WO1992011247A1

WO1992011247A1 - Anticancer composition and compound

Info

Publication number: WO1992011247A1
Application number: PCT/JP1991/001734
Authority: WO
Inventors: Hitoshi Mishina; Fusao Ueda
Original assignee: Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date: 1990-12-20
Filing date: 1991-12-19
Publication date: 1992-07-09
Also published as: AU9097991A; EP0563386A4; EP0563386A1

Description

明細書

抗ガン組成物及び化合物

技術分野

本発明は、下記の式〔 I 〕で表される化合物又は薬理学的に許容される酸付加塩を主成分とする抗ガン組成物に関する。

ここに、 R ^{l 0}、 R ^{a o}は、同一又は異なって、永素、ハロゲン、了ミノ、了ラルキルアミノ、ニト、低級アルキル、低扱アルコキシ、低級了ルコキシ了ルコキシ、低級了ラルキルォキシ、又は了シルを表す。

R ³⁰、 R * ⁰は、同一又は異なって、水素、ニコチノィル、ペンゾィル、又は低級丁ルコキシを表す。 nは 0又は 1を表す。

ここに抗ガン組成物とは、それ自身が抗ガン作用を有する組成物 (抗ガン作用組成物）を表すほか、他の抗ガン作用を有する薬剤の抗ガン作用を高める作用のある物質（抗ガン補助作用組成物）をも表す。

また本明細書においては、抗ガン作用とは、ガンを原因として死に到る生体に対する延命効果をも意味するものとする。

本発明に係る一般式〔 I 〕で表される化合物のほとんどは、消化性浪疡治療作用、抗炎症作用等を有し、医薬品として有用な化合物であるとして既に公知のものである（特公昭 59— 025765号公報他）。また、本発明に係る一般式〔 I〕て表される化合物の一部は、文献未記載の新規化合物である。

背景技術

今日のガン治療の S床においては、いわゆる化学療法を主体とした集学的癍法の施用が一般化されている。その中でも、末期痛患者に対しては、放射線癍法が効果的手法として活用されている。放射線疾法は、根治が難しいとされる末期痛に対してその延命効果を表し再発や転移を抑制するものとして注目されている。

ガン癍法の成 ttを高める目的で、上記放射線療法時に抗臛瘙 ¾として既知の薬物を投与することは一般に行われており、上記抗醭瘍剤として何を邁択しどの程度投与するかの工夫がなされていた（「痛と化学瘐法 J 12巻 4号 9 4 7頁（1985年）、「医学と薬学 J 13 巻 6号 1 7 5 5頁（1985年））。

上記の放射線療法において化学瘐法剤を多剂併用した場合に効果が顕著であることは判っており、本発明者らの研究の成果として、使用すべき薬剤の種類及び量とその効果との闋係が判明していたが、それとても、初めから快癒の期待が因難な末期痛に対して画期的な効果を期待すべきものではなかった。

放射線療法 ^外のガン治瘐の臨床の場においても、化学療法剤の多剤併用は広く行われており、このような場合にも使用すべき薬剤の種類及び量とその効果との関係についての研究が鋅しくなされていたが、現妆では、初めから抉癒の期待が困難な末期痛に対して画期的な効果を期待すべきものではなかった。本発明者らは、上記ガン治療の改良の通程で、臛«消失、治癒又は長期間延命等の画期的効果を有する抗ガン組成物の発見を志向していた。従って、本発明の目的は初めから劇的効果を有する抗ガン組成物の発見にあった。

発明の開示

本発明者らは、偶然のことではあったが、上記目的のために一般式〔 I〕で表される化合物がよいことをつきとめ、本発明の睬題の解決手段に到達することができた。

本発明の要旨は、一般式〔 I〕で表される化合物又は薬理学的に許容される酸付加埴を抗ガン組成物の本体として適用するところにある o

ここに抗ガン組成物とは、それ自身が単独で抗ガン作用を有する物質（下「抗ガン作用組成物」という〉を表すほか、他の抗ガン作用を有する薬剤の抗ガン作用を高める等の補助作用のある物質 ( 以下「抗ガン補助作用組成物」という）をも表す。

本発明において抗ガン補助作用組成物とは、それ自身に抗ガン作用があり単独で抗ガン剤として適用することができるもの（抗ガン作用組成物）を除き、 ①それ自身に抗ガン作用はないが他の薬物と併用することによりその抗ガン作用を補助する作用を有するもの、 ②それ自身に抗ガン作用があり他の薬物と併用することにより相加効果を発揮するもの、 ③それ自身に抗ガン作用があり他の薬物と併用することにより相乗効果を発撺するもの、を意珠するものである。

本発明化合物の本発明に係る薬理効果がいかなる機作に基づくものであるかは明瞭ではない。

一般式〔 I〕において、 R ^l °、 R ²°で表される置換基のハ σゲンとしては、埴棄、フッ素、矣素、ヨウ素等を挙げることができる。

R ^{1 0}、 R ^{a o}で表される匿換基のァラルキルァミノとしては、フヱニル等のァリール基で置換された低极了ルキル基がァミノ基で置換された形のものを挙げることができる。例えば、ペンジル了ミノ、フエ二ルェチル了ミノ、フニルブ π ビル了ミノ等である。

R ^l R ^{a o}で表される置換基の低扱了ルキルとしては、メチル、ェチル、プロビル、ブチル等を挙げることができ、直鑛及び分枝犹のものを含む。

R 、 R ^{a D}で表される置換基の低級 Tルコキシとしては、炭素数 1 〜 6のものを挙げることができる。例えば、メトキシ、エトキジ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、へキシルォキシ等であり、炭素鎖は直鎮状であっても分枝状であってもよい。

R ^{1 0}、 R ^{2 0}で表される匿換基の低級アルコキシ了ルコキシとしては、上記の低級アルコキシのいずれかの氷素が更に同様の低极アルコキシで置換されたものを挙げることができる。例えば、メトキシメトキシ、メトキシェトキシ、メトキシプロボキシ、メトキシブトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、エトキシブ口ポキシ、エトキシブトキシ、エトキシペントキシ等であり、炭素鎖は直鎖妆であっても分技状であってもよい。

R ^{1 D}、 R "で表される置換基の低級ァラルキルォキシとしては、フ -ニル等の了リール基で置換された低級了ルキルォキシ基を挙げることができる。例えば、ベンジルォキシ、フヱニルエトキシ、フェニルプロポキシ等である。

R ^l R ² で表される置換基の了シルとしては、例えば、ホルミル、了セチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等を挙げることができる。

一般式〔 I〕において、 R^ao、 R*⁰としては、水素、ニコチノィル、又はベンゾィルのほか.、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ等を挙げることができ、炭素鑛は直鎖状及び分技状を舍む。一般式〔 I〕で表される化合物には、トリ了ジン骨格の Nがォキサイドとなっている化合物も含む。この場合には、一般式〔 I〕において、 nが 1を表す。

—般式〔 I〕で表される化合物としては、例えば、以下のものを挙げることができる。（頭の [ 〗内は化合物番号を表す。〉

[1 0 0] 2, 4—ジアミノー 6—フエ二ルー 1 , 3, 5—トリアジン

[1 5 2] 2 , 4—ジァミノー 6— （2—ク π口フエニル）一 1 , 3 . 5— トリアジン

[1 5 9] 2, 4—ジアミノー 6— （ 3—クロ口フエニル）一 1 , 3 ， 5— トリアジン

[1 5 3] 2, 4—ジアミノー 6— （4一クロ口フエニル）一 1 , 3 , 5— トリ了ジン

[2 5 1〗 2. 4ージ了ミノー 6— （ 2—ブ πモフユニル）一 1 , 3 , 5— トリ了ジン

[1 8 2 ] 2, 4—ジァミノ一 6— （ 3—ブ口モフヱニル）一 1 , 3 ， 5— トリ了ジン

[2 5 2] 2. 4ージ了ミノー 6— （ 2—ョードフヱニル）一 1 , 3 , 5— トリ丁ジン

[ 3 3 9 ] 2, 4—ジ了ミノー 6— （ 2—フルオロフェニル）一 1 , 3 , 5— トリアジン [1 8 1 ] 2 , 4ージアミノー 6— （ 3—フルオロフヱニル) 一 1，

3， 5一トリ了ジン

[1 8 5] 2, 4—ジアミノー 6— （4一フルオロフェニル）一 1 ,

3 , 5— トリ了ジン

[ 2 5 7 ] 2 , 4ージ了ミノー 6— （ 2—二トロフユニル）一 1， 3

, 5—トリアジン «点 2 3 6〜 2 3 7 t

[1 5 8] 2 , 4—ジ丁ミノー 6— （ 3—二トロフエニル）一 1， 3

, 5— トリ了ジン

[1 5 4] 2, 4—ジ丁ミノー 6— （4一二トフエル）一 1， 3

, 5—トリ了ジン «点 34 1〜3 4 2で

[2 5 5】 2, 4—ジ了ミノー 6— （2—メトキシフ Xニル）一 1 ,

3 , 5— トリァジン

[1 5 5] 2, 4—ジアミノー 6— （4ーメトキシフ *ニル）一 1,

3 , 5— トリアジン

[ 2 5 6 ] 2, 4—ジアミノー 6— （2—エトキシフヱニル）一 1 ,

3. 5— トリ了ジン

[ 3 6 3 ] 2， 4ージアミノー 6— （2—イソブロポキシフヱニル）

- 1 , 3, 5—トリアジン

[ 3 6 2 ] 2 , 4ージアミノー 6— （ 2—ブトキシフユニル）一 1 ,

3 , 5— トリアジン

[3 5 3〗 2, 4—ジ了ミノー 6— （ 2—ベンジルォキシフヱニル）一 1 , 3 , 5—トリアジン

[ 3 4 5】 2， 4ージアミノー 6— （ 4一ペンジルォキシフヱニル）一 1 , 3, 5—トリ了ジン融点 2 2 5〜 2 2 7 :

[ 3 7 8 ] 2， 4ージ了ミノー 6— （ 2—了ミノフエニル）一 1 , 3 , 5— トリ丁ジン

[ 3 5 2 ] 2, 4—ジアミノー 6— （3—ァミノフエュル）一 1 , 3

, 5— トリアジン截点 2 1 2〜 2 1 3 t

[ 3 4 7 ] 2, 4—ジアミノー 6— （ 3—了セチルフエニル）一 1 ,

3 , 5 -トリアジン緻点 2 7 8〜 2 8 0 :

[ 3 5 6 ] 2 , 4ージ了ミノ一 6— （ 2—ペンジルァミノフエニル）一 1 , 3 , 5—トリ了ジン融点 1 6 2〜 1 6 4で

[1 6 7] 2. 4ージアミノー 6— （ 2, 3—ジクロロフ Iニル）一

1 , 3. 5— トリ了ジン

[1 6 0] 2 , 4ージアミノー 6— （ 2 , 4—ジクロ口フエニル）一

1， 3. 5— トリ Tジン

[1 6 9 ] 2 , 4ージ了ミノー 6— （2 , 5—ジクロロフ： tニル）一

1. 3 , 5— トリ了ジン

[1 7 0] 2, 4—ジアミノー 6— （ 2, 6—ジク口口フエニル）一

1 , 3 , 5— トリ了ジン

[1 5 6 ] 2 , 4ージァミノ 6— （ 3, 4—ジク口フエ二 Jレ）一

1 , 3, 5— トリァジン

[1 6 6 ] 2， 4ージ了ミノー 6— （ 3, 5—ジクロロフヱニル〉

1 , 3. 5— トリ了ジン

[ 4 0 0 ] 2 , 4ージ丁ミノー 6 - ( 2, 4—ジブ口モフエ二ル）

1， 3 , リ了ジン敏点 2 2 6〜 2 2 7 *C- C2 1 2 ] 2， 4ージ了ミノ 6— （ 2, 5—ジブ πモフユ二ル）

1. 3. 5— トリ了ジン

[ 4 0 5 ] 2 , 4ージ了ミノ 6— （ 3 , 4—ジブモフヱニル）

1 , 3 , 5— トリ了ジン [2 2 0 ] 2, 4—ジァミノー 6— ( 2. 5—ジフルオロフニル） - 1 , 3 , 5—トリ了ジン

[3 4 1 ] 2， 4ージ了ミノー 6— ( 2 , 6—ジフルオロフヱニル） - 1. 3 , 5—トリァジン

[2 1 0] 2, 4—ジ了ミノー 6— (2—プロモー 4ーク σ口フエ二ル）一 1， 3, 5—トリ了ジン

[2 1 4] 2， 4ージアミノー 6— （2—ブ πモー 5—クロ口フエ二ル）一 1 , 3 , 5—トリアジン

[2 1 3】 2, 4—ジアミノー 6— （5—ブロモー 2—クフエ二ル）一 1， 3, 5—トリ了ジン

[2 1 9] 2， 4ージアミノー 6— （4ーブロモー 3—クロロフヱ二ル）一 1 , 3 , 5—トリ丁ジン

[2 1 8〗 2 , 4ージ了ミノー 6— （2—プロモー 5—フルオロフヱ二ル）一 1 , 3 5— ト！1了ジン

[3 7 1 ] 2 , 4ージアミノー 6— （2—クロロー 5—ョードフエ二ル）一 1， 3, 5—トリアジン融点 2 6 6〜2 6 7で

[3 8 2] 2, 4—ジ了ミノー 6— （5—ク口口一 2—ョードフエ二ル）一 1 , 3 , 5—トリァジン

[3 8 3〗 2 , 4ージァミノ一 6— （5—プロモー 2—ョードフエ二ル）一 1, 3, 5—トリ丁ジン戳点 2 2 5〜 2 2 8 :

[2 1 ?〗 2, 4—ジ了ミノー 6— （ 2—クロ π— 5—フルオロフェニル）一 1, 3, 5—トリ了ジン截点 2 1 5〜 2 1 6 t

[2 1 1 ] 2, 4—ジアミノー 6— （4一クロロー 2—フルォ πフエニル）一 1， 3, 5—トリ了ジン

[2 1 6] 2， 4ージアミノー 6— （5—ク口一 2—フルォフエニル）一 1 , 3 , 5—トリアジン

[ 2 1 53 2 , 4—ジ了ミノー 6— （ 5—ブ πモー 2—フルォ σフエニル）一 1 , 3 , 5—トリアジン

[3 8 0 ] 2 , 4ージアミノー 6— （ 5—クロロー 2—メチルフエ二ル）一 1 , 3 , 5—トリ了ジン

[ 2 5 3 ] 2 , 4—ジ了ミノー 6— （ 2—メチルフエニル）一 1 , 3 , 5— トリアジン

[ 3 4 6 ] 2. 4ージ了ミノー 6— （ 3—メチルフエニル）一 1 , 3 , 5— トリ了ジン

[ 1 5 1 ] 2 , 4—ジアミノー 6— （ 4一メチルフエニル）一 1 , 3 ， 5— トリ了ジン

[ 2 5 4 ] 2 , 4—ジ了ミノー 6— （ 2—ェチルフエニル）一 1 , 3 . 5— トリ了ジン

[3 7 2 ] 2 , 4ージ了ミノー 6— （ 2 , 5—ジメチルフヱニル）一

1 , 3 , 5—トリ了ジン

[4 0 7 ] 2. 4ージ了ミノー 6— （ 3 , 4—ジメチルフ； tニル〉一

1 , 3. 5—トリ了ジン

[ 3 6 0 ] 2 , 4—ジ了ミノー 6— （ 6—メチルー 2—二ト σフエ二ル）一 1 , 3 , 5—トリ了ジン

[ 3 8 5 ] 2 , 4—ジ了ミノー 6— （ 2—ク πロー 5—メチルフエ二ル）一 1 , 3 , 5—トリ了ジン

[ 4 2 2 ] 2 , 4ージ了ミノー 6— （ 3—クロロー 4一メチルフエ二ル）一 1 , 3 , 5—トリ了ジン

[ 3 7 4 ] 2 , 4—ジアミノー 6— （ 2—ク πロー 5—二トフエ二ル）一 1 , 3 , 5— トリ了ジン触点 2 9 7〜 2 9 9 : [ 3 6 8 ] 2， 4ージ了ミノー 6—. （ 2—ク o n— 6—二ト cフユ二ル）一 1 , 3 , 5— トリァジン

[ 3 6 7 ] 2， 4ージ了ミノー 6— ( 5一クロ π一 2—二トロフエ二ル）一 1 , 3， 5— トリ了ジン

[4 1 3 ] 2， 4ージアミノー 6— （ 4ーク口口一 3—二トフエ二ル）一 1 , 3 , 5— トリァジン

[4 2 1 ] 2 , 4ージ了ミノー 6— （ 3—ク οロー 4ーメトキシフヱニル）一 1 , 3 , 5— トリアジン

[4 1 5 ] 2 , 4ージ了ミノー 6— （ 4ーメトキシー 3—二ト ηフヱニル）一 1 , 3 , 5— トリ了ジン

[ 2 5 9 ] 2. 4ージアミノー 6— （ 3 , 4—ジメトキシフエ二ル）一 1 , 3, 5— トリ了ジン

C 3 8 9 ] 2 , 4ージアミノー 6— （ 5—クロロー 2—メトキシフエニル）一 1 , 3 , 5—トリ了ジン融点 3 1 8〜 3 2 2 t

[ 2 5 8 ] 2 , 4ージ了ミノー 6— （ 5—ブロモー 2—メトキシフエニル）一 1 , 3 , 5— トリ了ジン

[2 2 1 ] 2， 4ージ了ミノー 6— [ 5—クロロー 2— （ 2—メトキシエトキシ）フェニル] 一 1 , 3 , 5—トリアジン敷点 2 1 0

〜 2 1 2 t

[3 9 8 ] 2. 4ージアミノー 6— [ 5—ブロモー 2— （ 2—メトキシエトキシ）フヱニル] 一 1 , 3 , 5—トリァジン敏点 2 0 9

〜 2 1 0 t:

[ 4 0 6 ] 2 , 4ージアミノー 6— [ 5—クロロー 2— （ 2—フエノキシェトキシ）フエ二ル] — 1， 3， 5—トリ了ジン

¾点 2 0 2〜 2 0 3 : [3 3 8] 2, 4—ジ了ミノー 6— （ 5—クロロー 2—シクロへキシルォキシフエニル）一 1 , 3 , 5—トリ了ジン

[3 8 8] 2 , 4ージアミノー 6— （2—了ミノー 5—クロ口フエ二ル）一 1 , 3, 5—トリアジン »点 2 5 7〜 2 5 9で

[4 0 1 ] 2, 4—ジ了ミノー 6— （ 5—了ミノー 2—クロフエ二ル）一 1 , 3 , 5—トリアジン

[4 1 2] 2, 4—ジアミノー 6— （3—アミノー 4一クロ口フエュル）一 1 , 3 , 5—トリ了ジン

[ 4 0 83 2, 4—ジアミノー 6— （4—了ミノー 3—クロ口フエ二ル）一 1 , 3， 5—トリ丁ジン

[1 0 1 ] 2—アミノー 4一ニコチノィル丁ミノー 6—フエ二ルー 1 ， 3 , 5— トリアジン

[ 2 8 7 ] 2—アミノー 4一ニコチノィル丁ミフ一 6— （ 2—クロ口フヱニル）一 1, 3, 5—トリ Tジン

[ 2 8 93 2—アミノー 4一ニコチノィルアミノー 6— （ 3—クロフエニル）一 1 , 3 , 5—トリ丁ジン

[ 2 8 8 ] 2—アミノー 4一ニコチノィル了ミノー 6— （ 4一クロ口フエニル）一 1 , 3 , 5—トリァジン

[ 2 7 3 ] 2—アミノー 4一ニコチノィル了ミノー 6— （ 4一フルォ口フエニル）一 1 , 3 , 5—トリアジン

[ 2 9 03 2—アミノー 4一ニコチノィル了ミノー 6— （ 2—ョードフエニル）一 1 , 3 , 5—トリ了ジン

[ 2 6 23 2—了ミノー 4一ニコチノィルアミノー 6— （ 2, 5—ジクロ口フエニル）一 1 , 3， 5—トリ了ジン

[ 3 0 4 ] 2—了ミノー 4一ニコチノィル丁ミノー 6— （ 2， 6—ジクロ口フユニル）一 1, 3, 5—トリアジン

[2 6 3] 2—ァミノ一 4一ニコチノィル了ミノー 6— （3, 4—ジク ta nフエニル）一 1 , 3 , 5—トリ了ジン

[2 6 4] 2—アミノー 4一ニコチノィルアミノー 6— ( 3. 4ージメトキシフエ二ル）一 1 , 3 , 5—トリ丁ジン

[1 0 2 ] 2 , 4ージニコチノィルアミノー 6—フエ二ルー 1， 3 ,

5— トリアジン

[1 8 3] 2—丁ミノー 4一エトキシ丁ミノー 6— （ 2, 5—ジクロ口フエニル）一 1， 3, 5—トリァジン

[ 1 0 33 2—アミノー 4一ペンゾィルアミノー 6—フユエルー： I ,

3 , 5— トリ了ジン

[4 2 5 ] 2—アミノー 4一ペンゾィルアミノー 6— （ 2, 5—ジクロロフエニル）一 1, 3, 5—トリ了ジン

[ 1 6] 2—アミノー 4一ベンゾィルアミノー 6— （ 3, 4—ジク口 πフエニル）一 1 , 3 , 5—トリ了ジン

[1 0 4] 2, 4—ジペンゾィル了ミノー 6—フエ二ルー 1， 3, 5 一トリ了ジン

C 3 9 3 ] 2 , 4—ジアミノー 6— （ 5—プロモー 2—ク o口フエ二ル）一 1， 3, 5—トリァジン N—ォキシド

[1 0 0 1 ] 2 , 4ージ了ミノー 6— （ 2 , 5—ジクロロフヱニル）一 1， 3 , 5—トリ了ジン N—ォヰシド

本発明化合物の抗ガン作用及び抗ガン補助作用は、例えば、動物に移植した WiDr (ヒト結腸痛）、 Colon26 (マウス結腸痛）等の增殖の抑制作用試験等、後に转述する試験例に示した具体的方法により確することができる。これらの試験においては公知の抗ガン剤と併用することによりその抗ガン補助作用をみることができる。また、 MDC1 (細胞における 5-Ρϋの取込みに対する抑制作用では公知の抗ガン剤の取込み抑制作用をみることにより抗ガン補助作用をみることができる。

更に、 Colon26臛 «¾¾抑制作用をみる拭联においては、投与後 4〜 6通 ¾の動物の生死を観察することにより、延命効果をみることができる。

上記した本発明化合物は、上記複数の試験により抗ガン作用及び抗ガン補助作用を有することが確 ffiされた。

また上記した本発明化合物は、臨床において、痛患者の鼸瘙消失効果、靈痛治癒効果及び延命効果が確 Ϊ8された。

上記の試験法は、 N C I (National Cancer Institute ) により抗ガン剂のスクリーニング系として確立されたものである。これらにより効果が確睇された抗ガン作用等については、既に公知の文献において、痛の癡床癍法上でも十分の効果を発揮するであろうことが高い可能性をもって示されている（ドリスコール、 Driscoll, J.

S. Cancer Treat. Rep. 68 63-76 (1984) 。ゴールディン他、 Goldin, A. , Venditti J, . , DeVita, V. T. Jr. et al. Burop. J. Cancer 17 129-142, (1980) 。ボイド他、 Boyd, M. R. ,

Shoemaker, R. H.， Stiffness, U. er al. Seapharm Conference on "Pharmaceuticals and the Sea, " Oct. pp24-25, (1985) Harber

Branch Foundation, Fort Pierce, Florida, ) ₀

本発明化合物のうち、抗ガン作用、抗ガン補助作用が特に優れているものは、下の化合物番号を有するものである。

102、 103、 104、 156、 219、 259、 262、 264、 345、 347、 352、 356、 405、

169、 159、 210、 213、 221、 263、

215、 374、 183、 255、 380、 100、 1001。

本発明化合物の薬理学的に許容される酸付加埴としては、例えば、塩酸、臭化氷棄酸、硫酸、硝酸、リン酸等の ¾酸の塩、酌酸、クェン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、 P-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸の塩等を挙げることができる。

本発明組成物は化学癍法等のあらゆるガン治療に適用することができる。

放射線瘐法において本発明物質を抗ガン補助作用組成物として適用するに際しては、照射すべき放射線源は、これまでの放射線癍法に適用しているものを用いることができ、例えば" ⁰Co (コバルト 60 ) による r線が適当である。照射すべき放射線量についてはこれまでの放射線療法に邃用した程度を適用することができるが、例えば、 ¾量 25Gyを第一目標として、例えば化学療法剤としてシスブラチンを併用するときには 30Gy程度、そのような併用をしないときには 40Gy程度を遭用するのが適当である。

本発明の実施に際しては、この放射線量を例えば、 10〜20Sy程度と、上記量の半分程度に滅少させても充分に効果を挙げることができることが利っている。

本発明を実施するに際して併用する化学療法剤としては、抗ガン荊として公知のものを使用することができ、特に限定されることはない。

このような化学療法剤としては後記試験例に掲げる薬物のほか、例えば、ブレオマイシン、ドキソルビシン（ァドリ了マイシン）、ダウノマイシンなどのアドリアマイシン系薬剤、ピンクリスチン、ビンデシン、 V P 1 6などのビン力アル力ロイド系薬剤、フルォロゥラシルなどの 5 - PU系薬剤、シタラビン、チォテパ、シク口ホスファミド等を挙げることができる。

本発明化合物は極めて毒性が低いことが判っている。

本発明化合物を医薬として投与する場合、同時に投与すべき薬剤と併用するか又は混合することにより適用することができる。

本発明化合物はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば 0. 01%〜99. 5%、好ましくは 0. 1 %〜90 %含有する医薬組成物として、人を含む動物に投与することができる。

担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種^上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明医薬組成物は、柽ロ投与、組織内投与、局所投与（β皮投与等）又は柽直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剂型で投与されるのはもちろんである。例えば、 g口投与及び組織内投与（特に静脈内投与 ) が好ましい。

抗ガン組成物としての用量は、年齢、体重、等の患者の状態、投与柽路、病気の性 Rと程度等を考慮した上で S5整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明の有効成分量として、 1 曰あたり、 100 g ~ 30rag/日 Zヒトの範囲が、好ましくは、 500 / g 〜 10mg/日/ヒトの範面が一般的である。場合によっては、これ JSi下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また 1 日 1〜 3回に分割して投与することが望ましい。経口投与は固形又は液状の用量単位、例えば、末剤、散剤、新粒剤、錠剤、糖衣お、フィルム剤、カブセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、シロッブ剤、ドロッブ剤、舌下錠その他の剤型によって行うことができる。 .

末剂は活性物賈を遘当な細かさにすることにより製造される。散 ¾は活性物燹を邃当な細かさと成し、ついで同様に細かくした医薬用担体、例えば ¾粉、マンニトールのような可食性炭水化物その他と ¾合することにより製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、分歉剤、着色剤、香料その他のものを混じてもよい。

力ブセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末 ¾や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、例えばゼラチンカブセルのようなカブセル外皮の中へ充填することにより製造される。滑沢剤や流動化剤、例えばコ口ィド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステ了リン酸カルシウム、面形のポリェチレングリコールのようなものを粉末状想のものに混合し、然るのちに充填操作を行うこともできる。崩壊剂ゃ可溶化剤、例えばカルポキシメチルセル口ース、力ルボキシメチルセル口ースカルシウム

、低置换度ヒドキシプロビルセル D—ス、クロスカルメロースナトりゥ厶、カルボキシメチルスターチナトリウ厶、 K酸力ルシゥ厶、ナトリウム、を添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改蕃することができる。

また、本品の徴粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセ

D ン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることができる。锭剤は ®形剤を加えて粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち又は粉末 S合物を直接打錠することにより製造される。粉末混合物は、適当に粉末化された物置を上述の希釈剤やペースと混合し、必要に応じ結合剤（例えば、カルボキシメチルセルースナトリウム、ヒド口キシプロビルセルロース、メチルセルロース、ヒド πキシプ口ビルメチルセル π—ス、ゼラチン、ポリビュルピロリドン、ポリビュル丁ルコールなど）、溶解運延化剤（例えば、パラフィン、ワックス、硬化ヒマシ油など）、再吸収剤（例えば、四級塩）や ¾着剤（例えばベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシゥムなど）をも併用してもよい。粉末混合物は、まず結合剤、例えばシッブ、 »粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物溶液で湿らせ、携拌混合し、これを乾燠、粉砕して頼粒とすることができる。このように粉末を頼粒化するかわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。

このようにして作られる頼粒は、滑沢剤としてステ了リン酸、ステ了リン酸埴、タルク、ミネラルオイルその他を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。このように滑沢化された混合物をついで打錠する。

こうして製造した素錠にフィルムコ一ティングゃ糖衣を施すことができる。

また薬物は、上述のように顆粒化ゃスラグ化の工程を柽ることなく、流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。シラックの密閉被胰からなる透明又は半透明の保護被覆、又はその代わりに若しくはその上に、糖ゃ髙分子材料の被覆、及び、ヮックスよりなる磨上被 ¾の如きも用いうる。他の β口投与剤型、例えば溶液、シロップ、エリキシルなどもまたその一定量が薬物の一定 Sを含有するように用量単位形態にすることができる。シロップは、化合物を邃当な甘味剤を含む水溶液に溶解して製造され、またェリキシルは非毒性の丁ルコール性担体を用いることにより製造される。懸濁剤は、化合物を非毒性担体中に分散させることにより処方される。可溶化剤や乳化剤（例えば、ェトキシ化されたィソステ了リルアルコール類、ボリォキシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味賦与剤（例えば、ぺパミント油、サッカリン）その他もまた必要に応じ添加することができる。

必要とあらば、 g口投与のための用量単位処方はマイクロカブセル化してもよい。該処方はまた被 Sをしたり、髙分子 · ワックス等中にうめこんだりすることにより作用時間の延長ゃ持統放出をもたらすこともできる。

組織内投与は、皮下 ·筋肉又は静脈内注射用としたところの液状用量单位形態、例えば溶液や S«剤の形) ISを用いることによって行うことができる。これらのものは、化合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、ついで該懸漘液又は溶液を滅菌することにより製造される。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。直腸投与は、化合物を低截点の水に可溶又は不溶の固体により製造し、坐剤を用いることによって行うことができる。

発明を実施するための最良の形態

£1下に本発明の実施例及び試験例を掲げて、本発明を更に詳しく 1¾明する。実施例 1

2, 4—ジアミノー 6— （4一ペンジルォキシフエニル）一 1 , 3， 5— ト IIァジン

a ) 4ーヒドロキシペンゾニトリル 1 1. 9 g , ベンジルク口リド 1 5. 2 g, ァセトニトリル 1 2 0 m 1及び無氷炭酸カリウム 2 0 . 7 gを混合し、 5時 M加熱還流した。冷却後、不溶物を據去して溶媒を滅圧下留去した。残渣にァセトニトリルを加え再結晶、 «取、乾 ¾すると、 4一ペンジルォキシペンゾニトリルの無色結晶が 1 7 , 2 gが得られた。融点 9 2〜 9 4 t

) 上記で得られた 4一ペンジルォキシペンゾニトリル 3. 7 gにジシアンジアミド 2. 5 g、ジエチレングリコールジメチルエーテル 3 7 m 1及び永酸化カリウム 0. 2 gを加えて混合し、 l O O : で 8時閱加熱携拌した。冷却後氷を加え、析出結晶を攄取、乾燥後、メタノールから再結晶、據取、乾燥すると、 2 , 4—ジアミノー 6— （ 4一ペンジルォヰシフエニル）一 1 , 3， 5— トリァジンの無色結晶が 5. 3 g得られた。 »点 2 2 5〜 2 2 7 t

元素分析植 (C.H.s s 0)

C H N

計算 ϋ ( % ) 6 5. 5 2 5. 1 5 2 3. 8 8 測定値 ( % ) 6 5. 3 5 5. 2 5 2 3. 7 1 以下、実施例 1. b) と同様にして製造することができた。

実施例 2

2， 4ージ了ミノー 6— （ 3—了セチルフエニル）一 1， 3 , 5 一トリアジン敏点 2 ？ 8〜 2 8 0で

元素分析值（C HuNs 0) C H N 計算使 (%) 5 7. 6 3 4. 8 4 3 0. 5 5 測定植 (%) 5 7. 6 2 4. 8 1 3 0. 5 0 実施例 3

2, 4—ジアミノー 6— （ 3—ァミノフエニル）一 1， 3, 5— トリ了ジン ¾点 2 1 2〜2 1 3 t

元素分析植 (Cs HioNe )

C H N

計算镓 {%) 5 3. 4 6 4. 9 8 4 1. 5 6 渊定僮 {%) 5 3. 1 8 4. 9 1 4 1. 3 3 実施例 4

2, 4—ジ了ミノー 6— （2—ペンジル了ミノフエニル）一 1 , 3, 5—トリアジン融点 1 6 2〜 1 6 4 t

元素分析僮（C_ieH_ieN_e )

C H N

計算值（） 6 5. 7 4 5. 5 2 2 8. 7 5 測定值（％) 6 5. 6 2 5. 5 5 2 8. 6 1 実施例 5

2 , 4ージアミノー 6— （ 2—ク σ ー 5—二トロフユニル）一 1， 3, 5—トリ了ジン融点 2 9 ？〜 2 9 9 *C

元素分析値（Cs H, C 1 N ₆ 0₂ )

C H N

計算值 {%) 4 0. 5 4 2. 6 5 3 1. 5 2 測定僚 {%) 4 0. 4 4 2. 6 9 3 1. 3 9 実施例 6 2 , 4—ジ丁ミノー 6— （ 2—了ミノー 5—クロ σフエニル〉一 1 , 3， 5—トリアジン ¾点 2 5 7〜2 5 9 で

元素分析値 (C₈ H₈ C 1 Ν₆ )

C H N

計算值 {% ) 4 5. 6 8 3. 8 3 3 5. 5 1 測定值 { %) 4 6. 0 7 3. 9 0 3 4. 9 2 実施例 7

マレイン酸ィルソグラジン（本発明化合物のうち化合物番号 169 の化合物のマレイン酸坦）の 2 g をとり、乳糖 70s 、コーンスターチ 30g と均一に混合したのち、これに 16%のヒドロキシブ π ビルセルロース溶液 25alを加え、攙拌造粒を行った。これを乾煥後整粒し、ステアリン酸マグネシウム 2 g 、タルク 2 g を加えて混合し、口ータリ一打錠 ¾にて錠剤とした。

処方 1錠 llOng中

マレイン酸ィルソグラジン 2 rag

乳糖 70mg

コーンスターチ 30mg

ヒドキシプロビルセルロース 4 rog

ステ了リン酸マグネシウム 2 mg

タルク 2 aig

実施例 8

マレイン酸ィルソグラジン 4 rogに乳糖 996rogを加えて均一に混合し、 0.4%マレイン酸ィルソグラジンを含む散剤とした。

実施例 9

マレイン酸ィルソグラジン lOOmgをとり、 80%w/v のエタノールに溶解し全量を ΙΟΟπΙとし注射剂とした。

実施例 10

マレイン酸ィルソグラジン 400mgをとり、 0. 5%メチルセルロース生理食塩氷に S濁し、全量を Ι ΟΟιπ Ιとし、注射剤とした。

試験例 1

BALB/c系ヌードマウスで緻代している W i Dr (ヒトの結 K痛〉細胞を切り出して約 2 nm³ のキューブを作成した。別に BALB/c系ヌードマウスを用意し、これの腋下に前記キューブを移植針で移植した。移植後 10日めに 1群 10匹に群わけし、体重及び移植痛細胞の痊の測定を糠続した。試 »薬物は、本発明化合物については、マレイン酸ィルソグラジン lOngZ kgを 0. 5%メチルセルース溶液に濁したものを移植後 14日めから 1 日 1回柽口投与し、シクロフォスフ丁ミドについては、その 150ngZ i(gを PBSに溶解したものを移植後 14日めに 1回のみ腹腔内投与した。コントロール群には、 0. 5%メチルセルロース溶液を移植後 14曰めから 1 日 1回 g口投与した。

移植後 18曰めの移植痛の容積を、移植時の容積で割った镓を算出して、以下の結果を得た。

P く 0. 01 なお容稜の計算は、次の式により算出した。ここに、 aは移植癌のを、 bは移植痛の長径を、それぞれ表す。 a x b

(腫痛容積） = —

2 本発明化合物は、用量 10mg/kgで、抗ガン剤として公知のシクロフォスフアミド 150fflg/kgとほぼ同等の効果を示した。本発明化合物の抗ガン剤としての効果が明白である。轼联例 2

( 1 ) BALB/cマウスで ft代（B [水型）している同系腫瘙である ileth A線維肉臛を、 6通令の 8 し8ん雄性マウスの腹側皮下に 5 X 10⁵ 個移植する。腫痛容積が 70〜 ΙΟΟΒΙΠ⁸ となったマウスを選別し 1群 9 匹として群わけをし、 1 日 1回の試験薬物の経口投与を開始すると同時に体重と睡瘍の容積とを測定した。容稜測定は試験例 1 と同様の式で行った。試 »薬物は、本発明化合物としては、マレイン酸ィルソグラジン lOragZkgを 0.5%メチルセルース溶液に懸¾したものを、 5-Ρϋとしては、 5-フルォ σゥラシルの 15mgZkgを 0.5%メチルセルロース溶液に溶解したものを、それぞれ柽ロ投与した。コントロール群には、 0.5%メチルセルロース溶液を g口投与した。結果を図 1 に示す。本発明化合物 10mg/kgは、抗ガン剤として公知の 5-PUの 15rogZkg とほぼ同等の抗ガン作用を示した。本発明化合物の抗ガン剤としての効果が明白である。

( 2 ) 上記試験と同様に、腫痛容積が 160〜 180mm^a となったマウスを選別し同様の試験を行った。試驗薬物は、本発明化合物としてはマレイン酸ィルソグラジン lOrogZkgを、 5-Ρϋとしては、 5-フルォ πゥラシルの 30mg/kgを、併用としては、マレイン酸ィルソグラジン lOrag/ kgと 5-フルォロウラシルの 30ragZ kgとを、上記試験と同様にそれぞれ柽ロ投与した。コントロール群には上記試狭と同様のものを経口投与した。結果を 2に示す。

本発明化合物も 5-PUも鼸瘍抑制効果を示したが、併用群では更にその効果が蘩著であった。本発明化合物の 5-Ρϋに対する抗ガン補助作用が明白である。

試験例 3

5-ΡϋΙΒΙ導体と本発明化合物との相加効果を、腫瘍抑制率で試験した。 BALB/Cマウス 1群 8匹に Colon26 ffi痕細胞を皮下移植し、腫瘙容稷が約 50〜 100απη^β になった時から治療を開始した。試験薬物は 0. 5%メチルセルロースに懸 Sし、各 10mg/kg を 1 日 1回、（ 1 ) では 1 4日間、 ( 2 ) と（ 3 ) では 2 1日閒柽ロ投与した。 5-Ρϋ誘導体として、ミフロール、フルツロン、サンフラールの 3つを用い、各 30igZkgずつ合計 90eg Zkgを、併用群では試験薬物と同時に、経口投与した。単独群では各轼験薬物のみを柽ロ投与した。結果を下表に示す。

表 2

本発明化合物は、単独で抑制効果を有するほか、 5-PU锈導体との併用により抑制効果を示した。本発明化合物の抗ガン作用及び抗ガン補助作用が明白である。

試験例 4

本発明化合物の MDCI (細胞における 5-Ρϋの取込みに対する抑制作用をみた。 MDCK細胞を 24穴（wel l) の培養用ブレートに蒔いてコンフルーェント（conf luent)になった状據で試联薬物（10_^B〜10 M ) と³ H-5PU ( 10^β cpn)を同時に加え、 1、 3、 5時 M後に細胞を回収し、液体シンチレーションカウンターで取り込まれた⁸ H-5PUの量を測定し、コントロールに対する抑制率（）を算出し、下表の結果を得た。

表 3

本発明化合物の抗ガン補助作周が明白である。

試敎例 5

( 1 ) Βλし B/Cマウス 1群 6匹に Coion26醺痛細胞を皮下移植し、臛瘍容積が約 10(！〜 200πιιη³ になった時から治療を開始した。試験薬物は 0.5%メチルセルロースに懸濁し、各 10mg/kg を 1 日 1回試験期間中経口投与した。結果を EI 3に示す。

コントロール群（轼 »薬物を全く含まない）では 34日めに全数が死亡し、 5-Ρϋ誘導体投与群では、 40日めに全数が死亡したが、本発明化合物（化合物 *号 169) 投与群では、 40日を通ぎても 1匹も死亡することがなかった。

本発明化合物の延命効果が明白である。

( 2 ) 上記（ 1 ) と同様に、 BALB/Cマウス 1群 6匹に Colon26腫瘍細胞を皮下移植し、臛痛容積が約 100〜 200nra³ になった時から治療を開始した。試 »薬物は 0.5%メチルセルロースに ¾湯し、各 10mg /kg を 1 日 1回試敎期閒中経口投与した。結果を図 4に示す。

コントロール群（轼 »薬物を全く全まない）では 63日めに 80%が死亡したが、本発明化合物（化合物春号 175、 210、 213、 219) 投与群では、明らかな延命効果があった。

試敎例 6

抗ガン作用をみる in vitro の試 »系のうち本発明者らの邃用したものによって轼 »したところ、化合物番号 215、 374、 183、 255、 380、 100、 1001のものに強い効果が表れた。

試験例 7

以下のガン患者に、所定の放射線療法（確かめられた病巣ごとに 28Gy程度のコバルト 60r線を数日おきに単純分割照射し、照射の前 30分と後 30分には油性ブレオマイシンの 0.5〜 3 mg/日（計 50mg£l 下）を筋注する）を施し、併せて以下の処方を内服で毎日投与した o 結果を £1下に示す。力 Jレモフーレ 200〜 300mg/日 X 2回ドキシフリレリジン 200〜 lOOmg/日 X 2回

テガフール 200mg/日 X 2回

マレイン酸ィルソグラジン 2 ng/日 X 2回

( 1 ) 上頃瘙及び上咽頭痛の例

(1) 61才男。左上類痛。（2)75才女。上咽頭痛。（3)55才女。外耳道痛。（4)52才女。右外耳道痛。（5)59才女。硬口蓋痛。（6)67ォ男。上 51痛。（7)61才女。上顆痛。（8)"49才男。上咽頭痛。（9) 58才女。上咽頭痛。

以上 9例について、投与開始 4通間後に tt珍又は面像轸断により腱痛の消失を確した。また印については、生検して組織学的にも臛痛の消失を確 S8した。

( 2 ) 直 ffi痛の例

(1)**74才男。（2)62ォ男。（3)58才男。（4)"54才男。（5)"75 才男。

以上 5例について、投与開始 4通間後に敏^又は画像診断により睡«の消失を ¾ した。また"印については、生検して組艤学的にも腫瘡の消失を確 S8した。

( 3 ) 咽康痛及び食道上部痛等の例

(1)60才男。下咽頭癌。（2)58才男。食道上部痛。（3〉**59才男。食道上部痛。 U)**69才男。舌癌。（5》74才男。食道上部癌。（6) 61才男。下咽頭痛。（7)65才男。咽頭瘙。（8)"52才男。咽頭痛。

(9)69才男。咽頭痛。（10)52才男。咽頭痛。肺転移後。（11)67才男。中部食道癌。（12)84才男。中部食道痛。（13)84才男。口底癌。

上 13例について、投与開始 4通間後に触診又は画像^断により腫瘳の消失を確踩した。また **印については、生検して組織学的にも腫痛の消失を確認した。

(4) 乳癌の例

(1)67才女。（2)·*65才女。（3)"68才女。 (4)**58才女。 (5)" 44才女。（6)61才女。（7)"73才女。（8)"58才女。右乳痛。（9〉 "54才女。左乳痛。（10)60才女。（11)48才女。右乳痛。

以上 11例について、投与開始 4通間後に鲅轸又は画像珍断により睡磨の消失を確 S8した。また **印については、生検して組 IS学的にも腫痛の消失を確 ¾5した。

( 5 ) 胰胱痛、胥痛、卵巣痛等の例

(1)70才男。（2)80才男。（3)77才男。（4)42才男。（5)77ォ男。前立腺痛。（6)男。尿管痛。

以上 6例について、投与開始 4逦翻後に又は画像轸断により睡痛の消失を確認した。

( 6 ) B痛の例

(1)77才女。投与 M始 4通間後に画像轸断により B瘍の消失を確認以上 45例のすべてにおいて、触珍又は面像钤断により臛痛の消失を確 18し、そのうち 14例については触診等の確認後の生検による組辗学的確 1δにより雠痛消失が明らかとなった。

上記処方中マレイン酸ィルソグラジンを除いた化学療法剤を併用する放射線療法においては、これまで上記のような劇的な腫痛消失効果を璲めた例はなく、本発明化合物の効果が明らかである。

轼験例 8

試験例 7に引き続いて ffi床効果を確かめた。放射線療法、化学瘵法剤投与、及びマレイン酸ィルソグラジンの投与は試験例 7と同様に行い、 ^下の結果を得た。

( 1 ) 喉頭痛 ·下咽頭痛

(1) 57才男。 1989年に咽頭痛、 1990年 6月 ¾声となり、同 12月に咽頭痛 SCC 右類部転移を確 β。放射線照射と同時に化学療法剂投与。

1991年 2月、約 15日のマレイン酸ィルソグラジンの投与にて腫瘙の完全消失をめた。生存。

(2) 76才男。 1988年始めより ¾声、 1990年始めより堠のっかえを訴える。 1990年 12月、咽頭 « SCC 左頸部転移。放射蕨照射、化学瘐法 ¾1投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与にて臛瘦の完全消失を Sめた。生存。

(3) 61才男。 1990年始めより右屙こり、 8月に暖声、右上碗の静脈拡張、 1990年 12月、肺転移のある咽頭痛の右頸部リンパ節転移 SCC 。放射琅照射、化学療法剤投与と同時にマレイン酸ィルソグラジン投与にて醺癌の完全消失を ¾8めた。生存。

(4〉50才男。 1989年始めに «声、 1990年 12月声帯前連合の SCC 、咽頭痛の呼吸困難。放射線照射、化学癍法剂投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与にて腫疡の完全消失を璲めた。生存。

(5) 64ォ男。 1967年頃 1回めの Po l ypektom i e、その後 3年に 1回のわりで切除を 3回行う。 1990年 10月右胨のむくみ、 med i ast i nuni への転移。咽頭痛 SCC 。放射線照射、化学疾法剤投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与にて腫瘍の完全消失を認めた。生存。

(6) 79才男。 3年来の哽声。 1989年 7月血痰。 1990年 9月声帯前連合に Tumor があり、 SCC 。放射線照射と同時に化学療法剤投与。その後、放射線照射、化学瘵法剤投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与にて B »の一部消失を jffiめた。生存。

(7) 58才男。 1990年 4月 Leukocytos i s ¾声あり。 1990年 7月声帯に Pol yp がみられた。咽頭痛 SCC 。放射線照射、化学療法剤投与と同時のマレイン酸ィルソグラジンの投与にて腫癌の完全消失をめ 0 生。

( 2 ) 尿路痛

(1) 59才男。 1989年夏に右腰部痛と血尿。 1990年 10月尿管痛 TCC 。切除手術の後 1991年 1月より放射線照射、化学療法剂投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与にて腫瘍の完全消失を 88めた。生存。

(2) 71ォ男。 1989年 11月、尿管痛 TCC 浸洄型。放射線照射と同時に化学療法剤投与。切除手術の後約 4月で右腰背部に再燃。放射線照射と同時に化学療法剂投与。その後 1990年 9月より放射線照射、化学療法剤投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与にて腫痛の一部消失を ffiめた。生存。

( 3 ) 舌痛、口底痛、硬口蓋癌

(1) 52才男。 1990年 8月左舌緣痛 SCC 。切除手術後に左顆部転移。その後、放射線照射、化学療法剤投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与にて腫痛の完全消失をめた。生存。

(2) 29才女。 1988年入歯後、左舌緑がもりあがる。 1990年始め、舌癌 SCC 左頸部転移。 1990年 12月食事困難で放射線照射、化学療法剤投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与にて腫痛の完全消失を S8めた。生存。

( 4 ) 再発乳痛

(1) 57才女。 1978年夏に右乳腥。 Adenocarc i nomao 1978年 12月に放射線照射と同時に化学瘐法剤投与して切除術。 1983年再燃。切除術。胸骨転移。放射線照射と同時に化学療法 ¾投与。 1988年左***、腋痛、骨転移。放射被照射と同時に化学療法剤投与して切除術。 19 90年秋に骨転移。放射線照射、化学療法剤投与と同時にマレイン漦ィルソグラジンを投与。 1990年頸椎損傷 parapkegi aにて死亡。

(2) 54才女。 1989年 11月右乳癌切除。 I nvas i v. duct Car. 1990年春より Aphag i e 。 1990年 10月より放射線照射、化学療法 ¾投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与にて睡癆の完全消失をめた

。生存。

( 5 ) 乳痛（初回治 ¾)

(1) 54才女。 1990年 11月乳 Sに気付き、直ちに放射線照射、化学療法剂投与と同時に約 3月のマレイン酸ィルソグラジンの投与。 1990 年 12月に転移を確。 1991年 1月に切除術。同 2月に鼸瘡の完全消失を Sめた。生存。

( 6 ) 上穎痛、上咽頭痛

(1) 17才男。 1986年 12月上咽頭痛 SCC で放射線照射と同時に化学療法剤投与の褻法を ¾続。 1990年 10月肺転移、暧椎転移。放射線照射、化学療法 ¾投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与にて臛癌の一部消失をめた。生存。

(2) 72才女。 1990年上咽頭癌 sec 右頸部転移。放射線照射、化学瘵法剤投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与にて腫瘍の完全消失を認めた。

(3) 61才男。 1989年始めより放射琅癍法、切除術を 3回。 1990年 8 月、 SCC 上穎痛の肺転移あり。放射線照射、化学瘐法剤投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与。 1990年 9月腫瘍の綰小、空洞化。 1990年 10月 It痛消失。 1990年 12月混合感染。 1991年 1月死亡。

(4) 50才男。 1990年夏二重視。疲労しやすい。 1990年 10月対炎症療法。 1990年 12月放射線照射、化学療法剤投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与。 1991年 1月眼視力改善。 1991年 2月腫痛一部消失。生存。

( 7 ) 外耳道痛

(1) 55才男。 1988年右耳前部の睡«、耳舌腺痛 SCC 、切除術を操り返す。切除術 4回めに右外耳介転移。 1991年 1月右耳前部の腫痛に放射線照射。放射線照射と同時に化学療法剤とマレイン酸ィルソグラジンを投与。 1991年 2月に膣 «消失。生存。

(2) 51才女。右外耳道痛 SCC 。 1990年 9月より放射線照射、化学療法剤投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与。 1990年 11月切除術。 1991年 2月完全消失。生存。

(3) 61才女。 1978年 otorrhoe その後、試切。 1989年 11月左中耳癌

。放射線照射と同時に化学 «法¾投与。切除術。 1990年 11月左耳前部に再燃 SCC 。放射線照射、化学療法剤投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与。 1991年 1月切除術。 Cho l ester 塊の完全消失 0 1991年 2月生存。

( 8 ) 転移性肺痛

(1) 75才男。原発巣は直 K痛。 ADC 。 1990年 12月右下肺野疑影。放射線照射、化学療法剤投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与。 1991年 1月右下肺野点状影が 1/4に綰小。生存。

(2) 60才男。原発巣は下咽頭癌。 SCC 。 1989年 7月切除術。放射線照射と同時に化学療法剤投与。雨肺野散布、胸永あり。 1990年 11月放射線照射、化学療法剤投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与。 1991年 1月睡瘦完全消失。生存。

(3) 74ォ男。原発巣は食道痛（上部）。 SCC 。 1989年 1月放射線照射、化学療法投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与。 Br ythromycin有効。臛痛の完全消失。生存。

(4) 61才男。原発巣は咽頭痛。 SCC 。 1989年に右類部リンバ節腫大。 ¾声。 1990年 12月雨肺門転移。放射線照射、化学療法剂投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与。 1991年 1月咽頭部と肺門腫大消失。醺痛の完全消失を ffiめた。生存。

(5) 47才男。原発巣は咩痛。 Carcinoid 。 1988年腰痛。 1990年肺転移。放射線照射、化学療法 ¾投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与。同 12月転移巢の縮小を 18めた。 1991年腫瘍完全消失。生存。

(6) 54才男。 I？発巣は結»痛。 ADC 。 1987年 9月に切除術。 1990年 2月右 K骨転移。肺転移。放射線照射、化学療法剤投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与。 1991年肺耘移縮小。一部消失。生存。

( 9 ) 末期痛

(1) 42才女。 1988年切除術により卵巣痛と判明。 ADC 。 1990年 6月 Reci di vationあり。化学療法剤投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与。 Tumor はそのまま。 1991年 2月、生存。

(2) 77才女。 1987年、腹部腫瘍に気付き切除術。 8月に卵巣痛と判明。 ADC 。 1990年 11月左右 V irchow 転移。放射線照射、化学療法剤投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与。 1990年 12月腹部腫瘙が切除術 «痕部にできたので、放射線照射、化学療法剤投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与を琏耪して 3週簡で 2Gy/day の放射線照射。 1991年 it痛の完全消失。生存。

(3) 77才女。子宮癌。 SCC 。 ***併発。胥カテ一後放射線 UOGy) 照射、化学療法剂投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与。

1991年 2月臛痛一部消失。生存。

(4) 40才女。 1989年 10月！！永のある胃痛で Tub. ADC 。切除術後の 1990年始め放射線照射、化学療法剤投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与。 1990年 11月、 DIC で死亡。

(10) 直腸痛、結 K痛

(1) 59才男。 1988年より便秘。 1990年 4月試切。 RK 。 tubular A DC₀ 放射線照射、化学療法剤投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与。膀耽圧迫、 K穿孔。腸閉塞。 1990年 9月混合感染により死亡。

(2) 51才男。 1988年下血。 1990年 11月 RK 。 ADC 。肝転移。 Virch 転移。腹水、人工肛門。切除術。 1991年 2月放射線照射、化学療法剤投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与。腹水がへり、歩行可能となる。生存。

(3) 56才男。 1990年 8月、右下腹部の鼸痛、 CK、 ADC 。 1991年 1月放射線照射、化学療法 ¾投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与。 1991年 2月、 K水とれる。生存。

(11) 肉腫

(1)70才女。右維隔転移を伴った左胸壁（Liposarcoma) 。 Mixoid型。 1990年 9月左胸壁の Tumor に気付く。 1990年 11月切除術。同 12月再切除。 1991年 1月放射線照射、化学療法剤投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与。右上碗の静脈拡張。 1991年 2月右上碗静脈拡張改善。 Mediastinum の変形とれる。一部消失。生存。 (2) 68ォ男。骨整 Chondrosarcoma 。 1978年 Tunor の切除（第 1回 ) 。 1983年第 2回切除術。 1987年第 3回切除術。 1990年 11月放射線照射、化学療法剂投与と同時にマレイン漦ィルソグラジンの投与。

1991年 2月生存。

(3) 58才男。右下肢 Chondrosarcoma 。切除術、放射線照射と同時に化学療法 ¾投与を繰り返す。 1991年 2月、肺転移あり。放射線照射、化学療法 ¾投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与。痛みがとれている。

(4) 65才男。 1990年春、左耳下部に臛おあり。 1990年 8月 Ma l i gna nt lymphoma d iffers large cel l の珍断で Chop を行うも Tumor は增大。放射線照射後の効果なし。 1990年 12月放射線照射、化学疾法 ¾投与と同時にマレイン簾ィルソグラジンの投与。 4 X 4 cnが 11 日間で半分に、 13日で 2 x 2 cnに、 1991年 2月には «痕を S5めない。完消失。生存。

(5) 65ォ男。数回の切除術を接り返す。 Ma l i gnant mu l t ip l e sch wannooa vertebrae 。 1990年 10月切除術にて組據片をとる。 MR 像より病巣をみいだす。放射線照射、化学療法剂投与と同時にマレイン酸ィルソグラジンの投与。 1991年 2月手足の麻痒あり。生存。以上 39例中、死亡例は 4例に通ぎず、腫瘍の完全消失又は一部消失をみなかった例は存在しない。本発明化合物に劇的な臛痛消失効果があったことが明白である。

図面の簡単な鋭明

図 1は、試験例 2の（ 1 ) の結果を表す。〇はコントロールを、厶は 5-Ρϋを、暴は本発明化合物を、それぞれ表す。縦 ttは腫痛容積 (mm⁸ ) を、横軸は薬物投与からの日数を、それぞれ表す。図 2は、試 »例 2の（ 2 ) の結果を表す。〇はコントロールを、厶は 5-Ρ ϋを、着は本発明化合物を、口は併用を、それぞれ表す。縦軸は醺瘙容積（ntn ^a ) を、横軸は薬物投与からの日数を、それぞれ表す。

図 3は、拭験例 5の（ 1 ) の結果を表す。〇はコントロールを、 □は 5-PUSS導体投与群を、國は本発明化合物投与群を、それぞれ表す。縵軸は生存率 { % ) を、横軸は薬物投与からの日数を、それぞれ表す。

図 4は、試験例 5の（ 2 ) の結果を表す。〇はコントロールを、 □は化合物審号 175投与群を、擊は化合物審号 210投与群を、 △は化合物藜号 213投与群を、騸は化合物 *号 219投与群を、それぞれ表す。縵軸は生存率（％) を、横軸は薬物投与からの日数を、それぞれ表す。