WO2004078719A1 - インドール誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤 - Google Patents

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methyl
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indole
acetic acid
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Maki Iwahashi
Atsushi Naganawa
Toshihiko Nishiyama
Toshihiko Nagase
Kaoru Kobayashi
Fumio Nambu
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Definitions

  • R 7 represents (1) a hydrogen atom or (2) a C 2-6 acyl group
  • R 10 represents (1) a C 1-6 alkyl group, (2) one carbocyclic ring, or (3) a heterocyclic ring,
  • R 5 — 4 is (1) always substituted with one nitrogen atom, and may be further substituted with 1 to 4 nitrogen atoms, oxygen atoms, Z or sulfur atoms.
  • the alkyl group is a C 1-6 alkoxy group, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an oxo group and an NR 15 R 16 group (wherein R 15 and R 16 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 6 alkyl group, C2-6 alkenyl group, phenyl group, benzoyl group, naphthyl group, phenyl group substituted by C1-6 alkyl group, or C1-6 alkyl substituted by phenyl group or cyano group Which may be substituted with 1 to 12 groups selected from), wherein the substituted nitrogen atom is (a) a C1-6 alkyl group, or (b) a C1-6 alkoxy group.
  • a partially or wholly saturated 3- to 15-membered monocyclic ring containing 1 to 5 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom Partially or fully saturated 3- to 15-membered monocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, and sulfur among the cyclic or tricyclic heteroaryls
  • bicyclic or tricyclic heterocyclic aryls include, for example, aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidin, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, virazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine.
  • the solvate is non-toxic and water-soluble.
  • Suitable solvates include, for example, solvates such as water and alcohol solvents (such as ethanol).
  • R 6 is preferably a hydroxyl group or a Cl-6 alkoxy group, and more preferably a hydroxyl group.
  • scale 5 1 is preferably a R 5, R 5_2, R 5 - 3, R 5 - 4, R 5 - 5 or R 5 - 6, more preferably R 5 - R 5 - 2, R 5 - 3 or R 5 - 4, and more preferably R 5 - is 3 - 1 or R 5.
  • R 6 -. 1 represents a hydroxyl group or represents a C 1 to 6 alkoxy group, and the other Symbol that represents the same meanings as described above
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced according to the method shown below or the method shown in Examples.
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, by using tetrabutylammonium fluoride in a water-miscible organic solvent (such as tetrahydrofuran or acetonitrile) at a temperature of 0 to 40 ° C. It is performed in.
  • a water-miscible organic solvent such as tetrahydrofuran or acetonitrile
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a t-butyl group, a trichloroethyl group, a benzinole (Bn) group, a phenacyl group, a p-methoxybenzyl group, a trityl group, — A solid support to which a trimethyl group or a structure thereof is bonded.
  • the desired compound of the present invention can be easily produced by using these deprotection reactions.
  • R 1 guard COR 6 group or One R 6 is C 1 to 6 alkoxy groups, C 1 to 6 alkoxy group substituted with phenyl group, or, A compound representing a C 2-6 alkenyloxy group, that is, a compound represented by the general formula (IB)
  • R 2 ⁇ represents a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl group substituted with a phenyl group, or a C 2-6 alkenyl group. And, if necessary, by subjecting the protective group to a deprotection reaction.
  • the method using a condensing agent is, for example, a method in which a carboxylic acid and an alcohol are mixed with an organic solvent (eg, chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, geethylether, tetrahydrofuran) or in a solvent-free base (pyridine).
  • an organic solvent eg, chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, geethylether, tetrahydrofuran
  • pyridine solvent-free base
  • the reactions (1), (2) and (3) are desirably carried out under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
  • inert gas argon, nitrogen, etc.
  • the compound represented by the general formula (IC) is different from the compound represented by the general formula (III) and the general formula (V)
  • the 96-well culture plate was set on a fluorescence spectrophotometer (FDSS-6000, Hamamatsu Photonitas), and the fluorescence intensity at 510 nm was measured at excitation wavelengths of 340 and 380 nm.
  • the fluorescence intensity ratio (340/380 nm) at 510 nm at excitation wavelengths of 330 and 380 nm was used as an index of intracellular Ca concentration. Thirty seconds after the start of the fluorescence intensity measurement, 25 L of a medium (5% DMSO diluted with an assay buffer) or the compound of the present invention was added.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is a PGD 2 receptor, that is, CRT Binds and antagonizes H2 and / or DP receptors.
  • the compound represented by the general formula (I) also binds to and antagonizes the DP receptor, so that allergic diseases (eg, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, bronchial asthma, food allergy, etc.)
  • allergic diseases eg, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, bronchial asthma, food allergy, etc.
  • Systemic mastocytosis systemic mast cell activation disorder, anaphylactic shock, airway constriction, eczema, eczema, acne, allergic bronchopulmonary aspergillosis, sinusitis, migraine, nasal polyps, irritable vasculitis, favorable Diseases associated with eosinophilia, contact dermatitis, itching (for example, atopic dermatitis, juniper, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, contact dermatitis, etc.) Diseases secondary to
  • the combination drug of the compound of the present invention represented by the general formula (I) and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or in the form of a separate preparation. May be taken.
  • simultaneous administration and administration at different times are included.
  • the administration by the time difference may be performed by administering the compound of the present invention represented by the general formula (I) first and then administering another drug, or administering the other drug first and then administering the compound represented by the general formula (I)
  • the compound of the present invention represented by may be administered later, and the respective administration methods may be the same or different.
  • Each drug may be a solid composition or a liquid composition.
  • examples of the other pharmacological IJ for preventing and / or enhancing the effect of the compound of the present invention represented by the general formula (I) on allergic rhinitis, and complementing or enhancing the effect thereof include, for example, antihistamines. , Mediator release inhibitor, thrombo Xanthase inhibitors, thrompoxane A2 receptor antagonists, leukotriene receptor antagonists, steroids, ⁇ -adrenergic receptor stimulants, xanthine derivatives, anticholinergics, nitric oxide synthase inhibitors and the like.
  • thromboxane synthase inhibitor examples include ozadarel hydrochloride, imitrodast sodium and the like.
  • Nbokisan A 2 receptor antagonists for example, seratrodast, llama tropane, domitroban pan calcium hydrate, KT 2-962 etc. Ru mentioned.
  • leukotriene receptor antagonists include, for example, pranlukast hydrate, Montenolekast, zafirlukast, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-1740515, CP-195494, LM One 1484, RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284, ONO-4057 and the like.
  • topical drugs include clobetasol propionate, diflorazone acetate, fluocinonide, mometasone furoate, betamethasone dipropionate, betamethasone dipropionate, betamethasone propionate, betamethasone valerate, difrenoreprednate, pudesonide, Diflucortron valerate, famcinonide, halcinonide, dexamethasone, dexamethasone propionate, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate, depdomone valerate propionate Prednisolone, fluocinoacetate, methazolone propionate, triamcinolone acetonide, flumethasone pivalate, alclometazoate propionate , Clobetasone butyrate, prednisolone
  • Inhalants include vec-methazone propionate, flutizonzonate propionate, budesonide, flunisolide, triamcinolone, ST-126P, cyclesonide, dexamethasone paromithionate, mometasone furancarbonate, plasterone sulfonate, Deflazacort, methylprednisolones Leptane, methylprednisolone sodium succinate and the like.
  • xanthine derivative examples include aminophylline, theophylline, .doxophylline, sipamphylline, diprofylline and the like.
  • Anticholinergic agents include, for example, ipratropium bromide, oxitropium bromide, frutopium bromide bromide, simetropium bromide, temiverine, pium bromide bromide, revatropate (UK-1112166), etc. No.
  • PGD receptor (DP, CRTH2) antagonists include, for example, S-5751 (the compound described in O97 / 00853), and FIG. 1 of JP-A-2002-98702.
  • drugs that complement and / or enhance the prophylactic and / or therapeutic effects of the compounds of general formula (I) include, based on the mechanisms described above, only those that have been discovered to date. And those found in the future.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a combination drug of the compound of the present invention represented by the general formula (I) and another drug for the above purpose It is usually administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • the dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, in the range of lmg to 100mg, once orally once or several times daily.
  • parenteral administration preferably nasal, ophthalmic, or ointment
  • parenteral administration once or several times daily, in the range of lmg to 10 Omg per adult per dose, or It is continuously administered intravenously for 1 hour to 24 hours a day.
  • Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Tablets or pills may be coated with a film of gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, or two or more layers, if necessary. May be. Also included are capsules of absorbable materials, such as gelatin.
  • eye drops are produced according to a known method.
  • isotonic agents sodium salt, concentrated glycerin, etc.
  • buffering agents sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • surfactants polysorbate 80 (trade name), Polyoxyl stearate 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.
  • stabilizing agents sodium citrate, sodium edetate, etc.
  • preservatives benzalkonium chloride, paraben, etc.
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation, and liquids for inhalation, which are used by dissolving or suspending in water or other appropriate medium at the time of use. It may be in a form to perform.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) binds to and antagonizes a CRTH2 receptor, so that allergic diseases (eg, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, bronchial asthma, food) Allergies), systemic hyperplasia, systemic mast cell activation disorder, anaphylactic shock, airway constriction, prurigo, eczema, acne, allergic bronchopulmonary aspergillosis, sinusitis, migraine, nasal polyps, Irritable vasculitis, eosinophilia, contact dermatitis, itch-related diseases (eg, atopic dermatitis, juniper, allergic conjunctivitis, Rhythmic rhinitis, contact dermatitis, etc.), diseases secondary to itch-related behaviors (eg, catching behavior, beating, etc.) (eg, cataract, retinal detachment, inflammation, infection, sleep disorders, etc
  • Reference Example 5 ((2S) —4-methyl-1,4, dihydro-2H-1,4-benzoxazine-12-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate Under an argon atmosphere, the compound (3.06 g) produced in Reference Example 4 was dissolved in tetrahydrofuran (9 ml), and triethylamine (5 ml) was added. A solution of p-toluenesulfonic acid chloride (3.42 g) in tetrahydrofuran (9 ml) and N, N-dimethylaminopyridine (209 mg) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Example 3 (1) to Example 3 (46)
  • Example 3 (1-((3-((2S) -2,3-dihydro 1-benzofuran-1-ylmethoxy) -1-5-isoxazolyl) carbonyl) -2-methyl-1Hindole — 3-yl) Acetic acid
  • Example 3 (1— (4 — (((2S) —4,6-dimethyl-3,4-dihydro-1 2H-1,4-benzoxazine-1-2-yl) methoxy) 1 2 , 5-Dimethylbenzoyl) -1-5-fluoro-1-2-methyl-1-indole-13-yl) acetic acid
  • Example 6 3.78-3.40, 2.43, 1.70-1.20, 0.91.
  • Example 6 (1) to Example 6 (45)
  • Example 6 (1- (4-(((2S) —2-Methoxy-13- (methyl (phenyl) amino) propyl) oxy) benzoyl) 1-2-methyl-1H-indole-3 —Yl) Acetic acid
  • Example 6 (1- (2-chloro-4-1 (((2S) -1-6-fluoro-4--4-methinole 3,4-dihydro-2 2-1,4-benzoxazine-1 2-) Yl) methoxy) benzoyl) 1-fluoro-2-methyl-1H-indole-3-yl) acetic acid
  • Iron powder (1.1 g) was added to a solution of the compound (1.7 g) produced in Reference Example 13 in acetic acid (2 OmL), and the mixture was stirred at 60 ° C for 3 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, filtered through Celite (registered trademark), and the filtrate was concentrated.
  • the obtained residue was diluted with ethyl acetate, washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated aqueous sodium chloride, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 8 (2-Methyl-1- (4-((((2R) —4-Methyl-1,3,4-dihydro-2 ⁇ -1,4-Benzoxazin-1-2-yl) methyl) amino) ⁇ 1 1 1 —Indole-1 3-yl) Acetic acid
  • the compound of Example 7 was used in place of the compound of Example 1, and the same operation as in Example 2 was performed to obtain a compound of the present invention having the following physical data.
  • Example 9 (1- (2-chloro-1,4-(((2R) —4-methyl-1,4, dihydro-1,2 ⁇ -1,4-benzoxazine-12-yl) methyl) amino) — 2-methyl-1—-indole-3-yl acetic acid
  • Example 10 The same procedure as in Example 2 was carried out except that the compound prepared in Example 10 was used instead of the compound prepared in Example 1, to obtain the present compound having the following physical properties.
  • Example 12 [(2S) — 6-Fluoro-4-methyl-1,3,4-dihydro-12 ⁇ -1,4-benzoxazin-12-2-yl] methyl 4-nitrobenzenesulfonate
  • Example 13 Under an argon atmosphere, the compound prepared in Example 13 (35 Omg) was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL), and diisobutylaluminum hydride (0.95 M hexane solution, 1.97 mL) was added dropwise at 178 ° C. Stirred for hours. To the reaction mixture was added methanol and water at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and concentrated to obtain a mixture (1: 2, 29 Omg) of the compound produced in Example 13 and the title compound having the following physical data.
  • Example 15 The compound (256 mg) produced in Example 15 was dissolved in ethyl acetate (2 mL), a 4 N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was stirred at 40 ° C for 2 hours. To the reaction mixture was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give the title compound (144 mg) having the following physical data.
  • Example 17 The same procedure as in Example 2 was carried out, except that the compound prepared in Example 17 was used instead of the compound prepared in Example 1, to give the title compound having the following physical data.
  • Acetic anhydride (2 OmL) was added to a solution of 4-hydroxybenzenesulfonic acid (6 g) in pyridine (20 mL) at room temperature, and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The precipitated solid was collected by filtration and washed with hexane. To a solution of this solid in N, N-dimethylformamide (4 OmL) was added dropwise thionyl chloride (5 mL) at 0 ° C, and the reaction mixture was stirred at 0 for 1 hour. Ice water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound having the following physical data.
  • Example 21 (1) to Example 21 (5)
  • Example 22 [1- (4-([(2R) —1-ethyl-2,3-dihydro 1 ⁇ ⁇ -indole-1 2-inole] methoxy] —2,5-dimethylbenzoyl) 1 2-Methyl-1H-indole-3-yl] acetic acid
  • Example 22 [1- (4- ⁇ [(2R) —1-ethyl-1, 2-dihydro-1 1-indole-1-2-yl] methoxy] ⁇ 1,2-dimethylbenzo Yl) — 2-Methyl-1 ⁇ -indole-3-yl] acetic acid
  • the following components were mixed in a conventional manner, and the mixture was tableted to give 100 tablets each having a diameter of 6 mm, a thickness of 2 mm, and a weight of 10 Omg, each containing 5 Omg of the title compound of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) also binds to and antagonizes the DP receptor, so that allergic diseases (eg, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, bronchial asthma, food allergy, etc.)
  • allergic diseases eg, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, bronchial asthma, food allergy, etc.
  • Systemic mastocytosis systemic mast cell activation disorder, anaphylactic shock, airway constriction, prurigo, eczema, acne, allergic bronchopulmonary aspergillosis, sinusitis, migraine, Nasal mushrooms, irritable vasculitis, eosinophilia, contact dermatitis, diseases accompanied by itch (eg, atopic dermatitis, prurigo, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, contact dermatitis, etc.), Diseases secondary to itch-related behaviors (

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Description

ィンドール誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
技術分野
本発明は、 ィンドール誘導体化合物に関する c
さらに詳しく言えば、 本発明は
明
( 1 ) 一般式 （ I )
田
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示されるインドール 誘導体化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 もしくはそれ らのプロドラッグ、
(2)それらの製造方法、 および
(3)それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
背景技術
プロスタグランジン D 2 (以下、 P G D 2と略記する。 ） は、 ァラキドン酸 カスケードの中の代謝産物として知られており、 アレルギー疾患、 例えばァ レルギ一性鼻炎、 気管支喘息、 ァレルギ一性結膜炎などに関与する化学伝達 物質のひとつと考えられている。 P G D 2は肥満細胞、 マクロファージ、 T h 2細胞などから産生。遊離され、遊離された P GD 2は気管支収縮、血管透過 性亢進、血管拡張または収縮、粘液分泌促進、血小板凝集阻害作用、好酸球、 好塩基球やリンパ球の走化作用、 リンパ球からのサイトカイン産生増強作用 を示す。 P G D 2はインビボ (in vivo) においても気道収縮ゃ鼻閉症状を誘起 することが報告されており、全身性マストサイトーシス (肥満細胞症)患者、 ァレルギ一性鼻炎患者、 気管支喘息患者、 ァトピー性皮膚炎患者、 奪麻疹患 者などの病態局所で P G D 2濃度の増加が認められている （N. Engl, J. Med., 303, 1400-4(1980), Am. Rev. Respir. Dis., 128, 597-602 (1983)、 J. Allergy Clin. Immunol, 88, 33-42(1991)、 Arch Otolaryngol Head Neck Surg, Π3, 179-83(1987)、 J. Allergy Clin. Immunol., 82, 869-77(1988), J. Immunol., 146, 671-6(1991)、 J. Allergy Clin. Immunol., 83, 905-12 (1989)、N. Engl. J. Med., 315, 800-4(1986)、 Am. Rev. Respir. Dis., 142, 126-32(1990)、 J. Allergy Clin. Immunol., 87, 540-8(1991)、 J. Allergy Clin. Immunol., 78, 458-61(1986)) 。 また、 P G D 2は 神経活動、 特に睡眠、 体温調節、 ホルモン分泌、 疼痛に関与しているとされ ている。 さらに、 血小板凝集、 グリコーゲン代謝、 眼圧調整などにも関与し ているとの報告もある。
P G D 2は、 その受容体のひとつである chemoattractant receptor - homologous molecule expressed on Th2 cells (C R TH 2 ) に結合し、 その作用を発揮する。 C R T H 2受容体拮抗剤は、 その受容体に結合し、 P G D 2の作用を抑制する 働きを有する。 そのため、 アレルギー性疾患 （例えば、 アレルギー性鼻炎、 ァレルギ一性結膜炎、ァトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物ァレルギ一など）、 全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、 気道収縮、尊麻疹、湿疹、にきび、 アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症、 副鼻腔炎、 偏頭痛、 鼻茸、 過敏性血管炎、 好酸球増多症、 接触性皮膚炎、 痒 みを伴う疾患 （例えば、 アトピー性皮膚炎、 尊麻疹、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性鼻炎、 接触性皮 炎など） 、 痒みに伴う行動 （引つかき行動、 殴打など） により二次的に発生する疾患（例えば、 白内障、網膜剥離、炎症、 感染、 睡眠障害など） 、 炎症、 慢性閉塞性肺疾患、 虚血再灌流障害、 脳血管 障害、 自己免疫疾患、 脳外傷、 肝傷害、 移植片拒絶、 慢性関節リウマチ、 胸 膜炎、 変形性関節症、 クローン病、 潰瘍性大腸炎、 過敏性腸症候群等の疾患 の予防および/または治療に有用であると考えられている。 また、 睡眠、 血 小板凝集にも関わっており、 これらの疾患にも有用であると考えられる。
PGD2は、 CRTH2受容体にカ卩えてプロスタノイド DP受容体 （DP受 容体） にも結合し、 種々の生物活性を示すことが知られている。 PGD D Pおよび CRTH2の両受容体に対する生体内リガンドであることから、 C RTH2受容体拮抗剤は D P受容体にも結合し、 その作用に拮抗することで PGD2により媒介される種々のアレルギー性反応 （疾患） や炎症性反応 （疾 患） の予防および Zまたは治療に有用であることが期待される。 前記の疾患と して， 例えばアレルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 アトピー性皮膚炎、 気管支喘息、 食物アレルギーなど、 全身性肥満細胞症、 全身性肥満細胞活性 化障害、 アナフィラキシーショック、 気道収縮、 蓴麻疹、 湿疹、 にきび、 ァ レルギ一性気管支肺ァスペルギルス症、 副鼻腔炎、 偏頭痛、 鼻茸、 過敏性血 管炎、 好酸球増多症、 接触性皮膚炎、 痒みを伴う疾患 （例えば、 アトピー性 皮膚炎、 奪麻疹、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性鼻炎、 接触性皮膚炎な ど） 、 痒みに伴う行動 （引つかき行動、 殴打など） により二次的に発生する 疾患 (例えば、 白内障、 網膜剥離、 炎症、 感染、 睡眠障害など） 、 炎症、 慢 性閉塞性肺疾患、 虚血再灌流障害、 脳血管障害、 自己免疫疾患、 脳外傷、 肝 傷害、移植片拒絶、慢性関節リゥマチ、胸膜炎、変形性関節症、 クローン病、 潰瘍性大腸炎、 過敏性腸症候群などが挙げられる。
CRTH 2受容体拮抗活性を有する化合物としては、 以下の式 (A) で示 される化合物が開示されているにすぎなレ、 (特開 2002-98702号公報 (第 29 頁、 第 15図） 参照。 ） 。
Figure imgf000006_0001
また、 DP受容体拮抗活性を有する化合物として、 例えば一般式 （B)
Figure imgf000006_0002
(式中、 R1Bはヒドロキシを表わし、 R2Bは水素原子、 C l〜6アルキルを 表わし、 R 3 Bは水素原子、 C 1〜6アルキルを表わし、 R4Bおよび R5Bは各々 独立して、 水素原子、 C l〜6アルキル、 C l〜6アルコキシ、 ハロゲン原 子、 トリハロメチルを表わし、 DBは単結合、 C 1〜6アルキレンを表わし、 一 GB— R6Bは、 1) GBが 1〜 2個の酸素原子およびノまたは硫黄原子で置 き換えられていてもよい C 1〜6アルキレン、 1〜 2個の酸素原子おょぴノ または硫黄原子で置き換えられていてもよい C 2〜6アルケニレンを表わし、 R6Bが C3〜l 5の飽和もしくは不飽和の炭素環、 または 1〜 5個の窒素原 子、 硫黄原子および/または酸素原子を含有している 4〜15員のへテロ環 を表わすか、 または、 2) Gと R6Bが一緒になつて、 1〜 5個の酸素原子お よびノまたは硫黄原子で置き換えられていてもよい C 1〜 15アルキルを表 わす。 )
で示されるインドール誘導体またはその非毒性塩が開示されている （基の説 明は必要な部分を抜粋した。 ) (WO01/66520号 （第 3頁） 参照。 ) 。
さらに、 例えば 2— (1― (4一べンジノレォキシベンゾィノレ) 一 2—メチ ル一 5—メ トキシインドール一 3—ィル） 酢酸 メチルエステル、 2- (1 一 （4—フエ二/レべンゾィ/レ） 一 2—メチ /レー 5—メ トキシインドーノレ一 3 一ィル） 酢酸'メチルエステル等が抗炎症薬の合成中間体として開示されて いるが、 CRTH2受容体に対する作用については全く記载されていない (例 えば、 GB997638.号明細書 （第 15頁） 参照。 ） 。
プロスタグランジン受容体には、 サブタイプを含め多くの受容体が存在し ており、 その薬理作用もそれぞれ異なっている。 そこで、 卩002受容体、 す なわち CRTH2受容体およぴ/または D P受容体に対して特異的に結合し、 P G D 2受容体以外のプロスタグランジン受容体に対し、結合が弱い新規な化 合物を見出すことができれば、 他の作用を発現しないため、 副作用の少ない 薬剤となる可能性があり、このような薬剤を見出すことが必要とされている。 発明の開示
本発明者らは、 ？002受容体に特異的に結合し、拮抗する化合物を見出す ベく、 鋭意研究した結果、 一般式 （I) で示されるインドール誘導体がこの 課題を達成することを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
(1) 一般式 （I)
Figure imgf000007_0001
(式中、 R1は（1)一 COR 6基、 または（2)— CH2OR7基を表わし、
R6は (1)水酸基、 (2)C 1〜6アルコキシ基、 （3)— NR8R9基、 (4)フエニル 基で置換された C：!〜 6アルコキシ基、または（5)C 2〜 6アルケニルォキシ 表わし、
R7は（1)水素原子、 または（2)C 2〜6ァシル基を表わし、 +
R 8および R 9はそれぞれ独立して、 (1)水素原子、 (2)C 1〜6アルキル基、 また は（3)— S O 2 R10基を表わし、
R10は (1)C 1〜 6アルキル基、 (2)炭素環一 1、 または（3)ヘテロ環一 1を表 わし、
Dは（1)単結合、 （2)C 1〜6アルキレン基、 （3)C 2〜6アルケニレン基、 または（4)— O— （C l〜6アルキレン） 一基を表わし、
R2は (1)C 1〜6アルキル基、（2)C 1〜6アルコキシ基、（3)ハロゲン原子、 (4)トリハロメチル基、（5)シァノ基、（6)水酸基、または（7)水素原子を表わし、 R3および R4はそれぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1〜6アルキル基、 (3)C 1〜6アルコキシ基、 （4)C 1〜6アルコキシ基で置換された C 1〜6ァ ルキル基、 （5)ハロゲン原子、 （6)ニトロ基、 （7)— NRUR12基、 （8)トリハロメ チノレ基、（9)シァノ基、（10)水酸基、または（11)トリハロメトキシ基を表わし、 R11および R12はそれぞれ独立して、水素原子、 または C 1〜 6アルキル基を 表わし、
mは 1〜 3の整数または 4であり、
nは 1〜4の整数であり、
R5は R5— R5— 2、 R5— 3、 R5-4、 R5— 5または R5— 6を表わし、
R5— 1は を表わし、
Figure imgf000008_0001
R5— 2は (1) 1〜 5個の酸素原子および/または硫黄原子で置き換えられてい てもよい C 1〜15アルキル基 （アルキル基は C 1〜6アルコキシ基、 ノヽロ ゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ォキソおよぴー N R13R14基 （基中、 R13およ び R 14はそれぞれ独立して水素原子、 C 1〜 6アルキル基、 C 2〜 6アルケニ ル基、 フエニル基、 ベンゾィル基、 ナフチル基、 C l〜6アルキル基によつ て置換されたフエ二ル基、 またはフエニル基もしくはシァノ基によって置換 された C 1〜6アルキル基を表わす。 ) から選択される 1〜1 2個の基で置 換されてもよい。 ） 、 （2) 1〜 5個の酸素原子および/または硫黄原子で置き 換えられていてもよい C 2〜 1 5アルケニル基 (アルケニル基は C 1〜6ァ ルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ォキソおよぴー N R 13R 14 基 （基中、 R13および R14は前記と同じ意味を表わす。 ) から選択される 1〜 1 2個の基で置換されてもよい。 ) 、 または（3) 1〜 5個の酸素原子おょぴ Z または硫黄原子で置き換えられていてもよい C 2〜1 5アルキニル基 （アル キニル基は C 1〜6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ォキ ソおよび一 N R13R14基 （基中、 R13および R14は前記と同じ意味を表わす。 ) から選択される 1〜1 2個の基で置換されてもよい。 ） を表わし （ただし、 後記 R5— 3、 および R5— 5が表わす基を除く。 ） 、
R5— 3は （1) C 1〜6アルコキシ基で置換された C 1〜6アルキル基、 または (2)C 1〜6アルコキシ基で置換された C 1〜6アルコキシ基を表わし、
R5— 4は（1)必ず 1つの窒素原子で置き換えられ、 さらに 1〜 4個の窒素原子、 酸素原子おょぴ Zまたは硫黄原子で置き換えられていてもよい C 1〜1 5ァ ルキル基 （アルキル基は C 1〜6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 シ ァノ基、 ォキソおよぴー N R15R16基 （基中、 R15および R16はそれぞれ独立 して水素原子、 C 1〜 6アルキル基、 C 2〜 6アルケニル基、 フエニル基、 ベンゾィル基、 ナフチル基、 C 1〜6アルキル基によって置換されたフエ二 ル基、 またはフエニル基もしくはシァノ基によって置換された C 1〜 6アル キル基を表わす。 ) から選択される 1〜1 2個の基で置換されてもよく、 置 き換えられる窒素原子は（a) C 1〜6アルキル基、 （b) C 1〜6アルコキシ基 で置換された C 1〜 6アルキル基、 （c)炭素環一 4、 （d)へテ口環一 4、 （e)炭素 環一 4で置換された C 1〜 6アルキル基、または（f)へテ口環一 4で置換され た C 1〜6アルキル基によって置換されてもよい。 ） 、 （2)必ず 1つの窒素原 子で置き換えられ、 さらに 1〜4個の窒素原子、 酸素原子および/または硫 黄原子で置き換えられていてもよい C 2〜1 5アルケニル基 (アルケニル基 は C l〜6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ォキソおよび 一 N R15R16基 （基中、 R15および R16は前記と同じ意味を表わす。 ) 力 ら選 択される 1〜1 2個の基で置換されてもよく、置き換えられる窒素原子は（a) C 1〜 6アルキル基、 （b)C 1〜 6アルコキシ基で置換された C：!〜 6アルキ ル基、 （c)炭素環一 4、 （d)へテ口環一 4、 （e)炭素環一 4で置換された C 1〜 6 アルキル基、または（f)ヘテロ環一 4で置換された C 1〜6アルキル基によつ て置換されてもよい。 ） 、 または（3)必ず 1つの窒素原子で置き換えられ、 さ らに 1〜4個の窒素原子、 酸素原子および または硫黄原子で置き換えられ ていてもよい C 2〜1 5アルキニル基 （アルキニル基は C 1〜6アルコキシ 基、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ォキソおよび一 N R15R16基 （基中、 R15および R16は前記と同じ意味を表わす。 ) から選択される 1〜1 2個の基 で置換されてもよく、置き換えられる窒素原子は（a)C 1〜6アルキル基、 (b) C 1〜 6アルコキシ基で置換された C 1〜 6アルキル基、 （c)炭素環— 4、 (d) ヘテロ環一 4、 （e)炭素環一 4で置換された C 1〜6アルキル基、 または② ヘテロ環一 4で置換された C 1〜6アルキル基によって置換されてもよレ、。 ) を表わし、
R5-5は (1) C 1 ~ 1 5アルキル基、 （2)C：!〜 1 5アルコキシ基、 （3)カルボキ シル基、 (4)C 1〜4アルコキシカルボ二ル基、 (5)トリノヽロメチル基、 または (6)C 1〜 4アルキルチオ基を表わし、
R5-6は (1)ハロゲン原子、 (2)ァミノ基、 (3)ニトロ基、（4)シァノ基、 または (5) 水酸基を表わし、 Gは G1または G 2を表わし、
G1は（1)単結合、（2) 1〜 2個の酸素原子および/または硫黄原子で置き換え られてもよい C 1〜6アルキレン基 （アルキレン基は水酸基、 または C 1〜 4アルコキシ基で置換されてもよい。 ） 、 （3)：!〜 2個の酸素原子および/ま たは硫黄原子で置き換えられてもよい C 2〜 6アルケニレン基 (アルケニレ ン基は水酸基、 または C 1〜 4アルコキシ基で置換されてもよい。 ) 、 （4)— CONR17—基、 （5)— NR18CO—基、 （6)— S O 2NR19—基、 (7)-NR20S 02—基、 または（8)— N = N—基を表わし、
G2は（1)必ず 1つの窒素原子で置き換えられ、 さらに 1〜 2個の窒素原子、 酸素原子おょぴ Zまたは硫黄原子で置き換えられてもよい C 1〜 6アルキレ ン基 （アルキレン基は水酸基、 または C 1〜4アルコキシ基で置換されても よく、 置き換えられる窒素原子は （a)C 1〜6アルキル基、 （b)C l〜6アル コキシ基で置換された C 1〜 6アルキル基、（c)炭素環一 5、（d)ヘテロ環一 5、 (e)炭素環一 5で置換された C：!〜 6アルキル基、または②ヘテロ環一 5で置 換された C 1〜6アルキル基によって置換されてもよい。 ) 、 または（2)必ず 1つの窒素原子で置き換えられ、 さらに 1〜2個の窒素原子、 酸素原子およ び Zまたは硫黄原子で置き換えられてもよい C 2〜 6アルケニレン基 （アル ケニレン基は水酸基、 または C 1〜4アルコキシ基で置換されてもよく、 置 き換えられる窒素原子は（a)C 1〜6アルキル基、 （b)C 1〜6アルコキシ基 で置換された C 1〜6アルキル基、 （c)炭素環一 5、 （d)ヘテロ環一 5、 （e)炭素 環一 5で置換された C 1〜 6アルキル基、または②ヘテロ環一 5で置換され た C 1〜6アルキル基によって置換されてもよい。 ） を表わし、
R17、 R18、 R19および R2°はそれぞれ独立して、 水素原子、 または C l〜6 アルキル基を表わし、 は（1)炭素環一 2、 または（2)ヘテロ環一 2を表わし、
Figure imgf000011_0001
は（1)炭素環一 3、 または（2)ヘテロ環一 3を表わし、
Figure imgf000012_0001
1、 炭素環一 2、 炭素環一 3、 炭秦環— 4、 および炭素環一 5はそ れぞれ独立して、一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素環ァリールを表わし、
ヘテロ環一 1、 ヘテロ環一 2、 ヘテロ環一 3、 ヘテロ環一 4、 およびへテロ 環一 5はそれぞれ独立して、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択さ れる 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、 二環または三環式へテロ環ァリールを表わし、
炭素環— 1、 炭素環一 2、 炭素環一 3、 炭素環一 4、 炭素環一 5、 ヘテロ環 一 1、 ヘテロ環— 2、 ヘテロ環— 3、 ヘテロ環— 4、 およびへテロ環— 5は それぞれ独立して、 （1)C 1〜 6アルキル基、 (2)C 1〜： 1 0アルコキシ基、 (3) C 1〜 6アルコキシ基で置換された C 1〜 6アルキル基、 （4)ハロゲン原子、 (5)水酸基、 （6)トリハロメチル基、 （7)ニトロ基、 （8)— N R21R22基、 （9)フエ二 ル基、（10)フエノキシ基、（11)ォキソ基、（12)C 2〜 6ァシル基、（13)シァノ基、 および (14)— S O 2 R23基から選択される 1〜5個の基で置換されてもよく、 R21および R22はそれぞれ独立して、水素原子、 または C 1〜6アルキル基を 表わし、
R23は C 1〜6アルキル基を表わし、
Aは（1)カルポュル基、（2)— S (0)p—基、（S)G 1、または（4)G 2を表わし、 pは 0または:！〜 2の整数であり、
= は（1)一重結合、 または（2)二重結合を表わす。
ただし、 以下の (1)および (2)の化合物を除く ；
(1) 2 - ( 1一 ( 4一ベンジルォキシべンゾィル) 一 2—メチル一5—メトキ シィンドール一 3—^ fル） 酢酸，メチルエステル、
(2) 2 - ( 1 - ( 4一フエニルベンゾィル） —2—メチル一5—メトキシイン ドール一 3—ィル） 酢酸 ·メチルエステル。 )
で示されるインドール誘導体化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶 媒和物、 もしくはそれらのプロドラッグ、
(2)それらの製造方法、 および
(3)それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
本明細書中、 C 1〜4アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル等 の炭素数 1 〜4のアルキル基等が挙げられる。
本明細書中、 C 1〜 6アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—プチル、 tert—プチル、 ペンチ Λ\ イソペンチ^/、 ネオペンチ^^、 へキシノレ等の炭素数:！〜 6のァ ルキル基等が挙げられる。
本明細書中、 C l〜 l 5アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 プチル、 ィソブチル、 sec—ブチノレ、 tert—ブチル、 ペンチル、ィソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、 ノエル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ぺ ンタデシル等の炭素数 1〜 1 5のアルキル基等が挙げられる。
本明細書中、 C 2〜6アルケュル基としては、 例えばビュル、 ァリル、 ィ ソプロぺニル、 2—メタリル、 3—メタリル、 3—プテュル、ペンテュル、 へキセニル等の炭素数 2〜 6の直鎖状または分枝状のアルケニル基等が拳 げられる。
本明細書中、 C 2〜： 1 5アルケニル基としては、 例えばビュル、 ァリル、 イソプロぺニノレ、 2—メタリノレ、 3—メタリノレ、 3—ブテニノレ、 ペンテ二 ノレ、 へキセニル、 ヘプテニル、 才クテニノレ、 ノネ二ノレ、 デセニノレ、 ゥンデセ エル、 ドデセニル、 トリデセニル、 テトラデセニル、 ペンタデセニル等の炭 素数 2〜 1 5の直鎖状または分枝状のアルケニル基等が挙げられる。 本明細書中、 C 2〜1 5アルキニル基としては、 例えばェチェル、 プロピ 二ノレ、 プチ二ノレ、 ペンチニル、 へキシニノレ、 へフ。チニノレ、 ォクチ-ノレ、 ノニ ニル、 デシニル、 ゥンデシニル、 ドデシニル、 トリデシニル、 テトラデシ二 ル、 ペンタデシュル等の炭素数 2〜 1 5のアルキニル基等が挙げられる。 本明細書中、 C 2〜6アルケニルォキシ基としては、例えばビュルォキシ、 ァリルォキシ、 イソプロぺニルォキシ、 2—メタリルォキシ、 3—メタリ ノレォキシ、 3ープテニノレオキシ、 ペンテニノレオキシ、 へキセニノレオキシ等 の炭素数 2〜 6の直鎖状または分枝状のアルケニルォキシ基等が挙げられ る。
本明細書中、 C 1〜2アルコキシ基としては、 メ トキシ、 エトキシが挙げ られる。
本明細書中、 C 1〜4アルコキシ基としては、例えばメ トキシ、ェトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ等の C 1〜4の直鎖状または分枝状アルコキシ基等が挙げ られる。
本明細書中、 C 1〜6アルコキシ基としては、例えばメ トキシ、ェトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—プトキシ、 tert—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 ィソペンチルォキシ、 ネオペンチルォキ シ、へキシルォキシ、ィソへキシルォキシ等の C：！〜 6の直鎖状または分枝 状アルコキシ基等が挙げられる。
本明細書中、 C 1〜1 0アルコキシ基としては、 例えばメ トキシ、 ェトキ シ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 ィソプトキシ、 sec—ブトキ シ、 tert—ブトキシ、 ペンチノレオキシ、 イソペンチノレオキシ、 ネ才ペンチノレ 才キシ、 へキシルォキシ、 イソへキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチ ルォキシ、 ノニルォキシ、 デシルォキシ等の C 1〜 1 0の直鎖状または分 枝状アルコキシ基等が挙げられる。 本明細書中、 C l〜l 5アルコキシ基としては、 例えばメ トキシ、 ェトキ シ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキ シ、 tert—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチル才キシ、 ネオペンチル 才キシ、 へキシノレオキシ、 イソへキシノレオキシ、 ヘプチノレオキシ、 ォクチ ノレォキシ、 ノニルォキシ、 デシルォキシ、 ゥンデシルォキシ、 ドデシルォキ シ、 トリデシルォキシ、 テトラデシルォキシ、 ペンタデシルォキシ基等の C 1〜 1 5の直鎖状または分枝状アルコキシ基等が挙げられる。
本明細書中、 ハロゲン原子としては、 例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 が挙げられる。
本明細書中、 トリハロメチル基としては、 3個のハロゲン原子で置換され たメチル基が挙げられる。
本明細書中、 トリハロメ トキシ基としては、 3個のハロゲン原子で置換さ れたメ トキシ基が挙げられる。
本明細書中、 C 1〜4アルコキシカルボニル基としては、 例えばメ トキシ カルボニル、 ェトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキ シカルボニル、 ブトキシカルボュル、 イソブトキシ力/レポニル、 sec—ブト キシカルボニル、 tert—ブトキシカルボ-ル等の C 1〜4の直鎖状または分 枝状アルコキシ基等が挙げられる。
本明細書中、 C 1〜2アルキルチオ基としては、 例えばメチルチオ、 ェチ ルチオが挙げられる。
本明細書中、 C 1〜4アルキルチオ基としては、 例えばメチルチオ、 ェチ ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチルチオ、ィソブチルチオ、 sec—ブチルチオ、 tert—プチルチオ、 ペンチルチオ、 ィソペンチノレチォ、 ネオペンチルチオ、 へキシルチオ等の炭素数 1〜 6のアルキルチオ基等が 拳げられる。
本明細書中、 C 5〜 1 4アルキルチオ基としては、 例えばペンチルチオ、 ィソペンチルチオ、 ネオペンチノレチォ、 へキシノレチォ、 ヘプチノレチォ、 ォ クチルチオ、 ノニルチオ、 デシルチオ、 ゥンデシルチオ、 ドデシルチオ、 トリデシルチオ、 テトラデシルチオ、 ペンタデシルチオ等の炭素数 5〜1 4のアルキルチオ基等が挙げられる。
本明細書中、 C 1〜6アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン、 プロピレン、 イソプロピレン、 ブチレン、 イソプチレン、 ペンチレン、 へ キシレン等の炭素数 1〜6のアルキレン基等が挙げられる。
本明細書中、 C 2〜 6アルケニレン基としては、 例えばビニレン、 プロべ 二レン、 1—または 2—ブテニレン、 プタジェニレン、 ペンテ二レン、 へ キセニレン等の炭素数 2〜6のァルケ二レン基等が挙げられる。
本明細書中、 C 2〜6ァシル基としては、 例えばエタノィル、 プロパノィ ル、 ブタノィル、 2—メチルプロパノィル、 ペンタノィル、 2—メチルブタ ノィル、 3ーメチノレブタノィノレ、 へキサノィル、 2—メチルペンタノィル、 3—メチルペンタノィル、 4—メチルペンタノィル、 2—ェチノレブタノィノレ、 2 , 3—ジメチルプタノィル基の C 2〜 6の直鎖状または分枝状ァシル基等 が挙げられる。
本明細書中、 一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素環ァリールとしては、 スピロ結合した二環式炭素環お ょぴ架橋した二環式炭素環が含まれる。 例えば、 シクロプロパン、 シクロブ タン、 シクロペンタン、 シク口へキサン、 シク口ヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロウンデカン、 シクロドデカン、 シクロ トリ ドデカン、シクロテトラデカン、シク口ペンタデカン、シク口ペンテン、 シク口へキセン、 シク口ヘプテン、 シク口才クテン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、シク口へフ。タジェン、シク口才クタジェン、ベンゼン、 ペンタレン、 パーヒ ドロペンタレン、 ァズレン、 パーヒ ドロアズレン、 イン デン、 パーヒ ドロインデン、 インダン、 ナフタレン、 ジヒ ドロナフタレン、 テトラヒドロナフタレン、 ノ ーヒドロナフタレン、 ヘプタレン、 ノヽ。ーヒ ドロ ヘプタレン、 ビフエ二レン、 a sーィンダセン、 s—ィンダセン、 ァセナフ チレン、 ァセナフテン、 フ/レ才レン、 フエナレン、 フエナントレン、 アント ラセン、 スピロ [4. 4] ノナン、 スピロ [4. 5] デカン、 スピロ [5. 5] ゥンデカン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ェン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ビシクロ [3. 1. 1 ] ヘプタ一 2—ェン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2] 才クタ一 2—ェン、 ァダマンタン、 ノルァダマンタン等が挙げられ る。
本明細書中、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜5個 のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単 環、 二環または三環式へテロ環ァリールのうち、 酸素原子、 窒素原子および 硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環、 二環または三環式へテロ環ァリールとしては、 例えば、 ピロール、 イミダゾ ール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピ リミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピ ン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾーノレ、 イソチアゾーノレ、 フラザン、 才キサジァゾ一ノレ、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チア ジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソイン ドー/レ、 インドリジン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフエ ン、 イソベンゾチォフェン、 ジチアナフタレン、 インダゾーノレ、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジ ン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾ チアゾール、 ベンゾィミダゾーノレ、 クロメン、 ベンゾ才キセピン、 ベンゾ才 キサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザ ン、 ベンゾチアジアゾーノレ、 ベンゾトリァゾーノレ、 カノレノ ゾーノレ、 β—カル ポリン、 ァクリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 キサンテン、 ジベンゾ チォフェン、 フエノチアジン、 フヱノキサジン、 フエノキサチイン、 チアン スレン、 フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン等が拳げられる。 本明細書中、 酸素原子、 窒素原子おょぴ硫黄原子から選択される 1 〜 5個 のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜 1 5員の単 環、 二環または三環式へテロ環ァリールのうち、 酸素原子、 窒素原子および 硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和 された 3〜 1 5員の単環、 二環または三環式へテロ環ァリールとしては、 例 えば、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 ィ ミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリ ジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒ ドロピリジン、 テトラヒドロピリジ ン、 ピぺリジン、 ジヒ ドロピラジン、 テトラヒ ドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒ ドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 パーヒ ドロピリミジン、 ジ ヒ ドロピリダジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒドロジァ ゼピン、 テトラヒ ドロジァゼピン、 パーヒ ドロジァゼピン、 才キシラン、 ォ キセタン、 ジヒ ドロフラン、 テトラヒ ドロフラン、 ジヒ ドロピラン、 テトラ ヒ ドロピラン、 ジヒ ドロォキセピン、 テトラヒドロォキセピン、 パーヒ ドロ 才キセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラヒドロチォ フェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒ ドロチォピラン、ジヒドロチェピン、 テトラヒ ドロチェピン、 パーヒ ドロチェピン、 ジヒドロォキサゾーノレ、 テト ラヒ ドロォキサゾール （ォキサゾリジン） 、 ジヒ ドロイソォキサゾール、 テ トラヒ ドロイソォキサゾール (ィソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、 テトラヒ ドロチアゾーノレ （チアゾリジン） 、 ジヒ ドロイソチアゾー^ テト ラヒ ドロイソチアゾール （イソチアゾリジン） 、 ジヒ ドロフラザン、 テトラ ヒ ドロフラザン、 ジヒ ドロォキサジァゾール、 テトラヒ ドロォキサジァゾ一 ル（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒ ドロォキサゼ ピン、 テトラヒ ドロォキサゼピン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒドロォキ サジァゼピン、 テトラヒ ドロォキサジァゼピン、 パーヒ ドロォキサジァゼピ ン、 ジヒドロチアジアゾール、 テトラヒ ドロチアジアゾール （チアジアゾリ ジン） 、 ジヒ ドロチアジン、テトラヒドロチアジン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジヒ ドロチアジアゼピン、 テトラヒ ドロチアジァゼ ピン、 パーヒ ドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキサチ アン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒ ドロべンゾフラン、 パーヒドロべ ンゾフラン、 ジヒ ドロイソべンゾフラン、 パーヒドロイソべンゾフラン、 ジ ヒ ドロベンゾチォフェン、 パーヒドロベンゾチォフェン、 ジヒ ドロイソベン ゾチォフェン、 ノ ーヒドロイソベンゾチォフェン、 ジヒ ドロインダゾーノレ、 パーヒドロインダゾール、 ジヒ ドロキノリン、 テトラヒ ドロキノリン、 パー ヒ ドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パー ヒ ドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒ ドロフタラジン、 パー ヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 パ ーヒドロナフチリジン、ジヒ ドロキノキサリン、テトラヒ ドロキノキサリン、 パーヒ ドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒ ドロキナゾリン、 ジヒ ドロシンノリン、 テトラヒ ドロシンノリン、 パ ーヒドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒ ドロべンズォキサジン、 ジ ヒドロべンゾチアジン、ピラジノモノレホリン、ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、 パーヒ ドロベンゾォキサゾーノレ、 ジヒ ドロべンゾチアゾーノレ、 パーヒドロべ ンゾチアゾーノレ、 ジヒ ドロべンゾイミダゾーノレ、 パーヒ ドロべンゾイミダゾ ール、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒドロベンゾァゼピン、 ジヒドロべ ンゾジァゼピン、 テトラヒ ドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジ才キセパン、 ジ ヒ ドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒドロべンゾォキサゼピン、 ジヒドロ力 ノレパゾーノレ、 テトラヒ ドロ力ノレパゾーノレ、 / ーヒ ドロカノレバゾーノレ、 ジヒ ド ロアクリジン、 テトラヒ ドロアクリジン、 パーヒ ドロアクリジン、.ジヒ ドロ ジベンゾフラン、 ジヒドロジベンゾチ才フェン、 テトラヒドロジベンゾフラ ン、 テトラヒドロジベンゾチォフェン、 / ーヒ ドロジべンゾフラン、 /ヽ。ーヒ ドロジベンゾチォフェン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチア ン、 ジ才キサインダン、 ベンゾジ才キサン、 クロマン、 ベンゾジチ才ラン、 ベンゾジチアン等が挙げられる。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよ ぴ分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異性体 (E、 Z、 シス、 トランス体） 、不斉炭素の存在等による異性体（R、 S体、 ひ、 /3体、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する光学活性 体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極性体、 低 極性体） 、 平衡化合物、 回転異性体、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ 混合物は、 すべて本発明に含まれる。 本発明においては、 特に断わらない限り、 当業者にとって明らかなように 記号 、 Λ、 は紙面の向こう側 （すなわちひ一配置） に結合していることを表 わし、 ^ は紙面の手前側 （すなわち —配置） に結合していることを表わ し、 Z は a；—、 一またはそれらの混合物であることを表わし、 Z は、 一配置と β一配置の混合物であることを表わす。
本発明化合物は、 公知の方法で薬学的に許容される塩に変換される。 薬学 的に許容される塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、 例えば、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム、 リチウム等） の塩、 アル力 リ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩 （テトラ メチルアンモニゥム塩、 テトラプチルアンモニゥム塩等） 、 有機アミン (ト リエチノレアミン、 メチノレアミン、 ジメチノレアミン、 シクロペンチノレァミン、 ペンジノレアミン、 フエネチノレアミン、 ピペリジン、 モノエタノーノレアミン、 ジエタノールァミン、 トリス (ヒ ドロキシメチノレ) メチノレアミン、 リジン、 アルギユン、 N—メチ /レー D—ダルカミン等） の塩、 酸付加物塩 （無機酸塩
(塩酸塩、臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、硫酸塩、 リン酸塩、硝酸塩等） 、 有機酸塩 （酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセ チオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩等） 等） が挙げられる。
本発明化合物の塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ （土 類） 金属塩、 アンモユウム塩、 有機アミン塩、 酸付加物塩の溶媒和物も含ま れる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。 適当な溶媒和物とし ては、 例えば水、 アルコール系溶媒 （エタノール等） 等の溶媒和物が挙げら れる。
一般式 （I ) 中、 R 1として好ましくは一 C O R 6基、 または一 C H 2 O R 7 基であり、 より好ましくは一 C O R 6基である。
—般式 （I ) 中、 R 6として好ましくは水酸基、 または C l〜6アルコキシ 基であり、 より好ましくは水酸基である。
一般式 ( I ) 中、 R 7として好ましくは水素原子、 または C 2〜6ァシル基 であり、 より好ましくは水素原子である。
一般式 （ I ) 中、 Dとして好ましくは単結合、 または C 1〜 6アルキレン 基であり、 より好ましくは C 1〜6アルキレン基であり、 さらに好ましくは メチレン基、 またはエチレン基である。 一般式（I ) 中、 R 2として好ましくは C 1〜6アルキル基または水素原子 であり、 より好ましくは C 1〜 6アルキル基であり、 さらに好ましくはメチ ル基である。
一般式 ( I ) 中、 R 3として好ましくは水素原子、 C 1〜 6アルキル基、 C 1〜6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 またはトリハロメチル基であり、 より 好ましくは水素原子、 C 1〜 6アルキル基、 C 1〜6アルコキシ基、 または ハロゲン原子であり、 さらに好ましくは水素原子、 C 1〜6アルコキシ基、 またはハ口ゲン原子である。
一般式（I ) 中、 R 4として好ましくは水素原子、 C l〜6アルキル基、 C ：!〜 6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 またはトリハロメチル基であり、 より 好ましくは水素原子、 C 1〜 6アルキル基、 C 1〜 6アルコキシ基、 または ハロゲン原子であり、 さらに好ましくは水素原子、 C l ~ 6アルキル基、 ま たはハ口ゲン原子である。
一般式 （I ) 中、 mとして好ましくは 1〜3の整数であり、 より好ましく は 1〜2の整数であり、 さらに好ましくは 1である。
一般式 （I ) 中、 nとして好ましくは 1〜3の整数であり、 より好ましく は 1〜2の整数であり、 さらに好ましくは 1である。
一般式 （I ) 中、 R 5として好ましくは尺5 1、 R5_2、 R5— 3、 R5— 4、 R5— 5また は R5—6であり、 より好ましくは R5— R5— 2、 R5-3または R5— 4であり、 さらに 好ましくは R5—1または R5— 3である。
一般式 （I ) 中、 R5— 2として好ましくは 1〜5個の酸素原子おょぴ Zまた は硫黄原子で置き換えられていてもよい C 1〜1 5アルキル基、 または 1〜 5個の酸素原子および/または硫黄原子で置き換えられていてもよい C 2〜 1 5アルケニル基であり、 より好ましくは 1〜 5個の酸素原子および/また は硫黄原子で置き換えられていてもよい C 1〜1 5アルキル基であり、 さら に好ましくは C 5〜 1 4アルキルチオ基、 C 1〜 4アルキルチオ基で置換さ れた C I〜6アルキル基、 （C l〜4アルキルチオ） 一 C l〜4アルコキシ 基、 (C l〜4アルコキシ） 一 C 1〜4アルキルチオ基、 (C l〜4アルキ ルチオ） — C 1〜 4アルキルチオ基、 （ C 1〜 4アルコキシ) 一 (C 1〜2 アルコキシ） _C 1〜4アルキル基、 （C l〜4アルキルチオ） 一 （C l〜 2ァノレコキシ) 一 C 1〜 4アルキル基、 (C l〜4ァノレコキシ） - (C 1〜 2アルキルチオ) 一 C 1〜 4アルキル基、 (C l〜4アルキルチオ） 一 （C 1〜 2アルキルチオ) — C 1〜 4アルキル基、 (C l〜4アルコキシ） 一 (C 1〜 2アルコキシ) 一 Cl〜4アルコキシ基、 (C 1〜4アルキルチオ) 一 (C l〜2アルコキシ） — C l〜4アルコキシ基、 （C l〜4アルコキシ） 一 （C l〜2アルキルチオ） 一 C l〜4アルコキシ基、 （C l〜4アルキル チォ） ― （C l〜2アルキルチオ） 一 C l〜4アルコキシ基、 （C l〜4ァ ルコキシ） - (C l〜2アルコキシ） — C 1〜 4アルキルチオ基、 (C 1〜 4アルキルチオ） ― （C l〜2アルコキシ） —C 1〜4アルキルチオ基、 （C 1〜 4アルコキシ) - (C 1〜 2アルキルチオ) 一 C 1〜 4アルキルチオ基、 (C 1〜4アルキルチオ) - (C l〜2アルキルチオ） — C 1〜 4アルキル チォ基、 （C l〜4アルコキシ） 一 （C l〜2アルコキシ） 一 （01〜2ァ ルコキシ） — C l〜4アルキル基、 （C l〜4アルキルチオ） 一 （C l〜2 アルコキシ） 一 （C l〜2アルコキシ） 一 C l〜4アルキル基、 （C l〜4 アルコキシ） 一 （C l〜2アルキルチオ） ― （C l〜2アルコキシ） 一 C 1 〜 4アルキル基、 (C 1〜4アルキルチオ) 一 (C 1〜2アルキルチオ) 一 (C l〜2アルコキシ） — C l〜4アルキル基、 （C l〜4アルコキシ） ― (C 1〜2アルコキシ） - (C 1〜 2アルキルチオ) -C 1〜 4アルキル基、 (C 1〜4アルキルチオ) ― (C 1〜2アルコキシ) ― (C 1〜2アルキル チォ) -C 1〜4アルキル基、 (C l〜4アルコキシ） 一 （C l〜2アルキ ルチオ） ― (C l〜2アルキルチオ） 一 C 1〜 4アルキル基、 または (C 1 〜4アルキルチオ） 一 （Cl〜2アルキルチオ） ― (C l〜2アルキルチオ） - C：!〜 4アルキル基である。
一般式 ( I ) 中、 R5— 3として好ましくは C 1〜6アルコキシ基で置換され た C 1〜 6アルキル基、 または C 1〜 6アルコキシ基で置換された C 1〜 6 ァノレコキシ基である。
一般式 ( I ) 中、 R5— 4として好ましくは必ず 1つの窒素原子で置き換えら れ、 さらに 1〜4個の窒素原子、 酸素原子および/または硫黄原子で置き換 えられていてもよい C 1〜1 5アルキル基、 または必ず 1つの窒素原子で置 き換えられ、 さらに 1〜4個の窒素原子、 酸素原子および/または硫黄原子 で置き換えられていてもよい C 2〜1 5アルケニル基であり、 より好ましく は必ず 1つの窒素原子で置き換えられ、 さらに 1〜 4個の窒素原子、 酸素原 子おょぴ Zまたは硫黄原子で置き換えられていてもよい C 1〜1 5アルキル 基である。
一般式 （I ) 中、 Gとして好ましくは G 1または G 2であり、 より好ましく は G 1である。
一般式 （I ) 中、 G 1として好ましくは 1〜2個の酸素原子および Zまたは 硫黄原子で置き換えられてもよい C 1〜 6アルキレン基または 1〜 2個の酸 素原子およぴ Zまたは硫黄原子で置き換えられてもよい C 2〜 6アルケニレ ン基であり、 より好ましくは 1個の酸素原子で置き換えられてもよい C 1〜 6アルキレン基である。
一般式 （I ) 中、 G 2として好ましくは 1つの窒素原子で置き換えられ、 さ らに 1〜 2個の窒素原子、 酸素原子おょぴ または硫黄原子で置き換えられ てもよい C 1〜6アルキレン基であり、 より好ましくは 1つの窒素原子で置 き換えられている C 1〜6アルキレン基である。
一般式 （I ) 中、 として好ましくは炭素環一 2またはへテロ環— 2であり、 より好ま
Figure imgf000024_0001
しくはへテロ環一 2であり、 さらに好ましくは酸素原子、 窒素原子、 および 硫黄原子から選択される 1〜 3個のへテロ原子を含む、 一部または全部が飽 和されていてもよい 3〜 1 0員の単環または二環式へテロ環ァリールである。 一般式 （I ) 中、 として好ましくは炭素環一 3またはへテロ環一 3であり、'より好ま
Figure imgf000025_0001
しくはへテロ環一 3であり、 さらに好ましくは酸素原子、 窒素原子、 および 硫黄原子から選択される 1〜3個のへテロ原子を含む、 一部または全部が飽 和されていてもよい 3〜1 0員の単環または二環式へテロ環ァリールである。 一般式 （I ) 中、 Aとして好ましくはカルボ二ル基、 または一 S (0)p— 基、 であり、 より好ましくはカルボニル基または一 S O 2—基であり、 さらに 好ましくはカルボニル基である。
一般式 （I ) 中、 pとして好ましくは 1または 2であり、 より好ましくは 2である。
一般式 （I ) 中、 = として好ましくは二重結合である。
一般式 ( I ) で示される化合物のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 ( I -A- 1 )
Figure imgf000025_0002
(式中、 R6— 1は水酸基、 または C 1〜6アルコキシ基を表わし、 その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、
一般式 （I - A - 2 )
Figure imgf000026_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 （I- A- 3) .
Figure imgf000026_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示されるィ匕合物、 一般式 (I一 Α - 4)
Figure imgf000026_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 （I- A - 5)
Figure imgf000027_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 （I一 A - 6 )
Figure imgf000027_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 （I- A - 7)
Figure imgf000027_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 （I- A-8)
Figure imgf000027_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I- A- 9)
Figure imgf000028_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 -般式 （I- A- 10)
Figure imgf000028_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 -般式 （ I - A- 11 )
Figure imgf000028_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 (I-A-12) ( I一 A— 12)
Figure imgf000029_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 ( I -A- 13 )
Figure imgf000029_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 (I-B-1)
Figure imgf000029_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 (I-B-2)
Figure imgf000030_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 （I-B- 3) .
Figure imgf000030_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 (I-B-4)
Figure imgf000030_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 (I-B-5)
Figure imgf000031_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 -般式 ( I-B-6)
Figure imgf000031_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 （I- B - 7)
( I一 B— 7)
Figure imgf000031_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 般式 ( I-B-8)
、 £ S )
Figure imgf000031_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、
—般式 (I-B-9) .
P nS-1
(I一 B— 9)
◎ S、
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物, 一般式 （I-B- 10)
Figure imgf000032_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 （I- B- 11)
Figure imgf000032_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 (I-B-12) (I一 B— 12)
Figure imgf000033_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 (I-B-13)
Figure imgf000033_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物が挙 げられる。
本発明の具体的な化合物としては、 実施例の化合物、 表 1〜表 60で示さ れる化合物、 (1 - {2- [2- (2—エトキシエトキシ) エトキシ] ベン ゾィル } — 5—ィソプロピル一 2—メチル一 1 H—ィンドール一 3—ィル） 酢酸、 { 1一 [4 - (1， 3—べンゾジォキソール一 2—ィルメ トキシ) 一 2， 6—ジメチルベンゾィル] — 6—ェチルー 2—メチル一1H—インドー ル一5—ィル }酢酸、 3— [2—メチル一1— ( {2— [ (1—メチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン一 3—ィル) メ トキシ] 一 1 H—インド ール一 5—ィル }力ルポニル） 一 1H—インドール— 4—ィル]プロパン酸、 (2, 5， 6—トリメチルー 1— { [2— （ピラジン一 2—ィルメ トキシ) — 1 H—インドール一 5—ィル] 力ルポ二ル} 一 1 H—インドール一 3—ィ ル） 酢酸、 { 4一フルオロー 2—メチル一1一 [ (5— {2- [2- (プロ ピルスルファニル） エトキシ Ί エトキシ } 一 1, 3， 4ーチアジアゾール一 2—ィノレ）カルボニル] - 1 H—ィンドール— 6—ィル }酢酸、 [ 1— ( { 3， 5—ジメチルー 4— [3— (1, 3—チアゾールー 2—ィルスルファニル） プロポキシ] フエ二ル} スノレフィニノレ） -2, 7—ジメチノレー 1 H—インド ール一 5—ィル] 酢酸、 [1 - ( { 2—クロロー 4一 [ (2, 3—ジヒドロ 一 1， 4一べンゾジォキシン一 2—ィルメチル) スルファ -ル] - 5—フル オロフェニル } スノレホニノレ) 一 3—メチノレ一 1 H—ィンドーノレ一 5一^ ル] 酢酸、 5—フルオロー 2—メチル一 1一 { [6— (キノリン一 3—ィルメ ト キシ） 一5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2 ル] カルボ二ル} — 1H—インドール一 3—カルボン酸、 [1— ( {4— [2- (6—クロ口 ピリジン一 2—ィル） エトキシ] シクロへキシル } カルボニル） 一 2—メチ ルー 1H—インドール— 7—ィル] 酢酸、 [1— ( {5— [ (6—クロ口一
2, 3—ジヒドロ一 1， 4一べンゾジォキシン一 2—ィル） メ トキシ]ー1，
3, 4—チアジアゾール一 2—ィル } 力ルポ二ル） 一4—フルオロー 2—メ チル一 1 H—インドール一 6—ィル] 酢酸、 {1一 [6 - (1， 3—ジヒ ド 口一 2—ベンゾフラン一 1—ィルメ トキシ） 一 2—ナフトイル] —2—メチ ルー 1H—インドール— 5—ィル } 酢酸、 {1— [ (5 - {2— [ (2—ェ トキシェチル） （メチル） ァミノ] エトキシ } ピぺラジン一 2—ィル） カル ポニル]― 5一フルォロ一 2—メチル一 1 H—インドール一 7—ィル }酢酸、 {2—メチル一1— [ (5—フエ二ルビラジン一 2—ィル） カルボニル] 一 1 H—インドールー 6—ィル } 酢酸、 {5—プチル一 1— [ (5—ヒ ドロキ シー 1， 3， 4—ォキサジァゾール一 2—ィル） カルボニル] 一 2—メチル — 1 H—インドールー 7—ィル } 酢酸、 3— [1— ( {4— [2— （イソキ サゾールー 3—ィルメ トキシ） エトキシ] 一 1 , 3一チアゾール— 2—ィル } 力ルポ-ル） 一 6—メ トキシー 2—メチルー 1 H—ィンドール一 4一ィル] プロパン酸、 {2—ェチルー 7—メチノレ一 1一 [2， 3， 5， 6—テトラメ チルー 4一 （3—ピラジン一 2—ィルプロピル） ベンゾィル] 一 1H—イン ドール一 5—ィル } 酢酸、 （4一クロ口一 1— { 2， 5—ジフルオロー 4一
[ (テトラヒ ドロー 2 H—ピランー2—ィルメチル） スルファニル] ベンゾ ィル } — 1 H—インドール一 5一ィル） 酢酸、 1― [ ( 5—ヒ ドロキシピリ ジン一 3 ί /V) 力/レポ二/レ] 一 2—メチノレー 1 Η—ィンドーノレ一 3一力ノレ ボン酸、 その塩、 その Ν—ォキシド体、 その溶媒和物、 もしくはそれらのプ 口ドラッグが挙げられる。
本発明の具体的な化合物として好ましくは、 実施例の化合物または表 1〜 表 6 0で示される化合物であり、さらに好ましくは、実施例の化合物である。 表中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
COOH
( i一 A— 1— 1)
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
£l8Z00/^00idf/X3d 6 8膽 00Z O 表 3
Figure imgf000038_0001
表 4
Figure imgf000039_0001
8£
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0001
e oo請 zdf/ェ:) d 6ΪΖ.8.0/1700Ζ OAV 6ί
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0001
9 肇
εΐ8ζοο請 zdf/ェ:) d 6 8 0請 Z OAV 表 7
Figure imgf000042_0001
表 8
Figure imgf000043_0001
表 9
(Ι-Α-5-1)
Figure imgf000044_0001
表 1 0
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0001
τ x 挲
εΐ8ζοο請 zdf/ェ:) d 6 8ム0請 OAV 表 1 2
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0001
ε τ挲
εΐ8ζοο請 zdf/ェ:) d 6 8ム0請 OAV LP
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000049_0001
I 挲
Cl8Z00/f00Zdf/I3d 61.8.0/1-00Z ΟΛ\ (I一 A— 8— 1)
Figure imgf000050_0001
6P
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0001
9 I 挲
c oo請 zdf/ェ:) d 6 8ム0請 OAV 表 17
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
¾ 1 9
Figure imgf000054_0001
( I一 A— 9— 1)
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
表 2 2
Figure imgf000057_0001
表 2 3
Figure imgf000058_0001
表 24
Figure imgf000059_0001
表 2 5
Figure imgf000060_0001
6ζ
Figure imgf000061_0002
(S-I X-V-I)
Figure imgf000061_0001
9 S 峯
£l Z00lt00Zdr/13d 6U8L0/ 00Z OAV 表 2 7
Figure imgf000062_0001
19
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0001
Cl8Z00/ 00Zdf/X3d 6l.8.0/f00Z OAV 表 29
Figure imgf000064_0001
表 30
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
ε 拏
£l8Z00/t00Zd£/13d 6 8 00 OJSX 59
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000067_0001
2 ε ¾
e oo/toozdf/iDd 6 8 00 OAV 99
Figure imgf000068_0002
Figure imgf000068_0001
ε ε 峯
£l800/^00Zdf/X3d 61ん8 00Z OAV 表 34
Figure imgf000069_0001
89
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000070_0001
£l8Z00/t00Zdr/13d 6Ϊ.8.0/1700Ζ O 表 3 6
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
u
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000073_0001
8 ε棻
£l8i00/ 00J<ir/X3<I 61ん簡 WOZ OAV ZL
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0001
6 ε 峯
£l8Z00/t700idfX3d 61ム8ん0請 OAV 表 40
Figure imgf000075_0001
表 4
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
£l8Z00/t700idfX3d 6 8ん0請 OAV 表 4 3
Figure imgf000078_0001
表 44
Figure imgf000079_0001
查 4 5
Figure imgf000080_0001
6L
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000081_0001
9 t
£T8Z00/l700Zdf/X3«I 6 8ム0請 Z O 表 4 7
Figure imgf000082_0001
18
Figure imgf000083_0002
(g-s-a-i)
Figure imgf000083_0001
8 ^
£T8Z00/l700Zdf/X3«I 6 8 00Z OAV 表 49
Figure imgf000084_0001
表 5 0
Figure imgf000085_0001
表 5
Figure imgf000086_0001
S8
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000087_0001
S 9 ¾
£l Z00/t00Zd /13d 6 8ム0 OAV 表 5 3
Figure imgf000088_0001
直 5 4
Figure imgf000089_0001
表 5 5
Figure imgf000090_0001
68
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000091_0001
9 S 挲
CT8Z00/^00ldf/13d 6Ϊ.8.0/1-00Ζ O 06
Figure imgf000092_0002
-s -g- 1 )
Figure imgf000092_0001
£l Z00/t00Zd /lDd 6 8ム0 OAV 表 5 8
Figure imgf000093_0001
表 5 9
Figure imgf000094_0001
表 6 0
Figure imgf000095_0001
本発明の化合物は、 C R T H 2受容体および/または D P受容体に対して 特異的に結合し、 プロスタノイド受容体に対して選択性を有し、 とりわけ P G D 2受容体以外のプロスタダランジン受容体に対して結合が弱く、選択性に 優れている。 また本発明化合物は溶解性、 吸収性などに優れている。 これら は医薬品として開発するにあたり要求される重要な物理的、 化学的、 薬理学 的性質であり、 本発明化合物は大変優れた医薬品となる条件を持ち合わせて レヽるし丄' he Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed), Merck & Co.出版」。
[本発明化合物の製造方法]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 以下に示す方法または実施例に 示す方法に従つて製造することができる。
a ) 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 R 1がー C O R 6基を表わし、 か つ R 6が水酸基を表わすィ匕合物、 すなわち、 一般式 （IA)
Figure imgf000096_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は以 下に示す方法によつて製造することができる。
一般式 (IA) で示される化合物は、 一般式 (II)
Figure imgf000096_0002
(式中、 R1∞は力ルポキシル基の保護基を表わし、 R2— R3~\ R4- R5一1 0および A1は R2、 R3、 R4、 R5および Aと同じ意味を表わすが、 R2— R 3一1、 R4~\ R5—10および A1によって表わされる基に含まれる水酸基、 または アミノ基は保護が必要な場合には保護されているものとする。 その他の記号 は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物をカルボキシル基の保護基 の脱保護反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことに より製造することができる。
カルボキシル基、 水酸基、 またはァミノ基の保護基の脱保護反応は、 よく 知られており、 例えば、
(1) アルカリ加水分解、
( 2 ) 酸性条件下における脱保護反応、
(3) 加水素分解による脱保護反応、
(4) シリル基の脱保護反応、
(5) 金属を用いた脱保護反応、
(6) 金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1) アルカリ加水分解による脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （メタノ ール、テトラヒドロフラン、 ジォキサン等) 中、 アルカリ金属の水酸化物 (水 酸ィ匕ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属 の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を 用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
(2) 酸条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、酢酸ェチル、 ァニソール等） 中、有機酸（酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トシル酸等）、または無機酸（塩 酸、 硫酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素 酢酸等） 中、 2, 2， 2 ―トリフルォロエタノールの存在下または非存在下、 0〜 1 0 o °cの温度で 行なわ; |τる。
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テト ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチルエーテル等） 、 アルコール系 （メタノール、 エタノール等） 、 ベンゼン系 (ベンゼン、 トル ェン等) 、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等) 、 二トリル系 （ァ セトニトリノレ等） 、 アミド系 (ジメチルホルムアミド等） 、水、酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等) 中、 触媒 (パラジウム一炭素、 パ ラジウム黒、 水酸ィ匕パラジウム一炭素、 酸化白金、 ラネーニッケル等） の存 在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0 〜2 0 0 °Cの温度で行なわれる。
( 4 ) シリル基の脱保護反応は、 例えば、 水と混和しうる有機溶媒 （テト ラヒ ドロフラン、 ァセトニトリル等） 中、 テトラプチルアンモニゥムフルォ ライドを用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
( 5 ) 金属を用いた脱保護反応は、 例えば、 酸性溶媒 （酢酸、 H4.2-7.2 の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合 液） 中、 粉末亜鉛の存在下、 必要であれば超音波をかけながら、 0〜4 0 °C の温度で行なわれる。
( 6 ) 金属錯体を用いる脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロ口メタ ン、 ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ァセトニト リル、 ジォキサン、 エタノール等） 、 水またはそれらの混合溶媒中、 トラッ プ試薬（水素化トリプチルスズ、 トリェチルシラン、 ジメドン、モルホリン、 ジェチルァミン、 ピロリジン等) 、 有機酸 (酢酸、 ギ酸、 2—ェチルへキサ ン酸等） および/または有機酸塩 （2—ェチルへキサン酸ナトリゥム、 2— ェチルへキサン酸力リゥム等) の存在下、 ホスフィン系試薬 （トリフエニル ホスフィン等） の存在下または非存在下、 金属錯体 （テトラキストリフエュ (0) 、 二塩ィ匕ビス （トリフエニルホスフィン） ノ、。 ラジウム （Π) 、 酢酸パラジウム （II) 、 塩化トリス （トリフエエルホスフィ ン) ロジウム (I) 等) を用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
また、 上 以外にも、 例 ば、 T. W. Greene, Protective Grouos in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、 脱保護反応を行 なうことができる。
力ルポキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、ァリル基、 t一ブチル基、 トリクロ口ェチル基、 ベンジノレ (B n) 基、 フエナシル基、 p—メ トキシベンジル基、 トリチル基、 2—クロ口トリチル基またはそれら の構造が結合した固相担体等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 トリチル基、 メ トキシメチ ル （MOM) 基、 1一エトキシェチル （EE) 基、 メ トキシエトキシメチル (MEM) 基、 2—テトラヒ ドロビラニル （THP) 基、 トリメチルシリル (TMS) 基、 トリェチルシリル （TE S) 基、 t一プチルジメチルシリル (TBDMS) 基、 tーブチルジフエニルシリル （TBDPS) 基、 ァセチ ル （Ac) 基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 ベンジル （Bn) 基、 p—メ トキシベンジル基、 ァリルォキシカルボニル （A l 1 o c) 基、 2, 2， 2 —トリクロ口エトキシカルボニル （Tr o c) 基等が挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジルォキシカルボ二ル基、 tープ トキシカルポニル基、 ァリルォキシカルボニル （Al 1 o c) 基、 1—メチ ル一 1一 (4ービフエ二ノレ) エトキシカルボニル （Bp o c) 基、 トリフル ォロアセチル基、 9一フルォレニルメ トキシカルボニル基、 ベンジル （Bn) 基、 p—メ トキシベンジル基、 ベンジルォキシメチル (BOM) 基、 2— （ト リメチルシリル） エトキシメチル （SEM) 基等が挙げられる。
カルボキシル基、 水酸基、 またはァミノ基の保護基としては、 上記した以 外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記 载されたものが用いられる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使!/ヽ 分けることにより、 目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。 b ) 一般式 ( I ) で示される化合物のうち、 R 1がー C O R 6基を表わし、 か つ R 6が C 1〜6アルコキシ基、フエニル基で置換された C 1〜6アルコキシ 基、 または C 2〜 6アルケニルォキシ基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 (IB)
Figure imgf000100_0001
(式中、 Re-3は C 1〜6アルコキシ基、 フエニル基で置換された C 1〜6ァ ルコキシ基、 または C 2〜6アルケニルォキシ基を表わし、 その他の記号は 前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 以下に示す方法によって 製造することができる。
一般式 （IB) で示される化合物は、 一般式 （III)
Figure imgf000100_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と 一般式 （IV) R200一 OH (IV)
(式中、 R2∞は C 1〜 6アルキル基、 フエニル基で置換された C 1〜 6アル キル基、 または C 2〜6アルケニル基を表わす。 ） で示される化合物をエス テル化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによ り製造することができる。
ェステル化反応は公知であり、 例えば、
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法、
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法、
( 3 ) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ ロホノレム、 ジクロロメタン、 ジェチノレエ一テ_ /レ、 テトラヒドロフラン等） 中 または無溶媒で、 酸ハライド化剤 (ォキザリルクロライド、 チォユルクロラ ィド等） と一 2 0 °C〜還流温度で反応させ、 得られた酸ハライドを塩基 （ピ リジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァ二リン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等） の存在下、 アルコールと有機溶媒 （クロ口 ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 0〜4 0 °Cの温度で反応させることにより行なわれる。 また、 有機溶媒 （ジ ォキサン、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 アルカリ水溶液 （重曹水または水酸 化ナトリウム溶液等） を用いて、 酸ハライドと 0〜4 0 °Cで反応させること により行なうこともできる。
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （ク ロロホノレム、 ジクロロメタン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン等） 中または無溶媒で、塩基（ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァ二リン、 ジメチルァミノピリジン、 ジィソプロピルェチルァミン等） の存在下、 酸ハ ライド（ピバロイルク口ライド、 トシルク口ライド、 メシルク口ライド等） 、 または酸誘導体 （クロ口ギ酸ェチル、 クロ口ギ酸ィソブチル等） と、 0〜 4 o°cで反応させ、 得られた混合酸無水物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロ ロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等) 中、 アルコールと 0 〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
(3) 縮合剤を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とアルコールを、 有機 溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジェチルェ 一テル、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 または無溶媒で、 塩基 （ピリジン、 ト リエチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等) の存在下 または非存在下、 縮合剤 (1， 3—ジシク口へキシルカルポジィミ ド (DC C) 、 1ーェチルー 3— [3— （ジメチルァミノ） プロピル] カルポジイミ ド （EDC) 、 1， 1， 一力ノレボニノレジイミダゾーノレ (CD I ) 、 2—クロ ロー 1ーメチルピリジニゥムヨウ素、 1一プロピルホスホン酸環状無水物 (l-propaneohosDhonic acid cyclic anhvdride^ P P A) 等) を用 ヽ、 1—ヒトロ キシベンズトリアゾール （HOB t) を用いるか用いないで、 0〜40°Cで 反応させることにより行なわれる。
これら （1) 、 （2) および （3) の反応は、 いずれも不活性ガス （アル ゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行うことができる。
c) —般式 （I) で示される化合物のうち、 R1がー COR6基を表わし、 か つ R6が— NR8R9基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （IC)
Figure imgf000102_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は以 下に示す方法によつて製造することができる。
一般式 (IC) で示される化合物は、 一般式 (III) で示される化合物と、 一 般式 （V)
H— 8- (¥) (式中、 R8-1および R9—1は R 8および R 9と同じ意味を表わすが、 R8— 1および R9—1によって表わされる基に含まれる水酸基、 またはアミノ基は保護が必要 な場合には保護されているものとする。 ) で示される化合物をアミド化反応 に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造する ことができる。
アミド化反応は公知であり、 例えば、
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法、
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法、
( 3 ) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ 口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン等） 中または無溶媒で、 酸ハライド化剤 (ォキザリルクロライ ド、 チォユルク口ライド等） と一 2 0 °C〜還流温度で反応させ、 得られた酸 ハライドを塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチ ルァミノピリジン、 ジィソプロピルェチルァミン等) の存在下、 ァミンと有 機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロ フラン、 ァセトニトリル、 酢酸ェチル等） 中、 0〜4 0 °Cの温度で反応させ ることにより行なわれる。 また、 得られた酸ハライドを有機溶媒 （ジォキサ ン、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン等) 中、 相間移動触媒 （テトラブ チルアンモニゥムクロライド、 トリェチルベンジルアンモニゥムクロリ ド、 トリ n—ォクチルメチルアンモニゥムクロリ ド、 トリメチルデシルアンモ ニゥムクロリ ド、 テトラメチルアンモニゥムブロミ ド等の四級アンモニゥ ム塩等） の存在下または非存在下、 アルカリ水溶液 （重曹水または水酸化ナ トリウム溶液等） を用いて、 ァミンと 0〜4 0 °Cで反応させることにより行 なうこともできる。
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （ク ロロホノレム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等) 中または無溶媒で、塩基（ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァ二リン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等） の存在下、 酸ハ ライド（ピバロイルク口ライド、 トシルク口ライド、 メシルク口ライド等） 、 または酸誘導体 （クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソプチル等） と、 0〜4 0 °Cで反応させ、 得られた混合酸無水物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロ ロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 ァミンと 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。
( 3 ) 縮合剤を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とアミンを、 有機溶媒
(クロロホ /レム、 ジクロロメタン、 ジメチノレホノレムアミ ド、 ジェチルェ一テ ル、 テトラヒドロフラン等） 中、 または無溶媒で、 塩基 （ピリジン、 トリエ チルァミン、 ジメチノレア二リン、 ジメチルァミノピリジン等) の存在下また は非存在下、縮合剤 （1， 3—ジシク口へキシルカルボジィミド (D C C) 、 1—ェチルー 3— [ 3 - (ジメチルァミノ） プロピル] カルボジイミ ド （E D C) 、 1， 1， 一力ノレボニノレジイ ミダゾーノレ ( C D I ) 、 2—クロロー 1 ーメチルピリジニゥムヨウ素、 1—プロピルホスホン酸環状無水物 (1-propaneDnosphonic acid cyclic anhvdride^ P P A; 等) を用レヽ、 1一ヒド、口 キシベンズトリァゾール (HO B t ) を用いるか用いないで、 0〜4 0 °Cで 反応させることにより行なわれる。
これら （1 ) 、 （2 ) および （3 ) の反応は、 いずれも不活性ガス （アル ゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行うことができる。
d ) —般式 （I ) で示される化合物のうち、 1^がー 112011 7基を表ゎし、 かつ R 7が水素原子を表わす化合物、 すなわち、 一般式 (ID)
Figure imgf000105_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 以下に示す方法によって製造することができる。
一般式 （ID) で示される化合物は、 一般式 （III) で示される化合物を還元 反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造 することができる。
還元反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロフラン等） 中、 ボラン錯体 （ボラン .テトラヒドロフラン錯体、 ボラン ·ジメチルスルフィ ド錯体等） を用いて、 0〜8 0 °Cで行なわれるカ カルボン酸を不活性有機 溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラ ン等） 中または無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメ チルァ二リン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 酸誘導体 （クロロギ 酸ェチル、 クロロギ酸イソプチル等） と、 0〜4 0 °Cで反応させ、 得られた 混合酸無水物を不活性有機溶媒 (クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルェ 一テル、 テトラヒドロフラン等) 中、 還元剤 (水素化ホウ素ナトリゥム等) を用いて、 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行うことができる。
e ) —般式 （I ) で示される化合物のうち、 R 1がー C H 2 O R 7基を表わし、 かつ R 7が C 2〜 6ァシル基を表わすィヒ合物、 すなわち、 一般式 （IE)
Figure imgf000106_0001
(式中、 R7—1は C 2 6ァシル基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味 を表わす。 ) で示される化合物は以下に示す方法によつて製造することがで きる。
一般式 （IE) で示される化合物は、 一般式 （VI)
Figure imgf000106_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 般式 （VII)
o
R202人 OH (VII)
(式中、 R2°2は C 1〜5アルキル基を表わす。 ) で示される化合物をエステ ル化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより 製造することができる。
エステル化反応およぴ保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行う ことができる。
一般式 (II) で示される化合物のうち、 Aがカルボニル基、 または一 S O 2 —基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （II— 1 )
Figure imgf000107_0001
(式中、 Aはカルボニル基、 または一 S O 2—基を表わし、 その他の記号は前 記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は以下に示す方法によつて製造 することができる。
一般式 （II一 1 ) で示される化合物は、 一般式 （VIII)
Figure imgf000107_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （IX)
Figure imgf000107_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をァ ミド化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによ り製造することができる。
了ミド化反応およぴ保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なう ことができる。
また、 一般式 (II) で示される化合物のうち、 R 5が —— G ~ ing2) を表 わし、 かつ Gが一 O— （C l〜5アルキレン） 一基を表わす化合物、 すなわ ち、 一般式 (Π- 2)
2)
Figure imgf000108_0001
(式中、 G1— 1は一 O— （C l〜5アルキレン） 一基を表わし、 その他の記号 は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （X) )
Figure imgf000108_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と 一般式 （XI)
Figure imgf000108_0003
(式中、 G1— 2は C 1〜5アルキレン基を表わし、 その他の記号は前記と同じ 意味を表わす。 ) で示される化合物をエーテル化反応に付し、 さらに必要に 応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することもできる。
このエーテル化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 (ジクロロメタン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 ベンゼン、 トル ェン等） 中、 ァゾ化合物 （ァゾジカルボン酸ジェチル （DEAD) 、 ァゾジ カルボン酸ジイソプロピル、 1, 1， 一 （ァゾジカルボニル） ジピペリジン、 1 , 1， 一ァゾビス （Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド） 等） およぴホスフィ ン化合物 （トリフエ二ノレホスフィン、 トリプチルホスフィン、 トリメチノレホ スフイン、 ポリマーサポート トリフヱ -ルホスフィン等） の存在下、 相当す るアルコール化合物と 0〜6 0 °Cで反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式 (II) 、 (IV) 、 (V) (VII) 、 (VIII) 、 (IX) 、 (X) および (XI) で示される化合物はそれき体公知であるか、 あるいは公知の方法により容易 に製造することができる。
例えば、 一般式 (II) で示される化合物のうち、 一 D— C O O R1G°基がィ ンドール環の 3位に置換し、 R3-1がィンドール環の 4〜 7位に置換し、 かつ Aがカルボニル基である化合物、 すなわち、 一般式 （Π— 3 )
Figure imgf000109_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 以下の反応工程式 1および 2で示される方法により製造することができる。 反応工程式中、 D 1は単結合、 または C 1〜6アルキレン基を表わし、 D 2は C 2〜6アルケニレン基を表わし、 D 3は C 1〜6アルキレン基を表わし、 R 2G3はハ口ゲン原子、または水酸基を表わし、 R2Mは水酸基の保護基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 反応工程式 1
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
反応工程式 1および 2中、 出発原料として用いる一般式 (VIII) 、 (IX) 、 (XIV-1) 、 (XV) 、 (XVIII) 、 (XIX) および （XXII) で示される化合物 は公知であるか、 あるいは公知の方法により容易に製造することができる。 例えば、 （XIV— 1 )で示される化合物は、 Tetrahedron., 30, 1445-1455 (1974) 記載の方法に準じて製造することができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシゥムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラ ムクロマトグラフィ一または洗净、 再結晶等の方法により精製することがで きる。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行な つてもよい。
[本発明化合物の薬理活性]
一般式 (I) で示される本発明化合物は、 ヒト CRTH2受容体に強く結 合し、 拮抗する。 このことは、 以下に示す受容体結合実験および受容体拮抗 活性測定実験により確認された。
測定方法は WO01/14882号、 特開 2002-98702などに一般的な記載がある。 本発明者らは、 簡便で精度良くヒト CRTH2受容体に対する本発明化合物 等の作用を測定するため種々の改良を加えた方法を用いて行なった。 具体的 に以下の実験例で示す。 いずれもヒト CRTH2受容体遺伝子を安定的に発 現させたチャイニーズノヽムスター卵巣細胞 （以下、 CRTH2— CHOと略 記する。 ） を用いた。
実験例 1 ： ヒト CRTH2受容体に対する [3H] — PGD2結合アツセィ 培養した CRTH2— CHOをトリプシン処理して集めた後、 3 X 105 cells/mLとなるよう培地 （10%ゥシ胎児血清 （FCS) 、 100 g/ mL ストレプトマイシン （Gibco BRL) および l O OU/mL ペニシリン (Gibco BRL) を含む Ham'sF-12 (Gibco BRL) ) に懸濁した。 この細胞を 9 6ゥエル培養プレート （Packard) に 1ゥエル当たり 100 Lずつ播種し、 5% C02存在下、 37°Cにて 2日間培養した。各ゥエル内の培地を除去し、 1 50 ju Lの 1 0 mm o 1 / L HE P E Sを含む Hank's balanced salt solution (H B S S、 Gibco BRL) (HEPES /H B S S、 p H7.4) を添加 した （細胞洗浄） 。 l Ommo 1 /L HE P E SZHB S Sによる細胞洗浄 操作を計 2回行なった。 80 μ Lの 1 Ommo 1 /L HEPE S/HB S S を各ゥヱルに加えた後、 媒体 （1 %ジメチルスルホキシド （DMS O) を含 む 1 Ommo 1 /L HEPE S/HB S S)または媒体に溶解した本発明化 合物を 1 0 μ L添加した。 媒体または本発明化合物の代わりに非標識の P G D2 (終濃度： 1 C mo 1 /L) を添加した群を非特異的結合群とした。 反 応は、 3 0 nM [3H] — PGD2 (Amersham) を 1 0 i L添加 (.[3H] 一 PGD2の終濃度： 3 nmo 1 /L) 後 1分間撹拌することで開始した。 室温 で 6 0分間インキュベーション後、 反応液を除去して反応を停止させた。 各 ゥエルに 1 5 0 μ Lの 0.1%ゥシ血清アルブミン （B SA、 Sigma) を含む 1 Ommo 1 /L HE P E S/HB S Sを添加後、同緩衝液を除去して細胞を 洗浄した。 この洗浄操作を計 2回行なった。 液体シンチレーシヨンカクテル (Microscinti 40、 Packard) 1 3 Ο μ Lを各ゥエルに添カ卩して 1 5分間撹拌後、 9 6ゥェル用シンチレーシヨンカウンター （TopCount、 Packard) にて放射活 性を測定した。 [3H] — PGD2のヒト CRTH 2受容体への特異的結合量 は、 非特異的結合群以外の群の放射活性から非特異的結合群の放射活性を差 し引いて算出した。 媒体群および本発明化合物群における [3H] — PGD2 の特異的結合量から本発明化合物による阻害率を算出し、 推定された I c50 値 （媒体群における特異的結合量を 5 0%阻害するのに要する本発明化合物 の濃度） から下式に従い Ki値 （本発明化合物の解離定数） を算出した。 = I C50/ (1 + ( [L] /K d) )
[L] ： [3H] — PGD2の濃度 （3 nmo 1 ZL) 、
Kd ： [3H] _PGD2の解離定数 なお、 [3H] — PGD2の Kd値は、 前記の方法に準じて、 種々濃度の [3 H] - P GD 2添加時の特異的結合量を算出し、非線形回帰分析より推定した。 上記の測定結果から、本発明化合物は 1 Ο μπιο 1 /1^以下の1 値で、 ヒ ト C R Τ Η 2受容体に対して強く結合することがわかつた。 実験例 2： CRTH2— CHOを用いた細胞内カルシウムアツセィ
培養した CRTH2— CHOをトリプシン処理して集めた後、 細胞内カル シゥム指示薬を含む緩衝液 [10 ^mo 1 /L Ftffa2-AM (同仁化学）、 0.05% pluronic (登録商標） F— 127 (Molecular Probe) 、 250 μ, m o 1 _u ス ルフィンビラゾン （Sigma) 、 0.1% B S Aおよび 10 mm o 1 /L HEP E
5 (同仁化学） を含む Ca2+， Mg 2+が存在しない HB S S、 p H7.4] に、 細胞密度が約 3 X 106cellsZm Lとなるように懸濁した。細胞懸濁液を 5 % C02存在下 37 °Cにて 1時間インキュベーション後、室温下 800 r p mで 3分間遠心した。 細胞べレッ トにァッセィ緩衝液 (1% BSA、 250 ηι o 1/L スルフィンビラゾンおよび 2 Ommo 1 ZL HE PESを含む H B S S (ニッスィ） 、 pH7.4) を添加して懸濁後、 再度室温下 800 r pm で 3分間遠心した（細胞の洗浄）。 この細胞洗浄操作をもう一度繰り返した。 遠心して得られた細胞ペレツトにアツセィ緩衝液を添加して懸濁し、 さらに アツセィ緩衝液を加えて希釈し細胞密度を 2 X 1 OecellsZmLに調整した。 調整した細胞懸濁液の 100 Lを 96ゥエル培養プレート （コースター 3
614、 Corning) の各ゥエルに分注した。 96ゥヱル培養プレートを蛍光分 光光度計 （FDSS— 6000、 浜松ホトニタス） にセットし、 励起波長 3 40および 380 nmで 510 n mでの蛍光強度を測定した。 励起波長 34 0および 380 nmにおける 510 nmでの蛍光強度比 （340/380n m) を細胞内 C a濃度の指標とした。 蛍光強度測定開始 30秒後、 媒体 （ァ ッセィ緩衝液で希釈した 5 % DMSO)または本発明化合物を 25 L添カロ した。 5分後、 60nmo lZL PGD2 (DMS Oで溶解'希釈した 6 μ mo 1/L P G D 2をァッセィ緩衝液で希釈して 60 n m o 1/Lに調製） を 25 L添カ卩し （PGD2の終濃度： 10 nmo 1 /L) 、 さらに蛍光強度 を 90秒間測定した。 対照群 （媒体添加群） の PGD2による蛍光強度比の上 昇に対する本発明化合物群のそれより本発明化合物のヒ ト C R T H 2受容体 に対する拮抗作用を I c5。値を指標に評価した。
上記の測定結果から、本発明化合物は 10 μπιο 1 ZL以下の I C5。値で、 ヒト C R T H 2受容体に対して強く拮抗することがわかつた。
一般式（ I )で示される本発明化合物は、 ヒト DP受容体にも強く結合し、 拮抗する。 このことは、 以下に示す受容体結合実験および受容体拮抗活性測 定実験により確認された。
測定方法は WO96/23066号に一般的な記載がある。 本発明者らは、 簡便で 精度良くヒト DP受容体に対する本発明化合物等の作用を測定するため種々 の改良を加えた方法を用いて行なった。具体的には、以下に実施例で示すが、 いずれもヒト DP受容体遺伝子を安定的に発現させたチャイニーズハムスタ 一卵巣細胞 （以下、 DP— CHOと称す。 ) を用いた。
実験例 3 ： ヒト DP受容体に対する [3H] — PGD2結合アツセィ
D P— C H O細胞を培養し、 一般的な方法したがって膜画分を調製した。 ポリエチレン製チューブに調製した膜画分 50 z L (膜蛋白質量： 30— 20 g) 、 アツセィ緩衝液 (lmmo 1 /L EDTA、 5 mm o 1 /L Mg2+および 1 Ommo 1 /L Mn 2 +を含む 25 mm o 1 /L HE P E S— NaOH、 p H7.4) 100 μ L、 媒体 （DMSO) または本発明化合物 1 μ L (DMSOの終濃度： 0,5%) ぉょぴ：！。！！！!！。 "!^ [3H] 一 PG D2を 50 L (終濃度 ·· 2.5nmo 1 ZL) を入れ室温でインキュベーショ ンした。非特異的結合群では媒体の代わりに 2mm o 1/Lの PGD2を添加 した （PGD2の終濃度： 10 mo 1 /L)。 20分後、 チューブに lmL の氷冷した洗浄用緩衝液 (0.01% B S Aおよび 10 Ommo 1 /L Na C 1 を含む 1 Ommo 1 /L Tris—HC 1緩衝液、 p H7.4) を添加して反応を停 止させた。 直ちに減圧下吸引ろ過して膜画分をガラス繊維ろ紙 （GFZB) 上にトラップした。 ガラス繊維ろ紙上の膜画分を洗浄用緩衝液約 2 m Lで 1 回洗浄後、 ガラス繊維ろ紙を乾燥させた。 乾燥させたガラス繊維ろ紙をガラ スバイアルに入れ、 液体シンチレーシヨンカクテルを添加後、 放射活性を液 体シンチレーシヨンカウンターで測定した。
[3H] 一 PGD2のヒ ト DP受容体への特異的結合量は、 非特異的結合群 以外の群の放射活性から非特異的結合群の放射活性を差し引いて算出した。 媒体群およぴ本努明化合物群における [3H] — PGD2の特異的結合量から 本発明化合物による阻害率を算出し、 推定された I C 50値 (媒体群における 特異的結合量を 5 0%阻害するのに要する本発明化合物の濃度） から下式に 従い Ki値 （本発明化合物の解離定数） を算出した。
Figure imgf000116_0001
[L] ： [3H] — PGD2の濃度 （2.5nmo l /L) 、
Kd ： [3H] — PGD2の解離定数 なお、 [3H] — 002の1：(1値は、 前記の方法に準じて、 種々濃度の [3 H]一— P GD 2添加時の特異的結合量を算出し、非線形回帰分析より推定した。 上記の測定結果から、本発明化合物は 1 0 mo 1 ZL以下の 値で、 ヒ ト D P受容体に対して強く結合することがわかった。
実験例 4 ： DP— CHOを用いた c AMPアツセィ
培養した DP— CHO細胞を、 1 0%F C S、 1 0 0 μ gZmLス トレプ トマイシン、 1 0 OU/mLペニシリンおよび 2 8 7 μ g/mL L—グルタ ^ン ¾"aむ minimum essential meaium Eagle alpha modincation (Sigma) ίこ懸¾ した。細胞懸濁液を 24ゥエル培養プレートに 1 X 1 05 cells/ゥエルの細胞 密度で播種し、 5% CO2、 3 7 °Cで 2日間培養した。 各ゥエルを minimum essential medium (MEM, Gibco BRL) 5 0 0 μ Lで洗浄後、 2 m o 1 /L のジクロフエナックを含む MEMを 5 0 0 μ L添カロし 3 7°Cで 1 0分間イン キュベーシヨンした。 上清を吸引して除去した後、 アツセィメディウム ( 1 mmo lノ L 3—イソブチルー 1ーメチルキサンチン、 2 /zmo 1ノ Lジク 口フエナックおよび 1 %B S Aを含む MEM) 450 /i Lを加え、 37でで 10分間インキュベーションした。 PGD2と媒体 (DMSO) を含むアツセ ィメディゥム、または P GD 2と本発明化合物を含むァッセィメディゥム 50 β L (PGD2の終濃度： 10 iimo 1/L)を添カ卩して反応を開始し、 37°C でインキュベーションした。 10分後、 氷冷したトリクロ口酢酸 （T C A) ( 10 %w/v) 500 Lを添加して反応を停止させた。 この反応液を 1回凍 結 (-80°C) 、 融解を行なった後、 スクレイパーで細胞をはがし、 13,000 r pmで 3分間遠心した。 上清を採取し、 上清中の c AMP濃度を c AMP ァッセづ ·キット (Amersham) 用レヽて enzyme immunoassay にて U疋した。 すなわち、 上記で得られる上清 200 μ Lを 200 μ Lの 0.5mo 1ノ L ト リー n—ォクチルァミン/クロ口ホルム溶液 (53/239， v/v) を含むポ リプロピレン製チューブに移し、 クロ口ホルム層に TC Aを抽出したのち、 水層 （上層） をサンプ< /レとして c AMPアツセィ 'キットに記載されている 方法に順じてサンプル中の c AMP量を定量した。
本発明化合物のヒト DP受容体拮抗作用の強度は、 PGD2がサブマキシマ ム （submaximum) な c AM P産生作用を示す 1 Onmo 1/Lにおける cA MP産生量に対する抑制率から I C5。値 （本発明ィ匕合物非存在下における c AMP産生量を 50%阻害するのに要する本発明化合物の濃度） として算出 した。
上記の測定結果から、本発明化合物は 1 O/ mo 1ZL以下の I C50値で、 ヒト DP受容体に対して強く拮抗することがわかった。
—般式 （I) で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、 医 薬品として使用するために十分安全であることが確認された。
[医薬品への適用]
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 PGD2受容体、 すなわち CRT H 2受容体およぴ /または D P受容体に結合し、 拮抗する。
一般式 ( I ) で示される本発明化合物は、 C R TH 2受容体に結合し、 拮 抗するため、 アレルギー性疾患 （例えば、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性 結膜炎、 アトピー性皮膚炎、 気管支喘息、 食物アレルギーなど） 、 全身性肥 満細胞症、 全身性肥満細胞活性化障害、 アナフィラキシーショック、 気道収 縮、 尊麻疹、 湿疹、 にきび、 アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症、 副鼻 腔炎、 偏頭痛、 鼻茸、 過敏性血管炎、 好酸球増多症、 接触性皮膚炎、 痒みを 伴う疾患 （例えば、 アトピー性皮膚炎、 奪麻疹、 アレルギー性結膜炎、 ァレ ルギー性鼻炎、 接触性皮膚炎など） 、 痒みに伴う行動 （引つかき行動、 殴打 など） により二次的に発生する疾患 （例えば、 白内障、 網膜剥離、 炎症、 感 染、 睡眠障害など） 、 炎症、 慢性閉塞性肺疾患、 虚血再灌流障害、 脳血管障 害、 自己免疫疾患、 脳外傷、 肝傷害、 移植片拒絶、 慢性関節リウマチ、 胸膜 炎、 変形性関節症、 クローン病、 潰瘍性大腸炎、 過敏性腸症候群等の疾患の 予防および Zまたは治療に有用であると考えられる。 また、 睡眠、 血小板凝 集にも関わっており、 これらの疾患にも有用であると考えられる。
また、 一般式 （I ) で示される化合物は D P受容体にも結合し、 拮抗する ため、 アレルギー性疾患 （例えばアレルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギーなど） 、全身性肥満細胞症、 全身性肥満細胞活性ィ匕障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、尊麻疹、 湿疹、にきび、アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症、副鼻腔炎、偏頭痛、 鼻茸、 過敏性血管炎、 好酸球増多症、 接触性皮膚炎、 痒みを伴う疾患 （例え ば、 アトピー性皮膚炎、 蓴麻疹、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性鼻炎、 接触性皮膚炎など） 、 痒みに伴う行動 （引つかき行動、 殴打など） により二 次的に発生する疾患 （例えば、 白内障、 網膜剥離、 炎症、 感染、 睡眠障害な ど） 、 炎症、 慢性閉塞性肺疾患、 虚血再灌流障害、 脳血管障害、 自己免疫疾 患、 脳外傷、 肝傷害、 移植片拒絶、 慢性関節リゥマチ、 胸膜炎、 変形性関節 症、 クローン病、 潰瘍性大腸炎、 過敏性腸症候群等の疾患の予防および Zま たは治療に有用であると考えられる。
—般式（I ) で示される本発明化合物のうち、 P G D 2受容体以外に対する 結合が弱いものは、 他の作用を幾現しないため、 副作用の少ない薬剤となる 可能性がある。
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、
1 ) その化合物の予防および/または治療効果の補完および Zまたは増強、
2 ) その化合物の動態。吸収改善、 投与量の低減、
および/または
3 ) その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤と して投与してもよい。
一般式 （I ) で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤 中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にし て投与する形態をとってもよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投与および時間差による投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 一般式 （I ) で示される本発明化合物を先に投与し、 他の薬剤を後に投与し てもよいし、 他の薬剤を先に投与し、 一般式 （I ) で示される本発明化合物 を後に投与してもよく、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよレ、。 それぞれの薬剤は、 固体組成物であってもよいし、 液体組成物であってもよ い。
上記併用剤により、 予防および または治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 一般式 ( I ) で示される本発明化合物の予防および Zまたは治療効 果を補完およぴ Zまたは増強する疾患であればよい。
例えば、 一般式 （I ) で示される本発明化合物のアレルギー性鼻炎に対す る予防およひブまたは治療効果の補完およひゾまたは増強のための他の薬斉 IJ としては、 例えば、 抗ヒスタミン剤、 メディエーター遊離抑制薬、 トロンボ キサン合成酵素阻害剤、 トロンポキサン A 2受容体拮抗剤、 ロイコトリェン 受容体拮抗剤、 ステロイド剤、 αアドレナリン受容体刺激薬、 キサンチン誘 導体、 抗コリン薬、 一酸化窒素合成酵素阻害剤等が挙げられる。
例えば、 一般式 (I) で示される本発明化合物のアレルギー性結膜炎に対 する予防および Ζまたは治療効果の補完およぴ /または増強のための他の薬 剤としては、 例えば、 ロイコトリェン受容体拮抗剤、 抗ヒスタミン剤、 メデ イエ一ター遊離抑制薬、 非ステロイド系抗炎症薬、 プロスタグランジン類、 ステロイド剤、 一酸化窒素合成酵素阻害剤等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、 例えば、 フマル酸ケトチフェン、 メキタジン、 塩酸ァゼラスチン、ォキサトミ ド、テルフエナジン、 フマル酸ェメダスチン、 塩酸ェピナスチン、 ァステミゾール、 ェパスチン、 塩酸セチリジン、 べポタ スチン、 フヱキソフエナジン、 口ラタジン、 デス口ラタジン、 塩酸ォロパタ ジン、 ΤΑΚ— 427、 ZCR— 2060、 NI P— 530、 モメタゾンフ 口エート、 ミゾラスチン、 BP— 294、 アンドラスト、 才ーラノフィン、 ァクリバスチン等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、 例えば、 トラニラスト、 クロモグリ ク酸ナトリウム、 アンレキサノクス、 レビリナスト、 イブジラスト、 ダザノ ラスト、 ぺミロラストカリゥム等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害剤としては、 例えば、 塩酸ォザダレル、 イミ トロダストナトリウム等が挙げられる。
ト口ンボキサン A2受容体拮抗剤としては、 例えば、 セラトロダスト、 ラマ トロパン、 ドミ トロパンカルシウム水和物、 KT- 2-962等が挙げられ る。
ロイコトリェン受容体拮抗剤としては、 例えば、 プランルカスト水和物、 モンテノレカスト、 ザフィルルカスト、 MCC— 847、 KCA— 757、 C S— 615、 YM- 158、 L一 740515、 CP— 195494、 LM 一 1484、 RS— 635、 A— 931 78、 S— 36496、 B I I L— 284、 ONO-4057等が挙げられる。
ステロイ ド剤としては、 例えば、 外用薬としては、 プロピオン酸クロベタ ゾール、酢酸ジフロラゾン、 フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、 ジプロピオン酸ベタメタゾン、 酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、 吉草酸ベタ メタゾン、 ジフノレプレドナート、 プデソニド、 吉草酸ジフルコルトロン、 ァ ムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、 吉草酸デキサメタゾン、 酢酸デキサメタゾン、 酢酸ヒ ドロコルチゾン、 酪酸 ヒ ドロコルチゾン、 酪酸プロピオン酸ヒ ドロコルチゾン、 プロピオン酸デプ 口ドン、 吉草酸酢酸プレドニゾロン、 フルオシノ口ンァセトェド、 プロピオ ン酸べク口メタゾン、 トリアムシノロンァセトニド、ピバル酸フルメタゾン、 プロピオン酸アルクロメタゾン、 酪酸クロベタゾン、 プレドニゾロン、 プロ ピオン酸ぺクロメタゾン、 フルド口キシコルチド等が挙げられる。
内服薬、 注射剤としては、 酢酸コルチゾン、 ヒ ドロコルチゾン、 リン酸ヒ ドロコルチゾンナトリウム、 コハク酸ヒ ドロコルチゾンナトリウム、 酢酸フ ノレドロコノレチゾン、 プレドニゾロン、 酢酸プレドニゾロン、 コハク酸プレド 二ゾ口ンナトリウム、 プチノレ酢酸プレドニゾロン、 リン酸プレドニゾロンナ トリウム、 酢酸ハロプレドン、 メチルプレドニゾ口ン、 酢酸メチルプレドニ ゾロン、 コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、 トリアムシノロン、 酢 酸トリアムシノロン、 トリアムシノロンァセトニド、 デキサメサゾン、 酢酸 デキサメタゾン、 リン酸デキサメタゾンナトリゥム、 パルミチン酸デキサメ タゾン、 酢酸パラメサゾン、 ベタメタゾン等が挙げられる。
吸入剤としては、 プロピオン酸べク口メタゾン、 プロピオン酸フルチ力ゾ ン、 ブデソニド、 フルニソリ ド、 トリアムシノロン、 ST— 126 P、 シク レソニド、 デキサメタゾンパロミチオネート、 モメタゾンフランカルポネー ト、 プラステロンスルホネート、 デフラザコート、 メチルプレドニゾロンス レプタネ一ト、 メチルプレドニゾロンナトリゥムスクシネート等が挙げられ る。
キサンチン誘導体としては、 例えば、 アミノフィリン、 テオフィリン、. ド キソフィリン、 シパムフィリン、 ジプロフィリン等が挙げられる。
抗コリン剤としては、 例えば、 臭化ィプラトロピウム、 臭化ォキシトロピ ゥム、 臭化フルト口ピウム、 臭化シメ トロピウム、 テミベリン、 臭化チオト 口ピウム、 レバトロペート (UK- 1 1 2 1 6 6 ) 等が挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬としては、 例えば、 サザピリン、 サリチル酸ナト リウム、 アスピリン、 アスピリン .ダイアルミネート配合、 ジフル二サル、 ィンドメタシン、 スプロフェン、 ゥフエナマート、 ジメチノレイソプロピノレア ズレン、 ブフエキサマク、 フエルビナク、 ジクロフエナク、 トルメチンナト リウム、 クリノリル、 フェンブフェン、 ナプメ トン、 プログルメタシン、 ィ ンドメタシンファルネシル、 ァセメタシン、 マレイン酸プログルメタシン、 アンフエナクナトリウム、 モフエゾラク、 エトドラク、 イブプロフェン、 ィ ブプロフェンピコノーノレ、 ナプロキセン、 フノレノレビプロフェン、 フルルビプ 口フェンアキセチル、 ケトプロフェン、 フエノプロフェンカルシウム、 チア プロフェン、 ォキサプロジン、 プラノプロフェン、 ロキソプロフエンナトリ ゥム、 アルミノプロフェン、 ザルトプロフェン、 メフエナム酸、 メフエナム 酸アルミニウム、 トルフエナム酸、 フロクタフェニン、 ケトフエニルプタゾ ン、 ォキシフェンブタゾン、 ピロキシカム、 テノキシカム、 アンピロキシカ ム、 ナパゲルン軟膏、 ェピリゾール、 塩酸チアラミ ド、 塩酸チノリジン、 ェ モルファゾン、スルピリン、 ミグレニン、サリ ドン、セデス G、アミピロ一 N、 ソルボン、 ピリン系感冒薬、 ァセトァミノフェン、 フエナセチン、 メシル酸 ジメトチアジン、 シメトリ ド配合剤、 非ピリン系感冒薬等が挙げられる。 プロスタグランジン類 (以下、 P Gと略記する。 ) としては、 例えば、 P G受容体として P G E受容体 （E P 1、 E P 2、 E P 3、 E P 4 ) 、 P G F 受容体 （FP) 、 PG I受容体 （I P) 、 TX受容体 （TP) 等の PG受容 体に結合する化合物が挙げられる。 それらは疾患の症状などに応じてァゴニ スト、 アンタゴニスト等が適宜選ばれる。
他の PGD受容体（DP、 CRTH2) アンタゴ-ストとしては、例えば、 S-5751 ( O97/00853記載の化合物） 、 特開 2002-98702号明細書図 1
5記载の化合物等が挙げられる。
一般式 （I) で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。 他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、 一般式 (I) で示される化合物の予防および/または治療効果を補 完および Zまたは増強する他の薬剤には、 上記したメカニズムに基づいて、 現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。 一般式 （I) で示される本発明化合物またはそれらの薬学的に許容される 塩、 または一般式 （I) で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記 の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形 で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、通常、成人一人あたり、 1回につき、 lmgから lOOOmgの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、 lmgから 10 Omgの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 （好ましいの は、 点鼻剤、 点眼剤または軟膏剤） される力 または 1日 1時間から 24時 間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少なレ、量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
一般式 (I) で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、 ま たは一般式 （I) で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、 経口投与のための固体組成物、 液体組成物およぴその他の組成物およぴ非経 口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒 剤等が含まれる。
カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えばラタトース、 マンニトール、 グ ルコース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビュルピロリ ドン、 メタケイ酸ァノレミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン 酸マグネシゥムのような潤滑剤、 繊維素グリコ一ル酸カルシゥムのような崩 壊剤、 ラタトースのような安定化剤、 グルタミン酸またはァスパラギン酸の ような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセル ロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してい てもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 さらにゼラチンのよう な吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 シ ロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液体組成物においては、 ひと つまたはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる不活性な希釈剤 （例え ば、 精製水、 エタノール） に含有される。 この組成物は、 不活性な希釈剤以 外に湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含 有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。 この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と 等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩ィ匕ナトリウム、 タエン酸ナトリウム あるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー剤の製造 方法は、 例えば米国特許第 2 6 691号およぴ同第 3,0955355号に詳しく記載 されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性および/ま たは非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤と しては、 例えば注射用蒸留水およぴ生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液 剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコー ル、 ォリーブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソ ルベート 8 0 (登録商標） 等がある。 また、 無菌の水性と非水性の溶液剤、 懸濁剤おょぴ乳濁剤を混合して使用してもよい。 このような組成物は、 さら に防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラタトース） 、 溶 解捕助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） のような補助剤を含ん でいてもよい。 これらはパクテリア保留フィルターを通すろ過、 殺菌剤の配 合または照射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造 し、 例えば凍結乾燥品の使用前に、 無菌化または無菌の注射用蒸留水または 他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤の剤形としては、 点眼液、 懸濁型点眼液、 乳濁 型点眼液、 用時溶解型点眼液およぴ眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 点眼液の場合 には、 等張化剤 （塩ィ匕ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 緩衝化剤 （リン酸ナ トリゥム、酢酸ナトリゥム等）、界面活性剤（ポリソルベート 8 0 (商品名）、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0、 ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油等) 、 安 定化剤 （クェン酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリウム等） 、 防腐剤 （塩化ベン ザルコニゥム、 パラベン等) などを必要に応じて適宜選択して調製される。 これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によつて調製される。 非経口投与のための吸入剤としては、 エアロゾル剤、 吸入用粉末剤又は吸 入用液剤が含まれ、 当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又 は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、 吸入用液剤の場合には、 防腐剤 (塩化ベンザルコニゥム、 パラべ ン等） 、 着色剤、 緩衝化剤 （リン酸ナトリゥム、 酢酸ナトリゥム等） 、 等張 化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 增粘剤 （カリボキシビュルポリ マー等） 、 吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、 滑沢剤 （ステアリン酸およびその塩等） 、 結合 剤 （デンプン、 デキストリン等） 、賦形剤 （乳糖、 セルロース等） 、着色剤、 防腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等） 、 吸収促進剤などを必要に応 じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 （アトマイザ一、ネプライザ一） が使用され、 吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使 用される。
非経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活 性物質を含み、 常法により処方される外溶液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 直腸内投 与のための坐剤およぴ膣内投与のためのぺッサリ一等が含まれる。
[発明の効果]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 C R TH 2受容体に結合し、 拮 抗するため、 アレルギー性疾患 （例えば、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性 結膜炎、 アトピー性皮膚炎、 気管支喘息、 食物アレルギーなど） 、 全身性肥 満細胞症、 全身性肥満細胞活性化障害、 アナフィラキシーショック、 気道収 縮、 尊麻疹、 湿疹、 にきび、 アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症、 副鼻 腔炎、 偏頭痛、 鼻茸、 過敏性血管炎、 好酸球増多症、 接触性皮膚炎、 痒みを 伴う疾患 （例えば、 アトピー性皮膚炎、 蓴麻疹、 アレルギー性結膜炎、 ァレ ルギー性鼻炎、 接触性皮膚炎など） 、 痒みに伴う行動 （引つかき行動、 殴打 など） により二次的に発生する疾患 （例えば、 白内障、 網膜剥離、 炎症、 感 染、 睡眠障害など） 、 炎症、 慢性閉塞性肺疾患、 虚血再灌流障害、 脳血管障 害、 自己免疫疾患、 脳外傷、 肝傷害、 移植片拒絶、 慢性関節リウマチ、 胸膜 炎、 変形性関節症、 クローン病、 潰瘍性大腸炎、 過敏性腸症候群等の疾患の 予防および/または治療に有用であると考えられる。 また、 睡眠、 血小板凝 集にも関わっており、.これらの疾患にも有用である。
また、 一般式 ( I ) で示される化合物は D P受容体にも結合し、 拮抗する ため、 アレルギー性疾患 （例えばアレルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物ァレルギ一など）、全身性肥満細胞症、 全身性肥満細胞活性ィ匕障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蓴麻疹、 湿疹、 にきび、アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症、副鼻腔炎、偏頭痛、 鼻茸、 過敏性血管炎、 好酸球増多症、 接触性皮膚炎、 痒みを伴う疾患 （例え ば、 アトピー性皮膚炎、 蓴麻疹、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性鼻炎、 接触性皮膚炎など） 、 痒みに伴う行動 （引つかき行動、 殴打など） により二 次的に発生する疾患 （例えば、 白内障、 網膜剥離、 炎症、 感染、 睡眠障害な ど） 、 炎症、 慢性閉塞性肺疾患、 虚血再灌流障害、 脳血管障害、 自己免疫疾 患、 脳外傷、 肝傷害、 移植片拒絶、 慢性関節リウマチ、 胸膜炎、 変形性関節 症、 クローン病、 潰瘍性大腸炎、 過敏性腸症候群等の疾患の予防および/ま たは治療に有用である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例おょぴ実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、 T L Cに示されているカツコ内の 溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わす。 — NMRの箇所に示されている力ッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒 を示している。
なお、 参考例おょぴ実施例に示される化合物名は、 ACD/Name (パ ーンヨン 5.05、 Advanced Chemistry DeveloDment Inc.社製)によつて命名した。
2 -フルォ口フエニルホルム了ミ ド
Figure imgf000128_0001
アルゴンガス雰囲気下、 0°Cで無水酢酸 （15.5m L) にギ酸 （6,1m L) を 滴下し、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を室温に冷却後、 テトラヒド 口フラン （10mL) で希釈した。 希釈液に 2—フルォロアユリン （5.56 g) のテトラヒドロフラン (20mL) 溶液を室温で加え、 室温で 1時間撹拌し た。 反応混合物を濃縮することにより、 下記物性値を有する標題化合物を得 た。 得られた標題化合物は、 精製することなく次の反応に用いた。
TLC： R f 0.70 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) 。 参考例 2 ： N— （2—フルオロフェニル） 一 N—メチルァミン
Figure imgf000128_0002
アルゴンガス雰囲気下、 参考例 1で製造した化合物の無水テトラヒドロフ ラン (25mL) 溶液に 0 °Cでボラン ·テトラヒドロフラン錯体 (1Mテト ラヒドロフラン溶液； 1 25mL) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応 混合物を室温に冷却後、 氷浴中、 メタノール （30mL) および 4N塩化水 素ジォキサン溶液 (1 OmL) を加え、 60°Cで 1時間搅拌した。 反応混合 物を濃縮し、 2 N水酸ィヒナトリウム水溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶液をセラ イト （登録商標） でろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣に混合溶媒 （へキサン： 酢酸ェチル =10 ： 1) を加え、 シリカゲル上ろ過した。 溶出液を濃縮する ことにより、 下記物性値を有する標題化合物 （6.45 g) を得た。
TLC： R f 0.§5 (へキサン：酢酸ェチル =5 : 1) ；
XH-NMR (CDC13) ： δ 7.00-6.91, 6.80-6.55, 3.90, 2.82。 参考例 3 ： (2 S) -3- ( (2—フルオロフェニル） （メチル） ァミノ） — 1, 2—プロパンジォーノレ
Figure imgf000129_0001
アルゴンガス雰囲気下、参考例 2で製造した化合物 (1.24 g)、 (R) - (+) —ダリシドール（1.11 g、アルドリッチ社製、 98 %ee)おょぴェタノール（ 1 mL) の混合物を 50°Cで 12時間撹拌した。 反応混合物を濃縮することに より、 下記物性値を有する標題化合物を得た。 得られた標題化合物は、 精製 することなく次の反応に用いた。
TLC： R f 0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 参考例 4 ： ( (2 S) 一 4ーメチルー 3， 4ージヒ ドロ一 2H— 1， 4—ベ ンズォキサジン一 2ーィル) メタノール
Figure imgf000130_0001
参考例 3で製造した化合物の無水ジメチルホルムァミド (1 OmL) 溶液 に、水浴中、 カリウム t—ブトキシド （1.68 g) を加え、 80°Cで 3時間撹 拌した。 反応混合物を水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶液をセライト （登録商標） でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル- 3 : 1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.55 g、 97.6%ee) を得た。
TLC： R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
^-NMR (CDC13)： δ 7.90-6.79, 6.70-6.60, 4.33, 3.82, 3.79, 3.19, 3.17, 2.86。 本標題化合物の光学純度は、 高速液体クロマトグラフィー （HPLC) を 用いて決定した。
使用したカラム： CHIRALCELOD (ダイセル化学工業 （株） ）
0.46 cm«i) X 25 cm、
使用した流速： 1ml /分、
使用した溶媒：へキサン： 2—プロパノール = 93 ： 7、 '
使用した検出波長： 254 n m、
保持時間： 30.70分、
使用した温度： 24°C。 参考例 5 ： ( (2 S) — 4—メチル一3， 4ージヒドロ一 2H— 1， 4—ベ ンズォキサジン一 2—ィル) メチル 4一メチルベンゼンスルホネート
Figure imgf000131_0001
アルゴン雰囲気下、参考例 4で製造した化合物 (3.06 g) をテトラヒドロフ ラン (9m l) に溶解し、 トリェチルァミン (5m l) を加えた。 反応液に p―トルエンスルホン酸塩化物 (3.42 g ) のテトラヒドロフラン (9ml)溶 液と N, N—ジメチルァミノピリジン (209mg) を加え、 室温で 4時間 撹拌した。 反応液に水を加えた後、 t一ブチルメチルエーテルで抽出した。 有機層を濃縮し、得られた残渣にィソプロピルアルコールを加えて固化した。 固体をろ取し、 イソプロピルアルコールで洗浄後乾燥して、 以下の物性値を 有する標題化合物 (5.12 g) を得た。
TLC： R f 0.81 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
^-NMR (CDC13) ： δ 7.80, 7.34, 7.25-7.15, 6.83, 6.67-6.61, 4.45, 4.19-4.15, 3.24， 3.08, 2.82, 2.45。 参考例 6 :メチル 6— ( ( (2 S) — 4—メチル一 3, 4—ジヒドロー 2 Η— 1 , 4—ベンズォキサジン— 2—ィル) メ トキシ) ニコチネート
Figure imgf000131_0002
メチル 6—ヒ ドロキシニコチネート (1.0 g)のジメチルホルムアミ ド（1 OmL) 溶液に炭酸セシウム （4.7 g) および参考例 5で製造した化合物 （2.2 g) を加え、 60°Cで 6時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 下記物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC： R f 0.22 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 参考例 7 ： 6 - ( ( (2 S) 一 4ーメチルー 3， 4ージヒドロ一 2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 2—ィル) メ トキシ) ニコチン酸
Figure imgf000132_0001
参考例 6で製造した化合物のメタノール （30mL) —テトラヒドロフラ ン （1 0mL) 溶液に、 5 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2 OmL) を加え、 室温にて一晩撹拌した。 反応液に 2 N塩酸を加えて中性とし、 酢酸ェチルに て抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて 乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒 で洗浄して、 以下の物性値を有する標題化合物 (1.3 g) を得た。
TLC： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
XH-NMR (CDC13) ： δ 8.20, 7.91, 6.94-6.86, 6.85-6.79, 6.75-6.67, 6.59, 4.68-4.58， 4.47, 4.07, 3.40， 3.07, 2.89。 参考例 8 ： 6― ( ( (2 S) 一 4—メチノレー 3, 4ージヒ ドロ一 2 Η— 1, 4—ベンズォキサジン一 2—ィル) メ トキシ) ニコチノイノレ クロリ ド
Figure imgf000133_0001
参考例 7で製造した化合物 (195mg) をジメ トキシェタン (5mL) に溶解し、ォキサリルクロリ ド (0.13mL)およぴジメチルホルムァミド (0.4 μ L) を加え、 40°Cにて 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 標題化 合物 （207mg) を得た。 参考例 9 ：ベンジル （2—メチル一 1H—インドールー 3—ィル） ァセテ一 卜
Figure imgf000133_0002
アルゴンガス雰囲気下、 2—（ 2—メチルインドール一 3—ィル）酢酸（1.73 g) のジメチルホルムアミド （20mL) 溶液に炭酸カリウム （2.52g) およ ぴベンジルプロマイド （1.2mL) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合 物を放冷後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水おょぴ飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 (2.63 g) を得た。
TLC ： R f 0.52 (へキサン：酢酸ェチル =7 ： 3) ；
^-NMR (CDC13) ： δ 7.83, 7.55-7.48, 7.37-7.25.7.16-7.04, 5.11, 3.74, 2.40ο 実施例 1 ：ベンジル （2—メチル一1— ( (6 - ( ( (2 S) 一 4ーメチノレ -3, 4ージヒドロ一 2H— 1, 4—ベンズォキサジン一 2—ィル） メ トキ シ） — 3—ピリジニル) カルボニル） 一 1 H—ィンドール一 3—ィル) ァセ テート
Figure imgf000134_0001
参考例 8で製造した化合物 （207mg) および参考例 9で製造した化合 物 （140mg) の塩化メチレン （5mL) 溶液に、 20 N水酸ィ匕ナトリウ ム水溶液 （0.13mL) およびテトラプチルアンモニゥムクロリ ド （14mg) を加え、室温にて 3時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチルおよび水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水および飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→1 ： 1) にて精製 して、 以下の物性値を有する本発明化合物 （50mg) を得た。
TLC： R f 0.35 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；
^-NMR (CDCI3) ： δ 7.98, 7.64, 7.56-7.48, 7.43-7.08, 6.90-6.79, 6.74-6.62, 5.14, 4.67-4.57, 4.49-4.38, 4.08-3.94, 3.76, 3.38, 3.07, 2.85, 2.44。 実施例 2 ： (2—メチル- ( (6— ( ( (2 S) —4ーメチルー 3， 4 ジヒ ドロ一 2H— 1, 4—ベンズォキサジン一 2—ィノレ） メ トキシ） 一 3 ピリジニル） カルボニル) — 1 H—インドール一 3—ィル) 酢酸
Figure imgf000135_0001
アルゴン雰囲気下、 実施例 1で製造した化合物 （50mg) の酢酸ェチル (5mL) 溶液に 20%水酸化パラジウム一炭素 （25mg) を加え、 水素 雰囲気下 2時間撹拌した。 溶液をセライト （登録商標） でろ過し、 ろ液を酢 酸ェチノレにて抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和 塩化アンモニゥム水溶液、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥した。溶媒を留去して、以下の物性値を有する本発明化合物 (1 5mg) を得た。
TLC ： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
一 NMR(CDC13) ： δ 7.96, 7.68, 7.57-7.51, 7.27-7.08, 6.90-6.76, 6.76-6.50,
4.67-4.56, 4.50-4.38, 4.07-3.92, 3.75, 3.37, 3.07, 2.85, 2.46。 実施例 3 (1) 〜実施例 3 (46)
2 - ( 2—メチルインドール一 3—ィル) 酢酸または相当する力ルポン酸 誘導体、 および参考例 8で製造した化合物または相当する酸ハライド誘導体 を用いて、 参考例 9—実施例 1→実施例 2と同様の操作に付すことにより、 以下の本発明化合物を得た。 囊寸：
CM
寸
C 诚
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ο
1H— NMR (CDCI3) ： δ 7.91, 7.86, 7.59-7.50, 7.30-7.10, 6.87-6.76, 6.68-6.47, 4.68-4.58, 4.54-4.42, 4.14-4.00, 3.75, 3.37, 3.07, 2.84, 2.45。 実施例 3 (5) ： (2—メチルー 1一 （ （3— ( ( (2 S) 一 4—メチルー 3， 4—ジヒドロ一 2Η— 1， 4一べンズォキサジン一 2—ィル） メ トキシ) — 5—ィソキサゾリル） カルボニル） 一 1 Η—ィンドール一 3一ィル） 酢酸 TLC ： R f 0.38 (酢酸ェチル：へキサン：酢酸 = 5 : 5 : 1) ；
XH-NMR (CDCI3) ： δ 2.36, 2.91, 3.23, 3.35, 3.69, 4.55, 4.68, 6.64, 6.70, 6.88,
Figure imgf000137_0001
実施例 3 (6) ： (5—フルオロー 2—メチル一 1— ( (5— ( ( (2 S) —4—メチル一3， 4ージヒ ドロー 2 Η— 1， 4一べンズォキサジン一 2— ィル） メ トキシ） 一 2—チェニル） カルボニル） 一 1 Η—インドール一 3― ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.49 (酢酸ェチル：へキサン：酢酸 = 5 : 5 : 1) ；
'H-NMR (CDCI3) ： δ 2.45, 2.91, 3.25, 3.37, 3.70, 4.32, 4.39, 4.69, 6.32, 6.70, 6.86, 7.16, 7.28。 実施例 3 (7) ： (1一 ( (3— (2—エトキシエトキシ） 一5—イソキサ ゾリル） 力ルポニル） 一 5—フルォロ一 2—メチルー 1 Η—インドール一 3 —ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.37 (酢酸ェチル：へキサン：酢酸 = 5 : 5 : 1) ；
1 H - NMR (CDC13) ： δ 1.26， 2.33, 3.61, 3.66, 3.82， 4.49, 6.63, 6.93, 7.15, 7.36。 実施例 3 (8) ： (1一 ( (3— （2— (2—プトキシェトキシ) エトキシ) 一 5—イソキサゾリル） カルボニル） 一2—メチル一1H—インドールー 3 一ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
^-NMR (CDC13) ： δ 0.92, 1.37, 1.5§52.37, 3 AS, 3.62, 3.72, 3.8954.5056.61, 7.24, 7.34, 7.49。
実施例 3 (9) ： (1一 ( (3- ( (2 S) -2, 3—ジヒ ドロー 1—ベン ゾフラン一 2—ィルメ トキシ） 一 5—ィソキサゾリル) カルボニル） - 2 - メチルー 1 H ンドール— 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.33 (酢酸ェチル：へキサン：酢酸 = 5 : 5 : 1) ；
1 H一 NMR (CDC13) ： δ 2.36, 3.09, 3.40, 3.70, 4.54, 5.20, 6.63, 6.88, 7.23, 7.49。 実施例 3 (10) ： (5—クロロー 1— ( (3— ( (2 S) —2， 3—ジヒ ドロ一 1， 4一べンゾジォキシン一 2—ィルメ トキシ) 一 5—ィソキサゾリ ル） カルボニル） 一 2—メチル一 1 Η—インドール一 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.55 (塩化メチレン：メタノール =9 : 1) ；
^-NMR (CDCI3) ： δ 2.35, 3.68, 4.20, 4.38, 4.61, 6.67, 6.91， 7.18， 7.31, 7.47。 実施例 3 (1 1) ： (2—メチル一 1— (4一 （ （ （2 S) —4ーメチルー 3, 4—ジヒドロ一 2Η— 1， 4一べンズォキサジン一 2—ィル） メ トキシ） 一 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） 一 1 Η—インドール一 3—ィル）
TLC ： R f 0.53 (酢酸ェチル：へキサン：酢酸 = 5 : 5 : 1) ；
XH-NMR (CDCI3) ： δ 2.42, 2.91, 3.32, 3.42, 3.75, 4.28, 4.41, 4.72, 6.69, 6.82,
6.89, 6.96, 7.07, 7.20, 7.52, 7.87, 。 実施例 3 (12) ： (5—クロロー 2—メチル一1— (4— ( ( (2 S) 一 一 (S Ζ) ) ) -Ρ -ηη - i
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£lSZ00/t00Zd /lDd 6U8L0/ 00Z OAV ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
1H— NMR (CDC13) ： δ 2.26, 2.28, 2.90, 3.24, 3.37, 3.64, 4.17, 4.27, 4.64, 6.51, 6.73， 6.94, 7.05， 7.13， 7.42。 実施例 3 (16) ： (1— (2—クロ口— 4— ( ( (2 S) 一 4， 6—ジメ チルー 3 , 4ージヒ ドロ一 2Η— 1， 4—ベンズォキサジン一 2—ィノレ) メ トキシ） ベンゾィル） -2, 5—ジメチルー 1 Η—インドール一 3 ίル) 酢酸
TLC ： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
H-NMR (CDCI3) ： δ 2.27, 2.29, 2.39, 2.90, 3.24, 3.37, 3.67, 4.17, 4.26, 4.63, 6.51, 6.72, 6.93, 7.02, 7.24, 7.41。 実施例 3 (17) ： (1— (2—クロ口一 4— ( ( (2 S) — 4， 6—ジメ チル一 3， 4—ジヒ ドロ一 2Η— 1, 4—ベンズォキサジン一 2—ィル） メ トキシ） ベンゾィル） - 2—メチルー 1 Η—インドール一 3—ィル） 酢酸 TLC ： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
H-NMR (CDCI3) ： δ 2.28, 2.30, 2.90, 3.24, 3.37, 3.68, 4.18, 4.27, 4.63, 6.51, 6.73, 6.93, 7.14, 7.44。 実施例 3 (18) ： (1一 （4一 （ （ （2 S) — 4， 6—ジメチル一 3, 4 —ジヒドロ一 2Η— 1， 4—ベンズォキサジン一 2—ィノレ） メ トキシ） ベン ゾィル） 一5—フルオロー 2—メチルー 1H—インドール一 3—ィル） 酢酸 TLC ： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
XH-NMR (CDCI3) ： δ 2.27, 2.32, 2.89, 3.24, 3.37, 3.59， 4.17, 4.27, 4.63, 6.50， 6.72, 6.89, 6.97, 7.10, 7.66。 実施例 3 (19) ： (5—クロ口— 1- (4- ( ( (2 S) 一 4, 6—ジメ チル一 3， 4ージヒ ドロー 2H— 1, 4—べンズォキサジン一 2—ィル） メ トキシ） ベンゾィル） 一2—メチルー 1H—インドール一 3—ィル） 酢酸 TLC ： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
一 NMR (CDC13) ： δ 2.27, 2.32, 2.89, 3.24, 3.37, 3.60, 4.17, 4.2754.63, 6.51, 6.72, 6.85, 6.94, 7.42, 7.66。 実施例 3 (20) ： (1 - (4- ( ( (2 S) -4, 6—ジメチル一 3, 4 —ジヒドロ一 2Η— 1， 4一べンズォキサジン一 2—ィル） メ トキシ） ベン ゾィル） 一2, 5—ジメチル一 1H—インドール一 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
'H-NMR (CDC13) ： δ 2.28, 2.40, 2.41, 2.90, 3.26, 3.39, 3.71, 4.19, 4.29, 4.65, 6.51, 6.73, 6.84， 6.99, 7.28, 7.71。 実施例 3 (21) ： (1 - (4- ( ( (2 S) -4, 6—ジメチル一 3， 4 ージヒドロー 2Η— 1， 4—ベンズォキサジン一 2—ィル） メ トキシ） 一3 —メチルベンゾィル） - 5—フルォロ一 2—メチルー 1 Η—インドール一 3 一ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール- 10 : 1) ；
1H— NMR (CDCI3) ： δ 2.25, 2.28, 2.35, 2.90, 3.29， 3.39， 3.64, 4.20, 4.29, 4.64, 6.51, 6.74, 6.85, 6.92, 7.12, 7.50, 7.57。 実施例 3 (22) ： (1一 （4一 ( ( (2 S) 一 4， 6—ジメチルー 3， 4 —ジヒドロー 2Η— 1， 4一べンズォキサジン一 2—ィル） メ トキシ) ― 3 ―メチルベンゾィル） 一 2—メチル一 1 Η—インドール一 3—ィル） 酢酸 TL C : R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
1 H― NMR (CDC13) ： δ 2.26, 2.28, 2.41， 2.91, 3.29, 3.40, 3.73, 4.21, 4.30, 4.66,
6.51, 6.73, 6.8757.02, 7.16, 7.50, 7.55， 7.61。 実施例 3 (23) ： (1— (2—クロロー 4一 （ （ （2 S) — 6—フルォロ —4一メチル一3， 4ージヒ ドロー 2H—1, 4—ベンズォキサジン一 2— ィル） メ トキシ） ベンゾィル） 一 2—メチル一 1 Η ίンドール— 3—ィル)
TLC ： R f 0.59 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
^-NMR (CDC13) ： δ 2.32, 2.91, 3.30, 3.40, 3.71, 4.18, 4.27, 4.60, 6.38, 6.74, 6.94, 7.14, 7.46。
実施例 3 (24) ： (5—クロ口一 1— (2—クロロー 4— ( ( (2 S) 一 6一フルォロー 4—メチル一 3， 4ージヒドロ一 2Η— 1 , 4—ベンズォキ サジン一 2—ィル） メ トキシ） ベンゾィル） 一 2—メチル一1H—インドー ル—3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.59 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
^-NMR (CDCI3) ： δ 2.28, 2.91, 3.30, 3.40, 3.66, 4.18, 4.27, 4.61, 6.38, 6.74,
6.95, 7.06, 7.14, 7.44。 実施例 3 (25) ： (1— (2—クロ口一 4一 （ （ （2 S) — 6—フルォロ 一 4一メチル一3, 4—ジヒドロー 2 Η— 1， 4—ベンズォキサジン一 2— ィル) メ トキシ） ベンゾィル） -2, 5—ジメチル一 1 Η—インドール一 3 一^ fル） 酢酸
TLC： R f 0,60 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
XH-NMR (CDCI3) ： δ 2.30, 2.39， 2.91, 3.29, 3.40, 3.67， 4.17, 4.27, 4.60, 6.38, 6.74, 6.93, 7.02, 7.24, 7.42。
実施例 3 (26) ： (5—フルオロー 1_ (4— ( ( (2 S) 一 6—フルォ 口一 4—メチル一 3， 4—ジヒ ドロー 2H— 1, 4一べンズォキサジン一 2 —ィル) メ トキシ） 一 3—メチルべンゾィル) —2—メチル一 1H—インド ール一 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.66 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
'H-NMR (CDC13) ： δ 2.27, 2.39, 2.91, 3.34, 3.43, 3.70， 4.20, 4.31, 4.63, 6.38,
6.76, 6.88, 6.95, 7.16, 7.56。
実施例 3 (27) ： (5—クロロー 1一 （4— ( ( (2 S) —6—フルォロ —4—メチノレー 3， 4ージヒドロ一 2Η— 1, 4—べンズォキサジン一 2— ィノレ） メ トキシ） - 3—メチノレべンゾィノレ) 一 2—メチノレ一 1 Η—インドー ル—3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.69 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
1H— NMR (CDCI3) ： δ 2.27, 2.41, 2.91, 3.34, 3.43, 3.71, 4.20, 4.31, 4.63, 6.38,
6.73, 6.89, 6.99, 7.48, 7.56。
実施例 3 (28) ： (1 - (4一 ( ( (2 S) —6—フルオロー 4—メチル —3， 4—ジヒドロー 2Η— 1， 4—ベンズォキサジン一 2—ィル) メ トキ シ） 一 2， 5—ジメチルベンゾィル） 一 2—メチル一 1 Η—インドール一 3 一^ fル） 酢酸
TLC ： R f 0.38 (酢酸ェチル：へキサン：酢酸 = 5 : 5 : 1) ；
XH-NMR (CDCI3) ： δ 2.17, 2.26, 2.34, 2.92, 3.34, 3.43, 3.72, 4.18, 4.29, 4.63, 6.38， 6.74, 7.04, 7.1§, 7.4§。 実施例 3 (29) ： (5—フルオロー 1— (4一 ( ( (2 S) 一 6—フルォ 口一 4ーメチノレ一 3， 4—ジヒ ドロー 2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 2
—ィル） メ トキシ） 一 2, 5—ジメチルベンゾィル） 一 2—メチル一 1H— インドールー 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.37 (酢酸ェチル：へキサン：酢酸 = 5 : 5 : 1) ；.
'H-NMR (CDC13) ： δ 2.17, 2.25, 2.30, 2.92, 3.33, 3.43, 3.67, 4.18, 4.29, 4.63, 6.38, 6.74, 6.80, 7.01, 7.13, 7.16。 実施例 3 (30) ： (1 - (4— ( ( (2 S) 一 4， 6—ジメチルー 3, 4 —ジヒ ドロー 2Η— 1， 4—ベンズォキサジン一 2—ィル） メ トキシ) - 3 —メチノレべンゾィノレ） -2, 5—ジメチノレ一 1H—インドーノレ一 3—ィノレ）
TLC ： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
一 NMR (CDC13) ： δ 2.25, 2.28, 2.38, 2.91, 3.29, 3.39, 3.67, 4.19, 4.28, 4.66,
6.51, 6.72， 6.84, 7.26, 7.53, 7.58。 実施例 3 (31) ： (5—クロ口一 1一 （4一 ( ( (2 S) 一 4， 6—ジメ チルー 3， 4—ジヒ ドロ一 2Η— 1, 4—ベンズォキサジン一 2—ィル) メ トキシ） 一 2—メチルベンゾィル） 一 2—メチル一 1 Η—インドールー 3— ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
XH-NMR (CDCI3) ： δ 2.27, 2.89, 3.23, 3.37, 3.59, 4.14, 4.25, 4.62, 6.52, 6.74,
6.90, 7.26, 7.39。 実施例 3 (32) ： (1— (4- ( ( (2 S) —4， 6—ジメチル一 3, 4 ージヒ ドロ一 2Η— 1， 4—ベンズォキサジン一 2—ィル） メ トキシ） 一 2 —メチノレべンゾィノレ） 一 5—フノレオ口一 2—メチノレー 1H—インドーノレ一 3 一ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.53 (クロ口ホルム： メタノ一ル = 9 : 1) ；
一 NMR (CDC13) ： δ 2.23, 2.27, 2.89, 3.23, 3.37, 3.56, 4.14, 4.2554.6156.50, 6.73, 6.85, 6.96， 7.07, 7.26。 実施例 3 (33) ： (1一 （4— ( ( (2 S) — 4， 6ージメチル一 3， 4 —ジヒドロ一 2Η— 1, 4一べンズォキサジン一 2—ィル) メ トキシ） 一 2 —メチルベンゾィル） 一2， 5—ジメチルー 1H—インドール一 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
XH-NMR (CDCI3) ： δ 2.27, 2.28, 2.35, 2.90, 3.24, 3.37, 3.62, 4.14, 4.25, 4.62,
6.51, 6.79, 7.21, 7.28。 実施例 3 (34) ： (5—クロ口一 1ー （4— ( ( (2 S) —6—フルォロ —4—メチル一3, 4—ジヒドロ一 2Η— 1， 4—ベンズォキサジン一 2— ィル） メ トキシ） 一2， 5—ジメチルベンゾィル） 一 2—メチル一 1H—ィ ンドール— 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0,54 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
XH-NMR (CDCI3) ： δ 2.17, 2.25, 2.32, 2.92, 3.33, 3.43, 3.68, 4.18, 4.29, 4.64, 6.39, 6.74, 6.93, 7.00, 7.16, 7.44。 実施例 3 (35) ： (1— (4一 （ （ （2 S) — 6—フルオロー 4一メチル 一 3， 4ージヒ ドロー 2Η— 1, 4—ベンズォキサジン一 2—ィル) メ トキ シ） 一 2， 5 -ジメチルベンゾィル） 一 2, 5一ジメチル一 1 Η—インドー ルー 3—ィル） 酢酸 TLC : R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
^-NMR (CDC13) ： δ 2.17, 2.24, 2.32, 2.39, 2.90, 3.33, 3.43, 3.69, 4.17, 4.29,
4.61, 6.38, 6.74, 6.86, 7.18, 7.26。
実施例 3 (36) ： (1 - (4- ( ( (2 S) 一 6—フルオロー 4—メチル 一 3, 4ージヒ ドロ一 2Η— 1 , 4一べンズォキサジン一 2—ィル) メ トキ シ） ベンゾィル) ― 2—メチル一 1 Η—インドール一 3—ィル) 酢酸
TLC ： R f 0.52 (塩ィ匕メチレン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
^-NMR (CDCI3) ： δ 2.43, 2.91, 3.31, 3.41, 3.75, 4.19, 4.30, 4.61, 6.37, 6.74, 7.01, 7.17, 7.51, 7.73。
実施例 3 (37) ： (5—フルオロー 1一 （4一 ( ( (2 S) —6—フルォ 口一 4一メチル一3, 4—ジヒドロー 2Η—1， 4一べンズォキサジン一 2 —ィル） メ トキシ） ベンゾィル） 一 2—メチルー 1H—インドール一 3—ィ ル） 酢酸
TLC ： R f 0.48 (塩化メチレン：メタノール =9 ： 1) ；
^-NMR (CDCI3) ： δ 2.40, 2.91, 3.31, 3.42, 3.70, 4.19, 4.30, 4.61, 6.38, 6.76,
6.94, 7.01, 7.16, 7.71。
実施例 3 (38) ： (5—クロ口一 1一 （4— ( ( (2 S) — 6—フルォロ —4一メチル一3， 4—ジヒ ドロ一 2Η— 1， 4一べンズォキサジン一 2— ィル) メ トキシ) ベンゾィル) - 2—メチル一 1 Η—インドール一 3—ィル)
TLC ： R f 0.52 (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1) ；
^-NMR (CDCI3) ： δ 2.41, 2.91, 3.31, 3.41, 3.71, 4.19, 4.30, 4.61, 6.38, 6.74,
6.91, 7.01, 7.48, 7.71。 実施例 3 (39) ： (5—フルオロー 1一 （4一 ( ( (2 S) 一 6—フルォ 口一 4—メチル一3, 4—ジヒ ドロー 2H— 1, 4—べンズォキサジン一 2
—ィル） メ トキシ） 一 2—メチルベンゾィル） 一 2—メチル一 1 H—インド 一ルー 3—ィル） 酢酸 +
T L C ： R f 0.49 (塩化メチレン：メタノール二 9 : 1) ；
^-NMR (CDC13).： δ 2.30, 2.31, 2.91, 3.30, 3.41, 3.67, 4.16, 4.27, 4.60, 6.38,
6.77, 6.87, 7.00, 7.14, 7.31。
実施例 3 (40) ： (5—クロロー 1— (4一 （ （ （2 S) — 6—フルォロ 一 4—メチル一3， 4—ジヒ ドロー 2H—1, 4一べンズォキサジン一 2 - ィル） メ トキシ） 一 2—メチルベンゾィル） 一 2—メチル一 1 Η {ンドー ルー 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.48 (塩化メチレン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
— NMR (CDC13) ： δ 2.32, 2.91， 3.30, 3.41， 3.68, 4.16, 4.27, 4.60, 6,38, 6.74, 6.79, 6.88, 6.93, 7.02, 7.31, 7.45。 実施例 3 (41) ： (1— (4一 （ （ （2 S) —6—フルオロー 4一メチル —3, 4—ジヒ ドロ一 2 Η— 1， 4—ベンズォキサジン一 2—ィル) メ トキ シ） 一 2—メチノレべンゾィノレ） -2, 5—ジメチノレー 1 Η—インドーノレ一 3 一ィル） 酢酸
T L C ： R f 0.48 (塩ィ匕メチレン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
XH-NMR (CDCI3) ： δ 230, 2.33, 2.39, 2.91, 3.30, 3.41, 3.69, 4.15, 4.27, 4.59,
6.37, 6.§0, 7.25, 7.32。
実施例 3 (42) ： (1— (4一 ( ( (2 S) 一 6—フルオロー 4—メチル 一 3， 4ージヒドロー 2H— 1, 4—べンズォキサジン一 2—ィル） メ トキ シ） 一 3—メチルベンゾィル） 一2—メチル一 1H—インドール一 3—ィル）
TLC ： R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
'H-NMR (CDC13) ： δ 2.27, 2.42, 2.91, 3.34, 3.43, 3.75, 4.20, 4.31, 4.63, 6.38, 6.73,6.87, 7.03， 7.16, 7.57。 実施例 3 (43) ： (1一 （4一 ( ( (2 S) 一 6—フルオロー 4一メチル -3, 4—ジヒ ドロ一 2Η— 1, 4—ベンズォキサジン一 2—ィル) メ トキ シ） 一 3—メチルベンゾィル） 一2， 5—ジメチル一 1H—インドール一 3 —ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
XH-NMR (CDCI3) ： δ 2.26, 2.40, 2.41, 2.91, 3.33, 3.43, 3.72, 4.19, 4.30, 4.63„
6.38, 6.73, 6,85, 7.28, 7.57。 実施例 3 (44) ： (1— (4— ( ( (2 S) — 4， 6—ジメチルー 3， 4 —ジヒ ドロ一 2H—1, 4—ベンズォキサジン一 2—ィル）メ トキシ） 一2， 5—ジメチルベンゾィル） 一 5—フルォロ一 2—メチル一 1 Η—ィンドール 一 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
'H-NMR (CDCI3) ： δ 2.17, 2.25, 2.28, 2.30, 2.91, 3.29, 3.40, 3.68, 4.19, 4.29, 4.66, 6.51, 6.74, 6.80, 7.00, 7.13。 実施例 3 (45) ： (5—クロ口— 1— (4- ( ( (2 S) —4， 6ージメ チル一 3， 4—ジヒ ドロー 2Η— 1， 4一べンズォキサジン一 2一^ fル） メ トキシ) -2, 5—ジメチルベンゾィル) 一 2—メチノレー 1 H—インドール 一 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
'H-NMR (CDC13) ： δ 2.1732.25, 2.2832.32, 2.9153.29, 3.40s 3.6% 4.19, .29,
4.66， 6.53， 6.74, 6.93, 7.01, 7.15, 7.45。 実施例 3 (46) ： (1 - (4- ( ( (2 S) -4, 6—ジメチル一 3， 4 ージヒドロー 2 H— 1， 4—ベンズォキサジン一 2—ィル)メ トキシ） -2, 5—ジメチノレべンゾィル） 一 2—メチルー 1 H—インドール一 3—ィル） 酢 酸
TLC ： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
一 NMR (CDC13) ： δ 2.17, 2.26, 2.28, 2.34, 2.91, 3.29, 3.40, 3.72， 4.19, 4.29,
4.66, 6.52, 6.74, 7.05, 7.19， 7.48。 参考例 10 ：ベンジル （1一 （4一 （ァセチルォキシ） ベ: 一 2 メチルー 1H—インドールー 3—ィル） アセテート
Figure imgf000149_0001
参考例 9で製造した化合物 (3.45 g ) の塩ィ匕メチレン （ 100 m L )溶液に ベンジルトリェチルアンモニゥムクロライ ド (281 mg) および 4ーァセ チルォキシベンゾイルク口ライド （3.68g) の塩ィ匕メチレン （24mL) 溶液 を加えた後、 水酸化ナトリウム （2.47g) を加え、 室温で 40分間撹拌した c 反応混合物をセライトでろ過し、 ろ液をそのまま次の反応に用いた。
TLC ： R f 0.49 (へキサン：酢酸ェチル =7 ： 3) 。 参考例 1 1 ：ベンジル （1一 （4—ヒドロキシベ 一 2，メチル一 1H—インドール一 3 fル） アセテート
Figure imgf000150_0001
参考例 10で製造したろ液にピぺリジン（3.46m L) を室温でカ卩え、室温で 1.5時間撹拌した。 反応混合物に 2 N塩酸を加え、 分液した。 有機層を水およ び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3) で精製し、 下記物性値を有する標題ィ匕合物 (3 g) を得た。
TLC ： R f 0.24 (へキサン：酢酸ェチル = 7 : 3) ；
ΧΗ-ΝΜΚ (CDC13) ： δ 7.66, 7.49, 7.38-7.26, 7.15, 7.10-6.97, 6.88, 5.15, 3.76, 2.40ο 実施例 4 ：ベンジル (1 - (4- (2- (2—ブトキシエトキシ) エトキン）
一 2—メチルー 1H— ンドール一 3—ィル） アセテート
Figure imgf000151_0001
参考例 1 1で製造した化合物 (5 2mg) および 2— (2—ブトキシェト キシ） エタノール (5 7mg) のテトラヒ ドロフラン (4mL) 溶液に、 ト リフエニルホスフィン ( 1 0 2mg) およぴジェチノレ ァゾジカルボキシレ 一ト (4 0%トルエン溶液、 0.2m L) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反 応混合物より溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル：へキサン = 9 ： 1→4 ： 1 ) にて精製して、 以下の物 性値を有する本発明化合物 (7 Omg) を得た。
TLC ： R f 0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3) 。 実施例 5 ： (1— (4— (2— (2—ブトキシエトキシ） エトキシ） ベンゾ ィル） 一 2—メチルー 1 H—インドール一 3—ィル） 酢酸
Figure imgf000151_0002
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 4で製造した化合物を用いて、 実施例 2と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する本発明化合物 を得た。
TLC ： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
iH— NMR (CDC13) ： δ 7.71, 7.51, 7,17， 7.04, 7.01-6.40, 4.30-4.10, 3.91,
3.78-3.40, 2.43, 1.70-1.20, 0.91。 実施例 6 (1) 〜実施例 6 (45)
参考例 9で製造した化合物または相当するィンドール誘導体、 および 2— ( 2—ブトキシェトキシ） ェタノ一ノレの代わりに相当するアルコール誘導体 を用いて、 参考例 10→参考例 1 1→実施例 4→実施例 2と同様の操作に付 すことにより、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 6 (1) ： (1一 （4— ( ( (2 S) —2—メ トキシ一 3— （メチル (フエニル） ァミノ） プロピル） ォキシ） ベンゾィル） 一 2—メチル一 1H 一インドール— 3—ィル） 酢酸
TLC： R f 0.61 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 10 : 1) ；
XH-NMR (CDC13) ： δ 7.71, 7.25-7.23, 7.10-6.90, 6.77-6.70, 6.48, 4.15, 4.07,
3.85, 3.85, 3.66, 3.55, 3.51, 3.01, 2.44。 実施例 6 (2) ： (1— (4— (2— （2, 6—ジメチルフヱニル） ェトキ シ） 一 2—メチルベンゾィル） 一 2—メチルー 1 Η—ィンドール一 3—ィル） 酢酸
TLC： R f 0.49 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
XH-NMR (CDCI3) ： δ 7.47, 7.30， 7.17， 7.10-6.95, 6.81, 6.72, 4.10， 3.71, 3.21, 2.41,2.34,2.31。 実施例 6 (3) ： (2—メチルー 1— (2—メチルー 4一 (2- (4—メチ ル一 2—ピリジニル） ェトキシ） ベンゾィル） 一 1 Η—インドール一 3—ィ ル） 酢酸
TLC： R f 0.49 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
XH-NMR (CDCI3) ： δ 8.44, 7.71-6.94, 6.75, 6.62, 4.30, 3.71, 3.23, 2.37, 2.32, 2.250 実施例 6 (4) ： (1— (4— (2- (2， 4ージメ トキシフエノキシ） ェ トキシ） 一2—メチルベンゾィル） 一 2—メチル一 1 Η—インドールー 3— ィル） 酢酸 .
TLC ： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
'H-NMR (CDC13) ： δ 7.48, 7.32, 7.22-7.14, 7.10-6.86, 6.80, 6.53, 6.40, 4.36, 3.84, 3.79, 3.72, 2.34, 2.32。 実施例 6 (5) ： (1一 （4— (2- (2—メ トキシフエノキシ） エトキシ） —2—メチルベンゾィル） 一 2—メチルー 1 Η—インドール一 3—ィル） 酢 酸
TLC ： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノール- 9 : 1) ；
XH-NMR (CDCI3) ： δ 7.48, 7.32, 7.22-7.14, 7.10-6.85, 6.80, 4.42, 3.87, 3.72, 2.34, 2.32。 実施例 6 (6) ： (1— (4— (2， 3—ジヒドロー 1—ベンゾフラン一 3 一ィルメ トキシ） 一 2—メチルベンゾィル） 一2—メチル一1H—インドー ル—3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
XH-NMR (CDCI3) ： δ 7.48, 7.37-7.29, 7.25-7.24, 7.10-6.70, 4.73, 4.55, 4.21, 4.18-3.90， 3.72， 2.34, 2.32。 実施例 6 (7) ： (1— (4 - (1， 3一ベンゾジォキソールー 2—ィルメ トキシ） 一 2—メチルベンゾィル） 一 2—メチル一 1 Η—インドール一 3— ィル） 酢酸 OUSLAV -
Figure imgf000154_0001
o
2—ィルメ トキシ） 一2—メチルベンゾィル） 一2—メチルー 1H—インド 一ルー 3—ィル） 酢酸
TLC： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
'H-NMR (CDC13) ： δ 7.47, 7.32, 7.25-7.09, 7.09-6.94, 6.93-6.76, 5.24-5.13, 4.27, 4.17, 3.72, 3.42, 3.16, 2.34, 2.31。 実施例 6 (12) ： (1一 （4一 ( (2R) -2, 3—ジヒドロー 1, 4一 ベンゾジ才キシン一 2—イノレメ トキシ) 一 2—メチノレべンゾィル） 一 2—メ チルー 1 Η—インドールー 3—ィル） 酢酸
TLC： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
XH-NMR (CDCI3) ： δ 7.48, 7.33, 7.18, 7.10-6.84, 6.79, 4.64-4.56, 4.42, 4.35-4.18， 3.71, 2.34, 2.32。 実施例 6 (13) ： (1- (4- (2- (3, 4—ジヒドロ一 1 ( 2 Η) — キノリニル） エトキシ） 一 2—メチルベンゾィル） 一2—メチルー 1H—ィ ンドール一 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
^-NMR (CDCI3) ： δ 7.47, 7.30， 7.22-6.94, 6.81, 6.73, 6.68-6.56, 4.21, 3.73,
3.71, 3.46, 2.77, 2.33, 2.30， 2.02-1.92。 実施例 6 (14) ： (2—メチルー 1― (2—メチルー 4一 (2- (メチル (3—メチルフエニル) ァミノ） エトキシ） ベンゾィル) 一 1 Η—インドー ルー 3—ィル) 酢酸
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
'H-NMR (CDCI3) ： δ 7.47, 7.30, 7.22-7.10, 7.05, 6.97, 6.80, 6.72, 6.63-6.54, 4.19， 3.78, 3.71, 3.06, 2.33, 2.32, 2.30。 実施例 6 (15) ： (2—メチルー 1— (2—メチルー 4一 (3- (メチル
(フエュノレ） ァミノ） プロポキシ) ベンゾィ /レ） 一 1 H—ィンドール-一 3一 ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 9 : 1) ；
'H-NMR (CDC13) ： δ 7.48, 7.31, 7.2§-7.1457.09-6.97, 6.84, 6.80-6.66, 4.07, 3.72， 3.57, 2.95, 2.34, 2.32, 2.15-2.04。 実施例 6 (16) ： (1— (2—クロ口一 4ー （ （1—ェチル一 2， 3—ジ ヒドロ一 1 Η—インドール一 2—ィル） メ トキシ） ベンゾィル） 一5—フル ォロ一 2—メチル一 1 Η—ィンドール一 3—ィル） 酢酸
TLC： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
XH-NMR (CDCI3) ： δ 7.44, 7.28-6.80, 6.72-6.62, 6.48, 4.24-4.06, 3.66, 3.47-3.23, 2.89, 2.27, 1.17。 実施例 6 (17) ： (1— (2—クロロー 4— ( ( (2 S) —1ーェチルー 2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 2—ィル） メ トキシ） ベンゾィル） 一 5—フノレオ口一 2—メチルー 1 Η—インドール一 3—ィル） 酢酸
TLC： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
^-NMR (CDCI3) ： δ 7.44, 7.28-6.80, 6.72-6.62, 6.48, 4.24-4.06, 3.66, 3.47-3.23, 2.89, 2.27, 1.17。 実施例 6 (18) ： (1一 （4— (3， 4ージヒ ドロ一 2Η— 1, 5—ベン ゾジォキセピン一 3—ィルメ トキシ) 一 2—メチルベンゾィル) 一 2—メチ ル—1H—インドールー 3—ィル） 酢酸
TLC： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ； 1 H— NMR (CDCI3)： δ 7.48, 7.37-6.74, 4.34, 4.22, 3.72, 2.80-2.68, 2.34, 2.32。 実施例 6 (19) ： (1— (4— (2， 3—ジヒ ドロー 1， 4一ベンゾォキ サチイン一 2—ィルメ トキシ) 一 2—メチルベンゾィル) 一 2—メチルー 1 Η—インドール— 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.50 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 9 ： 1) ；
1H— NMR (CDCI3) ： δ 7.48, 7.38-6.97, 6.94-6.70, 4.72-4.62, 4.35, 4.23, 3.72,
3.28-3.15, 235, 2.33。 実施例 6 (20) ： (1一 （4— (1一べンゾチェン一 2—ィルメ トキシ) 一 2—メチルべンゾィル) _ 2—メチノレー 1 Η—インドール一 3—ィル） 酢 酸
TLC ： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
1H— NMR (CDCI3) ： δ 7.87-7.73， 7.48, 7.42-6.84, 5.38, 3.72, 2.34， 2.33。 実施例 6 (21) ： (1— (2—クロロー 4一 （2， 3—ジヒ ドロー 1一べ ンゾフラン一 2 fルメ トキシ） ベンゾィル） 一5—フルオロー 2—メチル — 1H—インドールー 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
'H-NMR (CDCI3) ： δ 7.43, 7.25-7.10, 7.03, 7.00-6.80, 5.25-5.13, 4.27, 4.19, 3.66， 3.43, 3.16, 2.26。 実施例 6 (22) ： (1— (2—クロロー 4— ( (2 S) — 2， 3—ジヒド 口一 1一べンゾフラン一 2—イノレメ トキシ) ベンゾィノレ) 一 5一フルオロー 2—メチルー 1H—インドール一 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ； ^-NMR (CDCI3) ： δ 7.43, 7.25-7.10, 7.03, 7.00-6.80, 5.25-5.13, 4.27, 4.19, 3.66, 3.43, 3.16， 2.26。 実施例 6 (23) ： (1 - (4— (1， 3一ベンズォキサゾールー 2—ィル メ トキシ） 一 2—メチルベンゾィル) ― 2—メチノレ一 1 Η—ィンドーノレ一 3 一ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1 ) ；
— NMR (CDC13) ： δ 7.81-7.74, 7.62-7.55, 7.48, 7.44-7.30, 7.18, 7.07-6.90, 5.39,3.71,2.33, 2.32。 実施例 6 (24) ： (1— (4— ( (2 S) — 2, 3—ジヒドロー 1一ベン ゾフラン一 2—ィルメ トキシ） 一 2—メチルベンゾィル） 一2—メチルー 1 Η—インドール一 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
XH-NMR (CDCI3) ： δ 7.47, 7.32, 7.24-7.10, 7.10-6.94, 6.92-6.75, 5.24-5.12,
4.27, 4.17, 3.71, 3.41, 3.16, 2.34, 2.31。 実施例 6 (25) ： (1一 (4- ( ( (2R) - 1一ェチル—2, 3ージヒ ドロ一 1 Η—インドールー 2—ィル） メ トキシ） 一 2—メチルベンゾィル） — 2—メチルー 1 Η—インドール— 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノ—ル = 9 ： 1) ；
'H-NMR (CDCI3) ： δ 7.48, 7.33， 7.22-6.96, 6.90-6.74, 6.66, 6.47, 4.26-4.04, 3.72， 3.57-3.16， 2.89, 2.35, 2.33, 1.17。 実施例 6 (26) ： (2—メチルー 1— (2—メチルー 4— ( ( (2R) — 1—プロピル一 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 2—ィル） メ トキシ） ベンゾィル） 一 1H—インドール一 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.59 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
XH-NMR (CDC13) ： δ 7.48, 7.33, 7.22-6.96, 6.84, 6.76, 6.64, 6.45, 4.25-4.02,
3.71, 3.35-3.12， 2.9052.34, 2.32， 1.74-4.54, 0.95。 実施例 6 (27) ： (1 - (4- ( ( (2R) — 1ーィソプロピノレー 2 , 3 ージヒ ドロー 1 Η—インドール一 2—ィル） メ トキシ) - 2—メチルベンゾ ィル） — 2—メチル一 1H— ^ ンドール一 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.57 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
^-NMR (CDCI3) ： δ 7.48, 7.31, 7.22-6.96, 6.85-6.80, 6.74， 6.67, 6.58, 4.22-4.04, 3.94 -3.75, 3.72, 3.34, 2.94, 2.34, 2.32, 1.30, 1.24。 実施例 6 (28) ： (2—メチルー 1一 (2—メチル一4— ( (7—メチル
—2, 3—ジヒドロー 1—ベンゾフラン一 2—ィル） メ トキシ） ベンゾィル）
— 1 Η—インドール一 3一ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
XH-NMR (CDCI3) ： δ 7.48, 7.32, 7.23-7.13, 7.10-6.92, 6.88, 6.84-6.76,
5.21-5.10, 4.28, 4.16, 3.72, 3.41, 3.18, 2.34, 2.32, 2.22。 実施例 6 (29) ： (2—メチル一1一 （2—メチル一4— (2— (2—ピ リジニルォキシ） エトキシ） ベンゾィル） 一 1 Η—インドールー 3—ィル）
TLC ： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
XH-NMR (CDCI3) ： δ 8.20-8.14, 7.64-7.56, 7.48, 733, 7.23-7.15, 7.10-6.96,
6.94-6.86, 6.84-6.78, 4.72, 4.40, 3.74, 2.35.2.32。 実施例 6 (30) ： (2—メチル一1一 （2—メチルー 4一 （2— ( (2— メチルー 3—ピリジニル) ォキシ） ェトキシ） ベンゾィル) 一 1 H—ィンド 一ルー 3—^ fル） 酢酸
TLC ： R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
'H-NMR (CDC13) ： δ 8.1457.51, 7.35, 7.24-7.04, 6.88, 6.81, 4.48-4.34, 3.73, 2.48, 2.33。
実施例 6 (31) ： (1— (4- (2- ( (2—クロロー 3—ピリジニル) 才キシ) ェトキシ) 一 2—メチルベンゾィル) — 2—メチルー 1H {ンド ール— 3—ィル） 酢酸
TLC： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
XH-NMR (CDCI3) ： δ 8.06, 7.49, 7.38-6.98, 6.90, 6.82, 4.52-4.40， 3.73, 2.34,
2.330 実施例 6 (32) ： (1一 （4一 （2— ( ( 5—クロロー 3—ピリジニル） ォキシ） エトキシ） 一2—メチルベンゾィル） 一 2—メチルー 1H—インド 一ルー 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
XH-NMR (CDCI3) ： δ 8.29, 8.24, 7.49, 7.40-6.98, 6.88, 6.79, 4.46-4.38, 3.73, 2.35, 2.33。 実施例 6 (33) ： (1 - (4— (2- ( (6—クロロー 2—ピリジニル) ォキシ） ェトキシ) —2—メチルベンゾィル） 一 2—メチルー 1 Η f ンド 一ルー 3 - TLC ： R f 0.42 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
XH-NMR (CDCI3) ： δ 7.55, 7.48, 7.33, 7.10-6.92, 6.89, 6.81, 6.73, 4.71, 4.38,
Figure imgf000161_0001
実施例 6 (34) ： (1一 (4- (2- ( (5—クロ口一 2—ピリジニル) ォキシ） エトキシ） 一 2—メチルベンゾィル） — 2—メチル一 1 Η—インド 一ルー 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
XH-NMR (CDC13) ： δ 8.11, 7.55, 7.48, 7.33, 7.25-6.96, .88, 6.84-6.75, 4.68,
4.37, 3.72, 2.35, 2.32。 実施例 6 (35) ： (2—メチルー 1— (2—メチノレ一 4— (2— ( (6— メチル一2—ピリジニル） ォキシ） エトキシ） ベンゾィル） 一 1H—インド 一ルー 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
1H— NMR (CDCI3) ： δ 7.48, 7.34-7.12, 7.09-6.95, 6.78, 6.69, 6.51, 6.08, 4.50-4.44, 4.44-4.35, 3.71, 2.55, 2.31, 2.28。 実施例 6 (36) ： (1— (4一 （2— (2—ブトキシエトキシ） エトキシ） ベンゾィル） 一 2， 5—ジメチルー 1 Η—インドール一 3一ィル） 酢酸 TLC ： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
^-NMR (CDCI3) ： δ 7.69, 7.30-7.25, 6.97, 6.88-6.78, 4.25-4.15, 3.95-3.88, 3.76-3.70, 3.65-3.59, 3.48, 2.42, 2.40, 1.65-1.50, 1.45-1.30, 0.91。 実施例 6 (37) ： (1一 （4一 ( ( (2 R) - 1—ェチルー 2, 3—ジヒ ドロー 1H—インドール一 2—ィル） メ トキシ） ベンゾィノレ) 一 2, 5—ジ メチル一1H—インドール一 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ； XH-NMR (CDCI3) ： δ 7.76-7.68, 7.28, 7.12-6.94, 6.87-6.82, 6.66, 6.47, 4.30-4.06, 3.72， 3.46-3.23, 2.90, 2.42, 2.40, 1.16。 実施例 6 (38) ： (1— (4— ( ( (2R) 一 1一ェチル— 2， 3—ジヒ ドロ一 1 Η—インドール一 2—ィル) メ トキシ) ベンゾィノレ） 一 2—メチノレ —1H—インドール— 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.58 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 9 ： 1) ；
XH-NMR (CDCI3) ： δ 7.73, 7.51, 7.17, 7.13-6.95, 6.66, 6.47, 4.30-4.06, 3.75, 3.47-3.22, 2.90, 2.43, 1.17。 実施例 6 (39) ： (1— （2—クロロー 4一 （ （ （2 R) — 1—ェチルー 2， 3—ジヒドロー 1H—インドール一 2—ィル） メ トキシ) ベンゾィル） 一 5—フルォロ一 2—メチルー 1 Η—インドール一 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.58 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
一 NMR (CDC13) ： δ 7.44, 7.22, 7.17-7.00, 6.93, 6.84, 6.67, 6.48, 4.25 -4.06, 3.67, 3.47-3.22, 2.89, 2.27, 1.17。 実施例 6 (40) ： (1— (2—クロ口一 4— ( ( (2 R) — 1—ェチルー
2， 3—ジヒドロー 1H—インドールー 2—ィル） メ トキシ） ベンゾィル）
― 2—メチルー 1 Η f ンドール— 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
XH-NMR (CDCI3) ： δ 7.51-7.41, 7.25-7.02, 6.92, 6.67， 6.48, 4.25-4.06, 3.71,
3.47-3.22, 2.89, 2.32, 1.17。 実施例 6 (41) ： (1一 （2—クロロー 4一 ( ( (2 S) 一 6—フルォロ —4—メチノレー 3， 4ージヒドロー 2 Η— 1， 4—ベンズォキサジン一 2— ィル） メ トキシ） ベンゾィル） 一 5—フルオロー 2—メチル一1H—インド ール— 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
'H-NMR (CDC13) ： δ 2.25, 2.91, 3.30, 3.40, 3.64, 4Λ7, 4.2794.61, 6.38, 6.74, 6.83, 6.95， 7.04, 7.12, 7.22, 7.43。 実施例 6 (42) ： (1— (4一 ( ( (2 S) —6—フルオロー 4一メチル 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 Η— 1, 4—ベンズ才キサジン一 2—ィル) メ トキ シ） ベンゾィル） 一2， 5—ジメチルー 1 Η—インドールー 3—ィル） 酢酸 T L C ： R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
^-NMR (CDCI3) ： δ 2.40, 2.41, 2.91, 3.30, 3.41, 3.71, 4.18, 4.29, 4.61, 6.37, 6.74, 6.83, 6.98, 7.27, 7.71。 実施例 6 (43) ： (1一 ( (4— ( ( (2 S) —4—メチルー 3， 4—ジ ヒドロー 2Η— 1, 4—ベンズォキサジン一 2—ィル） メ トキシ） フエ二ノレ） スルホ -ル） 一 1 H—インドールー 3—ィル） 酢酸
TLC ： R f 0.55 (塩化メチレン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
^-NMR (CDC13) ： δ 7.97, 7.86-7.74, 7.58, 7.50, 7.38-7.22, 6.98-6.63, 4.64-4.53, 4.19, 4.10， 3.73, 3.31, 3.17, 2.85。 実施例 6 (44) ： (2—メチル一 1— ( (4一 ( ( (2 S) —4一メチル —3, 4—ジヒドロ一 2 Η— 1， 4—ベンズォキサジン一 2一""" ル） メ トキ シ） フエニル） スルホ二ル） 一 1 H—インドール— 3—ィル) 酢酸
TLC ： R f 0.55 (塩化メチレン：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
^-NMR (CDCI3) ： δ 8.17, 7.69, 7.42, 7.32-7.19， 6.92-6.75, 6.72-6.64, 4.62-4.34, 4.19, 4.09, 3.62, 3.31, 3.17, 2.86, 2.56。 実施例 6 (45) ： (1一 （4一 ( ( (2 S) —4, 6—ジメチルー 3， 4
—ジヒ ドロ一2H— 1， 4一べンズ才キサジン一 2一^ ル） メ トキシ） ベン ゾィル） 一 2—メチルー 1 H—インドール一 3 fル） 酢酸
TLC ： R f 0.27 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
XH-NMR (CDC13) ： δ 7.73, 7.51, 7.17, 7.10-6.92, 6.73, 6.55-6.45, 4.70-4.60,
4.30, 4.20, 3.75, 3.39, 3.26, 2.90, 2.43, 2.28。 参考例 1 2 ： (2 S) —4ーメチルー 3， 4ージヒドロ一 2Η— 1， 4—ベ ンズォキサジン一 2—カルパルデヒド
Figure imgf000164_0001
参考例 4で製造した化合物 （500mg) の塩化メチレン （5mL) 溶液 に、 トリェチルァミン （l.2m L) およぴジメチルスルホキシド （5mL) を 加えた。 反応混合物に三酸化硫黄'ピリジン錯体 (1.4 g) を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層 を水および飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒 を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =4 ： 1→1 ： 1) にて精製して、 以下の物性値を有する標題ィ匕 合物 （ 220 m g ) を得た。
TLC ： R f 0.51 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) 。 参考例 13 ：ベンジル (2—メチルー 1― (4一二トロべンゾィル） - 1 H 一インドール一 3—ィル） アセテート
Figure imgf000165_0001
参考例 9で製造した化合物 (1.1 g) のァセトニトリル （4mL) —酢酸ェ チル （4mL) 溶液に、 トリェチルァミン (3.4m L) 、 4ージメチルァミノ ピリジン （147mg) および 4—ニトロべンゾイルクロリ ド （1.1 g) を加 え、 40 °Cにて 3時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチルおよび 2 N塩酸を 加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去して、 以下の物性値を有 する標題化合物 (1.7 g) を得た。
TLC： R f 0.53 (酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 7) 。 参考例 14 ：ベンジル （1一 （4—ァミノべ 2—メチルー 1 H 一インドール一 3—ィル） アセテート
Figure imgf000166_0001
参考例 13で製造した化合物 (1.7 g) の酢酸 (2 OmL)溶液に、鉄粉 (1.1 g) を加え、 60°Cにて 3時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルにて希釈 した後、 セライト （登録商標） でろ過し、 ろ液を濃縮した。 得られた残渣を 酢酸ェチルにて希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水おょぴ飽和食塩 水にて順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去し、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 7 : 3) にて精製した後、 酢酸ェチルーへキサンにて洗浄して、 以下の物性 値を有する標題化合物 (1.0 g) を得た。
TLC： R f 0.18 (酢酸ェチル：へキサン =3 ： 7) ；
1H— NMR (CDC13) ： δ 7.59, 7.50, 7.38-7.26, 7.17-7.00, 6.66, 5.14， 4.25-4.15, 3.76, 2.42。 実施例 7 ：ベンジル （2—メチノレ一 1一 (4- ( ( ( (2R) 一 4—メチル -3, 4ージヒドロー 2Η— 1， 4一べンズォキサジン一 2—ィル） メチル) ァミノ） ベンゾィル） 一1H—インドールー 3—ィル） アセテート
Figure imgf000167_0001
参考例 14で製造した化合物 （494mg) および参考例 12で製造した 化合物 （220mg) を塩ィ匕メチレン （6mL) —酢酸 (lmL) に溶解し、 室温にて 20分間撹拌した。 反応混合物にトリァセトキシ水素化ホウ素ナト リウム （509mg) を加え、 室温にて 30分間撹拌した。 反応混合物に酢 酸ェチルおよぴ水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液、 水おょぴ飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→7 ： 3) にて精製して、 以下 の物性値を有する本宪明化合物 (27 Omg) を得た。
TLC： R f 0.63 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；
XH-NMR (CDC13) ： δ 7.62, 7.50, 7.38-7.26， 7.17-7.00， 6.93-6.81, 6.71, 6.63, 5.14, 4.78-4.66, 4.56-4.46, 3.77, 3.60-3.44, 3.30, 3.18, 2.90, 2.42。 実施例 8 ： (2—メチルー 1― (4一 ( ( ( (2R) —4—メチル一3， 4 ージヒドロー 2Η— 1， 4一べンズォキサジン一 2—ィル) メチル) ァミノ） ぺ 一 1 Η—ィンドール一 3—ィル） 酢酸
Figure imgf000168_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに、 実施例 7で製造した化合物を用い て、 実施例 2と同様の操作に付すことにより、 以下の物性値を有する本発明 化合物を得た。
TLC： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
^-NMR (CDC13) ： δ 7.64, 7.51, 7.20-7.10, 7.10-7.00, 6.92-6.78, 6.74-6.58,
4.80-4.66, 4.56-4.43, 3.76, 3.56-3.44, 3.30, 3.18, 2.90, 2.44。 実施例 9 ： (1一 （2—クロ口一 4一 （ （ （ （2 R) —4—メチル一3, 4 ージヒドロ一 2Η— 1, 4—ベンズォキサジン一 2—ィル） メチル） ァミノ） ― 2—メチル— 1 Η—インドール— 3—ィル） 酢酸
Figure imgf000168_0002
4一二トロべンゾイルクロリ ドの代わりに相当する酸クロリ ドを用いて、 参考例 13→参考例 14一 >実施例 7— >実施例 8と同様の操作に付すことによ り、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC : R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
— NMR (CDC13) ： δ 7.48, 7.34-7.04, 6.93-6.79, 6.75-6.66, 6.56, 4.70-4.56, 4.56-4.45, 3.72, 3.55-3.36, 3.30, 3.17, 2.90, 2.36。 実施例 10 ：ベンジル (2—メチノレ一 1― (4- (メチル ( ( (2R) —4
—メチルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2Η— 1, 4—ベンズォキサジン一 2—ィル） メチル) ァミノ） ベンゾィル） - 1 Η一^ f ンドール一 3—ィル） アセテート
Figure imgf000169_0001
実施例 7で製造した化合物 （l O Omg) のジメチルホルムアミド （3m L) 溶液に、 永冷下水素化ナトリウム （8mg) を加え、 0°Cにて 20分間 撹拌した。 反応混合物にヨウ化メチル （0.012mL) を加え、 室温にて 1時間 撹拌した。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 酢酸ェチルにて抽出し た。 有機層を水おょぴ飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥 した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→7 ： 3) にて精製して、本発明化合物 （1. Omg) を得た。
TLC： R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル =3 ： 2) 。 実施例 1 (2—メチル- (4- (メチル ( ( (2R) 一 4一メチル —3， 4—ジヒドロ一 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 2—ィル) メチル） ァミノ） ベンゾィノレ) 一 1H—インドール一 3—ィル） 酢酸
Figure imgf000170_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに、 実施例 10で製造した化合物を用 いて、 実施例 2と同様の操作に付すことにより、 以下の物性値を有する本発 明化合物を得た。
TLC ： R f 0.63 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；
^-NMR (CDC13) ： 5 7.71-7.56, 7.51, 7.19-7.00, 6.92-6.60, 4.60-4.52, 3.75,
3.80-3.62, 3.28, 3.16, 3.06, 2.87, 2.43。 実施例 12 : [ (2 S) — 6—フルオロー 4—メチル一 3, 4—ジヒドロ一 2Η- 1 , 4一ベンゾキサジン一 2—ィル] メチル 4—ニトロベンゼンス ルホネート
Figure imgf000170_0002
アルゴン雰囲気下、 [ (2 S) 一 6—フルォロー 4—メチルー 3 , 4—ジ ヒ ドロー 2Η— 1, 4—ベンゾキサジン一 2—ィル] メタノール （l g ； 2 一フルォロア二リンの代わりに 2, 5—ジフルォロア二リンを用いて、 参考 例 1→参考例 2—参考例 3→参考例 4と同様の操作を行つて製造した。 ） お ょぴトリエチルァミン (l.3mL) を塩化メチレン （10mL) に溶解し、 氷 冷下 4一二トロベンゼンスルホニル クロリ ド （1.1 g) を加え、 室温で 1時 間撹拌した。 反応混合物を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を IN 塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮 した。 得られた固体を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒で洗浄して、 以下の 物性値を有する標題化合物 （1.5 g) を得た。
TLC ： R f 0.46 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) ；
1 H一 NMR (CDC13) ： δ 8.40, 8.12, 6.51, 6.23 - 6.40, 4.40 - 4.49, 4.30, 4.29, 3.27,
3.10-3.18, 2.840 実施例 13 ： [ (2R) — 6—フルオロー 4ーメチルー 3， 4ージヒドロ一 2Η- 1 , 4一ベンゾキサジン一 2—ィル] ァセトニトリル
Figure imgf000171_0001
アルゴン雰囲気下、 実施例 12で製造した化合物 （1.5g) およびシアン化 カリウム （766mg) をジメチルスルホキシド （20mL) に溶解し、 室 温で 2時間撹拌した。 反応混合物を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で精製して、 以下の物性値を有する標題ィヒ合物 (357mg) を得た。
TLC ： R f 0.36 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；
1 H— NMR (CDC13)： δ 6.72.6.29 - 6.46, ,45 - 4.58, 3.37, 3.20, 2.90.2.66 - 2.86。 実施例 14 : [ (2R) — 6—フルオロー 4—メチルー 3, 4—ジヒ ドロ 2H- 1 , 4一ベンゾキサジン一 2—ィル] ァセトアルデヒ ド
Figure imgf000172_0001
アルゴン雰囲気下、 実施例 13で製造した化合物 (35 Omg) をテトラ ヒドロフラン (5mL) に溶解し、 一 78°Cでジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド （0.95Mへキサン溶液、 1.97mL) を滴下し、 2時間撹拌した。 反応混 合物にメタノールぉよぴ水を 0 °Cでカ卩え、 室温で 30分間撹拌した。 反応混 合物に 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水おょぴ飽和食塩 水で洗浄後濃縮して、 実施例 13で製造した化合物と、 以下の物性値を有す る標題化合物の混合物 （1 : 2、 29 Omg) を得た。
TLC： R f 0.36 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；
^-NMR (CDC13) ： δ 9.87, 6.67, 6.24 - 6.45, 4.62 - 4.78, 3.31, 3.09, 2.87, 2.65 - 2.88。 実施例 15 ： t e r t—プチル 4— { 2 - [ (2R) — 6—フルォロ一 4 —メチル一 3, 4—ジヒドロ一 2H— 1, 4—ベンゾキサジン一 2—ィル] ェチノレ } ピぺラジン一 1—力ノレボキシレート
Figure imgf000172_0002
アルゴン雰囲気下、 実施例 13で製造した化合物と実施例 14で製造した 化合物の混合物 (1 ： 2、 29 Omg) および t e r t—プチル ピペラジ ンー 1—カルボキシレート (1 72mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド (3mL) に溶解し、 ナトリウム トリァセトキシポロヒドリ ド (391m g) を室温でカ卩え、 反応混合物を室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を水に あけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水おょぴ飽和食塩水で洗净し、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2→メタノール： クロロホルム = 1 ：
19)で精製して、以下の物性値を有する標題ィヒ合物 (256mg) を得た。
TLC ： R f 0.31 (メタノーノレ ：クロ口ホルム = 1 : 19) ；
'H-NMR (CDC13) ： δ 6.66, 6.24 - 6.40, 4.14 - 4.25， 3.31 - 3.57, 3.22, 3.05, 2.86, 2.47 - 2.66, 2.41, 1.66 - 1.94, 1.46。 実施例 16 ： (2 R) - 6 -フルォロ一 4—メチル一 2 - (2—ピぺラジン —1—ィルェチル） 一3， 4—ジヒドロ一 2Η— 1， 4—ベンゾキサジン
Figure imgf000173_0001
実施例 1 5で製造した化合物 （256mg) を酢酸ェチル （2mL) に溶 解し、 4 N塩化水素ノ酢酸ェチル溶液 (2ml ) を加え、 室温で 6時間撹拌 した。 反応混合物を 40°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 濃縮して以下の物性値を有する標題化合物 （144mg) を得た。
XH-NMR (CDCI3) ： 66.66, 6.24 - 6.40， 4.14 - 4.24, 3.22, 3.16, 3.05, 2.93 - 3.01, 2.86, 2.44 - 2.68, 1.66- 1.95。 実施例 17 ：ベンジル { 1― [ (4一 {2- [ (2 R) - 6 -フルォロ一 4ーメチノレー 3, 4ージヒドロー 2 H— 1 , 4—ベンゾキサジンー2—^ fル] ェチル } ピぺラジン一 1一 ル） カルボニル] -2, 5ージメチル一 1 H- インドール一 3—ィル } アセテート
Figure imgf000174_0001
アルゴン雰囲気下、 ベンジノレ (2, 5—ジメチル一 1 H—インドール一 3 ル） アセテート （167mg ; 2— (2—メチルインドールー 3—ィル） 酢酸の代わりに 2— （2, 5—ジメチルインドール一 3—ィル） 酢酸を用い て、 参考例 9と同様の操作を行って製造した。 ） および N， N' —力ルポ二 ルジイミダゾール （97mg) をァセトニトリル (2mL) に溶解し、 反応 混合物を 60°Cで 20時間撹拌した。 反応混合物に、 実施例 16で製造した 化合物 (144mg) のァセトニトリル溶液 (2mL) を室温で加え、 10 0°Cで 10時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却し、 酢酸ェチルで希釈 後、 水およぴ飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 有機 層を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル） で精製して、 以下の物性値を有する標題化合物 (87mg) を得た。 TLC ： R f 0.23 (酢酸ェチル） ；
'H-NMR (CDC13) ： δ 7.23 - 7.39, 7.16, 7.01, 6.65， 6.25 - 6.40, 5.11， 4.14 - 4.26, 3.70, 3.36 - 3.65, 3.21, 3.05, 2.86, 2.49國 2.66, 2.34 - 2.49, 2.40, 1.65 - 1.94。 実施例 18 : { 1 - [ (4- {2- [ (2R) 一 6—フルオロー 4ーメチル- ー 3， 4—ジヒ ドロ― 2 H— 1 , 4—ベンゾキサジン一 2 fル] ェチル } 一 1—ピぺラジュル) カルボニル] —2， 5—ジメチルー 1 H—インドール 一 3—ィル } 酢酸
Figure imgf000175_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに、 実施例 17で製造した化合物を用 いて、 実施例 2と同様の操作を行って、 以下の物性値を有する標題化合物を 得た。
TLC： R f 0.40 (メタノール：クロ口ホルム =1 ： 9) ；
'H-NMR (CDC13) ： δ 7.30, 7.10, 6.93, 6.64, 6.32, 4.18, 3.65, 3.63, 3.20, 3.03,
2.85, 2.74, 2.40, 2.38, 1.95。 参考例 15 ： 4— (クロロス レホニノレ) フエニル アセテート
Figure imgf000175_0002
4—ヒドロキシベンゼンスルホン酸 （6 g) のピリジン （20mL) 溶液 に、無水酢酸 (2 OmL) を室温で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。 析出した固体をろ取し、 へキサンで洗浄した。 この固体の N， N—ジメチル ホルムアミド （4 OmL)溶液に、塩化チォニル（5mL) を 0°Cで滴下し、 反応混合物を 0でで 1時間撹拌した。反応混合物に氷水と酢酸ェチルを加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を水およぴ飽和食塩水で洗净後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮して、 以下の物性値を有する標題化合物
(5.8 g) を得た。
TLC： R f 0.55 (酢酸ェチル：へキサン =3 ： 7) ；
XH-NMR (CDC13) ： δ 8.07,7.37,2.36。 参考例 16 ：ベンジル { 1一 [ (4ーヒドロキシフエ-ノレ) スルホニル] 一 1 Η—インドール一 3一イノレ} ァセテ一ト
Figure imgf000176_0001
参考例 15で製造した化合物 （65 Omg) およびべンジル 1H—イン ドール一 3—ィルアセテート （478mg ； 2 - (2—メチルインドールー 3—ィル) 酢酸の代わりに 2— （インドール— 3—ィル） 酢酸を用いて、 参 考例 9と同様の操作を行って製造した。） の塩化メチレン（4mL)溶液に、 室温で 20 N水酸化ナトリゥム水溶液 (0.46m L)およぴテトラプチルアンモ ニゥムクロリ ド （5 lmg) を加え、 反応混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に、 酢酸ェチルおよぴ水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有 機層を水おょぴ飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（5mL) に溶解し、 ピぺリジン（1.5 mL) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物に 2 N塩酸を加え、 酢酸ェ チルで 2回抽出した。 有機層を水おょぴ飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→4： 1→7： 3) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 (30 Omg) を得た。
TLC： R f 0.14 (酢酸ェチル：へキサン = 3 : 7) ；
一 NMR (CDC13) ： δ 7.96, 7.72, 7.55, 7.46, 7.38-7.27, 7.22, 6.72, 5.58, 5.15, 3.740 実施例 19 ：ベンジル {1— [ (4— { [ (2R) — 1—ェチル一 2， 3 ージヒ ドロー 1 Η—インドール一 2—ィル] メ トキシ} フエニル） スルホ二 ル] — 1 Η—インドール一 3—ィル } アセテート
Figure imgf000177_0001
参考例 11で製造した化合物の代わりに参考例 16で製造した化合物を用 い、 2— (2—ブトキシエトキシ） エタノールの代わりに [ (2R) — 1一 ェチル一2， 3—ジヒドロ一 1H— ^ f ンドール一 2—ィル] メタノールを用 いて、 実施例 4と同様の操作を行って、 以下の物性値を有する標題化合物を 得た。
TLC： R f 0.53 (酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 7) 。 実施例 20 ： { 1 - [ (4- { [ (2R) 一 1—ェチルー 2， 3—ジヒ ドロ 一 1H—インドーノレ一 2—ィノレ] メトキシ} フエ二ノレ） スノレホニノレ] - 1 H —ィンドール一 3—ィル } 酢酸
Figure imgf000178_0001
実施例 1で製造した化合物の代わりに、 実施例 1 9で製造した化合物を用 いて、 実施例 2と同様の操作を行って、 以下の物性値を有する標題化合物を 得た。
TLC： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
XH-NMR (CDC13) ： δ 7.97, 7.82, 7.59, 7.50, 7.37-7.21, 7.10-7.00, 6.89, 6.63,
6.43.4.26-3.96, 3.74, 3.40-3.10, 2.79， 1.10。 実施例 21 (1) 〜実施例 21 (5)
2— ( 2—メチルインドール一 3—ィル） 酢酸または相当する力ルポン酸 誘導体、 および参考例 8で製造した化合物に相当する酸ハライド誘導体を用 いて、 参考例 9→実施例 1→実施例 2と同様の操作に付すことにより、 以下 の本発明化合物を得た。 実施例 21 (1) ： [2—メチルー 1― (2， 3， 5， 6—テトラフルォロ -4- { [ (2 S) 一 4一メチル一3, 4—ジヒ ドロー 2H— 1, 4—ベン ゾキサジン一 2—ィノレ] メ トキシ) ベンゾィノレ） 一 1 H—インドーノレ一 3— ィル] 酢酸
TLC： R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 ： 1) ；
XH-NMR (CDC13) ： δ 7.41, 7.19, 6.88, 6.77, 6.69, 4.66, 4.52, 3.66, 3.38， 330, 2.91， 2.33。 実施例 21 (2) ： [1 - (2—フルオロー 5—メチル一4一 { [ (2 S) —4—メチルー 3， 4ージヒドロー 2Η— 1, 4—ベンゾキサジン一 2—ィ ル] メ トキシ} ベンゾィル） 一 2—メチル一1H—インドール一 3—ィル] 酢酸
TLC： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 9 : 1 : 0.1) ； XH-NMR (CDCI3) ： δ 7.49, 7.40, 7.16, 6.87, 6.70, 6.62, 4.70, 4.23, 3.73, 3.36, 2.92, 2.40, 2.230 実施例 21 (3) ： [5—フルオロー 1— (2—フルオロー 5—メチル一4 一 { [ (2 S) — 4—メチルー 3， 4ージヒ ドロ一 2Η— 1， 4一べンゾキ サジン一 2—ィル] メ トキシ} ベンゾィル） 一 2—メチルー 1 Η—インドー ルー 3—ィル] 酢酸
TLC： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 9 : 1 : 0.1) ； ^-NMR (CDCI3) ： δ 7.38, 7.15, 6.§556.70, 6.62, 4.70, 4.23, 3.67, 3.36, 2.92, 2.35, 2.23。 実施例 21 (4) ： [1一 （5—クロロー 2—フルオロー 4— { [ (2 S) 一 4—メチルー 3， 4ージヒ ドロー 2H— 1, 4—ベンゾキサジン一 2—^ ノレ] メ トキシ } ベンゾィノレ） - 2—メチノレー 1 H—ィンドー/レー 3—ィノレ]
TLC： R f 0.61 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 9 : 1 : 0.1) ； 'H-NMR (CDC13) ： δ 7.66, 7.50, 7.17, 6.81， 4.75, 4.30, 3.73, 3.39, 2.93, 2.40。 実施例 21 (5) ： [1— (5—クロ口一 2—フルォロ一 4— { [ (2 S) —4—メチル一3， 4—ジヒドロ一 2Η— 1, 4—ベンゾキサジン一 2—ィ ル] メ トキシ} ベンゾィル） 一5—フルォロ一 2—メチルー 1H—インドー ルー 3—ィル] 酢酸
TLC： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 9 : 1 : 0.1) ； ^-NMR (CDCI3) ： δ 7.65, 7.18， 6.82, 4.74, 4.30, 3.67, 3.39, 2.92, 2.35。 実施例 22 (1) 〜実施例 22 (6)
参考例 9で製造した化合物または相当するィンドール誘導体、 および 2— (2—ブトキシェトキシ） エタノールの代わりに相当するアルコール誘導体 を用いて、 参考例 10→参考例 1 1→実施例 4→実施例 2と同様の操作に付 すことにより、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 22 (1) ： [1一 （4一 { [ (2R) —1—ェチルー 2， 3—ジヒ ドロー 1 Η—インドーノレ一 2—ィノレ] メトキシ} —2， 5—ジメチルベンゾ ィル） 一 2—メチル一1H—インドール—3—ィル] 酢酸
TLC： R f 0.50 (酢酸ェチル：へキサン：酢酸 = 5 : 5 : 1) ； iH— NMR (CDCI3) ： δ 7.48, 7.18, 7.05, 6.72.6.65, 6.47, 4.17, 3.72, 3.38, 2.89, 2.34, 2.27, 2.14, 1.18。
実施例 22 (2) ： [1- (4- { [ (2R) — 1—ェチル一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール一 2—ィル] メ トキシ} 一 2 , 5—ジメチルベンゾ ィル） 一5—フルオロー 2—メチルー 1H—インドール一 3—ィル] 酢酸 TLC ： R f 0.50 (酢酸ェチル：へキサン：酢酸 = 5 : 5 : 1) ；
1H— NMR (CDC13).： δ 7.07, 6.78, 6.72, 6.66, 6.47, 4.16, 3.67, 3.38, 2.89, 2.30,
Figure imgf000181_0001
実施例 22 (3) ： [1- (4- { [ (2R) —1一ェチル一2， 3—ジヒ ドロ一 1 Η—インドール一 2—ィル] メ トキシ} —3—メチルベンゾィル） - 2—メチル一 1 Η—インドール一 3—ィル] 酢酸
TLC ： R f 0.41 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 9 : 1 : 0.1) ； XH-NMR (CDCI3) ： δ 7.56, 7.06, 6.65, 4.92, 4.20, 3.75, 3.40, 2.96, 2.42, 2.23, 1.16。
実施例 22 (4) ： [1— (4- { [ (2R) —1—ェチル一 2， 3—ジヒ ドロ一 1H—インドール一 2—ィル] メ トキシ} 一 3—メチルベンゾィル) —5—フルオロー 2—メチノレ一 1H—インドールー 3—ィル] 酢酸
T L C ： R f 0.52 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 9 : 1 : 0.1) ；
^-NMR (CDCI3) ： δ 7.55, 7.12, 6.96, 6.68, 4.92, 4.25, 3.67, 3.40, 2.96， 2.37,
実施例 22 (5) ： [1一 （4一 { [ (2R) — 1—ェチル一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 Η—インドール一 2—ィル] メ トキシ } 一 2, 3—ジメチルベンゾ ィル） — 2—メチル— 1 Η—インドールー 3—ィル] 酢酸 TLC : R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 9 : 1 ： 0.1) ； XH-NMR (CDC13) ： δ 7.47， 7.10, 6.66, 4.15, 3.70, 3.35, 2.90, 2.31， 2.24, 2.19,
1.16。 実施例 22 (6) ： [1一 （4一 { [ (2R) 一 1—ェチルー 2, 3—ジヒ ドロ一 1 Η一^ (ンドール一 2—ィル] メ トキシ} —2， 3—ジメチノレべンゾ ィル） 一 5—フルォロ— 2—メチルー 1 Η— ^ fンドール一 3—ィル] 酢酸 TLC： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 9 : 1 : 0.1) ； 'H-NMR (CDCI3) ： δ 7.17, 6.74, 6.47, 4.15， 3.66， 3.39， 2.90, 2.22, 1.16。 製剤例 1 ：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 Omgの標記 発明化合物を含有する直径 6 mm、 厚さ 2mm、 重さ 10 Omgの錠剤 10 0錠を得た。
• (2—メチルー 1— ( (6— ( ( (2 S) —4—メチル一3, 4—ジヒ ド 口一 2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 2—ィル） メ トキシ） 一3—ピリジ ニル） カルボニル） —1H—インドールー 3—ィル） 酢酸 5.0 g
•力ルポキシメチルセルロース力ルシゥム (崩壊剤) 0.2 g
• ステアリン酸マグネシゥム （潤滑剤） 0.1 g
'微結晶セルロース 4.7 g 製剤例 2 ：
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により脱塵ろ過後、 加 熱滅菌あるいはろ過滅菌し、 5 m 1ずつアンプルに充填し、 常法により凍結 乾燥し、 1ァンプル中 2 Omgの活性成分を含有するァンプル 100本を得 た。 • ( 2—メチルー 1— ( ( 6— ( ( ( 2 S ) 一 4—メチル一3， 4—ジヒ ド ロー 2 H— 1 , 4—ベンズォキサジン一 2一^ ル） メ トキシ) 一 3—ピリジ ニル） カルボニル） 一 1 H—インドールー 3—ィル） 酢酸 2.0 g
»マンニ卜ール 20 g '蒸留水 - 1000m 1 産業上の利用可能性
一般式 ( I ) で示される本発明化合物は、 C R T H 2受容体に結合し、 拮 抗するため、 アレルギー性疾患 （例えば、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性 結膜炎、 アトピー性皮膚炎、 気管支喘息、 食物アレルギーなど） 、 全身性肥 満細胞症、 全身性肥満細胞活性化障害、 アナフィラキシーショック、 気道収 縮、 蓴麻疹、 湿疹、 にきび、 アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症、 副鼻 腔炎、 偏頭痛、 鼻茸、 過敏性血管炎、 好酸球増多症、 接触性皮膚炎、 痒みを 伴う疾患 （例えば、 アトピー性皮膚炎、 蓴麻疹、 アレルギー性結膜炎、 ァレ ルギー性鼻炎、 接触性皮膚炎など） 、 痒みに伴う行動 （引つかき行動、 殴打 など） により二次的に発生する疾患 （例えば、 白内障、 網膜剥離、 炎症、 感 染、 睡眠障害など） 、 炎症、 慢性閉塞性肺疾患、 虚血再灌流障害、 脳血管障 害、 自己免疫疾患、 脳外傷、 肝傷害、 移植片拒絶、 慢性関節リウマチ、 胸膜 炎、 変形性関節症、 クローン病、 潰瘍性大腸炎、 過敏性腸症候群等の疾患の 予防および Zまたは治療に有用であると考えられる。 また、 睡眠、 血小板凝 集にも関わっており、 これらの疾患にも有用である。
また、 一般式 ( I ) で示される化合物は D P受容体にも結合し、 拮抗する ため、 アレルギー性疾患 （例えばアレルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギーなど）、全身性肥満細胞症、 全身性肥満細胞活性化障害、ァナフイラキシーショック、気道収縮、尊麻疹、 湿疹、 にきび、アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症、副鼻腔炎、偏頭痛、 鼻茸、 過敏性血管炎、 好酸球増多症、 接触性皮膚炎、 痒みを伴う疾患 （例え ば、 アトピー性皮膚炎、 尊麻疹、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性鼻炎、 接触性皮膚炎など） 、 痒みに伴う行動 （引つかき行動、 殴打など） により二 次的に発生する疾患 （例えば、 白内障、 網膜剥離、 炎症、 感染、 睡眠障害な ど） 、 炎症、 慢性閉塞性肺疾患、 虚血再灌流障害、 脳血管障害、 自己免疫疾 患、 脳外傷、 肝傷害、 移植片拒絶、 慢性関節リウマチ、 胸膜炎、 変形性関節 症、 クローン病、 潰寧性大腸炎、 過敏性腸症候群等の疾患の予防および/ま たは治療に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
-般式 （I)
Figure imgf000185_0001
(式中、
R1は（1)— COR 6基、 または（2)— CH2OR7基を表わし、
R6は（1)水酸基、 （2)C 1〜6アルコキシ基、 （3)—NR8R9基、 （4)フエニル 基で置換された C 1〜6アルコキシ基、または（5)C 2〜6アルケニルォキシ 基を表わし、
R 7は（1)水素原子、 または（2)C 2〜6ァシル基を表わし、
R8および R9はそれぞれ独立して、（1)水素原子、（2)C 1〜6アルキル基、 また は（3)— SO sR1。基を表わし、
R1。は（1)C 1〜 6アルキル基、 （2)炭素環— 1、 または（3)ヘテロ環一 1を表 わし、
Dは（1)単結合、 （2)C 1〜6アルキレン基、 （3)C 2〜6アルケニレン基、 または（4)— O— （C l〜6アルキレン） 一基を表わし、
R2は（1)C 1〜6アルキル基、（2)C 1〜6アルコキシ基、（3)ハロゲン原子、 (4)トリノ、ロメチル基、（5)シァノ基、（6)水酸基、または（7)水素原子を表わし、 R3および R4はそれぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1〜6アルキル基、 (3)C 1〜6アルコキシ基、 （4)C 1〜6アルコキシ基で置換された C 1〜6ァ ルキル基、 （5)ハロゲン原子、 （6)ニトロ基、 （7)—NRUR12基、 （8)トリハロメ チル基、（9)シァノ基、（10)水酸基、または（11)トリハロメトキシ基を表わし、 Ruおよび R12はそれぞれ独立して、水素原子、 または C 1〜6アルキル基を 表わし、
mは 1〜 3の整数または 4であり、
nは:！〜 4の整数であり、
ま 5-1、 R5—2、 R5— 3、 R5— 4、 5—5または R5— 6を表わし、
R5— 1は を表わし、
Figure imgf000186_0001
R5— 2は （1) 1〜 5個の酸素原子および または硫黄原子で置き換えられてい てもよい C 1〜1 5アルキル基 （アルキル基は C 1〜6アルコキシ基、 ノヽロ ゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ォキソおよび一 N R13R14基 （基中、 R13およ び R 14はそれぞれ独立して水素原子、 C 1〜 6アルキル基、 C 2〜 6アルケニ ル基、 フエニル基、 ベンゾィル基、 ナフチル基、 C l〜6アルキル基によつ て置換されたフエ二ル基、 またはフエニル基もしくはシァノ基によって置換 された C 1〜6アルキル基を表わす。 ) から選択される 1〜1 2個の基で置 換されてもよい） 、 （2) 1〜 5個の酸素原子および Zまたは硫黄原子で置き換 えられていてもよい C 2〜1 5アルケニル基 （アルケニル基は C 1〜6アル コキシ基、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、ォキソおよぴー N R13R14基（基 中、 R13および R14は前記と同じ意味を表わす。 ) 力 ら選択される 1〜1 2個 の基で置換されてもよい）、または（3) 1〜 5個の酸素原子および/または硫 黄原子で置き換えられていてもよい C 2〜1 5アルキニル基 （アルキニル基 は C l〜6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ォキソおよび 一 N R13R14基 （基中、 R13および R14は前記と同じ意味を表わす。 ） 力 ら選 択される 1〜1 2個の基で置換されてもよい)を表わし（ただし、後記 R5一3、 および R5— 5が表わす基を除く。 ） 、
R5-3は (1)C 1〜6アルコキシ基で置換された C 1〜6アルキル基、 または (2)C：!〜 6アルコキシ基で置換された C 1〜6アルコキシ基を表わし、 R5— 4は（1)必ず 1つの窒素原子で置き換えられ、 さらに 1〜 4個の窒素原子、 酸素原子および/または硫黄原子で置き換えられていてもよい C 1〜1 5ァ ルキル基 （アルキル基は C 1〜6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基 シ ァノ基、 ォキソおよび一 N R15R16基 （基中、 R15および R16はそれぞれ独立 して水素原子、 C 1〜6アルキル基、 C 2〜 6アルケニル基、 フエニル基、 ベンゾィル基、 ナフチル基、 C 1〜6アルキル基によって置換されたフエ二 ル基、 またはフエニル基もしくはシァノ基によって置換された C 1〜6ァノレ キル基を表わす。 ) から選択される 1〜1 2個の基で置換されてもよく、 置 き換えられる窒素原子は （a) C 1〜6アルキル基、 （b) C 1〜6アルコキシ基 で置換された C 1〜 6アルキル基、 （c)炭素環— 4、 （めへテ口環— 4、 （e)炭素 環一 4で置換された C 1〜6アルキル基、または（f)ヘテロ環一 4で置換され た C 1〜6アルキル基によって置換されてもよい） 、 （2)必ず 1つの窒素原子 で置き換えられ、 さらに 1〜4個の窒素原子、 酸素原子おょぴ Zまたは硫黄 原子で置き換えられていてもよい C 2〜1 5アルケニル基 （アルケニル基は C l〜6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ォキソおよび一 N R15R16基 （基中、 R15および R16は前記と同じ意味を表わす。 ） から選択 される 1〜1 2個の基で置換されてもよく、 置き換えられる窒素原子は （a) C 1〜6アルキル基、 （b) C 1〜6アルコキシ基で置換された C 1〜6アルキ ル基、 （c)炭素環— 4、 （めヘテロ環一 4、 （e)炭素環一 4で置換された C 1〜 6 アルキル基、または②ヘテロ環— 4で置換された C 1〜 6アルキル基によつ て置換されてもよい） 、 または（3)必ず 1つの窒素原子で置き換えられ、 さら に 1〜4個の窒素原子、 酸素原子および/または硫黄原子で置き換えられて いてもよい C 2〜1 5アルキニル基 (アルキニル基は C 1〜6アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 ォキソおよぴー N R 15R 16基 （基中、 R 15 および R16は前記と同じ意昧を表わす。）から選択される 1〜1 2個の基で置 換されてもよく、 置き換えられる窒素原子は （a) C 1〜6アルキル基、 （b)C 1〜 6アルコキシ基で置換された C 1〜 6アルキル基、 （c)炭素環一 4、 （めへ テロ環一 4、（e)炭素環一 4で置換された C 1〜6アルキル基、または②へテ 口環一 4で置換された C 1〜 6アルキル基によつて置換されてもよい） を表 わし、
R5— 5は (1)C 1〜 1 5アルキル基、 (2)C 1〜 1 5アルコキシ基、 （3)カルボキ シル基、 （4)C 1〜 4アルコキシカルボニル基、 (5)トリノヽロメチル基、 または (6)C 1〜 4アルキルチオ基を表わし、
R5-6は (1)ハロゲン原子、 (2)アミノ基、（3)ニトロ基、（4)シァノ基、 または（5) 水酸基を表わし、
Gは G1または G2を表わし、
G1は（1)単結合、（2) 1〜 2個の酸素原子おょぴ Zまたは硫黄原子で置き換え られてもよい C 1〜6アルキレン基 （アルキレン基は水酸基、 または C l〜 4アルコキシ基で置換されてもよい） 、 （3) 1〜 2個の酸素原子おょぴ Zまた は硫黄原子で置き換えられてもよい C 2〜6アルケニレン基 （ァルケ二レン 基は水酸基、 または C 1〜4アルコキシ基で置換されてもよい） 、 （4)— CO NR17—基、 （5)— NR18CO—基、 （6)— SO2NR19—基、 （7)— NR20SO2 一基、 または（8)— N = N—基を表わし、
G2は（1)必ず 1つの窒素原子で置き換えられ、 さらに 1〜2個の窒素原子、 酸素原子および/または硫黄原子で置き換えられてもよい C l〜6アルキレ ン基 （アルキレン基は水酸基、 または C 1〜4アルコキシ基で置換されても よく、 置き換えられる窒素原子は （a)C 1〜6アルキル基、 （b)C l〜6アル コキシ基で置換された C 1〜 6アルキル基、（c)炭素環— 5、（d)ヘテロ環— 5、 (e)炭素環— 5で置換された C 1〜 6アルキル基、または（f)ヘテロ環一 5で置 換された C 1〜6アルキル基によって置換されてもよい）、または (2)必ず 1 つの窒素原子で置き換えられ、 さらに 1〜 2個の窒素原子、 酸素原子および または硫黄原子で置き換えられてもよい C 2〜 6アルケニレン基 （ァルケ 二レン基は水酸基、 または C 1〜4アルコキシ基で置換されてもよく、 置き 換えられる窒素原子は (a)C 1〜 6アルキル基、 (b) C 1〜 6アルコキシ基で 置換された C：！〜 6アルキル基、 （e)炭素環— 5、 （d)ヘテロ環一 5 .、 (e)炭素環 一 5で置換された C 1〜 6アルキル基、または（f)ヘテロ環一 5で置換された C 1〜6アルキル基によって置換されてもよい） を表わし、
R17、 R18、 R19および R2°はそれぞれ独立して、 水素原子、 または C l〜6 アルキル基を表わし、 は（1)炭素環一 2、 または（2)ヘテロ環一 2を表わし、 は（1)炭素環一 3、 または（2)ヘテロ環一 3を表わし、
Figure imgf000189_0001
炭素環— 1、 炭素環一 2、 炭素環一 3、 炭素環一 4、 および炭素環— 5はそ れぞれ独立して、一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素環ァリールを表わし、
ヘテロ環一 1、 ヘテロ環ー2、 ヘテロ環— 3、 ヘテロ環— 4、 およびへテロ 環一 5はそれぞれ独立して、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択さ れる 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、 二環または三環式へテロ環ァリールを表わし、
炭素環一 1、 炭素環一 2、 炭素環一 3、 炭素環一 4、 炭素環一 5、 ヘテロ環 —1、 ヘテロ環— 2、 ヘテロ環一 3、 ヘテロ環— 4、 およびへテロ環一 5は それぞれ独立して、 (1)C 1〜 6アルキル基、 (2)C 1〜 1 0アルコキシ基、 (3) C 1〜 6アルコキシ基で置換された C 1〜 6アルキル基、 （4)ハロゲン原子、 (5)水酸基、 （6)トリハロメチル基、 （7)ニトロ基、 （8)— N R21R22基、 （9)フエ二 ル基、（10)フエノキシ基、（11)ォキソ基、（12)C 2〜6ァシル基、 (13)シァノ基、 およぴ (14)一 S O 2 R 23基から選択される 1〜 5個の基で置換されてもよく、 R21および R22はそれぞれ独立して、 水素原子、 または C 1〜6アルキル基を 表わし、
R23は C 1〜6アルキル基を表わし、
Aは （1)カルボニル基、（2)— S (0)p—基、（S)G 1、または (4)G 2を表わし、 pは 0または 1〜 2の整数であり、
は（1)一重結合、 または (2)二重結合を表わす。
ただし、 以下の (1)およぴ (2)の化合物を除く ；
(1) 2— ( 1― ( 4—ペンジノレオキシベンゾィノレ) 一 2—メチルー 5—メ トキ シィンドール一 3—ィル） 酢酸《メチルエステル、
(2) 2 - ( 1一 （4—フエニルベンゾィノレ） 一 2—メチルー 5—メトキシイン ドール一 3—ィル） 酢酸 'メチルエステル。 )
で示されるインドール誘導体化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶 媒和物、 もしくはそれらのプロドラッグ。
2 . 一般式 （ I一 1 )
Figure imgf000190_0001
(式中、 すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。 ）
で示される請求の範囲 1記載のインドール誘導体ィヒ合物、 その塩、 その Ν · ォキシド体、 その溶媒和物、 もしくはそれらのプロドラッグ。 3 -般式 （I一 2 )
Figure imgf000191_0001
(式中、 すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。 )
で示される請求の範囲 1記載のインドール誘導体化合物、 その塩、 その Ν · ォキシド体、 その溶媒和物、 もしくはそれらのプロドラッグ。
4 -般式 （ — 1 )
Figure imgf000191_0002
(式中、 すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。 )
で示される請求の範囲 2記載のインドール誘導体化合物、 その塩、 その Ν· ォキシド体、 その溶媒和物、 もしくはそれらのプロドラッグ。
5 . 一般式 （I一 1一 2 )
Figure imgf000192_0001
(式中、 すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。 ）
で示される請求の範囲 2記載のインドール誘導体化合物、 その塩、 その N— ォキシド体、 その溶媒和物、 もしくはそれらのプロドラッグ。
6. 一般式 （1—1— 1) において、 R2が (1) C l〜6アルキル基、 (2) Cl〜6アルコキシ基、 （3) ハロゲン原子、 （4) トリハロメチル基、 (5) シァノ基、 または （6) 水酸基である請求の範囲 4記載のインドール誘導体化 合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 もしくはそれらのプロ ドラッグ。
7. 一般式 （1— 1— 1) において、 R2が水素原子である請求の範囲 4記 載のインドール誘導体化合物、その塩、その N—才キシド体、その溶媒和物、 もしくはそれらのプロドラッグ。
8. がベンゼン環である請求の範囲 6記載のィンドール誘導体化合
Figure imgf000192_0002
物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 もしくはそれらのプロド ラッグ。 9. R5が R5-1を表わし、 かつ Gが G 2を表わす請求の範囲 8記載のインド ール誘導体化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 もしくは それらのプロドラッグ。
10. R 5が R5-2である請求の範囲 8記载のィンドール誘導体化合物、その 塩、 その Nーォキシド体、 その溶媒和物、 もしくはそれらのプロドラッグ。
1 1. R 5が R5-4である請求の範囲 8記載のィンドール誘導体化合物、その 塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 もしくはそれらのプロドラッグ。 12. (1)R5が R5— 1を表わし、 かつ Gが G1を表わすか、 または （2)R5— 3で ある請求の範囲 8記載のインドール誘導体ィヒ合物、 その塩、 その N—ォキシ ド体、 その溶媒和物、 もしくはそれらのプロドラッグ。
13. (1) (5—クロロー 1— (4一 ( ( (2 S) 一 4， 6—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 2—ィル) メ トキシ） ベ ンゾィル） 一 2—メチル一 1 H—インドール一 3—ィル） 酢酸、
(2) (1一 （4一 ( ( (2 S) 一 4， 6—ジメチル一 3, 4—ジヒ ドロー 2H —1， 4—ベンズォキサジン一 2—ィノレ） メ トキシ） ベンゾィノレ） 一2， 5 —ジメチノレー 1 H—インドール一 3—ィル） 酢酸、
(3) (1— (4— ( ( (2 S) — 4, 6—ジメチルー 3， 4ージヒドロー 2 H —1， 4一べンズォキサジン— 2—ィル) メ トキシ） 一 3—メチルベンゾィ ル） —5—フルオロー 2—メチル—1H—インドールー 3—ィル） 酢酸、
(4) (1一 （2—クロ口一 4一 ( ( (2 S) - 6—フルオロー 4—メチル一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H— 1 , 4一べンズ才キサジン一 2 {ル) メ トキシ) ベ ンゾィル） 一 2， 5—ジメチル一 1 H—インドール一 3—ィル） 酢酸、
(5) (5—クロロー 1— (4一 ( ( (2 S) 一 6—フルオロー 4一メチル一3， 4ージヒドロ一 2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 2一^ fル） メ トキシ） 一 3—メチノレべンゾィル）一 2—メチルー 1 H—インドール一 3—ィル）酢酸、
(6) (1— (4一 ( ( (2 S) 一 6—フルオロー 4ーメチルー 3， 4一ジヒ ド ロー 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 2—ィノレ） メ トキシ) -2, 5—ジ メチルベンゾィル） — 2—メチル一 1 H—インドール一 3—ィル） 酢酸、
(7) (5—フノレオ口一 1— (4— ( ( (2 S) 一 6—フ /レ才ロー 4—メチノレ一 3, 4ージヒドロー 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 2一^ fル） メ トキシ) —2， 5—ジメチルベンゾィル） 一2—メチルー 1H—インドールー 3—ィ ル） 酢酸、
(8) (1一 （4一 ( ( (2 S) 一 4， 6—ジメチルー 3， 4—ジヒ ドロ一 2H — 1， 4一べンズォキサジン一 2—ィノレ) メ トキシ) - 3—メチルベンゾィ ル） — 2， 5—ジメチル— 1 H—インドール一 3—ィル） 酢酸、
(9) (1 - (4- ( ( (2 S) 一 4， 6—ジメチルー 3， 4ージヒ ドロ一 2H — 1， 4一べンズォキサジン一 2—ィノレ） メ トキシ） 一2—メチルベンゾィ ノレ） 一5—フ/レオ口一 2—メチル一1H—インドーノレ一 3—ィノレ） 酢酸、
(10) (5—クロ口一 1一 （4— ( ( (2 S) 一 6—フルオロー 4—メチルー 3， 4—ジヒドロー 2H—1, 4—ベンズォキサジン一 2—ィル) メ トキシ） 一 2, 5—ジメチルベンゾィル） 一 2—メチル一 1H—インドールー 3—ィル） 酢酸、
(11) (1一 (4- ( ( (2 S) —6—フルオロー 4—メチル一3, 4—ジヒド ロー 2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 2—ィノレ) メ トキシ) —2， 5—ジ メチルベンゾィル) —2， 5—ジメチルー 1H—インドール一 3—ィル） 酢
(12) (1一 (4- ( ( (2 S) —4, 6—ジメチル一 3, 4ージヒドロー 2H 一 1， 4一べンズォキサジン一 2—ィル) メ トキシ) —2， 5ージメチルべ ンゾィル） 一 5—フルオロー 2—メチルー 1 H—インドール一 3—ィル） 酢 酸、 および
(13) (1 - (4- ( ( (2 S) -4, 6—ジメチルー 3， 4—ジヒドロー 2H
— 1， 4一べンズォキサジン一 2—ィ /レ） メトキシ） 一 2 , 5—ジメチ.ルべ ンゾィル） 一2—メチル一1H—インドール一 3—ィル） 酢酸
からなる群から選ばれる請求の範囲 12記載のィンドール誘導体化合物、 そ の塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 もしくはそれらのプロドラッグ
14. が炭素環— 2 (ただしベンゼン環を除く。 ) を表わし、 R
Figure imgf000195_0001
が R5— R5— 2、 R5— 3、 または R5— 4である請求の範囲 6記載のインドール誘導 体化合物、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 もしくはそれらの プロドラッグ。
5. R5— 2、 R5"3, または
Figure imgf000195_0002
R5—4である請求の範囲 6記載のインドール誘導体化合物、 その塩、 その N— ォキシド体、 その溶媒和物、 もしくはそれらのプロドラッグ。
16. 請求の範囲 1記載のィンドール誘導体化合物、 2— ( 1— （ 4一べ ンジルォキシべンゾィル） 一 2—メチルー 5—メ トキシインドール一 3—ィ ル） 酢酸'メチルエステル、 または 2— (1— (4—フエエルベンゾィル） —2—メチル一5—メ トキシインドールー 3—ィル）酢酸'メチルエステル、 その塩、 その N—ォキシド体、 その溶媒和物、 もしくはそれらのプロドラッ グを有効成分として含有する CRTH2受容体拮抗剤。
1 7. 請求の載囲 4記載の化合物を有効成分として含有する請求の範囲 1 6記載の C R T H 2受容体拮抗剤。
1 8 . 請求の範囲 1記載の化合物、 2— ( 1— ( 4一べンジルォキシベン ゾィル） 一 2—メチル一 5—メ トキシィンドール一 3—ィル） 酢酸 'メチル · エステル、 または 2— ( 1一 ( 4一フエニルベンゾィル） 一 2—メチルー 5 —メトキシィンドール一 3—ィル） 酢酸 ·メチルェステル、 またはそれらの 薬学的に許容される塩を有効成分として含有する D P受容体拮抗剤。
1 9 . 請求の範囲 1記載の化合物を有効成分としてなる医薬組成物。 2 0 . 了レルギ一性疾患、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、 アナフィラキシーショック、 気道収縮、 蓴麻疹、 湿疹、 にきび、 アレルギー 性気管支肺ァスペルギルス症、 副鼻腔炎、 偏頭痛、 鼻茸、 過敏性血管炎、 好 酸球増多症、 接触性皮膚炎、 痒みを伴う疾患、 痒みに伴う行動により二次的 に発生する疾患、 炎症、 慢性閉塞性肺疾患、 虚血再灌流障害、 脳血管障害、 自己免疫疾患、 脳外傷、 肝傷害、 移植片拒絶、 慢性関節リウマチ、 胸膜炎、 変形性関節症、 クローン病、 潰瘍性大月暴炎、 過敏性腸症候群、 睡眠または血 小板凝集に関する疾患の予防および/または治療剤である請求の範囲 1 9記 載の医薬組成物。 2 1 . 請求の範囲 1記載のインドール誘導体化合物、 その塩、 その N—ォ キシド体、 その溶媒和物、 もしくはそれらのプロドラッグと、 D P受容体拮 抗薬、 抗ヒスタミン薬、 メディエーター遊離抑制薬、 トロンボキサン合成酵 素阻害薬、 ト口ンボキサン A 2受容体拮抗薬、ロイコトリェン受容体拮抗薬、 ステロイド薬、 αアドレナリン受容体刺激薬、 キサンチン誘導体、 抗コリン 薬、 および一酸化窒素合成酵素阻害薬から選ばれる少なくとも 1種以上とを 組み合わせてなる医薬。
22. 一般式 （ I )
Figure imgf000197_0001
(式中、 すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。 )
で示されるインドール誘導体化合物、 2— （1— (4—ベンジルォキシベン ゾィル） 一 2—メチルー 5—メ トキシインドール一 3一ィル) 酢酸 ·メチル エステノレ、 2— （1一 （4—フエ二ノレべンゾィノレ） 一2—メチノレ一 5—メ ト キシインドーノレ一 3—ィル） 酢酸 'メチノレエステル、 その塩、 その N—ォキ シド体、 その溶媒和物、 もしくはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物 に投与することを特徴とする該哺乳動物における CRTH 2受容体を拮抗す る方法。
23. CRTH 2受容体拮抗剤を製造するための一般式 （I)
Figure imgf000197_0002
(式中、 すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。 ）
で示されるインドール誘導体ィヒ合物、 2- (1- (4—ベンジルォキシベン ゾィル） 一 2—メチルー 5—メトキシインドール一 3—ィル） 酢酸 ·メチル O 2004/078719
エステル、 2— ( 1— （4一フエ二ルペンゾィル） 一 2—メチルー 5—メ ト キシインドールー 3—ィル） 酢酸 ·メチルエステル、 その塩、 その N—ォキ シド体、 その溶媒和物、 もしくはそれらのプロドラッグの使用。
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