WO2004064522A1 - Repellentmittel - Google Patents

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WO2004064522A1
WO2004064522A1 PCT/EP2004/000017 EP2004000017W WO2004064522A1 WO 2004064522 A1 WO2004064522 A1 WO 2004064522A1 EP 2004000017 W EP2004000017 W EP 2004000017W WO 2004064522 A1 WO2004064522 A1 WO 2004064522A1
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citric acid
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PCT/EP2004/000017
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Norbert Mencke
Dorothee Stanneck
Andreas Turberg
Hans Dautel
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Bayer Healthcare Ag
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    • A01N37/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids having at least one oxygen or sulfur atom attached to an aromatic ring system
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    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides

Definitions

  • the present invention relates to the use of an arthropod repelling component of the class of pyrethroids / pyretrirines in combination with an agonist of nicotinic acetylcholine receptors of arthropods for the efficient and long-lasting repellency of arthropods, preferably on animals.
  • topical formulations comprising permethrin, (3-phenoxyphenyl) methyl 3- (2,2-dichloroethenyl) -2,2-dimethylcyclopropanecarboxylate, (CAS No [52645-53-1] for controlling parasitic insects on animals is known ( See, for example, WO 95/17090, JP 07 247 203, EP-A-567 368, EP-A-461 962, US-5 236 954 and US-5 074 252).
  • Agonists of the mcotinergen acetylcholine receptors of insects are known, e.g. from European Patent Laid-Open Nos. 464,830, 428,941, 425,978, 386,565, 383,091, 375,907, 364,844, 315,826, 259,738, 254,859, 235,725, 212,600, 192,060, 163,855, 154,178 , 136 636, 303 570, 302 833, 306 696, 189 972, 455 000, 135 956, 471 372, 3Q2 389; German Offenlegungsschriften Nos. 3,639,877, 3,712,307; Japanese Patent Laid-Open Nos. 03 220 176, 02 207 083, 63 307 857, 63 287 764, 03 246 283, 04 9371, 03 279 359, 03 255 072; US Pat.
  • Spot-on formulations based on agonists or antagonists of nicotinic acetylcholine receptors generally have very good activity against insects. However, they have the disadvantage that they are practically ineffective against ticks and show no repelling effect.
  • WO 02/087338 describes the provision of a skin-friendly and environmentally compatible, user-friendly formulation effective against parasitic insects, in particular against ticks and fleas, for dermal application containing permethrin and agonists or antagonists of the nicotinergic acetylcholine receptors of insects.
  • agents containing pyrethroids / pyrethrins group in combination with agents which act agonistically on the arthropod nicotine receptor have very good repelling properties against arthropods, e.g. Ticks, mosquitoes and flies beyond the repellent effect of formulations containing pyrethroid / pyrethrin alone.
  • a method of repellating arthropods of warm-blooded animals wherein a pyrethroid or pyrethrin in combination with a nicotinic agonist applied topically to the warm-blooded animals.
  • a method for locating arthropods of sites and materials in which they are undesirable comprising applying a pyrethroid or pyrethrin in combination with a nicotinic agonist to the locus or material from which the arthropods are to be kept away.
  • the agents according to the invention are preferably liquid and are suitable for dermal application, in particular as so-called pour-on or spot-on formulations. Other forms of application are possible (see above).
  • I. type I pyrethroids such as permethrin: 15-75% by weight, preferably 33-55% by weight
  • Type-U pyrethroids such as e.g. Cypermethrin: 1 - 20 wt .-%, preferably 5 - 15 wt .-%.
  • Non-ester pyrethroids such as e.g. Etofenprox, silafluofen: 15-75% by weight, preferably 40-60% by weight.
  • Natural pyrethrins e.g. Pyrethrin I, Jasmolin I, Cinnerin I, Pyrethrin II, Jasmolin JJ, Cinnin JJ: 25-75% by weight, preferably 30-50% by weight.
  • agents which can be used according to the invention contain an active ingredient from the class of nicotinic agonists V-VII in the following amounts:
  • Neonicotinoids with 1 - 25 wt .-%, preferably 5 - 15 wt .-%. Examples include: imidacloprid, thiacloprid, clothianidin, nitenpyram, dinotefuran,
  • VE Spinosyn with 1 - 25 wt .-%, preferably 5 - 15 wt .-%. Examples include: spinosad, butyl-spinosad.
  • agents which can be used according to the invention generally contain customary solvents and spreading agents and, if appropriate, customary auxiliaries.
  • the percentages by weight are based on the total weight. -
  • Type I pyrethroids are e.g. Allethrin, Bioallethrin, Permethrin, Phenothrin, Resmethrin, Tetramethrin.
  • Type JJ pyrethroids are e.g. alpha-cypermethrin, cyfluthrin, cyhalofhrin, cypermethrin, deltamethrin, fenvalerate, flucythrinate, flumethrin, tau-fluvalinate.
  • Non-ester pyrethroids are e.g. Etofenprox, Silafluofen.
  • Natural pyrethrins include pyrethrin I, pyrethrin JJ, cinerine I, cinerine U, Jasmolin I, Jasmolin ⁇
  • the neonicotinoids are preferably named.
  • Neonicotinoids are to be understood in particular as meaning compounds of the formula (I):
  • R is hydrogen, optionally substituted radicals of the group acyl, alkyl, aryl, aralkyl,
  • A is a monofunctional group selected from the group consisting of hydrogen, acyl, alkyl, aryl or is a bifunctional group which is linked to the radical Z;
  • E is an electron-withdrawing radical
  • Rest Z can be linked
  • Z is a monofunctional group from the series alkyl, -O-R, -S-R,
  • R is the same or different radicals and has the abovementioned meaning
  • Z is a bifunctional group linked to the radical A or the radical X.
  • R is hydrogen and optionally substituted radicals from the series acyl
  • Acyl radicals which may be mentioned formyl, (C ⁇ -8 alkyl) carbonyl, (C 6 - ⁇ o-aryl) -carbonyl, (C 1-8 - alkyl) sulfonyl, (C 6 . ⁇ 0 aryl) sulfonyl, (. C ⁇ 8 alkyl) - (C 6- ⁇ 0 aryl) -phosphoryl, which may in turn be substituted.
  • alkyl may be mentioned C M0 alkyl, in particular C M alkyl, in particular methyl, ethyl, 'i-propyl, se ⁇ - or t-butyl, which in turn may be substituted.
  • Aryl is in particular C ⁇ -io-aryl, examples being phenyl, naphthyl, in particular phenyl.
  • Aralkyl particular (C 6 ⁇ 0 aryl) - (C ⁇ -4 alkyl), as examples may be mentioned phenylmethyl, phenethyl.
  • heteroaryl may be mentioned heteroaryl having up to 10 ring atoms and N, O, S in particular N as heteroatoms.
  • thienyl furyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, benzthiazolyl.
  • Heteroarylalkyl is especially heteroaryl (C 1-4 alkyl) wherein heteroaryl is as defined above. Examples which may be mentioned are heteroarylmethyl, heteroarylethyl having up to 6 ring atoms and N, O, S, in particular N as heteroatoms.
  • Heterocyclyl is in particular an unsaturated but not aromatic or saturated heterocycle having up to 6 ring atoms containing up to 3 heteroatoms selected from N, O, S, for example tetrahydrofuryl.
  • Heterocyclylalkyl is in particular heterocyclyl-C 2 alkyl, for. B.: Tetrahydrofuranyl methyl and tetrahydrofuranylethyl.
  • Haloalkyl having preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms and preferably 1 to 5, in particular 1 to 3 halogen atoms, wherein the halogen atoms are identical or different and are halogen atoms, preferably fluorine, chlorine or bromine, especially fluorine, such as trifluoromethyl; hydroxy; Halogen, preferably fluorine, chlorine, bromine and iodine, in particular fluorine, chlorine and bromine; cyano; nitro; amino; Monoalkyl and dialkylamino having preferably 1 to 4, in particular
  • Alkylamino such as chloropyridylamino and chloropyridylmethylamino.
  • 'A particularly preferably represents hydrogen and optionally substituted radicals from the series acyl, alkyl, aryl, which preferably have the meanings given for R.
  • A is also a bifunctional group. Mention may be optionally substituted alkylene having 1-4, in particular 1-2 C atoms, wherein as substituents mentioned above substituents may be mentioned and wherein the alkylene groups may be interrupted by heteroatoms from the series N, O, S.
  • heterocyclic ring may contain another 1 or 2 identical or different heteroatoms and / or hetero groups.
  • heteroatoms are preferably oxygen, sulfur or nitrogen and hetero groups N-alkyl, wherein alkyl, N-alkyl group preferably contains 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms.
  • alkyl methyl, ethyl, n- and i-
  • the heterocyclic ring contains 5 to 7, preferably 5 or 6 ring members.
  • heterocyclic ring examples include pyrrolidine, piperidine, piperazine, hexamethyleneimine, hexahydro-1,3,5-triazine, morpholine and oxadiazine, which may optionally be substituted by methyl.
  • E is an electron-withdrawing radical, in particular NO 2, CN, haloalkylcarbonyl such as halogeno-C 1-4 -alkylcarbonyl having 1 to 9 halogen atoms, in particular COCF 3, and also C 1-4 -alkylsulfonyl and halogeno-C 1-4 -alkylsulfonyl having 1 to 9 halogen atoms, in particular SO 2 CF 3, be mentioned.
  • haloalkylcarbonyl such as halogeno-C 1-4 -alkylcarbonyl having 1 to 9 halogen atoms, in particular COCF 3
  • Z is optionally substituted radicals alkyl, -OR, -SR, -NRR, where R and the
  • heterocyclic ring may contain another 1 or 2 identical or different heteroatoms and / or hetero groups.
  • heteroatoms are preferably oxygen,
  • N-alkyl Sulfur or nitrogen and as hetero groups N-alkyl, wherein the alkyl or N-alkyl group preferably contains 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms.
  • alkyl methyl, ethyl, n- and i-propyl and n-, i- and t-butyl may be mentioned.
  • the heterocyclic ring contains 5 to 7, preferably 5 or 6 ring members.
  • heterocyclic ring examples include pyrrolidine, piperidine, piperazine,
  • compounds which can be used according to the invention are compounds of the general formulas (JJ), (HI) and (IV):
  • n 1 or 2
  • n 0, 1 or 2
  • Subst. Represents one of the abovementioned substituents, in particular halogen, especially chlorine,
  • nicotinic agonists from the group of neonicotinoids
  • other nicotinic agonists can also be used according to the invention.
  • spinosyn A examples which may be mentioned here are compounds from the group of spinosyns, in particular spinosyns A and D. * Spinosyn A
  • spinosyns here are understood synthetic and semi-synthetic derivatives of natural spinosyns or derivatives derived from genetically modified strains of e.g. Saccharopolyspora species are obtained, as described in WO 02/77004 and WO 02/77005, the documents mentioned are expressly incorporated by reference.
  • nicotinic receptor agonist-active compounds which can also be successfully combined with Group 1 compounds are, for example, nicotine or nithiazine
  • the repelling effect as well as the short-contact mortality of the combination of active substances from the group of nicotinic agonists used in combination with active substances of the group of pyrethroids / pyrethrins is surprisingly better than expected from the effects of the individual components.
  • the application rates of active ingredient can be reduced and the long-term effect can be increased. Their application therefore brings economic and environmental benefits.
  • the combinations used in the invention are eminently suitable for use in parasitic defense and to prevent transmission of pathogens transmitted by such parasites.
  • the parasites can be directly on humans or animals or in the environment are repulsed.
  • the combination of active substances mentioned can also be used in the protection of materials, namely for keeping arthropods away from places and materials where they are undesirable.
  • Anoplura e.g. Haematopinus spp., Linognathus spp., Solenopotes spp., Pediculus spp., Pthirus spp .;
  • siphonaptera e.g. Ctenocepha Kdes spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp.
  • metastigmata e.g. Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomriia spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Ornithodoras spp., Otobius spp .;
  • mesostigmata e.g. Dermanyssus spp., Omithonyssus spp., Pneumonyssus spp.
  • astigmata e.g. Acarus spp., Myocoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Neoknemidocoptes spp. Cytodites spp., Laminosioptes spp.
  • the agents are used for the repellency of arthropods, preferably ticks, fleas, mosquitoes and flies in animals, in particular in warm-blooded animals.
  • Animals are, for example, breeding or livestock: mammals such as cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalo, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as mink, chinchilla, raccoon; Birds, such as chickens, geese, turkeys, ducks, and ostriches.
  • mice are laboratory and experimental animals, such as Mice, rats, guinea pigs, golden hamsters, dogs and cats.
  • hobby animals such as e.g. in dogs and cats.
  • the effect of the agents according to the invention may not only occur directly on the animal but also to a corresponding degree in its environment.
  • agents used according to the invention may contain, in addition to the abovementioned active ingredients, additional suitable active ingredients.
  • growth-inhibiting agents and synergists e.g. Pyriproxyfen ⁇ 2- [l-methyl-2- (4-phenoxyphenoxy) -ethoxy] -pyridines CAS No .: 95737-68-1 ⁇ , methoprene [(E, E) -1-methylethyl-1-methoxy-3, 7,1-l-trimethyl-2,4-dodecadienoate CAS No .: 40596-69-8] and triflumuron ⁇ 2-chloro-N - [[[4- (trifluoromethoxy) phenyl] amino] carbonyl] benzamide CAS No .: 64628-44-0 ⁇ .
  • repellent-acting substances such as DEET (diethyltoluamide), Bayrepel® (CAS name: 1-piperidinecarboxylic acid, 2- (2-hydroxyethyl) -, 1-methyl-propyl ester), 2- ( Octylthio) ethanol or 3- (N-acetyl-N-butylamino) propionic acid, ethyl.
  • the application to the animal is usually directly or in the form of suitable preparations dermal.
  • the repellent mechanism of the pyrethroids / pyrethrins requires contact with the active ingredient, it is advisable to distribute the active ingredients on the entire surface to be protected, for example on all body parts of the treated animals.
  • skin penetration of the active ingredients is rather disadvantageous, since the active substances penetrated into the skin are no longer available for the repellent effect.
  • the dermal application takes place, for example, in the form of spraying or pouring on and spot-on.
  • Suitable preparations are:
  • Emulsions and suspensions, semi-solid preparations are Emulsions and suspensions, semi-solid preparations;
  • Solid preparations such as powders, premixes or concentrates, granules, pellets, aerosols and active substance-containing shaped bodies.
  • Suitable solvents include: Physiologically acceptable solvents such as water, alcohols such as ethanol, butanol, benzyl alcohol, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycols, N-methylpyrrolidone, 2-pyrrolidone and mixtures thereof.
  • the active compounds can also be dissolved in physiologically tolerated vegetable or synthetic oils.
  • Solubilizers which promote the dissolution of the active ingredient in the main solvent or prevent it from precipitating may be mentioned as solubilizers.
  • solubilizers examples are polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan esters.
  • Preservatives are: benzyl alcohol, trichlorobutanol, p-hydroxybenzoic acid ester, n-butanol.
  • Solutions can be applied directly. Concentrates are applied after dilution to the concentration of use.
  • Solutions can be applied to the skin, brushed, rubbed, sprayed on or sprayed onto the skin.
  • Thickeners are: inorganic thickeners such as bentonites, colloidal silicic acid, aluminum monostearate, organic thickeners such as cellulose derivatives, polyvinyl alcohols and their copolymers, acrylates and methacrylates.
  • Gels are applied to the skin or brushed or incorporated into body cavities. Gels are made by preparing solutions as described in the injection solutions have been added with so much thickener that a clear mass with ointment-like consistency arises.
  • the thickeners used are the thickeners specified above.
  • Pour-on formulations are infused or sprayed onto limited areas of the skin, the active ingredient penetrating the skin and acting systemically.
  • Pour-on formulations are prepared by dissolving, suspending or emulsifying the active ingredient in suitable skin-compatible solvents or solvent mixtures. If necessary, more. Excipients such as dyes, absorption-promoting substances, antioxidants, light stabilizers, adhesives added.
  • a solvent may be mentioned: water, alkanols, glycols, polyethylene glycols, polypropylene glycols, glycerol, aromatic alcohols such as benzyl alcohol, phenylethanol, phenoxyethanol, esters such as ethyl acetate, butyl acetate, benzyl benzoate, ethers such as alkylene glycol alkyl ethers such as dipropylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol mono-butyl ether, ketones such as acetone, Methyl ethyl ketone, cyclic carbonates such as propylene carbonate, ethylene carbonate, aromatic and or aliphatic hydrocarbons, vegetable or synthetic oils, DMF, dimethylacetamide, n-alkylpyrrolidones such as n-methylpyrrolidone, n-butyl or n-octylpyrrolidone, N-methylpyrrolidone, 2-pyrrolidone
  • Dyes are all animal-approved dyes that may be dissolved or suspended.
  • Absorption promoting substances are e.g. DMSO, spreading oils such as isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, silicone oils or their copolymers with polyethers, fatty acid esters, triglycerides, fatty alcohols.
  • spreading oils such as isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, silicone oils or their copolymers with polyethers, fatty acid esters, triglycerides, fatty alcohols.
  • Antioxidants are sulfites or metabisulfites such as potassium metabisulfite, ascorbic acid, butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, tocopherol.
  • Sunscreen agents are e.g. Novantisol acid.
  • Adhesives are e.g. Cellulose derivatives, starch derivatives, polyacrylates, natural polymers such as alginates, gelatin.
  • Emulsions are either water-in-oil type or oil-in-water type. They are prepared by dissolving the active ingredient either in the hydrophobic or in the hydrophilic phase and this with the aid of suitable emulsifiers and optionally other auxiliaries such as dyes, absorption-promoting substances, preservatives,
  • Antioxidants light stabilizers, viscosity-increasing substances, homogenized with the solvent of the other phase.
  • hydrophobic phase may be mentioned: paraffin oils, silicone oils, natural vegetable oils such as sesame oil, almond oil, castor oil, synthetic triglycerides such as caprylic / capric acid biglycerid, triglyceride mixture with vegetable fatty acids of chain length Cg. ⁇ Or other ' specially selected natural fatty acids, partial glyceride mixtures saturated or unsaturated fatty acids which may also contain hydroxyl groups, mono- and diglycerides of Cg / C ⁇ Q fatty acids.
  • Fatty acid esters such as ethyl stearate, di-n-butyryl adipate, hexyl laurate, dipropylene glycol pelargonate, esters of a branched fatty acid of medium chain length with saturated fatty alcohols of chain length Ci g. ⁇ g, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, caprylic / capric acid esters of saturated fatty alcohols, the chain length Ci2- ig, isopropyl stearate, oleic acid oleate, oleic acid ethyl ester, ethyl oleate, ethyl lactate, waxy fatty acid esters such as artificial duck flake gland fat, dibutyl phthalate, diisopropyl adipate, the latter related ester mixtures, among others
  • Fatty alcohols such as isotridecyl alcohol, 2-octyldodecanol, cetylstearyl alcohol, oleyl alcohol.
  • Fatty acids e.g. Oleic acid and its mixtures.
  • hydrophilic phase may be mentioned:
  • Alcohols such as e.g. Propylene glycol, glycerol, sorbitol and their mixtures.
  • emulsifiers nonionic surfactants, e.g. polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, glycerol monostearate, polyoxyethyl stearate, alkylphenol polyglycol ethers;
  • nonionic surfactants e.g. polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, glycerol monostearate, polyoxyethyl stearate, alkylphenol polyglycol ethers;
  • ampholytic surfactants such as di-Na-N-lauryl- ⁇ -iminodipropionate or lecithin;
  • anionic surfactants such as Na lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid ester monoethanolamine salt;
  • cationic surfactants such as cetyltrimethylammonium chloride.
  • Other auxiliaries which may be mentioned are: viscosity-increasing and emulsion-stabilizing substances such as carboxymethylcellulose, methylcellulose and other cellulose and starch derivatives, polyacrylates, alginates, gelatin, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, copolymers of methyl vinyl ether and maleic anhydride, polyethylene glycols, waxes, col - loidal silicic acid or mixtures of the listed substances.
  • viscosity-increasing and emulsion-stabilizing substances such as carboxymethylcellulose, methylcellulose and other cellulose and starch derivatives, polyacrylates, alginates, gelatin, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, copolymers of methyl vinyl ether and maleic anhydride, polyethylene glycols, waxes, col - loidal silicic
  • Suspensions are prepared by suspending the active ingredient in a carrier liquid optionally with the addition of further adjuvants such as wetting agents, dyes, absorption-promoting substances, preservatives, antioxidants light stabilizers.
  • carrier liquids As carrier liquids, all homogeneous solvents and solvent mixtures may be mentioned.
  • Suitable wetting agents are the surfactants specified above.
  • Semi-solid preparations differ from the suspensions and emulsions described above only in their higher viscosity.
  • the active compound is mixed with suitable excipients, if appropriate with the addition of auxiliaries, and brought into the desired form.
  • Suitable carriers are all physiologically compatible solid inert substances.
  • inorganic and organic substances are used.
  • Inorganic substances are e.g. Common salt, carbonates such as calcium carbonate, bicarbonates, aluminum oxides, titanium oxide, silicas, clays, precipitated or colloidal silica, phosphates.
  • Organic substances are e.g. Sugar, cellulose, food and feed such as milk powder, animal meal, cereal flours and meals, starches.
  • Excipients are preservatives, antioxidants, dyes, which have already been mentioned above.
  • Suitable excipients are lubricants and lubricants such as e.g. Magnesium stearate, stearic acid, talc, bentonites, disintegrants such as starch or cross-linked polyvinylpyrrolidone, binders such as e.g. Starch, gelatin or linear polyvinylpyrrolidone and dry binders such as microcrystalline cellulose.
  • lubricants and lubricants such as e.g. Magnesium stearate, stearic acid, talc, bentonites, disintegrants such as starch or cross-linked polyvinylpyrrolidone, binders such as e.g. Starch, gelatin or linear polyvinylpyrrolidone and dry binders such as microcrystalline cellulose.
  • the active compounds may also be present in the preparations in admixture with synergists or with other active ingredients which act against pathogenic endoparasites.
  • N-methylpyrrolidone in a proportion of 27.5 to 62.5 wt .-%, preferably 35 to 50 wt .-%, particularly preferably 40 to 45 wt .-%.
  • Antioxidants in a proportion of 0 - 0.5 wt .-%, preferably 0.05 - 0.25 wt .-%, particularly preferably 0.05 -0.15 wt .-%.
  • antioxidants are ' phenolic antioxidants such as Butylhydr ⁇ xytoluol, Butylhydroxyanisol, tocopherol.
  • Organic acid in a proportion of 0 - 0.5 wt .-%, preferably 0.05 - 0.25 wt .-%, particularly preferably 0.05 -0.15 wt .-%.
  • Suitable for use are all pharmaceutically acceptable organic acids, especially carboxylic acids, e.g. Citric acid, tartaric acid, lactic acid, succinic acid and malic acid.
  • the organic acids are citric acid and malic acid. Most preferred is citric acid.
  • Their amount can be varied in particular in the range 0.05 to 0.25 wide. The amounts in the range 0.075-0.15% are again particularly preferred.
  • Co-solvent amounts in a proportion of 2.5 to 10 wt .-%, preferably 2.5 to 7.5 wt .-%, particularly preferably 3.5 to 6.0 wt .-%.
  • Suitable co-solvents are organic solvents having a boiling point> 80 ° C. and a flame point> 75 ° C.
  • the co-solvents have a spreading effect.
  • attention is drawn to higher-boiling aliphatic and aromatic alcohols, aliphatic polyethers, aliphatic and / or aromatic esters, cyclic and / or acyclic carbonates.
  • Co-solvents are preferably aliphatic acyclic or cyclic ethers or polyethers and fatty acid esters, in particular triglycerides used.
  • Examples include ether or polyether, for example from the series diethylene glycol monoethylther, dipropylene glycol monomethyl ether, tetrahydrofurfuryl alcohol and. Tetrahydrofurfuryl ethoxylate, the latter two being particularly preferred; Fatty acid esters and triglycerides, for example isopropyl myristate, Miglyol 810, Miglyol 812, Miglyol 818, Miglyol 829, Miglyol 840 and Miglyol 8810 (for the definition of the Miglyols, see, for example, HP Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und Nachbaring withe, pages 1008-1009, Vol 2, Edito Cantor Verlag Aulendorf (1996)).
  • the agents modified with the mentioned cosolvents are distinguished by their very good skin and eye compatibility, excellent biological activity and by their favorable low-temperature behavior in the usual single-dose application tubes.
  • compositions of the invention may contain other conventional pharmaceutically acceptable excipients. Examples which may be mentioned as such are: spreading agents and surfactants.
  • Spreading agents are, for example, spreading oils such as adipic di-2-ethylhexyl ester, isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, cyclic and acyclic silicone oils such as dimetikone and also their copolymers and terpolymers with ethylene oxide, propylene oxide and formalin, fatty acid esters, triglycerides, fatty alcohols.
  • spreading oils such as adipic di-2-ethylhexyl ester, isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, cyclic and acyclic silicone oils such as dimetikone and also their copolymers and terpolymers with ethylene oxide, propylene oxide and formalin, fatty acid esters, triglycerides, fatty alcohols.
  • nonionic surfactants e.g. polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, glycerol monostearate, polyoxyethyl stearate, alkylphenol polyglycol ethers;
  • ampholytic surfactants such as di-Na-N-lauryl-.beta.-imidodipropionate or lecithin;
  • anionic surfactants such as Na lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid ester monoethanolamine salt;
  • cationic surfactants such as cetyltrimethylammonium chloride.
  • the agents used according to the invention can be prepared by customary processes, for example by mixing the active ingredients with stirring with the other constituents and preparing a solution. This can optionally be filtered.
  • plastic tubes are suitable for filling.
  • the preferred application volumes for the formulations described in WO 02/087338 are 0.075-0.25 ml / 1.0 kg [body weight of the animal to be treated], preferably 0.1-0.15 ml / 1.0 kg [body weight of the animal to be treated].
  • a homogeneous spot-on solution consisting of
  • Example 6 A homogeneous spot on solution consisting of
  • Example 11 A homogeneous spot-on solution consisting of
  • Example 14 A homogeneous spot on solution consisting of
  • Example 19 A homogeneous spot on solution consisting of
  • Example 23 A homogeneous spot on solution consisting of
  • Example 26 A homogeneous spot on solution consisting of
  • Example 31 A homogeneous spot-on solution consisting of
  • Example 34 A homogeneous spot on solution consisting of
  • Diacloden (thiamethoxam) from Syngenta AG 39.8 g N-methylpyrrolidone 0.1 g citric acid 0.1 g BHT 5.0 g tefrahydrofurfuryl ethoxylate
  • Example 40 A homogeneous spot on solution consisting of
  • Each test value is carried out with 30 ticks. All ticks are tested one after the other in the same apparatus. For each test series, a pure solvent test without repellent is performed to test the basal activity of the ticks. As a limit activity for the performance of a test, the change of at least 70% of the ticks on the drum is considered. For each test product a separate test drum is used. After each test series, all equipment used is thoroughly cleaned.
  • a standard drum and attachment surface was used (Dautel et al., 1999).
  • the attachment area was 1-3 mm above the drum surface.
  • the distance between the glass rod of 2 mm diameter and the attachment surface was between 1 and a maximum of 1.5 mm.
  • the rotation time of the drum was between 3.9 and 4.1 s / rev corresponding to 7.66 - 8.05 cm / s relative to the tick.
  • the surface temperature at the adherend surface was between 34.6 and 35.5 ° C.
  • Room temperature and ambient humidity were between 19.1 - 22.3 ° C and 43.4 - 78.1% rh R. sanguineus:
  • the rotation time of the drum was between 5.6 and 6.0 s / rev corresponding to 5.23 - 5.61 cm / s relative to the tick.
  • the surface temperature at the adherend surface was between 35 and 36 ° C.
  • Room temperature and ambient humidity were between 19.4 - 23.5 ° C and 59.1 - 79.5% r.h.
  • Acetone was used as solvent and for the dilutions in all experiments.
  • the application was carried out 1-2 hours before the start of the experiment to allow enough time for evaporation of the solvent.
  • the active ingredients were applied to the filter papers with a disposable pipette. An even distribution on the larger surface of the molton cloth was achieved by means of a spray apparatus under nitrogen pressure. The exact applied volume was determined by back weighing.
  • ticks Only those ticks were used in the test that actively climbed to the top in a glass tube and swiftly switched to a badger hair brush (0 or 1) used to transfer the ticks. These ticks were placed head to drum on the glass rod at a distance of 1.5 cm (I. ricinus) or 2.5-4 cm (R. sanguineus) to the tip of the glass rod. The trial period started as soon as a tick crossed the 1 cm (I. ricinus) or the 2 cm (R. sanguineus) mark on the glass rod. Ticks that fell off the brush or dropped off the glass rod before marking were not counted. The following time periods were recorded by stopwatch:
  • a total repelling effect relative to the control was calculated by adding together all the ticks that did not go towards the drum, which did not change to the drum and dropped from the attachment surface. All of these ticks were considered repelled.
  • the repellent effect is calculated as follows:
  • R is the repellent effect
  • pt is the percentage of non-repelled ticks
  • pc is the percentage of non-repelled control ticks.
  • the first value refers to the amount of imidacloprid, the second to the amount of permethri ⁇
  • Example 1 surprisingly shows a significantly stronger repellent effect than the standard (Exspot® contains permethrin as the sole active ingredient). Ticks on the standard (Exspot® contains permethrin as the sole active ingredient).
  • the first value refers to the amount of imidacloprid, the second to the amount of permethrin
  • Example 1 Another sign of the improved repellent effect is the delayed passage from the glass rod to the drum. Again, ticks in Example 1 compared to the standard by an average of a factor of 3 extended time interval. The standard is in the area of a control.
  • Example 1 Compared to the respective control, the formulation of Example 1 according to the invention shows a 100% repellent effect in the relevant dose range for a topically uniformly distributed formulation after spot-on application. Surprisingly, the known commercial product is not able to repel all ticks under the same conditions. Results from Repellent Tests with Ixodes ricinus Ticks - Comparison with the Prior Art (Exspot®, Schering-Plow Co.)
  • the example according to the invention surprisingly shows a significantly improved repellent effect.
  • the example of the invention shows repellency in the same range as in the higher dosages, while the curve of the repellent effect in the prior art has already decreased by 6 times.
  • Formulations according to the invention thus show, at the same application rate, a significantly improved repellent effect against ticks over the prior art in the important parameters of transference sensitivity to the surface, duration of residence on the surface and in effectiveness at lower dosages.
  • Ticks that were able to coordinate movement were considered alive.
  • Ticks that made only small movements with the tarsen or mouthparts or were unable to walk were considered moribund.
  • Ticks that remained immobile after C02 stimulus or high-light pulse were considered dead.
  • the first value refers to the amount of imidacloprid, the second to the amount of permethrin
  • the formulations according to the invention additionally protect the fact that repelled ticks are already killed even after short contact times of considerably less than 1 minute, and thus further hosts can no longer be attacked by repelled ticks.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Arthropoden repellierenden Komponente aus der Klasse der Pyrethroide/Pyrethrine in Kombination mit einem Agonisten des nicotinergen Acetylcholinrezeptoren von Arthropoden zur effizienten und lang-anhaltenden Repellierung von Arthropoden, vorzugsweise an Tieren.

Description

Repellentmittel
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Arthropoden repellierenden Komponente aus der Klasse der Pyrethroide/Pyretririne in Kombination mit einem Agonisten des nicotinergen Acetylcholinrezeptoren von Arthropoden zur effizienten und lang-anhaltenden Repellierung von Arthropoden, vorzugsweise an Tieren.
Die Verwendung von topischen Formulierungen enthaltend Permethrin, (3-phenoxyphenyl) Methyl 3-(2,2-dichloroethenyl)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylate, (CAS No [52645-53-1] zur Bekämpfung von parasitierenden Insekten an Tieren ist bekannt (vgl. z.B. WO 95/17 090, JP- 07 247 203, EP-A-567 368, EP-A-461 962, US-5 236 954 und US-5 074 252).
Agonisten der mcotinergen Acetylcholinrezeptoren von Insekten sind bekannt, z.B. aus den Europäischen Offenlegungsschriften Nr. 464 830, 428 941, 425 978, 386 565, 383 091, 375 907, 364 844, 315 826, 259 738, 254 859, 235 725, 212 600, 192 060, 163 855, 154 178, 136 636, 303 570, 302 833, 306 696, 189 972, 455 000, 135 956, 471 372, 3Q2 389; Deutsche Offenlegungsschriften Nr. 3 639 877, 3 712 307; Japanische Offenlegungsschriften Nr. 03 220 176, 02 207 083, 63 307 857, 63 287 764, 03 246 283, 04 9371, 03 279 359, 03 255 072; US-Patentschriften Nr.
5 034 524, 4 948 798, 4 918 086, 5 039 686, 5 034404; PCT-Anmeldungen Nr. WO 91/17 659, 92/4965; Französische Anmeldung Nr. 2 611 114; Brasilianische Anmeldung Nr. 88 03 621. Die Verwendung von Spot-on-Formulierungen enthaltend Agonisten oder Antagonisten der nicotinergen Acetylcholinrezeptoren von Insekten zur Bekämpfung von parasitierenden Insekten an Tieren ist ebenso bekannt (siehe beispielsweise WO 98/27 817, EP-A-682 869 und EP 0 976328).
Im Stand der Technik wurden auch bereits Kombinationen von Permethrin mit Agonisten oder Antagonisten der nicotinergenen Acetylcholinrezeptoren von Insekten zur Bekämpfung von Parasiten beschrieben (vgl. z.B. CN-1 245 637, WO 00/54 591, US-6 080 796, EP-A-981 955, US-
6 033 731, JP-07 089 803). Die arthropoden-repellierende Wirkung von Typ-I Pyrethroiden wurde zuerst beschieben in US-4 178 384 (Pyrethroid insect repellent. Ensing, Kenneth J., 1979, US
4178384, betr.: Repellent gegen Schaben), Matthewson et al. (1981, Screening techniques for the evaluation of chemicals with activity as tic repellents. Matthewson, Michael D.; Hughes, Graham; Macpherson, Ian S.; Bernard, Colette P., Pesticide Science, 12(4), 455-62) und Shemanchuk (1981, Repellent action of permethrin, cypermethrin, and resmethrin against black flies (Simulium species) attacking cattle. Shemanchuk, Joseph A., Pesticide Science, 12(4), 412- 16) beschrieben die Repellentwirkung von Typ I und Typ II Pyrethroiden gegen Zecken bzw. gegen Fliegen. Der Nachteil der Spot-on-Formulierungen auf z.B. Permethrin-Basis liegt in der geringen Wirksamkeit gegen Flöhe, Mücken und Fliegen.
Spot-on-Formulierungen auf Basis von Agonisten oder Antagonisten der nicotinergen Acetylcholinrezeptoren (siehe z.B. WO 96/17520) weisen in der Regel sehr gute Wirksamkeit gegen Insekten auf. Sie haben jedoch den Nachteil, dass sie gegen Zecken praktisch unwirksam sind und keine repellierende Wirkung zeigen.
Aus diesem Grunde war bislang für eine erfolgreiche Zecken- und Flohbekämpfung sowie die Abwehr von Mücken und Fliegen eine Mehrfachbehandlung der Tiere mit verschiedenen Formulierungen erforderlich. Aus ökologischen und ökonomischen Gründen ist es wünschenswert, diese Formulierungen durch solche zu ersetzen, die gut hautverträglich sowie toxikologisch unbedenklich sind und sich ferner sich bei einem kleinen Applikationsvolumen (z.B. 0,1' ml/1,0 kg [Körpergewicht des zu behandelnden Tieres]) durch ihre gute Langzeitwirkung von mindestens drei bis vier Wochen, vor allem gegen Zecken, Flöhe, Mücken und Fliegen auszeichnen. Weiterhin sollte eine solche Formulierung in allen Klimazonen eine ausreichende Lagerungsstabilität aufweisen, üblicherweise mindestens drei Jahre z.B. in den herkömmlichen Spot-on-Tuben.
WO 02/087338 beschreibt die Bereitstellung einer haut- und umweltverträglichen, anwenderfreundlichen, gegen parasitierende Insekten, insbesondere gegen Zecken und Flöhe, wirksamen Formulierung für die dermale Applikation, enthaltend Permethrin und Agonisten oder Antagonisten der nicotinergen Acetylcholinrezeptoren von Insekten.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Mittel, die Wirkstoffe aus der Gruppe der Pyrethroide/Pyrethrine in Kombination mit Wirkstoffen, die am Arthropoden-Nicotinrezeptor agonistisch wirken, enthalten, sehr gute repellierende Eigenschaften gegenüber Arthropoden, wie z.B. Zecken, Mücken und Fliegen aufweisen, die über den repellierenden Effekt von Formulierungen, die Pyrethroid/Pyrethrin alleine enthalten, hinausgehen. Dies betrifft sowohl die relativen Kontaktzeiten der Ektoparasiten mit dem behandelten Tier als auch die für das Erreichen einer 100 %igen Mortalität nach Kontakt benötigte Kontaktzeit. Dabei ist, wie aus vergleichenden in-vitro Untersuchungen hervorgeht, dieser Effekt nicht auf die Formulierung zurückzuführen.
Diese Kombinationsformulierungen des unten näher beschriebenen Typs sind also nicht nur in der Lage Parasiten, die das Tier bereits befallen haben, zu kontrollieren sondern verhindern überraschenderweise auch sehr effizient den akuten Befall und damit die potentielle Übertragung von Krankheitserregern durch Arthropoden, insbesondere Zecken, Mücken und saugende Fliegen. Die vorliegende Erfindung betrifft die
1. Verwendung eines Pyrethroids oder Pyrethrins in Kombination mit einem nicotinischen Agonisten zur Repellierung von Arthropoden.
2. Verwendung gemäß Punkt 1, wobei das Pyrethroid ausgewählt wird aus der Gruppe:
I. Typ-I Pyrethroide
TJ. Typ-π Pyrethroide
HJ. Nicht-Ester-Pyrethroide
rv. Natürlichen Pyrethrine
3. Verwendung gemäß Punkt 1, wobei der nicotinische Agonist ausgewählt wird aus der Gruppe:
V. Neonicotinoide
VI. Nithiazin
VE. Spinosyne
4. Verwendung gemäß Punkt 1 zur Repellierung von Zecken, Flöhen, Mücken und/oder Fliegen an warmblütigen Tieren.
5. Verfahren zur Repellierung von Arthropoden von warmblütigen Tieren, bei dem man ein Pyrethroid oder Pyrethrin in Kombination mit einem nicotinischen Agonisten topisch auf den Warmblüter appliziert.
6. Verfahren zum Femhalten von Arthropoden von Orten und Materialien, an denen sie unerwünscht sind, bei dem man ein Pyrethroid oder Pyrethrin in Kombination mit einem nicotinischen Agonisten auf den Ort oder das Material, von dem die Arthropoden ferngehalten werden sollen, aufbringt.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind vorzugsweise flüssig und eignen sich für die dermale Applikation, insbesondere als sogenannte Pour-on- oder Spot-on-Formulierungen. Andere Applikationsformen sind denkbar (s.u.).
Sie enthalten das Pyrethroid oder Pyrethrin üblicherweise in folgenden Mengen: I. Typ-I Pyrethroide wie z.B. Permethrin: 15 - 75 Gew.-%, bevorzugt 33 - 55 Gew.-%
II. Typ-U Pyrethroide wie z.B. Cypermethrin: 1 - 20 Gew.-%, bevorzugt 5 - 15 Gew.-%.
DI. Nicht-Ester-Pyrethroide wie z.B. Etofenprox, Silafluofen: 15 - 75 Gew.-%, bevorzugt 40 - 60 Gew.-%.
TV. Natürliche Pyrethrine wie z.B. Pyrethrin I, Jasmolin I, Cinnerin I, Pyrethrin II, Jasmolin JJ, Cinnerin JJ: 25 - 75 Gew.-%, bevorzugt 30 - 50 Gew.-%.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Mittel enthalten einen Wirkstoff aus der Klasse der nicotinischen Agonisten V-VII in folgenden Mengen:
V. Neonicotinoide mit 1 - 25 Gew.-%, bevorzugt 5 - 15 Gew.-%. Beispielhaft seien hier genannt: Imidacloprid, Thiacloprid, Clothianidin, Nitenpyram, Dinotefuran,
Thiamethoxam
VI. Nithiazin mit 20 - 40 Gew.-%, bevorzugt 25 - 35 Gew.-%.
VE. Spinosyne mit 1 - 25 Gew.-%, bevorzugt 5 - 15 Gew.-%. Beispielhaft seien hier genannt: Spinosad, Butyl-Spinosad.
Weiterhin enthalten die erfϊndungsgemäß verwendbaren Mittel in der Regel übliche Lösung- und Spreitmittel sowie ggf. übliche Hilfsstoffe.
Die Angaben in Gewichtsprozent beziehen sich auf das Gesamtgewicht. -
Die Einteilung der Pyrethroide/Pyrethrine in Typ-I Pyrethroide, Typ-U Pyrethroide, Nicht-Ester- Pyrethroide und natürliche Pyrethrine ist näher erläutert in Encyclopedic Reference of Parasitology 2nd ed., Disease, Treatment, Therapy, (H. Mehlhorn ed.), 2001, Seiten 91-96, worauf ausdrücklich Bezug" genommen wird.
Typ-I Pyrethroide sind z.B. Allethrin, Bioallethrin, Permethrin, Phenothrin, Resmethrin, Tetramethrin.
Type-JJ Pyrethroide sind z.B. alpha-Cypermethrin, Cyfluthrin, Cyhalofhrin, Cypermethrin, Deltamethrin, Fenvalerate, Flucythrinate, Flumethrin, tau-Fluvalinate.
Nicht-Ester-Pyrethroide sind z.B. Etofenprox, Silafluofen.
Natürliche Pyrethrine sind z.B. Pyrethrin I, Pyrethrin JJ, Cinerin I, Cinerin U, Jasmolin I, Jasmolin π Als Agonisten der nicotinergen Acetylcholinrezeptoren von Insekten werden vorzugsweise die Neonicotinoide genannt.
Unter Neonicotinoiden sollen insbesondere Verbindungen der Formel (I) verstanden werden:
Figure imgf000006_0001
in welcher
R für Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte Reste der Gruppe Acyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl,
Heteroaryl, Heteroarylalkyl oder Heterocyclylalkyl steht;
A für eine monofunktionelle Gruppe aus der Reihe Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Aryl steht oder für eine bifunktionelle Gruppe steht, die mit dem Rest Z verknüpft ist;
E für einen elektronenziehenden Rest steht;
X für die Reste -CH= oder =N- steht, wobei der Rest -CH= anstelle eines H-Atoms mit dem
Rest Z verknüpft sein kann;
Z für eine monofunktionelle Gruppe aus der Reihe Alkyl, -O-R, -S-R,
— N^
R. steht,
wobei
R für gleiche oder verschiedene Reste steht und die oben angegebene Bedeutung hat,
oder Z für eine bifunktionelle Gruppe steht, die mit dem Rest A oder dem Rest X verknüpft ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher die Reste folgende Bedeutung haben:
R steht für Wasserstoff sowie für gegebenenfalls substituierte Reste aus der Reihe Acyl,
Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl. Als Acylreste seien genannt Formyl, (Cι-8-Alkyl)-carbonyl, (C6-ιo-Aryl)-carbonyl, (C1-8- Alkyl)-sulfonyl, (C6.ι0-Aryl)-sulfonyl, (Cι.8-Alkyl)-(C6-ι0-Aryl)-phosphoryl, die ihrerseits substituiert sein können.
7
Als Alkyl seien genannt CM0-Alkyl, insbesondere CM-Alkyl, im einzelnen Methyl, Ethyl, ' i-Propyl, seα- oder t.-Butyl, die ihrerseits substituiert sein können.
Aryl ist insbesondere Cβ-io-Aryl, als Beispiele seien genannt Phenyl, Naphthyl, insbesondere Phenyl.
Aralkyl ist insbesondere (C6-ι0-Aryl)-(Cι-4-Alkyl), als Beispiele seien genannt Phenyl- methyl, Phenethyl.
Als Heteroaryl seien genannt Heteroaryl mit bis zu 10 Ringatomen und N, O, S insbesondere N als Heteroatomen. Im einzelnen seien genannt Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Benzthiazolyl.
Heteroarylalkyl ist insbesondere Heteroaryl-(C1-4-Alkyl), wobei Heteroaryl wie vorstehend definiert ist. Als Beispiele seien genannt Heteroarylmethyl, Heteroarylethyl mit bis zu 6 Ringatomen und N, O, S, insbesondere N als Heteroatomen.
Heterocyclyl ist insbesondere ein ungesättiger aber nicht aromatischer oder gesättigter Heterocyclus mit bis zu 6 Ringatomen, enthaltend bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O, S, zum Beispiel Tetrahydrofuryl.
Heterocyclylalkyl ist insbesondere Heterocyclyl-Cι-2-Alkyl, z. B.: Tetrahydrofuranyl- methyl und Tetrahydrofuranylethyl.
Als Substituenten seien beispielhaft und vorzugsweise aufgeführt:
Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butyl; Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propyloxy und n-, i- und t-Butyloxy; Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder
2 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Ethylthio, n- und i-Propylthio und n-, i- und t-Butylthio; Halogenalkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor stehen, wie Trifluormethyl; Hydroxy; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Cyano; Nitro; Amino; Monoalkyl- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere
1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, wie Methylamino, Methyl-ethyl-amino, n- und i-Propylamino und Methyl-n-butylamino; Carboxyl; Carbalkoxy mit vorzugsweise
2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie Carbomethoxy und Carboethoxy; Sulfo (-SO3H); Alkylsulfonyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl; Arylsulfonyl mit vorzugsweise 6 oder 10 Arylkohlenstoffatomen, wie Phenylsulfonyl- sowie Heteroarylamino und Heteroaryl-
• alkylamino wie Chlorpyridylamino und Chlorpyridylmethylamino.
' A steht besonders bevorzugt für Wasserstoff sowie für gegebenenfalls substituierte Reste aus der Reihe Acyl, Alkyl, Aryl, die bevorzugt die bei R angegebenen Bedeutungen haben. A steht ferner für eine bifunktionelle Gruppe. Genannt sei gegebenenfalls substituiertes Alkylen mit 1-4, insbesondere 1-2 C-Atomen, wobei als Substituenten die weiter oben aufgezählten Substituenten genannt seien und wobei die Alkylengruppen durch Heteroatome aus der Reihe N, O, S unterbrochen sein können.
A und Z können gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden. Der heterocyclische Ring kann weitere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome und oder Heterogruppen enthalten. Als Heteroatome stehen vorzugsweise Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und als Heterogruppen N-Alkyl, wobei Alkyl der, N-Alkyl-Gruppe vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält. Als Alkyl seien Methyl, Ethyl, n- und i-
Propyl und n-, i- und t-Butyl genannt. Der heterocyclische Ring enthält 5 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder.
Als Beispiele für den heterocyclischen Ring seien Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Hexa- methylenimin, Hexahydro-l,3,5-triazin, Morpholin und Oxadiazin genannt, die gegebe- nenfalls bevorzugt durch Methyl substituiert sein können.
E steht für einen elektronentziehenden Rest, wobei insbesondere NO2, CN, Halo- genalkylcarbonyl wie Halogen-Cι _4-alkylcarbonyl mit 1 bis 9 Halogenatomen, insbesondere COCF3, sowie Cι_4-Alkylsulfonyl und Halogen-Ci _4_alkylsulfonyl mit 1 bis 9 Halogenatomen, insbesondere SO2CF3, genannt seien.
X steht für -CH= oder -N=
Z steht für gegebenenfalls substituierte Reste Alkyl, -OR, -SR, -NRR, wobei R und die
Substituenten bevorzugt die oben angegebene Bedeutung haben. Z kann äußer dem obengenannten Ring gemeinsam mit dem Atom, an welches es gebunden
Figure imgf000009_0001
an der Stelle von X einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden. Der heterocyclische Ring kann weitere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Heterogruppen enthalten. Als Heteroatome stehen vorzugsweise Sauerstoff,
Schwefel oder Stickstoff und als Heterogruppen N-Alkyl, wobei die Alkyl oder N-Alkyl- Gruppe vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält. Als Alkyl seien Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butyl genannt. Der heterocyclische Ring enthält 5 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder.
Als Beispiele für den heterocyclischen Ring seien Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin,
Hexamethylenimin, Morpholin und N-Methylpiperazin genannt.
Als ganz besonders bevorzugt, erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen seien Verbindungen der allgemeinen Formeln (JJ), (HI) und (IV) genannt:
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
in welchen n für 1 oder 2 steht,
m für 0, 1 oder 2 steht,
Subst. für einen der oben aufgeführten Substituenten, insbesonders für Halogen, ganz besonders für Chlor, steht,
A, Z, X und E die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Im einzelnen seien folgende Verbindungen genannt:
Figure imgf000010_0001
Imidacloprid
Figure imgf000010_0002
AKD 1022
Figure imgf000010_0003
(CH33)'2
Figure imgf000011_0001
— NO,
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
Im einzelnen seien folgende besonders bevorzugte Verbindungen genannt:
Figure imgf000013_0001
Imidacloprid AKD 1022
Figure imgf000013_0002
Thiacloprid Acetamiprid
Figure imgf000013_0003
Nitenpyram Clothianidin
Figure imgf000013_0004
Thiamethoxam (Diacloden) Dinotefuran
Neben nicotinischen Agonisten aus der Gruppe der Neonicotinoide können erfindungsgemäß auch andere nicotinische Agonisten eingesetzt werden.
Beispielhaft seien hier genannt Verbindungen aus der Gruppe der Spinosyne, insbesondere Spinosyn A und D *ι Spinosyn A
\
Figure imgf000014_0001
Spinosyn D
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000014_0004
wie beschrieben in Boeck et al. in EP 375316 AI and Deamicis et al. in WO 97/00265 AI, auf die genannten Dokumente wird ausdrücklich Bezug genommen.
Ebenfalls als Spinosyne werden hier verstanden synthetische und semi-synthetische Derivate der natürlichen Spinosyne bzw. Derivate die aus gentechnisch modifizierten Stämmen von z.B. Saccharopolyspora Spezies gewonnen werden, wie beschrieben in WO 02/77004 und WO 02/77005, auf die genannten Dokumente wird ausdrücklich Bezug genommen.
Beispielhaft genannt seien Verbindungen der Formeln I und U wobei R- ein Glykosid (R^ = Rl) ist, R4 ist H, OH oder Alkoxy (üblicherweise mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen); R5 ist H, Methyl, R6 und R7 sind H oder zur Doppelbindung oder zu einer Epoxygruppe kombiniert, R8 in Formel I ist trans-1-butenyl, 1,3-butadienyl, Butyl, 3-hydroxy-butenyl, Propyl, 1- propenyl, 1,2-epoxy-l -butyl, 3-oxo-l-butenyl, CH3CH(OCH3)CH=CH-,
CH3CH=CHCH(CH2C02CH3)-, oder CH3CH=CHCH[CH2CON(CH3)2]-; R9 ist H oder Glykosid (R9 = R2).
Figure imgf000015_0001
R, 9^ ,
Figure imgf000015_0002
Andere am nicotinischen Rezeptor als Agonisten wirksame Verbindungen, die ebenfalls erfolgreich mit Verbindungen der Gruppe 1 kombiniert werden können, sind beispielsweise Nicotin oder Nithiazin
Figure imgf000015_0003
Nicotin Nithiazin
Der repellierende Effekt sowie auch die Kurz-Kontakt-Mortalität der erfindungsgemäß verwendeten Kombination von Wirkstoffen aus der Gruppe der nicotinischen Agonisten in Kombination mit Wirkstoffen der Gruppe der Pyrethroide/Pyrethrine ist überraschenderweise besser als von den Wirkungen der Einzelkomponenten zu erwarten war. Durch Anwendung dieser Mittel können daher die Aufwandmengen an Wirkstoff reduziert sowie die Langzeitwirkung erhöht werden. Ihre Anwendung bringt demzufolge ökonomische und ökologische Vorteile.
Die erfindungsgemäß verwendeten Kombinationen eignen sich hervorragend für den Einsatz bei der Parasitenabwehr und zur Verhinderung der Übertragung von Krankheitserregern, die von solchen Parasiten übertragen werden. Die Parasiten können direkt am Menschen oder Tier oder in der Umgebung abgewehrt werden. Weiterhin kann die genannte Wirkstoffkombination auch im Materialschutz eingesetzt werden, und zwar zum Fernhalten von Arthropoden von Orten und Materialien an denen sie unerwünscht sind.
Als Parasiten seien genannt:
Aus der Ordnung der Anoplura z.B. Haematopinus spp., Linognathus spp., Solenopotes spp., Pediculus spp., Pthirus spp.;
aus der Ordnung der Mallophaga z.B. Trimenopon spp., Menopon spp., Eomenacanthus spp., Menacanthus spp., Trichodectes spp., Felicola spp., Damalinea spp., Bovicola spp;
aus der Ordnung der Diptera z.B. Aedes spp., Culex spp., Simulium spp., Phlebotomus spp., Lutzomyia spp., Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp., Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp., Wohlfartia spp., Gasterophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp..
Aus der Ordnung der Siphonaptera z.B. CtenocephaKdes spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp.
Aus der Ordnung der Metastigmata z.B. Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomriia spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Ornithodoras spp., Otobius spp.;
aus der Ordnung der Mesostigmata z.B. Dermanyssus spp., Omithonyssus spp., Pneumonyssus spp..
Aus der Ordnung der Prostigmata z.B. Cheyletiella spp., Psorergates spp., Myobia spp., Demodex spp., Neotrombicula spp.;
aus der Ordnung der Astigmata z.B. Acarus spp., Myocoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Neoknemidocoptes spp. Cytodites spp., Laminosioptes spp..
Erfindungsgemäß werden die Mittel zur Repellierung von Arthropoden, vorzugsweise von Zecken, Flöhen, Mücken und Fliegen bei Tieren, insbesondere bei warmblütigen Tieren eingesetzt. Auch der Einsatz am Menschen ist möglich. Tiere sind z.B. Zucht oder Nutztiere: Säugetiere wie Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie Nerze, Chinchilla, Waschbär; Vögel, wie z.B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, und Strauße.
Weiterhin sind dies Labor- und Versuchstiere, wie z.B. Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen.
Besonders bevorzugt ist der Einsatz bei Hobbytieren, wie z.B. bei Hunden und Katzen.
Da die' behandelten Tiere in der Regel auch eine gewisse Menge des eingesetzten Mittels in der Umgebung verteilen, z.B. durch Reibung oder mit Debris, tritt die Wirkung der erfindungsgemäßen Mittel gegebenenfalls nicht nur direkt am Tier sondern auch in entsprechendem Maße in deren Umgebung ein.
Selbstverständlich können die erfϊndungsgemäß verwendeten Mittel neben den oben genannten Wirkstoffen noch zusätzliche geeignete Wirkstoffe enthalten.
Als Beispiele seien wachstumshemmende Wirkstoffe und Synergisten genannt, z.B. Pyriproxyfen {2-[l-methyl-2-(4-phenoxyphenoxy)-ethoxy]-pyridine CAS Nr.: 95737-68-1}, Methopren [(E,E)- 1-methylethyl l l-methoxy-3,7,l l-trimethyl-2,4-dodecadienoate CAS Nr.: 40596-69-8] und Triflumuron {2-chloro-N-[[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]amino]carbonyl]benzamide CAS Nr.: 64628-44-0}.
Denkbar ist auch der Zusatz von weiteren repellent wirkenden Stoffen, wie DEET (Diethyl- toluamid), Bayrepel® (CAS-Name: 1-Piperidinecarboxylic acid, 2-(2-hydroxyethyl)-, 1-methyl- propylester), 2-(Octylthio)-ethanol oder 3-(N-Acetyl-N-butylamino)propiorisäureethyl.
Die Anwendung am Tier erfolgt direkt oder in Form von geeigneten Zubereitungen in aller Regel dermal.
Da der Repellentmechanismus der Pyrethroide/Pyrethrine eine Kontaktmöglichkeit mit dem Wirkstoff erfordert, ist es empfehlenswert die Wirkstoffe auf der ganzen zu schützenden Fläche zu verteilen, beispielsweise auf allen Körperteilen der behandelten Tiere. Für die Repellentwirkung ist eine Hautpenetration der Wirkstoffe dabei eher nachteilig, da die in die Haut eingedrungenen Wirkstoffe nicht mehr für die Repellentwirkung zur Verfügung stehen.
Die dermale Anwendung geschieht z.B. in Form des Sprühens (Sprayen) oder Aufgießens (pour- on and spot-on). Geeignete Zubereitungen sind:
Lösungen oder Konzentrate zur Verabreichung nach Verdünnung zum Gebrauch auf der Haut oder in Körperhöhlen, Aufgußformulierungen, Gele;
Emulsionen und Suspensionen, halbfeste Zubereitungen;
Formulierungen bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage.verarbeitet ist;
Feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Aerosole und wirkstoffhaltige Formkörper.
Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methyl- pyrrolidon, 2-Pyrrolidon sowie Gemische derselben.
Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, lösen.
Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Haupt- lösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.
Konservierungsmittel sind: Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäureester, n- Butanol.
Lösungen können direkt angewendet werden. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungskonzentration angewendet.
Lösungen können auf die Haut aufgeträufelt, aufgestrichen, eingerieben, aufgespritzt oder aufgesprüht werden.
Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen. Verdickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Alumi- niummonostearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulosederivate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Metacrylate.
Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen eingebracht. Gele werden hergestellt indem Lösungen, die wie bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel versetzt werden, dass eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Verdickungsmittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungsmittel eingesetzt.
Aufgieß-Formulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff die Haut durchdringt und systemisch wirkt.
Aufgieß-Formulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere . Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.
Als Lösungsmittel . seien genannt: Wasser, Alkanole, Glycole, Polyethylenglycole, Poly- propylenglycole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenylethanol, Phenoxy- ethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Dipropylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmono-butylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, cyclische Carbonate wie Propylencarbonat, Ethylencarbonat, aromatische und oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF, Dime- thylacetamid, n-Alkylpyrrolidone wie n-Methylpyrrolidon, n-Butyl- oder n-Octylpyrrolidon, N-Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon, 2,2-Dimethyl-4-oxy-methylen-l,3-dioxolan und Glycerin- formal.
Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.
Resorptionsfördernde Stoffe sind z.B. DMSO, spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Dipropylen- glykolpelargonat, Silikonöle, bzw. deren Copolymerisate mit Polyethern, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.
Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfit, Ascorbinsäure, Butyl- hydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.
Lichtschutzmittel sind z.B. Novantisolsäure.
Haftmittel sind z.B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Polymere wie Alginate, Gelatine.
Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser. Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase löst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe,
Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert.
Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/ Caprinsäure-biglycerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge Cg.^ oder anderen' speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der Cg/C^Q- Fettsäuren.
Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylen- glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge Ci g.ι g, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen, der Kettenlänge Ci2-ig, Isopropylstearat, Olsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u.a.
Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleylalkohol.
Fettsäuren wie z.B. Ölsäure und ihre Gemische.
Als hydrophile Phase seien genannt:
Wasser, Alkohole wie z.B. Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.
Als Emulgatoren seien genannt: nichtionogene Tenside, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, poly- oxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerinmonostearat, Poly- oxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether;
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykolether- orthophosphorsäureester-monoethanolaminsalz;
kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid. Als weitere Hilfsstoffe seien genannt: Viskositätserhöhende und die Emulsion stabilisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kol- loidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe.
Suspensionen werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien Lichtschutzmittel suspendiert.
Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische genannt.
Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebene Tenside genannt.
Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.
Halbfeste Zubereitungen unterscheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität.
Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Trägerstoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die gewünschte Form gebracht.
Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch verträglichen festen Inertstoffe. Als solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z.B. Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Aluminiumoxide, Titanoxid, Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate.
Organische Stoffe sind z.B. Zucker, Zellulose, Nahrungs-und Futtermittel wie Milchpulver, Tiermehle, Getreidemehle und -schrote, Stärken.
Hilfsstoffe sind Konservierungsstόffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind.
Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleitmittel wie z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite, zerfallsfördernde Substanzen wie Stärke oder quervemetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z.B. Stärke, Gelatine oder linerares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokristalline Cellulose.
Die Wirkstoffe können in den Zubereitungen auch in Mischung mit Synergisten oder mit anderen Wirkstoffe, die gegen pathogene Endoparasiten wirken, vorliegen. Besonders geeignet, insbesondere für Permethrin-haltige Mittel, sind die in WO 02/087338 beschriebenen Formulierungen.
, Diese enthalten: N-Methylpyrrolidon in einem Anteil von 27,5 bis 62,5 Gew.-%, bevorzugt 35 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 40 bis 45 Gew.-%.
Antioxidantien in einem Anteil von 0 - 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,05 - 0,25 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,05 -0,15 Gew.-%. Es kommen alle üblichen Antioxidantien in Frage, bevorzugt sind 'phenolische Antioxidantien wie z.B. Butylhydrόxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.
Organische Säure in einem Anteil von 0 - 0,5 Gew.-%, bevorzugt 0,05 - 0,25 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,05 -0,15 Gew.-%. Zum Einsatz eignen sich alle pharmazeutisch verträglichen organischen Säuren, insbesondere Carbonsäuren, wie z.B. Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure und Apfelsäure. Besonders bevorzugt sind die organischen Säuren Citronensäure und Apfelsäure. Ganz besonders bevorzugt ist Citronensäure. Ihre Menge kann insbesondere im Bereich 0,05 bis 0,25 breit variiert werden. Wobei die Mengen im Bereich 0,075 - 0,15 % wiederum besonders bevorzugt werden.
Co-Lösungsmittel-Mengen in einem Anteil von 2,5 - 10 Gew.-%, bevorzugt 2,5 - 7,5 Gew.-%, besonders bevorzugt 3,5 - 6,0 Gew.-%.
Als Co-Lösungsmittel kommen organische Lösungsmittel mit einem Siedepunkt >80°C und einem Flammenpunkt >75°C in Betracht. Bevorzugt haben die Co-Lösungsmitteln eine spreitende Wirkung. In diesem Zusammenhang sei auf höhersiedende aliphatische sowie aromatische Alkohole, aliphatische Polyether, aliphatische und/oder aromatische Ester, cyclische und/oder acyclische Carbonate hingewiesen.
Co-Lösungsmittel sind vorzugsweise aliphatische acyclische oder cyclische Ether bzw. Polyether sowie Fettsäureester insbesondere Triglyceride eingesetzt.
Beispielhaft genannt sind Ether bzw. Polyether beispielsweise aus der Reihe Diethylenglykol- monoethylther, Dipropylenglykolmonomethylether, Tetrahydrofurfurylalkohol und . Tetra- hydrofurfurylethoxylat, wobei die beiden letztgenannten besonders zu bevorzugen sind; Fettsäureester sowie Triglyceride, beispielsweise Isopropylmyristat, Miglyol 810, Miglyol 812, Miglyol 818, Miglyol 829, Miglyol 840 und Miglyol 8810 (zur Definition der Miglyole siehe beispielsweise H.P. Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Seiten 1008-1009, Bd. 2, Edito Cantor Verlag Aulendorf (1996)). Die mit den genannten Co-Lösungsmitteln modifizierten Mittel zeichnen sich durch ihre sehr gute Haut- und Augenverträglichkeit, ausgezeichnete biologische Wirksamkeit sowie durch ihr günstiges Kältestabilitätsverhalten in den üblichen Single-dose- Applikationstuben aus.
Neben den oben aufgeführten Bestandteilen können die erfindungsgemäße Mittel weitere übliche, pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthalten. Als solche seien beispielsweise genannt: Spreitmittel und Tenside.
Spreitmittel sind beispielsweise spreitende Öle wie Adipinsäure-di-2-ethylhexylester, Isopropyl- myristat, Dipropylenglykolpelargonat, cyclische und acyclische Silikonöle, wie Dimetikone und ferner deren Co- und Terpolymerisate mit Ethylenoxid, Propylenoxid und Formalin, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.
Als Tenside seien genannt: Nichtionogene Tenside, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, poly- oxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmönostearat, Glycerinmonostearat, Poly- oxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether;
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-ß-imiήodipropionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykol- etherorthophosphorsäureester-monoethanolaminsalz;
kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.
Die erfindungsgemäß verwendeten Mittel können nach üblichen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise in dem man die Wirkstoffe unter Rühren mit den weiteren Bestandteilen vermischt und eine Lösung herstellt. Diese kann gegebenenfalls filtriert werden. Zur Abfüllung eignen sich beispielsweise Kunststofftuben.
Die bevorzugten Applikationsvolumina für die in WO 02/087338 beschriebenen Formulierungen liegen bei 0,075-0,25 ml/1,0 kg [Körpergewicht des zu behandelnden Tieres], vorzugsweise 0,1- 0,15 ml/1,0 kg [Körpergewicht des zu behandelnden Tieres].
Sie eignen sich hervorragend zum Abfüllen und Ausbieten in lagerungskritischen Behältern, wie z.B. der "Single dose Polypropylenkunststofftuben'' der Wandstärke von 300-500 μm und des Abfüllvolumens 1,0 bis 4,0 ml.
Die Mittel sind weiterhin ausgezeichnet hautverträglich, weisen eine geringe Toxizität auf und sind aufgrund ihrer biologischen Abbaubarkeit umweltverträglich. Beispiele
Beispiel 1
Eine homogene Spot-on-Lösung bestehend aus
45 g Permethrin mit 40 % eis und 60 % trans-Isomerenanteil
10 g Imidacloprid (l-[(6-Chlor-3-pyridinyl)methyl]-N-nitro-2-imidazolidinimin) der Fa. Bayer
AG 44,8 g N-Methylpyrrolidon
0,1 g Citronensäure
0,1 g BHT (ButylhydroxytoluoT)
Beispiel 2
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 45 g Permethrin mit 40 % eis und 60 % trans-Isomerenanteil 10 g Imidacloprid 40,8 g N-Methylpyrrolidon
4,0 g Wasser
0,1 g Citronensäure
0,1 g BHT
Beispiel 3
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 45 g Permethrin mit 40 % eis und 60 % trans-Isomerenanteil 10 g ■ Ti 435, Chlothianidine Fa. Takeda AG 44,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT
Beispiel 4
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 45 g Permethrin mit 40 % eis und 60 % trans-Isomerenanteil 10 g Diacloden (Thiamethoxam) der Fa. Syngenta AG 44,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT Beispiel 5
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus
45 g Permethrin mit 40 % eis und 60 % trans-Isomerenanteil
10 g Spinosad (8.5 g Spinosyn A; 1.5 g Spinosyn D) Fa. Dow Agrosciences 44,8 g N-Methylpyrrolidon
0,1 g Citronensäure
0,1 g BHT
Beispiel 6 Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus
45 g Permethrin mit 40 % eis und 60 % trans-Isomerenanteil
20 g Nithiazin Fa. Shell AG
34,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT
Beispiel 7
Eine homogene Spot on Lösung.bestehend aus 45 g Permethrin mit 40 % eis und 60 % trans-Isomerenanteil 10 g Ti 435, Chlothianidine Fa. Takeda AG 39,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT
5,0 g Tettahydrofurfurylalkohol
Beispiel 8
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 45 g Permethrin mit 40 % eis und 60 % trans-Isomerenanteil 10 g Diacloden (Thiamethoxam) der Fa. Syngenta AG 39,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT 5,0 g Tetrahydrofurfurylethoxylat Beispiel 9
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 45 g Permethrin mit 40 % eis und 60 % trans-Isomerenanteil 10 g Spinosad (8.5 g Spinosyn A; 1.5 g.Spinosyn D) Fa. Dow Agrosciences 39,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT 5,0 g Tetrahydrofurfurylethoxylat
Beispiel 10
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 45 g Permethrin mit 40 % eis und 60 % trans-Isomerenanteil . 20 g Nithiazin Fa. Shell AG 29,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT 5,0 g Tettahydroiurfurylethoxylat
Beispiel 11 Eine homogene Spot-on-Lösung bestehend aus
10 g α-Cypermethrin
10 g Imidacloprid
79,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT (Butylhydroxytoluol)
Beispiel 12
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 10 g α-Cypermethrin 10 g Imidacloprid
75,8 g N-Methylpyrrolidon 4,0 g Wasser 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT Beispiel 13
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 10 g α-Cypermethrin 10 g Ti 435, Chlothianidine Fa. Takeda AG 79,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT
Beispiel 14 Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus
10 g α-Cypermethrin
10 g Diacloden (Thiamethoxam) der Fa. Syngenta AG
79,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT
Beispiel 15
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus
10 g α-Cypermethrin 10 g Spinosad (8.5 g Spinosyn A; 1.5 g Spinosyn D) Fa. Dow Agrosciences 79,8 g N-Methylpyrrolidon
0,1 g Citronensäure
0,1 g BHT
Beispiel 16
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 10 g α-Cypermethrin 20 g Nithiazin Fa. Shell AG 69,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT Beispiel 17
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 10 g α-Cypermethrin 10 g Ti 435 , Chlothianidine Fa. Takeda AG 74,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT 5,0 g Tetrahydrofurfurylalkohol
Beispiel 18
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 10 g α-Cypermethrin
10 g Diacloden (Thiamethoxam) der Fa. Syngenta AG 74,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure
0,1 g BHT
5,0 g Tetrahydrofurfurylethoxylat
Beispiel 19 Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus
10 g α-Cypermethrin
10 g Spinosad (8.5 g Spinosyn A; 1.5 g Spinosyn D) Fa. Dow Agrosciences
74,8 g N-Methylpyrrolidon
0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT
5,0 g Tetrahydrofurfurylethoxylat
Beispiel 20
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 10 g α-Cypermethrin
20 g Nithiazin Fa. Shell AG 64,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT 5,0 g Tetrahydrofurfurylethoxylat Beispiel 21
Eine homogene Spot-on-Lösung bestehend aus 45 g Etofenprox 10 g Imidacloprid
44,8 g. N-Methylpyrrolidon
0,1 g Citronensäure
0,1 g BHT (Butylhydroxytoluol)
Beispiel 22
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 45 g Etofenprox 10 g Imidacloprid 40,8 g N-Methylpyrrolidon 4,0 g Wasser
0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT
Beispiel 23 Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus
45 g Etofenprox
10 g Ti 435, Chlothianidine Fa. Takeda AG
44,8 g N-Methylpyrrolidon
0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT
Beispiel 24
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 45 g Etofenprox 10 g Diacloden (Thiamethoxam) der Fa. Syngenta AG 44,8 g N-Methylpyrrolidon
0,1 g Citronensäure
0,1 g BHT Beispiel 25
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 45 g Etofenprox
10 g Spinosad (8.5 g Spinosyn A; 1.5 g Spinosyn D) Fa. Dow Agrosciences 44,8 g N-Methylpyrrolidon
0,1 g Citronensäure
0,1 g BHT
Beispiel 26 Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus
45 g Etofenprox
20 g Nithiazin Fa. Shell AG
34,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT
Beispiel 27
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 45 g Etofenprox 10 g Ti 435, Chlothianidine Fa. Takeda AG 39,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT
5,0 g Tetrahydroiurfurylalkohol
Beispiel 28
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 45 g Etofenprox
10 g Diacloden (Thiamethoxam) der Fa. Syngenta AG 39,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT 5,0 g Tetrahydrofurfurylethoxylat Beispiel 29
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 45 g Etofenprox
10 g Spinosad (8.5 g Spinosyn A; 1.5 g Spinosyn D) Fa. Dow Agrosciences 39,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT 5,0 g Tettahydrofurfurylethoxylat
Beispiel 30
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 45 g Etofenprox 20 g Nithiazin Fa. Shell AG 29,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT 5,0 g Tetrahydrofurfurylethoxylat
Beispiel 31 Eine homogene Spot-on-Lösung bestehend aus
45 g Pyrethrum Extrakt
10 g Imidacloprid
44,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT (Butylhydroxytoluol)
Beispiel 32
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 45 g Pyrethrum Extrakt 10 g Imidacloprid
40,8 g N-Methylpyrrolidon 4,0 g Wasser 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT Beispiel 33
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 45 g Pyrethrum Extrakt
10 g Ti 435, Chlothianidine Fa. Takeda AG 44,8 g N-Methylpyrrolidon
0,1 g Citronensäure
0,1 g BHT
Beispiel 34 Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus
45 g Pyrethrum Extrakt
10 g Diacloden (Thiamethoxam) der Fa. Syngenta AG
44,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT
Beispiel 35
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 45 g Pyrethrum Extrakt 10 g Spinosad (8.5 g Spinosyn A; 1.5 g Spinosyn D) Fa. Dow Agrosciences
44,8 g N-Methylpyrrolidon r
0,1 g Citronensäure
0,1 g BHT
Beispiel 36
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 45 g Pyrethrum Extrakt 20 g Nithiazin Fa. Shell AG 34,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT
Beispiel 37
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 45 g Pyrethrum Extrakt
10 g Ti 435, Chlothianidine Fa. Takeda AG 39,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT
5,0 g Tettahydrofurfurylalkohol
Beispiel 38
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 45 g Pyrethrum Extrakt
10 g Diacloden (Thiamethoxam) der Fa. Syngenta AG 39,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT 5,0 g Tefrahydrofurfurylethoxylat
Beispiel 39
Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus 45 g Pyrethrum Extrakt
10 g Spinosad (8.5 g Spinosyn A; 1.5 g Spinosyn D) Fa. Dow Agrosciences 39,8 g N-Methylpyrrolidon 0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT 5,0 g Tetrahydrofurfurylethoxylat
Beispiel 40 Eine homogene Spot on Lösung bestehend aus
45 g Pyrethrum Extrakt
20 g Nithiazin Fa. Shell AG
29,8 g N-Methylpyrrolidon
0,1 g Citronensäure 0,1 g BHT
5,0 g Tetrahydrofurfurylethoxylat A. Repellierung von Zecken im Moving-Object Biotest. Vergleich mit Stand der Technik
Methode
Moving-Object-Bioassay nach Dautel et al. (1999)
Kurzbeschreibung: Einzelne Zecken nähern sich einer erwärmten langsam rotierenden vertikalen Trommel auf einem horizontal stehenden Glasstab. Die Zecken werden von der Wärme der Trommel angelockt und wechseln auf eine Anheftungsstelle auf der rotierenden Trommel über. Wenn auf diese Anheftungsstelle ein Repellent aufgetragen wird, kann der Repellenteffekt entweder i) an einer abnehmenden Zahl von auf die Trommel zustrebenden Zecken, oder ii) durch eine reduzierte Zahl von Zecken, die auf die Anheftungsstelle wechseln oder iii) durch eine steigende Zahl von Zecken, die sich vorzeitig von der Anheftungsstelle wieder fallen lassen, gemessen. Als Vergleich dient eine Trommel mit einer unbehandelten Kontrolle. Es können sowohl Kontakt- als auch Distanz-Repellenzien gemessen werden.
Testbedingungen:
Jeder Testwert wird mit 30 Zecken durchgeführt. Alle Zecken werden einzeln nacheinander in der gleichen Apparatur geprüft. Zu jeder Testreihe wird Kontrolltest mit reinem Lösungsmittel ohne Repellent durchgeführt, um die Grundaktivität der Zecken zu prüfen. Als Grenzaktivität für die Durchfuhrung eines Tests wird das Wechseln von mindestens 70% der Zecken auf die Trommel gewertet. Für jedes Testprodukt wird eine eigene Testtrommel verwendet. Nach jeder Testreihe werden alle verwendeten Geräte sorgfältig gereinigt.
Für die Prüfung von Ixodes ricinus und Rhipicephalus sanguineus Zecken wurden folgende Bedingungen eingestellt.
I. ricinus:
Eine Standardtrommel und Anheftungsfläche wurde verwendet (Dautel et al. (1999)). Die Anheftungsfläche lag 1-3 mm oberhalb der Trommeloberfläche. Der Abstand zwischen dem Glasstab von 2 mm Durchmesser und der Anheftungsfläche betrug zwischen 1 und maximal 1,5 mm.
Die Rotationszeit der Trommel betrug zwischen 3,9 und 4,1 s / Umdrehung entsprechend 7,66 - 8,05 cm/s relativ zur Zecke. Die Oberflächentemperatur an der Anheftungsfläche betrug zwischen 34,6 und 35,5°C. Raumtemperatur und Umgebungsfeuchte lagen zwischen 19,1 - 22,3 °C bzw. 43,4 - 78,1 % r.h. R. sanguineus:
Adulte R. sanguineus haben eine höhere Laufgeschwindigkeit als I. ricinus Nymphen. Daher muss die Aiiheftungsfläche auf der Trommel derart vergrößert werden, dass eine Kontaktzeit von mindestens 10 sec auch für schnell laufende Exemplare garantiert werden kann. Es dient hier somit die gesamte Trommel als Anheftungsstelle.: Aufgrund der geringen Anheftung der Zecken auf Filterpapier wurde die Trommel mit Moltontuch bespannt. Der Abstand zwischen Molton und Glasstab (4 mm Durchmesser) betrug 1-3 mm womit die Zecken zu jeder Zeit in der Lage waren, vom Glasstab auf die Trommel überzuwechseln.
Die Rotationszeit der Trommel betrug zwischen 5,6 und 6,0 s / Umdrehung entsprechend 5,23 - 5,61 cm/s relativ zur Zecke. Die Oberflächentemperatur an der Anheftungsfläche betrug zwischen 35 und 36°C. Raumtemperatur und Umgebungsfeuchte lagen zwischen 19,4 - 23,5 °C bzw. 59,1 - 79,5 % r.h.
Testsubstanzapplikation
Aceton wurde als Lösungsmittel und für die Verdünnungen bei allen Versuchen verwendet. Die Applikation erfolgte 1-2 Stunden vor Versuchsbeginn, um ausreichend Zeit zum Verdunsten des Lösungsmittels zu lassen.
Die Wirkstoffe wurden auf die Filterpapiere mit einer Wegwerfpipette aufgetragen. Eine gleichmäßige Verteilung auf der größeren Oberfläche des Moltontuches wurde mit Hilfe einer Sprühapparatur unter Stickstoffdruck erzielt. Das genaue applizierte Volumen wurde hier durch Rückwiegen ermittelt.
MO-Bioassay
Es wurden nur solche Zecken im Test eingesetzt, die aktiv in einem Glasröhrchen zum oberen Rand kletterten und zügig auf einen Dachshaarpinsel (0 oder 1) wechselten der zum Übertragen der Zecken verwendet wurde. Diese Zecken wurden mit dem Kopf zur Trommel auf den Glasstab gesetzt in einem Abstand von 1,5 cm (I. ricinus) oder 2.5-4 cm (R. sanguineus) zur Spitze des Glasstabs. Die Versuchszeit startete sobald eine Zecke die 1 cm (I. ricinus) bzw. die 2 cm (R. sanguineus) Markierung auf dem Glasstab überquert hatte. Zecken, die vom Pinsel fielen oder sich vor der Markierung vom Glasstab fallen ließen wurden nicht gewertet. Folgende Zeitabschnitte wurden mittels Stoppuhr festgehalten:
Zeit vom Überqueren der Marke bis zum Erreichen des Endes des Glasstabes
Zeit vom Erreichen der Spitze des Glasstabes bis zum Übertritt auf die Trommel
Zeit, die die Zecke auf dem Filter oder auf dem Moltontuch bleibt bis sie sich fallen lässt oder die behandelte Fläche verlässt.
Für jeden dieser Zeitabschnitte waren maximal 120 sec. vorgesehen. Nach 2 Minuten wurde die Zecke entfernt und der Zeitraum als 120 sec. gewertet.
Eine Gesamtrepellentwirkung relativ zur Kontrolle wurde berechnet, indem alle Zecken zusammengerechnet wurden, die nicht Richtung Trommel gingen, die nicht auf die Trommel wechselten und die sich von der Anheftungsfläche fallen ließen. Alle diese Zecken wurden als repelliert gewertet. Die Repellentwirkung wird wie folgt berechnet:
R= 100 - pt/pc * 100,
wobei R die Repellentwirkung, pt der Prozentsatz der nicht repellierten Zecken und pc der Prozentsatz der nicht repellierten Kontrollzecken ist.
Ergebnisse aus Repellentversuchen mit Rhipicephalus sanguineus Zecken — Vergleich mit dem Stand der Technik (Exspot®, Fa. Schering-Plough)
Tabelle la: R. sanguineus: Aufenthaltszeit [s] auf der behandelten Trommeloberfläche.
Figure imgf000036_0001
*) Der erste Wert bezieht sich auf die Imidacloprid-Menge, der zweite auf die Permethriα-Menge
Die Formulierung aus Beispiel 1 zeigt überraschenderweise eine deutlich stärkere Repellent- Wirkung als der Standard (Exspot® enthält Permethrin als einzigen Wirkstoff). Zecken die auf die
Trommel übergehen fallen bei Beispiel 1 signifikant schneller wieder ab als beim Standard. Die Repellentwirkung des Standards wird im vorliegenden Beispiel im Mittel um einen Faktor 4 verstärkt.
Tabelle lb: R. sanguineus: Zeitdauer [s] zum Übertritt von der Glasstabspitze auf die Trommel.
Figure imgf000037_0001
*) Der erste Wert bezieht sich auf die Imidacloprid-Menge, der zweite auf die Permethrin-Menge
Ein weiteres Zeichen für die verbesserte Repellentwirkung ist das verzögerte Übertreten vom Glasstab auf die Trommel. Auch hier zeigen Zecken bei Beispiel 1 gegenüber dem Standard ein im Mittel um den Faktor 3 verlängertes Zeitintervall. Der Standard liegt hierbei im Bereich einer Kontrolle.
Tabelle 2: R. sanguineus: MO-Biotest-Bewertung: Erfindungsgemäße Formulierung und Stand der Technik (Exspot®, Fa. Schering-Plough) gegen Kontrolle
Figure imgf000037_0002
Gegenüber der jeweiligen Kontrolle zeigt die erfindungsgemäße Formulierung aus Beispiel 1 eine 100 %ige Repellentwirkung im relevanten Dosisbereich für eine topikal gleichmäßig verteilte Formulierung nach spot-on Anwendung. Das bekannte Handelsprodukt ist unter den gleichen Bedingungen überraschenderweise nicht in der Lage alle Zecken zu repellieren. Ergebnisse aus Repellentversuchen mit Ixodes ricinus Zecken - Vergleich mit dem Stand der Technik (Exspot®, Fa. Schering-Plough)
Tabelle 3: I. ricinus: MO-Biotest-Bewertung: Erfindungsgemäße Formulierung und Stand der Technik (Exspot®, Fa. Schering-Plough) gegen Kontrollen
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
Auch bei Ixodes, einer Zecke, die durch Exspot® nicht gut repelliert wird, zeigt das erfindungsgemäße Beispiel überraschenderweise eine deutlich verbesserte Repellentwirkung. Insbesondere bei geringen Dosierungen, wie sie zu Beginn einer Behandlung an von der Auftragsstelle des Spot-ons weiter entfernten Körperoberflächen sowie am Ende der Wirkdauer auf dem gesamten Tier zu erwarten sind zeigt das erfindungsgemäße Beispiel Repellenz im gleichen Bereich wie in den höheren Dosierungen, während die Kurve der Repellentwirkung beim Stand der Technik bereits um das 6-fache abgenommen hat.
Erfindungsgemäße Formulierungen zeigen bei gleicher Aufwandmenge somit in den wichtigen Parametern Übertrittswahrschemlichkeit auf die Oberfläche, Aufenthaltsdauer auf der Oberfläche sowie bei der Wirksamkeit bei geringeren Dosierungen eine deutlich verbesserte Repellentwirkung gegen Zecken gegenüber dem Stand der Technik.
B. Mortalität von Zecken im Moving-Object Biotest.
Methode
Bestimmung der Endmortalität nach Kurzzeitkontakt im Moving-Object-Biotest
Kurzbeschreibung: Nach Exposition wurden die Zecken einzeln in Eppendorfgefäße mit gelochtem Deckel überführt und bei 90 % r.h. und 20°C aufbewahrt. Nach 24 Stunden und nach 7 Tagen wurden die Zecken mittels Binokular untersucht. Zecken, die zur koordinierten Bewegung in der Lage waren, wurden als lebendig gewertet. Zecken, die nur kleine Bewegungen mit den Tarsen oder Mundwerkzeugen machten oder unfähig zum Laufen waren, wurden als moribund gewertet. Zecken, die nach C02-Stimulus oder Starklichtimpuls unbeweglich blieben, wurden als tot gewertet.
Die Untersuchungen sollten zeigen, ob es einen Zusammenhang zwischen Expositionszeit (=Aufenthaltszeit auf der behandelten Trommelfläche während eines MO-Biotests) und der Mortalität bei unterschiedlichen Konzentrationen verschiedener Formulierungen im Vergleich zum Stand der Technik gibt.
Tabelle 1: R. sanguineus: Mortalität (d 7) und Kontaktzeiten bei verschiedenen Konzentrationen von Test Formulierungen im MO-Biotest.
Figure imgf000039_0001
Tabelle 2: I. ricinus: Mortalität (d 7)und Kontaktzeiten bei verschiedenen Konzentrationen von Test Formulierungen im MO-Biotest.
Figure imgf000040_0001
*) Der erste Wert bezieht sich auf die Imidacloprid-Menge, der zweite auf die Permethrin-Menge
Sowohl Ixodes als auch Rhipicephalus Zecken werden zu einem höheren Prozentsatz abgetötet, nachdem sie Kontakt mit der Trommeloberfläche hatten. Die für diese höhere Mortalität benötigte mittlere Kontaktzeit war dabei bei erfindungsgemäßen Formulierungen sogar noch kürzer als beim Stand der Technik.
Somit schützen die erfindungsgemäßen Formulierungen zusätzlich dadurch, dass repellierte Zecken auch nach kurzen Kontaktzeiten von deutlich weniger als 1 Minuten bereits abgetötet werden und somit weitere Wirte nicht mehr von repellierten Zecken befallen werden können.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung eines Pyrethroids oder Pyrethrins in Kombination mit einem nicotinischen Agonisten zur Repellierung von Arthropoden.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Pyrethroid ausgewählt wird aus der Gruppe:
I. Typ-I Pyrethroide
II. Typ-II Pyrethroide
III. Nicht-Ester-Pyrethroide
IV. Natürlichen Pyrethrine
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der nicotinische Agonist ausgewählt wird aus der Gruppe:
V. Neonicotinoide
VI. Nithiazin
VII. Spinosyne
4. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Repellierung von Zecken, Flöhen, Mücken und/oder Fliegen an warmblütigen Tieren.
5. Verfahren zur Repellierung von Arthropoden von warmblütigen Tieren, bei dem man ein Pyrethroid oder Pyrethrin in Kombination mit einem nicotinischen Agonisten topisch auf den Warmblüter appliziert.
6. Verfahren zum Fernhalten von Arthropoden von Orten und Materialien, an denen sie unerwünscht sind, bei dem man ein Pyrethroid oder Pyrethrin in Kombination mit einem nicotinischen Agonisten auf den Ort oder das Material, von dem die Arthropoden ferngehalten werden sollen, aufbringt.
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