WO1988002751A1 - Pyridine derivatives - Google Patents
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- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
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- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Definitions
- the present invention relates to pyridine or 1,2 represented by the following general formula [I] or [II], which is useful as a psychotropic drug which affects the central nervous system of mammals and has an anxiolytic effect and a learning improving effect. , 3,4-tetrahydropyridine derivatives and their salts.
- A is a sulfur atom or an oxygen atom.
- R is an unsubstituted or substituted alkoxy group, amino group, hydrazino group, or a 6- or 7-membered heterocyclic group having at least one nitrogen atom.
- the pyridine derivative of the formula [I] cannot be an alkoxy group.
- R 2 and R 3 are a halogen, an unsubstituted or substituted alkyl group, an alkenyl group, an acyl group, or an arylcarbonyl group.
- m and n are integers from 0 to 4. When m and ⁇ are 2 or more, R 2 and R 3 may be the same or different. ] (Background technology)
- An object of the present invention is to provide a novel pyridine derivative or 1,2,3,4-tetrahydropyridine-derived ⁇ : useful as a drug having the same.
- the present invention provides a 1,2,3,4-tetrahydropyridine derivative and a salt thereof, wherein the pyridines represented by the following general formula [I] are represented by [II].
- A is a sulfur atom or an oxygen atom, an alkoxy group, an amino group, a hydrazino group, or a 6- or 7-membered heterocyclic group having at least one nitrogen atom ( However, In the case of the pyridine derivative of the formula [I], it cannot be an alkoxy group.) 4
- the hydrogen bonded to the carbon or nitrogen atom of these groups may be replaced by another group. Examples of the substituent include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be unsubstituted or may be substituted with a hydrogen bonded to carbon by an amino group, a carboxy group, an ester group, or the like. And nitrogen-containing 5- to 7-membered heterocyclic groups.
- Examples include methoxy, ethoxy, propyloxy, hexyloxy, benzyloxy, amino, hydrazino, 2-aminoethylamino, 3-aminopropylamino, and N-dimethyl.
- Aminoethylamino group methylamino group, ethylamino group, propylamino group, hexylamino group, 4-aminobutyric acid group, 4-aminobutyric acid ethyl group.Ster group, piperazino group, 2,6-dimethylbiperidino group, piperazinyl Group, 3-methylpiperazinyl-blocked, 4-methylbiperazinyl group, hexahydro-1H, 1,4-diazepinyl group, hexahydro-1H-4-4-methyldiazepinyl group, morpholino group, etc. is there. -
- R 2 and R 3 are a halogen atom, an alkyl group, an aryl group, an alkenyl group, an acyl group, or an arylcarbonyl group. These groups have about 1 to 20 carbon atoms, and the hydrogen bonded to the carbon atom may be substituted with another group. Examples of the substituent include a halogen atom, an amino group, a nitro group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and a phenyl group.
- R 2 and R 3 examples include: chlorine atom, methyl group, phenyl group, aryl group, 2-chlorobenzoyl group, 4-methoxybenzoyl group, benzyl And 4-nitrobenzyl group and acetyl group.
- M and n are each an integer of 0-4.
- R 2 and R 3 may be the same or different.
- the pyridine derivative represented by the general formula [I] of the present invention can be obtained by the following synthesis method.
- 25,4,6-dimethylpyridinylmercapto etc. It represents an acid that binds to a hydrogen atom, or an excellent deoxygenating group.
- the method of obtaining the compound (W) from the compound (M) is as described by H. R. Snyder, Donald S. Matterson, and H. R. Snyder and Donald S. Ma 11 eson. , J. Am, and hen administrat Soc., 79, 221 (1957).
- the solvent used in the method for synthesizing compound (IV) from compound ( ⁇ ) is a mixed solvent of a polar solvent such as acetic acid and dimethylformamide and a non-polar solvent such as benzene and toluene. It is advisable to add dropwise the benzene solution of alkyldenisopropylamine to a solution prepared by dissolving the compound (DI) in acetic acid
- Alkyldenisopropyl pyramine is generally used in an amount of 1 to 3 equivalents, preferably 1.1 to 1.5 equivalents.
- an alkyl tert-butylamine may be used in place of the alkyldenisopropyl pyramine, and hydrochloric acid, sulfuric acid, etc. may be added as a reaction catalyst. And preferably 0 to L 0 C. Generally ends in 10 to 70 hours.
- the solvent used in the method of synthesizing the compound (V) from the compound (W) is xylene, toluene, or the like, preferably xylene. 11 is better.
- the reaction is carried out at a temperature of from 501 to 150, preferably from 90 to: L 0 C. Generally, it lasts 1 to 12 hours. Use 1 to 3 equivalents of alkyl nitroacetate.
- the solvent used in the method for synthesizing compound (V) or compound (VI) is preferably a mixed solvent of a polar solvent such as methyl alcohol and ethyl alcohol and water.
- the reaction temperature is between 10 and 12 CTC, preferably between 60 and 80. C is fine. Generally, it takes 10 to 120 minutes.
- a metal such as zinc may be used instead of iron powder, or reduction to hydrogen in the presence of a catalyst such as Raney nickel or palladium-activated carbon may be performed. '
- the solvent used in the method for synthesizing compound (II) from compound (VI) is an organic solvent such as ethanol and benzene. This reaction
- the temperature is between 50 and 150'C and generally ends in 1 to 12 hours. :
- the solvent used in the method for synthesizing the compound (3 ⁇ 4> from the compound (3 ⁇ 4) is methanol, ethanol, water or the like, and preferably water.
- the reaction temperature is 50 to 120. It takes 10 minutes to 2 hours for yin and 10 to 10 minutes for reaction catalyst.
- the solvent used in the method for synthesizing compound (I) from compound (>) is an organic solvent such as benzene, toluene, xylene, dioxane, tetrahydrofuran, etc.
- the elemental catalyst is generally used in an amount of 1 to 30 equivalents.
- the reaction is preferably carried out at a temperature of 50 to 150, preferably 100 to 120 ° C. Generally, 1 is used. Ends in 7 days.
- dichlorodicyanobenzoquinone chloroanisole
- tetraacetate palladium black
- palladium-activated carbon may be used.
- Method 2 Using the substance of the formula [W] as a starting material, the following method may be used.
- R s is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group and an ethyl group.
- R 11 and R 12 are each a hydrogen atom, unsubstituted or Is a substituted alkyl group, amino group, nitrogen-containing 5- to 7-membered heterocyclic group, or R 11 and R 12 are taken together with an adjacent nitrogen atom to form a 7- to 7-membered heterocyclic group.
- Boc is a tertiary ethoxycarbonyl group
- XX 2 and X 3 are those which combine with a hydrogen atom to form an acid, such as a halogen atom, a methanesulfone group, a 4,6-dimethylpyrimidinylmercapto group, or It represents an excellent leaving group.
- the solvent used in the method for synthesizing the compound (S) from the compound (W) is xylene, toluene, or the like, preferably xylene, and the reaction is carried out at a reaction temperature of 50 to 150, preferably Is from 90 to: L 0 0 C. Generally, the reaction is completed in 1 to 12 hours, and 1 to 3 equivalents of alkyl nitroacetate is used.
- the solvent used in the method for synthesizing compound (X) from compound (K) is preferably a mixed solvent of a polar solvent such as methyl alcohol and ethyl alcohol and water.
- the reaction temperature is from 10 to 120 ° C, preferably from 60 to 80 ° C. Generally, it takes 10 to 120 minutes.
- a metal such as zinc may be used instead of iron powder, or reduction with hydrogen in the presence of a catalyst such as Raney nickel or palladium activated carbon may be performed.
- the solvent used in the method for synthesizing compound (XI) from compound (XI) is methanol, ethanol, water, or the like, preferably water.
- V 'The reaction temperature is 50 to 12 CTC. In general, the reaction is completed in 10 minutes to 2 hours, and 100 to 100 equivalents of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and P-toluenesulfonic acid are used as a reaction catalyst.
- the method of obtaining the compound (X) is as follows: T. Nakagawa, K. Kroiwa, K. Narita, W. Iso, B. Denka the Chemical Society of Japan (T. Nak—agaiua, K. uro wa wa, K. Bull. Chem. Soc.
- the compound was converted from the compound (X) to the compound (X HI
- the solvents used in the method for synthesizing include, but are not limited to, chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, and dimethylforemamide.
- An organic solvent The reaction temperature is 0 ⁇ :.. Carried out at at L 0 0, typically to neutralize the HX t of completed in 1 to 48 hours
- Compound (XI) Toryechiruamin, N- main A tertiary amine such as tyl morpholine is used, and a method for introducing a tertiary butoxycarbonyl group (Boc group) is Boc-amine.
- a Boc agent such as zide may be used.
- a protecting group for another amino group such as benzyloxycarbonyl may be used in place of the Boc group.
- the solvent used in the method for synthesizing the compound ( ⁇ ) from the compound ( ⁇ ⁇ ) is an alcohol such as methanol or ethanol or water.
- the reaction temperature is from 0 to 80, and generally from 1 to 48 hours.
- the finished sodium hydroxide is used in an amount of 1 to 3 equivalents, and sodium hydroxide may be used instead of potassium hydroxide, etc.
- citrate and enzymatic acid are used as the acid. Used.
- the solvent used in the method for synthesizing compound (XV) from compound (XIV) is an organic solvent such as chloroform, methylene chloride, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like.
- the reaction temperature is from —20 to: L 0 CTC, generally 10 Finish in minutes to 48 hours.
- the amide bond formation reaction was performed by the active ester method using N-hydroxysuccinimide. Usually, 1-3 equivalents of N-hydroxysuccinimide are used. Sodium hydroxide is used in 1 to 3 equivalents. Further, as other methods, an acid chloride method, a dicyclohexyl carpoimide method, a mixed acid anhydride method, or the like may be used.
- the method for obtaining the compound from the compound (XV) is as follows: G. Anderson, A. McGregor, Journal of American Chemistry Society (G.W. Anderson, A.C. Mcgregor, J. Am. S oc., 7 9, 6 1 8 0
- the solvents used in the method for synthesizing compound (X3 ⁇ 4) from compound (XV) are ethyl acetate and dioxane.
- the reaction is carried out at a temperature of ⁇ 20 to 100 ° C. and generally completes in 10 minutes to 5 hours.
- the hydrochloric acid used is used in an amount of 1 to 20 equivalents.
- trifluoroacetic acid, hydrogen bromide, hydrogen fluoride, methanesulfonic acid or the like may be used instead of hydrochloric acid.
- the solvent used in the method for synthesizing compound (I) from compound (XVI) is an organic solvent such as benzene, toluene, xylene, dioxane, and tetrahydrofuran. It is used at 0 equivalent, preferably '15 to 25 equivalents.
- the reaction temperature is 50 to 150 ° C., preferably 100 to 100 ° C. ⁇ : L 20. C is good. Generally, it lasts 1-7 days.
- dichlorodicyanobenzoquinone chloroanisole
- lead tetraacetate palladium-black
- palladium-coal charcoal may be used as another method.
- the compound of the formula [X] may be synthesized by the following route.
- an amide may be directly converted to an amide rather than an ester.
- a catalyst such as phenyllithium may be used.
- R has the same meaning as R ⁇ .
- the solvent used in the method for synthesizing compound (H) from compound () is an organic solvent such as chloroform and ethanol. Or, Holm Holm is good.
- the reaction temperature is carried out from 0 to 1 0 0, are preferred properly, it is 3 0 ⁇ 6 0 e C. In general, it will last 1 to 12 hours.
- Tertiary amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, and 1,8-diazabicycline [5,4,0] -7-indene are used to neutralize HX, of the compound ().
- the solvent used in the method for synthesizing the compound (II) from the compound (XVI) is an organic solvent such as chloroform, dioxane, and ethanol, preferably, chloroform.
- R " 4 X 4 is methyl bromide, acetyl chloride, etc., and is usually used in 1 to 3 equivalents
- Tertiary amines such as 7-indene are used.
- the compound of the formula [X] may be synthesized by the following route. ) Method 7
- an amide may be directly converted to an amide rather than an ester.
- a catalyst such as phenyllithium may be used.
- the compound represented by the general formula (I) or (II) can be in the form of a pharmacologically acceptable acid or base addition salt.
- pharmacologically acceptable acid addition salts include, for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, or an acid addition salt with an organic acid such as sulfuric acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, and maleic acid.
- the base addition salt include an inorganic base such as sodium hydroxide and calcium hydroxide, and a base addition salt with an organic base such as ammonia and triethylamine.
- 1,2,3,4-Tetrahydrobenzene [b] thieno [2,3—c] pyridin-3-ethylpyruvonic acid ethyl ester was obtained by the following method. Benzo [b] Chiofen 33.6 9 was dissolved in glacial acetic acid 1 5 0, was added dropwise under ice cooling Mechirideni isopropyl amine 19.6? Benzene 5 0 solution. After returning to the chamber and stirring for 2 days, the reaction solution was poured into 500 * water and washed three times with 100 ⁇ m of ether. '5 The aqueous layer was made ⁇ . ⁇ with sodium hydroxide and extracted four times with ethyl acetate *.
- I R ( ⁇ max, c »-Re: 3300,2 & 60, 2870, 1550, 1440, 760, 740.
- NMR ( ⁇ , CDC £ 3 ): 1.10 (t, J 6Hz, 3H), 3.15 (dd, EH), 3.50 to 3.80 ( «, 1H), 4.0Q (q, 21i), 7.10 to 7.50 (», 3H), 7.50 to 7.90 (M, 2H).
- 1,2,3,4-Tetrahydro-monobenzothieno [2,3-c] pyridine monocarboxylic acid methyl ester was synthesized by the following method.
- 1,2,3 ', 4—Tetrohydro-benzo [b] furano [2'3—c] pyridin-1 3—ethyl ethyl ester and 1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] furano [2,3—c] pyridin-13-carboxylic acid propyl ester was prepared in the same manner as in Example 1 except that benzo [b] furan 29.5? was used instead of benzo] thiophene 33. The synthesis was performed in exactly the same manner as in 1 and 2.
- 1,2,3,4-Tetrahydric monobenzo] thieno [2,3-c] pyridin-3-benzilic acid benzyl ester is the benzyl nitrate in place of ethyl ethyl acetate 13.
- 1,2,3,4-Tetrahydro-benzo] thieno [2,3- C ] pyridine-13-Carboxylic acid ethyl ester was synthesized in the same manner.
- 6-Chloro-1,2,3,4-tetrahydro-monobenzo [b] thieno [2,3—c] pyridine-13-ether ethyl ester is substituted with 5-chloro instead of benzothiophene 33.6 in Example 1. Mouth-Exactly the same as the synthesis of 1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] thieno [2,3—c] pyridine-3—potassium ethyl ester except using 42.3 benzothiophene Was synthesized.
- Hexahydro-11- (1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] thieno [2,3-c] pyridine-monocarbonyl) -1H-1, 4-diazepine hydrochloride can be prepared by the following method. I got it.
- I R (Le taax, cm—Re: 2970, 2860, 1700, 1695, 1400, 760, 740.
- the sodium sulfate was filtered, 1N hydrochloric acid-ethyl ether solution 5 was added, and the mixture was heated at 50 ° C for 1 hour. After the ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 30 ⁇ of water and washed three times with 10 ⁇ of ethyl ether. Adjust the aqueous layer to 12 with 5N sodium hydroxide, 13 salines were added, and extracted three times with black-mouthed form. After drying the porous layer with magnesium phosphate, the residue is purified by thin-layer chromatography on silica gel (solvent ethyl acetate: methanol-10: 1).
- N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo [b] thieno [2,3 — ⁇ ;] pyridine_3-carbamide hydrochloride was obtained by the following method. . 2-tert-butoxycarbone 1,2,3,4-tetrahydrobenzhi] thieno [2,3—c] pyridine-1 3-force Dissolve 0.32? Of rubonic acid, 0.0 of methylamine 'hydrochloride and 0.17J of triethylamine in dimethylformamide 5, and add dropwise a solution of 0.33? Of diphenylphosphoryl azide in 5% dimethylformamide under ice-cooling.
- the mixture is washed with a 5% aqueous citric acid solution, a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and a saturated saline solution.
- the black mouth form layer is dried with sodium sulfate, and the black mouth form is distilled off under reduced pressure.
- the residue was recrystallized from chloroform-form monoether to give benzo [b] thieno [2,3—c] pyridine-13-potassium methyl ester 12.4 (86% yield).
- Benzo [b] thieno [2,3-c] pyridine-13-carboxylic acid 458ms and piperidine 170-3 are dissolved in dimethylformamide 5 and DPPA (diphenylphosphorylazide) 660 «9 is dissolved under ice-cooling. Then, add triethylamine 335 and stir at room temperature overnight. After completion of the reaction, the reaction solution is diluted with ethyl acetate, washed with a 5% aqueous citric acid solution, 5% sodium hydrogen carbonate, and a saturated saline solution, and then dried with ethyl acetate.
- DPPA diphenylphosphorylazide
- Hexahydro-1- (benzo [b] thieno [2,3-c] pyridine-13-carbonyl) -1-H-1,4-diazepine was obtained by the following method.
- N- (2-Aminoethyl) 1-benzo [b] thieno [2,3-c] pyridine-13-carbamide hydrochloride was synthesized by the following method: Benzo [Synthesized in Example 17 b] thieno [2 3 —c] pyridine —3-carboxylic acid 487 »i9 and benzyloxycarbonylethylendiamine hydrochloride (Z—NHC 2 H 4 NH 2 -HC 508 ⁇ » 9 in dimethylform The suspension was suspended in amide (DMF) 10 » triethylamine was added to 307, and the mixture was cooled to 0 C.
- DMF amide
- diphenylphosphoryl azide DPPA
- triethylamine 336 ⁇ £ was added and the mixture was stirred under water cooling for 1 hour and at room temperature overnight.
- the reaction solution was diluted with ethyl acetate 2002 ⁇ , washed with a 5% aqueous solution of citric acid and a 5% aqueous solution of sodium bicarbonate saturated saline, and then dried over sodium sulfate.
- the ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 10 ⁇ acetic acid, and 5% of a 25% hydrogen bromide-acetic acid solution was added, followed by stirring at 5 CTC for 2 hours.
- the reaction solution was diluted with water 200 ⁇ and then washed twice with ether. After adjusting the pH to 11 with sodium hydroxide, the mixture was extracted three times with black-mouthed form and dried over sodium sulfate. The chloroform was distilled off under reduced pressure, the residue was diluted with 10 ethyl acetate, 1 mL of 1-hydrochloric acid and ethyl acetate were added dropwise, and the precipitated crystals were collected; T was collected and N— (2-aminoethyl ) 1-Benzo [b] cheno [2,3-e] pyridine-13-carbamide.hydrochloride 230 r «3 (yield 37%) was obtained. '
- N- (2-aminoethyl) -1-6-chlorobenzone is obtained in the same manner as above using 5-chloro-open benzone instead of benzo [b] offen.
- Thieno [2,3-C] pyridine-3-monocarbamide was obtained.
- Benzo] thieno [23-c] pyridine-13-carboxylic acid (487ms) and NN-dimethylethylenediamine (21ms) were dissolved in dimethylformamide (10a), followed by DPPA (660m) and Trieti. Luamine 335 was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed twice with a 1N aqueous sodium hydroxide solution, and dried over sodium sulfate.
- N-Methyl-benzo [b] thieno [2,3-c] pyridine-13-force Lupoamide was obtained by the following method.
- DPPA 660 as followed by triethylamine 335 u £ were slowly added dropwise, followed by stirring for 3 hours.
- I R ( ⁇ max 'cm- ⁇ : 3350, 3050, 2900, 2850, 1700, 1640, 1020, 790,740
- the compound of the present invention is used as a medicament.
- As for the dose 10 to 300 r ⁇ is divided into 1 to 3 times per day for an adult.
- the administration period is daily for several days to 6 months, or the daily dose and administration period may vary depending on the patient's condition.
- the compound of the present invention may be used in combination with other drugs depending on the condition of the patient.
- other drugs for central nervous system diseases, it is used in combination with anxiolytics, antidepressants, brain metabolic enhancers, cerebral circulation improving drugs, and the like.
- the compounds according to the present invention exhibit the following specific anxiolytic and learning improving effects.
- the drug was administered 4 to 5 hours later, and the test was started at a treatment time of 15 ⁇ with a delay of ⁇ ⁇ .
- the number of shocks refers to the number of shocks
- This test system was performed at the same time as the measurement of the anxiolytic effect in (1), and measures the latency time before the water-deprived rat first started drinking water.
- ⁇ -carboline-3-ethyl ester (abbreviated as —CCE), which is a representative compound of US Pat. No. 4,371,536, which compared the compound of the present invention with the compound of the prior art, US Pat. 0-No.6, a representative compound of 6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzothieno [2,3-c] pyridine (abbreviated as C-1) and a representative compound of the present invention 1,2-, 3,4-tetrahydro-benzothieno [2,3-c] pyridine-13-carbamide * hydrochloride (abbreviated as A-1) and 2-benzoethylamino-benzothieno A comparative study was conducted on the anti-insecure effect of 2,3-c] pyridine-3-carbamide (abbreviated as ⁇ -2).
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
明 細 書
ビリジン誘導体
(技術分野)
本発明は哺乳動物の中枢神経に影饗し、 抗不安効果、 学習改 善効果を有する向精神薬と して有用な下記の一般式 [ I ]又は [ II ]で示されるピリジン又は 1,2,3,4-テトラヒ ドロピリジン誘 導体およびそれらの塩に鬨するものである。
[但し、 Aは硫黄原子又は酸素原子である。
R,は無置換又は置換されたアルコキシ基、 アミノ基、 ヒ ド ラジノ基、 少く と も 1つの窒素原子を有する 6又は 7員の複素 環式基である。 但し、 [ I ]式のピリジン誘導体の場合はアルコ キシ基であることはできない。
R2および R 3はハロゲン、 無置換又は置換されたアルキル基 ァリール基、 アルケニル基、 ァシル基、 ァリールカルボニル基 である。
mおよび nは 0〜4の整数である。 mおよび πが 2以上の場合、 R2および R3はそれぞれ同一ても異なっていてもよい。 ] (背景技術)
下記の一般式で示される —カルボリン一 3—カルボン酸 誘導体
が抗攻擎作用を有する精神病医薬と して有用であることは知ら れている(米国特許 4 3 7 1 5 3 6号)。また、 下記の一般式で 示される 1,2, 3,4—テトラヒ-ド口'ベンゾ ]チエノ [2 , 3 — c] ピリジン誘導体
が鎮静剤、 降圧剤と して有用であることは知られている(米国 特許 3 6 5 1 0 6 8号 更に、 1,2,3,4—テトラヒ ドロべンゾ [b]チェフ [2 , 3 —<;]ピリジンおよびその誘導体の合成方法、 生化学作用についてはアーチブ デァ ファーマジィ (Arch. P harm. ) 2 7 9 , 3 0 9 ( 1 9 7 6〉およびジャーナル ォブ ファマコロジ一 アンドェクスペリメンタル ゼラぺウテイス ク(J . P harmcol . Exp. Ther. ) 6 9 6〜 7 0 8 , 2 3 5 ίΐ) ( 1 9 8 5 )等にも記載されている。 しかし、 一般式 [ I ]
又は [ Π ]に示されるピリジン誘導体又は 1 2 3 4ーテトラヒ ド 口ピリジン誘導体については知られておらず、 その薬効につい ても知られていない。
本発明者らは、 一般式 [ I ]又は [ Π ]を有するピリ ジン誘導体 又は 1,2,3 4-テトラヒ ドロピリジン誘導体の製法及びその有用 性を鋭意研究し、抗不安作用および学習改善作用を有する医薬 と して有用な新規なピリジン誘導体又は 1,2,3,4-テトラヒ ドロ ピリジン誘導 ΐφ:を提供することを目的と している。
(発明の開示〉
本発明は下記の一般式 [ I ]スは [ II ]で示されるピリジンスは 1,2,3,4-テトラヒ ドロピリジン誘導体およびそれらの塩を提供 するものである。
上記 [ I ]及び [ II ]において Aは硫黄原子又は酸素原子である はアルコキシ基、 アミノ基、 ヒ ドラジノ基、 少く と も 1 つの窒素原子を有する 6又は 7員の複素環式基である(但し、
[ I ]式のピリジン誘導体の場合はアルコキシ基であることはで きない) 4 これらの基の炭素又は窒素原子に結合している水素 は、 他の基で置換されていてもよい。 置換基と しては、 例えば 無置換かまたは炭素に結合している水素がアミノ基、 カルボキ シル基、 エステル基等で置換されていてもよい炭素数が 1〜 6 個のアルキル基、 フ ニル基、 窒素を含有する 5〜 7員の複素 環式基等がある。 の一例をあげれば、 メ トキシ基、 ェトキ シ基、 プロピルォキシ基、 へキシルォキシ基、 ベンジルォキシ 基、 アミノ基、 ヒ ドラジノ塞、 2—アミノエチルァミノ基、 3 —ァミノプロピルアミノ基、 N —ジメチルアミノエチルァミノ 基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ァロピルアミノ基、 へ キシルァミノ基、 4 一アミノ骼酸基、 4—ァミノ酪酸ェチルェ. ステル基、 ピペラジノ基、 2 , 6 —ジメチルビペリジノ基、 ピ ペラジニル基、 3—メチルピペラジニル塞、 4—メチルビペラ ジニル基、 へキサヒ ドロ一 1 H— 1 , 4 —ジァゼピニル基、 へ キサヒ ドロ一 1 H— 4 —メチルジァゼピニル基、 モルホリノ基 等である。 -
R 2および R 3はハロゲン原子、 アルキル基、 ァリール基、 ァ ルケニル基、 ァシル基、 ァリールカルボニル基である。 これら の基の炭素数と しては 1〜2 0個程度であり、 炭素原子に結合 している水素は他の基で置換されていてもよい。 置換基と して は、 例えば、 ハロゲン原子、 アミノ基、 ニトロ基、 炭素数が 1 〜 6個のアルコキシ基、 フ ニル基等がある。 R 2および R 3の 一例を示すと、 塩素原子、 メチル基、 フエ二ル基、 ァリル基、 2 —クロ口べンゾィル基、 4 —メトキシベンゾィル基、 ベンジ
ル基、 4 —ニトロべンジル基、 ァセチル基等である。
」 mおよび nはそれぞれ 0〜4の整数である。 《および nが 2以上 の整数の場合、 R2および R3はそれぞれ同一でも異なっていて もよい。
本発明のピリジン誘導体又は 1 ,2,3,4-テトラヒ ドロピリジン 誘導体の一例を以下に示す。
(1) 1 ,2,3,4—テトラヒ ドロ—ベンゾ ]チエノ [ 2 , 3 — c]ピ リジン— 3 —カルボン酸ェチルエステル
(2) 1 ,2,3,4—テトラヒ ドローべンゾ ]チエノ [ 2 , 3 _ c]ピ リジン— 3—カルボン酸メチルエステル
(3) 1 ,2,3,4—テトラヒ ドロ—ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピ リジン— 3—カルボン酸プロピルエステル
(4) 1 , 2,3, 4— トラヒ ドロ一ベンゾ ]チエノ [ 2 , 3 — c]ピ' リジン一 3—カルボン酸へキシルエステル
(5) 1,2,3,4ーテトラヒ ドロ一ベンゾ [b]フラノ [ 2 , 3 — c]ピ リジン— 3—カルボン酸ェチルエステル
(6) 1 ,2,3,4—テトラヒ ドロ一ベンゾ [b]フラノ [ 2 , 3 — c]ピ リジン— 3—カルボン酸ァロピルエステル
(7) 2 —(2 —クロ口べンゾィル)一 1 ,2,3,4—テトラヒ ドロー ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 —c]ピリジン一 3 —力ルボン酸ェ チルエステル
(8) 2—ァセチル— 1 ,2,3,4ーテトラヒ ドローべンゾ [b]チェ ノ [ 2, 3 — c ]ピリジン一 3 —力ルボン酸ェチルエステル
(9) 2 — (4 —メ トキシベンゾィル〉一 .1 ,2,3,4—テトラヒ ドロ 一べンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c 1ピリジン— 3 —力ルボン酸
ェチルエステゾレ
(10) 2 —(4 一アミノブチロイル)— 1,2, 3, 4—テトラヒ ドロ —ベンゾ ]チエノ [ 2 , 3 —c]ピリ ジン一 3 —カルボン酸 ェチルエステル
(11) 2 — (4 —メ トキシベンジル)一 1,2,3 ,4—テトラヒ ドロ 一べンゾ [b]チエノ [ 2, 3 — c]ピリジン一 3 —力ルボン酸 ェチルエステル
HZ) 2 —メチルー 1,2,3,4—テトラヒ ドローべンゾ [b]チエノ
[ 2 , 3 — c]ピリジン一 3了力ルボン酸ェチルエステル
(13) 2 —ァリル一 1,2,3,4—テトラヒ ドロ—ベンゾ [b]チエノ
[ 2 , 3 — c]ピリジン— 3 —カルボン酸ェチルエステル
(Γ4) 2 —ベンジルー 1,2, 3,4—テトラヒ ドロ一ベンゾ [b]チェ ノ [ 2 , 3 —c]ピリジン一 3 —カルボン酸ェチルエステル ·
(15) ' 2 —(4 —ニトロベンジル)一 1,2,3,4—テトラヒ ドロ一 ベンゾひ]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン— 3 —カルボン酸ェ チルエステル
(16) 1 ,2,3,4—テトラヒ ドロ一ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 —c]ピ リジン一 3 —力ルボン酸べンジルエステル
(17) 1 —メチル一 1,2,3,4—テ卜ラヒ ドロ一ベンゾ [b]チエノ
[ 2, 3 — C]ピリジン一 3 —カルボン酸ェチルエステル
(18) 4 —メチル一 1 ,2,3,4—テ卜ラヒ ドーロ一ベンゾ [b]チエノ
[ 2, 3 — c]ピリジン一 3 —力ルボン酸ェチルエステル
(19) 6 —クロ口一 1,2,3,4一テトラヒ ドロ一ベンゾ [b]チエノ
[ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —力ルボン酸ェチルエステル
(20) へキサヒ ドロー 1 一(1,2,3,4—テトラヒ ドローべンゾ [b]
チエノ [ 2 , 3 —c]ピリ ジン— 3 —カルボ二ル)— 1 H— 1 , 4 一ジァゼピン
(21) N— (2 —アミ ノエチル)— 1,2,3, 4—テトラヒ ドローべ ンゾ [b]チェノ [ 2 , 3 — c]ピリ ジン一 3 —カルボアミ ド (22) へキサヒ ドロ— 1 — (4 —メチル一 1,2,3,4—テ トラヒ ド 口—ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリ ジン一 3 —カルボ二 ル)一 1 H— 1 , 4 一ジァゼピン
(23) へキサヒ ドロー 1 一( 1 —フエニル一 1,2,3,4—テ ト ラヒ ドロ—ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリ ジン一 3 —カルボ ニル) - 1 H— 1 , 4 —ジァゼピン
(24) へキサヒ ドロ一 1 — ( 6 —クロロー 1,2,3, 4—テトラヒ ド 口—ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 —c]ピリジン— 3 —カルボ二 ル〉一 1 H— 1 , 4 —ジァゼピン
(25) N—メチルー 1,2, 3, 4—テ トラヒ ドローべンゾ [b]チエノ
[ 2 , 3 — c ]ピリ ジン— 3 —カルボアミ ド
(26) N—ェチル— 1,2,3, 4—テ トラヒ ドロ—ベンゾ [b]チエノ
[ 2 , 3 — c]ピリ ジン— 3 —カルボアミ ド
(27) 4 一(1,2, 3, 4—テトラヒ ドロ一ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 一 c ]ピリ ジン一 3 —カルボニル)—モルホリ ン
(28) N—(4 一モルホリ ノ)一 1,2,3,4—テトラヒ ドロ一ベン ゾ [b]チエノ [ 2 ,·3 —c]ピリ ジン一 3 —カルボアミ ド
(29) 1 一(1,2,3,4ーテトラヒ ドローべンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 一 c]ピリ ジン一 3 —カルボニル)一 4 一ピリ ミ ジニルピぺ ラジン
(30) 4 一(1 ,2, 3,4—テ トラヒ ドロ—ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3
一 c]ピリジン— 3—カルボアミノ)酪酸ェチルエステル (31) 4— (1,2,3,4—テトラヒ ド口—ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 一 c]ピリジン一 3—カルボアミノ)酪酸
(31) 4— (2 —メチルー 1,2,3,4—テ卜ラヒ ドローべンゾ [b] チエノ [2, 3— c]ピリジン一 3 —カルボニル) -モルホリン
(32) 1 — (ベンゾ [b]チエノ [2 , 3 —c]ピリジン— 3 —カルボ ニル)一ピペリジン
(33) 1 — (ベンゾひ]チエノ [2, 3 —c]ピリジン一 3 —カルボ : 二ル)一 2 , 6 —ジメチルビぺリジン
(34) 4一(ベンゾ [b]チエノ [2, 3 —c]ピリジン一 3—カルボ 二ル)—モルホリン '
(35) へキサヒ ドロー 1 — (ベンゾ [b]チ ノ [2, 3 — c]ピリジ ン— 3 —カルボ二ル)— 1 H— 1 , 4—ジァゼピン
(36) 1― (ベシゾ [b]チエノ [2 , 3 — c]ピリジン— 3—カルボ 二ル)一ピぺラジン
(37) 1 — (ベンゾ [b]チエノ [2, 3 — c]ピリジン一 3—カルボ 二ル)一 3—メチルビペラジン
(38) 1 一(ベンゾひ]チエノ [2 , 3 —c]ピリジン— 3 —カルボ 二ル)一 4—メチルピペラジン
(39) へキサヒ ドロー 1 一(ベンゾ [b]チエノ [2 , 3 —c]ピリジ ン一 3—カルボ二ル)一 1 H— 4—メチルジァゼピン
(40) N—(2 —アミノエチル)一べンゾ [b]チエノ [2 , 3 — c] ピリジン一 3—カルボアミ ド
(41) N— (3—アミノア口ピル)—ベンゾ [b]チエノ [2, 3 —c] ピリジン— 3 —カルボアミ ド
(42) N— ( 2 —アミ ノエチル)— 4 —メチルベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン— 3 —カルボアミ ド
(43) N— ( 2 —アミ ノエチル)一 6 —クロ口べンゾ [b]チエノ
[ 2 , 3 — c ]ピリ ジン一 3 —カルボアミ ド
(44) N— (2 —アミ ノエチル)—ベンゾ ]フラノ [ 2 , 3 — c] ピリ ジン一 3 —カルボアミ ド
(45) 'N— ( 2 —アミ ノエチル〉― 1 —フエ二ルーベンゾ [b]チ エノ [ 2 , 3 — c]ピリ ジン一 3 —カルボアミ ド
(46) ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリ ジン— 3 —カルボアミ ト'
(47) ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 —c]ピリ ジン一 3 —カルボヒ ド ラジド
(48) N— ( 2 —ジメチルアミ ノエチル)—ベンゾ [b]チエノ
[ 2 , 3 — c ]ピリ ジン一 3 —カルボアミ ド
(49) N—メチルーベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 —c]ピリ ジン— 3 一カルボアミ ド
(50) N—ェチルーベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 —c]ピリ ジン— 3 —カルボアミ ド
(51) N—プロピルーベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリ ジン— 3 —カルボアミ ド
(52) N—へキシルーベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリ ジン— 3 _カルボアミ ド
(53) 4 一(ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリ ジン一 3 —カルボ ァミ ノ)酪酸ェチルエステル
(54) 4 — (ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 —c]ピリ ジン— 3 —カルボ
ァミノ)酵酸
本発明の前記一般式 [ I ]で示されるピリジン誘導体は、 下記 の合成法により得ることができる。
1 ) 方法 1
(式中、 A, R t ,R2, R 3,a,iiは前記と同じ意味であり、 F , R' ·«は水素又は R2であり、 X,はハロゲン原子、 メタンスルホ
25 ン基、 4 , 6—ジメチルピリジニルメルカプト基などのように、
水素原子と結合して酸になるものか、 あるいは脱雜基と して優 れたものを表す。
化合物(M )から化合物(W)を得る方法はエッチ . アール. シ ナイダー,ドナルド エス . マターソン,ジャーナル ォブ アメ リカン ケミス ト リー ソサイァティ (H . R . S nyder and D onald S . M a 11 eson , J . Am, し hen». S oc . , 7 9 , 2 2 1 7 ( 1 9 5 7 ) . を参考にした。
化合物(ιπ〉から化合物(IV)を合成する方法において用いられ る溶媒は、 酢酸、 ジメチルホルムアミ ド等の極性溶媒とベンゼ ン、 トルエン等の無極性溶媒の混合溶媒であり好ま しくは、 化 合物(DI )を酔酸に溶解した溶液にアルキルデンイ ソプロピルァ ミ ンのベンゼン溶液を滴下するのがよい。 アルキルデンイ ソプ 口ピルアミンは一般に 1〜 3当量用いられ、 好ま しくは、 1.1 〜 1.5当量である。 また、 アルキルデンイ ソァロピルァミンに 換えてアルキルデンターシャリーブチルァミン等を用いてもよ い。 反応触媒と して塩酸、 硫酸等を加えてもよい。 反応温度は — 2 0〜 5 0でで行われ、 好ま しくは、 0〜 ; L 0 Cである。 一 般には 1 0〜 7 0時間で終了する。
化合物(iy )から化合物(V)及び(VI )を得る方法はディー . ェ 一. リ トル,ディ ー . アイ . ゥヱイスプレート,ジャーナル ォ ブ アメ リカン ケミス ト リ一 ソサイァティ (D . A .
L ittle and D . I . Wesblat , J . A M. C heta . S oc . , 6 9 , 2 1 1 8 ( 1 9 4 7 ) . を参考にした。
化合物(W )から化合物(V〉を合成する方法において用いられ る溶媒はキシレン、 トルエン等であり、 好ま しくは、 キシレン
11 がよい。 この反応温度は 5 0 1〜 1 5 0でで行われ、 好ま しく は、 9 0〜 : L 0 0°Cでよい。 一般には 1〜 1 2時間で終了する。 アルキルニトロアセテートは 1〜 3当量用いる。
化合物(V) ち化合物(VI)を合成する方法において用いられ る溶媒はメチルアルコール、 エチルアルコール等の極性溶媒と 水の混合溶媒がよい。 この反応温度は 1 0〜 1 2 CTCで行われ、 好ま しくは、 6 0〜8 0。Cでよい。 一般には 1 0〜1 2 0分間 で終了する。 鉄粉は 1〜1 0当量用い塩化水素は 1〜2 0当量 用いる。 また鉄粉の代りに亜鉛等の金属を用いてもよく 、 ある いはラネーニッケル、 パラジウム—活性炭等の触媒存在下での 水素に る還元を行ってもよい。 '
化合物( .)か 化合物(¾)( )を合成する方法はゲルハルト ゥオルフ,フエリ ックス チモ ルコブスキー,アーチブ. デァ. フ ァ一マシ ィ . ( J erhard Wolf and elix ymalkowski , Arch. Pharm) 2 7 9 , 3 0 9 ( 1 9 7 6 ) . 参考にした。
化合物(VI )から化合物(¾)を合成する方法において用いられ . - る溶媒はエタノール,ベンゼン等の有機溶媒である。 この反応
温度は 5 0〜 1 5 0 'Cで行われ、 一般には 1〜 1 2時間で終了 する。:
化合物(¾)から化合物(¾>を合成する方法において用いられ る溶媒はメタノール、 エタノール、 水等が用いられ、 好ま しく は水がよい。 この反応温度は 5 0〜1 2 0でで行われ、 ー殷に は 1 0分簡〜 2時間で終了する。 又反応触媒と して 1 0〜
1 0 0当量の塩酸、 硫酸、 P—トルエンスルホン酸等の酸を用 いる。
化合物(¾)から化合物( I )を得る方法はミハエル. 力イ ンら ジャーナル 才ブ メディ シナル ケミスト リー(M ichael C ainet al , J . Med. C hem. , 1 0 8 1 2 5 ( 1 9 8 2 ) . を参考にした。
化合物( 〉から化合物( I )を合成する方法において用いられ る溶媒はベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 テトラ ヒ ドロフラン等の有機溶媒である。 元素状ィ 才ゥは一般には 1 〜 3 0当量用いられ、 好ま しくは、 1 5〜 2 5当量である。 こ の反応温度は 5 0〜 1 5 0でで行われ、 好ま しくは、 1 0 0〜 1 2 0 °Cがよい。 一般には 1〜 7 日で終了する。
また、 他の方法と してジクロロジシァノベンゾキノン、 クロ ロアニソール、 四酢酸塩、 パラジウム一黒、 パラジウム—活性 炭を用いて'もよい。
2〉 方法 2:前記 [W ]式の物質を出発物質と し、 以下の方法で もよい。
)
(XI) ( I )
(式中、 A .R
ま前記と同じ意味である。 Rsはメチル基、 ェチル基などの炭素数 1から 6個めでのアル キル基である。 R 11および R 12はそれぞれ水素原子、 無置換又
は置換されたアルキル基、 アミノ基、 窒素を含有する 5〜7員 の複素環式基であるか又は R 11と R 12は共同して隣接する窒素 原子と共にら〜 7員の複素環式基を形成する。 Bocはターシャ リーブ卜キシカルボニル基であり、 X X 2及び X 3はハロゲン 原子、 メタンスルホン基、 4, 6 —ジメチルピリ ミジニルメル カプト基などのように、 水素原子と結合して酸になるものか、 あるいは脱離基と して優れたものを表す。 )
化合物 から化合物(K〉及び(X)を得る方法はディー . ェ · 一. リ トル,ディー. アイ . ウェイスブレート,ジャーナル ォ ブ アメ リカン ケミスト リ一 、 ソサイァティ (D . A . L itt ie and D . I . Wesblat , J . Are. C hen. S oc . , 6 9 , 2 1 1 8 ( 1 94 7 ) . を参考にした。 .
化合物(W)から化合物(S〉を合成する方法において用いられ る溶媒はキシレン、 トルエン等であり、 好ま しくは、 キシレン がよい。 この反応温度は 5 0〜 1 5 0 で行われ、 好ま しくは、 9 0〜: L 0 0 °Cでよい。 一般には 1〜 1 2時間で終了する。 ァ ルキルニトロアセテートは 1〜3当量用いる。
化合物(K)から化合物(X)を合成する方法において用いられ る溶媒はメチルアルコール、 エチルアルコール等の極性溶媒と 水の混合溶媒がよい。 この反応温度は 1 0〜 1 2 0 °Cで行われ、 好ま しくは、 6 0〜8 0 °Cでよい。 一般には 1 0〜 1 2 0分間 で終了する。 鉄粉は 1〜 1 0当量用い、 塩化水素は 1〜 2 0当 量用いる。 また鉄粉の代りに亜鉛等の金属を用いてもよく 、 あ るいはラネーニッケル、 パラジウム一活性炭等の触媒存在下で の水素による還元を行ってもよい。
766
16 化合物(X〉から化合物( ) (XI)を合成する方法はゲルハルト . ゥオルフ,フエリ ックス チモールコブスキー,アーチァ. デァ . ファーマシィ' ( G erftard Wolf and F e ι i x Z yi»a 1 kowsk ι , Arch. P harm) 2 7 9 , 3 0 9 ( 1 9 7 6 ) . を参考にした。: 化合物(X〉から化合物(K)を合成する方法において用い :られ る溶媒はエタノール、 ベンゼン等の有機溶媒である。. この反応 温度は 5 0〜 1 5 0でで行われ、 一般には 1〜 1 2時間で終了 する。
化合物(XI)から化合物(XI〉を合成する方法において用いられ る溶媒はメタノール、 エタノール、 水等が用いられ、 好ま しく は水がよ V' この反応温度は 5 0〜 1 2 CTCで行われ、 .一般に は 1 0分間〜 2時間で終了 る。 又.反応触媒と して 1 0〜100 当量の塩酸、 硫酸、 P-トル iンスルホン酸等の酸を用いる。 化合物(XI)から化'合物(X )を得る'方法はティー . ナカガワ, ケー . クロイワ,ケー. ナリタ,ワイ . イソヮ,ブルデン ォブ ザ ケミカル ソサイァティー ォブ . ジャパン(T . Nak— agaiua , K . uro ί wa , K . N ar i ta , Y . I sowa . B ul l . C hem . Soc. J apan) 1 2 6 9 4 6 ( 1 7 3 )を参考にした。 化合 物は( ί)から化合物(X HI)を合成する方法において用いられる 溶媒は、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホレムアミ ド等の有機溶媒である。 この反応温度は 0 〜: L 0 0でで行われ、 一般には 1〜48時間で終了する。 化合 物(XI)の HXtを中和するために、 トリェチルァミン、 N—メ チルモルホリン等の三級ァミンが用いられる。 又ターシャリー ブトキシカルボニル基(Boc基)を導入する方法と して Boc—ァ
ジド等の B oc化剤を用いてもよい。 あるいは B oc基の代りにベ ンジルォキシカルボニル等の他のアミノ基の保護基を用いても よい。
化合物(X III〉から化合物(W)を得る方法はィ一. ブランド, ビ一 . エフ . エルランガ一,エッチ . サックス,ジェ一. ポトラ ニック,ジャーナル ォブ, アメ リカン ケミスト リー ソサ ィァティ (E . B rand, B . F . E rlanger , H . S acks,
J . P olathick, J . Am. C hem. S oc . , 7 3 , 3 5 1 0
( 1 9 5 1 ). を参考にした。 化合物(ΧΠΙ)から化合物(ΧίΠを 合成する方法において用いられる溶媒はメタノール、 エタノー ル等のアルコールか水である。 この反応温度は 0〜 8 0でで行 われ、 一般には 1 〜4 8時間で終了する 水酸化ナト リウムは . 1〜 3当量用いられる。 また水酸化ナト リウムの代りに水酸化. カリウム等を用いてもよい。 アルカリを中和すると酸と しては クェン酸、 酵酸が用いられる。
化合物(XIV)から化合物(XV)を得る方法はジ一. ダブリ ュ 一. アンダーソン,ジェ一 . ィ一. ツイマーマン,エフ . カラハ ン,ジャーナル ォブ アメ リカン ,エフ . カラハン,ジャー ナル ォブ アメ リカン ケミスト リー ソサイァティ
( G . W . Anderson, J . a, . Ζ ι mmeriaann , ϊ* . C al lahan,)
J . Am. C hem. S oc. , 8 5 , 3 0 3 9 ( 1 9 6 3 ) . を参考に した。 化合物(X IV)から化合物(XV)を合成する方法において 用いられる溶媒はクロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン,ジメチルホルムアミ ド等の有機溶媒であ る。 この反応温度は— 2 0〜: L 0 CTCで行われ、 一般には 1 0
分〜 4 8時間で終了する。 アミ ド結合形成反応の方法と して N —ヒ ドロキシスクシイ ミ ドによる活性エステル法によ り行った。 通常は N—ヒ ドロキシスクシイ ミ ド 1〜3当量が用いられる。 水酸化ナトリウムは 1〜3当量用いられる。 また他の方法と し て、 酸クロリ ド法、 ジシクロへキシルカルポジイ ミ ド法、 混合 酸無水物法等を用いてもよい。
化合物(XV)から化合物 を得る方法はジ一. ダブリュ 一. アンダーゾン,エー . シー . マクレガー,ジャーナル ォブ アメリカン ケミストリー ソサイァティ (G . W. Anderson, A . C . Mcgregor , J . Am. C hem. S oc . , 7 9 , 6 1 8 0
(1957 ) .を参考にした。化合物(XV)から化合物(X¾)を合 成する方法において用いられる溶媒は酢酸ェチル、 ジォキサン である。 この反応温度は— 20〜100°Cで行われ、 一般には 10分〜 5時間で終 Tする。 用いられる塩酸は 1〜20当量用 いられる。 また塩酸の代りにトリフロロ酢酸、 臭化水素、 フッ 化水素、 メタンスルホン酸等を用いてもよい。
化合物(XVI)から化合物( I )を得る方法はミハエル. 力イ ン らジャーナル ォブ メディ シナル -ケミストリー(M ichael C ainet a 1 , J . Med. C hem. , 1 0 8 1 2 5 ( 1 9 8 2 ) . を参考にした。
化合物(X VI〉から化合物( I )を合成する方法において用いら れる溶媒はベンゼン、 卜ルェン、 キシレン、 ジォキサン、 テト ラヒ ドロフラン等の有機溶媒である。 元素状ィォゥは一殷には 1〜3 0当量で用いられ、 好ましくは、' 1 5〜 2 5当量である。 この反応温度は 5 0〜1 5 0 °Cで行われ、 好ま しくは、 1 0 0
〜: L 2 0。Cがよい。 一般には 1〜 7日で終了する。
また、 他の方法と してジクロロジシァノベンゾキノン、 クロ ロアニソール、 四酢酸鉛、 パラジウム一黒、 パラジウムー话性 炭を用いてもよい。
化合物( I 〉を得る方法と して前記 [ X ]式の化合物から下記に 示すルートによ り合成を行ってもよい。
3 ) 方法 3
4 ) 方法 4
この場合は、 フエニルリチウム等の触媒を用いてもよい。
'本発明の前記 [ II ]で示される 1,2, 3,4—テトラヒ ドロピリジ ン誘導体は、 前記 [ ]式の化合物から下記の合成法によ り得る ことができる。
5) 方法 5
(VI) (II)
化合物( )から化合物(H )を得る方法ェヌ . ポオ一トニック らジャーナル ォブ アメリカン ケミストリー ソサイァティ (B . B ortnick, et al , J . A n . C hen . Soc. , 7 8 , 40 3 9 ( 1 9 5 6 ) . を参考にした。
化合物( )から化合物(H〉を合成する方法において用いられ る溶媒はクロ口ホルム,エタノール等の有機溶媒であり、 好ま
しくは、 クロ口ホルムがよい。 この反応温度は 0〜 1 0 0 で 行われ、 好ま しくは、 3 0〜 6 0 eCがよい。 一般には 1〜 1 2 時間で終了する。 化合物( )の H X ,を中和するために、 ト リ ェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 1, 8—ジァザビシク 口 [ 5 , 4 , 0 ]— 7—ゥンデセン等の 3級ァミンが用いられる。
, また、 前記 [XVI]式の化合物を出発物質と して、 下記の方法 でもよい。
6 ) 方法 6
(XI) (Π)
化合物(X VI )から化合物( II〉を合成する方法において用いら れる溶媒はクロ口ホルム、 ジォキサン、 エタノール等の有機溶 媒であり、 好ま しくは、 クロ口ホルムがよい。 この反応温度は
0〜 1 5 0でで行われ、 好ま しくは、 3 0〜6 0でがよい。 一 般には 1〜 24時間で終了する。 一般式 R"4X4はメチルプロ マイ ド、 塩化ァセチル等であり、 通常は 1〜3当量用いられる
H X3及び副生する H X 4を中和するために、 ト リエチルァミン
Ν—メチルモルホリン、 1,8—ジァザビシクロ [ 5,4 , 0 ]—
7—ゥンデセン等の 3級ァミンが用いられる。
化合物(II )を得る方法と して前記 [X]式の化合物から下記に 示すルートによ り合成を行ってもよい。
) 方法 7
Z0
8 ) 方法 8
また他のアミ ド化の方法と して、 エステルよ り直接アミ ドに してもよい。 この場合は、 フエニルリチウム等の触媒を用いて もよい。 '
また前記一般式( I )又は( Π )で表される化合物は薬理上許容 される酸または塩基付加塩の形にすることができる。 薬理上許 容される酸付加塩と しては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸等の 無機酸、 または、 齚酸、 ρ— トルエンスルホン酸、 マレイ ン酸 等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。 また塩基付加 塩と しては、 例えば、 水酸化ナト リウム、 水酸カルシウム等の 無機塩基または、 アンモニア、 ト リェチルァミン等の有機塩基 との塩基付加塩を挙げることができる。
'(発明を実施するための最良の形態)
以下、 実施例によ り本発明をさらに詳しく説明するが、 本発 明は、 これに限定されるものでは無い。
実施例 1
1,2,3,4—テトラヒ ドローべンゾ [b]チエノ [2 , 3 — c]ピリジ ン— 3—力ルボン酸ェチルエステルは以下の方法によ り得た。 ベンゾ [b]チォフェン 33.69を氷酢酸 1 5 0 に溶解し、 氷冷 下メチリデンィ ソプロピルアミン 19· 6?のベンゼン 5 0 溶液 を滴下した。 室溫に戻し、 2 日間撹拌した後 5 0 0 * の水に反 応液を入れ、 エーテル 1 0 0 πίで 3回洗浄した。 '5 Ν水酸化ナ ト リウムによ り水層を ρΗΙΟ.Οにし、 酢酸ェチル 1 0 0 * で 4 回抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水によ り洗浄し、 亡硝で 乾燥した後、 減圧乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ
一で(ベンゾ〔blチオフェン— 3—ィルメチル)ィソプロピルァ ミン 30.8s (収率 60 %》を得た。
I R ( レ max, c»-リ : 3300,2 & 60, 2870,1550, 1440, 760, 740.
N M R (3 , C D C 3) :1.10(d, J =6Hz,6H) ,2.50〜2,90
(«, 1 Hi) ,3.80(s, 2 H ) , 7.20〜7 · 50(», 3H) , 7.60〜7.90 (ra, 2H) .
(ベンゾ [b]チォフェン一 3—ィルメチル)ィ ソァロピルアミ ン 10.97 とェチルニトロアセテート 13.33を ドライキシレン
5 に溶解し、 窒素気流下、 撹拌しながら 1 0 0でに昇温し た。 5時藺後、 不溶物をろかし溶媒を減圧留去した。 残査を酢 酸ェチル 5 0 Ο ιι£に溶解し、 5 %クェン酸水溶液 1 0 0 "で 3 回、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液 1 0 0 *£で 3回、 飽和食塩 水 1 0 0 *iで 2回洗浄し、 疏酸ナト リウムで乾燥した後、 酢酸 ェチルを減圧留去した。 過剰のェチルニトロアセテートを真空 ポンプで除去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィーで 3—(ベンゾ [b]チォフェン一 3—ィル)一 2—二トロア口ピオ ン酸ェチルエステル 11.17 収率 8 0 %)を得た。
I R (レ nax, cn ~f ) : 2960 , 287011730 ,1550 ,1370 ,1250, 760 , 740. N M R ( ^ , C D C £3) :1.10 (t,J=6Hz,3H) ,3.15 (dd, EH) ,3.50 〜3.80(«,1H),4.0Q(q,21i) ,7.10〜7.50(»,3H) ,7.50〜7.90(M, 2H) .
3—(ベンゾ [b]チォフェン一 3—ィル)ー 2—ニトロプロピ オン酸ェチルエステル 2.79 と鉄粉 3.53を水 7.5«£,エタノール 7.5*£, 1 2 N塩酸 1 0 *£の混合溶液に入れた。 室温で 1時間反 応を行った。 遴剰の鉄粉をろかした後、 ろ液に水 2 0 0 JT£に入 れ、 炭酸水素ナト リウムで pHを 9〜 1 0に調節し、 クロロホ
ルム 5 0 で 3回抽出した。 クロ口ホルム層は水 2 0 0 で 2 回、 飽和食塩水 1 0 0 * で 2回洗浄した後、 硫酸マグネシウム で乾燥し、 クロ口ホルムを減圧留去した。 残查を醉酸ェチルに 溶解し 1 Ν塩酸 Ζ酢酸ェチル溶液 1 0 *£を入れ、 析出する結晶 をろ取し、 2 —アミノー 3 — (ベンゾ [b]チォフェン一 3 —ィル) 一プロピオン酸ェチルエステル ■ 塩酸塩 1.149 (収率 4 0 %〉を 得た。
I R (レ max, cm ): 3420 , 3050 , 2970 , 1740 , 1570 , 1480 , 1240 , 760,740. '
Ν Μ R ( , C D C ): (free体): 1.10(t,J = 6HZ,3H),1.50
(s,2H) ,3.15(dd,2H), 3.50〜 3.80 (i» , 1H), 4.00 (q, 2H) ,7.10- 7.50(r«,3in,7.50〜7.90(m,2H) .
2 —ァミ ン一 3 — (ベンゾ [b]チォフェン一 3 —ィル)一プロ ピオン酸ェチルエステル ' 塩酸塩 23.24?とホルマリン 10.2 "を エタノール 2 0 0 と水 2 0 0 の混合溶液に溶解し、 撹拌し ながら 3時間環流した。 反応液を約半分に濃縮し、 炭酸水素ナ ト リウムで pHを 9〜 1 0に調整した後、 クロ口ホルム 3 0 0 ^で 3回抽出した。 クロ口ホルム層は飽和食塩水 1 0 0 s£で 2 回洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 クロ口ホルムを減 圧留去した。 残查をクロ口ホルムノエ一テルよ り再結晶し、
1,2,3,4—テトラヒ ドロ一ベンゾ ]チエノ [ 2, 3 — c]ピリジン ― 3一力ルボン酸ェチルエステル 14.84? (収率 6 9 %)を得た。
I R ( u Bax.cm —'): 2970 , 2900 , 1720 ' 1430 , 1195 , 760, 740 · N M R ( , C D C i3) :1.35(t,J = 6H2,3H) ,2.25(s,2H) ,3.10 (dd,2H),3.70〜4,00(m,lH) ,4.30(q,2H) , 7.30〜 8 · 00 (m , 4H) .
実施例 2 .
1,2,3,4—テトラヒ ドロ一ベンゾチエノ [2, 3 — c]ピリジン一 カルボン酸メチルエステルは以下の方法で合成した。
実施例 1で合成した 2 —ァミノ— 3 —(ベンゾ [b]チォフエン 一 3—ィル)—プロピオン酸ェチルエステル ' 塩酸塩 2.859と水 酸化ナト リウム 4 0 O m?を水 2 0 "中で 1 2時間リフラ ックス 撹拌した。 水層を 塩酸で PH4.0にした。 1晚冷蔵庫で放置後、 2—ァミノ一 3 —(ベンゾ [b]チオフヱン— 3 —ィル〉—プロピ オン酸をろ取し、 減圧乾燥した。 2.013(収率 9 1 %)α
I R (ン wax.caiつ: 1590,1420,1020.
NM R , D 20 , (C H 3 S i) (C H 2)— S O 3 N a〉3.00〜4.00 (m,3H) ,7.20〜8.00(a,5H) .
泉屋信夫、 加藤哲夫、 大野素徳、 青柳東彦、 合成化学シリー ズ ぺプチド合成(丸善) P 6 6,実施例 3 ' 2を参考にして、 下 記の反応を行った。
乾燥メタノール 6 4 0 * を CTCに冷却し、 塩化チォニル 20.8 を徐々に加える。3 0分簡 0 Cで撹拌し、 2—アミノー 3— (ベンゾ [b]チオフェンー 3 —ィル)一プロピオン酸 16.0?を 0。C で加え、 3 0分閬撹拌した。 室温で 2日簡撹拌し、 メタノール を滅圧留去した。
残査に塩化メチレン 3 0 0 ¾1. 5 %炭酸水素ナト リゥム水
1 5 0 *£を加え抽出した。 塩化メチレン層は硫酸マグネシウム で乾燥後、 減压留去した。
2—ァミノ一 3 —(ベンゾ [b]チォフェン— 3—ィル)ーァロ ピオン酸メチルエステル 15.83を得た 収率 9 3 %)
1 R ( レ reax,c» ) :2975,1730,1180
2 —アミ ノ一 3 —(ベンゾ [b]チォフエノン一 3 —ィル〉一プ ロピオン酸メチルエステル 15.89を酢酸ェチル 5 0 * こ加え、 さらに Ρ— トルエンスルホン酸 11.56 を加え室温で 1晚放置した。 析出した結晶を沪取し、 2 —アミ ノー 3 — (ベンゾ [b]チォフエ ンー 3 —ィル)一ァロピオン酸メチルエステル、 p— トルエンス ルホン酸塩 2 4 . 9 0 sを得た。 (収率 9 1 %) ,
I & (レ 《1 ,<^ -') :3050,2940,1738,1590,1500
2 —アミ ノー ベンゾ [b]チォフェン— 3 —ィル〉—プロ ピオン酸メチルエステル、 p— トルエンスルホン酸塲 4.0753を 水 25; ^、メタノール 2 5 * こ加え、 さ らに 3 5 %ホルマリ ン溶 液 を加え、14時閭還流撹拌した。 反応 を半分に濃縮し、 —晩室温で放置した。 析出した結晶を沪取し、 乾燥し、 1,2,3, 4—テ トラヒ ドローべンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリ ジン一 3 — カルボン酸メチルエステル ■ P— トルエンスルホン酸塩 3.9343 を得た(収率 9 3 %)。 さらにクロ口ホルム 3 0 、 水 3 0 * を 加え、 炭酸水素ナト リウムで水層 PHを 9.5にし、 抽出した。 ク ロロホルム層は芒硝で乾燥し、 減圧留去後、 1,2,3,4ーテトロ ヒ ドロ一ベンゾ [b]チエノ [2 , 3 — c]ピリ ジン一 3 —カルボン 酸メチルエステル 2.32?を得た。
I R ( レ max, c« ): 3300 , 1730 , 1460 , 1435
N M R ( S,C D C J23) : 2.18(bs,lH) ,3.02(«»,2Η) ,3.85(m,4H) , 4.23(bs,2H) ,7.66(m,4H)
Massim/z) :247 (M + ) ,187,160,128,115,94
実施例 3
1,2,3, 4-テトロヒ ド口一ベンゾ ]チエノ [2 , 3 — c]ピリジ ンー 3 —力ルボン酸プロビルエステルおよび 1,2,3, 4—テト口 ヒド口一ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3—カルボン 酸へキシルエステルは、 2—アミノー 3—(ベンゾ [b]チォフエ ン一 3—ィル)一プロピオン酸を出発原料と して、 実 |S例 2の 乾燥メタノール 6 4 0 ¾£の代りに乾燥プロパノール 1000a£、 乾 燥へキサノール 1000*£を用いる以外は、全く同様にして合成で きた。
結果を表 1 一 1 、 分析結果を表 1 一 2に示した。
αι
表 1-2
1·,2,3',4—テ トロヒ ドロ—ベンゾ [b]フラノ [ 2 ' 3 — c]ピリ ジ ン一 3 —力ルボン酸ェチルエステルおよび 1,2, 3, 4—テトロヒ ドロ - 'ベンゾ [b]フラノ [ 2 , 3 — c ]ピリ ジン一 3 —カルボン酸 プロピルエステルは、 原料合成例のベンゾ ]チォフェン 33. の代りにべンゾ [b]フラン 29.5?を用いる以外は、実施例 1および 2 と全く同様にして合成できた。
結果を表 2 — 1 、 分析結果を表 2 — 2に示した。
o
C
表 2 — 2
実施例 5
2二(2—クロ口べンゾィル〉一 1,2,3;4— *テトロヒ ドロ一ベ ンゾ ]チエノ [ 2 , 3 —c]ピリジン一 3 —力ルボン酸ェチルェ ステルは以下の方法によ り得た。
実施例 1で合成した 1,2,3,4—テトロヒ ドローべンゾ [b]チェ ノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —力ルボン酸ェチルエステル 0.60?、 卜 リエチルアミン 64a£'、 2 —クロ口べンゾイルク口ライ ド 523 m9をクロ口ホルム 3 中に加え、 1時間室温にて撹拌した。 反応液を水 3 03 ^で洗浄後 pH 9.0の炭酸水素ナト リウム水 3 0 で洗浄し、 さらに水 3 0 で洗浄した。 クロ口ホルム層は亡 硝で乾燥し、 減圧留ま後、 2 — ( 2—クロ口べンゾィル)一 1,2, 3,4—テトロヒ ドロ一ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —カルボン酸ェチルエステル 6 1 4 ms(収率 6 7 %)を得た。
I R (レ max, c —リ: 1712,1638,1420,1200,1025
N M R ( , C D Ci3) : 1.17(t,J = 6Hz,3H) ,3.52 (™,2H) ,4.11
(in,3H) ,4.50(bs,2H) ,7.46(r»,8H)
Mass(«/z)i: 401,399,260,196,141,139,115,111.
実施例 6
2—ァセチル -1,2, 3,4—テトラヒ ドロ—ベンゾ [b]チエノ
[2 , 3 — c]ピリジン— 3 —カルボン酸ェチルエステル及び 2 — (4—メ トキシベンゾィル〉— 1,2,3, 4—テ卜ロヒ ドロ—ベンゾ [b ]チエノ [2 , 3— e]ピリジン一 3 —カルボン酸 Xチルエステル は 1,2,3,4—テトロヒ ド口一ベンゾ : [チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジ ンー 3—力ルボン酸ェチルエステルを出発原料と して、実施例 5の 2—クロロべンゾィルク口ライ ド 6 1 4 の代りに無水酢 酸 3 24 »3、 4ーメ トキシベンゾイルク口ライ ド 5 1 を甩 いる以外は実施例 5 と全く同様にして合成できた。 結果を表 3 - 1 、 分析結果を表 3― 2に示'した。
表 3 — 1
No. 1,2,3,4,-テトラヒド17
-ベンゾ [b]チ Xノ , 3 反応物質 反応反応
-c]ピリジン- 3-¾*ボ/ 温度時閤 収率 生成物
ェチルエステル— _ (hr)
1 0.60s (CH3C0)20 1 41lmg
324rag (59¾)
OHe
2 0.60g 室温 1 554tng
(61¾)
1
C0C£
510ag . OMe
表 3 — 2
2 — (4 アミノブチロイル)— 1,2,3,4 テトロヒ ドロ—ベ ンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c ]ピリジン一 3 カルボン酸ェチルェ ステルは以下の方法で合成する事ができた。
1, 2, 3,4—テトロヒ ドロ—ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジ ンー 3 —カルボン酸ェチルエステル 3 9 2 ι»9、 P—メ トキシべ ンジルォキシカルボニルアミ ノブチリ ックァシッ ド 44 1 を ジメチルホルムアミ ド 5 Wに加え、 さらにシァノリン酸ジェチ ル 26 9ras、 ト リェチルァミン 25 1 を加え、 50°C2時 間撹拌した酢酸ェチル 1 0 を反応終了後加え、 水 1 0 で 3回洗浄した。 酢酸ェチル層は滅圧漶縮後、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフ ィー(展開溶媒クロ口ホルム:メタノール-
50 : 1 )で 2— [4—(p メ トキシベンゾィル)ォキシカルボ二 ルアミ ノブチロイル]一 1,2,3, 4ーテトロヒ ドローべンゾ「b]チ
エノ [ 2 , 3 —c]ピリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステルを得、 引き続き、この生成物に 1 N塩酸 Z酢酸ェチル 5 * を加え、 5 CTC 1時間撹拌し、 冷却後 2 —(4 一アミノブチロイル)一
1 ,2,3,4—テトロヒ ドロ一ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン 一 3 —カルボン酸ェチルエステル '塩酸塩 3 1 5 を得た(収率
5 4 %)。
J R (レ raax,cB —リ: 1735,1620,1435,1200,1025.
N M R , C D C ): 1.07(t,J=6Hz ,31i) ,1.09 (M,2H) ,2.83 (m,4H) ,3.37(m,lH) ,4.03(ra,4H) ,5.20(m,2H) ,7.53(™,6H)
Mass(ra/z): 346,329,260,188,186,160.
実施例 8
2 — (4 —メ トキシベンジル)一 : L r2, 3, 4—テトロヒ ドロ一ベ ンゾひ]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —力ルボン酸ェチルェ ステル、 2—メチルー 1,2,3,4—テトロヒ ドローベンゾ [b】チェ ノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —力ルボン酸ェチルエステル、 2 — ァリル一 1, , 3,4—テ卜ロヒドロ—ベンゾ ]チエノ [ 2 , 3 - c] ピリジン一 3—カルボン酸ェチルエステル、 2—ベンジル— 1 ,2, 3 , 4—テトロヒ ドロ一ベンゾ ]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン— 3 一力ルボン酸ェチルエステル及び 2 — (4 —二卜口ベンジル)— 1,2,3,4—テトロヒ ドロ—ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン 一 3—カルボン酸ェチルエステルは 1 ,2,3,4—テトロヒ ドロ— ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン— 3—力ルボン酸ェチル エステルを出発原料と して、実施例 5の 2 —クロ口ベンゾィル クロライ ド 6 1 4 msの代りに 4ーメ トキシベンジルクロライ ド 4 6 8 m?、 ョゥ化メチル 4 9 8 ra? ァリルブロミ ド 3 6 1
ベンジルブロミ ド 5 1 I ra?及び 4 一二トロべンジルブロミ ド 6 4 6 またト リェチルアミン 0.64"の代りに 1 , 8—ジァザ ビシクロ [ 5 , 4 , 0 ] 7 —ゥンデセン 7 0 0 を用いる以外は実 施例 5 と全く同,様にして合成できた。 結果を表 4 — 1 、 分析結 果を表 4 一 2に示した。
表 4一 1
実施例 9
1,2, 3,4—テトラヒ ド口一ベンゾ ]チエノ [2, 3— c]ピリジ ン— 3—力ルボン酸べンジルエステルは実旃例 1のェチル二ト 口アセテート 13. に代りにベンジルニトロアセテート 19.5?を 用いる以外は 1, 2,3, 4—テトラヒドローべンゾ ]チエノ [2 , 3 一 C]ピリジン一 3 —カルボン酸ェチルエステルの合成と全く同
様にして合成できた。
結果を表 5— 1 、 分析結果を表 5— 2に示した
表 5— 1
表 5— 2
1 一メチル一1,2, 3, 4—テトラヒ ドロ—ベンゾ [b]チエノ [ 2 3 —c]ピリ ジン— 3 —カルボン酸ェチルエステルは実施例 1の ホルマリ ン 10.2a£に代りにァセ トアルデヒ ド 19 · 59を用いる以 外は 1 2 3,4—テトラヒ ドローべンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリ ジン— 3—力ルボン酸ェチルエステルの合成と全く同様にして 合成できた。
結果を表 6— 1 、 分析結果を表 6— 2に示した。
表 6 —
実施例 1 1
4—メチルー 1,2,3,4—テドラヒ ドロ一ベンゾ [b]チエノ [2 , 3—c]ピリジン— 3—カルボン酸ェチルエステルは実施例 1の メチリデンィ ソァロピルアミン 19.63に代りにェチリデンィ ソ ァロピルアミン 23 ,7sを用いる以外は 1,2,3,4-テトラヒ ドロ一 ベンゾひ]チエノ [2 , 3—c]ピリジン一 3 _カルボン酸ェチル エステルの合成と全く同様にして合成できた。
結果を表 7 - 1 、 分析結果を表 7 — 2に示した。
表 7— 1
6 —クロロー 1,2,3, 4—テトラヒ ドロ一ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —力ルボン酸ェチルエステルは実施例 1の ベンゾチォフ ェ ン 33.6?に代りに 5—クロ口—ベンゾチォフ エ ン 42.3 を用-いる以外は 1,2,3,4—テトラヒ ドロ—ベンゾ [b]チ エノ [ 2 , 3 — c]ピリジン— 3 —力ルボン酸ェチルエステルの合 成と全く同様にして合成できた'。
結果を表 8 — 1 、 分析結果を表 8— 2に示した。
表 8— 1
No. 5-ク tm—ベンゾ リデンイリ 反応反応 収率
[b]チォフェン プ Dピ *アミ 温度時間 (最終 最終生成物
工程)
1 42.3g 19.6g 室温 2曰 15.2g
(62t)
表 8— 2
へキサヒドロー 1 一(1, 2,3,4—テトラヒ ドロ一ベンゾ [b]チ エノ [2 , 3 —c]ピリジン一カルボニル)一 1 H— 1 , 4—ジァゼ ピン塩酸塩は下記の方法によつて得た。
- 実施例 1 と同様にして合成した 1,2, 3, 4—テトラヒ ドローべ ンゾ [blチエノ [2 , 3 -c]ピリジン-力ルボン酸ェチルエステル 6 sと 2—(ターシャリーブトキシカルボ二ルチオ)一 4 , 6 —ジ メチルピリ ミジン 6.63 を乾燥クロ口ホルム 2 0 a£に溶解し、 3 0分間環流した。 クロ口ホルムを減圧留去した後、 残查を酢 酸ェチル 3 0 0 * に溶解し、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液 5 0 * で 3回、 5 %クェン酸水溶液で 2回、 飽和食塩水で 2回 洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 酢酸ェチルを減圧留 去し、 残査をクロ口ホルム一石油エーテルで再結晶し、 2— tert—ブ小キシカルボ二ルー 1,2,3,4ーテトラヒ ドローべンゾ [b]チエノ [2 , 3— c]ピリ-ジン一カルボン酸ェチルエステル 6.1 を得た。(収率 7 6 %)
I R ( max , cm ~l ) :2970 ,1720 , 1695 ,1400 , 760 , 740.
N M (^ , C D C J23) :1.10(υ = 6Ηζ,3Η) ,1.50 (s,9H) ,3.40 (ra,2H) ,4.05(q, J = 6Hz,EH) ,4.70(d, J=9Hz,2H) '5 · 10〜5.50(m ,
1H) ,7·10〜7.70(«»,4Η〉 .
2 - tert—ブトキシカルボ二ルー 1,2,3,4—テトラヒ ドロべ ンゾ [b]チエノ [ 2,3 — c]ピリジン一力ルボン酸ェチルエステ ル 6 ?をメタノール 3 0 ¾ίとクロ口ホルム 2 0 の混合溶液に 溶解し、 5規定水酸化ナト リウム水溶液 をいれ、 5時閭環 流した。 溶媒を減圧留去し、 5 %クェン酸 3 0 0 とクロロホ ルム 3 0 0 a£を入れ、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナト リウムで乾燥した。 クロ口ホルム層を減圧留去し、 残 査をクロ口ホルム—へキサンで再結晶し、 2 — tert—ブトキシ カルボ二ルー 1,2,3,4ーテトラヒ ド口べンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —力ルボン酸 4.15?を得た。 (収率 7 5 %)
I R (レ taax, cm—リ: 2970,2860, 1700, 1695, 1400, 760, 740.
N M R ( , C D C i3) :1.50(s,9H) ,3.40(s,2H) , 4.60 (d , J = 9Hz ,
EH) ,5.10〜5.5(Η«,1Η) ,7.10〜 7.70(Μ,4Η〉 .
2 - tert—ブトキシカルボ二ルー 1,2,3,4ーテトラヒ ドロべ ンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 —c]ピリ ジン一 3 —力ルボン酸 0.329とへ キサヒ ドロー 1 H— 1 , 4—ジァゼピン 0.2?をジメチルホルム アミ ド 5 に溶解し、 ジフエニルホスホリルアジド 0.33?のジ メチルホルムアミ ド 3 i ^溶液を加え、 一晩撹拌した。 反応液に 酢酸ェチル を入れ、 5 %炭酸水素ナト リウム水溶液で 2 回、 飽和食塩水で 2回洗浄した後、 硫酸ナト リウムで乾燥した。 硫酸ナト リウムをろ過し、 1規定塩酸—酔酸ェチル溶液 5 を 入れ、 5 0 °Cで 1時間加温した。 酢酸ェチルを減圧留去した後、 残查を水 3 0 ^に溶解し、 ェチルエーテル 1 0 Λίίで 3回洗浄し た。 水層を 5規定水酸化ナト リウムによ り ΡΗを 1 2に調整し、
13の食塩を入れ、 クロ口ホルムで 3回抽出した。 クロ口ホル ム層を疏酸マグネシウムで乾燥した後、 残査をシリカゲル薄層 クロマトグラフィ一(溶媒 酔酸ェチル:メタノール- 1 0 : 1 ) で精製し、 1規定塩酸一酢酸ェチル 2 を入れ、 析出する結晶 をろ取し、 へキサヒ ドロ一 1 — (1, 2, 3, 4ーテ卜ラヒ ドロべンゾ [b]チェノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3—カルボ二ル)一 1 H— 1 , 4—ジァゼピン · 2塩酸塩 0. ½を得た。 (収率 6 2 %) (表 9 一 1 、 表 1 0 ― 1 )
同様な方法により 2— tert—ブトキシカルボ二ルー 1,2,3,4 —テトラヒ ドロべンゾ [b]チエノ [2 , 3—c]ピリジン一 3—力 ルボン酸 0.3 てとェチレンジァミンを出発原料と して N—( 2 —アミノエチル)一 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒ ド口べンゾ ]チエノ [ 2 , 3 —c]ピリジン一 3—カルボアミ ド · 2塩酸塩 0.193を得た。 (収率 54 %) (表 9 — 1 、 表 1 0 — 1 )
またメチリデンイソプロピルァミンの代りに、 ェチリデンィ ソプロピルアミンを用い、 同様な方法によ りへキサヒ ドロ— 1 - (4ーメチルー l,2r3,4—テトラヒ ドロべンゾ ]チエノ [2 , 3— c]ピリジン一 3—カルボ二ル)一 1 H— 1,4—ジァゼピン ' 2塩酸塩 0.26 を得た。 (収率 6 5 %) (表 9 - 1、 表 1 0 - 1 ) またホルマリンの代りにべンズアルデヒ ドと 5 0当量の塩化 水素を用い、 同様な方法によりへキサヒドロ— 1 一( 1 一フエ ニル— 1, 2, 3,4—テトラヒ ド口べンゾ [b]チエノ [2 , 3 — c]ピリ ジン— 3—カルボ二ル)— 1 H— 1 , 4 一ジァゼピン · 2塩酸塩 0.33 を得た。 (収率 7 1 %) (表 9 - 1 、 表 1 0 — 1〉
またべンゾ [b]チオフヱンの代りに 5—クロ口べンゾ [b]チォ
フェンを用い、 同様な方法によ りへキサヒ ドロ一 1 — ( 6 —ク ロロ- 1,2,3,4—テトラヒ ド口べンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリ ジン一 3 —カルボニル)一 1 H— 1 , 4 —ジァゼピン ' 2塩酸塩 0.22 を得た。 (収率 5 3 (表 9 — 1 、 表 1 0 — 1 )
表 9一 1
10
15
1 ) ジフエニルホスホリルアジド
2 ) 最終工程
5
表 1 0—
マススぺク IR吸収スべクト* HRスペクト
(Μ/Ζ) ( Max , CM一1 )
1 315(Η+) 3400,2920 ( ά,ds-DHS0〉l,80〜2,30
215 2800,1640 (br,2H),2.80〜4.20(<Jr,101O ,
188 1430,760 4.30〜5.00(br'2H) ,7.30〜
740 7.60(M,2H) ,7.60〜8.20 ,2H)
275 (Η+) 3240,311 ( ,<is-DHS0〉2.70〜3.60
& 3000,1670 (br,4H) ,3.50(s,2H) ,4.00
E 188 1540,1430 〜4 60(br,3H) ,7.30〜7.50
760,740 (M,210 ,7 50〜8.00(m,2H) ,
8.10— 8.90 (M,2H) ,9.00— 9.80(br,2H)
330 (Η+) 3400 ,2970 (d ,d6-DHS0)1.15(d,J=6Hz,
3 231 2920,2820 3H),1.80〜2.20(br,2H),2.8
Ζひ 3 1650,1430 〜4.20(br,9H),4.30〜4.90
760,740 (br,3H),7.30〜7.60(»,2IO ,
7.60〜8.20(»,211) '
392(Η+) 3400,2970 (δ ,d DMS0)1.80〜2.20
4 292 1640,1260 (br,21i) ,2.80〜4.20(br,10H)
265 1200,760 4.30〜5,10(br,2H) ,7.30(s,
750,740 5H) ,7.30〜7.60(B«,2H) ,7.60 〜 8.20(m^H)
350 (Μ+) 3400,2920 ( , d6-DMS0)1.70〜2.30
5 251 2800,1640 (br,2H) , .70〜4.25(br,
223 1430,1090 10H),4.30〜5.00(br,3H) ,
760,740 7.40〜7·50(Μ,1Η),7.50
(s.lH),7.80〜8.00(«,1H) 実施倂 14
N —メチルー 1,2,3,4—テトラヒ ドロべンゾ [b]チエノ [2 , 3 — <;]ピリジン _ 3—カルボアミ ド · 塩酸塩は下記の方法によつ て得る事ができた。 2— tert—ブトキシカルボ二ルー 1,2,3,4 —テトラヒドロべンゾひ]チエノ [2, 3 — c]ピリジン一 3—力
ルボン酸 0.32?とメチルァミン ' 塩酸塩 0.0 と ト リェチルアミ ン 0.17J ^をジメチルホルムアミ ド 5 に溶解し、 氷冷下ジフエ ニルホスホリルアジド 0.33?のジメチルホルムアミ ド 5 "溶液 を滴下し、 さらに、 ト リェチルァミン Ο.Π* のジメチルホルム アミ ド 2 W溶液を滴下した後、 室温下 2時簡撹拌した。 反応液 に酢酸ェチル 5 を加え 5 %クェン酸水溶液 1 0 * で 3回、 5 %炭酸水素ナト リウム水溶液で 3回、 飽和食塩水で 2回洗浄 した後、 硫酸ナト リウムで乾燥した。 硫酸ナトリウムをろ過し、 1規定塩酸—酢酸ェチル溶液 5 を入れ、 5 CTCで 1時間加温 した。 一夜、 冷蔵庫に静置した後、 析出した結晶をろ取し、 Ν —メチルー 1 ,2, 3, 4—テ卜ラヒ ドロべンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c] ピリジン一 3 —カルボアミ ド · 塩酸塩 0.23?を得た。 (収率 6 5 %) (表一 1 1 、 表一 1 2 ) *
同様な方法によ り 2 — tert—ブトキシカルボ二ルー 1 ,2,3,4 —テトラヒ ド口べンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —力 ルボン酸を出発原料と して N —ェチルー 1,2, 3,4—テトラヒ ド 口べンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 —c]ピリジン一 3 —カルボアミ ド ■ 塩酸塩、 4 — (1 ,2,3,4ーテトラヒ ドロべンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 —c]ピリジン一 3—カルボニル)一モルホリン ' 塩酸塩、 N — (4 一モルホリ ノ)一 1, 2,3,4—テトラヒ ドロべンゾ ]チエノ
[ 2, 3 — c]ピリジン一 3 —カルボアミ ド · 2塩酸塩、 1 — (1 ,2, 3, 4—テトラヒ ドロべンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 — カルボ二ル)一 4 —ピリ ミジニルビペラジン · 塩酸塩、 4 — (1, 2,3,4ーテトラヒ ドロベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン 一 3—カルボアミノ)—酪酸ェチルエステル · 塩酸塩を得た。
(表 、 表一 1 2 )
表一
1 ) ジフエニルホスホリルアジド 2〉 最終工程
OSA/8S S8dl〕d900/1f/ 9卜
in
実施例 1 5
4一(1, ,3, 4—テトラヒ ド口べンゾ [b]チエノ [2,3 —c]ピ リジン一 3—カルボアミノ〉一整酸は下記の方法で得た。 4 - (1,2,3,4ーテトラヒ ドロべンゾ [b]チエノ [2 , 3 —c]ピリジン 一 3—カルボアミノ)—酪酸ェチルエステル 4 0 0 3を 2 * ェ タノールに溶解し、 1規定水酸化ナト リウム水溶液 を入 れ、室温下 5時簡撹袢した。 エタノールを減圧留去し水 1 0 0 を入れ、 1規定塩酸によ り ρΗを 5に調整し、 一夜撹拌した。 析出物をろ取し、 4— (1,2,3,4—テトラヒ ドロペンゾ [b]チェ ノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —カルボアミノ)一酷酸 3 0 5 :を ; 得た。 (収率 & 2 %〉
I R (i/max,cm ) :3430 , 3E50 , 3100 , 2920 , 1660 , 1570 , 1430. NMR ( ,C D C ):1.50〜2.00(br,2fl) ,2.00〜2.60(br, 2H) ,4.00(s,2H) ,5.80〜6.50(br,2H) ,7.20〜7.50(M,2ff),7.50〜 8.00(m,2H) .
実施例 1 6
4一(2—メチル一1', 2,3, 4—テトラヒ ドロべンゾ [b]チエノ
[2, 3 —c]ピリジン一 3 —カルボニル)—モルホリン ■ 塩酸塩 は下記の方法で合成した。
4一( 1,2 , 3 ,4—テトラヒ ドロべンゾ [b]チエノ [2 , 3 — c] ピリジン一 3—カルボニル)一モルホリン · 塩酸塩 0.34?を トリ ェチルアミン とメチルブロミ ド 0.11 をクロ口ホルム
5a£に溶解し 、 3 0分環渎した。 クロ口ホルムを減圧留去し、 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液 2 0 と酢酸ェチル 5 0 を入 れ 、 酢酸ェチル層を飴和食塩水で洗浄し、 硗酸ナトリウムで 乾燥した 。 酢酸ェチルを減圧留去し、 残査をシリカゲル薄層
クロマトグラフ ィーによ り精製し、 1規定塩酸一酢酸ェチル 1 * を入れ析出する結晶をろ取し、 4 一(2—メチル— 1 ,2, 3, 4— テトラヒ ドロべンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3—カル ボニル〉—モルホリン · 塩酸塩を 0.29?を得た。 (収率 8 2 %) I R (レ raax'cta—リ: 3400,2970,2900,1655,1420,1110,760,
740.
N M R ( , C D C 3 ,フ リー体〉:2.80(d, J = 7Hz,2H〉,2.90 (s,8H) ,3.60(s,8H),3.70〜3.90(ia,lH) , 4 , 05 (s, 1H), 7.10〜 7 · 70 (m,4H) .
実施例 1 7
1 一(ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3—カルボニル) ーピペリジンは下記の方法で合成した。 実施^ 2で合成した 1 , 2, 3 , 4 -テトラヒ ドロ一ベンゾ [b]チエノ [ 2, 3 — c]ピリジン — 3—カルボン酸メチルエステル 14.64?をキシレン 9 0 0 Wと ジォキサン 1 0 の混合溶媒に溶解し、 ィォゥ粉末 4 1 9を 入れ、 5 日間還流する。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 残査 をガラスフ ィルター上で、 メタノールによ り数回洗浄する。 メ タノールを滅圧留去し、 残査をクロ口ホルムに溶解し、 5 %ク ェン酸水溶液、 5 %炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食塩水で 洗浄する。 クロ口ホルム層を芒硝で乾燥し、 クロ口ホルムを減 圧留去する。 クロ口ホルム一エーテルによ り再結晶し、 ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —力ルボン酸メチルエステ ル 12.4 収率 8 6 %)を得た。
I R ( max , cm ) :2950,1720,1600,1520,
N M R ( , C D C 3 ): 4.15 (s, 3H), 7.50〜 8.50 (« , 4H) , 8.91
(s.lH) ,9.33(s,lH) .
Mass(«/z) :243(H+) ,21 ,184.
ベンゾ [b]チエノ [2, 3—c]ピリジン一 3—力ルボン酸メチ ルエステル 12.16?をメタノール 20 に溶解し、 1 N水酸化 ナトリウム—メタノール溶液 5 5 を加え、 30分還流する。 室温に戻した後、 一夜冷葳庫で放置し、 析出した結晶を沪取す る。 結晶を水に懸濁し、 1 Nの塩酸により pHを 2〜 3に調整 した後、 室温下で一昼夜撹拌ずる。 沈殿物を沪取し、 ベンゾ [b] チエノ [2 , 3—c]ピリジン一 3—カルボン酸 10.2s (収率 88 %) を得た。
I R (レ max, cm ) :1700, 1600, 1570,1530 . N M R ( ^ ,d- M S O) :-7.60〜7.900(»,2H〉,8.10〜8.40 (ra.llO ,8.&0〜8.80(a,lH),9.07(s,lH) ,9.51(s,lH)
M assim/z) :EE9 (H + ) 185 , 158,140
ベンゾ [b]チエノ [2, 3—c]ピリジン一 3—カルボン酸 458ms とピペリジン 1 70 »3をジメチルホルムアミ ド 5 に溶解し、 氷冷下、 D P P A (ジフエニルホスホリルアジド) 660 «9を滴 下し、 続いてトリェチルァミン 335 を加え、 室温下一夜 撹拌する。 反応終了後、 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 5%ク ェン酸水溶液、 5 %炭酸水素ナトリウム、 飽和食塩水で洗浄し た後、 酢酸ェチルを芒销で乾燥する。 酢酸ェチル層を減圧濃縮 し、 残査をシリ力ゲル薄層クルマトグラフ ィ一(溶媒、 クロ口 ホルム)により精製した後、 クロロホルム—エーテルにより再 旦し、 1—(ベンゾ [b]チェソ [2 ,3— c]ピリジン— 3—力 ボニル)—ピぺリ .ジン 230 [^(収率 85 % )を得た。
I R (レ ax,c» -リ: 2950,2830, 1630, 1600, 1480, 1440
N M R ( , C D C 3) :1.30〜2.00(br,6H) , 3■ 40〜 4.15 (br , 4H)
7.50〜7.80(m,2H) , 7.90〜 8■ 10 (M , 1H), 8.15〜 8 , 40 (m , 1H〉 ,8.42
(s.lH) ,9.14(s,lH〉
M ass (m/z) :296 (M + ) ,212,185,113,84
同様な方法によ りべンゾ [b]チエノ [2 , 3 —c]ピリ ジン一 3 一力ルボン酸を出発原料と して、 1 一(ベンゾ [b]チエノ ['2 , 3 — c ]ピリ ジン一 3 —カルボニル)一 2 , 6 —ジメチルビペリ ジン、 4 一(ベンゾ ]チエノ [ 2 , 3 —c]ピリ ジン一 3 —カルボニル) —モルホリンを得た。 (表 1 3 — 1 、 表 1 3 — 2、 表 1 3 — 3〉
表 1 3 — ベンゾ [b]チ Iノ [2,3- R>を形成する ジフエ;^ ェチ
c]ピリジン- 3-力 * 反応物質 ホリ* アミ/
ボン酸 アジド
CH3
1 459mg HN _) 249i»g 660mg 335
CH3
H( 0192mg
2 ))
1
一 2 溶 媒 反応温度 反応時間 収 量
(収率%〉
1 ジ チ 15〜25eC 14時間
アミド (651)
2 )) 5時間
(90%)
マススペクト IR吸収スペクト NHRスぺクト *
(w/z) ( max , cm一1 ) (CDC 3〉
324,309 2930,1620 1.27(ii,6H〉,1.10〜2.00(br,
;1 Z5i,ZU 1600,1520 6H) ,4.30〜4.90(br,2H) ,7.50
185,140 1420 〜7·80(»,2Η) ,7.90〜8.10(«,
1 112 1Η〉 ,8.15〜8·50(Β,2Η〉 ,9.13
(s.lH)
298 212 2950,2850 '3.60〜4.10(br,8H〉,7.50〜
! t2 185,133 1630,1600 ' 7·80(»,2Η),7.90〜8·10
86 1430 ,8.15〜8.40(a,lH), i 8.59(s,lH) ,9.14(s,lH) 実施例 1 8
へキサヒ ドロ一 1 - (ベンゾ〔b]チエノ [2,3 — c]ピリジン一 3—カルボ二ル)一 1 H— 1 ,4 一ジァゼピンは、 下記の方法に よって得ることができた。
ベンゾ ]チエノ [2,3— c]ピリジン- 3—カルボン酸 458«»3 とへキサヒ ドロ一 1 H— 1 ,4—ジァゼピン 2 0 0 «3をジメチ ルホルムアミ ド に溶解し、 氷冷下ジフエニルホスホリルァ ジド(D P P A) 6 6 0 «3を滴下し、 続いてへキサヒ ドロ一 1 H — 1,4—ジァゼピン 2 0 0 m9を加え、 室温下一夜撹拌する。 反応終了後、 水と炭酸水素ナトリウムを加え、 pH I Oに調整
し、 齚酸ェチル 5 0 *ίで抽出する。 飽和食塩水で洗浄した後、 芒硝で乾燥する。 醉酸ェチルを滅圧留去した後、 シリカゲル薄 層クロマトグラフ ィー(展開液、 クロ口ホルム:メタノー ル:アンモニア水 = 9 0: 1 0: 2 )によ り精製する。 さらに、 生 成物を酢酸ェチル 2 0 Wに溶解し、 1.3N塩酸—酢酸ェチル溶 液 を加え、 析出する結晶を沪取する。 収量 5 2 0 ms (収率
7 4 %)
I R ( V max, cm ): 3300 , 2900 , 2730 , 1620.1580 , 1420
N M R ( , d— D M S O): 1 ·90〜2.20(br,2Η),3.10〜3.40
(br,8H) ,7.60〜7.90(m,2H),8.10〜8.40(m,lH),8.50〜8,80(m,
1H) ,8.85(s,lH) ,9.50(s,lH)
M ass (m/z) :311 (H + ) ,212,185,99
同様な方法によ りべンゾ [b]チエノ , 3 —c]ピリジ ー 3 —カルボン酸を出発物質と して、 1 — (ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c ]ビリジン— 3 —カルボニル)ーピペラジン、 1 — (ベンゾ ] チエノ [ 2 , 3 — c]ビリジン一 3 —カルボ二ル)— 3 —メチルビ ペラジン、 1 — (ベンゾ [b]チエノ [2 , 3 — c]ビリジン一 3 —力 ルボニル〉一 4 —メチルビペラジン、 へキサヒ ドロ— 1 — (ベン ゾ [b]チエノ [ 2, 3 — c]ビリジン一 3 —カルボニル)一 1 H— 4 —メチルジァゼピンを得た。 (表 1 4 — 1 、 表 1 4 一 2、 表
1 4 - 3 )
表 1 4 一
実施例 1 9
N— ( 2—アミノエチル〉一べンゾ [b]チエノ [2 , 3 — c]ピリ ジン一 3—カルボアミ ド · 塩酸塩は以下の方法で合成した。 実施例 1 7で合成したベンゾ [b]チエノ [ 2 3 — c]ピリジン — 3—カルボン酸 4 8 7 »i9とべンジルォキシカルボニルェチレ ンジァミン塩酸塩(Z— N H C 2H 4N H 2 - H C 5 0 8η»9をジ メチルホルムアミ ド(D M F ) l 0» に懸濁し、 ト リェチルアミ ンを 3 0 7 加え 0 Cに冷却した。 続いてジフエ二ルホスホ リルアジド(D P P A)を 6 6 0 ms、 ト リェチルァミン 3 3 6
ί£を加え水冷下 1時間、 室温一夜撹拌した。 反応液を酢酸ェ チル 2 0 02 ^で希釈し、 5 %クェン酸水溶液、 5 %炭酸水素ナ ドリゥム水溶液飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリゥムで乾 mした。 酢酸ェチルを減圧留去し、 残査を酢酸 1 0 ^に溶解し、 2 5%臭化水素—酢酸溶液を 5 £加え 5 CTCで 2時間撹拌した。 反応液を水 2 0 0 ^希釈した後、 エーテルで 2回洗浄した。 水 酸化ナトリウムで PH 1 1に調整した後、 クロ口ホルムで 3回 抽出し、 硫酸ナト リゥムで乾燥した。 クロ口ホルムを減圧留去 し、 残査を 酸ェチル 1 0 で希釈し、 1铕定塩酸 Z酢酸ェ チルを 2 a£滴下し、 析出する結晶を; T取し N— (2—アミノエ チル)一ベンゾ [b]チェノ [2, 3—e]ピリジン一 3—カルボアミ ド . 塩酸塩 23 0r«3(収率 3 7 %)を得た。 '
I (i max,cm "»): 3320 , 2950 , 2900 , 1650 , 1520 , 1E40 , 760 , 740 Ν Μ R ( ,d6-D Μ S Ο ) : 2.90〜3.40 (in , 2Η , 3.50〜3.90 ( 2H》,7.50〜7.90(ra,41i) ,8.10〜8·30(ιβ,1Η), 8.30〜8.70 (m , 2Η) ,
9.E0(S >1H) ,9.50(s,lH)
Mass(m/z) :271(Η + ) ,252,242,229 ,185,140 - またべンジルォキシカルボニルエチレンジアミンの代わりに ベンジルォキシ力ルボニル卜リメチレンジァミンを用い、 上記 と同様な操作を行なうことにより、 Ν — ( 3—ァミノプロピル) 一べンゾ [b]チエノ [2 , 3 — c]ピリジン一 3—カルボアミ ドを 得た。
またメチリデンイソプロピルァミンの代わりにェチリデンィ ソプロピルアミンを用い上記と同様な操作を行う ことにより、 N— (2—アミノエチル〉一 4一メチル—ベンゾ [b]チエノ [2 ,
3 — c ]ピリジン— 3—カルボアミ ドを得た。
またべンゾ [b] オフヱンの代わりに、 5—クロ口べンゾひ] チ才フェンを用い上記と同様な方法によ り、 N—(2—ァミノ ェチル)一 6—クロロべンゾ [b]チエノ [2 , 3— C ]ピリジン— 3 一カルボアミ ドを得た。
またべンゾ [b]チォフェンの代わりにベンゾ [b]フランを用い 上記と同様な方法によ り N— ( 2—アミノエチル)一べンゾ [b] フラノ [ 2 , 3 — c]ピリジン— 3—カルボアミ ドを得た。
また環化反応のときにホルマリンの代わりにベンズアルデヒ ドを用い PHを塩酸によ り 2に調整し、 上記と同様な方法によ り N—(2—アミノエチル)― 1 —フヱニルベンゾ [b】チエノ
[ 2 , 3 — c]ピリジン— 3—カルボアミ ドを得た。
以下に最終工程の収量、 収率を表 1 5 - 1 に機器分析の結果 を表 1 5 — 2に示す。
表 1 5 —
en
152 I
ルエステル 487 をエタノール 3 0 に溶解し、 水冷下アン モニァガスを 1 5分ゆつく りと吹き込んだ。 三日間、 室温で静 置した後、 析出した结晶を沪取し、 ベンゾ ]チエノ [2, 3— c] ピリジン一 3—カルボアミ ド 4 1 0 (収率 89 %〉を得た。
I R ( u m&x,c» -') :3400,3280,3160,1685,1600,1539,1420,
1360, 7E0
N MR ( , cjs— D M S O ) :7.50〜7.90(a,2H) ,8.00〜8.30(a, 1H),8.50〜8.80(«,1H) ,8.95(s,lH) ,9.30(s,lH)
Mass(mZz) : 2Z7 (H + ) , 185 , 158 , 140
実 ¾例 2 1
ベンゾひ]チエノ [ 2, 3— c]ピリジン一 3—カルボヒ ドラジ ドは以下の方法により得た。
ベンゾ [b]チエノ [2, 3— c]ピリジン一 3—カルボン酸ェチ ルエステル 5 1 5 m3' 乾燥メタノ一ル 20 "に溶解し、 ヒ ドラ ジン · 二塩酸塩 2 5 2ι ^と トリエチルアミン 7 0 0 を加え た。 二日藺撹拌し、 2時謌還流した後、 室温に戻し、 析出した 結晶を浐取し、 ベンゾ [b]チエノ [2 , 3.— c]ピリジン— 3—力 ルポヒ ドラジド 1 6 9»^ (収率 3 0 %)を得た。
I R max, em"1) :3400,1690,1570,1320,740
N M R ( a,d5— D M S 0):(塩酸塩):5.80〜7.20( ,311),
7.50〜7·90(*,Μ) ,8.10〜8·40(Β»,1Η〉,8.60〜8.80(m,lH) , 9,10(s,lH) ,9.50(s,lH)
Massdn z) :243,212,184,140
実施例 2 2
N—(2—ジメチルァミノェチル)ーべンゾ ]チェノ[2,3
一 c]ピリジン一 3 —カルボアミ ド · 塩酸塩は以下の方法によ り 得た。
ベンゾ ]チエノ [ 2 3 — c]ピリジン一 3—カルボン酸 487ms と N N—ジメチルエチレンジァミン 2 1 2 msをジメチルホル ムアミ ド 1 0 a に溶解し、 続いて D P P A 6 6 0 m?、 ト リェチ ルァミン 3 3 5 を加え室温下一夜撹拌した。 反応液を酢酸 ェチル 1 0 0 ^で希釈し、' 1規定水酸化ナト リウム水溶液で 2 回洗浄し、 硫酸ナト リウムで乾燥した。 酢酸ェチルを減圧留去 した後、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー(酢酸ェ チル:エタノール:アンモニア水 = 1 0 : 3 : 1〉によ り精製した。 さらに、 酢酸ェチル 5 03 ^で希釈し、 1規定塩酸一酢酸ェチル 2 a を加え、 析出する結晶を沪取し、 N— ( 2—ジメチルアミ ノエチル; i—ベンゾ [b]チエノ〔 2 , 3 — c]ピリジン一 3 カルボ アミ ド ■ 塩酸塩 5 7 0 収率 8 5 %)を得た。
I R ( レ max, cm _'〉:3300, 2950, 1660, 1600,1420, 1320,1010,
760,730
N M R ( ,d6 - D M S O ) :2.90(s,6H) , 3.00 3.40 (m , 2H〉 3.50 3.80(M 2H) ,7·60 7.90(Μ,2Η) , 8.20 8.40 (» , 1 H〉 ,8.60 -8.80(m,lfl) ,9.10 (s,6H) ,9.50 (s,6H)
Mass(«»/z) :299(M + ) ,229,212,184,140
実施例 2 3
N—メチル—ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —力 ルポアミ ドは、 以下の方法によ り得た。
メチルーベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリ ジン一 3 —カルボ ン酸 4 5 9 r«9とメチルアミ ン ' 塩酸塩 1 6 2 > ^をジメチルホル
ムアミ ド 5* に懸濁し、 ト リェチルアミンを 3 0 7 《加える。 氷冷下、 D P P A 6 6 0 as続いてトリェチルァミン 3 3 5 u£ をゆつく り滴下し、 3時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル 5 0 s£で希釈し、 常法に従い分液操作を行った後、 シリカゲル薄層 クロマトグラフ ィー(クロロホルム:メタノール = 3 0 : 1 )によ り精製し、 さらに酢酸ェチルーへキサンによ り再結晶を行い、 - N—メチルーベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3— c]ピリジン一 3—カル ボアミ ド 434 I ^(収率 89 % )を得た。
I R (レ wax, cm"1 ) :34-00,3300 ,3050, 2950, 1660, 1520,1320, 1230,770,730
N M ( a1,CDC£3>:3.05(<j,J=5Hz,3II),7:50〜7·80(»,2Η), 7.80〜8.00(»,1H) ,8.00〜8.20(»,2H),8.80(s,lH〉,8.90(s,lH) Mass(m/z) :242(H + ) ,213,185,140 ' またメチルアミン - 塩酸塩の代わりに、 ェチルアミン · p— 卜ルェンスルホン酸塩、 プロピルアミン . 塩酸塩、 n—へキシ ルァミン · 塩酸塩、 あるいは、 4一アミノ酪酸ェチルエステル • 塩酸塩を用いることにより、 N—ェチル一ベンゾ [b]チエノ
[ 2 , 3— c]ピリジン一 3—カルボアミ ド、 N—プロピル一ベン ゾ [b]チエノ [ 2 f 3— c]ピリジン一 3—カルボアミ ド、 N—へ キシル一ベンゾ ]チェノ [ 2 , 3— c]ピリジン一 3—カルボア ミ ド、 4— (ベンゾ ]チエノ [2, 3—c]ピリジン一 3—カルボ アミノ)骼酸ェチルエステルを得た。 表 1 6— 1に反応条件、 収量、 収率を、 表 1 6— 2に機器分析のデータを示す。
表 1 6—
6 - 2
実施例 2 4
4 一(ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —カルボアミ ノ)酪酸ほ、 以下の方法により得られた。
4—(ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3— c]ピリジン— 3 —カルボアミ ノ)酪酸ェチルエステル 3.42?をエタノール 5 0 »JHこ溶解し、 6 N NaO H水を 22t£加え 3 0分還流した。 エタノールを減圧留
去し、 残查に水を加え.、 クェン酸によ り PHを 3に調整しクロ 口ホルムで 2回抽出した。 クロ口ホルム層を硫酸ナト リウムで 乾燥した後、 減圧溏縮し、 得られた結晶をクロ口ホルム一エー テルで再結晶し、 4 一(ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —カルボアミノ)酪酸 2.55^収率 8 1 %)を得た。
I R (レ max 'cm -リ: 3350,3050, 2900,2850, 1700, 1640, 1020, 790,740
N M R ( ^ ,ds - D M S O〉:1.70〜2.10(m,2H〉,2.10〜2.50(tn, 2H) , 3.30〜3.60(m,2H〉,7 · 50〜7.90 (Μ , 2Η) ,8.00〜8.20(fa,liO, 8·30〜8·80(«ι,2Η),9.00(s,lH) ,9.30(s.lH)
M ass (m/z) :314 (M + ) ,255,241 ,212,185,140
(産業上の利用可能性〉
本発明化合物は医薬と して角いられ、 ヒ トに投与する際、 中 枢神経系疾患の場合、 経口剤または静脈内注射によ り投与され る。 その投与量は、 成人 1 日あたり、 1 0ないし 3 0 0 r ^を 1 ないし 3回に分けて投与される。 投与期間は数日ないし 6力月 の連日投与であるか、 患者の状態によ り、 1 日投与量、 投与期 間と もに増減はある。
また本発明化合物は患者の状態に応じて他剤と併用されても 良い。 例えば、 中枢神経系疾患では抗不安薬、 抗うつ薬、 脳代 謝賦活薬、 脳循環改善薬等と併用される。
本発明による化合物は、 以下の特異的な抗不安作用、 学習改 善作用を示す。
ウィスター雄性ラッ ト(6週令)を用い、 フ ォーゲル. ジエー . アール,ベア . ビ一,クローディ一 . ディー . ィー;サイ コファ
ノレマコ口ジァ(Vogel J. R..Beer B. ,and Ciody D.E. ; Psycho - pharmacologia) 1 一 7 2 1 ( 1 9 7 1 )を参考にしたウォータ 一 リ ックコンフリ ク ト テスト(Water Hck confl ict test) を用い、本 rv化合物の抗不安作用、学習改善作用を調べた。
本テストほ絶水したラッ トを用い、 ラッ トが水を飲む毎に電 気ショ ックがかかるようにして、 ラッ-トを葛藤(不安〉状態にし て、 それに対する薬物の作甩を調べるものである。
(1) 抗不安作用
ト前 24時藺絶水させた 6
テス 8ラ . ッ トに钕水させる。 4— 5時 簡後に薬物を投与し、 処置時間 1 5 ^へΣΩ分閭をおいて試験を開始し た。 被ショ ック数とは、 ラッ トが水を钕み始めて 5分間に受け w
た電気ショ ック 数であり、 飲水すると電気ショ ックを'被ると いう葛藤(不安)を抑えるか否か'を示すものである。 すなわち、 被ショ ック数が增加するという ことは、 抗不安作用が増強され たことを意味する。 表一 1 7に薬物無投与ラッ トを 1 0 0とし た時の値を示した。 (π= 5 )
表一 1 7
¾シ3 ク
1, 2,3, 4 ト 1:ド B-ベンゾ [b]チ ノ
[2,3 - c]ピリジ - 3- ボン酸 * 10 に v. 390±84* エステ *
1,2,3,4-テトラ tドロ-ベンゾ [b]チエノ
ύ,3- c]ピリジン- 3 -^ボン酸ェチ 10 i .v. 450±61** エステ》
1,2,3,4-テ.トテ fcド B-ベンゾ [b]フラノ
, 3-c]ピ ジン- 3-》*ボン酸 チ * 10 Ϊ .v. 401±74* エス 7*
表一 1 Ί (続き) -
1 ,2,3,4-テトラ fcド π-ベンゾ [b]フラノ
[2,3-c]ピリジン- 3- *ボン酸プ B 10 389±72* ヒ エステ
2- (2-ク ベンゾィ; - 1,2,3,4- テトラ fcド B -べンゾ [b]チエノ [2,3- c] 10 ί . V . ; 211±40¾
! ピリジン- 3-力 *ボン酸ェチ^ステル
2-ァ ,2,3,4-テトラ fcド π-ベンゾ 1
[b]チエノ [2,3-c]ピリジン - 3-力 *ボン 10 に v. ! 209±45*
!
^ェチルエステ 1■
2-(4づトキシベンゾィ )-1,2,3,4- テトラ fcド π-ベンゾ [b]チエノ [2,3-c] 10 1 . V . 195±40* ピリジン - 3-¾*ボン酸ェチ ス
2-(4-アミノブチ Bィ *)- 1,2,3,4-テト
ヲヒ ド u-ベンゾ ]チ Iノ [2,3- c]ピ 10 1 . V . 180±32* ひジン一 3— ¾ ホン ϋ Iチ エステ *
2—(4ーズ }·キシベンジ》)— 1 ,2,3,4- テトラ 1:ド a-ベンゾ [b]チ [.2,3- c] 10 1 . V . 227+51* ピ ジン— 3— ボン ェチ *エステ*
2- チ *一 1,2,3,4一テ卜ヲヒ 卜ローべンゾ
[b]チ Iノ [2,3- c]ピ '/ジン- 3- *ボ 10 i . V . 241±47* ン g^xチ エステル
12-ァリ - 1,2,3,4-テトヲ 1:ド π-ベンゾ
! [b]チ Iノ [2,3-c]ピリジン- 3-カルボ 10 1 . V . 199+22*
; ン 1チルエステル
2-ベンジ *-1, 2, 3,4-テ !:ド n-ベ
ンゾ [b]チエノ [2,3-c]ピリジン- 3- 10 1 . V .
2-(4-:ト uベンジ *)-1,2,3,4-テト
ヲヒ ド a-ベンゾ [b]チ Xノ [2,3-c]ピ 10 i, V, 219±41* リジン- 3- *ボン酸 チ ステ *
1,2,3,4-テトラヒ ド u-ベンゾ [b]チェ
ノ [2,3-c]ピリジン- 3-¾*ボン酸べ 10 1 . V . 198+28* ジ エステ A
表- 1 Ί (続き〉
1
: [b]チ 1ノ [2,3- c]ピリジン- 3-カルボア 10 ι· .ν. 201±27* ミ ド .塩酸塩
; 4-(1,2,3,4-テトラヒ ド べンゾ ] ! i
チェバ 2,3- c]ピ ' ジン- 3-力 *ボ:ル) - ; 10 i .v 239±39* ί* リン '塩酸塩 ' ,
;
: Ν-(4-モ *リノ) -1 ,2,3,4-テトラ fcド : σ-ベンゾ [b]チエノ [2,3-c]ピリジ 10 \ に v.; 219+39* ! - 3- *ボアミド · 2塩酸塩 i
J 1 -(1,2,3,4-テトヲ fcド ロ-ベンゾ [b] 1 1
1
! チ Xバ 2,3-c]ピリジン- 3-カ ボニル) - 10 v. 1231±41x
! !
4-ピリミジ: ピペラジン '塩酸塩 i
ί 4-(1,2,3,4-テトラ1:ド 1»-べンゾ :
; ! : . ;
: [b]チエノ [2,3-c]ピリジン- 3- I 10 : に v. Z0Z±Zdx
: ^ボアミノ)酪酸 ι * ステ 塩酸塩 '
ί 4-(1 ,2,3,4-テトラ 1:ド IT-ベンゾ [b]
1
チエノ [2, 3-c]ピリジン- 3- *ボアミノ〉 10 i . v . 219±30 酪酸
4-(2 チ -1,2,3,4-ϊトラヒ ド σ- ; ベンゾ [b]チェバ 2,3- c]ピリジン- 10 i .v. 197±19* ボ リン '塩酸塩
1 -(ベンゾ [b]チ ノ [2,3-c]ピリ 10 i i . v. 294 + 63*
1
1
ジン- 3 -カルボ二 -ピぺヲジン
表— 1 7 (続き)
"検定)
( l) 学習改善作用
この試験系は(1 )の抗不安作用の測定と同時に行ったもので、 絶水したラッ トが最初に水を飲み始めるまでの潜時時間を測定 するものである。
潜時時間が長いほど学習改善作用が増強されたと判断される 表— 1 8に薬物無投与ラッ トの平均値を 1 0 0 と した時の値を 示した。 (n = 5 )
本化合物は、 有意に潜時時間を延長し、 学習改善作用を有す
ることが示された。 このことは、 本化合物が抗不安薬、 抗痴呆 薬になり得ることを示唆した。
表一 1 8
化 合 物 用 量 投与 I 潜時時間
(«>9/k9) 経路 i
1,2,3,4-ϊ ヒ ドロ-ベンゾ [b] .
チエノ [2,3- c]ピリジン- 3 -^ボン : 10 i .v. i 221±18** チルエステル -
1, 2, 3,4-テトテ 1: ドロ-ベンゾ [b] 1 1
:チエノ [2,3-c]ピリジン- 3-力 *ボン 10 i .v. ! 312+48*
!
' ^ェチ *エステ
;1,2,3,4-テ t ド a-ベンゾ [b]
! 7ラノ [ 2 , 3 - c ]ピ ';ジン- 3 -力 *ボン酸 io i.v. 259±38* iェチルエステ》
μ,2,3,4-テトラ fcドロ-ベンゾ [b]
1フラノ [2,3- c]ピリジン- 3-カルボン 10 i .v. ; 309±42¾ : 7" ピルエステ
2- (2-ク Bffベンゾィル -1 ,2,3,4- I
テトラヒ ド口-ベンゾ [b]チ Iノ [2, 3- ! 10 i . v. ; 198± 40* : c]ピリジン- 3- ルボン酸 チ *エステル !
12-ァセチ - 1 ,2,3,4-テトテ fcド ff -べ
ンゾ [b]チエノ [2,3- c]ピリジン- 3-力 10 i .v. 211±51* 1 Aボン ^ェチ エステ >
j 2- (4 トキシベンゾィ - 1,2,3,4 i
1 -テトラ!: ド ロ-ベンゾ [b]チエノ [2,3- 10 i .v.
! f ジンー3— ; ボン^ Iチ エステ 1213±45* 2- (4-アミノブチ Bィ *)-1,2,3,4-テ
! h?bド σ-ベンゾ [b]チ Iノ [2,3- c] 10 i . v. 1B3±ZZX , ピ ジン一 3—力 ホン エチ *エステル
j 2- (4づトキシベンジ ) -1,2, 3,4- ' テトヲ k ド a-ベンゾ [b] ノ [2,3- c] 10 i .v. 211+49*
1 ピ ジン一 3- ボン ェチ *エステ
!
/ 6
74
表 1 8— (続き)
* P <0.05 * * P <0.01 * * * <0.005 (t検定〉
(3)本発明の有用性
本発明化合物と従来技術の化合物との比較を行った米国特許 4 3 7 1 5 3 6号の代表化合物である β 一カルボリン— 3 —ェ チルエステル( — C C Eと略す〉、 米国特許 3 6 5 1 0 6 8号 の代表化合物である 6 —クロ口一 1 , 2 , 3 , 4 —テトラヒ ドロ 一べンゾチエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン(C — 1 と略す)と本発明の 代表化合物である Ν—ェチルー 1 , 2 , 3 , 4 —テトラヒ ドロ— ベンゾチエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3—カルボアミ ド * 塩酸塩 (A - 1 と略す)及び Ν —ズ 2—アミノエチル)—ベンゾチエノ 〔2 , 3 — c]ピリジン— 3—カルボアミ ド(Α— 2と略す)の抗不 安作用の比較試験を行った。 更に参考例と してべンゾチエノ
[ 2 , 3— c]ピリ ジン— 3—力ルボン酸ェチルエステル(A— 3 と略す)の抗不安作用も酒定した。 試駭法は前述の(1)抗不安作 用の方法と全く同様にして行った。 試験結果を表一 1 9に示し た。
表一 1 9 抗不安作用
薬物 用 o o o o o置- 投与経路 被 .,ク数
(m9/k9) (平均値 ±標準偏差) し on t ΓΟ 100.0+14.3(N-5) β -CCE 10 l . v . 98.9±27.0(N=5) C - 1 10 i . v . 112.3±36.6(N=5) A-l 10 に v . 201.0±27.0(N = 5) X h-l 10 に v . E99.0±29.0(N=5) * A-3 10 i . . 125.3±28.9(N=5) β - CCE P. O . 82.9±20.0(N=5) C- 1 . O . 104.3±28.6(N=5) A-l p · o · 384.3±60.0(N=5) * A-2 . o . 3E6.3±46.0(N-5) *
A-3 p■ o . 117.1±25.7(N=5)
* P く 0.05
表一 1 9抗不安作用の試験結果よ り本発明の N—ェチルー 1 2 , 3 ,4 —テトラヒ ドロ一ベンゾチエノ [ 2 , 3 — c]ピリ ジン一 3—カルボアミ ド · 塩酸塩(A— 1 )及び N—(2—アミ ノエチ ル)一べンゾチエノ [ 2 , 3 — c ]ピリ ジン— 3—カルボアミ ド( A — 2 )は他の化合物と比較して有意に差があり、 有用性は充分 にあると思われる。
Claims
請 求 の .範 囲
一般式 [〖 ]又は [ Π ]で示されるピリジン又は 1 , 2 , 4 - テトラヒドロピリジン誘導体およびそれらの塩。
[但し、 Aは硫黄原子又は酸素原子である。 .
は無置換又は置換されたアルコキシ基、 アミノ基、 ヒ ド ラジノ基、 少く とも 1つの窒素原子を有する 6又は 7員の複素 環式基である。 但し、 [ I ]式のピリジン誘導体の場合はアルコ キシ基であることはできない。
R 2及び R 3ほハロゲン、 無置換又は置換されたアルキル基、 ァリール基、 アルケニル基、 ァシル基、 ァリールカルボニル基 である
mおよび ϋは 0〜4の整数である。 mおよび πが 2以上の場合、 R 2および R 3はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。 ]
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EP (1) | EP0285671B1 (ja) |
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