration of rotigotine
US8246980B2 (en) * 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system
MXPA05004381A (es) * 2002-10-25 2006-02-10 Collegium Pharmaceutical Inc Estereoisomeros de para-hidroxi-milnacipran y metodos de uso de los mismos.
ATE295726T1 (de) * 2002-12-02 2005-06-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verabreichung von rotigotine zur behandlung der parkinson'schen krankheit durch iontophorese
DE10261696A1 (de) * 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base
US20050037983A1 (en) * 2003-03-11 2005-02-17 Timothy Dinan Compositions and methods for the treatment of depression and other affective disorders
DE10334188B4 (de) 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10334187A1 (de) * 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
US20050032873A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
DE10359528A1 (de) 2003-12-18 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum
EP1547592A1 (de) * 2003-12-23 2005-06-29 Schwarz Pharma Ag Intranasale formulierung enthaltend
DE10361258A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
CA2554616A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and a dopamine agonist
US20050197385A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
DE102004014841B4 (de) * 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
WO2006015737A1 (de) 2004-08-02 2006-02-16 Schwarz Pharma Ag Carboxamide des indolizins und seiner aza- und diazaderivate
TWI392670B (zh) * 2006-06-22 2013-04-11 Ucb Pharma Gmbh 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途
EP1987815A1 (de) * 2007-05-04 2008-11-05 Schwarz Pharma Ag Im Mund-Nasen-Rachenraum verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Dopaminagonisten zur Vorbeugung und/oder Behandlung von unruhigen Gliedmassen
JP5391204B2 (ja) * 2007-11-28 2014-01-15 ウーツェーベー ファルマ ゲーエムベーハー ロチゴチンの多形体
EP2281559A1 (de) * 2009-06-26 2011-02-09 UCB Pharma GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Rotigotin (Salze oder Na), insbesondere für Iontophorese
CA2767068C (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Ucb Pharma Gmbh Polyvinylpyrrolidone for the stabilization of a solid dispersion of the non-crystalline form of rotigotine

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999049852A1 (de) 1998-03-30 1999-10-07 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-agonist enthaltendes transdermales therapeutisches system zur behandlung des parkinson-syndroms und verfahren zu seiner herstellung
WO2002015903A2 (de) 2000-08-24 2002-02-28 Schwarz Pharma Ag Neue pharmazeutische zusammensetzung zur verabreichung von n-0923
WO2002038646A2 (de) 2000-11-10 2002-05-16 Schwarz Pharma Ag Neue polyester, verfahren zu ihrer herstellung und aus den polyestern hergestellte depot-arzneiformen
WO2002089778A2 (en) 2001-05-08 2002-11-14 Schwarz Pharma Ag Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine
WO2002089777A1 (en) 2001-05-08 2002-11-14 Schwarz Pharma Ag Improved transdermal therapeutic system for the treatment of parkinson's disese
US20030026830A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VERHAGEN METMAN L ET AL: "CONTINUOUS TRANSDERMAL DOPAMINERGIC STIMULATION IN ADVANCED PARKINSON'S DISEASE", CLINICAL NEUROPHARMACOLOGY, RAVEN PRESS, NEW YORK, NY, US, vol. 24, no. 3, May 2001 (2001-05-01), pages 163 - 169, XP008020182, ISSN: 0362-5664 *

Cited By (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009068520A2 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Schwarz Pharma Ag Polymorphic form of rotigotine
EP2215072B1 (de) 2007-11-28 2015-09-02 UCB Pharma GmbH Polymorphe rotigotin-form
US8592477B2 (en) 2007-11-28 2013-11-26 Ucb Pharma Gmbh Polymorphic form of rotigotine and process for production
US8232414B2 (en) 2007-11-28 2012-07-31 Ucb Pharma Gmbh Polymorphic form of rotigotine and process for production
EP2201941A1 (de) 2008-12-29 2010-06-30 UCB Pharma GmbH Pflaster-Herstellungstechnologie
WO2010075992A1 (de) 2008-12-29 2010-07-08 Ucb Pharma Gmbh Pflaster-herstellungstechnologie
EP2281559A1 (de) 2009-06-26 2011-02-09 UCB Pharma GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Rotigotin (Salze oder Na), insbesondere für Iontophorese
US9034914B2 (en) 2009-06-26 2015-05-19 Ucb Pharma Gmbh Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis
WO2010149363A2 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Ucb Pharma Gmbh A pharmaceutical composition
US8754120B2 (en) 2009-06-26 2014-06-17 Ucb Pharma Gmbh Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis
WO2011076879A1 (en) 2009-12-22 2011-06-30 Ucb Pharma Gmbh Polyvinylpyrrolidone for the stabilization of a solid dispersion of the non-crystalline form of rotigotine
US10350174B2 (en) 2009-12-22 2019-07-16 Ucb Pharma Gmbh Polyvinylpyrrolidone for the stabilization of a solid dispersion of the non-crystalline form of rotigotine
US10130589B2 (en) 2009-12-22 2018-11-20 Ucb Pharma Gmbh Polyvinylpyrrolidone for the stabilization of a solid dispersion of the non-crystalline form of rotigotine
US9925150B2 (en) 2009-12-22 2018-03-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Polyvinylpyrrolidone for the stabilization of a solid dispersion of the non-crystalline form of rotigotine
EP3257504A1 (de) 2009-12-22 2017-12-20 UCB Biopharma SPRL Polyvinylpyrrolidon zur stabilisierung einer feststoffdispersion der nichtkristallinen form von rotigotin
WO2011095539A2 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Ucb Pharma Gmbh Novel process for the preparation of nitrogen substituted aminotetralins derivatives
WO2011161255A2 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Ucb Pharma Gmbh Novel process for the preparation of nitrogen substituted aminotetralins derivatives
WO2013026547A1 (en) 2011-08-19 2013-02-28 Ucb Pharma Gmbh Rotigotine in the treatment of hemispatial neglect and other deficits following stroke
WO2013075823A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermal therapeutic system comprising rotigotine and crystallization inhibitor
DE102012013439A1 (de) 2012-07-03 2014-01-23 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermales therapeutisches System umfassend Rotigotin und Kristallisationsinhibitor
DE102012013421A1 (de) 2012-07-03 2014-01-09 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermales therapeutisches System (TTS) mit Rotigotin
US11389410B2 (en) 2012-11-22 2022-07-19 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Multi-day patch for the transdermal administration of rotigotine
EP2922533B1 (de) 2012-11-22 2017-06-14 UCB Biopharma SPRL Mehrtagespflaster für die transdermale verabreichung von rotigotin
WO2014079573A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Ucb Pharma Gmbh Multi-day patch for the transdermal administration of rotigotine
US11033723B2 (en) 2013-07-03 2021-06-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system comprising an electronic component
US11426359B2 (en) 2014-05-20 2022-08-30 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system
US11633367B2 (en) 2014-05-20 2023-04-25 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system containing rotigotine
US11752110B2 (en) 2014-05-20 2023-09-12 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system including an interface mediator
EP3854388A1 (de) 2020-01-24 2021-07-28 Luye Pharma Switzerland AG Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff rotigotin und mindestens einem nicht aminresistenten silikonkleber
WO2021148634A1 (de) 2020-01-24 2021-07-29 Luye Pharma Switzerland Ag Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff rotigotin und mindestens einem nicht aminresistenten silikonkleber

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004258697B2 (en) 2009-10-01
KR101140510B1 (ko) 2012-04-30
DE10334188A1 (de) 2005-03-03
DE10334188B4 (de) 2007-07-05
MXPA06000782A (es) 2006-04-18
HK1091131A1 (en) 2007-01-12
NO20060846L (no) 2006-02-21
IL173028A0 (en) 2006-06-11
EA009784B1 (ru) 2008-04-28
JP2007500154A (ja) 2007-01-11
ATE478660T1 (de) 2010-09-15
ES2351190T3 (es) 2011-02-01
CA2532859A1 (en) 2005-02-03
US20070093546A1 (en) 2007-04-26
EA200600222A1 (ru) 2006-08-25
NO335666B1 (no) 2015-01-19
KR20060040723A (ko) 2006-05-10
EP1648432B1 (de) 2010-08-25
EP1648432A1 (de) 2006-04-26
CN100430050C (zh) 2008-11-05
DE502004011581D1 (de) 2010-10-07
IS8229A (is) 2006-01-12
BRPI0413000A (pt) 2006-09-26
JP5001651B2 (ja) 2012-08-15
AU2004258697A1 (en) 2005-02-03
DK1648432T3 (da) 2010-12-13
NZ545063A (en) 2009-10-30
IL173028A (en) 2010-05-17
UA83493C2 (uk) 2008-07-25
CA2532859C (en) 2013-12-03
PL1648432T3 (pl) 2011-02-28
CN1829502A (zh) 2006-09-06
US8754119B2 (en) 2014-06-17
ZA200600341B (en) 2006-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1648432B1 (de) Verwendung von rotigotin zur behandlung von depressionen
EP1648433B1 (de) Substituierte 2-aminotetraline zur behandlung von depressionen
EP1696904B1 (de) Verwendung von rotigotin zur behandlung oder zur prävention des dopaminergen neuronenverlustes
EP1727539B1 (de) Verwendung von rotigotin zur behandlung und prävention des parkinson-plus-syndroms
Shelton et al. Comparative effects of modafinil and amphetamine on daytime sleepiness and cataplexy of narcoleptic dogs
DE69921157T2 (de) Verwendungsmethoden und zusammenstellungen die einen dopaminewiederaufnahmeinhibitor enthalten
EP1696905B1 (de) Substituierte 2-aminotetraline zur vorbeugenden behandlung von morbus parkinson
DE60120109T2 (de) Verfahren zur herstellung von optisch reinem (r)- und (s)- didesmethylsibutramin
EP1461042B1 (de) Verwendung von desoxypeganin zur behandlung der klinischen depression
Pallotta et al. Chronic but not acute clomipramine alters the effect of NMDA receptor regulation of dopamine release in rat frontal cortex
JPS5824520A (ja) 精神病治療薬

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200480021791.0

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004741204

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200600341

Country of ref document: ZA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2532859

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2006/000782

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007093546

Country of ref document: US

Ref document number: 1020067001785

Country of ref document: KR

Ref document number: 10565699

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006521476

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 545063

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200600222

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004258697

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2004258697

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20040722

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004258697

Country of ref document: AU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004741204

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020067001785

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0413000

Country of ref document: BR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10565699

Country of ref document: US