WO2002072097A1 - Remedes et/ou medicaments preventifs pour des cardiopathies ischemiques diabetiques - Google Patents

Description

明 細書

糖尿病 由 来虚血性心 疾患 の 治療及び Zま た は予防剤 技術分野

本発 明 は、 糖尿病 由 来虚血性心疾 患 の 治療及び Z ま た は予防剤 に 関 し 、 よ り 詳細 に は 、 特 定の ア ミ ノ ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン酸誘導体 も し く はそ の塩、 ま た はそ れ ら の 水和 物 も し く は溶媒和 物 を 有効成分 と し 、 糖尿病 由 来虚血性 心疾患 に お け る 心不全 ま た は不整脈 の 治療及び Z ま た は 予防剤 、 並び に 、 糖尿病 由 来虚血性 心疾患 に お け る 心機 能障害 を 改善す る こ と を 特徴 と す る 糖尿病 由 来虚 血性心 疾患 の 治療及び / ま た は予防剤 に 関 す る 。 背景技術

糖尿病 の進行 に伴 い 心筋細胞 が 障害 を 受 け 、 や が て 心 筋症 、 心不全 に至 る こ と が知 ら れて い る 。 そ の原 因 と し て 、 心筋細胞 内 の 筋 小胞体か ら の カ ル シ ゥ ム ィ ォ ン 漏洩 が発 生 し 、 細胞 内 の 遊離カ ル シ ゥ ム イ オ ン濃度が 増カロ し て収縮弛緩障害や不整脈 を誘発す る と 考 え ら れて レヽ る 。 従 っ て 、 筋小胞体力、 ら の カ ノレ シ ゥ ム イ オ ン漏洩 を 抑制 す る 薬剤 は、 糖尿病 由 来心筋症 で の 心不全や不整脈 に お い て 高 い 治療効果が 期 待 さ れ る 。 し か し、 現在 ま で の と こ ろ 直接筋小胞体か ら の カ ノレ シ ゥ ム ィ オ ン漏洩 を抑制す る 作用 を 有す る 薬剤 は知 ら れて い な い の が 現状で あ つ た。

ま た 、 糖尿病 を 有す る 患者 は 、 虚 血 な ど に よ り ァ シ ド 一シ ス が発生す る と そ れ に対す る 抵抗性が 著 し く 減弱 し て い る 。 例 え ば、 糖尿病 患者 に、 心 筋梗塞 な どの 虚血性 心疾患 が 起 こ る と 、 重度 の 心不全 に よ り 死亡 率は顕著 に 増加す る 。 こ の原因 と し て は ァ シ ド シ ス に よ る 収縮蛋 白 系 に 対す る カ ル シ ウ ム イ オ ン作用 の 低下 に 基づ く 心機 能障害増悪効果が 考 え ら れ る 。 そ の 治療 に あ た っ て は、 従来 カゝ ら 強心剤 に よ る 収縮力 増加作用 や A C E 阻害薬 な ど に よ る 心機能保護 作用 が期 待 さ れ て い た。 し力 し な が ら 、 強 心剤 の ァ シ ド ー シ ス に よ る 収縮力 改善 は期 待 さ れ た ほ ど効果が 少 な く 、 ま た 、 A C E 阻害剤 は心機能改善 薬で は な く あ く ま で も 心保護 に よ る 二次 的効果 し か規定 で き な い こ と か ら 、 心機能改善 に 対す る 効果 は不 十分で あ っ た 。 す な わ ち 、 糖尿病 由 来虚血性心疾患 にお け る ァ シ ド ー シ ス 抵抗性 の 心機能障害 を 改善す る 薬剤が 期待 さ れて い る 。

と こ ろ で、 心筋又 は血管平滑筋 の 細胞 内 カ ルシ ウ ム ィ オ ン の 過 蓄積 を抑制 す る 作用 を 有す る ァ ミ ノ ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン酸誘導体が 知 ら れて い る （特 開 平 3 - 7263 号公報） こ れ ら の 化合物 に つ い て は、 受容 体刺激剤様の 作用 、 ]3 受容 体遮断剤様の 作用 、 ま た は カ ル シ ウ ム チ ャ ネ ル拮 抗剤様 の 作用 を 有 さ ず に心筋障害、 心臓刺徼伝導 障害等 を抑制 ま た は軽減 し 、 虚血性 心疾患 、 心不全、 高 血圧 あ る い は不整脈等 に 対 し て 有用 な 予防 ま た は治療剤 と な り う る こ と 力 S 開 示 さ れ て い る （特 開 平 3 - 7263 号公報及 び 特開 平 4— 139127 号公幸 g )。 ま た 、 特 開 平 10— 298077 号 公報 に は 、 同化合物 が 心筋症病 態下 に お け る 心機能低下 を顕著 に 改善す る 作用 を有す る と と も に 、 突発性 の 心筋 症 に お い て長期 的 に 生存率 を 改善 し 、 延命 さ せ る 効果 を 有す る こ と 力 S 、 さ ら に 、 国 際公 開 公報 WO99 / 40919 号 に は、 同 化合物 が 心筋筋小胞体 に お け る カ ル シ ウ ム イ オ ン 取 り 込 み促進作用 を 有 し、 心拡張障害 の 治療ま た は予防 に有用 で あ る こ と が 開 示 さ れ て い る 。

し カゝ し な 力 S ら 、 こ れ ら の刊 行物 に'は、 同 化合物 が 、 従 来 の 薬剤 に は 見 ら れ な か つ た 、 糖尿病性虚血性心疾患 に お け る 筋小胞体力、 ら の 力 ノレ シ ゥ ム ィ オ ン漏洩 を抑制す る 作用 を有す る と に 関 し て は、 何 ら 示唆 な い し教示 さ れ て い な レヽ ， ま た 、 同 化 合物 が 、 従来 の薬剤 に は見 ら れ な 糖剤糖糖治心、なは由ゥ

か つ た 、 糖尿 性虚血性心疾 に お け る ァ シ ドー シ ス 抵 抗性 の 心機能 害 を 改善す る 作用 を 有す る こ と に 関 し て は、 何 ら 示唆 い し 教示 さ れて レヽ な い

本発明 は 、 尿病性虚血性心疾患 に お け る 心機能障害 を改善す る 薬 を提供す る こ と を 目 的 と し て い る 。 よ り 具体的 に は 、 尿病性虚血性心疾患 に お レヽ て 、 ァ シ ド ー シ ス 抵抗性 の 機能障害 を 改善す る 薬剤 を提供す る こ と に あ る 。 ま た 本発 明 は、 糖尿病性虚血性心疾患 に お け る 心不全 ま た 不整脈 に 対 し て 治療及びノ ま た は予防剤 と な り 得 る 医 を提供す る こ と を 目 的 と し て い る 。 よ り 具体的 に は 、 尿病性虚血性心疾患 に お い て 、 筋 小胞体 力 ら の 力 ノレ シ ム ィ ォ ン漏洩 を抑制 す る 作用 を有 し 、 そ の結果糖尿病 来虚血性心疾患 で の 心不全ま た は 不整脈 に 対 し て 高 レ、 療及 び /ま た は予防効果 を 有す る 医薬 を 提供す る こ と め る 。 発 明 の 開 示

本発 明 者 ら は、 上記 し た課題 を達成すべ く 鋭意研究 し た結果、 特 定 の ァ ミ ノ ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン 酸誘導体 、 そ の 塩、 それ ら の 水和 物 ま た は溶媒和 物 が 、 糖尿病性虚血性 心疾患 に お い て 、 筋小胞体か ら の カ ル シ ウ ム イ オ ン漏洩 を抑制す る 作用 を 有 し 、 そ の 結果糖尿病 由 来虚,血性心疾 患で の 心不全 ま た は不整脈 に対 し て 高 い 治療及び z ま た は予防効果 を 有す る こ と を 見い 出 し 本発 明 を 完成す る に 至 っ た。 ま た 、 ア シ ド ー シ ス に よ る 心筋 の 収縮力 の 影響 を評価す る に は、 直接 カ ル シ ウ ム イ オ ン の 収縮蛋 白 系 に 対す る 作用 で検討す る こ と が 可能 な ス キ ン ド フ ァ イ ノく一 標本が最 も 良 い評価 系 で あ る こ と に 着 目 し 、 こ の 標本 を 用 い て 特 定 の ァ ミ ノ ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン 酸誘導体、そ の 塩、 そ れ ら の 水 和物 ま た は溶媒和 物 に つ い て 評価 した 結果、 こ れ ら の 化合物 が 、 糖尿病性虚血性 心疾患 に お い て 、 ァ シ ド一シ ス 抵抗性 の 心機能障害 を 改 善す る 作用 を 有 し 、 そ の 結果糖尿病 由 来虚血性心疾患 に お け る 新 しい タ イ プ の薬剤 と な り 得 る こ と を 見 い 出 し本発 明 を完成す る に至 つ た

す な わ ち 本発 明 の 要 旨 は 、 以 下の と お り で あ る 。

1 . 下記一般式 （ I )

(式 中 、 は水 素原子 、 C _s の ア ル キ ル基、 C ₃ — C ₇ の シ ク ロ ア ノレ キ ル基、 C 一 C ₄ の ノヽ ロ ゲ ン化 ァ ノレ キ ル 基 、 ハ ロ ゲ ン 原 子 、 ま た は C _s— C ₂ の ァ リ ー ル 基 を 表 し ； R ₂ は 水素原子 、 C C _s の ア ル キ ノレ基、 ま た は シ ァ ノ 基、 ニ ト ロ 基 、 C 一 C _s の ア ル コ キ シ基、 ノ、 ロ ゲ ン原 子 、 C i— C ^ の ァ ノレ キ ル基 、 及 び ア ミ ノ 基力 ら な る 群か ら 選ばれ る 1 ま た は 2 以 上の 置換基 を 有 して い て も ょ レ、 C ₇— C _{1 2} の ァ ラ ル キル基 を表 し ； n は 1 力 ら 4 の整 数 を表す）

で表 さ れ る ア ミ ノ ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン 酸誘導体 も し く はそ の塩、 ま た はそ れ ら の 水和物 も し く は溶媒和 物 を 有効成 分 と す る 糖尿病 由 来虚血性心疾患 に お け る 心不全 ま た は 不整脈の 治療及び / ま た は予防剤。 ' 2 . 糖尿 病 由 来虚 血性 心疾 患 が 、 糖尿病 由 来 心筋 症 で あ る こ と を 特 徴 と す る 前記記載 の 治療 及 び z ま た は 予 防剤

3 . 糖尿 病 由 来虚 血性 心疾 患 に お け る 筋小胞 体か ら の 力 ル シ ゥ ム イ オ ン の 漏 洩 を 抑 制 す る こ と に 基づ く こ と を 特 徴 と す る 前記記載 の 治療及 び Z ま た は予 防剤 。

4 . 下記一 般式 （ I )

(式 中 、 R ！ は 水 素 原 子 、 〇 ェ一 C ₆ の ア ル キ ル基 、 C ₃ 一 C ₇ の シ ク ロ ア ノレ キ ノレ 基 、 c 一 C ₄ の ノヽ ロ ゲ ン 化 ァ ノレ キ ノレ基 、 ハ ロ ゲ ン原 子 、 ま た は c _s— c _{1 2} の ァ リ ー ノレ基 を 表 し ； R ₂ は 水 素原 子 、 c i— c s の ァ ノレ キ ノレ基、 ま た は シ ァ ノ 基 、 ニ ト ロ 基 、 C — C ₆ の ァ ノレ コ キ シ基、 ハ ロ ゲ ン原子 、 c i一 c _s の ア ル キ ル基 、 及 び ア ミ ノ 基 カゝ ら な る 群 か ら 選 ばれ る 1 ま た は 2 以 上 の 置 換基 を 有 し て い て も よ い C ₇ _ - C _{1 2} の ァ ラ ノレ キ ノレ基 を 表 し ； n は 1 力 ら 4 の 整 数 を 表すす）

で表 さ れ る ァ ミ ノ ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸誘 導 体 も し く は そ の 塩 、 ま た は そ れ ら の 水和 物 も し く は溶媒和 物 を 有効 成 分 と す る 、 筋 小胞 体 力ゝ ら の カ ル シ ウ ム イ オ ン漏洩 に 基 づ く 疾 患 の 治 療及 び Z ま た は予 防剤 。

5 . 下記一 般式 （ I )

( 式 中 、 R , は 水 素 原 子 C , - C „ の ァ ノレ キ ル 基 C 一 C ₇ の シ ク ロ ア ル キ ル基 、 C 丄一 C ₄ の ノヽ ロ ゲ ン ィ匕 ァ ノレ キ ノレ基 、 ハ ロ ゲ ン原子 、 ま た は C ₆— C _{1 2} の ァ リ 一ル 基 を 表 し ； R は水 素 原子 、 C i一 C ₆ の ア ル キ ノレ 基、 ま た は シ ァ ノ 基 ニ ト ロ 基 、 〇 丄一 c ₆ の ァ ノレ コ キ シ 基、 ノヽ ロ ゲ ン原 子 、 C の ア ル キ ル基 、 及 び ア ミ ノ 基 か ら な る 群 か ら 選 ばれ る 1 ま た は 2 以 上 の 置 換基 を 有 し て い て も よ い C ₇一 C 12 の ァ ラ ル キ ノレ基 を 表 し ； n は 1 か ら 4 の 整 数 を 表 す )

で表 さ れ る ァ ミ ノ ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸誘 導 体 も し く は そ の 塩 、 ま た は そ れ ら の 水 和 物 も し く は溶媒和 物 を 有効成 分 と し 、 糖尿 病 由 来虚 血性 心 疾 患 に お け る 心機能 障害 を 改善す る こ と を 特徴 と す る 、 糖尿病 由 来虚 血性心 疾 患 の 治療及 び / ま た は 予 防剤 。

6 . 糖尿 病 由 来虚 血性 心 疾 患 が 、 糖 尿 病 由 来 心筋 症 で あ る こ と を 特徴 と す る 前記記載 の 治療 及 び Z ま た は 予 防剤

7 . 心機能 障害 が 、 ア シ ド ー シ ス 抵 抗性 の 心 機能 障害 で あ る こ と を 特徴 と す る 前記記載 の 治 療及 び z ま た は 予 防 剤 。

8 . 下記 一般式 （ I )

( 式 中 、 R i は 水 素 原 子 C C の ア ル キ ル 基 、 C

- C γ の シ ク ロ ア ノレ キ ノレ基 、 C ！ - C ₄ の ノヽ ロ ゲ ン ィ匕 ァ ノレ キ ノレ基 、 ハ ロ ゲ ン 原 子 、 ま た は c ₆— c _{1 2} の ァ リ ー ル基 を 表 し ； R ₂ は 水 素 原子 、 C L一 C ₆ の ァ ノレ キ ノレ基、 ま た は シ ァ ノ 基 、 ニ ト ロ 基 、 C — C e の ア ル コ キ シ 基、 ノ、 ロ ゲ ン原 子 、 c ₁ _ c ₆ の ァ ノレ キ ル基 、 及 び ア ミ ノ 基 力 ら な る 数疾分で治の治よ 9 7

か ら 選 ばれ る 1 ま た は 2 以 上 の置換基 を有 し て い て も い C ₇— C ₁₂ の ァ ラ ノレ キ ノレ基 を表 し ； n は 1 力、 ら 4 の整 を 表す） .

表 さ れ る ア ミ ノ ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン酸誘導体 も し く は そ 塩、 ま た は そ れ ら の 水和 物 も し く は溶媒和物 を 有効成 と す る 、 ア シ ド ー シ ス 抵抗性 の 心機能障害 に 起 因 す る 患 の 治療及 び Zま た は予防剤。

. R の 置換位 置 が 5 位 で あ る 前記い ずれ か に 記載 の 療及 び Zま た は予 防薬。

0 . n が 2 で あ る 前記い ずれか に 記載 の 治療及 び /" ま た は予防薬。

1 R が 水素原子 、 C C の ア ル キ ル 基 、 ま た は C の ア ル キ ル 基 、 C i — C g の ア ル コ キ シ 基 及 び ロ ゲ ン原子 か ら 選 ばれ る 1 ま た は 2 以 上の 置換基 を 有 し て い て も 良 い C ₇ — C _{1 2} の ァ ラ ノレ キ ル 基 で あ る 前 記 いずれか に 記載の 治療及び Zま た は予防薬。

1 2 R が 水素原子 及び C - C ₃ の ア ル コ キ シ基力 ら ばれ る 1 ま た は 2 以 上 の 置換基 を 有 し て い て も 良 い C

C の ァ ラ ル キ ル基 で あ る 前 記 い ず れ カゝ に 記載 の 療及 ぴ Zま た は予 防薬

3 . R 2 が 水 素原子 で あ る 前記 い ずれ か に 記載 の 治療 及び / ま た は予防薬。

1 4 . が 水 素原子 、 C i— C e の ア ル キ ル基、 C ₅ — C _s の シ ク ロ ア ノレ キ ノレ 基 、 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ 基 、 ヽ ロ ゲ ン原子、 ま た は フ エ 二ノレ基で あ る 前記いずれか に記載 の 治療及び Zま た は予防薬。

1 5 . R 力 S C ₁ _ C ₃ の ァ ノレ キ ル基、 シ ク ロ へ キ シ ル基、 リ フ ルォ ロ メ チル基、 塩素原子、 臭素原子 ま た は フ エ ル基で あ る 前記いず れか に記載の 治療及び / ま た は予 防薬。

1 6 . R ェ カ メ チ ル基 ま た は プ ロ ピ ル基 で あ る 前 記 いず れか に記載 の 治療及 び zま た は予防薬。

1 7 . 有効成分が 、 下記化合物 か ら 選 ばれ る 前記 いずれ か に 記載 の 治療及 び Zま た は予防薬。

5 — メ チ ノレ _ 2 — （ 1 ー ピペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン酸 ；

5 一 ト リ フ ノレ オ 口 メ チ ノレ 一 2 — ( 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン酸 ；

5 — n — プ ロ ピ ノレ 一 2 — ( 1 — ピ ぺ ラ ジ ュ ル ） ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン酸 ；

5 — フ エ ニ ノレ ー 2 — （ 1 — ピ ぺ ラ ジ ュ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン酸 ； ■

5 — ク ロ ロ ー 2 — ( 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン酸 ；

5 — ブ ロ モ ー 2 — （ 1 — ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 ；

5 — i so— プ ロ ピ ノレ 一 2 一 ( 1 ー ピ ぺ ラ ジ ュル ） ベ ンゼ ン ス ノレ ホ ン酸 ；

5 — シ ク ロ へ キ シ ノレ 一 2 — ( 1 — ピ ぺ ラ ジ ュ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン酸 ；

5 — n — プ ロ ピ ノレ ー 2 — ( 1 一 ホ モ ピ ぺ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン酸 ；

5 — n — プ ロ ピ ノレ 一 2 — [ 4 — ( 2 ， 3 , 4 — ト リ メ ト キ シ ベ ン ジ ノレ ） 一 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ]ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 ；

5 — n — プ ロ ピ ノレ ー 2 — [ 4 一 （ 3 ， 4 ー ジ メ ト キ シ べ ン ジ ノレ ） 一 1 ー ピ ぺ ラ ジ ュ ノレ ]ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン酸

1 8 . 有効成分が 、 下記化合物 か ら 選 ばれ る 前記記載の 治療及 び / ま た は予 防薬。

5 — メ チ ル _ 2 — ( 1 - ピ ラ ジ ュ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 ；

5 — n — プ ロ ピ ル 一 2 — （ 1 ー ピ ラ シ 二 ノレ ) ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸

1 9 . 有効 成 分 が 、 5 — メ チ ノレ 一 2 — ( 1 ー ピぺ ラ ジ ュ ル ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 一 水 和 物 で あ る 前記い ず れ か に 記載 の 治療及 び Zま た は予 防薬。

2 0 . 下記 一般 式 （ I )

( 式 中 、 R ₁ は 水 素 原 子 、 C C ₆ の ァ ノレ キ ノレ 基 、 C ₃ - c ₇ の シ ク ロ ア ノレ キ ノレ 基 、 c 一 C ₄ の ノヽ ロ ゲ ン 化 ァ ノレ キ ノレ 基 、 ハ ロ ゲ ン原 子 、 ま た は c _s_ c ₁₂ の ァ リ ー ノレ 基 を 表 し ； R ₂ は 水 素原 子 、 C 一 C _s の ァ ノレ キ ル基、 ま た は シ ァ ノ 基 、 ニ ト ロ 基 、 一 C _s の ァ ノレ コ キ シ 基、 ノヽ ロ ゲ ン原 子 、 C — c ₆ の ア ル キ ノレ 基 、 及 び ア ミ ノ 基 力 ら な る 群 力 ら 選 ばれ る 1 ま た は 2 以 上 の 置 換基 を 有 し て い て も よ い 。 ₇— C ₁₂ の ァ ラ ノレ キ ノレ基 を 表 し ； n は 1 力、 ら 4 の 整 数 を 表 す ）

で 表 さ れ る ア ミ ノ ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン 酸誘 導 体 も し く は そ の 塩、 ま た は そ れ ら の 水 和 物 も し く は溶 媒和 物 を 有効成 分 と す る 、 糖尿 病 由 来虚 血性 心 疾 患 に お け る 筋小胞 体 か ら の カ ル シ ゥ ム イ オ ン漏 洩抑 制 剤 。

2 1 . 下記一般式 （ I )

( 式 中 、 は 水 素 原 子 、 C i— C e の ア ル キ ル 基 、 C ₃ 一 C ₇ の シ ク ロ ア ノレ キ ル基 、 C ₁ _ C ₄ の ノ、 ロ ゲ ン 化 ァ ノレ キ ル基 、 ハ ロ ゲ ン原 子 、 ま た は C ₆_ C ₁₂ の ァ リ 一 ル基 を 表 し R は 水 素原子 、 C ,一 C ₆ の ア ル キ ノレ基 た は シ ァ ノ .基 、 ニ ト ロ 基 、 一 c ₆ の ア ル コ キ シ 基、 ノヽ ロ ゲ ン原 子 、 C i— C s の ァ ノレ キ ノレ基 、 及 び ア ミ ノ 基 力 ら な る 群 か ら 選 ばれ る 1 ま た は 2 以 上 の 置 換基 を 有 し て い て も よ い C ₇— C ₁₂ の ァ ラ ル キ ノレ基 を 表 し ； n は 1 力、 ら 4 の 整 数 を 表 す）

で表 さ れ る ア ミ ノ ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン 酸誘導 体 も し く は そ の 塩 、 ま た は そ れ ら の 水 和 物 も し く は溶媒和 物 を 有効成 分 と す る 、 糖尿 病 由 来虚 血性 心疾 患 に お け る ァ シ ド ー シ ス 抵抗性 の 心機能 障 害 改 善剤 。

2 2 . R の 置 換位 置 が 5 位 で あ る 前記記載 の 薬剤 。

2 3 . n が 2 で あ る 前記 い ず れ か に 記載 の 薬剤。

2 4 R が 水 素 原子 、 C 一 C の ァ ノレ キ ル 基、 ま た は

C — C g の ァ ノレ キ ル基 、 C i — C ₃ の ア ル コ キ シ 基 及 び ハ ロ ゲ ン原 子 か ら 選 ばれ る 1 ま た は 2 以 上 の 置換 基 を 有 し て い て も 良 い C ₇ — C の ァ ラ /レ キ ノレ 基 で あ る 前 記 い ず れ か に 記載 の 薬 剤

2 5 R が 水 素 原子 及 び C , - C 3 の ア ル コ キ シ 基 か ら 選 ばれ る 1 ま た は 2 以 上 の 置換基 を 有 し て い て も 良 レヽ C

₇ - C ！ の ァ ラ ノレ キ ル 基 で あ る 前 記 い ず れ か に 記 載 の 薬剤 。

2 6 . R が 水 素 原子 で あ る 前記 い ず れ か に 記載 の 薬剤 。 2 7 . が 水 素 原 子 、 C L— C S の ァ ノレ キ ル 基 、 C ₅ —

C ₆ の シ ク ロ ア ノレ キ ル 基 、 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ノレ 基 、 ハ ロ ゲ ン原子 、 ま た は フ エ ニ ル基 で あ る 前記 い ず れか に 記 載 の 薬剤 。

2 8 . 力 S C i— C g の ァ ノレ キ ル基 、 シ ク ロ へ キ シ ル基 、 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ル 基 、 塩素原 子 、 臭 素 原 子 ま た は フ エ ニ ル 基 で あ る 前記 い ず れ か に 記載 の 薬剤 。

2 9 . R カ メ チ ル基 ま た は プ ロ ピ ノレ基 で あ る 前 記 い ず れか に 記載 の 薬剤 。

3 0 . 有効 成 分 が 、 下記化合物 か ら 選 ば れ る 前記 記載 の 薬剤 。

5 — メ チ ノレ ー 2 — （ 1 ー ピ ぺ ラ ジ ュ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 ；

5 — ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ー 2 _ ( 1 一 ピ ぺ ラ ジ ュ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 ；

5 — n — プ ロ ピ ノレ ー 2 — ( 1 — ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 ； '

5 — フ エ ニ ノレ ー 2 — ( 1 — ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン 酸 ；

5 — ク ロ ロ ー 2 — ( 1 - ピ ぺ ラ ジ ュ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 ；

5 — ブ ロ モ ー 2 — （ 1 — ピ ぺ ラ ジ ュ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 ；

5 _ i so _ プ ロ ピノレ 一 2 — ( 1 — ピ ぺ ラ ジ ュ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 ；

5 ー シ ク 口 へ キ シ ノレ 一 2 ― ( 1 一 ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス /レ ホ ン 酸 ；

5 — n — プ ロ ピ ノレ ー 2 — （ 1 一 ホ モ ピ ぺ ラ ジ ュ ル ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸' ； 5 — n — プ ロ ピ ノレ ー 2 — [ 4 一 （ 2 ， 3 ， 4 — ト リ メ ト キ シ ベ ン ジ ノレ ） 一 1 ー ピ ぺ ラ ジ ュ ノレ ]ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 ；

5 — n — プ ロ ピ ル 一 2 — [ 4 一 （ 3 , 4 — ジ メ ト キ シ べ ン ジ ノレ ） 一 1 — ピ ペ ラ ジ ニ ル ]ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン酸

3 1 . 有効成分 が 、 下記化合物 か ら 選ばれ る 前記記載 の 薬剤。

5 — メ チ ノレ 一 2 — ( 1 — ピペ ラ ジ ニ ,レ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン酸 ；

5 — n — プ ロ ピ ル 一 2 — ( 1 ー ピ ぺ ラ ジ ュ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン酸

3 2 . 有効成分が 、 5 — メ チ ノレ ー 2 _ ( 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ） ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン酸 一水和物 で あ る 前記い ずれか に記載の 薬剤。 図 面 の簡 単 な説明

第 1 図 は 、 正常 ラ ッ ト 及 び糖尿病 由 来心 筋症 ラ ッ ト に お け る 筋小胞体力ゝ ら の Ca 漏洩 を示す図 で あ る 。

第 2 図 は 、 正常 ラ ッ ト 及 び糖尿病 由 来心筋症 ラ ッ ト に お け る 筋小胞体力ゝ ら の Ca 漏洩 に お け る M C C — 1 3 5 の効果 を 示す 図 で あ る 。 発 明 を実施す る た め の 最 良 の 形態

以 下、 本発 明 を 更 に詳細 に説明 す る 。

本発 明 に お い て は 、 糖尿病 由 来虚 血性心疾患、 具体的 に は 、 糖尿病 由 来心 筋症で の 心不全や不整脈 に対す る 治 療及び Z予防効果 を 有す る 薬剤 を提供す る 。 上記 の よ う に 、糖尿病 由 来心筋症等 の 糖尿病 由 来虚血性心疾 患で は 、 筋小胞体か ら の カ ノレ シ ゥ ム イ オ ン漏洩が発生 して お り 、 細胞 内 の 遊離 ル シ ゥ ム イ オ ン濃度 が増加 し て収縮弛緩 障害ゃ不整脈 誘発す る と 考 え ら れ て い る 。 以下 の 実施 例 に 示す よ つ 、 上記一般式 （ I ) で表 さ れ る 化合物 は 、 筋小胞体 ら カ ノレ シ ゥ ム イ オ ン漏洩 を抑制す る 作用 を 糖及糖す性力糖剤のか明系ルにた心防。をそにに白ビレミ

有す る た め 、 尿病 由 来虚血性心疾 患 で の 心不全や不整 脈 、 筋小胞体 ら の カ ル シ ウ ム イ オ ン漏洩 に 基づ く 疾 患 に 対 し て 治療 び / ま た は予防効果 を 有す る 。

ま た 、 本発 に お い て は、 糖尿病 由 来虚血性心疾患 、 具体的 に は、 尿病 由 来心筋症 で の 心機能障害 を 改善す る 薬剤 を 提供 る 。 上記 の よ う に 、 糖尿病 患者に 心筋梗 塞 な ど の 虚血 心疾 患 が 起 こ る と 、 重度 の 心 不全 に よ り 死 亡 率が 顕著 増力 Bす る が 、 こ の原 因 は 、 ア シ ド ー シ ス に よ る 収縮蛋 系 に 対す る カ ル シ ウ ム イ オ ン作用 の低下 に 基づ く 心機能障害増悪効果が 原因 と 考 え ら れて い る 。 以下 の 実施例 示す よ う に 、 上記一 般式 （ I ) で表 さ れ る 化合物 は、 尿病 由 来心筋症 に お い て ァ シ ドー シ ス に よ る 収縮蛋 白 に 対す る カ ノレ シ ゥ ム イ オ ン作用 の 低下 を ブ ロ ッ ク す る め 、 糖尿病 由 来虚血性心疾患 での 心機能 障害 改善剤 と て 、 糖尿病 由 来虚血性心疾患 、 ァ シ ド ー シ ス 抵抗性 の 機能 障害 に 起因 す る 疾患 に 対 して 治療及 び / ま た は予 効果 を 有す る 。

本発 明 の薬 の 有効成分 と し て は 、 上記一般式 （ I ) で表 さ れ る ァ ノ ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸誘導体 も し く は そ の塩、 ま た は れ ら の 水和物 も し く はそ れ ら の溶媒和 物 が 挙 げ ら れ る 上記一般式 （ I ) 中 、 R i で 定義 さ れ る し 1 一 C 6 の ァ キ ノレ基 と し て は 、 例 え ば、 メ チル基、 ェ チ ル基、 プ 口 ル基、 イ ソ プ ロ ピル基、 ブチル基 、 イ ソ ブ チ ル基 S Θ ブチル基、 t e r t—プ チノレ基、 ペ ン チノレ基、 イ ソ ペ ン チ ノレ ヽ ネ オペ ン チ ノレ基、 t e r t—ペ ン チ ノレ基、 へ キ シ ル基 、ィ ソ へ キ シル基 等 が 挙 げ ら れ る 。 C ₃— C ₇ の シ ク ロ ア ノレ キ ノレ 基 と し て は 、 シ ク ロ プ ロ ピ ノレ基、 シ ク ロ ブ チノレ基、 シ ク ロ ペ ン チ ノレ基 、 シ ク ロ へ キ シル基 、 シ ク 口 へ プ チル 基等 が 挙 げ ら れ る 。 C i一 C ₄ の ノヽ ロ ゲ ン 化 ァ ノレ キ ノレ 基 と し て は 、 例 え ば 、 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ 基 、 ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ノレ基 、 ペ ン タ フ ル ォ ロ ェ チ ル基等 が 挙 げ ら れ る 。 ハ ロ ゲ ン原 子 と し て は 、 例 え ば、 フ ッ 素原 子 、 塩素 原 子 、 臭 素原 子 等 が 挙 げ ら れ る 。 C ₆ _ C _{1 2} の ァ リ ー ル 基 と し て は 、 例 え ば、 フ エ 二 ノレ基 、 ナ フ チル基 等 が 挙 げ ら れ る 。

R の 好 ま し い 例 と し て 、 水 素 原子 、 C 一 C ₆ の ア ル キ ル 基 、 C ₅ — C ₆ の シ ク ロ ア ル キ ル基 、 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ル基 、 ハ ロ ゲ ン 原 子 ま た は フ エ 二 ノレ 基 が 挙 げ ら れ 、 さ ら に 好 ま し い 例 と し て 、 R 力 S C 一 C ₃ の ァ ノレ キ ル基 、 シ ク ロ へ キ シ ル基 、 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ノレ基 、 塩素 原 子 、 臭 素 原 子 ま た は フ エ ニ ル基 が 挙 げ ら れ 、 特 に メ チ ル基 ま た は プ ロ ピ ル基 で あ る こ と が 好 ま し い 。

R ₂ で 定 義 さ れ る C _ C ₆ の ア ル キ ノレ基 と し て は 、 例 え ば 、 上記 R ェ で 定義 し た よ う な ァ ノレ キ ノレ基 が 挙 げ ら れ る 。 C ₇— C i ₂ の ァ ラ ノレ キ ル 基 と し て は 、 例 え ば 、 ベ ン ジ ノレ基 、 フ エ ネ チ ル基 、 ナ フ チ ノレ メ チ ル 基等 が 挙 げ ら れ る 。 こ の ァ ラ ル キ ノレ基 は 、 シ ァ ノ 基 ； ニ ト ロ 基 ； メ ト キ シ基 、 エ ト キ シ基 、 プ ロ ポ キ シ 基 、 イ ソ プ ロ ポ キ シ 基、 ブ ト キ シ 基 、 イ ソ ブ ト キ シ 基 、 t e r t -ブ ト キ シ 基 、 ペ ン チ ルォ キ シ 基 、 イ ソ ペ ン チルォ キ シ 基 、 t e r t -ペ ン チル ォ キ シ 基 、 へ キ シ ルォ キ シ 基等 の 一 C ₆ の ア ル コ キ シ 基 ； 上 記 R i で 定義 し た よ う な ハ ロ ゲ ン 原子 ； 上記 R i で 定義 し た よ う な ア ル キ ル 基及 び ア ミ ノ 基 カゝ ら な る 群 か ら 選 ばれ る 1 ま た は 2 個 以 上 の 置換基 を 有 し て い て も よ い 。 R ₂ の 好 ま し い 例 と し て は 、 水 素原 子 、 C 一 C ₃ の ァ ノレ キ ル 基 、 並 び に 、 C 丄 一 C ₃ の ァ ノレ キ ル基 、 C i — C ₃ の ァ ノレ コ キ シ 基及 びハ ロ ゲ ン 原 子 か ら 選 ばれ る 1 ま た は

2 以 上 の 置 換 基 を 有 し て い て も 良 い C ₇ — C _{1 2} の ァ ラ ル キ ノレ基 が 、 さ ら に 好 ま し い 例 と し て は 、 R ₂ が 水 素 原 子 ま た は C i 一 C ₃ の ア ル コ キ シ 基 力 ら 選 ば れ る 1 ま た は 2 以 上 の 置 換 基 を 有 し て い て も 良 い C ₇ — C _{1 2} の ァ ラ ノレ キ ル 基 が 挙 げ ら れ 、 特 に 、 水 素 原子 で あ る こ と が 好 ま し レヽ 。

ま た 、 上記一般式 （ I ) 中 、 n と し て は 2 で あ る こ と が 好 ま し レヽ 。，

な お 、 本発 明 に お け る 好適 な 具体例 と し て は、 下記表 1 及 び表 2 に 示 す化 合 物 を 挙 げ る こ と が で き る 。

表 1

-Rつ

(CH₂)_n

S0₃H

〇

O

化 HAi

H物 Kiの置換 ェ

ω n R₂

No.

1 一 H 2 H

.2 3 2 H

3 3 _ CH2CH3 2 H

4 3 一 CH2CH Cri3 2 H

5 3 -CH(CH₃)₂ 2 H

6 3 ― (〇Η2)3〇Η3 2 H

7 4 2 H

8 4 ― CH2CH3 2 H

9 4 ― (〇Η2)2。Η3 2 H

10 4 — CH(CH₃)₂ 2 H

1 1 4 ― (〇Η2)3〇Η3 2 H

12 5 — CH₃ 2 H

13 5 一 CH H3 2 H

14 5 一 (〇 )2〇 2 H

15 5 -CH(CH₃)₂ 2 H 表 1 つづき 化合物 Riの罱換

No. 位置 Ri n R₂

16 5 〇 2 H

〇ェ工

ェ

17 5 ― (〇门2リ 4CH3 2 H

18 5 ― (〇η₂)5〇Π3 2 H

19 6 2 H

20 6 一

2 H

21 6 ― ( Η2〉2〇Η₃ 2 H 〇

22 一 Η 2 〇 〇 〇ェ ェェェ ω

23 3 ^— CH2 H3 2 -CH₃

24 3 ― (CH2,2〇H3 2 一 CH₃

25 3 — CH(CH₃)₂ 2

26 3 ― (CH₂ 3CH₃ 2

27 4 2

28 4 — CH2 H3 2 一 CH₃

29 4 ― (Cr>2ノ 2〇Η₃ 2 -CH₃

30 5 2 -CH₃

31 5 一 CH2CH3 2 — CH₃ 表 1 つづき 化合物 Riの置換

No. Ri Π R₂

32 5 ― (〇Η2)2〇Η3 2 -CH₃

33 5 一 CH(CH₃)₂ 2

34 5 一 (CH₂)₃CH₃ 2

35 5 ― (〇 )4 3 2 -CH₃

36 5 ―

2 -CH₃

37 6 -CH₃ 2 -CH₃

〇

0 〇ェ

38 6 ― CH2C/H3 2 -CHェ₃

ω ω

39 6 2 -CH₃

40 6 一 CH(CH₃)₂ 2

41 6 一 !"½)3 H3 2 — CH₃

42 3 一 (CH₂,2〇H₃ 2

43 4 一 (〇 )2 H3 2 ― (〇Η2)2〇Η3

44 5 -CH₃ 2 ― (〇 )2〇Η3

45 5 一し H2し 2 一 (〇Η2)2〇Η3

46 5 一 (CH?ノ 2し ^π3 2 ― (〇Η₂)2〇Η₃

47 5 一 CH(CH₃)₂ 2 ― (CH2)2CH3 表 1 つづき

表 1 つづき

表 1 つづき 化合物 の置換

No. n R₂

位置

72 4 ― (〇 2)2 H3 2 — (CH₂)₂- -CH₃

73 5 一 {^2)2^3 2 -CH₃

74 6 一 CH(CH₃)₂ 2 — CH₂"H -CH₃

75 3 一 (Cn₂)2CH₃ 2 — CH₂— -CI

I I O

76 4 ― (〇Π2)2〇Η3 2 ― CH₂— -CI l

77 5 一 (Cri2)2 rH₃ 2 ― CH₂— -CI

78 6 一 {^2)2^3 2 — CH₂— -CI

79 3 ― (〇Π2)2〇Π3 2 — CH₂— < -OCH3

80 4 一 Η2)2〇Ηΐ3 2 — CH₂ -OCH3

81 5 一 ( Η2)2^Ή₃ 2 — (CH₂)₂- -OCH3

82 6 !">2)2 Η3 2 -OCH3

83 Η 3 H

84 5 -CH₃ 3 H 表 1 つづき

表 1 つづき 化合物 Riの置換

n

No. R₂ 位置 r

Ι ϋϋ 0 —Br 2

o ϋ

101 5 2 -CH₃

102 5 2

-CH₃

103 5 2 -CH₃

104 5 2 - CH₂ -^)

O O

o〇

ェェ

105 5 一 CI 2 ェ

〇

エ

106 5 — Br 2

107 5 2

108 5 2

109 5 2

表 1

上記表 1 及 び表 2 中 、 R i の 置 換位 置 が 5 位 で あ る 化 合物 が 好 ま し く 、 さ ら に 好適 な 化合 物 と し て は 以 下 の 化 合物 が 挙 げ ら れ る 。

5 — メ チ ル ー 2 — ( 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 ；

5 — ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ー 2 — ( 1 — ピ ペ ラ ジ ニ ル ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 ；

5 — II — プ ロ ピ ル 一 2 — ( 1 — ピ ぺ ラ ジ ュ ル ） ベ ン ゼ ン ス /レ ホ ン 酸 ；

5 — フ エ ニ ル 一 2 — （ 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン 酸 ；

5 — ク ロ ロ ー 2 — （ 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン酸 ；

5 — ブ ロ モ ー 2 — ( 1 — ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ンゼ ン ス ノレ ホ ン酸 ；

5 — iso— プ ロ ピ ノレ ー 2 — ( 1 ― ピペ ラ ジニ ル ） ベ ンゼ ン ス ノレ ホ ン酸 ；

5 — シ ク ロ へ キ シノレ 一 2 — （ 1 — ピペ ラ ジ - ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン酸 ；

5 — n — プ ロ ピ /レ 一 2 — （ 1 — ホ モ ピぺ ラ ジ ュ ノレ ） ベ ンゼ ン ス ノレ ホ ン酸 ；

5 — 1 一 プ ロ ピ ル 一 2 — [ 4 — ( 2 ， 3 ， 4 一 ト リ メ ト キ シ ベ ン ジノレ ） 一 1 一 ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ]ベ ン ゼ ン ス .ノレ ホ ン 酸 ；

5 — n — プ ロ ピ ノレ ー 2 — [ 4 — ( 3 , 4 — ジ メ ト キ シ べ ン ジノレ ） 一 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ]ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸

な お 、 上記 の化合物 の う ち 、 特 に 好 ま し レヽ例 と し て は、 5 — メ チ ノレ ー 2 — （ 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン酸及 び 5 — n — プ ロ ピ ル 一 2 — （ 1 — ピペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン酸が 挙 げ ら れ る 。

ま た 上記で挙 げ た 化合物 の 薬学的 に許容 さ れ う る 塩類 も 本発 明 の 範囲 に 包含 さ れ る 。 上記化合物 の 塩類 と し て は 、 例 え ば 、 ナ ト リ ウ ム 塩 、 カ リ ウ ム 塩 、 マ グネ シ ウ ム 塩、 カ ル シ ウ ム塩、 ァ ノレ ミ ニ ゥ ム塩等 の ア ル カ リ 金属塩 ま た は ァ ノレ力 リ 土類金属塩 ； ア ン モ ニ ゥ ム塩、 ト リ エ チ ル ァ ミ ン 塩等 の低級 ア ル キ ノレ ア ミ ン 塩、 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ノレ ア ミ ン 塩、 ビ ス 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チル ） ア ミ ン塩 、 ト リ ス （ ヒ ド ロ キ シ メ チ ル） ァ ミ ノ メ タ ン塩 、 N — メ チル 一 D — グ ル カ ミ ン塩等 の ヒ ド ロ キ シ低級 ア ル キ ル ア ミ ン 塩、 ジ シ ク 口 へ キ シノレ ア ミ ン塩等 の シ ク 口 ア ル キ ル ア ミ ン塩 、 N ， N — ジベ ン ジノレ エ チ レ ン ジ ァ ミ ン塩 等 の ベ ン ジ ル ァ ミ ン 塩 、 ジベ ン ジ ル ァ ミ ン 塩 等 の ア ミ ン 塩 ； 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リ ン 酸塩等 の 無機 酸塩 ； ま た は 、 フ マ ル酸塩、 コ ハ ク 酸塩、 シ ユ ウ 酸塩、 乳酸塩等 の 有機酸塩等 が挙 げ ら れ る 。

な お 、 塩や遊離形態 の 化合物 の他 、 こ れ ら の任意 の 水 和物 あ る い は溶媒和 物 を 本発 明 の 医 薬 の 有効成分 と し て 用 い て も 良 い。 上記化合物 の溶媒和 物 を形成 し う る 溶媒 と し て は 、 例 え ば、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ール、 イ ソ プ ロ ピ ル ア ル コ ー ノレ 、 ア セ ト ン 、 酢酸ェ チ ル 、 塩化 メ チ レ ン 等 力 S 挙 げ ら れ る 。

本発 明 の 有効成分 と し て は、 5 — メ チ ル 一 2 — ( 1 - ピぺ ラ ジ ュノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレホ ン酸 一水和物 が 最 も 好 ま し レヽ も の と し て 挙 げ ら れ る 。

上記一般式 （ I ) で示 さ れ る ァ ミ ノ ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸誘導体 は公知 の ィヒ合物 で あ り 、 例 え ば特 開 平 3 _ 7 2 6 3 号及び特 開 平 9 一 2 2 1 4 7 9 号各 号公報、 欧 'J、|、| 特 許 出願公開 公報 3 9 0 6 5 4 号及び 7 7 9 2 8 3 号、 並 びに 、 米 国 特許公報 5 0 5 3 4 0 9 号及 び 5 9 9 0 1 1 3 号等 に記載 の方法 に よ り 、容易 に 合成す る こ と が で き 、 当 -業者が 容易 に 入手す る こ と が で き る ィ匕合物 で あ る 。

本発 明 の 治療及 び / ま た は予防剤 は 、 常法 に よ り ヒ ト に経 口 ま た は非経 口 で適用 さ れ る 。 経 口 投与 の た め の剤 形 と し て は 、 顆粒剤 、 細粒剤 、 散剤 、 錠剤 、 硬 カ プセ ル 剤 、 軟 カ プセ ル剤 、 シ ロ ッ プ剤 、 乳剤 、 懸濁剤 ま た は液 剤 等 が 挙 げ ら れ る 。 ま た 、 非経 口 投 与 の た め の剤 形 と し て は 、 注射剤 、 坐剤 、 経皮剤等 が 挙 げ ら れ る 。

本発 明 の 有効成分 は 、 上記剤形 中 に お い て 、 固 体、 も し く は液体 の 医薬用 担体 ま た は賦形剤 、 安 定剤 、 潤 滑剤 、 甘味剤 、 保存剤 、 懸濁化剤 等 の 通常用 い ら れ る 医薬用 添 加剤 と と も に含ま れ て お り 、 治療上 ま た は予 防上 の 有効 成 分 の 担 体 成 分 に 対 す る 含 有 割 合 は 1 重 量 ％ — 9 0 重 量％ の 範囲 が好ま し い 。

用 い ら れ る 固 体成分 の 例 と し て は 、 乳糖、 白 陶 土、 シ ョ 糖、 結晶 セ ル 口 ー ス 、 コ ー ン ス タ ー チ 、 タ ノレ ク 、 寒天 、 ぺ ク チ ン 、 ァ カ シ ァ 、 ス テ ア リ ン 酸 、 ス テ ア リ ン 酸マ グ ネ シ ゥ ム 、 レ シチ ン 、 塩化 ナ ト リ ウ ム 等 が 挙 げ ら れ る 。 液状担体 の 例 と し て は 、 シ ロ ッ プ 、 グ リ セ リ ン 、 落花生 油 、 ポ リ ビ 二 ノレ ピ ロ リ ド ン 、 ォ リ ー ブ油 、 エ タ ノ ー ル 、 ベ ン ジノレ ア ノレ コ ー ル 、 プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ノレ 、 水 等 カ 拳 げ ら れ る 。

有効成分 と し て 用 い る 物 質 の 投与 量 は 、 治療や 予防 の 目 的 、 治療 ま た は予防すべ き 疾患 の 種類、 患者の 症状 、 体重 、 年齢や性別等 を 考慮 し て適宜各有効成分毎 に決定 すれ ば よ い 力 S 、 上記一般式 （ I ) で表 さ れ る 化合 物 を 代 表例 と す る と 、 通 常 の 場合、 成人一 曰 あ た り 経 口 投与 に よ り 0 . 0 1 m g 〜 1 0 0 O m g 程度 を 投与す る こ と が で き る 。 こ の よ う な 投与量 を 1 日 あ た り 1 〜数回 に 分 け て投与す る の が望 ま し い。 実施例

以 下 に 実施例 を 挙 げて本発 明 を具体的 に説 明す る が 、 本発 明 は こ れ に 限定 さ れ る も の で は な い。 な お 、 以下 の 実施例 で示 し た 5 _ メ チル 一 2 — （ 1 — ピぺ ラ ジ ュノレ ） ベ ン ゼ ン ス /レ ホ ン β it 水 和 物 （ 以 下、 「 M C C 3

5 」 と 称す る こ と も あ る ） は特 開 平 9 一 2 2 1 4 7 9 号 公報 の 例 1 に記載 の 方法 に従 っ て製造 し た も の を 使用 し た。

実施例 1 ( 実 験方 法）

糖尿病 性心 筋症 は 、 7 週 齢 の ウ ィ ス タ ー 系 ラ ッ ト に ス ト レ ブ ト ゾ ト シ ン （ シ グマ 社 よ り 購 入 、 以 下 「 S T Z 」 と 称す る こ と も あ る ） 4 0 m g / k g を 尾 静脈投 与す る こ と に よ り 作 製 し た ( J. Exp. Med. , 1979， 149 : 623-631 ) , S Τ Ζ 投 与 5 カゝ ら 6 ヶ 月 後 に 重篤 な 心機能 障 害 が 観察 さ る こ と 力 ら ( Malone J I , Schocken DD， Morri son AD， tji lbert-Barness E， Diabeti c cardiomyopathy and carni tine def i ci ency. J-Diabetes-CorapLications . 1999， 13 (2) ： 86 -90 ) _s 本実験 で は S T Z 投 与 7 ヶ 月 後 の ラ ッ ト を 実験 に 供 し た 。 S T Z 投 与 7 ヶ 月 後 に ラ ッ ト を 撲殺 し て 心臓 を 摘 出 し 、 Kitada ら の 方 法 ( J . Pharmaco l . Exp. Ther. 1987, 243： 633 - 638 ) に 準 じ て 以 下 の 実 験 を 行 っ た 。 即 ち 、 S T Z 投 与 7 ヶ 月 後 及 び そ の 対 照 ラ ッ ト か ら 摘 出 し た 心臓 の 乳頭筋 を サ ポ ニ ン 処理 し ス キ ン ド フ ァ イ ノ 一標本 を 作成 し た 。 こ の 標本 を Ca ( カ ノレ シ ゥ ム ィ オ ン ） フ リ ー の ノ ッ フ ァ ー溶液 力 ら p C a 6. 7 を含 む溶 液 に 換 え 、筋 小胞 体 に 一 定量 の C a を A T P 存在 可 で 取 り 込 ま せ た 。 次 に 、 5 — メ チノレ 一 2 — ( 1 — ピペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 ー水 和 物 （ 以 下 「 1^1 〇 。 ー 1 3 5 」 と 称 す る こ と も あ る ） ま た は そ の 溶 媒 を 含 む バ ッ フ ァ ー に 換 え て 2 分 間 放置 し 、 こ の 期 間 に C a の 筋 小 胞体 力ゝ ら の 漏洩 が 起 こ る 。 そ こ で 5 O m M カ フ ェ イ ン に よ り 残存 し て い る 小 胞 体 中 の C a を 全部 放 出 さ せ て 、そ の 時 に 発 生す る 張 力 を 指標 と し 、 M C C — 1 3 5 投 与群 と そ の 対 照 群 と で 、 張 力 に 差 が あ る か否 か を 比較 し た 。

(結果）

第 1 図 は 、 正 常 ラ ッ ト （ 第 1 図 中 の 「 Normal」） 及 び糖 尿病 由 来 心筋症 ラ ッ ト （第 1 図 中 「 D iabeti c」 ） （ l/、 ず れ も N == 7 ) に お け る 筋 小胞 体 力ゝ ら の C a 漏洩 を 示す 図 で あ る 。 糖尿病 由 来 心 筋 症 ラ ッ ト に お け る 正 常 ラ ッ ト に 対す る t 一 検 定 に よ る P は 0 . 0 1 未満 で あ っ た （図 中 * * ) 第 1 図 に 示 し た よ う に 、 糖尿病 由 来 心 筋症 で は筋 小 胞 体 力ゝ ら の C a 漏洩 が 顕著 に 観察 さ れ た 。

第 2 図 は 、 正 常 ラ ッ ト （ 第 2 図 中 左 の 「 N₀rtn_al」） 及 び 糖尿 病 由 来 心 筋症 ラ ッ ト （ 第 2 図 中 右 の 「 Diabetic」） （ い ず れ も N = 7 ) に お け る 筋 小 胞 体 力ゝ ら の Ca 漏洩 に お け る M C C — 1 3 5 の 効 果 を 示 す 図 で あ る 。 図 中 、 糖尿 病 由 来 心 筋症 ラ ッ ト に お け る コ ン ト ロ ー ノレ に 対す る one way AN0VA 分析及 び Dunnett 検 定 に よ る P は 、 M C C ― 1 3 5 1 0 — ⁵ M 投 与 群 で は 0 . 0 1 未 満 （ 図 中 * * ) 、 MCC- 135 1 0 — ⁵ M 投 与群 で は 0 . 0 0 1 未満 で あ っ た ( 図 中 * * * )。 正 常 ラ ッ ト の 心 筋 筋 小 胞 体 で は C a 漏 洩 力 S 起 こ っ て お ら ず 、 こ の よ う な 状 態 で は M C C — 1 3 5 ( 投 与 量 ： 1 0 — ⁷ 〜 1 0 — ⁵ M ) は 作用 し な か っ た の に 対 し 、 糖尿 病 由 来心 筋症 で 起 こ っ て い る 筋小胞 体 か ら の C a 漏 洩 を M C C _ 1 3 5 が 濃 度依 存 的 に 抑 制 し た 。

( 結論）

糖尿 病 由 来 心 筋症 で は 筋 小 胞 体 か ら の C a 漏洩 が 増 加 し て お り 、 こ れ が 心 不 全や 不整脈 の 原 因 と 考 え ら れ る 。 糖尿 病 由 来 心 筋症 は 、 従 来 の 治療 薬 に 対 し 抵抗性 を も つ て い る が 、 そ の 原 因 と し て は 、 従 来 の 薬剤 に は 直 接 筋 小 胞 体 か ら の Ca 漏洩 を 抑制 す る 作用 が な い こ と が 考 え ら れ 、 そ の 結 果 臨床 で の 有効性 に 至 ら な い と 推察 さ れ る 。 上 記 の よ う に M C C — 1 3 5 は 濃度 依存 的 に 筋小 胞 体 か ら の C a 漏 洩 を 抑制 し た こ と 力 ら 、従 来 に は 存在 し な い 新 し い タ イ プ の 治療及 び Zま た は 予 防薬 と し て 使用 で き る こ と が 明 ら 力、 で あ る 。 施例 2

(実験方法 )

糖尿病性心筋症モ デル は、 実施例 1 と 同様 に し て 作製 し 、 実施例 1 と 同様 に し て S 丁 Z 投与 7 ヶ 月 後 の ラ ッ ト を実験 に供 し た。 S T Z 投与 7 ヶ 月 後 に ラ ッ ト を 撲殺 し て 心臓 を摘 出 し 、実施例 1 と 同様 の Kitada ら の方法 に 準 じ て 以 下の 実験 を行 っ た 。 即 ち 、 摘 出 し た 心臓は氷 冷 K r e b s — H e n s e 1 e i t 溶液 中 に て 左心室筋 内 の 乳頭筋 を 取 り 、 こ れ を マ グ ヌ ス 法 に て収縮弛緩の機能 を 測 定 し 、 ま た 、 乳頭筋 の 一部 はサ ポ ニ ン処理 に よ る ス キ ン ド フ ア イ バ ー 法 に よ り 種 々 の カ ノレ シ ゥ ム イ オ ン （ Ca) 濃度 と 収縮力 の 反応作用 か ら 機能解析 を行 っ た。 ァ シ ド 一シ ス は溶液の p H を 正 常 の 7 . 0 カゝ ら 6 . 6 に 低下す る こ と に よ り 作製 し た。種々 の濃度 の Ca と 収縮力 の 反応 関係 の 変化 が M C C — 1 3 5 存在下及 び非存在下 で ど の よ う に 変化す る か を 検討 し た 。

(結果）

3 は S T Z モ デノレ に よ る 血糖値 を示 し て い る 。 明 ら か に S T Z 投与 に よ り 血 中 の グル コ ー ス 量 は顕著 に 増加 し た (約 4 倍増加）。 ま た 、 S T Z 投与 に よ り 、 体重低下 心肥大 （左 心室重量 Z体重 の 比 の 増加）、 肺鬱血 （肺重量 /体重 の 比 の増加） が観察 さ れ、 こ れ ら の 変化 は 心筋症、 心不全 の 病 態 に 類似 し て い る 。 な お 、 表 1 中 、 * * は正 常 ラ ッ ト に 対す る t -検定 に よ る P 力 S 0 . 0 1 未満 、 * * * は 0 . 0 0 1 未満 を示す。 表 3 S T Z モ デノレ に よ る 血糖値

表 4 は正 常 ラ ッ ト 及 び糖尿病 由 来心筋症 ラ ッ ト の 心 筋 に対す る ア シ ド ー シ ス の影響 と M C C — 1 3 5 の 作用 を 示 し て い る 。 正常心臓 で は 、 ァ シ ド ー シ ス に よ り Ca 感 受 性低下 （表 4 中 の pCa50) と ク ロ ス プ リ ッ ジ相 互作用 （表 4 中 の Maximum Forc e ) の低下 が 起 こ っ て レヽ た。 糖尿 病 由 来心筋症で は 、 ァ シ ドー シ ス に よ り 正 常心臓で 見 ら れ た ク ロ ス プ リ ッ ジ相 互作用 の 低下 が さ ら に增 強 さ れ た 。 静止 時張力 （表 4 中 の Re s t i ng Forc e) は糖尿病 由 来 心 筋症で は増加す る が ア シ ド ー シ ス に よ り 抑制 さ れ た。 正 常心臓 に お け る ァ シ ド ー シ ス の 作用 に対 し て M C C - 1 3 5 は影響 を 与 え な 力 つ た が 、 糖尿病 由 来心 筋症 に お け る ア シ ドー シ ス の 作用 は M C C — 1 3 5 に よ り ブ ロ ッ ク さ れた。 な お 、 表 4 中 の H i 11 n は H i 11 係数 （ C a と 収 縮蛋 白 系 の 協 同 作用 ） を表 し 、 * は コ ン ト ロ ール に 対す る P が 0 . 0 5 未満、 * * は コ ン ト ロ ールに 対す る P が 0 . 0 1 未満、 * * * は ア シ ド ー シ ス に 対す る P 力 S 0 . 0 1 未満 、 * * * * は 正 常 ラ ッ ト に お け る コ ン ト ロ ー ノレ に 対 す る P 力 S 0 . 0 1 未満 を 示 す。 表 4 正 常 ラ ッ ト 及 び糖尿 病 由 来心 筋症 ラ ッ ト お け る 各種 パ ラ メ タ の 比較

P C a 5 H i l l Max i mum For c e Re s t i n g 0 n (raN/ram²) For c e

(mN/ ram²) 正 '吊 7 ッ 卜 5. 5 ϋ 2. 1 0. 453 ± 0. 037 0 ± 0

3 ン 卜 ロ ー ±

ノレ 0. 01 0. 1 1

(pH 7. 0 )

正 常 ラ ッ 卜 5. 43 3. 19 0. 377 ± 0. 02 1 氺 0 ± 0 n . s

/ ン 卜 ー ン

ス 0. 0 1 0. 45

(pH 6. 6 ) * *

正 常 ラ ッ ト 5. 43 3. 17 0. 371 ± 0. 027 *水 0 ± 0 n . s ァ シ ド ー シ 士 士

マ U . U丄 U . 4 Ζ

(pH 6. 6 ) * *

+ 1 μ M MCC-

135

心 筋 症 ラ ッ 5. 54 2. 07 0. 328 0. 004 卜 土 土 ± 0. 019 * * * 土

i ン 卜 π — 0. 03 0. 09 0. 000 ** * ノレ

(pH 7. 0)

心 筋 症 ラ ッ 5. 58 2. 23 0. 249 0. 002 土 卜 + 土 ± 0. 0 19 ** 0. 002 * ァ シ ド ー シ 0. 05 0. 41

ス η . s η . s

(pH 6. 6 )

心 筋 症 ラ ッ 5. 55 2. 12 0. 286 0. 000 卜 士 士 ± 0. 020 **, 土

ァ シ ド ー シ 0. 07 0. 20 0. 000 ** , ス n . s n . s * *氺

(pH 6. 6 )

+ 1 μ M M CC-

135 (結論 )

糖尿病 由 来心筋症 で は ァ シ ド ー シ ス に よ る 収縮力 障害 の増悪が観察 さ れ、 そ の 要因 と し て 収縮蛋 白 系 自 身 の C a 反応性の 低下 が 重要 で あ る 。 上記 の 結果 よ り 、 M C C —

1 3 5 が ァ シ ド一シ ス に よ る そ の増 悪効果 を抑制 し た こ と カゝ ら 、 M C C 一 1 3 5 力 S ク ロ ス プ リ ッ ジ相 互作用 の ァ シ ド一シ ス に よ る 低下 に 直接作用 し て 心機能 を改善 し て レヽ る こ と が わ か る 。細胞 内 C a 濃度増加作用 を 有す る 既存 薬で は糖尿病 由 来心 筋症 の 心機能改善 に 対 し て有効性が 期待で き な い こ と 力ゝ ら 、 上記 の 結果 で示 さ れた よ う に 、 収縮蛋 白 系 自 身 の C a 反応性 の 低下 を ブ ロ ッ ク す る M C C - 1 3 5 は 、 従来 に は存在 し な い 新 し い タ イ プの 糖尿 病 由 来心疾患 の 治療及 び Z ま た は予防薬 と し て使用 で き る こ と が 明 ら かで あ る 。 産業上の利 用 分野

本発 明 に よ れば、 従来糖尿病 由 来虚血性 心疾患 に使用 さ れて い た 薬剤 に は 見 ら れ な い 、 ア シ ドー シ ス 抵抗性の 心機能改善作用 を 有す る 新 し い タ イ プ の 薬剤 が提供可能 で あ り 、 本発 明 の薬剤 は、 糖尿病 由 来虚血性心疾患 の 治 療及び Z ま た は予防剤 と し て 有用 で あ る 。 な お 、 本 出願 は、 日 本特許 出願 特願 2 0 .0 1 — 6 9 5 5 2 号及び特願 2 0 0 1 - 6 9 5 5 3 号 を優先権主張 し て 出願 さ れ た も の で あ る 。

Claims

請求 の範囲 下記一般式 （ I )

(式 中 、 は水 素原子 、 C — C _s の ア ル キ ル基 、 C ₃ 一 C ₇ の シ ク ロ ア ル キ ノレ 基 、 C 丄一 C ₄ の ノヽ ロ ゲ ン ィヒ ア ノレ キ ノレ 基 、 ハ ロ ゲ ン 原 子 、 ま た は C _s— C ₁₂ の ァ リ ー ル 基 を 表 し ； R ₂ は水素原子 、 C i一 C s の ァ ノレ キ ル基、 ま た は シ ァ ノ 基 、 ニ ト ロ 基、 C i— C s の ァ ノレ コ キ シ基、 ハ ロ ゲ ン 原 子 、 C — C s の ア ル キ ノレ 基 、 及 び ア ミ ノ 基 力、 ら な る 群 か ら 選 ばれ る 1 ま た は 2 以 上 の 置換基 を 有 し て い て も ょ レ、 C ₇— C ₁₂ の ァ ラ ル キ ノレ基 を表 し ； n は 1 か ら 4 の 整 数 を表す）

で表 さ れ る ァ ミ ノ ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸誘導体 も し く は そ の塩、 ま た は それ ら の水和 物 も し く は溶媒和物 を 有効成 分 と す る 糖尿病 由 来虚血性心疾 患 に お け る 心 不全 ま た は 不整脈の 治療及び Zま た は 予防剤。

2 . 糖尿病 由 来虚血性心疾患 が 、 糖尿病 由 来心筋症で あ る こ と を 特徴 と す る 請求項 1 記載 の 治療及び /ま た は予 防剤。

3 . 糖尿病 由 来虚血性心疾患 に お け る 筋小胞体か ら の 力 ルシ ゥ ム イ オ ン の 漏洩 を抑制 す る こ と に 基づ く こ と を 特 徴 と す る 請求項 1 ま た は 2 に記載の 治療及び /ま た は予 防剤。

4 . 下記一般式 （ I )

( 式 中 、 は 水 素 原 子 、 一 c _s の ァ ノレ キ ノレ基 、 c ₃ 一 C ₇ の シ ク ロ ア ノレ キ ル基 、 C _ C ₄ の ハ ロ ゲ ン ィ匕 ァ ノレ キ ノレ 基 、 ノヽ 口 ゲ ン原 子 、 ま た は C。·一 C _{ί Ζ} の 了 リ 一ル基 を 表 し ； R , は 水 素 原子 、 c i一 c _s の ァ ノレ キ ノレ基、 ま た は シ ァ ノ 基 ト ロ 基 、 c _s の ア ル コ キ シ 基 、 ノ、 ロ ゲ ン原 子 、 - c _s の ァ ノレ キ ノレ基 、 及 び ア ミ ノ 基 力 ら な る 群 か ら 選 ばれ る 1 ま た は 2 以 上 の 置 換基 を 有 し て レヽ て も よ い C ₇ - - c つ の ァ ラ ル キ ル基 を 表 し ； n は 1 か ら 4 の 整 数 を 表 す )

で表 さ れ る ァ ミ ノ ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸誘 導体 も し く は そ の 塩 、 ま た は そ れ ら の 水 和 物 も し く は溶媒和 物 を 有効 成 分 と す る 、 筋 小胞 体 力ゝ ら の カ ル シ ウ ム イ オ ン漏洩 に 基 づ く 疾 患 の 治療 及 び / ま た は 予 防剤。

5 . 下記一般式 （ I )

( 式 中 、 は 水 素 原 子 、 C ₁ _ C ₆ の ァ ノレ キ ル 基 、 C ₃ 一 C ₇ の シ ク ロ ア ノレ キ ノレ基 、 C i一 C ₄ の ノヽ ロ ゲ ン 化 ァ ノレ キ ル 基 、 ハ ロ ゲ ン原 子 、 ま た は C ₆— C ₁₂ の ァ リ ー ノレ基 を 表 し ； R ₂ は 水 素原子 、 C i一 C ₆ の ア ル キ ル基 、 ま た は シ ァ ノ 基 、 ニ ト ロ 基 、 一 C ₆ の ア ル コ キ シ基 、 ノヽ ロ ゲ ン 原 子 、 C ₆ の ア ル キ ル基 、 及 び ア ミ ノ 基 力 ら な る 群 か ら 選 ばれ る 1 ま た は 2 以 上 の 置 換基 を 有 し て い て も よ い C C 1 2 の ァ ラ ル キ ノレ 基 を 表 し n は 1 カゝ ら 4 の整 数 を 表す）

で表 さ れ る ア ミ ノ ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン 酸誘導体 も し く は そ の塩、 ま た はそ れ ら の 水和物 も し く は溶媒和 物 を 有効成 分 と し 、 糖尿病 由 来虚血性心疾患 に お け る 心機能 障害 を 改善する こ と を特徴 と す る 、 糖尿病 由 来虚血性心 疾患 の 治療及 び Z ま た は予 防剤。

6 . 糖尿病 由 来虚血性心疾患 が 、 糖尿病 由 来心筋症 で あ る こ と を 特徴 と す る 請求項 5 記載 の 治療及 び た は 予 防剤

7 . 心機能障害 が 、 ア シ ド ー シ ス 抵抗性 の 心機能 障害 で め る こ と を 特徴 と す る 請求項 5 ま た は 6 に記载の 治療及 び / ま た は予防剤。

8 . 下記一般式 （ I )

(式 中 、 R ₁ は水素 原 子 C C の ァ ノレ キ ノレ 基 C 一 C ₇ の シ ク ロ アル キ ノレ基 、 C _L一 C ₄ の ノヽ ロ ゲ ン化 ァ ノレ キル基、 ハ ロ ゲ ン原子 、 ま た は C ₆— C i ₂ の ァ リ ール基 を 表 し ； R 。 は水素原子 、 C i一 C ₆ の ア ル キル基、 ま た は シ ァ ノ 基、 ニ ト ロ 基 、 C C の ァ ノレ コ キ シ 基 、 ノヽ ロ ゲ ン原子、 一 c ₆ の ア ルキ ノレ基、 及びア ミ ノ 基力、 ら な る 群 か ら 選 ばれ る 1 ま た は 2 以 上 の 置換基 を 有 して い て も ょ レヽ C ₇— C _{1 2} の ァ ラ ルキル基 を表 し ； η は 1 か ら 4 の整 数 を表す）

で表 さ れ る ア ミ ノ ベ ン ゼ ン ス ルホ ン酸誘導体 も し く は そ の塩、 ま た はそ れ ら の水和 物 も し く は溶媒和 物 を 有効成

治

37 分 と す る 、 ア シ ド ー シ ス 抵抗性 の 心機能障害 に起 因 す る 患 の 治療及び Zま た は予防剤。

9 . R i の 置換位置が 5 位 で あ る 請求項 1 カゝ ら 8 の い ず れか に記載の 治療及 びノ ま た は予防薬。

0 . n が 2 で あ る 請求項 1 カゝ ら 9 の いずれ カゝ に 記載 の 療及び / ま た は予防薬。

1 . R が 水素原子 、 C 一 C の ア ル キ ル基、 ま た は

C C ₃ の ア ル キ ノレ 基 、 C i 一 c ₃ の ア ル コ キ シ 基 及 び 口 ゲ ン原子 か ら 選 ばれ る 1 ま た は 2 以 上の 置換基 を 有 し て い て も 良 い C ₇ — C _{1 2} の ァ ラ ル キ ル 基 で あ る 請 求

1 ら 1 0 の いずれか に記載 の 治療及びノ ま た は予防

2 . R が 水素原子及び C i — C ₃ の ァ ノレ コ キ シ基力 ら ばれ る 1 ま た は 2 以 上 の 置換基 を 有 し て レヽ て も 良 い C

7 - C ₂ の ァ ラ ル キ ノレ 基 で あ る 請 求 項 1 力 ら 1 1 の い ずれか に記載の 治療及び / ま た は予 防薬。

3 . R ₂ が 水 素原子 で あ る 請求項 1 か ら 2 の い ずれ か に記載の 治療及び Z ま た は予防薬。

1 4 . R i が 水 素原子 、 C i C の ア ル キ ノレ 基 、 C C 6 の シ ク ロ ア ノレ キ /レ 基 、 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ 基 、 /、 口 ゲ ン原子、 ま た は フ エ ニ ル基で あ る 請求項 1 力、 ら 1 3 の レ、ずれか に記載 の 治療及 び Z ま た は予防薬。

1 5 . R 力 S C ^— C ₃ の ア ル キ ル基 、 シ ク ロ へ キ シ ル基、 卜 リ フ ル ォ ロ メ チ ル基、 塩素原子、 臭素原子 ま た は フ エ ル基で あ る 請求項 1 か ら 1 4 の い ずれ か に記載 の 治療 及 び /ま た は予 防薬。

6 . R ェ が メ チル基 ま た は プ ロ ピ ル基 で あ る 請求項 1 ら 1 5 の いずれか に記載の 治療及 び / ま た は予防薬。

7 - 有効成分 が 、 下記化合物 か ら 選 ばれ る 請求項 1 か ら 8 の いずれか に記載 の 治療及び / ま た は予防薬。

5 — メ チ ノレ ー 2 — ( 1 — ピ ペ ラ ジ 二 /レ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン酸 ；

5 — ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ ー 2 — ( 1 ー ピペ ラ ジ ニ ル ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン酸 ；

5 — n — プ ロ ピ ゾレ ー 2 — （ 1 ー ピ ぺ ラ ジ ュ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 ；

5 _ フ エ ニ ノレ ー 2 — （ 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン酸 ；

5 — ク ロ ロ ー 2 — （ 1 — ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン酸 ；

5 — プ ロ モ ー 2 — ( 1 — ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン酸 ；

5 — iso— プ ロ ピ ノレ 一 2 — ( 1 - ピ ぺ ラ ジ ュ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 ；

5 — シ ク ロ へ キ シ ノレ 一 2 — （ 1 ー ピ ぺ ラ ジ ュ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン酸 ；

, 5 — n — プ ロ ピ ノレ ー 2 — （ 1 — ホ モ ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン酸 ；

5 — n — プ ロ ピ ノレ ー 2 — [ 4 — ( 2 , 3 , 4 — ト リ メ ト キ シ ベ ン ジ ノレ ） 一 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 ；

5 — n — プ ロ ピ ル 一 2 — [ 4 — ( 3 ， 4 ー ジ メ ト キ シ べ ン ジ ノレ ） - 1 ― ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ]ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン酸

1 8 . 有効成分 が 、 下記化合物 か ら 選 ばれ る 請求項 1 7 記載の 治療及び /ま た は予防薬。

5 — メ チ ノレ ー 2 — ( 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン酸 ；

5 — n — プ ロ ピ ノレ ー 2 — ( 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 鹿

1 9 . · 有効成分 カ 、 5 — メ チ ノレ ー 2 — ( 1 — ピ ぺ ラ ジ ュ ル） ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン酸 一水和 物 で あ る 請求項 1 か ら 1 8 の いずれか に記載の 治療及びノま た は予防薬。

2 0 . 下記一般式 （ I )

(式 中 、 R , は水素 原子 、 c — c _s の ア ル キ ル基 、 c ₃ 一 C ₇ の シ ク ロ ア ル キ ノレ 基 、 C 丄一 C ₄ の ハ ロ ゲ ン ィ匕 ァ ノレ キ ル基、 ノヽ π ゲ ン原子、 ま た は C _s _ C ₂ の ァ リ ール基 を 表 し ； R ₂ は水 素原子、 c i— c _s の ア ル キ ル基、 ま た は シ ァ ノ 基 ト ロ 基、 一 C _s の ァ ノレ コ キ シ基、 ハ ロ ゲ ン原子、 - c _s の ァ ノレ キ ノレ 基 、 及 びア ミ ノ 基力 ら な る 群 か ら 選 ばれ る 1 ま た は 2 以上の 置換基 を 有 し て い て も よ い C ₇ -― C _{1 2} の ァ ラ ノレ キル基 を表 し ； n は 1 力 ら 4 の整 数 を表す )

で表 さ れ る ァ ミ ノ ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン酸誘導体 も し く は そ の塩、 ま た は そ れ ら の 水和 物 も し く は溶媒和物 を 有効成 分 と す る 、 糖尿病 由 来虚血性心疾患 に お け る 筋小胞体か ら の カ ノレシ ゥ ム イ オ ン漏洩抑制剤。

2 1 . 下記一般式 （ I )

(式 中 、 は水 素 原子 、 一 C ₆ の ア ル キ ル基、 C 一 C の シ ク ロ ア ノレ キ /レ 基 C C の ノ、 ロ ゲ ン ィヒ 了 ノレ キ ル基 、 ハ ロ ゲ ン原 子 、 ま た は C ₆— C i ₂ の ァ リ ー ル基 を 表 し ； R ₂ は水 素原子 、 C L一 C ₆ の ァ ノレ キ ル基、 ま た は シ ァ ノ 基 、 二 ド ロ 基 、 C — C ₆ の ア ル コ キ シ 基 、 ノヽ ロ ゲ ン原 子 、 一 C ₆ の ア ル キ ル 基 、 及 び ア ミ ノ 基 カ ら な る 群 か ら 選 ばれ る 1 ま た は 2 以 上 の 置換基 を 有 し て い て も よ い C ₇— C ₁₂ の ァ ラ ル キ ル基 を 表 し ； n は 1 力、 ら 4 の 整 数 を 表 す ）

で表 さ れ る ア ミ ノ ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸誘導 体 も し く は そ の 塩 、 ま た は そ れ ら の 水 和 物 も し く は溶媒和 物 を 有効 成 分 と す る 、 糖尿 病 由 来虚 血性 心 疾 患 に お け る ァ シ ド ー シ ス 抵抗性 の 心機能障害 改善剤 。

2 2 . R の 置 換位 置 が 5 位 で あ る 請求 項 2 0 ま た は 2 1 に 記載 の 薬剤 。

2 3 . n が 2 で あ る 請 求項 2 0 カゝ ら 2 2 の い ずれ 力、 に 記 載 の 薬剤 。

2 4 . R ₂ が 水 素 原 子 、 C 一 C ₃ の ァ ノレ キ ノレ基、 ま た は 一 C ₃ の ア ル キ ル基 、 C i — C ₃ の ア ル コ キ シ 基 及 び ハ ロ ゲ ン原 子 か ら 選 ばれ る 1 ま た は 2 以 上 の 置換 基 を 有 し て い て も 良 い C ₇ — C _{1 2} の ァ ラ ル キ ノレ 基 で あ る 請 求 項 2 0 カゝ ら 2 3 の い ずれ カゝ に 記載 の 薬剤 。

2 5 . R ₂ が 水 素原子 及 び C i — C ₃ の ァ ノレ コ キ シ 基 力 ら 選 ばれ る 1 ま た は 2 以 上 の 置換 基 を 有 し て い て も 良 い C ₇ _ C _{1 2} の ァ ラ ル キ ル 基 で あ る 請 求 項 2 0 力 ら 2 4 の い ず れ か に 記載 の 薬剤 。

2 6 . R ₂ 力 S 水 素 原 子 で あ る 請 求 項 2 0 カゝ ら 2 5 の い ず れ か に 記載 の 薬剤 。

2 7 . が 水 素 原 子 、 C ₆ の ア ル キ ル 基 、 C ₅ —

C ₆ の シ ク ロ ア ノレ キ ル 基 、 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル基 、 ノヽ ロ ゲ ン原 子 、 ま た は フ エ エ ル基 で あ る 請求 項 2 0 カゝ ら 2 6 の い ずれ か に 記載 の 薬剤 。

2 8 . 力 S C L— C ₃ の ア ル キ ル基 、 シ ク ロ へ キ シ ル基 、 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル 基 、 塩素原 子 、 臭 素原子 ま た は フ エ ニ ル基 で あ る 請求項 2 0 か ら 2 7 の い ずれ か に記 載 の 薬 剤 。

2 9 . R が メ チ ル基 ま た は プ ロ ピ ノレ基 で あ る 請 求 項 2 0 力、 ら 2 8 の い ず れ 力、 に 記載 の 薬剤 。

3 0 . 有効 成 分 が 、 下記化 合物 か ら 選 ばれ る 請求 項 2 0 ま た は 2 1 に 記載 の 薬剤。

5 — メ チ ノレ ー 2 — '（ 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 ；

5 - ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ 一 2 — ( 1 — ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 ；

5 — n — プ ロ ピ ル 一 2 — ( 1 — ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 ；

5 — フ エ 二 ノレ 一 2 — ( 1 — ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 ；

5 — ク ロ 口 一 2 — ( 1 — ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 ；

5 — プ ロ モ ー 2 — ( 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ンゼ. ン ス ノレ ホ ン 酸 ；

5 一 i so— プ ロ ピ ル 一 2 ― ( 1 ― ピ ぺ ラ ジ ュ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 ； '

5 — シ ク 口 へ キ シ ノレ 一 2 — ( 1 ー ピペ ラ ジ ニ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン 酸 ；

5 — n — プ ロ ピ ル 一 2 — （ 1 一 ホ モ ピ ぺ ラ ジ ュ ル ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 ；

5 — n — プ ロ ピ ノレ ー 2 — [ 4 一 （ 2 ， 3 , 4 — ト リ メ ト キ シ べ ン ジ ノレ ） ― 1 一 ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ]ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 ；

5 — 11 一 プ ロ ピ ル 一 2 _ [ 4 — （ 3 ， 4 — ジ メ ト キ シ べ ン ジ ノレ ） 一 1 ー ピ ぺ ラ ジ ュ ノレ ]ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸

3 1 . 有効成 分 が 、 下記化合物 か ら 選 ばれ る 請求 項 3 0 記載 の 薬剤 。

5 — メ チ ノレ ー 2 — ( 1 ー ピ ぺ ラ ジ ュ ノレ ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸 ；

5 — n — プ ロ ピ ル 一 2 — （ 1 — ピ ぺ ラ ジ ュ ル ） ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸

3 2 . 有効成 分 が 、 5 — メ チ ノレ ー 2 — （ 1 — ピ ぺ ラ ジ ュ ル ） ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン 酸 一 水 和 物 で あ る 請 求項 2 0 か ら 3 1 の い ず れ カゝ に 記載 の 薬剤 。