WO1997006146A1 - Neues verfahren zur herstellung von norbenzomorphan einer zwischenstufe bei herstellung von pharmazeutisch wertvollen benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1r,5s,2'r)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan - Google Patents

Neues verfahren zur herstellung von norbenzomorphan einer zwischenstufe bei herstellung von pharmazeutisch wertvollen benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1r,5s,2'r)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan Download PDF

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Matthias Grauert
Herbert Merz
Hanfried Baltes
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Boehringer Ingelheim Kg
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    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/26—Benzomorphans

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of norbenzomorphan - the central intermediate in the production of pharmaceutically valuable benzomorphane derivatives of the general formula 1, in particular of (-) - (1 R, 5S, 2 "R) -3'-hydroxy-2 - (2-methoxypropyl) -5,9,9-trimethyl -6,7-benzomorphan or [(-) - (2R, 6S, 2 * R) -3- (2-methoxypro ⁇ yl) -6, 11, 11 -trimethyl- -1, 2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-benzo [ ⁇ ] oxacin-9-ol] (BIII 277).
  • R 1 is hydrogen, C j -CG alkyl, halogen. Hydroxy, C-pCg-alkoxy, an oxygen-bonded benzoyl radical or an alkylcarboxyl radical with a straight-chain or branched lower alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms - the alkyl radical optionally having one or more halogen atoms, which may be the same or different from one another, can be substituted -
  • C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 6 -alkyl generally represents a branched or unbranched hydrocarbon radical having 1 to 6 or 8 carbon atoms, which may optionally be substituted by one or more halogen atoms, preferably fluorine that can be the same or different from each other.
  • hydrocarbon radicals may be mentioned as examples: methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl (isopropyl), butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylproypyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2- Dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1, 2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl,
  • Acyl generally stands for benzoyl or for alkylcarbonyl radicals - such as straight-chain or branched lower alkyl having 1 to about 6 hydrocarbon atom (s) - which are bonded via a carbonyl group, the alkyl radical optionally having one or more halogen atom (s) which are identical or different from one another can be substituted.
  • Alkyl radicals with up to 4 carbon atoms are preferred. Examples include: acetyl, trifluoroacetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl and isobutylcarbonyl.
  • the acetyl radical is particularly preferred.
  • the benzomorphane dehvates mentioned at the beginning embody promising active ingredients for the treatment of neurodegenerative diseases and brain ischemia of various origins. Examples include: status epilepticus, hypoglycemia, hypoxia, anoxia, brain trauma, brain edema, amorphous lateral sclerosis, Huntington's disease, Alzheimer's disease, hypotension, heart attack, brain stroke and perinatal asphyxia.
  • the benzomorphan derivative with the code BIII 277 and related benzomorphahne are described in detail in German Offenlegungsschrift DE-OS 41 21 821, among others.
  • the present invention proposes an improved production route in which, in the first stage, a suitably substituted benzyl cyanide derivative 2, for example m-methoxybenzyl cyanide in the production of BIII 277, in which R2 is hydrogen , C- j -CG alkyl, halogen, hydroxy, CPCG-alkoxy, a bonded via an oxygen benzoyl or alkylcarboxyl group having a straight or branched lower alkyl group having 1 to 6 Kohienstoffatomen - wherein the alkyl radical optionally substituted with one or more halogen atom (s) may be substituted means with a bromoisobutyric acid ester of type 3 in -Or ⁇ der R3 Cj-Cg-alkyl or benzyl and preferably C-
  • -C6-alkyl means and particularly preferably with ethyl bromoisobutyrate (R3 C2H5) -
  • the process proposed according to the invention thus enables the 3-aminodimethylbutanoic acid precursor known from DE OS 2027 077 to be built up in one reaction step - starting from inexpensive starting materials - for which 4 stages are required in the prior art mentioned.
  • an alkylhalosilane - preferably a trialkylchlorosilane, particularly preferably trimethylchlorosilane - and zinc powder are introduced in a solvent which is inert under the chosen reaction conditions - preferably an ether or in a halogenated hydrocarbon, particularly preferably dichloromethane.
  • reaction mixture After diluting this mixture with a polar - inert - solvent, preferably a cyclic ether, particularly preferably tetrahydrofuran - the reaction mixture is heated - preferably to reflux temperature - and with a mixture of the bromoisobutyric acid ester of the general formula 3 with the appropriately substituted benzyl cyanide of the general formula 2 added and further - preferably heated to reflux temperature.
  • a polar - inert - solvent preferably a cyclic ether, particularly preferably tetrahydrofuran
  • the reaction mixture After cooling and filtering off the zinc powder, the reaction mixture with a selective regarding the reduction of imino functions reducing agent - preferably a complex Alkaliborhydridderivat, particularly preferably sodium cyanoborohydride - and then mixed with an alkanol - preferably a straight-chain or branched C-j -C alcohol, particularly preferably ethanol - added. Then an aqueous solution of a basic compound - preferably ammonia solution, particularly preferably concentrated ammonia solution - is added and the organic phase of the reaction mixture is isolated. After this -s-
  • the remaining residue is taken up in an inert solvent - preferably in an aliphatic or aromatic hydrocarbon, particularly preferably in toluene - and extracted with the aqueous solution of an acid - preferably a mineral acid, particularly preferably 2N hydrochloric acid.
  • the aqueous phase is made alkaline with the aqueous solution of a base-reacting compound - preferably ammonia solution, particularly preferably with concentrated ammonia solution and then extracted with an organic, water-immiscible extraction agent - preferably with a halogenated hydrocarbon, particularly preferably with dichloromethane.
  • the extract thus obtained is concentrated after drying and the 3-amino-2,2-dimethylbutanoic acid ester derivative of the general formula 4 is isolated.
  • -C8-alkyl or benzyl - preferably Ci-Cß-alkyl and particularly preferably ethyl ) to the corresponding 3- (2-ethoxycarbonylethyl) amino-2,2-dimethylbutanoic acid ethyl ester derivative 5 - for example in the preparation of BIII 277: 3- (2-ethoxycarbonylethyl) amino-4- (3-methoxyphenyl) -2,2-dimethylbutanoic acid ethyl ester (R2 CH3O-) - implemented:
  • the 3-amino-2,2-dimethylbutanoic acid ethyl ester derivative 4 is dissolved with the acrylic acid ester in a reaction medium which is inert under the selected reaction conditions - preferably in a straight-chain or branched C 1 -C 4 -alkanol, particularly preferably ethanol - and - preferably heated to reflux temperature.
  • a reaction medium which is inert under the selected reaction conditions - preferably in a straight-chain or branched C 1 -C 4 -alkanol, particularly preferably ethanol - and - preferably heated to reflux temperature.
  • the solvent i.Vak. removed and the resulting 3- (2-ethoxycarbonylethyl) amino-2,2-dimethylbutanoic acid ethyl ester 5 isolated.
  • the 3- (2-ethoxycarbonylethyl) amino-2,2-dimethylbutanoic acid ester dehydate 5 is dissolved in a solvent which is inert under the cyclization conditions - preferably in an aliphatic or aromatic hydrocarbon, particularly preferably in toluene and in the presence of a basically reacting compound, preferably an alkali metal alkoxide of a branched or unbranched C j -C alcohol, most preferably potassium-te / t-butoxide - heated to reflux temperature and the volatile components at these temperatures the reaction mixture by distillation - for example, in Frame of an azeotropic reaction - removed.
  • a solvent which is inert under the cyclization conditions - preferably in an aliphatic or aromatic hydrocarbon, particularly preferably in toluene and in the presence of a basically reacting compound, preferably an alkali metal alkoxide of a branched or unbranched C j -C alcohol, most preferably potassium
  • reaction mixture hydrolyzed and mixed with the aqueous solution of an acid-reacting compound - preferably with aqueous mineral acids, particularly preferably with concentrated hydrochloric acid.
  • An extractant which is inert under these conditions and is immiscible with water, preferably a dialkyl ether, particularly preferably diethyl ether, is added and the aqueous solution of a basic compound, preferably an aqueous ammonia solution, particularly preferably a concentrated ammonia solution, is added.
  • a basic compound preferably an aqueous ammonia solution, particularly preferably a concentrated ammonia solution
  • the piperidone dehvate 6 is saponified and decarboxylated under alkaline or acidic conditions to give the corresponding 3,3-dimethyl-4-piperidone dehvate 7.
  • the choice of reaction conditions depends on the chemical nature of the starting material; for example, in the case of the preparation of the BIII 277, the process is carried out under the conditions of alkaline saponification, from which the 2- (3-methoxyphenyl) methyl-3,3-dimethyl-4- ⁇ iperidone results, which in the form of an acid addition salt - preferably in the form of its Hydrohalide - can be isolated:
  • Compound - preferably heated with an alkali metal hydroxide or a mineral acid, particularly preferably with sodium hydroxide or, if an acid is used, for example in the presence of hydrochloric acid or sulfuric acid; is preferably heated to reflux temperature.
  • the reaction medium is i. Vac. removed and the residue taken up in a solvent suitable for the subsequent salt formation - preferably a polar organic solvent, particularly preferably in acetone - and the acid addition salt precipitated.
  • reaction with D - (-) - tartaric acid gives the corresponding enantiomerically pure 3,3-dimethyl-4-pipehondondehvate of type 8A or 8B in the form of its hydrogen tartrate, in the case of the BIII 277 z.
  • (+) - 2- (3-methoxyphenyl) methyl-3,3-dimethyl-4-pipehdonium hydrogen tartrate (R2 meta-methoxy).
  • the piperidone derivative 7 is dissolved in water in the form of its acid addition salt - for example as hydrochloride - and mixed with a basic compound or - preferably - its aqueous solution; Concentrated aqueous ammonia solution is particularly preferably used.
  • the aqueous phase is extracted with an organic, water-immiscible solvent - preferably with a haloalkane, particularly preferably dichloromethane. After drying and concentrating i. Vac.
  • reaction medium preferably in a branched or unbranched C j -C 4 -alkanol, most preferably in ethanol - and treated with the appropriate stereoisomer of one of said acids - such as D - (- ) -Tartaric acid - added.
  • the 3,3-dimethylpiperidone dehvate 8 in the form of its acid addition salt - for example as hydrochloride - is dissolved in water and mixed with a basic compound or - preferably - its aqueous solution; Concentrated aqueous ammonia solution is particularly preferably used.
  • the aqueous phase is extracted from an organic, water-immiscible solvent - preferably with a haloalkane, particularly preferably with dichloromethane. After drying and concentrating i. Vac.
  • the residue is taken up in a reaction medium which is inert under the reaction conditions used for the Wittig reaction - preferably in a cyclic ether, particularly preferably in tetrahydrofuran - and in the presence with a Wittig reagent generating a methylene group - preferably a methyltriphenylphosphonium halide, particularly preferably with methyltriphenylphosphonium bromide a basic reacting compound, preferably an alkali alcoholate, particularly preferably potassium fe / t-butanolate, and - depending on the reactivity of the educts used in each case - at a temperature in the range from 0 to 80 ° C., preferably in a range from 20 to 60 ° C and particularly preferably at about 40 ° C - implemented.
  • a reaction medium which is inert under the reaction conditions used for the Wittig reaction - preferably in a cyclic ether, particularly preferably in tetrahydrofuran
  • the reaction mixture is mixed with water and an water-immiscible organic solvent - preferably with a haloalkane, particularly preferably dichloromethane - and the organic phase is separated.
  • an acid addition salt of the solvent preferably in a branched or unbranched C j -C 4 -alkanol, most preferably in isopropanol, and treated with a suitable acid, preferably a mineral acid - such as, for example, a hydrohalic acid, particularly preferably with concentrated hydrochloric acid - and the crystallized acid addition salt of the Wittig product 9 is isolated.
  • a suitable acid preferably a mineral acid - such as, for example, a hydrohalic acid, particularly preferably with concentrated hydrochloric acid - and the crystallized acid addition salt of the Wittig product 9 is isolated.
  • the piperidine nitrogen is formylated - for example with n-butyl formate - from which the corresponding enantiomerically pure N-formyl-3,3-dimethyl-4-methylene-piperidine derivative - in the - ⁇ -
  • the piperidine derivative of type 9, which was isolated as the hydrohalide in the previous step, is first converted into the corresponding free base, for example by dissolving the piperidine derivative 9 in the form of its hydrohalide in water and with a base-reacting compound - preferably with the aqueous one Solution of a basic reacting compound and particularly preferably with concentrated ammonia solution, which extracts the free piperidine with an organic solvent, preferably with a halogenated hydrocarbon and particularly preferably with dichloromethane.
  • an organic solvent - such as e.g.
  • a hydrocarbon preferably in an alkyl aromatic, particularly preferably in toluene, and reacted with a formylating agent, preferably with an alkyl formate, particularly preferably with n-butyl formate, and the reaction product is isolated.
  • the piperidine derivative 10 is added to a suspension of the Lewis acid mentioned - for example in the presence of aluminum (III) chloride - in a solvent which is inert under the chosen reaction conditions - preferably in a halogenated hydrocarbon, particularly preferably in dichloromethane.
  • a solvent which is inert under the chosen reaction conditions - preferably in a halogenated hydrocarbon, particularly preferably in dichloromethane.
  • the process according to the invention also has the advantage that the cyclization takes place selectively in the para position - based on the position of R2.
  • the subsequent ninth reaction stage results in the cleavage of the formyl group and thus leads to the corresponding 3'-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan 12.
  • the formylbenzomorphan 11 is dissolved in a polar solvent - preferably in an alkanol, particularly preferably in n-propanol - and mixed with an acidic compound - preferably with the aqueous solution of a mineral acid, particularly preferably with concentrated hydrochloric acid - and then heated.
  • a polar solvent - preferably in an alkanol, particularly preferably in n-propanol - and mixed with an acidic compound - preferably with the aqueous solution of a mineral acid, particularly preferably with concentrated hydrochloric acid - and then heated.
  • the reaction mixture after concentration, is mixed with water and extracted with a water-immiscible solvent - preferably with an ester of a carboxylic acid, particularly preferably ethyl acetate.
  • the benzomorphan derivative 12 resulting from the previous reaction stage can be subjected to ether cleavage in the subsequent synthesis stage under acidic conditions - preferably with a mineral acid, such as, for example, with hydrohalic acid and particularly preferably with hydrobromic acid, from which the corresponding free partial phenol structure results.
  • a mineral acid such as, for example, with hydrohalic acid and particularly preferably with hydrobromic acid
  • the ether cleavage takes place under acidic conditions - the use of mineral acids having proven advantageous.
  • the use of hydrobromic acid has turned out to be particularly advantageous.
  • the saponification product resulting from this saponification reaction can thus be obtained in the form of its hydrobromide [(-) - 3'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan hydrobromide] in crystalline modification.
  • the residue is then dissolved warm in 200 ml of ethanol with 15 g (100 mmol) of D - (-) - tartaric acid, and 50 ml of isopropanol and a small amount of seed crystals are added with stirring.
  • the mother liquor is evaporated to dryness in vacuo, 150 ml of a mixture of ethanol and isopropanol (80:20) are added and the mixture is heated under reflux for 20 h.
  • the tetrahydrofuran is then stripped off in vacuo, 46 ml of dichloromethane and 30 ml of ice water are added to the residue.
  • the phases are separated, the aqueous phase is extracted twice with 15 ml of dichloromethane each time and the combined organic extracts are extracted again with 40 ml of water. Then it is dried over magnesium sulfate, the solvent is removed in vacuo, the residue is dissolved in 85 ml of isopropanol and concentrated with 5.7 ml of ice. Hydrochloric acid added.
  • the product is filtered off with suction (8.5 g), 150 ml of diethyl ether are added to the mother liquor for recrystallization, and the product is filtered off again after 1 h (5.2 g).
  • the mother liquor is i. Evaporated in vacuo, the residue taken up again in 30 ml of isopropanol and mixed with 200 ml of diethyl ether.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan - der zentralen Zwischenstufe bei der Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten der allgemeinen Formel (1), insbesondere von (-)-(1R,5S,2'R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan bzw. [(-)-(2R,6S,2'R)-3-(2-Methoxypropyl)-6,11,11-trimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-benzo[α]oxacin-9-ol] (BIII 277).

Description

Neues Verfahren zur Herstellung von Norbeπzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphaπderivaten, insbesondere von (-)-(1 R,5S-2"R)-3'-Hydroxy-2- (2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan - der zentralen Zwischenstufe bei der Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphandeπvaten der allgemeinen Formel 1 , insbesondere von (-)-(1 R,5S,2"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl- -6,7-benzomorphan bzw. [(-)-(2R,6S,2*R)-3-(2-Methoxyproρyl)-6, 11 ,11 -trimethyl- -1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-benzo[α]oxacin-9-ol] (BIII 277).
Figure imgf000003_0001
worin
R1 Wasserstoff, C-j-Cg-Alkyl, Halogen. Hydroxy, C-pCg-Alkoxy, einen über ein Sauerstoff gebundenen Benzoylrest oder einen Alkylcarboxylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohienstoffatomen - wobei der Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Haiogenatom(en), die untereinander gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann -
Nitro, Cyano, -NH2, -NH(CrC8-Alkyl), -N(C1-Cg-Alkyl)2, wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können, -NH-Acyl-(C|-Cg-Alkyl), worin Acyl für Benzoyl oder einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), wobei der Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en), die untereinander gleich oder verschieden sein können, substitiuert sein kann,
bedeuten kann.
ERSATZBLAπ (REGEL 26) Soweit nicht im einzelnen abweichende Angaben gemacht werden, werden die allgemeinen Definitionen im folgenden Sinn gebraucht:
C-i-Cß-Alkyl bzw. C-i-Cß-Alkyl steht im allgemeinen für einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 bzw. 8 Kohlenstoffatom(en), der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en) - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Als Beispiele seien folgende Kohlenwasserstoffreste genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, 1 -Methylethyl (Isopropyl), Butyl, 1 -Methylpropyl, 2- Methylpropyl, 1 , 1-Dimethylethyl, Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1 ,1 -Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylproypyl, Hexyl, 1- Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 ,1 -Dimethylbutyl, 1 ,2- Dimethylbutyl, 1 , 3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3- Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2- Trimethylpropyl, 1 -Ethyl-1 -methylpropyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl. Bevorzugt sind - sofern nicht anders angegeben - Niederalkylreste mit 1 bis 3 Kohienstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl.
Acyl steht im allgemeinen für Benzoyl oder für Alkylcarbonylreste - wie geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenwasserstoffatom(en) - die über eine Carbonylgruppe gebunden sind, wobei der Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en), die untereinander gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann. Bevorzugt sind Alkylreste mit bis zu 4 Kohienstoffatomen. Als Beispiele seien genannt: Acetyl, Trifluoracetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl sowie Isobutylcarbonyl. Besonders bevorzugt ist der Acetyl rest.
Die eingangs erwähnten Benzomorphandehvate verkörpern vielversprechende Wirkstoffe zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen sowie Gehirnischaemien verschiedener Genese. Beispielsweise seien genannt: Status Epileptikus, Hypoglykamie, Hypoxie, Anoxie, Gehirntrauma, Gehirnoedem, amorphe laterale Sklerose, Huntington's Disease, Morbus Alzheimer, Hypotonie, Herzinfarkt, Gehirn-Schlaganfall und perinatale Asphyxie. Das Benzomorphanderivat mit der Chiffre BIII 277 sowie verwandte Benzomorpahne sind u.a. in der Deutschen Offenlegungsschrift DE-OS 41 21 821 eingehend beschrieben. Daneben sind weitere Synthesestrategien zum Aufbau von Benzomorphanderivaten aus dem Stand der Technik bekannt [Deutsche Offenlegungsschrift 2 027 077, Europäische Offenlegungsschrift 0 004 960]. Allerdings werden - mit Ausnahme der DE-OS 41 21 821 - in diesen Publikationen lediglich Synthesen für die Racemate beschrieben, bei deren Aufspaltung letztendlich 50% des nicht gewünschten Isomeren verworfen werden müssen. Daneben besteht u. a. bei einzelnen Reaktionsschritten die Gefahr der Bildung von Regioisomeren.
Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren zu überwinden und einen Herstellungsweg bereitzustellen, bei dem zum einen die Bildung von - gegebenenfalls auftretenden - Regioisomeren beim Aufbau des Benzomorphan-Grundgerüstes vermieden wird und das es zum anderen ermöglicht, das pharmakologisch wirksamere Stereoisomere in höheren Ausbeuten zu gewinnen.
Diese Aufgabe wird durch das im folgenden beschriebene Verfahren und insbesondere durch die in den Beispielen wiedergegebene Verfahrensschritte gelöst. Verschiedenartige, andere und weitere Merkmale, Ausgestaltungen des Verfahrens und dergleichen, die der vorliegenden Erfindung zugeordnet sind, werden für den Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich und in Verbindung mit den Beispielen, in welchen die gegenwärtig bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beispielhaft dargestellt sind, noch besser verständlich. - Es wird jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen , daß die Beispiele und die diesen zugeordnete Beschreibung lediglich zum Zwecke der Erläuterung und Beschreibung vorgesehen und nicht als Einschränkung der Erfindung - insbesondere auf die Herstellung von (-)-(2R,6S,2'R)-3-(2- Methoxypropyl)-6, 11 ,11 -trimethyl-1 , 2,3,4,5, 6-hexahydro-2,6-methano-benzo[α]- oxacin-9-ol (BIII 277) - anzusehen sind.
Im Gegensatz zu den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren wird durch die vorliegende Erfindung ein verbesserter Herstellungsweg vorgeschlagen, bei dem in der ersten Stufe ein geeignet substituiertes Benzylcyanidderivat 2, - bei der Herstellung von BIII 277 beispielsweise m-Methoxybenzylcyanid -, in dem R2 Wasserstoff, C-j-Cg-Alkyl, Halogen, Hydroxy, CpCg-Alkoxy, einen über ein Sauerstoff gebundenen Benzoylrest oder einen Alkylcarboxylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohienstoffatomen - wobei der Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en) substituiert sein kann, bedeutet, mit einem Bromisobuttersäureester vom Typ 3 in -Or ¬ dern R3 C-j-Cg-Alkyl oder Benzyl und bevorzugt C-|-C6-Alkyl bedeutet und besonders bevorzugt mit Bromisobuttersäureethylester (R3=C2H5) - zum entsprechend substituierten 3-Amino-2,2-dimethylbutansäureesterderivat 4 - bei der Herstellung von BIII 277: 3-Amino-4-(3-methoxyphenyl)-2,2- dimethylbutansäureethylester - umgesetzt wird:
Figure imgf000006_0001
So ermöglicht das erfindungsgemäß vorgeschlagene Verfahren den Aufbau der aus der DE OS 2027 077 bekannten 3-Aminodimethylbutansäure-Vorstufe in einem Reaktionschritt - ausgehend von wohlfeilen Ausgangsmaterialien -, wofür im genannten Stand der Technik 4 Stufen erforderlich sind.
Zur Durchführung dieser Umsetzung vom Typ einer Reformatsky-Reaktion wird ein Alkylhalogensilan - vorzugsweise ein Trialkylchlorsilan, besonders bevorzugt Trimethylchlorsilan - und Zinkpulver in einem unter den gewählten Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel - vorzugsweise einem Ether oder in einem Halogenkohlenwasserstoff, besonders bevorzugt Dichlormethan - vorgelegt. Nach dem Verdünnen dieser Mischung mit einem polaren - inerten - Lösungsmittel, vorzugsweise einem cyclischen Ether, besonders bevorzugt Tetrahydrofuran - wird die Reaktionsmischung - vorzugsweise auf Rückflußtemperatur - erwärmt und mit einer Mischung des Bromisobuttersäureesters der allgemeinen Formel 3 mit dem geeignet substituierten Benzylcyanid der allgemeinen Formel 2 versetzt und weiter - vorzugsweise auf Rückflußtemperatur - erwärmt. Nach dem Abkühlen und dem Abfiltrieren des Zinkpulvers wird das Reaktionsgemisch mit einem hinsichtlich der Reduktion von Iminofunktionen selektiven Reduktionsmittel - vorzugsweise einem komplexen Alkaliborhydridderivat, besonders bevorzugt Natriumcyanoborhydrid - und anschließend mit einem Alkanol - vorzugsweise einem geradkettigen oder verzweigten C-j-C^-Alkohol, besonders bevorzugt Ethanol - versetzt. Danach wird mit einer wässerigen Lösung einer basisch reagierenden Verbindung - vorzugsweise mit Ammoniaklösung, besonders bevorzugt mit konzentrierter Ammoniaklösung - versetzt und die organische Phase des Reaktionsgemisches isoliert. Nach dem -s-
Trocknen und dem Einengen i.Vak. wird der verbliebene Rückstand in einem inerten Lösungsmittel - vorzugsweise in einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, besonders bevorzugt in Toluol - aufgenommen und mit der wässerigen Lösung einer Säure - vorzugsweise einer Mineralsäure, besonders bevorzugt 2N Salzsäure - extrahiert. Abschließend wird die wässerige Phase mit der wässerigen Lösung einer basisch reagierenden Verbindung - vorzugsweise Ammoniaklösung, besonders bevorzugt mit konzentrierter Ammoniaklösung - alkalisch gestellt und danach mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Extraktionsmittel - vorzugsweise mit einem Halogenkohlenwasserstoff, besonders bevorzugt mit Dichlormethan - extrahiert. Der so erhaltene Exrtrakt wird nach dem Trocknen eingeengt und das 3-Amino-2,2-dimethylbutansäureesterderivat der allgemeinen Formel 4 isoliert.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß auf dieser Reaktionsstufe die C-C- Kupplungsreaktion und die Reduktion der Iminogruppe zum Amin in einer Stufe durchgeführt werden kann, ohne - wie bei katalytischen Hydrierungen gemeinhin notwendig - zunächst das Imin isolieren und reinigen zu müssen. Hierdurch kann die Bildung von Hydrolyseprodukten vermieden werden, deren Auftreten bei der gewöhnlichen wässerigen Aufarbeitung zu einer Ausbeuteminderung führt.
In der zweiten Reaktionsstufe wird das so gewonnene 3-Amino-2,2- dimethylbutansäureethylesterderivat 4 mit einem Acrylsäureester (CH2=CH-COOR4, R4 = C-|-C8-Alkyl oder Benzyl - vorzugsweise C-i-Cß-Alkyl und besonders bevorzugt Ethyl) zu dem entsprechenden 3-(2-Ethoxycarbonylethyl)amino-2,2- dimethylbutansäureethylesterderivat 5 - bei der Herstellung von BIII 277 beispielsweise: 3-(2-Ethoxycarbonylethyl)amino-4-(3-methoxyphenyl)-2,2- dimethylbutansäureethylester (R2 = CH3O-) - umgesetzt:
Figure imgf000007_0001
-(,-
Zur Durchführung dieser Michael-Additionsreaktion wird das 3-Amino-2,2- dimethylbutansäureethylesterderivat 4 mit dem Acrylsäureester in einem unter den gewählten Reaktionsbedingungen inerten Reaktionsmedium - vorzugsweise in einem geradkettigen oder verzweigten Cj-C4-Alkanol, besonders bevorzugt Ethanol - gelöst und - vorzugsweise auf Rückflußtemperatur - erwärmt. Nach erfolgter Reaktion wird das Lösungsmittel i.Vak. entfernt und das resultierende 3-(2- Ethoxycarbonylethyl)amino-2,2-dimethylbutansäureethylesterdehvat 5 isoliert.
In der anschließenden dritten Reaktionsstufe wird das aus der vorangegangenen Reaktionsstufe resultierende 3-(2-Ethoxycarbonylethyl)amino-2,2- dimethylbutansäureesterderivat 5 - bei der Synthese von BIII 277: 3-(2- Ethoxycarbonylethyl)amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-dimethylbutansäureester - zum entsprechenden Piperidon - im Falle der Herstellung des BIII 277: 5-Carboethoxy- 3,3-dimethyl-2-(3-methoxyphenyl)methyl-4-piperidon - 6 cyclisiert:
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Zur Durchführung des Cyclisierungsschritts vom Typ einer Dieckmann'schen Esterkondensation wird das 3-(2-Ethoxycarbonylethyl)amino-2,2- dimethylbutansäureesterdehvat 5 in einem unter den Cyclisierungsbedingungen inerten Lösungsmittel - vorzugsweise in einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, besonders bevorzugt in Toluol - gelöst und in Gegenwart einer basisch reagierenden Verbindung, vorzugsweise einem Alkalialkoholat eines verzweigten oder unverzweigten C-j-C^-Alkohols, besonders bevorzugt Kalium-te/t- butylat - auf Rückflußtemperatur erhitzt und die bei diesen Temperaturen flüchtigen Bestandteile der Reaktionsmischung destillativ - beispielsweise im Rahmen einer azeotropen Reaktion - entfernt. Nach beendeter Reaktion, wird das Reaktionsgemisch hydrolysiert und mit der wässerigen Lösung einer sauer reagierenden Verbindung - vorzugsweise mit wässerigen Mineralsäuren, besonders bevorzugt mit konzentrierter Salzsäure - versetzt. Danach wird ein unter diesen Bedingungen inertes, mit Wasser nicht mischbares Extraktionsmittel - bevorzugt ein Dialkylether, besonders bevorzugt Diethylether - zugefügt und mit der wässerigen Lösung einer basisch reagierenden Verbindung, bevorzugt mit wässeriger Ammoniaklösung, besonders bevorzugt mit konzentrierter Ammoniaklösung - versetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase sowie dem erschöpfenden Extrahieren der wässerigen Phase werden die vereinigten organischen Extrakte nach dem Waschen mit Wasser sowie Trocken i. Vak. eingeengt und das resultierende Piperidon vom Typ 6 - im Falle der Herstellung des BIII 277 das 5- Carboethoxy-3,3-dimethyl-2-(3-methoxyphenyl)methyl-4-pipehdon - isoliert. - Alternativ kann die oben beschriebene Dieckmann-Kondensation auch mittels Titantetrachlorid In einem halogenierten Kohlenwasserstoff - vorzugsweise Dichlormethan - durchgeführt werden [M.N. Deshmukh et al., Synth. Commun. 25 (1995) 177]
In der vierten Reaktionsstufe wird das Piperidondehvat 6 unter alkalischen oder sauren Bedingungen zu dem entsprechenden 3,3-Dimethyl-4-piperidondehvat 7 verseift und decarboxyliert. Dabei richtet sich die Wahl der Reaktionsbedingungen nach der chemischen Natur des Ausgangsstoffes; so wird beispielsweise im Falle der Herstellung des BIII 277 unter den Bedingungen einer alkalischen Verseifung gearbeitet, woraus das 2-(3-Methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-ρiperidon resultiert, welches in Form eines Säureadditionsalzes - bevorzugt in Form seines Hydrohalogenids - isoliert werden kann:
Figure imgf000009_0001
Dazu wird das Piperidonesterderivat 6 in einem polaren, wasserhaltigen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch - bevorzugt in einer Mischung aus einem geradkettigen oder verzweigten C-pC^-Alkanol und Wasser, besonders bevorzugt in einem EthanolAΛ/asser-Gemisch - mit einer basisch oder sauer reagierenden Verbindung - bevorzugt mit einem Alkalihydroxyd oder einer Mineralsäure, besonders bevorzugt mit Natriumhydroxyd oder im Falle des Einsatze einer Säure beispielsweise in Gegenwart von Salzsäure oder Schwefelsäure - erhitzt; bevorzugt wird auf Rückflußtemperatur erwärmt . Nach erfolgter Verseifung wird das Reaktionsmedium i. Vak. entfernt und der Rückstand in einem für die anschließende Salzbildung geeigneten Lösungsmittel - bevorzugt einem polaren organischen Lösungsmittel, besonders bevorzugt in Aceton - aufgenommen und das Säureadditionssalz gefällt.
Die anschließende Aufspaltung des so erhaltenen Gemisches der enantiomeren 3,3- Dimethyl-4-piperidone - im Fall des BIII 277 des 2-(3-Methoxyphenyl)-methyl-3,3- dimethyl-4-piperidon-hydrochlorids - vom Typ 7 gelingt auf den bekannten Wegen zur Enantiomerentrennung - beispielsweise durch Umsetzung mit Äpfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure oder Campfersulfonsäure, worunter Weinsäure bevorzugt wird:
Figure imgf000010_0001
v ^
Figure imgf000010_0002
So liefert beispielsweise die Umsetzung mit D-(-)-Weinsäure das entsprechende enantiomerenreine 3,3-Dimethyl-4-pipehdondehvat vom Typ 8A oder 8B in Form seines Hydrogentartrates, im Falle des BIII 277 z. B. das (+)-2-(3- Methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-pipehdonium-Hydrogentartrat (R2 = meta- Methoxy). Zur Isomerentrennung - beispielsweise ü -berr die entsprechenden Tartrate - wird das Piperidonderivat 7 in Form seines Säureadditionssalzes - beispielsweise als Hydrochlorid - in Wasser gelöst und mit einer basisch reagierenden Verbindung oder - vorzugsweise - deren wässerigen Lösung versetzt; besonders bevorzugt wird konzentrierte wässerige Ammoniaklösung eingesetzt. Die wässerige Phase wird mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel - bevorzugt mit einem Halogenalkan, besonders bevorzugt Dichlormethan - extrahiert. Nach dem Trocknen und dem Einengen i. Vak. wird der Rückstand in einem unter den für die Salzbildung angewandten Reaktionsbedingungen inerten Reaktionsmedium, bevorzugt in einem verzweigten oder unverzweigten Cj-C4-Alkanol, besonders bevorzugt in Ethanol - gelöst und mit dem geeigneten Stereoisomeren einer der genannten Säuren - beispielsweise D-(-)-Weinsäure - versetzt. Gegebenenfalls wird eine ausreichende Menge eines Nichtlösemittels bezüglich des gewünschten Salzes - vorzugsweise des entsprechenden Hydrogentartrates, vorzugsweise ein verzweigtes oder unverzweigtes C3-C8-Alkanol, besonders bevorzugt Isopropanol - zugefügt, worauf das enantiomerenreine Isomere des Piperidons als Piperidonium- Hydrogentartrat kristallisiert; das ist bei der der Herstellung des BIII 277das entsprechende (+)-2-(3-Methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4- piperidoniumhydrogentartrat (R2 = meta-Methoxy).
Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß nach dem Erhitzen der überwiegend das andere Enantiomere enthaltenden Mutterlauge bei einem neuen Kristallisationsversuch unter analogen Bedingungen erneut ein großer Anteil des gewünschten Enantiomeren - beispielsweise in Form seines Hydrogentartrats - gewonnen werden kann. Die thermische Racemisierung des nicht gewünschten Enantiomeren und die anschließende Gewinnung des gewünschten Stereoisomeren kann durchaus mehrmals durchgeführt werden. Auf diese Weise kann im Falle des (+)-2-(3-Methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-piperidoniumhydrogentartrats die Gesamtausbeute an dem gewünschten Isomeren auf über 75 % gesteigert werden.
Die nachfolgende Wittig-Reaktion mit Methyltriphenylphosphoniumbromid führt auf der nächsten Stufe zum entsprechenden 4-Methylen-pipehdinderivat 9 - im Falle des BIII 277 das (+)-2-(3-Methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-methylen-piperidin (R2 = meta-Methoxy) - das in Form seines Säureadditionssalzes - vorzugsweise in Form eines Hydrohalogenids, besonders bevorzugt in Form seines Hydrochlorids - isoliert werden kann. *- /o ~
Figure imgf000012_0001
8 9
Zur Durchführung der Wittig-Reaktion wird das 3,3-Dimethylpiperidondehvat 8 in Form seines Säureadditionssalzes - beispielsweise als Hydrochlorid - in Wasser gelöst und mit einer basisch reagierenden Verbindung oder - vorzugsweise - deren wässerigen Lösung versetzt; besonders bevorzugt wird konzentrierte wässerige Ammoniaklösung eingesetzt. Die wässerige Phase wird einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel - bevorzugt mit einem Halogenalkan, besonders bevorzugt mit Dichlormethan - extrahiert. Nach dem Trocknen und dem Einengen i. Vak. wird der Rückstand in einem unter den für die Wittig-Reaktion angewandten Reaktionsbedingungen inerten Reaktionsmedium - bevorzugt in einem cyclischen Ether, besonders bevorzugt in Tetrahydrofuran - aufgenommen und mit einem eine Methylengruppe generierenden Wittig-Reagenz - bevorzugt einem Methyltriphenylphosphoniumhalogenid, besonders bevorzugt mit Methyltriphenylphosphoniumbromid - in Gegenwart einer basisch reagierenden Verbindung, bevorzugt einem Akalialkoholat, besonders bevorzugt Kalium-fe/t- butanolat versetzt und - in Abhängigkeit von der Reaktionsfähigkeit der jeweils eingesetzten Edukte - bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 80 CC - bevorzugt in einem Bereich von 20 bis 60 °C und besonders bevorzugt bei ca. 40 °C - umgesetzt. Nach erfolgter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel - bevorzugt mit einem Halogenalkan, besonders bevorzugt Dichlormethan - versetzt und die organische Phase separiert. Nach erschöpfender Extraktion der wässerigen Phase und dem Trocknen der vereinigten Extrakte wird das Extraktionsmittel entfernt, der Rückstand mit einem für die Bildung eines Säureadditionssalzes geeigeneten Lösungsmittels, bevorzugt in einem verzweigten oder unverzweigten Cj-C4-Alkanol, besonders bevorzugt in Isopropanol, gelöst und mit einer geeigneten Säure, bevorzugt einer Mineralsäure - wie z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, besonders bevorzugt mit konzentrierter Salzsäure - versetzt und das auskristallisierte Säureadditionssalz des Wittig-Produktes 9 isoliert.
In der anschließenden 7. Reaktionssstufe erfolgt die Formylierung des Piperidin- Stickstoffs - beispielsweise mit n-Butylformiat - woraus das entsprechende enantiomerenreine N-Formyl-3,3-dimethyl-4-methylen-piperidinderivat - bei der - ιι -
Herstellung des BIII 277 das entsprechende (+)-N-Formyl-2-(3- methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-methylen-piperidin (R2 = meta-Methoxy) - vom Typ 10 resultiert:
Figure imgf000013_0001
10
Hierzu wird das Piperidinderivat vom Typ 9, das auf der vorangegangenen Stufe als Hydrohalogenid isolierte wurde, zunächst in die entsprechende freie Base überführt, indem beispielsweise das Piperidinderivat 9 in Form seines Hydrohalogenids in Wasser gelöst wird und mit einer basisch reagierenden Verbindung - vorzugsweise mit der wässerigen Lösung einer basisch reagierenden Verbindung und besonders bevorzugt mit konzentrierter Ammoniaklösung - versetzt, das freie Piperidin mit einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt mit einem halogenierten Kohlenwasserstoff und besonders bevorzugt mit Dichlormethan, extrahiert. Nach dem Trocknen des Extraktes und dem Abdestillieren des Extraktionsmittels wird die freie Base in einem organischen Lösungsmittel - wie z.B. einem Kohlenwasserstoff, bevorzugt in einem Alkylaromaten, besonders bevorzugt in Toluol - aufgenommen und mit einem Formyiierungsmittel - bevorzugt mit einem Alkylformiat, besonders bevorzugt mit n-Butylformiat - zur Reaktion gebracht und das Reaktionsprodukt isoliert.
In der darauf folgenden Cyclisierungsreaktion erfolgt in Gegenwart entsprechend reaktiver Lewis-Säuren - wie beipielsweise Mineralsalsäuren, insbesondere Bromwasserstoffsaure und bevorzugt mit Sulfonsauren und besonders bevorzugt in Gegenwart von Aluminium(lll)halogeniden, ganz besonders bevorzugt in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid - auf der achten Reaktionsstufe letztendlich der Aufbau des Benzomorphangerüsts, der im Fall der Herstellung von BIII 277 zum entsprechenden (-)-2-Formyl-3'-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan (11 ) (R2=m-OCH3) führt. ~ /7 - u
Figure imgf000014_0001
11
10
Hierzu wird das Piperidinderivat 10 einer Suspension der erwähnten Lewis-Säure - beispielsweise in Gegenwart von von Aluminium(lll)chlohd - in einem unter den gewählten Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel - vorzugsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, besonders bevorzugt in Dichlormethan - zugefügt. Nach dem Abschluß der Cyclisierungsreaktion wird die Reaktionsmischung vorsichtig hydrolysiert. Danach wird die wässerige Phase abgetrennt und extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nach dem Trocknen eingeengt, und das Benzomorphanderivat vom Typ 11 isoliert.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß bei der Durchführung der Cyclisierungsreaktion - im Gegensatz zu den im Stand der Technik bereits etablierten Verfahren - unter Verwendung von AICI3 das Cylisierungsprodukt in fast quantitativer Ausbeute erhalten wird. - Im Falle der meta-Substitution des Phenylsystems weist das erfindungsgemäße Verfahren ferner denjenigen Vorteil auf, daß die Cyclisierung selektiv in der para-Position - bezogen auf die Stellung von R2 - stattfindet.
Die sich anschließende neunte Reaktionsstufe resultiert in der Abspaltung der Formylgruppe und führt somit zum entsprechenden 3'-Methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7- benzomorphan 12.
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Hierzu wird das Formylbenzomorphan 11 in einem polaren Lösungsmittel - bevorzugt in einem Alkanol, besonders bevorzugt in n-Propanol - gelöst und mit einer sauer reagierenden Verbindung - bevorzugt mit der wässerigen Lösung einer Mineralsäure, besonders bevorzugt mit konzentrierter Salzsäure - versetzt und anschließend erwärmt. Nach erfolgter Abspaltung der Formylgruppe wird die Reaktionsmischung nach dem Einengen mit Wasser versetzt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel - bevorzugt mit einem Ester einer Carbonsäure, besonders bevorzugt Essigsaureethylester - extrahiert. Die so gereinigte wässerige Phase wird bevorzugt mit konzentrierter Ammoniaklösung basisch gestellt und mit einem organischen Lösungsmittel - bevorzugt mit einem Halogenkohlenwasserstoff, besonders bevorzugt mit Dichlormethan - extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen der vereinigten organischen Extrakte kann auf diese Weise zum Beispiel das entsprechende (-)-3'-Methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7- benzomorphan (R2= IT1-CH3O) isoliert werden.
Auf dieser Stufe kann jetzt - falls gewünscht - eine chemische Modifizierung des Substituenten (R2) an der Phenylstruktur erfolgen - erfolgt sie nicht, erlangt R2 die Bedeutung von R-| , wie in den Ansprüchen angegeben. So kann das aus der vorangegangenen Reaktionsstufe resultierende Benzomorphan-Derivat 12 in der anschließenden Synthesestufe unter sauren Bedingungen - vorzugsweise mit einer Mineralsäure, wie zum Beispiel mit Halogenwasserstoffsäure und besonders bevorzugt mit Bromwasserstoffsaure - einer Etherspaltung unterworfen werden, woraus die entsprechende freie Phenolteilstruktur resultiert.
p
Figure imgf000015_0001
y
12 13
Die Etherspaltung erfolgt dabei unter sauren Bedingungen - wobei sich die Verwendung von Mineralsäuren als vorteilhaft erwiesen hat. Besonders vorteilhaft hat sich - im Falle des (-)-3'-Methoxy-5,9,9-thmethyl-6,7-benzomorphans - die Verwendung von Bromwasserstoffsaure herausgestellt. Das aus dieser Verseifungsreaktion resultierende Verseifungsprodukt kann auf diese Weise in Form seines Hydrobromids [(-)-3'-Hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-hydrobromid] in kristalliner Modifikation gewonnen werden. Beispiele
1. Reaktionsstufe
3-Amino-4(3-methoxyphenyl)-2-dimethylbutansäureethylester (4) [R2 = m-CH3θ].
229,3 g (3,5 mol) Zink in 3,0 I Dichlormethan werden unter Stickstoff mit 230 ml Trimethylchlorsilan versetzt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 1 ,1 1 absolutes Tetrahydrofuran hinzugefügt und auf Rückfluß erwärmt. Zu dieser Vorlage läßt man eine Mischung aus 500 g (2,6 mol) Bromisobuttersäureethylester (1) und 226,4 g (1 ,5 mol) m-Methoxybenzylcyanid (2) zutropfen und erwärmt anschließend noch 1 ,5 h unter Rückfluß. Man läßt abkühlen, dekantiert vom überschüssigem Zink ab und versetzt nach Kühlung auf ca. 10° C mit 96,7 g (1 ,5 mol) Natriumcyanoborhydhd. Anschließend werden 300 ml Ethanol langsam zugetropft (Gasentwicklung). Man läßt 20 min nachreagieren, versetzt mit 1 ,0 I konz. Ammoniaklösung, trennt die Phasen und wäscht die organische Phase noch einmal mit einer Mischung aus 500 ml konz. Ammoniaklösung und 500 ml Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 2,3 I Toluol aufgenommen und zweimal mit je 1 ,8 I 2 n Salzsäure ausgeschüttelt. Anschließend wird die Wasserphase mit 700 ml konz. Ammoniaklösung alkalisch gestellt und zweimal mit 2,2 I Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Man isoliert den 3-Amino-4-(3-methoxyphenyl)-2- -dimethylbutansäureethylester (4) in einer Ausbeute von 322,5 g (81 % d.Th.) als gelbes Öl.
2. Reaktionsstufe:
3-(2-Ethoxycarbonylethyl)amino-4-(3-methoxyphenyl)-2- -dimethylbutansäureethylester (5) [R2 = m-CH3θ]
382,2 g (1 ,4 mol) 3-Amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-dimethylbutansäureethylester (4) und 195,4 ml (1 ,8 mol) Acrylsäureethylester werden in 570 ml abs. Ethanol gelöst und 7 d unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der Ansatz im Vakuum vollständig eingeengt. Man isoliert den 3-(2-Ethoxycarbonylethylamino-4-(3-methoxyphenyl)- dimethylbutansäureethylester (5) in einer Ausbeute von 469,2 g (89,2 % d.Th.) als rotbraunes Öl. 3. Reaktionsstufe:
5-Carboethoxy-3,3-dimethyl-2-(3-methoxyphenyl)methyl-4-piperidon (6) [R2 = m-CH3O]
469,2 g (1 ,3 mol) 3-(2-Etoxycarbonylethyl)amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-dimethyl- butansäureethylester (5) [R2 = IT1-CH3O] werden in 7,8 I Toluol gelöst und zunächst ca. 100 ml eines Lösungsmittel/Wasser-Gemisches abgeschleppt. Man läßt auf ca. 70°C abkühlen, versetzt mit 158,3 g (1 ,4 mol) Kalium-tert.-butylat und erwärmt 40 min auf 105° C, wobei das sich bildende Ethanol abdestilliert wird. Anschließend kühlt man auf 5° C ab und vesetzt mit 1 ,2 I Eiswasser und 280 ml konz. Salzsäure. Man versetzt mit 1 ,2 I Ether und 220 ml konz. Ammoniaklösung, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase noch zweimal mit je 600 ml Diethylether. Die vereinigten organischen Phase werden zweimal mit je 600 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man isoliert das 5-Carbethoxy-3,3-dimethyl-2-(3-methoxyphenyl)-methyl-4-piperidon (6) in einer Ausbeute von 390,1 g (95,1 % d. Th.) als rotbraunes Öl.
4. Reaktionsstufe:
2-(3-Methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-piperidon-hydrochlohd (7) [R2 = m-CH3O]
390,1 g (1 ,22 mol) 5-Carboethoxy-3,3-dimethyl-2-(3-methoxyphenyl)methyl-4- piperidon (6) [R2 = m-CH3θ] werden in einer Mischung aus 204,8 g (5,1 mol) Natriumhydroxyd, 680 ml Ethanol und 680 ml Wasser gelöst und 20 min unter Rückfluß erhitzt. Man zieht das Lösungsmittel i. Vak. ab, nimmt den Rückstand in Aceton auf und fällt das Hydrochlorid mit etherischer Salzsäure. Man isoliert das 2- (3-Methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-piperidon-hydrochlohd (7) in einer Ausbeute von 311 ,9 g (90,1 % d.Th.) in Form weißer Kirstalle vom Schmp.: 224 - 225X. 5. Reaktionsstufe :
Enantiomerentrennung des Piperidons
(+)-2-(3-Methoxyphenyl)methyl-3,3,-dimethyl-4-piperidoniumhydrogentartrat (8) [R2 = m-CH3O]
28,7 g (101 mmol) 2-(3-Methoxyphenyl)methyl-3,3,dimethyl-4-piperidon-hydrochlorid (7) werden in 57 ml Waser gelöst. Die wässerige Phase wird dreimal mit je 35 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 25 ml Wasser gewaschen, anschließend mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel danach im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird bei 80° C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet (24,7 g). Anschließend wird der Rückstand in 200 ml Ethanol mit 15 g (100 mmol) D-(-)-Weinsäure warm gelöst und unter Rühren werden 50 ml Isopropanol und eine kleine Menge Impfkristalle zugefügt. Man läßt 24 h bei Raumtemperatur kristallisieren und saugt von den Kristallen ab (15 g, Schmp.: 142° C; [α]2-5 = + 31 ,7° (c=1 in MeOH)). Die Mutterlauge wird im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, mit 150 ml einer Mischung aus Ethanol und Isopropanol (80 : 20) versetzt und 20 h unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung wieder mit einer geringen Menge Impfkristalle versetzt und 6 Tage stehen gelassen. Anschließend wird erneut abgesaugt (6,65 g, Schmp. 142°C; [α]^5 = + 32,2° (C=1 in Methanol )) und die Mutterlauge weitere 20 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend bis zur Trockenheit eingedampt. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen, 10 ml 2N Salzsäure zugefügt und dreimal mit je 25 ml Diethylether extrahiert. Die ethehsche Phase wird verworfen (nichtbasische Verunreinigungen) und die wässerige Phase mit konz. Ammoniaklösung alkalisch gestellt und erneut dreimal mit je 30 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten etherischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt (10,35 g Rückstand). Der Rückstand wird zusammen mit 6,28 g (42 mmol) D-(+)-Weinsäure in 104 ml einer Mischung aus Ethanol und Isopropanol (80 : 20) warm gelöst. Man versetzt mit Impfkristallen und läßt 1 d bei Raumtemperatur kristallisieren. Die Kristalle werden abgesaugt (5,8 g, Schmp.: 142°C; [α]^5 = + 31 ,6° (c=1 in Methanol)). Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand (11 ,5 g) in 72 ml einer Mischung aus Ethanol und Isopropanol (80 : 20) gelöst und 20 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend versetzt man mit Impfkristallen und läßt 6 d bei Raumtemperatur stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt (2,66 g Schmp.: 140° C; [α]^5 = + 31 ,8° (c=1 in Methanol) und mit den vorherigen Fraktionen vereinigt. Auf diese Weise gewinnt man das (+)-2-(3-Methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-piperidoniumhydrogentartrat (8) in einer Gesamtausbeute von 30,11 g (75 % d.Th.).
6. Reaktionsstufe:
(+)-2-(3-Methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-methylen-piperidinhydrochlorid (9)
24,0 g (60,3 mmol) (+)-2-(3-Methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4- -piperidoniumhydrogentartrat (8) werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 15 ml konz. Ammoniaklösung und 50 ml Dichlormethan versetzt. Man trennt die Phasen, extrahiert die wässerige Phase zweimal mit 25 ml Dichlormethan und trocknet die vereinigte organische Phase über Magnesiumsulfat. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 30 ml abs. Tetrahydrofuran aufgenommen.
25,7 g (720 mmol) Methyltriphenylphosphoniumbromid werden in 205 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert und unter Sticksstoff mit 8,1 g (720 mmol) Kalium-fe/t- butylat bei Raumtemperatur versetzt. Man läßt 30 min. bei 40° C rühren, kühlt wieder auf Raumtemperatur ab und versetzt innerhalb von 10 min. mit der oben hergestellten Lösung des Piperidons in 30 ml Tetrahydrofuran. Man läßt 1 h bei Raumtemperatur nachreagieren, kühlt auf 10 °C und versetzt innerhalb von 15 min mit 66 ml Wasser. Anschließend wird das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 46 ml Dichlormethan und 30 ml Eiswasser versetzt. Die Phasen werden getrennt, die wässerige Phase noch zweimal mit je 15 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte noch einmal mit 40 ml Waser ausgeschüttelt. Anschließend wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand in 85 ml Isopropanol gelöst und unter Eiskühlung mit 5,7 ml konz. Salzsäure versetzt. Nach 1 h wird abgesaugt (8,5 g), die Mutterlauge zur erneuten Kristallisation mit 150 ml Diethylether versetzt und nach 1 h erneut abgesaugt (5,2 g). Die Mutterlauge wird i. Vakuum eingedampft, der Rückstand wieder in 30 ml Isopropanol aufgenommen und mit 200 ml Diethylether versetzt. Nach dreistündigem Kristallisieren bei Raumtemperatur wird abgesaugt (2,1 g) und anschließend alle Kristallisationsfraktionen bei 60° C getrocknet. Alle drei Fraktionen erweisen sich im Dünnschichtchromatogramm (Dichlormethan: Methanol: konz. Ammoniak = 95 : 5 : 0,1 ) identisch. Man isoliert auf diese Weise das (+)-2-(3-Methoxyphenyl)-methyl-3,3-dimethyl-4- -methylen-piperidin (9) in Form seines Hydrochlorids in einer Ausbeute von 15,8 g (93,2% d. Th.) vom Schmp.: 199 - 200° C; [α]^5 = + 59,9 (c=1 in Methanol).
7. Reaktionsstufe:
(+)-N-Formyl-2-(3-methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-methylen-piperidin (10) [R2 = 3-CH3O)]
12,7 g (45 mmol) (+)-2-(3-Methoxyphenyl)methyl-3,3,-dimethyl-4-methylen-piperidin- hydrochlorid (9) werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 8 ml konz. Ammoniak versetzt. Man extrahiert dreimal mit je 20 ml Dichlormethan, trocknet über Magnesiumsulfat und zieht das Lösungsmittel i. Vakuum ab. Der Rückstand wird in 15 ml Toluol aufgenommen und erneut eingedampft, erneut in 75 ml Toluol aufgenommen und mit 23,1 g (22g mmol) n-Butylformiat 4 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird i. Vakuum eingedampft, wonach 12,2 g (99,5 % d. Th.) des (+)-N- -Formyl-2-(3-methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-methylenpiperidins (10) als Öl verbleiben [α]^5 = + 52,0° (c=1 in Methanol).
8. Reaktionsstufe:
(-)-2-Formyl-3,-methoxy-5,9l9-trimethyl-6I7-benzomorphan (11 ) [R2 = 3'-CH3θ]
Man legt 16 g (120 mmol) Aluminiumchlorid in 140 ml Dichlormethan bei einer Temperatur von -10°C vor und tropft 10,9 g (40 mmol) (+)-N-Formyl-2-(3- methoxyphenyl)methyl-3,3,-dimehyl-4-methylenpiperidin - gelöst in 35 ml Dichlormethan - so langsam zu, daß die Temperatur nicht über -5° steigt (ca. 45 min.). Anschließend läßt man 30 min bei 0°C nachreagieren, gießt auf 100 g Eis und läßt kräftig rühren. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässerige Phase noch zweimal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen.
Man erhält so das (-)-2-Formyl-3'-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan (11 ) in einer Ausbeute von 10,9 g (99,6 % d.Th. als Öl; [α]^5 = - 198,4° (c=1 in Methanol)). ~η-
9. Reaktionsstufe:
(-)-3'-Methoxy-5,9,9-thmethyl-6,7-benzomorphan (12) [R2 = 3'-CH3O]
9,57 g (35 mmol) (-)-2-Formyl-3'-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan (11 ) werden in 75 ml n-Propanol gelöst und mit 25 ml konz. Salzsäure und 14,3 ml Wasser 14 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird i. Vakkum eingedampft, der Rückstand in 50 ml Eiswasser aufgenommen und dreimal mit je 20 ml Essigsaureethylester extrahiert (wird verworfen). Die wässerige Phase wird mit 55 ml konz. Ammoniak versetzt und dreimal mit 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man isoliert auf diese Weise das (-)-3'-Methoxy-5,9,9-trimethyl- 6,7-benzomorphan (11) in einer Ausbeute von 7,9 g (92,0 % d. Th.) als Öl; [α]^5 = - 66,0° (c=1 in Methanol).
10. Reaktionsstufe:
(-)-3'-Hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-hydrobromid (13) [R-| = 3'-OH]
10 g (41 mmol) (-)-3'-Methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan (12) werden mit 22,5 ml Wasser und 77,5 ml 62 %iger Bromwasserstoffsaure 2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus ca. 80 ml Aceton umkristallisiert, wonach 11 ,8 g (92,8 %) d.Th.) des (-)-3'-Hydroxy-5,9,9- trimethyl-6,7-benzomorphan-hydrobromids (13) in Form von Kristallen vom Schmp. >290° C; [a]ψ =- 55,8° (c=1 in Methanol) erhalten werden.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphanen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000022_0001
worin
R-j Wasserstoff, C-j-Cg-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C-j-Cg-Alkoxy, einen über ein Sauerstoff gebundenen Benzoylrest oder einen 1 Alkylcarboxylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten
Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohienstoffatomen - wobei der Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en), die untereinander gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann -
Nitro, Cyano, -NH2, -NH(CrCg-Alkyl), -N(CrC8-Alkyl)2, wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können, -NH-Acyl-(C^-Cg- Alkyl), worin Acyl für Benzoyl oder einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), wobei der Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en), die untereinander gleich oder verschieden sein können, substitiuert sein kann,
bedeuten kann,
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Benzylcyanid der allgemeinen Formel 2, in der R2 Wasserstoff, C-j- Cg-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C-j-Cg-Alkoxy, einen über ein Sauerstoff gebundenen Benzoylrest oder einen Alkylcarboxylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohienstoffatomen - wobei der Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren mit einem oder mehreren Halogenatom(en), die untereinander gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann - mit einem Bromisobuttersäureeester der allgemeinen Formel 3, in der R3 C-|-Cs -Alkyl oder Benzyl bedeutet, in Gegenwart eines Alkylhalogensilans und Zinkpulver in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines hinsichtlich der Reduktion von Iminofunktionen selektiven Reduktionsmittels den Bedingungen einer Reformatsky-Reaktion unterwirft und das resultierende 3-Amino-2,2-dimethylbutansäureethylesterderivat der allgemeinen Formel 4 isoliert
Figure imgf000023_0001
und
b) das 3-Amino-2,2-dimethylbutansäureesterderivat der allgemeinen Formel 4 mit einem Acrylsäureester, in dem die Alkoholkomponente R4 die Bedeutung einer C-|-C8-Alkylgruppe oder einer Benzylgruppe hat, den Bedingungen einer Michael-Additionsreaktion unterwirft und das resultierende 3-(2-Ethoxycarbonylethyl)amino-2,2- dimethylbutansäureesterderivat der allgemeinen Formel 5 isoliert
Figure imgf000023_0002
und c) das so hergestellte 3-(2-Ethoxycarbonylethyl)amino-2,2- dimethylbutansäureesterderivat der allgemeinen Formel 5 in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer basisch reagierenden Verbindung den Bedingungen einer Dieckmann'schen Esterkondensation unterwirft und das resultierende Piperidonderivat der allgemeinen Formel 6 isoliert
Figure imgf000024_0001
und
d) das Piperidonderivat 6 unter sauren oder alkalischen Bedingungen in einem polaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch unter Erhitzen zum entsprechenden 3,3-Dimethylpiperidonderivat der allgemeinen Formel 7 verseift und decarboxyliert, isoliert und gegebenenfalls mit einer Säure das entsprechende Säureadditionssalz herstellt und isoliert
Figure imgf000024_0002
und - 22>~ e) das so erhaltene Stereoisomerengemisch gegebenenfalls nach Freisetzung der jeweiligen enantiomeren freien Basen in einem - hinsichtlich der Enantiomerentrennung - inerten Reaktionsmedium löst, mit einem geeigneten Stereoisomeren einer zur Salzbildung mit einem Stereoisomeren der Enantiomerenmischung geeigneten organischen Säure versetzt, das gewünschte Stereoisomere in Form seines Additionssalzes mit der optisch aktiven Säure isoliert, die das nicht gewünschte Isomere enthaltende Mutterlauge erhitzt und dabei das nicht gewünschte Enantiomere thermisch in das gewünschte Stereoisomere überführt, mit einer optisch aktiven enantiomerenreinen, zur Bildung eines Säureadditionssalzes befähigten organischen Säure versetzt und das so als Säureadditionssalz vorliegende gewünschte Stereoisomere gegebenenfalls unter Zugabe eines sich bezüglich des gewünschten Salzes als Nichtlösemittels verhaltenden Mediums zufügt und isoliert und diesen Vorgang gegebenenfalls wiederholt
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
und
f) das so erhaltene reine Stereoisomere nach dem Freisetzen aus dem enantiomerenreinen Säureadditionssalz in einem inerten Lösungsmittel mit einem eine Methylengruppe generierenden Wittig-Reagenz in Gegenwart einer basischen reagierenden Verbindung unterwirft und das Reaktionsprodukt vom Typ 9 oder das entsprechende Strereoisomere gegebenenfalls in Form seines Säureadditionsalzes isoliert
Figure imgf000026_0001
und
g) das aus der Wittig-Reaktion hervorgegangene Alken 9 gegebenenfalls zunächst aus seinem Säureadditionssalz freisetzt und die freie Base vom Typ 9 in einem organischen Lösungsmittel löst und mit einem Formylierungsmittel einer Formylierungsreaktion am Piperidinstickstoff unterwirft und das Reaktionsprodukt vom Typ 10 oder dessen entsprechende Stereoisomere isoliert
Figure imgf000026_0002
10
und
h) die so gewonnene Formylverbindung 10 - bzw. das entsprechende Stereoisomere - in einem inerten Lösungsmittel löst und mit einer Lewis- Säure umsetzt und das aus dieser Umsetzung resultierende Cyclisierungsprodukt vom Typ 11 isoliert
Figure imgf000026_0003
11
10 Os¬ und
tias aus der Cyclisierungsreaktion resultierende Benzomorphanderivat in einem polaren Lösungsmittel löst und mit einer sauer reagierenden Verbindung zur Reaktion bringt und das aus dieser Umsetzung resultierende deformylierte Norbenzomorphan vom Typ 12 gegebenenfalls in Form seines Säureadditionssalzes isoliert
Figure imgf000027_0001
11 12
und
j) falls gewünscht nach Freisetzung der freien Benzomorphan-Base den Substituenten R2 - im Falle dieser eine Alkoxygruppe verkörpert - auf dem Wege einer Estherspaltung in eine freie Hydroxyfunktion überführt und das Reaktionsprodukt - gegebenenfalls in Form seines Säureadditionssalzes vom Typ 13, wobei die Base der allgemeien Foremel 1 entspricht, isoliert.
Figure imgf000027_0002
12 13 -Z - - 2. Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1
Figure imgf000028_0001
worin
R1 Wasserstoff, CpCg-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C-j-Cg-Alkoxy, einen über ein Sauerstoff gebundenen Benzoylrest oder einen 1 Alkylcarboxylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohienstoffatomen - wobei der Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en), die untereinander gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann -
Nitro, Cyano, -NH2, -NH(CrCg-Alkyl), -N(CrC8-Alkyl)2, wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können, -NH-Acyl-(C^-Cg- Alkyl), worin Acyl für Benzoyl oder einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), wobei der Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en), die untereinander gleich oder verschieden sein können, substitiuert sein kann,
bedeuten kann,
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Benzylcyanid der allgemeinen Formel 2, in der R2 Wasserstoff, C|-Cg- Alkyl, Halogen, Hydroxy, C-j-Cg-Alkoxy, einen über ein Sauerstoff gebundenen Benzoylrest oder einen Alkylcarboxylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohienstoffatomen - wobei der Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren mit einem oder mehreren Halogenatom(en), die untereinander gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann - mit einem Bromisobuttersäureester der allgemeinen Formel 3, in der R3 C-| -Cß -Alkyl oder Benzyl bedeutet, in Gegenwart eines Alkylhalogensilans und Zinkpulver in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, die Reaktionsmischung erwärmt, nach erfolgter Reaktion abkühlen läßt, das Zinkpulver abtrennt und das Reaktionsgemisch mit einem hinsichtlich der Reduktion von Iminofunktionen selektiven Reduktionsmittel versetzt und das Reaktionsgemisch mit einem Alkanol verdünnt und danach mit einer wässerigen Lösung einer basisch reagierenden Verbindung versetzt, die organische Phase abtrennt und einengt, den Rückstand in einem inerten Lösungsmittel aufnimmt, die erhaltene Lösung mit der wässerigen Lösung einer Säure extrahiert, die vereinigten wässerigen Extrakte mit einer basisch reagierenden Verbindung alkalisch stellt, diese alkalische Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert und das resultierende 3-Amino-2,2-dimethylbutansäure- esterderivat der allgemeinen Formel 4 isoliert
Figure imgf000029_0001
und
b) das 3-Amino-2,2-dimethylbutansäureesterdehvat der allgemeinen Formel 4 mit einem Acrylsäureester, in dem die Alkoholkomponente R4 die Bedeutung einer C-i-Cß-Alkylgruppe oder einer Benzylgruppe hat, einer Michael-Additionsreaktion in einem inerten Lösungsmittel unterwirft, das Reaktionsmedium nach erfolgter Reaktion entfernt und das resultierende 3- (2-Ethoxycarbonylethyl)amino-2,2-dimethylbutansäureethylesterderivat der allgemeinen Formel 5 isoliert -ld
Figure imgf000030_0001
und
c) das so hergestellte 3-(2-Ethoxycarbonylethyl)amino-2,2- dimethylbutansäureesterderivat der allgemeinen Formel 5 in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer basisch reagierenden Verbindung den Bedingungen einer Dieckmann'schen Esterkondensation unterwirft, die flüchtigen Bestandteile der aus der Cyclisierungsreaktion resultierenden Reaktionsmischung destillativ entfernt, danach das Gemisch hydrolysiert und mit der wässerigen Lösung einer sauer reagierenden Verbindung versetzt, die resultierende Mischung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel und einer wässerigen Lösung einer basisch reagierenden Verbindung versetzt, die vereinigten organischen Extrakte einengt und das resultierende Piperidonderivat der allgemeinen Formel 6 isoliert
Figure imgf000030_0002
und ~2<j ~ d) das Piperidonderivat 6 unter sauren oder alkalischen Bedingungen in einem polaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch unter Erhitzen zum entsprechenden 3,3-Dimethylpiperidonderivat der allgemeinen Formel 7 verseift und decarboxyliert, isoliert und gegebenenfalls mit einer Säure das entsprechende Säureadditionssalz herstellt und isoliert
Figure imgf000031_0001
und
e) das so erhaltene Stereoisomerengemisch gegebenenfalls nach Freisetzung der jeweiligen enantiomeren freien Basen in einem - hinsichtlich der Enantiomerentrennung - inerten Reaktionsmedium löst, mit einem geeigneten Stereoisomeren einer zur Salzbildung mit einem Stereoisomeren der Enantiomerenmischung geeigneten organischen Säure versetzt, das gewünschte Stereoisomere in Form seines Säureadditionssalzes mit der optisch aktiven Säure isoliert, die das nicht gewünschte Isomere enthaltende Mutterlauge erhitzt und dabei das nicht gewünschte Enantiomere thermisch in das gewünschte Stereoisomere überführt, mit einer optisch aktiven enantiomerenreinen, zur Bildung eines Säureadditionssalzes befähigten organischen Säure versetzt und das so als Säureadditionssalz vorliegende gewünschte Stereoisomere gegebenenfalls unter Zugabe eines sich bezüglich des gewünschten Salzes als Nichtlösemittels verhaltendes Medium zufügt und das Salz isoliert und gegebenenfalls diesen Vorgang wiederholt - lo-
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
und
f) das so erhaltene reine Stereoisomere nach dem Freisetzen aus dem enantiomerenreinen Säureadditionssalz in einem inerten Lösungsmittel mit einem eine Methylengruppe generierenden Wittig-Reagenz in Gegenwart einer basischen reagierenden Verbindung in einem Tmperaturintervall von 0 bis 80 °C einer Wittig-Reaktion unterwirft, das Reaktionsgemisch nach erfolgter Umsetzung mit Wasser sowie mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel versetzt, die wässerige Phase erschöpfend extrahiert, das Reaktionsprodukt vom Typ 9, oder nach Zugabe einer Protonensäure, das entsprechende Strereoisomere in Form seines Säureadditionsalzes isoliert
Figure imgf000032_0003
und
g) das aus der Wittig-Reaktion hervorgegangene Alken 9 ggf. zunächst aus seinem Säureadditionssalz freisetzt und die freie Base vom Typ 9 in einem organischen Lösungsmittel löst und mit einem Formylierungsmittel einer - 3/ - Formylierungsreaktion am Piperidinstickstoff unterwirft und das Reaktionsprodukt vom Typ 10 oder dessen entsprechendes Stereoisomere isoliert
Figure imgf000033_0001
10 und
h) die so gewonnene Formylverbindung 10 - bzw. das entsprechende Stereoisomere - in einem inerten Lösungsmittel löst und mit einer Lewis- Säure umsetzt und das aus dieser Umsetzung resultierende Cyclisierungsprodukt vom Typ 11 isoliert
Figure imgf000033_0002
11
10
und
i) das aus der Cyclisierungsreaktion resultierende Benzomorphanderivat in einem polaren Lösungsmittel löst und mit einer sauer reagierenden Verbindung zur Reaktion bringt und das aus dieser Umsetzung resultierende deformylierte Norbenzomorphan vom Typ 12 nach Zugabe der Mineralsäure in Form seines Säureadditionssalzes isoliert
Figure imgf000034_0001
11 12 und
j) falls gewünscht nach Freisetzung der freien Benzomorphan-Base den Substituenten R2 - im Falle dieser eine Alkoxygruppe verkörpert - auf dem Wege einer Estherspaltung in eine freie Hydroxyfunktion überführt und das Reaktionsprodukt - gegebenenfalls in Form seines Säureadditionssalzes vom Typ 13, wobei die Base der allgemeien Foremel 1 entspricht, isoliert.
Figure imgf000034_0002
12 13
3. Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan der allgemeinen Formel 1 , in der R<| die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Benzylcyanid der allgemeinen Formel 2, in der R2 Wasserstoff, Ci-Cg- Alkyl, Halogen, Hydroxy, C-j-Cg-Alkoxy, einen über ein Sauerstoff gebundenen Benzoylrest oder einen Alkylcarboxylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohienstoffatomen - wobei der Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren mit einem oder mehreren Halogenatom(en), die untereinander gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann - mit einem Bromisobutylbuttersäureester der allgemeinen Formel 3, in der R3 Ci-Cg - Alkyl bedeutet, in Gegenwart eines Trialkylhalogensilans und Zinkpulver in einem Ether und einem Halogenalkan umsetzt, die Reaktionsmischung erwärmt, nach erfolgter Reaktion abkühlen läßt, das Zinkpulver abtrennt und das Reaktionsgemisch mit einem hinsichtlich der Reduktion von Iminofunktionen selektiven komplexen Alkaliborhydridderivat versetzt und das Reaktionsgemisch mit einem C-|-C4-Alkohol verdünnt und danach mit einer wässerigen Ammoniaklösung versetzt, die organische Phase abtrennt und einengt, den Rückstand in einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff aufnimmt, die erhaltene Lösung mit der wässerigen Lösung einer Mineralsäure extrahiert, die vereinigten wässerigen Extrakte mit wässeriger Ammoniaklösung alkalisch stellt, diese alkalische Lösung mit einem Halogenkohlenwasserstoff extrahiert und das resultierende 3- Amino-2,2-dimethylbutansäureethylester-Derivat der allgemeinen Formel 4 isoliert
Figure imgf000035_0001
und
b) das 3-Amino-2,2-dimethylbutansäureesterderivat der allgemeinen Formel 4 mit einem Acrylsäureester, in dem die Alkoholkomponente R4 die Bedeutung einer C-|-C8-Alkylgruppe oder einer Benzylgruppe hat, einer Michael-Additionsreaktion in einem geradkettigen oder verzweigten C-1-C4- Alkohol unterwirft, das Reaktionsmedium nach erfolgter Reaktion entfernt und das resultierende 3-(2-Ethoxycarbonylethyl)amino-2,2- dimethylbutansäureesterderivat der allgemeinen Formel 5 isoliert
Figure imgf000036_0001
und
c) das so hergestellte 3-(2-Ethoxycarbonylethyl)amino-2,2-
-dimethylbutansäureesterderivat der allgemeinen Formel 5 in einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff in Gegenwart eines Alkalialoholats eienes geradkettigen oder verzweigten C<]-C4-Alkohols den Bedingungen einer Dieckmann'schen Esterkondensation unterwirft, die flüchtigen Bestandteile der aus der Cyclisierungsreaktion resultierenden Reaktionsmischung destillativ entfernt, danach das Gemisch hydrolysiert und mit der wässerigen Lösung einer Mineralsäure versetzt, die resultierende Mischung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Dialkylether und mit wässeriger Ammoniaklösung versetzt, die vereinigten organischen Extrakte einengt und das resultierende Piperidonderivat der allgemeinen Formel 6 isoliert
Figure imgf000036_0002
und _ 2>s - d) das Piperidonderivat 6 in einer Mischung aus einem geradkettigen oder verzweigten C<|-C4-Alkohol und Wasser in Gegenwart eines Alkalihydroxyds oder einer Mineralsäure unter Erhitzen zum entsprechenden 3,3-Dimethylpiperidonderivat der allgemeinen Formel 7 verseift und decarboxyliert, das Produkt isoliert und gegebenenfalls mit einer Protonensäure das entsprechende Säureadditionssalz herstellt
Figure imgf000037_0001
und
e) das so erhaltene Stereoisomerengemisch gegebenenfalls nach Freisetzung der jeweiligen enantiomeren freien Basen in einem geradkettigen oder verzweigten Cι-C4-Alkohol löst, mit dem entsprechenden Enantiomeren der Äpfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure oder Campfersulfonsäure versetzt, das gewünschte Stereoisomere in Form seines Additionssalzes mit der optisch aktiven Säure isoliert, die das nicht gewünschte Isomere enthaltende Mutterlauge erhitzt und dabei das nicht gewünschte Enantiomere thermisch in das gewünschte Stereoisomere überführt, mit einer optisch aktiven, enantiomerenreinen, zur Bildung eines Säureadditionssalzes befähigten, organischen Säure versetzt und das so als Säureadditionssalz vorliegende gewünschte Stereoisomere gegebenenenfals durch Zugabe eines C3-C8-Alkohols kristallisiert und isoliert und diesen Vorgang gegebenenfalls wiederholt - 3t-
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
und
f) das so erhaltene reine Stereoisomere nach dem Freisetzen aus dem enantiomerereinen Säureadditionssalz in einem - gegebenenfalls cyclischen - Ether mit einem Methyltriphenyphosphoniumhalogenid in Gegenwart eines Alkalialkoholats in einem Temperaturintervall von 20 bis 60 °C einer Wittig-Reaktion unterwirft, das Reaktionsgemisch nach erfolgter Umsetzung mit Wasser sowie mit einem Halogenalkan versetzt, die wässerige Phase erschöpfend extrahiert, das Reaktionsprodukt vom Typ 9 oder gegebenenfalls das entsprechende Strereoisomere nach Zugabe einer Protonensäure in Form seines Säureadditionsalzes isoliert
Figure imgf000038_0003
und
g) das aus der Wittig-Reaktion hervorgegangene Alken 9 gegebenenfalls zunächst aus seinem Säureadditionssalz freisetzt und die freie Base vom Typ 9 in einem Alkylaromaten als Lösungsmittel löst und mit einem - 3)
Alkylformiat einer Formylierungsreaktion am Piperidinstickstoff unterwirft und das Reaktionsprodukt vom Typ 10 oder dessen entsprechendes Stereoisomere isoliert
Figure imgf000039_0001
10
und
h) die so gewonnene Formylverbindung 10 - bzw. das entsprechende Stereoisomere - in einem halogenierten Kohlenwasserstoff löst und mit einem Aluminium(lll)halogenid umsetzt und das aus dieser Umsetzung resultierende Cyclisierungsprodukt vom Typ 11 isoliert
Figure imgf000039_0002
11
10
und
i) das aus der Cyclisierungsreaktion resultierende Benzomorphanderivat 11 in einem Alkanol löst und mit der wässserigen Lösung einer Halogenwasserstoffsäure zur Reaktion bringt und das aus dieser Umsetzung resultierende deformylierte Norbenzomorphan vom Typ 12 gegebenenfalls, nach Zugae einer Protonensäure in Form seines Säureadditionssalzes isoliert p y
Figure imgf000040_0001
11 12
und
j) falls gewünscht, nach Freisetzung der freien Benzomorphan-Base den Substituenten R2 - im Falle dieser eine Alkoxygruppe verkörpert - auf dem Wege einer Esherspaltung in eine freie Hydroxyfunktion überführt und das Reaktionsprodukt - gegebenenfalls in Form seines Säureadditionssalzes vom Typ 13, in dem die Base allgemeien Formel 1 entspricht, isoliert
Figure imgf000040_0002
12 13
4. Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan der allgemeinen Formel 1 , in der R-| die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Benzylcyanid der allgemeinen Formel 2, in der R2 Wasserstoff, C^-Cg- Alkyl, Halogen, Hydroxy, C^-Cg-Alkoxy, einen über ein Sauerstoff gebundenen Benzoylrest oder einen Alkylcarboxylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohienstoffatomen - wobei der Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren mit einem oder mehreren Halogenatom(en), die untereinander gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann - mit einem Bromisobutylbuttersäureester der allgemeinen Formel 3, in der R3 C-i-Cß- -i,-
Alkyl bedeutet, in Gegenwart von Chlorthmethylsilan und Zinkpulver in Dichlormethan nach dem Vedünnen mit Tetrahydrofuran umsetzt, die Reaktionsmischung erwärmt, nach erfolgter Reaktion abkühlen läßt, das Zinkpulver abtrennt und das Reaktionsgemisch mit Natriumcyanoborhydhd versetzt und das Reaktionsgemisch mit Ethanol verdünnt und danach mit konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung versetzt, die organische Phase abtrennt und einengt, den Rückstand in Toluol aufnimmt, die erhaltene Lösung mit 2N Salzsäure extrahiert, die vereinigten wässerigen Extrakte mit konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung alkalisch stellt, diese alkalische Lösung mit Dichlormethan extrahiert und das resultierende 3- Amino-2,2-dimethylbutansäureester-Derivat der allgemeinen Formel 4 isoliert
Figure imgf000041_0001
und
b) das 3-Amino-2,2-dimethylbutansäureesterderivat der allgemeinen Formel 4 mit einem Acrylsäureester, in dem die Alkoholkomponente R4 die Bedeutung einer C-|-Cg-Alkylgruppe hat, einer Michael-Additionsreaktion in Ethanol als Lösungsmittel unterwirft, das Reaktionsmedium nach erfolgter Reaktion entfernt und das resultierende 3-(2-Ethoxycarbonylethyl)amino- 2,2-dimethylbutansäureesterdehvat der allgemeinen Formel 5 isoliert
Figure imgf000042_0001
und
c) das so hergestellte 3-(2-Ethoxycarbonylethyl)amino-2,2-
-dimethylbutansäureesterderivat der allgemeinen Formel 5 in Toluol in Gegenwart von Kalium-ferf. -butanolat den Bedingungen einer Dieckmann'schen Esterkondensation unterwirft, die flüchtigen Bestandteile der aus der Cyclisierungsreaktion resultierenden Reaktionsmischung destillativ entfernt, danach das Gemisch hydrolysiert und mit konzentrierter Salzsäure versetzt, die resultierende Mischung mit Diethylether und mit konzentrierter Ammoniaklösung versetzt, die vereinigten organischen Extrakte einengt und das resultierende Piperidonderivat der allgemeinen Formel 6 isoliert
Figure imgf000042_0002
und d) das Piperidonderivat 6 in einer EthanolΛ/Vasser-Mischung in Gegenwart von Natriumhydroxyd bzw. Salzsäure oder Schwefelsäure unter Erhitzen auf Rückflußtemperatur zum entsprechenden 3,3-Dimethylpiperidondehvat der allgemeinen Formel 7 verseift und decarboxyliert, das Reaktionsprodukt isoliert und gegebenenfalls mit Chlor- oder Bromwasserstoffsaure das entsprechende Hydrohalogenid herstellt
Figure imgf000043_0001
und
e) das so erhaltene Stereoisomerengemisch gegebenenfalls nach
Freisetzung der jeweiligen enantiomeren freien Basen in Ethanol löst, mit dem entsprechenden Enantiomeren (D- oder L-Form) der Weinsäure versetzt, das gewünschte Stereoisomere in Form des entsprechenden Tartrates isoliert, die das nicht gewünschte Isomere enthaltende Mutterlauge erhitzt und dabei das nicht gewünschte Enantiomere thermisch in das gewünschte Stereoisomere überführt, mit D- oder L-Weinsäure versetzt und das so als entsprechendes Tartrat vorliegende gewünschte Stereoisomere gegebenenenfals durch Zugabe von Isopropanol kristallisiert und den Niederschlag isoliert und diesen Vorgang gegebenenfalls wiederholt
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
und
f) das so erhaltene reine Stereoisomere nach dem Freisetzen aus dem enantiomerereinen Säureadditionssalz in Tetrahydrofuran mit Methyltriphenyphosphoniumbromid in Gegenwart von Kalium-ferf.- -butanolat bei einer Temperatur von 40 °C einer Wittig-Reaktion unterwirft, das Reaktionsgemisch nach erfolgter Umsetzung mit Wasser sowie mit Dichlormethan versetzt, die wässerige Phase erschöpfend extrahiert, das Reaktionsprodukt vom Typ 9 oder das entsprechende Strereoisomere in Form seines Hydrohalogenids isoliert
λ ^
Figure imgf000044_0003
V H
und
g) das aus der Wittig-Reaktion hervorgegangene Alken 9 gegebenenfalls zunächst aus seinem Säureadditionssalz freisetzt und die freie Base vom Typ 9 in Toluol löst und mit n-Butylformiat einer Formylierungsreaktion am -h l - Piperidinstickstoff unterwirft und das Reaktionsprodukt vom Typ 10 oder dessen entsprechendes Stereoisomere isoliert
Figure imgf000045_0001
10
und
h) die so gewonnene Formylverbindung 10 - bzw. das entsprechende
Stereoisomere - in Dichlormethan löst und bei einer Temperatur von nicht größer als -5°C mit Aluminium(lll)chlorid umsetzt und das aus dieser Umsetzung resultierende Cyclisierungsprodukt vom Typ 11 isoliert
Figure imgf000045_0002
11
10
und
das aus der Cyclisierungsreaktion resultierende Benzomorphanderivat 11 in n-Propanol löst und mit konzentrierter Salzsäure zur Reaktion bringt und das aus dieser Umsetzung resultierende deformylierte Norbenzomorphan vom Typ 12 in Form seines Hydrochlorids isoliert
Figure imgf000046_0001
11 P ^ 12
und
j) falls gewünscht nach Freisetzung der freien Benzomorphan-Base den Substituenten R2 - im Falle dieser eine Alkoxygruppe verkörpert - auf dem Wege einer Etherspaltung in eine freie Hydroxyfunktion überführt und das Reaktionsprodukt - gegebenenfalls nach Zugabe von Chlor- oder Bromwasserstoffsaure in Form seines Hydrohalogenids der allgemeinen Formel 13 , wobei die Base der allgemeinen Foremel 1 entspricht, isoliert.
Figure imgf000046_0002
12 13
5. Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan der allgemeinen Formel 1 , in der R-j eine Hxdroylgruppe bedeutet, die sich in 3'-Stellung befindet, nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Benzylcyanid der allgemeinen Formel 2, in der R2 die Bedeutung einer Methoxygruppe hat , die sich in 3-Stellung befindet, mit Bromisobutylbutter- säureethylester (3) (R3=C2H5) in Gegenwart von Chlortrimethylsilan und Zinkpulver in Dichlormethan nach dem Vedünnen mit Tetrahydrofuran umsetzt, die Reaktionsmischung erwärmt, nach erfolgter Reaktion abkühlen läßt, das Zinkpulver abtrennt und das Reaktionsgemisch mit Natriumcyanoborhydhd versetzt und das Reaktionsgemisch mit Ethanol verdünnt und danach mit konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung -<> S versetzt, die organische Phase abtrennt und einengt, den Rückstand in Toluol aufnimmt, die erhaltene Lösung mit 2N Salzsäure extrahiert, die vereinigten wässerigen Extrakte mit konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung alkalisch stellt, diese alkalische Lösung mit Dichlormethan extrahiert und den resultierenden 3-Amino-4-(3- methoxyphenyl)-2,2-dimethylbutansäureethylester (4, R2= 3-OCH3) isoliert
Figure imgf000047_0001
und
b) den 3-Amino-4-(3-methoxyphenyl)-2,2-dimethylbutansäureethylester (4, R2= 3-OCH3) mit Acrylsäureethylester (R4=C2Hs) einer Michael- Additionsreaktion in Ethanol als Lösungsmittel unterwirft, das Reaktionsmedium nach erfolgter Reaktion entfernt und den 3-(2- Ethoxycarbonylethyl)amino-4-(3-methoxyphenyl)-2- dimethylbutansäureethylester (5, R2=3-OCH3) isoliert
Figure imgf000047_0002
und c) den 3-(2-Ethoxycarbonylethyl)amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-
-dimethylbutansäureethylester (5, R2=3-OCH3) in Toluol in Gegenwart von Kalium-fe/t -butanolat den Bedingungen einer Dieckmann'schen Esterkondensation unterwirft, die flüchtigen Bestandteile der aus der Cyclisierungsreaktion resultierenden Reaktionsmischung destillativ entfernt, danach das Gemisch hydrolysiert und mit konzentrierter Salzsäure versetzt, die resultierende Mischung mit Diethylether und mit konzentrierter Ammoniaklösung versetzt, die vereinigten organischen Extrakte einengt und das 5-Carboethoxy-3,3-dimethyl-2-(3-methoxyphenyl)methyl-4- piperidon (6, R2=3-OCH3) isoliert
Figure imgf000048_0001
und
d) das 5-Carboethoxy-3,3-dimethyl-2-(3-methoxyphenyl)methyl-4-piperidon (6, R2=3-OCH3) in einer Ethanol/Wasser-Mischung in Gegenwart von Natriumhydroxyd bzw. Salzsäure oder Schwefelsäure unter Erhitzen auf Rückflußtemperatur zum 2-(3-Methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4- -piperidon-hydrochlorid (7, R2 = m-CH3θ) verseift und decarboxyliert, das Reaktionsprodukt isoliert und mit Chlorwasserstoffsäure das entsprechende 2-(3-Methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-piperidon- -hydrochlorid fällt
Figure imgf000048_0002
~<f> und
e) das so erhaltene Stereoisomerengemisch des 2-(3-Methoxyphenyl)methyl- -3,3-dimethyl-4-piperidon-hydrochlorids vom Typ 7 (R2=3-OCH3) nach Freisetzung der jeweiligen enantiomeren freien Basen in Ethanol löst, mit D-(-)-Weinsäure versetzt, das gewünschte (+)-2-(3-Methoxyphenyl)methyl- -3,3-dimethyl-4-piperidoniumhydrogentartrat vom Typ 8A (R2=3-OCH3) isoliert, die das nicht gewünschte Isomere enthaltende Mutterlauge erhitzt und dabei das nicht gewünschte (-)-2-(3-Methoxyphenyl)methyl-3,3- -dimethyl-4-piperidon (8B, R2=3-OCH3) thermisch in das gewünschte (+)- 2-(3-Methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-piperidon (8A) überführt, mit D- (-)-Weinsäure versetzt und das gewünschte (+)-2-(3- Methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-pipehdoniumhydrogentartrat vom Typ 8A (R2=3-OCH3) durch Zugabe von Isopropanol kristallisiert und den Niederschlag isoliert und diesen Vorgang wiederholt
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
und
das so erhaltene reine (+)-2-(3-Methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-
-piperidoniumhydrogentartrat vom Typ 8A (R2=3-OCH3) nach dem Freisetzen aus dem enantiomerereinen Säureadditionssalz in Tetrahydrofuran mit Methylthphenyphosphoniumbromid in Gegenwart von Kalium-terf. -butanolat bei einer Temperatur von 40 °C einer Wittig-Reaktion unterwirft, das Reaktionsgemisch nach erfolgter Umsetzung mit Wasser sowie mit Dichlormethan versetzt, die wässerige Phase erschöpfend extrahiert, das (+)-2- (3-Methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-methylen-pipehdin (9) isoliert und mit Chlorwasserstoffsäure in das (+)-2-(3-Methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4- -methylen-piperidinhydrochlorid vom Typ 9 (R2=3-OCH3) überführt
Figure imgf000050_0001
und
g) das aus der Wittig-Reaktion hervorgegangene (3-Methoxyphenyl)methyl- -3,3-dimethyl-4-methylen-pipehdin (9) (R2=3-OCH3) aus seinem Hydrochlorid freisetzt und die freie Base in Toluol löst und mit n- Butylformiat einer Formylierungsreaktion am Piperidinstickstoff unterwirft und das (+)-N-Formyl-2-(3-methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-methylen- piperidin vom Typ 10 (R2=3-OCH3) isoliert
Figure imgf000050_0002
10 und
h) das (+)-N-Formyl-2-(3-methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-methylen- piperidin vom Typ 10 (R2=3-OCH3) in Dichlormethan löst und mit Aluminium(lll)chlorid umsetzt und das aus dieser Umsetzung resultierende (-)-2-Formyl-3'-methoxy-5,9,9-thmethyl-6,7-benzomorphan vom Typ 11 (R2 = 3'-CH3θ) isoliert
Figure imgf000051_0001
11
10 und
das aus der Cyclisierungsreaktion resultierende (-)-2-Formyl-3'-methoxy- 5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan vom Typ 11 (R2 = 3'-CH3θ) in n- Propanol löst und mit konzentrierter Salzsäure zur Reaktion bringt und das aus dieser Umsetzung resultierende (-)-3'-Methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7- benzomorphan vom Typ 12 (R2 = 3'-CH3θ) mit Chlorwasserstoffsäure in das Hydrochlorid überführt
Figure imgf000051_0002
11 12 und
nach Freisetzung des freien (-)-3'-Methoxy-5,9,9-thmethyl-6,7- benzomorphans vom Typ 12 (R2 = 3'-CH3θ) aus dem Hydrochlorid die 3'- Methoxyfunktion mit wässeriger Bromwasserstoffsaure unter Rückflußbedingungen in eine freie Hydroxyfunktion überführt und das (-)-3'- Hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan vom Typ 1 mit Bromwasserstoffsaure in das entsprechende (-)- -3'-Hydroxy-5,9,9-trimethyl- 6,7-benzomorphan-hydrobromid der allgemeinen Formel 13, (R2=3'-OH), die der allgemeinen Formel 1 entspricht, überführt.
Figure imgf000052_0001
12 13
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß im Falle R-| die Bedeutung von
Nitro, Cyano, -NH2, -NH(CrC8-Alkyl), -N(CrCg-Alkyl)2, wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können, -NH-Acyl-(C|-Cg-Alkyl), worin Acyl für Benzoyl oder einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), wobei der Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en), die untereinander gleich oder verschieden sein können, substitiuert sein kann,
hat,
eine Verbindung der allgemeinen Formel 12, in der R2 Wasserstoff bedeutet, auf an sich bekannte Weise in die entsprechend funktionalisierte Verbindung der allgemeinen Formel 13 übergeführt wird.
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