WO2004039425A1

WO2004039425A1 - 血管塞栓材料

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Publication number: WO2004039425A1
Application number: PCT/JP2003/013773
Authority: WO
Inventors: Norikazu Tabata; Kazuhiro Tanahashi; Megumi Nakanishi
Original assignee: Toray Industries, Inc.
Priority date: 2002-10-29
Filing date: 2003-10-28
Publication date: 2004-05-13
Also published as: EP1559440A1; CA2503949C; US20060069168A1; EP1559440B1; EP1559440A4; CA2503949A1

Abstract

　生体内において血管を塞ぎ、血流の閉塞に使用する血管塞栓材料である。最適なものとしては、３０％以上の水膨潤率を有し、リン酸緩衝生理食塩水中において分解性を有し、略球状の粒子からなり、好ましくは水不溶性のポリエチレングリコール系コポリマーからなるものであって、当該ポリマーからなるフィルムを飽和含水状態としたときの引張弾性率が１５００ＭＰａ以下である血管塞栓材料である。この材料は、カテーテル内や目的外の血管内において凝集詰まりを起こすことなく目的部位を確実に閉塞することができ、その後は分解により血流閉塞状態を解放し、その分解成分は代謝し、または体外へ排出可能となるものである。

Description

明細書血管塞栓材料技術分野 .

本発明は、生体内において血管を塞ぎ、血流の閉塞に使用する血管塞栓材料および血管の塞栓方法に関する。背景技術

外科的手術に伴う切開に先立って、出血を最小限にする目的で、塞栓材料を血管内に注入することにより、確実かつ迅速に止血することができることが知られている。また、出血防止の目的の他に、切除不能な腫瘍に対し、止血により栄養を遮断する動脈塞栓術が知られている。また、制癌剤と血管塞栓材料とを組み合わせて投与して腫瘍内での抗癌剤濃度を高く維持する化学塞栓療法が知られている。

カテーテルおよびその操作手法の発達により、適当な塞栓材料を塞栓しようとする部位へ選択的に正確に送り込むことが可能となった。このような血管内塞栓材料として、従来、液体材料または固体材料が使用されてきた。

液体材料としては、有機溶媒そのものや、モノマ一あるいはポリマーを有機溶媒に溶解した溶液が知られている。代表的な例としては以下のものが示される。コウダ ·ェムら（Koda M. et al.) キャンサー（Cancer)、 2001年 92 (6) 巻第 1 5 16〜24頁に示されているエタノール。

ェヌビ一シーエー ' トライアル 'インべスティゲ一タ一ズ（The n-BCA Trial In vestigators), アメリカン 'ジャ一ナル ·ォブ 'ニューロラジオロジー（Am J Neuroradiol), 2002年 23 ( 5 ) 巻第 748〜 755頁に示されているシァノアクリレート。

特表 2000-50232 1号公報（第 1〜 20頁）に示されているエチレン一ビニルアルコール共重合体の溶液。 '

これら液体材料は、血管の径ゃ、血管の分岐状態および血管の形状とは無関係に、目的とする区域の血管内をほぼ完全に充填できるという利点がある。し力、し、これらは低粘度の液体であるために、注入部位での濃度コントロ一ルが難しという問題があった。更に、遠位部の抹消にまで流出したり静脈側に漏出する場合があるという問題もあった。また、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒を使用しているため生体への影響が懸念される。

一方、固体材料としては金属材料、有機合成材料および天然物由来の材料がある。金属材料の代表的な例としては、アンソニー ·ェムら（Anthony M. et al.)、アメリカン 'ジャーナル 'ォブ 'ニューロラジオロジー（Am J Neuroradiol) .

2000年 21 (8) 巻第 1 523— 1 53 1頁に示された Ni- Ti製コイルゃステントが知られている。

有機合成材料の代表例としては以下のものが知られている。

ダ一ディン 'シー ' ピーら（Dardeyn C.P. et al.)、アメリカン ·ジャーナル •ォブ ·ニューロラジオロジー（Am J Neuroradioi). 1995年 16巻第 1 3

35〜1 343頁に示されたポリビニルアルコール粒子。

特開平 6— 56676号公報（第 1一 8頁）に示されたアクリル酸ナトリウム— ビニルアルコール共重合体粒子。

米国特許第 5635215号明細書、特表平 6 _ 508139号公報（第 1一 6 頁）に示されたゼラチン被覆架橋ポリアクリレ一ト粒子。

特表 2000— 502321号公報（第 1— 20頁）、特表 2000— 5050

45号公報（第 1一 25頁）および特表 2000 - 5065 14号公報（第 1— 25頁）に示されたエチレン一ビニルアルコール共重合体フォーム。

天然物由来の材料としては以下のものが知られている。

クマダ'ティ一ら（Kumada T. et al.)、二ホンリンショウ（日本臨床） 20 0 1年 59 S u p p 1 , 6、第 539— 544頁に示された架橋デンプン粒子、特開昭 60 - 20934号公報（第 1一 4頁）および特開昭 60- 222046 号公報（第 1一 5頁）に示された架橋ゼラチン粒子、特許第 3103368号公報（第 1— 5頁）および特開平 6— 329542号公報（第 1 _4頁）に示されたアルギン酸ゲル。

'これら固体材料は留置あるいは注入時の扱いが容易で操作性に優れるという利点があるが、複雑な血管形状に対応しきれないという問題があった。 ' 特に、粒子の形状を有する従来の血管塞栓材料には以下のような問題点がある。

( 1 ) 目的とする血管の部位で塞栓できないことがある。

(2) カテーテル内で凝集して、カテーテルを詰まらせることがある。

(3) 目的とする血管までの途中にある正常な血管で凝集して、患部に到達させることができないことがある。

(4) 血.流量を低下させるものの、完全に塞栓できない場合がある。

(5) 生体内で非分解性の材料を使用した場合、必ずしも永久的な血流の遮断を必要としなくても、分解 ·吸収されずに長期にわたり体内に残存する。

生分解性または生体吸収性の材料を使用した例として以下のものが知られている。

ウィット 'シ一ら（ffitte C et al.)、ョ一ロッピーアン ·ジヤーナル ·ォブ. ファーマシューテイクス 'アンド ·バイオファ一マシューテイクス（Eur J Phar BioPhar) 2001年 51巻第 1 71— 1 81号に示されたポリ乳酸粒子、国際公開第 98/03203号に示されたゼラチンスポンジ、上述のクマダ ·ティ —らの文献に示された架橋デンプシ粒子。

これらの材料は生体内で加水分解するか酵素により分解されるという特徴を有する。しかしこれらの材料は上記の（1) 〜（4) の問題があった。また、デンプン粒子は血液中のアミラーゼによって分の時間的オーダ一で加水分解されるため、長期にわたる止血、塞栓には不適当であった。さらに、特開平 5— 969号公報には、生分解性のポリ乳酸または乳酸とグリコ一ル酸とを共重合させたコポリマーからなる、特定の薬剤を含有する血管塞栓材料が開示されているが、これとても上記の（1) 〜（4) の問題があった。

特公平 5— 17245号公報にはポリエチレングリコール（以下、 PEGと記載）と、ポリ乳酸（以下、 PLAと記載）またはポリ（乳酸/ダリコール酸）コポリマー（以下 PLGAと記載）とからなるブロックコポリマーとして、 PLA -PEG, PLA— PEG— PLA、 P L GA— P E G— P,L GAなどの基材ポリマーに薬剤を混合して徐放させるという医薬 ·製薬用途への適用が開示されているが、血管塞栓材料としての教示はない。発明の開示

本発明は、以下の構成よりなる。

I. 30%以上の水膨潤率を有し、合成ポリマ一を含有する粒子であって、 37 °Cのリン酸緩衝生理食塩水中において分解性を有する血管塞栓材料。

2. 合成ポリマーが水不溶性のポリエチレンダリコ一ル系コポリマーである第 1 項の血管塞栓材料。

3. 水膨潤率が 100%以上である第 1項または第 2項の血管塞栓材料。

4. 形状が 37 °Cにおいて略球形粒子である第 1項から第 3項いずれかの血管塞栓材料。

5. 粒子径分布幅が平均粒子径土 100 mである第 1項から第 4項いずれかの血管塞栓材料。

6. 37 °Cのリン酸緩衝生理食塩水浸漬 28日後における残存重量が、浸漬前の重量の 80 %以下である第 1項から第 5項いずれかのの血管塞栓材料。

7. 30%以上の水膨潤率を有し、 37 °Cのリン酸緩衝生理食塩水中において分解性を有し、平均粒子径が 50 m以上である略球状の粒子の形状を有する血管塞栓材料。

8. 水不溶性のポリエチレングリコ一ル系コポリマーを含有する第 7項の血管塞栓材料。

9. 水膨潤率が 100%以上である第 7項または第 8項の血管塞栓材料。

10. 37 °Cのリン酸緩衝生理食塩水浸漬 28日後における残存重量が、浸漬前の重量の 80 %以下である第 7項から第 9項いずれかの血管塞栓材料。

I I. 水不溶性ポリマーからなり、水不溶性ポリマ一をフィルムとし、当該フィルムを飽和含水状態としたときのフィルムの引張弾性率が 1 50 OMP a以下である血管塞栓材料。

12, 飽和含水状態としだフィルムの引張弾性率が 4〜40 OMP aである第 1 1項の血管塞栓材料。 .

13. 飽和含水状態でのフィルムの引張弾性率が乾燥状態でのフィルムの引張弾性率の 60%以下である第 11項または第 12項の血管塞栓材料。 1 4 . 飽和含水状態でのフィルムの引張伸度が 1 0 0 %以上である第 1 1項から第 1 3項いずれかの血管塞栓材料。

1 5 . 水膨潤率が 1 0 0 %以上である第 1 1項から第 1 4項いずれかの-血管塞栓材料。

1 6 . 水不溶性ポリマーが、 3 7 °Cのリン酸緩衝生理食塩水浸漬 2 8日後における残存重量が、浸漬前の重量の 8 0 %以下である第 1 1項から第 1 5項いずれかの血管塞栓材料。

1 7 . 水不溶性ポリマーが、生分解性ポリマーの構造と水溶性ポリマーの構造とが化学的に結合した構造のブロックコポリマーである第 1 1項から第 1 6項いずれかの血管塞栓材料。

1 8 . 水不溶性ポリマーがポリエチレングリコール系コポリマーである第 1項から第 1 6項いずれかの血管塞栓材料。

1 9 . 水不溶性のポリエチレングリコール系コポリマーを含む血管塞栓材料。

2 0 . 水不溶性のボリエチレングリコ一ル系コボリマーが、ポリエチレングリコール誘導体と生分解性ポリマーとが化学的に結合した構造のコポリマーである第 1 9項の血管塞栓材料。

2 1 . 水不溶性のポリエチレングリコ一ル系コポリマーが、，ポリエチレングリコール誘導体の水酸基に生分解性ポリマーが化学的に結合した構造のコポリマーである第 1 9項の血管塞栓材料。

2 2 . 水不溶性のポリエチレングリコ一ル系コポリマーが、 L一乳酸または L— ラクチドから合成されるポリマーを生分解性ポリマーの構造として含むポリエチレングリコ一ル系コポリマーと、 D—乳酸または D—ラクチドから合成されるポリマーを生分解性ポリマーの構造として含むポリエチレングリコール系コポリマ一との混合物である第 2 0項または第 2 1項に記載の血管塞栓材料。

2 3 . 水不溶性のポリエチレングリコール系ポリマーを構成するポリエチレングリコ一ル誘導体が、 3以上の水酸基を有する化合物とポリエチレンダリコールとが化学的に結合した構造を有するものである第 2 0項から第 2 2項いずれかの血管塞栓材料。 '

2 4 . 水不溶性のポリエチレングリコール系コポリマ一の重量平均分子量が 3 0 00〜 100000であり、ボリエチレングリコール系コポリマーに存在するポリエチレングリコール誘導体の構造の重量平均分子量が 2000〜 50000である第 20項から第 23項いずれかの血管塞栓材料。

25. 水膨潤率が 100%以上である第 19項から第 24項いずれかの血管塞栓材料。

26.37 °Cにおいて粒子状である第 19項〜第 25項いずれかの血管塞栓材料。 27. 平均粒子径が 50〜 2000 mである第 26項の血管塞栓材料。

28. 粒子径分布幅が平均粒子径の士 100 mの範囲にある第 26項または第 27項の血管塞栓材料。

29. 形状が 37 °Cにおいて略球形である第 26項から第 28項いずれかの血管塞栓材料。

30. 37°Cのリン酸緩衝生理食塩水に浸潰し、 28日後における残存重量が、浸漬前の重量の 80 %以下である第 1 9項から第 29項いずれかの血管塞栓材料。

31. 精製水、生理食塩水、および水溶性 X線造影剤の少なくともいずれかに対して、膨潤性を有する第 19項から第 30項いずれかの血管塞栓材料。

32. さらに水溶性 X線造影剤を材料内に保持する第 19項から第 31項いずれかの血管塞栓材料。

33. 血管の形状にあわせて材料形状が変形することにより血流閉塞可能な、塞栓時の形状に柔軟性を有する第 19項〜第 32項の血管塞栓材料。

34. 合成ポリマ一を含有し、 30%以上の水膨潤率を有し、 37°Cのリン酸緩衝生理食塩水中において分解性を有し、平均粒子径が 50 m以上である略球形の粒子からなる血管塞栓材料であって、合成ポリマーが水不溶性のポリエチレングリコール系コポリマーであって、合成ポリマーをフィルムとし、当該フィルムを飽和含水状態としたときのフィルムの引張弾性率が 1 50 OMP a以下である血管塞栓材料。

35. 第 1項から第 34項いずれかの血管塞栓材料を生理食塩水に分散した血管塞栓剤。

36. カテーテルを生体の経皮を通じて血管内に挿入し、その先端を塞栓部位まで送達させた後、 ½ 1項から第 3 4項いずれかの血管塞栓材料を含む液をカテーテルを通して塞栓部位に注入して血管を塞栓することを特徴とする血管の塞栓方法。発明を実施するための最良の形態

本発明の血管塞栓材料および血管塞栓剤は、容易に目的とする血管の部分に送達することができ、血管を傷つけることなく腫瘍、病変、出血部位の近辺において血管形状に追従して変形して確実に塞栓し、血流を閉塞させうると共に、目的達成後は分解消失することを意図した治療用の材料である。このような意図を満たす材料を鋭意検討した結果、柔軟性、分解性、形状（粒状、略球形、粒子径、粒子径分布の幅）、素材ポリマー組成のそれぞれの観点から、好ましい態様を見出すにいたつたものである。

本発明の血管塞栓用材料は、柔軟性を有するものであることが好ましい。柔軟性を有する材料として、含水 ·膨潤する材料が好ましく使用できる。含水 ·膨潤するとは、材料が含水可能であり、材料が含水することにより膨潤し、重量や体積が増すことを言う。粒子であれば、その材料の水への膨潤率を柔軟性の指標とすることができる。また粒子状やその他の形状の材料であっても、材料を構成する化合物または組成物をフィルムとし、その飽和含水状態での含水率や弾性率を、柔軟性の指標とすることができる。

本発明では、血管塞栓材料が粒子の場合、水による膨潤率は以下のとおり測定できる。

精製水に 1 2時間以上浸漬した膨潤状態の粒子の直径を R、乾燥時のそれを R ₀とすると、水膨潤率（％) = ( R ³- R ₀ ³) / R ₀ ³ X 1 0 0にしたがって算出することができる。（R ³とは Rの 3乗、 R ₀ ³とは R ₀の 3乗を意味する。）顕微鏡で粒子径の変化を観察し、 1 0個の粒子の体積変化の平均値を水膨潤率とすることができる。ここで、乾燥とは予め風乾した後、さらに 1 2時間以上真空乾燥を行うことを指す。なお、本発明の実施例では（株）キーエンス社製の "超深度形状測定顕微鏡 V K— 8 5 0 0 " を粒子径の直接観察に使用した。

血管を傷つけず、血管の内部形状に追従して変形できる柔軟性という観点から、水膨潤率は 30 %以上が好ましく、 1 00 %以上が特に好ましい。水膨潤率が小さい場合、マイクロカテ一テルの内径よりも小さな粒子であっても粒子がマイクロカテ一テルを通過しない。

また本発明では、含水率はキャストフィルムを用いて以下のとおり測定できる。まず血管塞栓用粒子または血管塞栓用材料を構成する化合物または組成物を、それが溶解可能な有機溶媒に溶解し、溶液を得る。溶液を内径 85mmのシャ一レに展開し、乾燥させて厚さ約 30

フィルムを得る。

精製水に 12時間以上浸漬した飽和含水状態のフィルムの重量 Wと乾燥状態のフィルムの重量 W0の重量変化の測定から得られる含水率も水膨潤性の指標とすることができ、下式にしたがつて算出することができる。

含水率（％) = (W-WO) ZW0X 100

血管を傷つけず、血管形状に追従して変形できる柔軟性という意味から、フィルムの含水率は 30%以上が好ましく、 100%以上が特に好ましい。飽和含水状態のフィルムの含水率が低い場合、マイクロカテーテルの内径りも小さな粒子であってもその粒子はマイクロカテーテルを通過しにくくなる。

また本発明では飽和含水状態のフィルムおよび乾燥状態のフィルムの弾性率および引張伸度は以下のとおり測定できる。フィルムは上述の方法で調製できる。

試験室温度 23 ° (、試験室湿度 50 %

試験片形状短冊形（7. 5mmX 8 Omm)

チャック間距離 20 mm

引張速度 10mm/分

これらの測定条件以外は J I S -K7161 (1994) に記載の方法にしたが όて測定した。なお、本発明の実施例では（株）オリエンテック社製の "RTM - 100" を引張試験機として使用した。

血管を傷つけず、血管形状に追従して変形できる柔軟性という観点から、飽和含水状態におけるフィルムの引張弾性率が 150 OMP a以下であることが好ましい。引張弾性率が 4〜400 MP aであることがさらに好ましい。飽和含水状態でのフィルムの引張弾性率が乾燥状態でのフィルムの引張弾性率の 60 %以下であることが特に好ましい。加えて、シリンジから血管への注入時にかかる高圧においても材料が破損しないだけの耐変形性の獲得という意味で、飽和含水状態でのフィルムの引張伸度が 1 0 0 %以上であることが特に好ましい。

本発明の血管塞栓材料は生体内で分解性を有することが好ましい。生体内での分解性の指標として 3 7 °Cのリン酸緩衝生理食塩水中における粒子の重量減少により規定することができる。本発明の血管塞栓材料は、 3 7 °Cのリン酸緩衝生理食塩水浸漬 2 8日後における残存重量が、浸漬前の重量の 8 0 %以下であることが好ましい。また、浸漬 2 8日後における残存重量が、浸漬前の重量の 5 0 %以下であることがさらに好ましい。リン酸緩衝生理食塩水としては、例えばナカラィテスク社製のリン酸緩衝生理食塩水（P H 7 . 4 ； 1 0倍濃縮）を 1 0倍希釈して使用することができる。本発明の実施例では、試験管中に血管塞栓材料約 2 O m g (乾燥重量 WO) を 1 O m Lのリン酸緩衝生理食塩水中に分散させ、試験管をローテ一ターで 2秒で 1回転の速度で回転し、試験官の内容物を振とうさせながら、 3 7 °Cの環境下に置いた。所定期間経過後、水溶性成分をマイクロピぺットで除去した後、精製水で 3回水洗 ·水溶性成分除去を繰り返した後、風乾 - 真空乾燥し、重量 Wを測定した。

本発明の血管塞栓材料は 3 7 °Cにおいて粒子状、さらに略球形の粒子状であることが好ましい。また、平均粒子径ゃ粒子径の分布幅が後述のとおりの特定の範囲にあることがさらに好ましい。

粒子状の血管塞栓材料を調製するには以下の方法が例示される。

血管塞栓材料の素材となるポリマー（詳細は後述する）を、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、イソプロピルエーテルなどに溶解し、溶液とする。これを界面活性剤、保護コロイド剤などを含有する水相に分散し、公知の O/W型、 WZOZW型液中乾燥法、それに準じた方法、またはスプレードライ法などの方法により粒子状の血管塞栓材料とすることができる。

別の方法としては、血管塞栓材料の原料となる材料をメタノール、アセトン、テトラヒドロフランなどの水混和性の有機溶媒などに溶解し、溶液を得る。溶液を構成する有機溶媒を水、または界面活性剤を含有する水に置換していく方法により粒子状の血管塞栓材料を得ることができる。ここで用いる界面活性剤、保護コロイド剤としては安定な油ノ水エマルションを形成しうるものであれば特に限定されない。このような材料としては、例えばァニオン性界面活性剤（ォレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デスォキシコール酸など）、非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体など）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセル口一ス、レシチン、ゼラチンなどが例示される。これらの中から、複数を組み合わせて使用してもよい。

また、界面活性剤、保護コロイド剤として、水溶性の A— B型ブロックコポリマーであ,つて、 Aは生分解性ポリマー、 Bはメトキシポリエチレングリコールからなるコポリマーを好ましく使用することができる。これら界面活性剤、保護コロイド剤の中で、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、ゼラチンが特に好ましく使用できる。

界面活性剤、保護コロイド剤の好ましい濃度は、水溶液として 0 . 0 1〜2 0 重量％、より好ましくは 0 . 0 5〜1 0重量％の中から選ばれる。

このようにして製造された粒子は一般的に略球形の粒子であるが、一部に不定形の粒子が混じることがある。このような粒子を取り除く目的で、または分級の目的で、適当な目開きのふるいを複数使用して目的の平均粒子径および目的の粒子径分布の粒子を得ることができる。この場合、ふるいにかける粒子は、乾燥粒子であっても水浸漬状態の湿潤粒子であってもよい。

本発明の血管塞栓材料が粒子状の場合、その粒子径およびその分布の測定には、電気抵抗法または光散乱法が使用できる。

電気抵抗法を使用する手段としては、サイェンティフィック ·インスツルメント社製コール夕一 ·マルチサイザ一 I Iまたは I I Iが使用できる。光散乱法による手段としてはリーズ ·アンド · ノースラップ社製の "マイクロトラック H R A— X 1 0 0 " が使用できる。

前者の手段は生理食塩水中において測定を行うため、血管内に近い環境下において測定することができる。後者は、精製水中において測定を行う。.いずれの場合も、平均粒子径として体積平均の値を採用する。

本発明の血管塞栓材料の平均粒子径としては、 5 0 μ πι以上、さらに 6 0 m 以上が好まい。一方 2 0 0 0 m以下、さらに 1 5 0 0 /i m以下であることが好ましい。平均粒子径が低い場合、目的とする血管以外の部位を塞栓することがある。また、塞栓の対象となる実際の血管径を考慮すると、上述の下限値と上限値範囲にあることが好ましい。さらに塞栓の対象となる血管径に合わせて、平均粒子径を適宜選択することが好ましい。

本発明の血塞栓材料の粒子径はより確実な塞栓を実現する目的から粒子径が揃っていることが好ましい。例えば粒子径の分布幅が平均粒子径土 1 0 0 a mの範囲内であることが好ましく、平均粒子径土 5 0 mの範囲内であることがさらに好ましい。なお、粒子径の分布幅とは、体積換算の平均粒子径 D ₅oに対して、 D i〜D ₉₉の粒子径の範囲を言う。

本発明の血管塞栓材料は、略球形粒子であることが好ましい。略球形粒子であれば血管において完全な閉塞が可能となるからである。

本発明の血管塞栓材料は人工的に合成された合成ポリマーを含むことが好ましい。さらに合成系ポリマ一を主成分とすることが好ましい。

本発明により例示される合成系ポリマ一としては、水不溶性のポリエチレングリコール系コポリマー、フマル酸とプピレングリコールから合成される非架橋ポリプロピレンフマレートが挙げられる。

まず、水不溶性のポリエチレンダリコ一ル系コポリマ一について説明する。水不溶性のポリエチレングリコール系コポリマ一としては、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、多分岐型ポリエチレングリコールなどのポリエチレングリコ一ル誘導体、ポリエチレングリコ一ル誘導体を原料成分として得られるブロックコポリマー、 2種以上のプロックコポリマー同士が物理的相互作用を有するステレオコンプレックス形成性ブロックコポリマーなどであつて、水不溶性のものを指す。シクロデキストリンとポリエチレングリコールから形成されるポリ口タキサンのようにポリエチレングリコールまたはその誘導体と物理的に相互作用することにより水不溶化するものであってもよい。多分岐型ポリエチレングリコールとしては、グリセリン、ポリグリセリン、ペン夕エリスリ） ^一ル、ポリペンタエリスリトールなどの 3以上の水酸基を有する化合物とポリエチレングリコ一ルが化学的に結合した構造の化合物が示される。具体的には、 3分岐型の "サンブライト G L "、 4分岐型の "サンブライト P T E "、 8分岐型の "サンブライト H G E O " (いずれも日本油脂（株）製）が好ましく使用できる。もともとポリエチレングリコールは水溶性であるから、ここで言う水不溶化とはポリエチレングリコールの構造以外の構造の寄与により、ポリエチレングリコールの構造を含むポリエチレングリコ一ル系ポリマーの全体が水中に溶出しないことを指す。具体的には、 2 3 °Cにおいて当該物質を水中に浸着した時に 3 0分以内に水に溶解しないことを言う。

ポリエチレンダリコール系コポリマーに含まれるポリエチレンダリ —ルの構造部分の分子量は特に限定されないが、重量平均分子量として 2 0 0 0〜5 0 0 0 0の範囲が好ましく使用できる。この範囲であると、血管塞栓材料の均一な生分解性が得られ、また生体内で分解したコポリマ一から生成するポリエチレングリコールが体外に排出されにくくなることもないからである。またポリエチレングリコール系コポリマーの重量平均分子量としては、 3 0 0 0〜 1 0 0 0 0 0の範囲が好ましい。

水不溶性のポリエチレングリコ一ル系コポリマーとしては、ポリエチレングリコール誘導体（以下、ブロック Bと記載する）と生分解性ポリマー（以下、プロック Aと記載する）が化学的に結合した構造のコポリマーであることが好ましい。さらにブロック Bの水酸基にブロック Aが化学的に結合した構造のコポリマ一であることがさらに好ましい。ブロックの結合形態としては、以下の構造のものが好ましく使用できる。

ポリエチレングリコ一ルの片末端の水酸基に生分解性ポリマーが化学的に結合したコポリマー（A— B型ブロックコポリマ一）、

ポリエチレングリコールの両末端の水酸基に生分解性ポリマーが化学的に結合したコポリマー（A— B— A型ブロックコポリマ一）、

ポリエチレングリコールと生分解性ポリマーが交互に結合した（（A— B ) n型マルチブッロクコポリマ一）、

ポリエチレングリコール誘導体としてグリセリン、ポリグリセリン、ペン夕エリスリトール、ポリペンタエリスリトールなどの 3以上の水酸基を有する化合物とポリエチレングリコールが化学的に結合した多分岐型ポリエチレングリコールの 3以上の水酸基に生分解性ポリマーが化学的に結合した構造の多分岐型コポリマ一（An—B型ブロックコポリマー）。

また、ポリエチレングリコ一ル誘導体の重量平均分子量が 2000〜 5000 0、上述のブロックコポリマーの重量平均分子量が 3000〜 100000であるコポリマ一が好ましい。

A— B— A型ブロックコポリマ一、 A— B型ブロックコポリマー、 An— B型ブロックコポリマー、（A— B) n型マルチブッロクコポリマ一について述べると、平均分子量が小さいとコポリマーがゲル状となりやすく、血管内に挿入するときに、カテーテルや血管に粘着し、血管内の狙った部位を塞栓することができない場合があるからである。一方、平均分子量が大きいと材料の生体内での分解にかかる時間が長くなる場合があるからである。

水不溶性のポリエチレングリコール系コポリマーの平均分子量は、ゲル ·パ一. ミエ一シヨン 'クロマトグラフィー（GPC) で測定できる。

本発明の実施例では以下の方法を用いた。 '

カラム： TSKゲル XLシリーズ（内径 7. 8mmX長さ 30 cm ;東ソ一社製）溶離液：クロ口ホルム、カラム温度： 35 、流速： 1. 0m〗ノ分

検出方法：屈折率（R I 8010屈折率計；東ソ一社製）

検量線：ポリスチレン標準サンプル平均分子量 1， 1 10, 000、 707， 0 00、 397, 000、 189, 000、 98, 900、 37， 200、 17, 100、 9， 490、 5, 870、 2， 500および 1, 050、 500の平均分子量の各ポリスチレン標準サンプルを使用して作成したものを使用。

データ処理： C l a s s Vp データ解析ワークステーション（島津製作所製）水不溶性のポリエチレンダリコール系コポリマ一としては、 GP Cによって測定されたピークより算出される数平均分子量（Mn)に対する重量平均分子量（M w) の比、すなわち MwZMnの比が 2以下の分子量分布が狭いコポリマーであることが均一な分解性発現の点から好ましい。

本発明の水不溶性ポリエチレングリコール系コポリマーにおいて、 A— B— A 型ブロックコポリマ一の製造方法を例示する。ポリエチレングリコールは常法によりエチレンォキサイドを重合して合成するか、市販品を入手して得る。ポリエチレンダリコールの平均分子量は特に限定されるものではないが、上述のとおり 2 0 0 0〜 5 0 0 0 0が好ましい。平均分子量が特定されたポリエチレングリコールとして、 "マクロゴール" （Ξ洋化成工業社製）または "サンブライト" （日本油脂社製）の販売名で市販されているものが好ましく使用される。エチレンォキサイドの開環重合法により合成する場合には、合成したポリエチレンダリコ一ルの分子量分布が狭いことが好ましい。

次に、ポリエチレングリコール（ブロック B ) と後述する生分解性ポリマー（ブロック A) の原料（例えば、乳酸、グリコール酸等の単量体またはラクヂド、グリコリド等の環状二量体）との共重合を、後述する適当な触媒を用いて行う。例えば、乳酸、グリコール酸などのヒドロキシカルボン酸から重合する場合には縮合重合法が、ラクチド、グリコリドなどの環状化合物から重合する場合には開環重合法が好ましく用いられる。生成した A— B— A型コポリマーは分別沈殿法で精製する。すなわち、ブロック Aおよびブロック Bの構造が、それぞれポリマーとして単独で存在するとした場合、それぞれのポリマーが溶解する有機溶媒（以下、このような溶媒を良溶媒という）に、得られた A— B— A型コポリマーを溶解する。この溶液を撹拌しながら、その中にブロック Aの構造を有するポリマーおよびブロック. Bの構造を有するポリマ一に対して、いずれか一方は溶解するが、他方は溶解しない有機溶媒（以下、このような溶媒を貧溶媒という）を滴下する。そして、生成した沈殿物を系外に取り出す操作を繰り返すことにより、分子量分布の狭い共重合体、すなわち、 Mw/M nの比の値の小さな A— B— A型コポリマーを製造することができる。

貧溶媒を滴下し沈殿が生成した後の白濁物の温度を変化させて、一度沈殿物を溶解させた後に再び元の温度にゆつくりと戻して沈殿を生成させることにより、分別精度を上げることもできる。

前記分別沈殿法に使用する良溶媒としては、ポリマーによって適当に決定されるが、例えば、テトラヒドロフラン、ハロゲン系有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム）、アセトン、メタノールまたはこれらの混合溶媒を例示することができる。

良溶媒の使用量は、原料の仕込量や共重合組成により異なるが、通常コポリマ一溶液の濃度として、 1〜5 0重量％になるような量、好ましくは 1〜 2 5重量 W

%になるような量である。

前記分別沈殿法に使用する貧溶媒としては、ポリマ一によって適当に決定されるがアルコール系や炭化水素系の有機溶媒が好ましい。

前記縮合重合法、開環重合法は、乾燥空気あるいは乾燥窒素気流中、撹拌翼を備えた重合槽中に、原料である所定の平均分子量のポリエチレングリコール誘導体と生分解性ポリマーの原料を投入し、加熱して混合物を触媒とともに撹拌することにより得られる。その他の方法として、ベント付き二軸混練押出機またはそれに類似する撹拌および送り機能を有する装置を用いて、生分解性ポリマーの原料および触媒を溶融状態で撹拌、混合、脱気しつつ、生成した A— B— A型コポリマーを連続的に取り出すことにより重合を遂行することもできる。

生分解性ポリマーの原料としては以下の化合物から選択される 1種または 2種以上が例示される。

ひーヒドロキシ酸（例えば、乳酸、グリコ一ル酸、 2—ヒドロキシ酪酸、 2—ヒドロキシ吉草酸、 2—ヒドロキシカブロン酸、 2—ヒドロキシカプリン酸等）、 α—ヒドロキシ酸の環状二量体（例えば；ラクチド、グリコリド等）、ヒドロキシジカルボン酸（例えば、リンゴ酸等）、環状エステルであるトリメチレンカーボネー卜、 ε—力プロラクトン、 1 , 4ージォキサノン、 1 , 4—ジォキセパン — 7—オン。

α—ヒドロキシ酸の環状二量体の中では、ラクチド、グリコリドが好ましい。ヒドロキシジカルボン酸の中では、リンゴ酸が好ましい。生分解性ポリマー原料の 2種以上を使用する場合には、乳酸（またはラクチド）とグリコール酸（またはグリコリド）の組み合わせが好ましく、乳酸とグリコール酸の重量比は 1 0 0 ： 0〜5 0 ： 5 0が好ましい。また、生分解性ポリマー原料の 2種以上を使用する場合には、乳酸（またはラクチド）と ε —力プロラクトンの組み合わせが好ましく、乳酸と ε—力プロラクトンの重量比は 1 0 0 ： 0〜4 0 ： 6 0が好ましレ。なお、上記の内、乳酸ゃラクチドのように分子内に光学活性を有する化合物の場合は、 D体、 L体、 D， L体、 D体と L体の混合物のいずれであってもよい。

A— B型、 A— B—A型、 A n B型（n > 3 )、（A— B ) n型のコポリマーを構成する好ましい組合せとして、生分解性ブロック Aはポリ乳酸、ポリ（乳酸 /ダリコール酸）、ポリ（ラクチド /グリコリド）、ポリ（乳酸 Ζ ε—力プロラクトン）、ポリ（ラクチド Ζ ε—力プロラクトン）、ポリ（グリコール酸 Ζ ε— 力プロラクトン）、ポリ（グリコリド/ ε—力プロラクトン）、ポリ (乳酸 Ζ卜リメチレンカーボネート）、ポリ（ラクチド/トリメチレン力一ポネート）、ポリ（グリコール酸/トリメチレン力一ボネート）、ポリ（グリコリド /トリメチレン力一ポネート）が好ましく使用できる。また、例えばポリ（Lーラクチド）一 P E Gとポリ（D—ラクチド） —P E Gとの組合せのように、 L体のラクチド構造を含むポリエチレングリコール系ポリマーと D体のラクチド構造を含むポリエチレングリコ一ル系ポリマーとはプレンドによりステレオコンプレックスを形成し熱安定性に優れるため、好ましく使用できる。ここで、「」は共重合成分であることを示す。 .

重合に使用する触媒としては、通常のポリエステルの重合に使用される触媒であれば特に限定されない。例えば、塩化スズ等の八ロゲン化スズ、 2—ェチルへキサン酸スズ等の有機酸スズ、酸化ジブチルスズ、二塩化ジブチルスズ、ジラウリン酸ジブチルスズ、マレイン酸ジブチルスズ（ポリマー）などの有機スズである。その他に、ジェチル亜鉛、乳酸亜鉛、乳酸鉄、ジメチルアルミニウム、カルシゥムハイドライド、ブチルリチウムや t—ブトキシカリウム等の有機アルカリ金属化合物、金属ポルフィリン錯体またはジェチルアルミニウムメトキシド:等の金属アルコキシド等が例示される。

以上のように水不溶性のポリエチレングリコ一ル系コポリマーについて説明してきたが、これを用いた血管塞栓材料には、必要に応じて、又は本発明の効果を損なわない範囲において、当該成分以外のポリマーが含まれていても良い。

本発明において、粒子の形状を有する血管塞栓材料を実際に治療に用いる場合、粒子を水系の液体、好ましくは生理食塩水に分散した状態の塞栓剤として用いることが好ましい。生体の皮膚を通じて、大腿動脈を二重針で穿刺後、内釙を抜去し、外筒を血管内腔に留置した後、これを通してガイドワイヤーを血管内に揷入し、これを軸としてガイディングカテーテルおよびマイクロカテーテルを血管内に挿入する。 X線透視画像を見ながら、例えば肝動脈、胃十二指腸動脈、腸管膜動脈、胃動脈、子宮動脈、内頸動脈、交通動脈、脳底動脈、大脳動脈、小脳動脈などの目的の血管までマイクロ力テーテルの先端を到達させた後に、粒子を分散した塞栓剤を入れたシリンジをカテーテルに取り付けて注入する。目的の血管を

X線透視下で観察しやすいように造影剤を塞栓剤に混合する方法が好ましく用いられる。

本発明の塞栓剤は、そのまま、または使用時適当な分散媒あるいはヨウ化ケシ油などの造影剤に分散して使用することができる。造影剤としては、公知のものを用いることができ、ィォン性造影剤であっても非ィォン性造影剤であってもよい。具体的には、 "ィォパミロン" （シエーリング A G社製）、 "へキサブリックス" （栄研化学（株）社製）、 "ォムニパーク" （第一製薬（株）社製）、 "ゥログラフィン" （シェ一リング A G社製）、 "ィオメロン" （エーザィ（株）社製）などを挙げることができる。本発明の塞栓剤と造影剤を使用前に混合してから所定の部位へ注入することができる。水膨潤性の高い場合、造影剤の一部が含水とともに塞栓材料内部に保持されて造影性を発現する。分散媒としては、分散剤（例えばポリオキシソルビタン脂肪酸エステル、カルボキシメチルセルロースなど）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ブドウ糖など）を注射用蒸留水に溶解したもの、あるいはゴマ油、コーン油などの植物油が挙げられる。分散された塞栓材料は、適当な動脈から腫瘍支配動脈に血管造影剤でモニターしながら挿入されたカテ一テルを用いて、投与される。また、この塞栓剤には通常注射剤に用いられる防腐剤、安定化剤、等張化材、可溶化剤、分散剤、賦形剤などを添加してもよい。本発明の塞栓剤は、油性造影剤であるヨウ化ケシ油（リビオドール ·ウルトラフルイド）などと併用してもよい。また、ヨウ化ケシ油と制癌剤であるスマンクス、ネオカルチノスタチン、マイトマイシン C、ァドレアマイシン、塩酸イリノテカン、フルォロウラシル、塩酸ェピルビシン、シスブラチン、ビンブラスチンなどを併用して使用してもよい。

本発明の血管塞栓材料は、薬効成分を含まなくても、本発明の目的を達成することができる。ただ、さらなる効果の付与の目的で、薬効成分を含むことができる。薬効成分としては、薬効が知られるものであれば特に限定されるものではないが、制癌剤（例えば、スマンクス、ネオカルチノス夕チン、マイトマイシン (：、アドレアマイシン、塩酸イリノテカン、フルォロウラシル、塩酸ェピルビシン、シスブラチン、パクリタキセル、ロイコポリンカルシウム、ビンブラスチン、ァルトレ夕ミン、ブレオマイシン、塩酸ドキソルビシン、ピシバニール、クレスチン、レンチナン、シクロホスフアミド、チォテパ、テガフール、硫酸ビンブラスチン、塩酸ピラルビシン）、血管新生阻害剤、ステロイド系ホルモン剤、肝臓疾患薬、痛風治療薬、糖尿病薬、循環器用薬、高脂血症薬、気管支拡張薬、抗ァレルギー薬、消化器官用薬、抗精神薬、化学療法剤、抗酸化剤、ペプチド系薬物、蛋白系薬物（例えば、インターフェロン）、などを挙げることができる。

以下、本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明する。実施例

<実施例 1 >

窒素気流下においてフラスコに Lーラクチド（ピュラック ·バイオ'ケム社製） 40. 3 gと脱水済みの平均分子量 20000のポリエチレングリコール（三洋化成工業（株）製） 17. 3 gを 14 Otで溶融 ·混合後、ジオクタン酸スズ（和光純薬工業（株）製） 8. lmgを添加し、 180 で反応させて、 A— B— A 型コポリマー（PLA— PEG— PLA) を得た。得られたコポリマ一をクロ口ホルムに溶解し、大過剰のメタノール中へ滴下して、白色沈殿物を得た。 GPC 法による重量平均分子量は約 70000であった。

上記精製コポリマーをジクロロメタンに溶解し、〇/W液中乾燥法により、球形粒子を得た。この球形粒子を真空乾燥し、次いでナイロンメッシュにより分画した。この分画粒子を生理食塩水に浸漬し、球形粒子を含む分散液を得た。粒度分布をリ一ズ 'アンド ' ノ一スラップ社製の "マイクロトラック HRA— X 10 0"で測定すると、体積平均粒子径約 330 < m、分布幅が平均粒子径 ±40 mであった。（株）キーエンス社製の超深度形状測定顕微鏡 "VK— 8500" により粒子径の直接観察を行い、精製水に浸漬した直径約 330 xmの粒子 10 個の水膨潤率の測定から、水膨潤率 130%の値を得た。

また、上記精製コポリマーの 5重量％ジクロロメタン溶液をシャーレに展開し、膜厚約 30 mのキャストフィルムを得た。 24時間精製水中に浸漬したフィルムを用いて、含水率 8 1 %、引張弾性率 l 84MP a、引張侔度 240 %の値を得た。なお、乾燥状態のキャストフィルムの引張弾性率は 2 3 OMP aであった。まず、カテーテル通過性について調べた。球形粒子分散液をシリンジから CO RD I S (コ一デイス）社製カテーテル MAS S TRANS I T (マストランジット；全長約 1400 mm、先端部の長さ 1 80 mm、先端部内径約 680 m) 注入したところ、抵抗なく注入することができた。さらに、少量の生理食塩水を注入した後、カテーテルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、残存する球形粒子は全く観察されなかった。

次に、血管モデルとしての細径カテーテルに対する塞栓について調べた。球形粒子分散液をシリンジから BOSTON S C I ENT I F I C (ポストン ·サイエンティフィック）社製カテ一テル S P I NNAKER 1. 5 F (スピネー力一；全長約 1 6 50mm、先端部の長さ 1 50mm、先端部内径約 280 m) に注入したところ、注入開始後すぐに強い抵抗と共に注入不可となった。先端部を通過した粒子は見られなかった。

以上から、粒子径の揃った、含水 ·膨潤により柔軟な粒子を使用することにより、マイクロカテーテル（内径約 680 mのカテーテル）内を粒子が凝集詰まりを起こすことなく通過した。一方、血管モデルとしての細径カテ一テル（内径約 280 mのカテーテル）においては、確実な塞栓を行うことができた。また、含水により粒子が膨潤しているため、柔軟で血管を傷つけ難く、血管形状に追随して変形し、より完全な塞栓が期待できる。

なお、リン酸緩衝生理食塩水（pH7. 3) (ナカライテスク（株）社製）中に上記球形粒子を加え、 37°Cで 28日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量を求めたところ 75 %であった。

<比較例 1 >

窒素気流下においてフラスコに Lーラクチド（ピュラック ·バイオ ·ケム社製） 40. 3 g、ジオクタン酸スズ（和光純薬工業（株）製） 8. lmgを加え、 1 40°Cで反応させてポリ（L—ラクチド）を得た。得られたポリマーをクロロホルムに溶解し、大過剰のメタノール中へ滴下して、白色沈殿物を得た。 GPC法による重量平均分子量は約 7 0000であった。得られたポリマーを用いて、実施例 1と同様の方法でポリ（Lーラクチド）の球形粒子分散液を得た。生理食塩水中における体積平均粒子径は約 300 m、分布は平均粒子径土 40 であった。また、顕微鏡による観察から、飽和含水状態と乾燥状態における粒子径の変化は観察できず、水膨潤率は 0 %と認定した。また、上記精製コポリマーの 5重量％ジクロロメタン溶液をシャーレに展開し、膜厚約 30 mのキャストフィルムを得た。 24時間精製水中に浸漬したフィルムを用いて、含水率 2%、引張弾性率 157 OMP a、引張伸度 4%の値を得た。なお、乾燥状態のキャストフィルムの引張弾性率は 1 55 OMP aであった。このポリ（Lーラクチド）の球形粒子分散液をシリンジから CORD I S社製カテーテル MAS S TRANS I T (全長約 1400 mm、先端部の長さ 18 0mm、先端部内径約 680 / m) に注入したところ、注入開始後すぐに強い抵抗と共に注入不可となった。一部に先端を通過した粒子があつたが、ほとんどの粒子はマイクロカテーテルを通過できなかった。

なお、リン酸緩衝生理食塩水（ί)Η7. 3) 中に上記球形粒子を加え、 37°C で 28日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量を求めたところ 98%であつ 7こ。

水膨潤性がないものであり、かつポリエチレングリコ一ル系コポリマーを含有しない本比較例の血管塞栓材料の粒子では、粒子がカテーテルや血管内で付着 · 凝集しやすいためか、マイクロカテーテルの内径よりも小さな粒子であっても粒子がマイクロカテーテルを通過しなかった。

<実施例 2 >

窒素気流下においてフラスコに Lーラクチド 23. 1 gと ε—力プロラクトン 9. 1 g、平均分子量 8000のポリエチレングリコール（脱水済み） 23. 1 gを混合し、 140°Cで溶融 ·混合後、ジオクタン酸スズ 8. lmgを添加し、 180tで反応させて、 A— B型コポリマー（P (LA/CL) -PEG) を得た。得られたコポリマーをクロ口ホルムに溶解し、大過剰のメタノール中へ滴下して、白色沈殿物を得た。 GP C法による重量平均分子量は約 22000であつた。

上記精製コポリマーをジクロロメタンに溶解し、 o/w液中乾燥法により、球 W 200 形粒子を得た。この球形粒子を真空乾燥し、ナイロンメッシュにより分画した。この分画粒子を生理食塩水に浸漬し、球形粒子分散液を得た。粒度分布測定から、体積平均粒子径約 1 00 m、分布が平均粒子径 ±40 imであった。精製水に浸漬した直径約 100 mの粒子 10個の水膨潤率の測定から、水膨潤率 37% の値を得た。

また、実施例 1と同様の方法で、含水率 40 %、引張弾性率 47 MP a、弓 1張伸度 15%、の値を得た。なお、乾燥状態のキャストフィルムの引張弾性率は 2 0 OMP aであった。

ネンブタールで麻酔した 10週令のラットの大腿静脈に 24 Gの留置釙を挿入した後、粒子 60 mgを生理食塩水 1 mLに分散した球形粒子分散液を注入した。 2週間後に肺の外観の観察、組織切片の作製を行った。 4匹のラットにそれぞれ球形粒子分散液の注入を行い、組織切片を観察をしたところ、 4匹全てに肺梗塞が観察された。

<実施例 3>

窒素気流下においてフラスコに Lーラクチド（ピュラック ·バイオ ·ケム社製） 2 1. 6 g、グリコリド（ピュラック 'バイオ 'ケム社製） 5. 8 gと脱水済みの平均分子量 20000のポリエチレングリコ一ル（三洋化成工業（株）製） 2 8. 8 gを混合し、 140°Cで溶解 '混合させた後、 180°Cにてジオクタン酸スズ（和光純薬工業（株）製） 8. lmgを添加し反応させ、ポリ（Lーラクチド /ダリコリド）一ポリエチレングリコ一ルーポリ（L—ラクチド Zグリコリド）のコポリマーを得た。このコポリマーをクロ口ホルムに溶解し、大過剰のメタノール中へ滴下して、白色沈殿を得た。 GPC法による重量平均分子量は 4200 0であった。

得られた精製コポリマーの 5重量％ジクロロメタン溶液をシャーレに展開し、膜厚約 30 mのキャストフィルムを得た。 24時間精製水中に浸漬したフィルムを用いて、含水率 2 1 5%、引張弾性率 7MP a、引張伸度は 156%の値を得た。なお、乾燥状態のキャストフィルムの引張弾性率は 20 OMP aであった。上記精製コポリマーをジクロロメタンに溶解し、〇ZW液中乾燥法により、球形粒子を得た。この球形粒子を真空乾燥し、次いでナイロンメッシュにより分画した。この分画粒子を生理食塩水に浸漬して体積平均粒子径 350 m、分布が平均粒子径 ±40 mの球形粒子分散液を得た。精製水に浸潰した直径約 350 n mの粒子 1 0個の水膨潤率の測定から、水膨潤率は 1 88 %の値を得た。

また、実施例 1と同様の方法で、含水率 21 5%、引張弾性率 7MP a、引張伸度 156%、の値を得た。なお、乾燥状態のキャストフィルムの引張弾性率は 20 OMP aであった。

上記球形粒子分散液をシリンジから CORD I S (コーデイス）社製力テーテル MAS S TRAN S I T (マストランジット；全長約 1400mm、先端部の長さ 180mm、先端部内径約 680 xm) に注入したところ、抵抗なく注入することができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、残存する球形粒子は全く観察されなかった。

次に、血管モデルとしての細径カテーテルに対する塞栓について調べた。球形粒子分散液をシリンジから BOSTON SC I ENT I F I C (ボストン ·サイエンティフィック）社製カテーテル S P I NNAKER 1. 5 F (スピネーカー；全長約 1650mm,先端部の長さ 1 50mm,先端部内径約 280 zm) に注入したところ、注入開始後すぐに強い抵抗と共に注入不可となった。先端部を通過した粒子は見られなかった。

なお、リン酸緩衝生理食塩水（pH7. 3) 中に上記球形粒子を加え、 37°C で 28日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量を求めたところ、 40%であった。 ,

また、上記ナイロンメッシュによる分画により、生理食塩水中における体積平均粒子径約 90 m、粒径分布幅が土 50 の球形粒子分散液を得た。ついで、ネンプタールで麻酔した 10週令のラットの大腿静脈に 24 Gの留置針を挿入した後、粒子 60 m gを生理食塩水 1 m Lに分散させた球形粒子分散液を注入した。 2週間後に肺の外観観察、組織切片の作製を行った。 4匹のラッ卜にそれぞれ球形粒子分散液の注入を行い、組織切片を観察したところ、 4匹全てに肺梗塞が観察された。

<実施例 4>

窒素気流下においてフラスコに L—ラクチド（ピュラック ·バイオ ·ケム社製） 1 9. 2 g、グリコリド（ピュラック 'バイオ ·ケム社製） 9. 6 gと脱水済みの平均分子量 20000のメトキシポリエチレングリコール（三洋化成工業（株）製） 28. 8 gを混合し、 140 で溶解 ·混合させた後、 1 80 にてジォクタン酸スズ（和光純薬工業（株）製） 8. lmgを添加し反応させ、ポリ（L一ラクチド /グリコリド）一ポリエチレングリコールのコポリマーを得た。このコポリマ一をクロ口ホルムに溶解し、大過剰のメタノール中へ滴下して、白色沈殿を得た。 GPC法による重量平均分子量は 48 0 00であった。

得られた精製コポリマーの 5重量％ジクロ口メタン溶液をシャーレに展開し、膜厚約 30 imのキャストフィルムを得た。 24時間精製水中に浸漬したフィルムを用いて、含水率 3 10 %、引張弾性率 6 MP a、引張伸度は 9 %の値を得た。なお、乾燥状態のキャストフィルムの引張弾性率は 38 OMP aであった。

上記精製コポリマーをジクロロメタンに溶解し、 OZW液中乾燥法により、球形粒子を得た。この球形粒子を真空乾燥し、次いでナイロンメッシュにより分画した。この分画粒子を生理食塩水に浸漬して体積平均粒子径 360 m、分布が平均粒子径土 30 mの球形粒子分散液を得た。精製水に浸漬した直径約 360 mの粒子 1 0個の水膨潤率の測定から、水膨潤率は 246 %の値を得た。

上記球形粒子分散液をシリンジから CORD I S (コーデイス）社製力テ一テル MAS S TRANS I T (マストランジット；全長約 1400 mm, 先端部の長さ 1 80mm、先端部内径約 680 ^m) に注入したところ、抵抗なく注入することができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、残存する球形粒子は全く観察されなかった。

次に、血管モデルとしての細径カテーテルに対する塞栓について調べた。球形粒子分散液をシリンジから BOSTON S C I ENT I F I C (ボストン ·サイエンティフィック）社製カテーテル S P I NNAKER 1. 5 F (スピネーカー；全長約 1 6 50mm、先端部の長さ Γ5 Oram,先端部内径約 28 0 m) に注入したところ、注入開始後すぐに強い抵抗と共に注入不可となった。先端部を通過した粒子は見られなかった。

なお、リン酸緩衝生理食塩水（pH7. 3) 中に上記球形粒子を加え、 37°C で 28日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量を求めたところ、 35%であった。

<実施例 5 >

窒素気流下においてフラスコに D, L—ラクチド（ピュラック 'バイオ 'ケム社製） 23. l g、グリコリド（ピュラック 'バイオ ·ケム社製） 1 1. 5 と脱水済みの平均分子量 20000の 4分岐型ポリエチレングリコール誘導体 "サンブライト PTE— 2 0 0 0 0" (日本油脂（株）製） 2 3. 1 gを混合し、 1 40°Cで溶解 ·混合させた後、 1 80°Cにてジオクタン酸スズ（和光純薬工業 (株）製） 8. Imgを添加し反応させ、ポリ（D, L—ラクチド /グリコリド） X 4—ポリエチレングリコールのコポリマーを得た。このコポリマーをクロロホルムに溶解し、大過剰のメタノール中へ滴下して、沈殿物を得た。 GPC法による重量平均分子量は 62000であった。

得られた精製コポリマーの 5重量％ジクロ口メタン溶液をシャ一レに展開し、膜厚約 30 zmのキャストフイルムを得た。 24時間精製水中に浸漬したフィルムを用いて、含水率 33 0%、引張弾性率 4MP a、引張伸度は 45%の値を得た。なお、乾燥状態のキャストフィルムの引張弾性率は 25MP aであった。上記精製コポリマーをジクロロメタンに溶解し、 OZW液中乾燥法により、球形粒子を得た。この球形粒子を真空乾燥し、次いでナイロンメッシュにより分画した。この分画粒子を生理食塩水に浸漬して体積平均粒子径 360 / m、分布が平均粒子径 ±40 /imの球形粒子分散液を得た。精製水に浸漬した直径約 3 50 の粒子 1 0個の水膨潤率の測定から、水膨潤率は 2 5 1 %の値を得た。

上記球形粒子分散液をシリンジから CORD I S (コ一デイス) 社製力テ一テル MAS S TRANS I T (マストランジット；全長約 1400 mm、先端部の長さ 1 80mm、先端部内径約 680 m) に注入したところ、抵抗なぐ注入することができた。その後、カテ一テルを長手方向に切開し、カテ一テル内を目視観察したところ、残存する球形粒子は全く観察されなかった。

次に、血管モデルとしての細径カテーテルに対する塞栓について調べた。球形粒子分散液をシリンジから BOSTON S C I ENT I F I C (ボストン ·サイエンティフィック）社製カテーテル S P I NNAKER 1. 5 F (スピネーカー；全長約 1 65 0mm、先端部の長さ 1 50mm、先端部内径約 28 0 πι) に注入したところ、注入開始後すぐに強い抵抗と共に注入不可となった。先端部を通過した粒子は見られなかった。

なお、リン酸緩衝生理食塩水（pH7. 3) 中に上記球形粒子を加え、 37°C で 28日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量を求めたところ、 40%であった。

<実施例 6 >

窒素気流下においてフラスコに Lーラクチド（ピュラック ·バイオ 'ケム社製） 34. 6 gと脱水済みの平均分子量 20000の 8分岐型ポリエチレングリコール誘導体 "サンブライト HGEO— 20000" (日本油脂（株）製） 23. 1 gを混合し、 14 O :で溶解 ·混合させた後、 180 にてジオクタン酸スズ（和光純薬工業（株）製） 8. lmgを添加し反応させ、ポリ（Lーラクチド） X 8 一ポリエチレングリコールの構造を有するコポリマー Lを得た。このコポリマ一をクロ口ホルムに'溶解し、大過剰のメタノール中へ滴下して、白色沈殿を得た。 GPC法による重量平均分子量は 65000であった。

窒素気流下においてフラスコに D—ラクチド（ピュラック ·バイオ ·ケム社製）

34. 6 gと脱水済みの平均分子量 20000の 8分岐型ポリエチレングリコール誘導体 " HGEO— 20000" (日本油脂（株）製） 23. l gを混合し、

140°Cで溶解 ·混合させた後、 180°Cにてジオクタン酸スズ（和光純薬工業 (株）製） 8. lmgを添加し反応させ、ポリ（D—ラクチド） X 8—ポリェチレングリコールの構造を有するコポリマー Dを得た。このコポリマ一をクロロホルムに溶解し、大過剰のメタノール中へ滴下して、白色沈殿を得た。 GPC法による重量平均分子量は 65000であった。

-精製コポリマ一 Lの 5重量％ジクロロメタン溶液と精製コポリマー Dの 5重量 %ジクロロメタン溶液を 1 ： 1の重量の割合で混合したブレンド溶液をシャーレに展開し、膜厚約 30 mのキャストフィルムを得た。セイコーインスツルメント（株）製示差走査熱量計 " DSC 6200" を用いてキャストフィルムの熱特性を測定したところ、コポリマ一 Lのポリ（Lーラクチド）に由来する融解ピ一クが 148°C、コポリマー Dのポリ（D—ラクチド）に由来する融解ピークが 1

48°Cであったのに対して、コポリマー Lとコポリマー Dのブレンド物の融解ピークは 198°Cと約 50°C上昇しており、 148 °Cにはピークが見られなかった。このことからブレンド物はステレオコンプレックスを形成していると判断した。

24時間精製水中に浸漬したフィルムを用いて、含水率 123%、引張弾性率 2 IMP a, 引張伸度は 12 %の値を得た。なお、乾燥状態のキャストフィルムの引張弾性率は 100 MP aであった。

上記精製コポリマーをジクロロメタンに溶解し、 OZW液中乾燥法により、球形粒子を得た。この球形粒子を真空乾燥し、次いでナイロンメッシュにより分画した。この分画粒子を生理食塩水に浸潰して体積平均粒子径 340 m、分布が平均粒子径 ±40 の球形粒子分散液を得た。精製水に浸漬した直径約 340 の粒子 10個の水膨潤率の測定から、水膨潤率は 1 52%の値を得た。

上記球形粒子分散液をシリンジから CORD I S (コ一デイス）社製力テーテル MAS S TRANS I T (マストランジット；全長約 1400 mm、先端部の長さ 180mm、先端部内径約 680 m) に注入したところ、抵抗なく注入することができた。その後、カテ一テルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、残存する球形粒子は全く観察されなかった。

次に、血管モデルとしての細径カテーテルに対する塞栓について調べた。球形粒子分散液をシリンジから B〇 S TON SC I ENT I F I C (ポストン ·サイエンティフィック）社製カテーテル S P I NNAKER 1. 5 F (スピネー力一；全長約 1650mm、先端部の長さ 1 50mm、先端部内径約 280 zm) に注入したところ、注入開始後すぐに強い抵抗と共に注入不可となった。先端部を通過した粒子は見られなかった。

なお、リン酸緩衝生理食塩水（pH7. 3) 中に上記球形粒子を加え、 37 で 28日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量を求めたところ、 43%であった。 '

<実施例 7>

窒素気流下においてフラスコに L—ラクチド（ピュラック ·バイオ ·ケム社製）

30. 3 g、グリコリド（ピュラック 'バイオ 'ケム社製） 10. 0 gと脱水済みの平均分子量 20000のポリエチレングリコ一ル（三洋化成工業（株）製） 17. 3 gを混合し、 140°Cで溶解'混合させた後、 180°Cにてジオクタン酸スズ.（和光純薬工業（株）製） 8. lmgを添加し反応させ、ポリ（ラクチド Zグリコリド）一ポリエチレングリコール一ポリ（ラクチド /グリコリド）のコポリマーを得た。このコポリマーをクロロホルムに溶解し、大過剰のメタノール中へ滴下して、白色沈殿を得た。 GPC法による重量平均分子量は 72000でめつ τ。

得られた精製コポリマーと実施例 4で得られた精製コポリマーを重量比で 9 ： 1の割合で混合し、 5重量％ジクロロメタン溶液をシャーレに展開し、膜厚約 3 0 zmのキャストフィルムを得た。 24時間精製水中に浸漬したフィルムを用いて、含水率 223 %、引張弾性率 40MP a、引張伸度は 100 %の値を得た。なお、乾燥状態のキャストフィルムの引張弾性率は 9 OMP aであった。

上記混合コポリマーをジクロロメタンに溶解し、 O/W液中乾燥法により、球形粒子を得た。この球形粒子を真空乾燥し、次いでナイロンメッシュにより分画した。この分画粒子を生理食塩水に浸漬して体積平均粒子径 350 iim、分布が平均粒子径 ±40 mの球形粒子分散液を得た。精製水に浸漬した直径約 350 mの粒子 1 0個の水膨潤率の測定から、水膨潤率は 210%の値を得た。

上記球形粒子分散液をシリンジから CORD I S (コーデイス）社製力テーテル MAS S TRANS I T (マストランジット；全長約 1400 mm、先端部の長さ 180mm、先端部内径約 680 x m) に注入したところ、抵抗なく注入することができた。その後、カテーテルを長手方向に切開し、カテーテル内を目視観察したところ、残存する球形粒子は全く観察されなかった。

次に、血管モデルとしての細径カテーテルに対する塞栓について調べた。球形粒子分散液をシリンジから BOSTON SC I ENT I F I C (ボストン ·サイエンティフィック）社製カテーテル S P I NNAKER 1. 5 F (スビネ一カー；全長約 1650mm、先端部の長さ 1 50mm、先端部内径約 280 zm) に注入したところ、注入開始後すぐに強い抵抗と共に注入不可となった。先端部を通過した粒子は見られなかつた。

なお、リン酸緩衝生理食塩水（pH7. 3) 中に上記球形粒子を加え、 37°C で 28日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量を求めたところ、 55%であった。産業上の利用可能性

以上のように、 .本発明にかかる血管塞栓材料は、カテーテル内や目的外の血管内において凝集詰まりを起こすことなく目的部位を確実に閉塞することができる。また塞栓部位や塞栓環境によらず経時により血流閉塞状態から解放され、最終的に生体内で分解され、分解成分が代謝または体外へ排出可能である。したがつて、外科的手術での出血防止手段、切除不能な腫瘍に対し栄養を遮断する動脈塞栓術、および腫瘍内での抗ガン剤濃度を高く維持する化学塞栓療法などの医学治療の分野に好適に使用できる。

Claims

. 請求の範囲

I. 30%以上の水膨潤率を有し、合成ポリマーを含有する粒子であって、 37 °Cのリン酸緩衝生理食塩水中において分解性を有する血管塞栓材料。

2. 合成ポリマ一が水不溶性のポリエチレングリコール系コポリマーである請求の範囲第 1項の血管塞栓材料。

3. 水膨潤率が 100%以上である請求の範囲第 2項の血管塞栓材料。

4. 形状が 37 °Cにおいて略球形粒子である請求の範囲第 3項の血管塞栓材料。

5. 粒子径分布幅が平均粒子径土 100 mである請求の範囲第 4項の血管塞栓材料。

6. 37°Cのリン酸緩衝生理食塩水浸漬 28日後における残存重量が、浸漬前の重量の 80%以下である請求の範囲第 1項の血管塞栓材料。

7. 30 %以上の水膨潤率を有し、 37 °Cのリン酸緩衝生理食塩水中において分解性を有し、平均粒子径が 50 m以上である略球状の粒？^の形状を有する血管塞栓材料。

8. 水不溶性のポリエチレンダリコール系コポリマーを含有する請求の範囲第 7 項の血管塞栓材料。

9. 水膨潤率が 100 %以上である請求の範囲第 8項の血管塞栓材料。

10. 37 °Cのリン酸緩衝生理食塩水浸漬 28日後における残存重量が、浸漬前の重量の 80%以下である請求の範囲第 9項の血管塞栓材料。

I I . 水不溶性ポリマーからなり、水不溶性ポリマーをフィルムとし、当該フィルムを飽和含水状態としたときのフィルムの引張弾性率が 1 50 OMP a以下である血管塞栓材料。

12. 飽和含水状態としたフィルムの引張弾性率が 4〜40 OMP aである請求の範囲第 1 1項の血管塞栓材料。

13. 飽和含水状態でのフィルムの引張弾性率が乾燥状態でのフィルムの引張弹性率の 60%以下である請求の範囲第- 12項の血管塞栓材料。

14. 飽和含水状態でのフィルムの引張伸度が 100 %以上である請求の範囲第 13項の血管塞栓材料。

1 5 . 水膨潤率が 1 0 0 %以上である請求の範囲第 1 4項の血管塞栓材料。

1 6 . 水不溶性ポリマ一が、 3 7 °Cのリン酸緩衝生理食塩水浸漬 2 8日後における残存重量が、浸漬前の重量の 8 0 %以下である請求の範囲第 1 5項の血管塞栓材料。

1 7 . 水不溶性ポリマーが、生分解性ポリマーの構造と水溶性ポリマーの構造とが化学的に結合した構造のプロックコポリマーである請求の範囲第 1 6項の血管塞栓材料。

1 8 . 水不溶性ポリマーがポリエチレングリコール系コポリマーである請求の範囲第 1 6項の血管塞栓材料。

1 9 . 水不溶性のポリエチレングリコ一ル系コポリマ一を含む血管塞栓材料。

2 0 . 水不溶性のポリエチレングリコ一ル系コポリマーが、ポリエチレングリコ —ル誘導体と生分解性ポリマ一とが化学的に結合した構造のコポリマーである請求の範囲第 1 9項の血管塞栓材料。

2 1 . 水不溶性のポリエチレングリコ一ル系コポリマーが、ポリエチレングリコール誘導体の水酸基に生分解性ポリマーが化学的に結合した構造のコポリマ一である請求の範囲第 1 9項の血管塞栓材料。 '

2 2 . 水不溶性のポリエチレングリコール系コポリマーが、 L一乳酸または L— ラクチドから合成されるポリマーを生分解性ポリマーの構造として含むポリェチレンダリコ一ル系コポリマーと、 D—乳酸または D—ラクチドから合成されるポリマ一を生分解性ポリマ一の構造として含むポリエチレングリコ一ル系コポリマ一との混合物である請求の範囲第 2 0項に記載の血管塞栓材料。

2 3 . 水不溶性のボリエチレングリコール系ポリマーを構成するポリエチレングリコール誘導体が、 3以上の水酸基を有する化合物とポリエチレングリコールとが化学的に結合した構造を有するものである請求の範囲第 2 0項の血管塞栓材料。

2 4 . 水不溶性のポリエチレングリコール系コポリマーの重量平均分子量が 3 0 0 0〜1 0 0 0 0 0であり、ポリエチレングリコール系コポリマーに存在するポリエチレングリコ一ル誘導体の構造の重量平均分子量が 2 0 0 0〜 5 0 0 0 0である請求の範囲第 2 1項の血管塞栓材料。

25. 水膨潤率が 100%以上である請求の範囲第 21項の血管塞栓材料。

26. 37 °Cにおいて粒子状である請求の範囲第 21項の血管塞栓材料。

27. 平均粒子径が 50〜2000 imである請求の範囲第 26項の血管塞栓材料。

28. 粒子径分布幅が平均粒子径の士 100 //mの範囲にある請求の範囲第 26 項の血管塞栓材料。

29. 形状が 37 °Cにおいて略球形である請求の範囲第 26項の血管塞栓材料。

30. 37°Cのリン酸緩衝生理食塩水に浸漬し、 28日後における残存重量が、浸漬前の重量の 80 %以下である請求の範囲第 25項の血管塞栓材料。

3 1. 精製水、生理食塩水、および水溶性 X線造影剤の少なくともいずれかに対して、膨潤性を有する請求の範囲第 25項の血管塞栓材料。

32. さらに水溶性 X線造影剤を材料内に保持する請求の範囲第 25項の血管塞栓材料。

33. 血管の形状にあわせて材料形状が変形することにより血流閉塞可能な、塞栓時の形状に柔軟性を有する請求の範囲第 25項の血管塞栓材料。

34. 合成ポリマ一を含有し、 30%以上の水膨潤率を有し、 37 °Cのリン酸緩衝生理食塩水中において分解性を有し、平均粒子径が 50 im以上である略球形の粒子からなる血管塞栓材料であって、合成ポリマーが水不溶性のポリエチレングリコール系コポリマーであって、合成ポリマーをフィルムとし、当該フィルムを飽和含水状態としたときのフィルムの引張弾性率が 150 OMP a以下である血管塞栓材料。

35. 請求の範囲第 1〜 34項いずれかの血管塞栓材料を生理食塩水に分散した血管塞栓剤。 '

36. カテーテルを生体の経皮を通じて血管内に挿入し、その先端を塞栓部位まで送達させた後、請求の範囲第 1〜34項いずれかの血管塞栓材料を含む液を力テ一テルを通して塞栓部位に注入して血管を塞栓することを特徴とする血管の塞栓方法。