WO1988002751A1

WO1988002751A1 - Pyridine derivatives

Info

Publication number: WO1988002751A1
Application number: PCT/JP1987/000766
Authority: WO
Inventors: Showa Ueki; Hiroshi Kawakubo; Katsuya Okazaki; Tadashi Nagatani
Original assignee: Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority date: 1986-10-13
Filing date: 1987-10-13
Publication date: 1988-04-21
Also published as: EP0285671B1; DE3752373T2; US5126448A; EP0285671A1; EP0285671A4; DE3752373D1

Description

明細書

ビリジン誘導体

(技術分野）

本発明は哺乳動物の中枢神経に影饗し、抗不安効果、学習改善効果を有する向精神薬として有用な下記の一般式 [ I ]又は [ II ]で示されるピリジン又は 1,2,3，4-テトラヒドロピリジン誘導体およびそれらの塩に鬨するものである。

[但し、 Aは硫黄原子又は酸素原子である。

R,は無置換又は置換されたアルコキシ基、アミノ基、ヒドラジノ基、少くとも 1つの窒素原子を有する 6又は 7員の複素環式基である。但し、 [ I ]式のピリジン誘導体の場合はアルコキシ基であることはできない。

R₂および R ₃はハロゲン、無置換又は置換されたアルキル基ァリール基、アルケニル基、ァシル基、ァリールカルボニル基である。 mおよび nは 0〜4の整数である。 mおよび πが 2以上の場合、 R₂および R₃はそれぞれ同一ても異なっていてもよい。 ] (背景技術）

下記の一般式で示される —カルボリン一 3—カルボン酸誘導体

が抗攻擎作用を有する精神病医薬として有用であることは知られている（米国特許 4 3 7 1 5 3 6号）。また、下記の一般式で示される 1,2， 3，4—テトラヒ-ド口'ベンゾ ]チエノ [2 , 3 — c] ピリジン誘導体

が鎮静剤、降圧剤として有用であることは知られている（米国特許 3 6 5 1 0 6 8号更に、 1,2,3,4—テトラヒドロべンゾ [b]チェフ [2 , 3 —<;]ピリジンおよびその誘導体の合成方法、生化学作用についてはアーチブデァファーマジィ（Arch. P harm. ) 2 7 9 , 3 0 9 ( 1 9 7 6〉およびジャーナルォブファマコロジ一アンドェクスペリメンタルゼラぺウテイスク（J . P harmcol . Exp. Ther. ) 6 9 6〜 7 0 8 , 2 3 5 ίΐ) ( 1 9 8 5 )等にも記載されている。しかし、一般式 [ I ] 又は [ Π ]に示されるピリジン誘導体又は 1 2 3 4ーテトラヒド口ピリジン誘導体については知られておらず、その薬効についても知られていない。

本発明者らは、一般式 [ I ]又は [ Π ]を有するピリジン誘導体又は 1,2,3 4-テトラヒドロピリジン誘導体の製法及びその有用性を鋭意研究し、抗不安作用および学習改善作用を有する医薬として有用な新規なピリジン誘導体又は 1,2,3,4-テトラヒドロピリジン誘導 ΐφ:を提供することを目的としている。

(発明の開示〉

本発明は下記の一般式 [ I ]スは [ II ]で示されるピリジンスは 1,2,3,4-テトラヒドロピリジン誘導体およびそれらの塩を提供するものである。

上記 [ I ]及び [ II ]において Aは硫黄原子又は酸素原子であるはアルコキシ基、アミノ基、ヒドラジノ基、少くとも 1 つの窒素原子を有する 6又は 7員の複素環式基である（但し、 [ I ]式のピリジン誘導体の場合はアルコキシ基であることはできない） ₄ これらの基の炭素又は窒素原子に結合している水素は、他の基で置換されていてもよい。置換基としては、例えば無置換かまたは炭素に結合している水素がアミノ基、カルボキシル基、エステル基等で置換されていてもよい炭素数が 1〜 6 個のアルキル基、フニル基、窒素を含有する 5〜 7員の複素環式基等がある。の一例をあげれば、メトキシ基、ェトキシ基、プロピルォキシ基、へキシルォキシ基、ベンジルォキシ基、アミノ基、ヒドラジノ塞、 2—アミノエチルァミノ基、 3 —ァミノプロピルアミノ基、 N —ジメチルアミノエチルァミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ァロピルアミノ基、へキシルァミノ基、 4 一アミノ骼酸基、 4—ァミノ酪酸ェチルェ. ステル基、ピペラジノ基、 2 ， 6 —ジメチルビペリジノ基、ピペラジニル基、 3—メチルピペラジニル塞、 4—メチルビペラジニル基、へキサヒドロ一 1 H— 1 , 4 —ジァゼピニル基、へキサヒドロ一 1 H— 4 —メチルジァゼピニル基、モルホリノ基等である。 -

R ₂および R ₃はハロゲン原子、アルキル基、ァリール基、ァルケニル基、ァシル基、ァリールカルボニル基である。これらの基の炭素数としては 1〜2 0個程度であり、炭素原子に結合している水素は他の基で置換されていてもよい。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、炭素数が 1 〜 6個のアルコキシ基、フニル基等がある。 R ₂および R ₃の一例を示すと、塩素原子、メチル基、フエ二ル基、ァリル基、 2 —クロ口べンゾィル基、 4 —メトキシベンゾィル基、ベンジル基、 4 —ニトロべンジル基、ァセチル基等である。

」 mおよび nはそれぞれ 0〜4の整数である。《および nが 2以上の整数の場合、 R₂および R₃はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。

本発明のピリジン誘導体又は 1 ,2，3，4-テトラヒドロピリジン誘導体の一例を以下に示す。

(1) 1 ,2,3,4—テトラヒドロ—ベンゾ ]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン— 3 —カルボン酸ェチルエステル

(2) 1 ,2，3，4—テトラヒドローべンゾ ]チエノ [ 2 , 3 _ c]ピリジン— 3—カルボン酸メチルエステル

(3) 1 ,2,3,4—テトラヒドロ—ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン— 3—カルボン酸プロピルエステル

(4) 1 , 2，3, 4— トラヒドロ一ベンゾ ]チエノ [ 2 , 3 — c]ピ' リジン一 3—カルボン酸へキシルエステル

(5) 1，2,3，4ーテトラヒドロ一ベンゾ [b]フラノ [ 2 ， 3 — c]ピリジン— 3—カルボン酸ェチルエステル

(6) 1 ,2,3,4—テトラヒドロ一ベンゾ [b]フラノ [ 2 , 3 — c]ピリジン— 3—カルボン酸ァロピルエステル

(7) 2 —（2 —クロ口べンゾィル）一 1 ,2,3,4—テトラヒドローベンゾ [b]チエノ [ 2 ， 3 —c]ピリジン一 3 —力ルボン酸ェチルエステル

(8) 2—ァセチル— 1 ,2,3，4ーテトラヒドローべンゾ [b]チェノ [ 2， 3 — c ]ピリジン一 3 —力ルボン酸ェチルエステル

(9) 2 — (4 —メトキシベンゾィル〉一 .1 ,2，3，4—テトラヒドロ一べンゾ [b]チエノ [ 2 ， 3 — c 1ピリジン— 3 —力ルボン酸ェチルエステゾレ

(10) 2 —（4 一アミノブチロイル）— 1,2, 3, 4—テトラヒドロ —ベンゾ ]チエノ [ 2 , 3 —c]ピリジン一 3 —カルボン酸ェチルエステル

(11) 2 — (4 —メトキシベンジル）一 1，2,3 ,4—テトラヒドロ一べンゾ [b]チエノ [ 2， 3 — c]ピリジン一 3 —力ルボン酸ェチルエステル

HZ) 2 —メチルー 1，2,3,4—テトラヒドローべンゾ [b]チエノ

[ 2 , 3 — c]ピリジン一 3了力ルボン酸ェチルエステル

(13) 2 —ァリル一 1，2，3，4—テトラヒドロ—ベンゾ [b]チエノ

[ 2 , 3 — c]ピリジン— 3 —カルボン酸ェチルエステル

(Γ4) 2 —ベンジルー 1,2， 3，4—テトラヒドロ一ベンゾ [b]チェノ [ 2 , 3 —c]ピリジン一 3 —カルボン酸ェチルエステル ·

(15) ' 2 —（4 —ニトロベンジル）一 1，2,3,4—テトラヒドロ一ベンゾひ]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン— 3 —カルボン酸ェチルエステル

(16) 1 ,2,3,4—テトラヒドロ一ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 —c]ピリジン一 3 —力ルボン酸べンジルエステル

(17) 1 —メチル一 1，2，3，4—テ卜ラヒドロ一ベンゾ [b]チエノ

[ 2， 3 — C]ピリジン一 3 —カルボン酸ェチルエステル

(18) 4 —メチル一 1 ,2,3,4—テ卜ラヒドーロ一ベンゾ [b]チエノ

[ 2， 3 — c]ピリジン一 3 —力ルボン酸ェチルエステル

(19) 6 —クロ口一 1，2,3，4一テトラヒドロ一ベンゾ [b]チエノ

[ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —力ルボン酸ェチルエステル

(20) へキサヒドロー 1 一（1，2，3，4—テトラヒドローべンゾ [b] チエノ [ 2 ， 3 —c]ピリジン— 3 —カルボ二ル）— 1 H— 1 , 4 一ジァゼピン

(21) N— (2 —アミノエチル）— 1,2，3, 4—テトラヒドローべンゾ [b]チェノ [ 2 ， 3 — c]ピリジン一 3 —カルボアミド (22) へキサヒドロ— 1 — (4 —メチル一 1，2，3,4—テトラヒド口—ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —カルボ二ル）一 1 H— 1 ， 4 一ジァゼピン

(23) へキサヒドロー 1 一（ 1 —フエニル一 1，2，3,4—テトラヒドロ—ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —カルボニル） - 1 H— 1 ， 4 —ジァゼピン

(24) へキサヒドロ一 1 — ( 6 —クロロー 1,2，3, 4—テトラヒド口—ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 —c]ピリジン— 3 —カルボ二ル〉一 1 H— 1 , 4 —ジァゼピン

(25) N—メチルー 1,2, 3, 4—テトラヒドローべンゾ [b]チエノ

[ 2 ， 3 — c ]ピリジン— 3 —カルボアミド

(26) N—ェチル— 1,2，3, 4—テトラヒドロ—ベンゾ [b]チエノ

[ 2 ， 3 — c]ピリジン— 3 —カルボアミド

(27) 4 一（1,2, 3, 4—テトラヒドロ一ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 一 c ]ピリジン一 3 —カルボニル）—モルホリン

(28) N—（4 一モルホリノ）一 1,2,3,4—テトラヒドロ一ベンゾ [b]チエノ [ 2 ，·3 —c]ピリジン一 3 —カルボアミド

(29) 1 一（1,2,3，4ーテトラヒドローべンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 一 c]ピリジン一 3 —カルボニル）一 4 一ピリミジニルピぺラジン

(30) 4 一（1 ,2, 3,4—テトラヒドロ—ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 一 c]ピリジン— 3—カルボアミノ）酪酸ェチルエステル (31) 4— (1，2，3，4—テトラヒド口—ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 一 c]ピリジン一 3—カルボアミノ）酪酸

(31) 4— (2 —メチルー 1,2，3,4—テ卜ラヒドローべンゾ [b] チエノ [2， 3— c]ピリジン一 3 —カルボニル） -モルホリン

(32) 1 — (ベンゾ [b]チエノ [2 , 3 —c]ピリジン— 3 —カルボニル）一ピペリジン

(33) 1 — (ベンゾひ]チエノ [2， 3 —c]ピリジン一 3 —カルボ：二ル）一 2 , 6 —ジメチルビぺリジン

(34) 4一（ベンゾ [b]チエノ [2， 3 —c]ピリジン一 3—カルボ二ル）—モルホリン '

(35) へキサヒドロー 1 — (ベンゾ [b]チノ [2， 3 — c]ピリジン— 3 —カルボ二ル）— 1 H— 1 , 4—ジァゼピン

(36) 1― (ベシゾ [b]チエノ [2 , 3 — c]ピリジン— 3—カルボ二ル）一ピぺラジン

(37) 1 — (ベンゾ [b]チエノ [2， 3 — c]ピリジン一 3—カルボ二ル）一 3—メチルビペラジン

(38) 1 一（ベンゾひ]チエノ [2 , 3 —c]ピリジン— 3 —カルボ二ル）一 4—メチルピペラジン

(39) へキサヒドロー 1 一（ベンゾ [b]チエノ [2 , 3 —c]ピリジン一 3—カルボ二ル)一 1 H— 4—メチルジァゼピン

(40) N—（2 —アミノエチル）一べンゾ [b]チエノ [2 , 3 — c] ピリジン一 3—カルボアミド

(41) N— (3—アミノア口ピル）—ベンゾ [b]チエノ [2， 3 —c] ピリジン— 3 —カルボアミド (42) N— ( 2 —アミノエチル）— 4 —メチルベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン— 3 —カルボアミド

(43) N— ( 2 —アミノエチル）一 6 —クロ口べンゾ [b]チエノ

[ 2 , 3 — c ]ピリジン一 3 —カルボアミド

(44) N— (2 —アミノエチル）—ベンゾ ]フラノ [ 2 , 3 — c] ピリジン一 3 —カルボアミド

(45) 'N— ( 2 —アミノエチル〉― 1 —フエ二ルーベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —カルボアミド

(46) ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン— 3 —カルボアミト'

(47) ベンゾ [b]チエノ [ 2 ， 3 —c]ピリジン一 3 —カルボヒドラジド

(48) N— ( 2 —ジメチルアミノエチル）—ベンゾ [b]チエノ

[ 2 , 3 — c ]ピリジン一 3 —カルボアミド

(49) N—メチルーベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 —c]ピリジン— 3 一カルボアミド

(50) N—ェチルーベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 —c]ピリジン— 3 —カルボアミド

(51) N—プロピルーベンゾ [b]チエノ [ 2 ， 3 — c]ピリジン— 3 —カルボアミド

(52) N—へキシルーベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン— 3 _カルボアミド

(53) 4 一（ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —カルボァミノ）酪酸ェチルエステル

(54) 4 — (ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 —c]ピリジン— 3 —カルボァミノ）酵酸

本発明の前記一般式 [ I ]で示されるピリジン誘導体は、下記の合成法により得ることができる。

1 ) 方法 1

(V) (VI)

( )

(式中、 A， R _t ，R₂, R ₃,a,iiは前記と同じ意味であり、 F , R' ·«は水素又は R₂であり、 X,はハロゲン原子、メタンスルホ

25 ン基、 4 , 6—ジメチルピリジニルメルカプト基などのように、水素原子と結合して酸になるものか、あるいは脱雜基として優れたものを表す。

化合物（M )から化合物（W)を得る方法はエッチ . アール. シナイダー，ドナルドエス . マターソン，ジャーナルォブアメリカンケミストリーソサイァティ（H . R . S nyder and D onald S . M a 11 eson , J . Am, し hen». S oc . , 7 9 , 2 2 1 7 ( 1 9 5 7 ) . を参考にした。

化合物（ιπ〉から化合物（IV)を合成する方法において用いられる溶媒は、酢酸、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒とベンゼン、トルエン等の無極性溶媒の混合溶媒であり好ましくは、化合物（DI )を酔酸に溶解した溶液にアルキルデンイソプロピルァミンのベンゼン溶液を滴下するのがよい。アルキルデンイソプ口ピルアミンは一般に 1〜 3当量用いられ、好ましくは、 1.1 〜 1.5当量である。また、アルキルデンイソァロピルァミンに換えてアルキルデンターシャリーブチルァミン等を用いてもよい。反応触媒として塩酸、硫酸等を加えてもよい。反応温度は — 2 0〜 5 0でで行われ、好ましくは、 0〜； L 0 Cである。一般には 1 0〜 7 0時間で終了する。

化合物（iy )から化合物（V)及び（VI )を得る方法はディー . ェ一. リトル，ディー . アイ . ゥヱイスプレート，ジャーナルォブアメリカンケミストリ一ソサイァティ（D . A .

L ittle and D . I . Wesblat , J . A M. C heta . S oc . , 6 9 , 2 1 1 8 ( 1 9 4 7 ) . を参考にした。

化合物（W )から化合物（V〉を合成する方法において用いられる溶媒はキシレン、トルエン等であり、好ましくは、キシレン 11 がよい。この反応温度は 5 0 1〜 1 5 0でで行われ、好ましくは、 9 0〜： L 0 0°Cでよい。一般には 1〜 1 2時間で終了する。アルキルニトロアセテートは 1〜 3当量用いる。

化合物（V) ち化合物（VI)を合成する方法において用いられる溶媒はメチルアルコール、エチルアルコール等の極性溶媒と水の混合溶媒がよい。この反応温度は 1 0〜 1 2 CTCで行われ、好ましくは、 6 0〜8 0。Cでよい。一般には 1 0〜1 2 0分間で終了する。鉄粉は 1〜1 0当量用い塩化水素は 1〜2 0当量用いる。また鉄粉の代りに亜鉛等の金属を用いてもよく、あるいはラネーニッケル、パラジウム—活性炭等の触媒存在下での水素にる還元を行ってもよい。 '

化合物（ .)か化合物（¾)( )を合成する方法はゲルハルトゥオルフ，フエリックスチモルコブスキー，アーチブ. デァ. ファ一マシィ . ( J erhard Wolf and elix ymalkowski , Arch. Pharm) 2 7 9 , 3 0 9 ( 1 9 7 6 ) . 参考にした。

化合物（VI )から化合物（¾)を合成する方法において用いられ . - る溶媒はエタノール，ベンゼン等の有機溶媒である。この反応

温度は 5 0〜 1 5 0 'Cで行われ、一般には 1〜 1 2時間で終了する。：

化合物（¾)から化合物（¾>を合成する方法において用いられる溶媒はメタノール、エタノール、水等が用いられ、好ましくは水がよい。この反応温度は 5 0〜1 2 0でで行われ、ー殷には 1 0分簡〜 2時間で終了する。又反応触媒として 1 0〜

1 0 0当量の塩酸、硫酸、 P—トルエンスルホン酸等の酸を用いる。化合物（¾)から化合物（ I )を得る方法はミハエル. 力インらジャーナル才ブメディシナルケミストリー（M ichael C ainet al , J . Med. C hem. , 1 0 8 1 2 5 ( 1 9 8 2 ) . を参考にした。

化合物（〉から化合物（ I )を合成する方法において用いられる溶媒はベンゼン、トルエン、キシレン、ジォキサン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒である。元素状ィ才ゥは一般には 1 〜 3 0当量用いられ、好ましくは、 1 5〜 2 5当量である。この反応温度は 5 0〜 1 5 0でで行われ、好ましくは、 1 0 0〜 1 2 0 °Cがよい。一般には 1〜 7 日で終了する。

また、他の方法としてジクロロジシァノベンゾキノン、クロロアニソール、四酢酸塩、パラジウム一黒、パラジウム—活性炭を用いて'もよい。

2〉方法 2：前記 [W ]式の物質を出発物質とし、以下の方法でもよい。

)

NaOH

(XI)

(XI) ( I )

(式中、 A .R

ま前記と同じ意味である。 R_sはメチル基、ェチル基などの炭素数 1から 6個めでのアルキル基である。 R ¹¹および R ¹²はそれぞれ水素原子、無置換又は置換されたアルキル基、アミノ基、窒素を含有する 5〜7員の複素環式基であるか又は R ¹¹と R ¹²は共同して隣接する窒素原子と共にら〜 7員の複素環式基を形成する。 Bocはターシャリーブ卜キシカルボニル基であり、 X X ₂及び X ₃はハロゲン原子、メタンスルホン基、 4， 6 —ジメチルピリミジニルメルカプト基などのように、水素原子と結合して酸になるものか、あるいは脱離基として優れたものを表す。）

化合物から化合物（K〉及び（X)を得る方法はディー . ェ · 一. リトル，ディー. アイ . ウェイスブレート，ジャーナルォブアメリカンケミストリ一、ソサイァティ（D . A . L itt ie and D . I . Wesblat , J . Are. C hen. S oc . , 6 9 , 2 1 1 8 ( 1 94 7 ) . を参考にした。 .

化合物（W)から化合物（S〉を合成する方法において用いられる溶媒はキシレン、トルエン等であり、好ましくは、キシレンがよい。この反応温度は 5 0〜 1 5 0 で行われ、好ましくは、 9 0〜： L 0 0 °Cでよい。一般には 1〜 1 2時間で終了する。ァルキルニトロアセテートは 1〜3当量用いる。

化合物（K)から化合物（X)を合成する方法において用いられる溶媒はメチルアルコール、エチルアルコール等の極性溶媒と水の混合溶媒がよい。この反応温度は 1 0〜 1 2 0 °Cで行われ、好ましくは、 6 0〜8 0 °Cでよい。一般には 1 0〜 1 2 0分間で終了する。鉄粉は 1〜 1 0当量用い、塩化水素は 1〜 2 0当量用いる。また鉄粉の代りに亜鉛等の金属を用いてもよく、あるいはラネーニッケル、パラジウム一活性炭等の触媒存在下での水素による還元を行ってもよい。 766

16 化合物（X〉から化合物（ ) (XI)を合成する方法はゲルハルト . ゥオルフ，フエリックスチモールコブスキー，アーチァ. デァ . ファーマシィ' ( G erftard Wolf and F e ι i x Z yi»a 1 kowsk ι , Arch. P harm) 2 7 9 , 3 0 9 ( 1 9 7 6 ) . を参考にした。：化合物（X〉から化合物（K)を合成する方法において用い ^:られる溶媒はエタノール、ベンゼン等の有機溶媒である。. この反応温度は 5 0〜 1 5 0でで行われ、一般には 1〜 1 2時間で終了する。

化合物（XI)から化合物（XI〉を合成する方法において用いられる溶媒はメタノール、エタノール、水等が用いられ、好ましくは水がよ V' この反応温度は 5 0〜 1 2 CTCで行われ、 .一般には 1 0分間〜 2時間で終了る。又.反応触媒として 1 0〜100 当量の塩酸、硫酸、 P-トル iンスルホン酸等の酸を用いる。化合物（XI)から化'合物（X )を得る'方法はティー . ナカガワ，ケー . クロイワ，ケー. ナリタ，ワイ . イソヮ，ブルデンォブザケミカルソサイァティーォブ . ジャパン（T . Nak— agaiua , K . uro ί wa , K . N ar i ta , Y . I sowa . B ul l . C hem . Soc. J apan) 1 2 6 9 4 6 ( 1 7 3 )を参考にした。化合物は（ ί)から化合物（X HI)を合成する方法において用いられる溶媒は、クロ口ホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホレムアミド等の有機溶媒である。この反応温度は 0 〜： L 0 0でで行われ、一般には 1〜48時間で終了する。化合物（XI)の HX_tを中和するために、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン等の三級ァミンが用いられる。又ターシャリーブトキシカルボニル基（Boc基）を導入する方法として Boc—ァジド等の B oc化剤を用いてもよい。あるいは B oc基の代りにベンジルォキシカルボニル等の他のアミノ基の保護基を用いてもよい。

化合物（X III〉から化合物（W)を得る方法はィ一. ブランド，ビ一 . エフ . エルランガ一，エッチ . サックス，ジェ一. ポトラニック，ジャーナルォブ，アメリカンケミストリーソサィァティ（E . B rand, B . F . E rlanger , H . S acks,

J . P olathick, J . Am. C hem. S oc . , 7 3 , 3 5 1 0

( 1 9 5 1 ). を参考にした。化合物（ΧΠΙ)から化合物（ΧίΠを合成する方法において用いられる溶媒はメタノール、エタノール等のアルコールか水である。この反応温度は 0〜 8 0でで行われ、一般には 1 〜4 8時間で終了する水酸化ナトリウムは . 1〜 3当量用いられる。また水酸化ナトリウムの代りに水酸化. カリウム等を用いてもよい。アルカリを中和すると酸としてはクェン酸、酵酸が用いられる。

化合物（XIV)から化合物（XV)を得る方法はジ一. ダブリュ一. アンダーソン，ジェ一 . ィ一. ツイマーマン，エフ . カラハン，ジャーナルォブアメリカン，エフ . カラハン，ジャーナルォブアメリカンケミストリーソサイァティ

( G . W . Anderson, J . a, . Ζ ι mmeriaann , ϊ* . C al lahan,)

J . Am. C hem. S oc. , 8 5 , 3 0 3 9 ( 1 9 6 3 ) . を参考にした。化合物（X IV)から化合物（XV)を合成する方法において用いられる溶媒はクロ口ホルム、塩化メチレン、ジォキサン、テトラヒドロフラン，ジメチルホルムアミド等の有機溶媒である。この反応温度は— 2 0〜： L 0 CTCで行われ、一般には 1 0 分〜 4 8時間で終了する。アミド結合形成反応の方法として N —ヒドロキシスクシイミドによる活性エステル法により行った。通常は N—ヒドロキシスクシイミド 1〜3当量が用いられる。水酸化ナトリウムは 1〜3当量用いられる。また他の方法として、酸クロリド法、ジシクロへキシルカルポジイミド法、混合酸無水物法等を用いてもよい。

化合物（XV)から化合物を得る方法はジ一. ダブリュ一. アンダーゾン，エー . シー . マクレガー，ジャーナルォブアメリカンケミストリーソサイァティ（G . W. Anderson, A . C . Mcgregor , J . Am. C hem. S oc . , 7 9 , 6 1 8 0

(1957 ) .を参考にした。化合物（XV)から化合物（X¾)を合成する方法において用いられる溶媒は酢酸ェチル、ジォキサンである。この反応温度は— 20〜100°Cで行われ、一般には 10分〜 5時間で終 Tする。用いられる塩酸は 1〜20当量用いられる。また塩酸の代りにトリフロロ酢酸、臭化水素、フッ化水素、メタンスルホン酸等を用いてもよい。

化合物（XVI)から化合物（ I )を得る方法はミハエル. 力インらジャーナルォブメディシナル -ケミストリー（M ichael C ainet a 1 , J . Med. C hem. , 1 0 8 1 2 5 ( 1 9 8 2 ) . を参考にした。

化合物（X VI〉から化合物（ I )を合成する方法において用いられる溶媒はベンゼン、卜ルェン、キシレン、ジォキサン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒である。元素状ィォゥは一殷には 1〜3 0当量で用いられ、好ましくは、' 1 5〜 2 5当量である。この反応温度は 5 0〜1 5 0 °Cで行われ、好ましくは、 1 0 0 〜： L 2 0。Cがよい。一般には 1〜 7日で終了する。

また、他の方法としてジクロロジシァノベンゾキノン、クロロアニソール、四酢酸鉛、パラジウム一黒、パラジウムー话性炭を用いてもよい。

化合物（ I 〉を得る方法として前記 [ X ]式の化合物から下記に示すルートにより合成を行ってもよい。

3 ) 方法 3

( I ) また他のアミド化の方法として、エステルより直接アミドにしてもよい。

4 ) 方法 4

この場合は、フエニルリチウム等の触媒を用いてもよい。

'本発明の前記 [ II ]で示される 1,2， 3，4—テトラヒドロピリジン誘導体は、前記 [ ]式の化合物から下記の合成法により得ることができる。

5) 方法 5

(VI) (II)

(式中、 A .R

Xt , X₂は前記と同じ意味であり、 R は Rヽと同義である。〉

化合物（ )から化合物（H )を得る方法ェヌ . ポオ一トニックらジャーナルォブアメリカンケミストリーソサイァティ (B . B ortnick, et al , J . A n . C hen . Soc. , 7 8 , 40 3 9 ( 1 9 5 6 ) . を参考にした。

化合物（ )から化合物（H〉を合成する方法において用いられる溶媒はクロ口ホルム，エタノール等の有機溶媒であり、好ましくは、クロ口ホルムがよい。この反応温度は 0〜 1 0 0 で行われ、好ましくは、 3 0〜 6 0 ^eCがよい。一般には 1〜 1 2 時間で終了する。化合物（ )の H X ,を中和するために、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 1， 8—ジァザビシク口 [ 5 , 4 , 0 ]— 7—ゥンデセン等の 3級ァミンが用いられる。

, また、前記 [XVI]式の化合物を出発物質として、下記の方法でもよい。

6 ) 方法 6

1

(XI) (Π)

化合物（X VI )から化合物（ II〉を合成する方法において用いられる溶媒はクロ口ホルム、ジォキサン、エタノール等の有機溶媒であり、好ましくは、クロ口ホルムがよい。この反応温度は

0〜 1 5 0でで行われ、好ましくは、 3 0〜6 0でがよい。一般には 1〜 24時間で終了する。一般式 R"₄X₄はメチルプロマイド、塩化ァセチル等であり、通常は 1〜3当量用いられる

H X₃及び副生する H X 4を中和するために、トリエチルァミン

Ν—メチルモルホリン、 1，8—ジァザビシクロ [ 5，4 , 0 ]—

7—ゥンデセン等の 3級ァミンが用いられる。

化合物（II )を得る方法として前記 [X]式の化合物から下記に示すルートにより合成を行ってもよい。 ) 方法 7

Z0

8 ) 方法 8

また他のアミド化の方法として、エステルより直接アミドにしてもよい。この場合は、フエニルリチウム等の触媒を用いてもよい。 '

25 2

)

また前記一般式（ I )又は（ Π )で表される化合物は薬理上許容される酸または塩基付加塩の形にすることができる。薬理上許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、または、齚酸、 ρ— トルエンスルホン酸、マレイン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。また塩基付加塩としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸カルシウム等の無機塩基または、アンモニア、トリェチルァミン等の有機塩基との塩基付加塩を挙げることができる。

'(発明を実施するための最良の形態）

以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これに限定されるものでは無い。

実施例 1

1,2,3,4—テトラヒドローべンゾ [b]チエノ [2 , 3 — c]ピリジン— 3—力ルボン酸ェチルエステルは以下の方法により得た。ベンゾ [b]チォフェン 33.6₉を氷酢酸 1 5 0 に溶解し、氷冷下メチリデンィソプロピルアミン 19· 6?のベンゼン 5 0 溶液を滴下した。室溫に戻し、 2 日間撹拌した後 5 0 0 * の水に反応液を入れ、エーテル 1 0 0 πίで 3回洗浄した。 '5 Ν水酸化ナトリウムにより水層を ρΗΙΟ.Οにし、酢酸ェチル 1 0 0 * で 4 回抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水により洗浄し、亡硝で乾燥した後、減圧乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一で（ベンゾ〔blチオフェン— 3—ィルメチル）ィソプロピルァミン 30.8s (収率 60 %》を得た。

I R ( レ max, c»-リ： 3300,2 & 60, 2870，1550, 1440, 760, 740.

N M R (3 , C D C ₃) :1.10(d， J =6Hz，6H) ,2.50〜2,90

(«， 1 Hi) ,3.80(s, 2 H ) , 7.20〜7 · 50(», 3H) , 7.60〜7.90 (ra， 2H) .

(ベンゾ [b]チォフェン一 3—ィルメチル）ィソァロピルアミン 10.97 とェチルニトロアセテート 13.33をドライキシレン

5 に溶解し、窒素気流下、撹拌しながら 1 0 0でに昇温した。 5時藺後、不溶物をろかし溶媒を減圧留去した。残査を酢酸ェチル 5 0 Ο ιι£に溶解し、 5 %クェン酸水溶液 1 0 0 "で 3 回、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液 1 0 0 *£で 3回、飽和食塩水 1 0 0 *iで 2回洗浄し、疏酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸ェチルを減圧留去した。過剰のェチルニトロアセテートを真空ポンプで除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで 3—（ベンゾ [b]チォフェン一 3—ィル）一 2—二トロア口ピオン酸ェチルエステル 11.17 収率 8 0 %)を得た。

I R (レ nax， cn ~^f ) ： 2960 , 2870₁1730 ,1550 ,1370 ,1250, 760 , 740. N M R ( ^ , C D C £₃) :1.10 (t,J=6Hz,3H) ,3.15 (dd, EH) ,3.50 〜3.80(«,1H)，4.0Q(q，21i) ,7.10〜7.50(»,3H) ,7.50〜7.90(M， 2H) .

3—（ベンゾ [b]チォフェン一 3—ィル）ー 2—ニトロプロピオン酸ェチルエステル 2.79 と鉄粉 3.53を水 7.5«£，エタノール 7.5*£， 1 2 N塩酸 1 0 *£の混合溶液に入れた。室温で 1時間反応を行った。遴剰の鉄粉をろかした後、ろ液に水 2 0 0 JT£に入れ、炭酸水素ナトリウムで pHを 9〜 1 0に調節し、クロロホルム 5 0 で 3回抽出した。クロ口ホルム層は水 2 0 0 で 2 回、飽和食塩水 1 0 0 * で 2回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、クロ口ホルムを減圧留去した。残查を醉酸ェチルに溶解し 1 Ν塩酸 Ζ酢酸ェチル溶液 1 0 *£を入れ、析出する結晶をろ取し、 2 —アミノー 3 — (ベンゾ [b]チォフェン一 3 —ィル）一プロピオン酸ェチルエステル ■ 塩酸塩 1.149 (収率 4 0 %〉を得た。

I R (レ max, cm )： 3420 , 3050 , 2970 , 1740 , 1570 , 1480 , 1240 , 760,740. '

Ν Μ R ( ， C D C ）：（free体）： 1.10(t,J = 6H_Z，3H)，1.50

(s,2H) ,3.15(dd,2H)， 3.50〜 3.80 (i» , 1H)， 4.00 (q， 2H) ,7.10- 7.50(r«,3in，7.50〜7.90(m,2H) .

2 —ァミン一 3 — (ベンゾ [b]チォフェン一 3 —ィル）一プロピオン酸ェチルエステル ' 塩酸塩 23.24?とホルマリン 10.2 "をエタノール 2 0 0 と水 2 0 0 の混合溶液に溶解し、撹拌しながら 3時間環流した。反応液を約半分に濃縮し、炭酸水素ナトリウムで pHを 9〜 1 0に調整した後、クロ口ホルム 3 0 0 ^で 3回抽出した。クロ口ホルム層は飽和食塩水 1 0 0 s£で 2 回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、クロ口ホルムを減圧留去した。残查をクロ口ホルムノエ一テルより再結晶し、

1,2，3,4—テトラヒドロ一ベンゾ ]チエノ [ 2， 3 — c]ピリジン ― 3一力ルボン酸ェチルエステル 14.84? (収率 6 9 %)を得た。

I R ( u Bax.cm —')： 2970 , 2900 , 1720 ' 1430 , 1195 , 760， 740 · N M R ( ， C D C i₃) :1.35(t,J = 6H2,3H) ,2.25(s,2H) ,3.10 (dd,2H)，3.70〜4,00(m,lH) ,4.30(q,2H) , 7.30〜 8 · 00 (m , 4H) . 実施例 2 .

1，2，3，4—テトラヒドロ一ベンゾチエノ [2， 3 — c]ピリジン一カルボン酸メチルエステルは以下の方法で合成した。

実施例 1で合成した 2 —ァミノ— 3 —（ベンゾ [b]チォフエン一 3—ィル)—プロピオン酸ェチルエステル ' 塩酸塩 2.85₉と水酸化ナトリウム 4 0 O m?を水 2 0 "中で 1 2時間リフラックス撹拌した。水層を塩酸で PH4.0にした。 1晚冷蔵庫で放置後、 2—ァミノ一 3 —（ベンゾ [b]チオフヱン— 3 —ィル〉—プロピオン酸をろ取し、減圧乾燥した。 2.013(収率 9 1 %)_α

I R (ン wax.caiつ： 1590,1420,1020.

NM R , D ₂0 , (C H ₃ S i) (C H ₂)— S O ₃ N a〉3.00〜4.00 (m,3H) ,7.20〜8.00(a,5H) .

泉屋信夫、加藤哲夫、大野素徳、青柳東彦、合成化学シリーズぺプチド合成（丸善） P 6 6，実施例 3 ' 2を参考にして、下記の反応を行った。

乾燥メタノール 6 4 0 * を CTCに冷却し、塩化チォニル 20.8 を徐々に加える。3 0分簡 0 Cで撹拌し、 2—アミノー 3— (ベンゾ [b]チオフェンー 3 —ィル）一プロピオン酸 16.0?を 0。C で加え、 3 0分閬撹拌した。室温で 2日簡撹拌し、メタノールを滅圧留去した。

残査に塩化メチレン 3 0 0 ¾1. 5 %炭酸水素ナトリゥム水

1 5 0 *£を加え抽出した。塩化メチレン層は硫酸マグネシウムで乾燥後、減压留去した。

2—ァミノ一 3 —（ベンゾ [b]チォフェン— 3—ィル）ーァロピオン酸メチルエステル 15.8₃を得た収率 9 3 %) 1 R ( レ reax,c» ) :2975,1730,1180

N M R ( 5 , C D C £₃)3.0〜3.37(_M ,3H〉，4 ,07(s，3H〉，7.17〜

2 —アミノ一 3 —（ベンゾ [b]チォフエノン一 3 —ィル〉一プロピオン酸メチルエステル 15.89を酢酸ェチル 5 0 * こ加え、さらに Ρ— トルエンスルホン酸 11.56 を加え室温で 1晚放置した。析出した結晶を沪取し、 2 —アミノー 3 — (ベンゾ [b]チォフエンー 3 —ィル）一ァロピオン酸メチルエステル、 p— トルエンスルホン酸塩 2 4 . 9 0 sを得た。（収率 9 1 %) ,

I & (レ《₁ ，<^ -') :3050,2940,1738，1590，1500

2 —アミノーベンゾ [b]チォフェン— 3 —ィル〉—プロピオン酸メチルエステル、 p— トルエンスルホン酸塲 4.0753を水 25; ^、メタノール 2 5 * こ加え、さらに 3 5 %ホルマリン溶液を加え、14時閭還流撹拌した。反応を半分に濃縮し、 —晩室温で放置した。析出した結晶を沪取し、乾燥し、 1,2,3, 4—テトラヒドローべンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 — カルボン酸メチルエステル ■ P— トルエンスルホン酸塩 3.9343 を得た（収率 9 3 %)。さらにクロ口ホルム 3 0 、水 3 0 * を加え、炭酸水素ナトリウムで水層 PHを 9.5にし、抽出した。クロロホルム層は芒硝で乾燥し、減圧留去後、 1,2，3，4ーテトロヒドロ一ベンゾ [b]チエノ [2 , 3 — c]ピリジン一 3 —カルボン酸メチルエステル 2.32?を得た。

I R ( レ max, c« )： 3300 , 1730 , 1460 , 1435

N M R ( S，C D C J2₃) : 2.18(bs,lH) ,3.02(«»,2Η) ,3.85(m,4H) , 4.23(bs,2H) ,7.66(m,4H) Massim/z) :247 (M ⁺ ) ,187,160,128,115,94

実施例 3

1,2，3, 4-テトロヒド口一ベンゾ ]チエノ [2 ， 3 — c]ピリジンー 3 —力ルボン酸プロビルエステルおよび 1,2，3, 4—テト口ヒド口一ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3—カルボン酸へキシルエステルは、 2—アミノー 3—（ベンゾ [b]チォフエン一 3—ィル)一プロピオン酸を出発原料として、実 |S例 2の乾燥メタノール 6 4 0 ¾£の代りに乾燥プロパノール 1000a£、乾燥へキサノール 1000*£を用いる以外は、全く同様にして合成できた。

結果を表 1 一 1 、分析結果を表 1 一 2に示した。

αι

表 1-2

実施例 4

1·,2,3',4—テトロヒドロ—ベンゾ [b]フラノ [ 2 ' 3 — c]ピリジン一 3 —力ルボン酸ェチルエステルおよび 1,2, 3, 4—テトロヒドロ - 'ベンゾ [b]フラノ [ 2 , 3 — c ]ピリジン一 3 —カルボン酸プロピルエステルは、原料合成例のベンゾ ]チォフェン 33. の代りにべンゾ [b]フラン 29.5?を用いる以外は、実施例 1および 2 と全く同様にして合成できた。

結果を表 2 — 1 、分析結果を表 2 — 2に示した。

o

C

表 2 — 2

実施例 5

2二（2—クロ口べンゾィル〉一 1,2，3;4— *テトロヒドロ一ベンゾ ]チエノ [ 2 , 3 —c]ピリジン一 3 —力ルボン酸ェチルェステルは以下の方法により得た。

実施例 1で合成した 1,2，3,4—テトロヒドローべンゾ [b]チェノ [ 2 ， 3 — c]ピリジン一 3 —力ルボン酸ェチルエステル 0.60?、卜リエチルアミン 64a£'、 2 —クロ口べンゾイルク口ライド 523 _m9をクロ口ホルム 3 中に加え、 1時間室温にて撹拌した。反応液を水 3 03 ^で洗浄後 pH 9.0の炭酸水素ナトリウム水 3 0 で洗浄し、さらに水 3 0 で洗浄した。クロ口ホルム層は亡硝で乾燥し、減圧留ま後、 2 — ( 2—クロ口べンゾィル）一 1,2, 3,4—テトロヒドロ一ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —カルボン酸ェチルエステル 6 1 4 ms(収率 6 7 %)を得た。

I R (レ max, c —リ： 1712,1638,1420,1200,1025

N M R ( ， C D Ci₃) : 1.17(t，J = 6Hz,3H) ,3.52 (™,2H) ,4.11 (in,3H) ,4.50(bs,2H) ,7.46(r»,8H)

Mass(«/z)i: 401,399,260,196,141,139,115,111.

実施例 6

2—ァセチル -1,2, 3，4—テトラヒドロ—ベンゾ [b]チエノ

[2 ， 3 — c]ピリジン— 3 —カルボン酸ェチルエステル及び 2 — (4—メトキシベンゾィル〉— 1,2,3, 4—テ卜ロヒドロ—ベンゾ [b ]チエノ [2 , 3— e]ピリジン一 3 —カルボン酸 Xチルエステルは 1,2,3,4—テトロヒド口一ベンゾ： [チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジンー 3—力ルボン酸ェチルエステルを出発原料として、実施例 5の 2—クロロべンゾィルク口ライド 6 1 4 の代りに無水酢酸 3 24 »3、 4ーメトキシベンゾイルク口ライド 5 1 を甩いる以外は実施例 5 と全く同様にして合成できた。結果を表 3 - 1 、分析結果を表 3― 2に示'した。

表 3 — 1

No. 1,2，3,4,-テトラヒド17

-ベンゾ [b]チ Xノ， 3 反応物質反応反応

-c]ピリジン- 3-¾*ボ/ 温度時閤収率生成物

ェチルエステル— _ (hr)

1 0.60s (CH₃C0)₂0 1 41lmg

324rag (59¾)

OHe

2 0.60g 室温 1 554tng

(61¾)

1

C0C£

510ag . OMe 表 3 — 2

実施例 7

2 — (4 アミノブチロイル）— 1,2,3,4 テトロヒドロ—ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c ]ピリジン一 3 カルボン酸ェチルェステルは以下の方法で合成する事ができた。

1， 2, 3，4—テトロヒドロ—ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジンー 3 —カルボン酸ェチルエステル 3 9 2 ι»9、 P—メトキシべンジルォキシカルボニルアミノブチリックァシッド 44 1 をジメチルホルムアミド 5 Wに加え、さらにシァノリン酸ジェチル 26 9ras、トリェチルァミン 25 1 を加え、 50°C2時間撹拌した酢酸ェチル 1 0 を反応終了後加え、水 1 0 で 3回洗浄した。酢酸ェチル層は滅圧漶縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒クロ口ホルム：メタノール-

50 : 1 )で 2— [4—（p メトキシベンゾィル）ォキシカルボ二ルアミノブチロイル]一 1,2，3， 4ーテトロヒドローべンゾ「b]チエノ [ 2 , 3 —c]ピリジン一 3—力ルボン酸ェチルエステルを得、引き続き、この生成物に 1 N塩酸 Z酢酸ェチル 5 * を加え、 5 CTC 1時間撹拌し、冷却後 2 —（4 一アミノブチロイル）一

1 ,2，3，4—テトロヒドロ一ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —カルボン酸ェチルエステル '塩酸塩 3 1 5 を得た（収率

5 4 %)。

J R (レ raax，cB —リ： 1735,1620,1435,1200,1025.

N M R ， C D C ）： 1.07(t,J=6Hz ,31i) ,1.09 (M,2H) ,2.83 (m,4H) ,3.37(m,lH) ,4.03(ra,4H) ,5.20(m,2H) ,7.53(™,6H)

Mass(ra/z)： 346,329,260,188,186,160.

実施例 8

2 — (4 —メトキシベンジル）一 : L _r2， 3， 4—テトロヒドロ一ベンゾひ]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —力ルボン酸ェチルェステル、 2—メチルー 1，2，3,4—テトロヒドローベンゾ [b】チェノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —力ルボン酸ェチルエステル、 2 — ァリル一 1，， 3，4—テ卜ロヒドロ—ベンゾ ]チエノ [ 2 , 3 - c] ピリジン一 3—カルボン酸ェチルエステル、 2—ベンジル— 1 ,2, 3 , 4—テトロヒドロ一ベンゾ ]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン— 3 一力ルボン酸ェチルエステル及び 2 — (4 —二卜口ベンジル）— 1,2,3,4—テトロヒドロ—ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3—カルボン酸ェチルエステルは 1 ,2,3,4—テトロヒドロ— ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン— 3—力ルボン酸ェチルエステルを出発原料として、実施例 5の 2 —クロ口ベンゾィルクロライド 6 1 4 msの代りに 4ーメトキシベンジルクロライド 4 6 8 m？、ョゥ化メチル 4 9 8 ra? ァリルブロミド 3 6 1 ベンジルブロミド 5 1 I ra?及び 4 一二トロべンジルブロミド 6 4 6 またトリェチルアミン 0.64"の代りに 1 ， 8—ジァザビシクロ [ 5 ， 4 , 0 ] 7 —ゥンデセン 7 0 0 を用いる以外は実施例 5 と全く同,様にして合成できた。結果を表 4 — 1 、分析結果を表 4 一 2に示した。

表 4一 1

表 4— 2

実施例 9

1,2, 3，4—テトラヒド口一ベンゾ ]チエノ [2， 3— c]ピリジン— 3—力ルボン酸べンジルエステルは実旃例 1のェチル二ト口アセテート 13. に代りにベンジルニトロアセテート 19.5?を用いる以外は 1， 2，3, 4—テトラヒドローべンゾ ]チエノ [2 , 3 一 _C]ピリジン一 3 —カルボン酸ェチルエステルの合成と全く同様にして合成できた。

結果を表 5— 1 、分析結果を表 5— 2に示した

表 5— 1

表 5— 2

実施例 1 ο

1 一メチル一1,2, 3, 4—テトラヒドロ—ベンゾ [b]チエノ [ 2 3 —c]ピリジン— 3 —カルボン酸ェチルエステルは実施例 1のホルマリン 10.2a£に代りにァセトアルデヒド 19 · 5₉を用いる以外は 1 2 3,4—テトラヒドローべンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン— 3—力ルボン酸ェチルエステルの合成と全く同様にして合成できた。

結果を表 6— 1 、分析結果を表 6— 2に示した。表 6 —

実施例 1 1

4—メチルー 1,2,3,4—テドラヒドロ一ベンゾ [b]チエノ [2 , 3—c]ピリジン— 3—カルボン酸ェチルエステルは実施例 1のメチリデンィソァロピルアミン 19.6₃に代りにェチリデンィソァロピルアミン 23 ,7sを用いる以外は 1，2，3,4-テトラヒドロ一ベンゾひ]チエノ [2 , 3—c]ピリジン一 3 _カルボン酸ェチルエステルの合成と全く同様にして合成できた。

結果を表 7 - 1 、分析結果を表 7 — 2に示した。

表 7— 1

表 7 — 2

実施例 1 2

6 —クロロー 1,2，3, 4—テトラヒドロ一ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —力ルボン酸ェチルエステルは実施例 1のベンゾチォフェン 33.6?に代りに 5—クロ口—ベンゾチォフエン 42.3 を用-いる以外は 1,2，3，4—テトラヒドロ—ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン— 3 —力ルボン酸ェチルエステルの合成と全く同様にして合成できた'。

結果を表 8 — 1 、分析結果を表 8— 2に示した。

表 8— 1

No. 5-ク tm—ベンゾリデンイリ反応反応収率

[b]チォフェンプ Dピ *アミ温度時間 (最終最終生成物

工程）

1 42.3g 19.6g 室温 2曰 15.2g

(62t) 表 8— 2

実施例 1 3

へキサヒドロー 1 一（1， 2,3,4—テトラヒドロ一ベンゾ [b]チエノ [2 , 3 —c]ピリジン一カルボニル）一 1 H— 1 , 4—ジァゼピン塩酸塩は下記の方法によつて得た。

- 実施例 1 と同様にして合成した 1,2, 3, 4—テトラヒドローべンゾ [blチエノ [2 , 3 -c]ピリジン-力ルボン酸ェチルエステル 6 sと 2—(ターシャリーブトキシカルボ二ルチオ）一 4 , 6 —ジメチルピリミジン 6.63 を乾燥クロ口ホルム 2 0 a£に溶解し、 3 0分間環流した。クロ口ホルムを減圧留去した後、残查を酢酸ェチル 3 0 0 * に溶解し、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液 5 0 * で 3回、 5 %クェン酸水溶液で 2回、飽和食塩水で 2回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸ェチルを減圧留去し、残査をクロ口ホルム一石油エーテルで再結晶し、 2— tert—ブ小キシカルボ二ルー 1,2，3，4ーテトラヒドローべンゾ [b]チエノ [2 , 3— c]ピリ-ジン一カルボン酸ェチルエステル 6.1 を得た。（収率 7 6 %)

I R ( max , cm ~^l ) :2970 ,1720 , 1695 ,1400 , 760 , 740.

N M (^ , C D C J2₃) :1.10(υ = 6Ηζ,3Η) ,1.50 (s,9H) ,3.40 (ra,2H) ,4.05(q, J = 6Hz,EH) ,4.70(d, J=9Hz,2H) '5 · 10〜5.50(m , 1H) ,7·10〜7.70(«»，4Η〉 .

2 - tert—ブトキシカルボ二ルー 1，2,3，4—テトラヒドロべンゾ [b]チエノ [ 2，3 — c]ピリジン一力ルボン酸ェチルエステル 6 ?をメタノール 3 0 ¾ίとクロ口ホルム 2 0 の混合溶液に溶解し、 5規定水酸化ナトリウム水溶液をいれ、 5時閭環流した。溶媒を減圧留去し、 5 %クェン酸 3 0 0 とクロロホルム 3 0 0 a£を入れ、クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロ口ホルム層を減圧留去し、残査をクロ口ホルム—へキサンで再結晶し、 2 — tert—ブトキシカルボ二ルー 1,2，3，4ーテトラヒド口べンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —力ルボン酸 4.15?を得た。（収率 7 5 %)

I R (レ taax, cm—リ： 2970，2860, 1700, 1695, 1400, 760, 740.

N M R ( ， C D C i₃) :1.50(s,9H) ,3.40(s,2H) , 4.60 (d , J = 9Hz ,

EH) ,5.10〜5.5(Η«，1Η) ,7.10〜 7.70(Μ，4Η〉 .

2 - tert—ブトキシカルボ二ルー 1,2,3，4ーテトラヒドロべンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 —c]ピリジン一 3 —力ルボン酸 0.329とへキサヒドロー 1 H— 1 , 4—ジァゼピン 0.2?をジメチルホルムアミド 5 に溶解し、ジフエニルホスホリルアジド 0.33?のジメチルホルムアミド 3 i ^溶液を加え、一晩撹拌した。反応液に酢酸ェチルを入れ、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液で 2 回、飽和食塩水で 2回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過し、 1規定塩酸—酔酸ェチル溶液 5 を入れ、 5 0 °Cで 1時間加温した。酢酸ェチルを減圧留去した後、残查を水 3 0 ^に溶解し、ェチルエーテル 1 0 Λίίで 3回洗浄した。水層を 5規定水酸化ナトリウムにより ΡΗを 1 2に調整し、 13の食塩を入れ、クロ口ホルムで 3回抽出した。クロ口ホルム層を疏酸マグネシウムで乾燥した後、残査をシリカゲル薄層クロマトグラフィ一（溶媒酔酸ェチル：メタノール- 1 0 : 1 ) で精製し、 1規定塩酸一酢酸ェチル 2 を入れ、析出する結晶をろ取し、へキサヒドロ一 1 — (1， 2， 3， 4ーテ卜ラヒドロべンゾ [b]チェノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3—カルボ二ル）一 1 H— 1 , 4—ジァゼピン · 2塩酸塩 0. ½を得た。（収率 6 2 %) (表 9 一 1 、表 1 0 ― 1 )

同様な方法により 2— tert—ブトキシカルボ二ルー 1,2,3,4 —テトラヒドロべンゾ [b]チエノ [2 , 3—c]ピリジン一 3—力ルボン酸 0.3 てとェチレンジァミンを出発原料として N—（ 2 —アミノエチル）一 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒド口べンゾ ]チエノ [ 2 , 3 —c]ピリジン一 3—カルボアミド · 2塩酸塩 0.193を得た。 (収率 54 %) (表 9 — 1 、表 1 0 — 1 )

またメチリデンイソプロピルァミンの代りに、ェチリデンィソプロピルアミンを用い、同様な方法によりへキサヒドロ— 1 - (4ーメチルー l，2_r3,4—テトラヒドロべンゾ ]チエノ [2 , 3— c]ピリジン一 3—カルボ二ル）一 1 H— 1，4—ジァゼピン ' 2塩酸塩 0.26 を得た。 (収率 6 5 %) (表 9 - 1、表 1 0 - 1 ) またホルマリンの代りにべンズアルデヒドと 5 0当量の塩化水素を用い、同様な方法によりへキサヒドロ— 1 一（ 1 一フエニル— 1， 2, 3，4—テトラヒド口べンゾ [b]チエノ [2 , 3 — c]ピリジン— 3—カルボ二ル）— 1 H— 1 , 4 一ジァゼピン · 2塩酸塩 0.33 を得た。（収率 7 1 %) (表 9 - 1 、表 1 0 — 1〉

またべンゾ [b]チオフヱンの代りに 5—クロ口べンゾ [b]チォフェンを用い、同様な方法によりへキサヒドロ一 1 — ( 6 —クロロ- 1,2,3,4—テトラヒド口べンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —カルボニル）一 1 H— 1 , 4 —ジァゼピン ' 2塩酸塩 0.22 を得た。（収率 5 3 (表 9 — 1 、表 1 0 — 1 )

表 9一 1

10

15

E0

1 ) ジフエニルホスホリルアジド

2 ) 最終工程

5 表 1 0—

マススぺク IR吸収スべクト* HRスペクト

(Μ/Ζ) ( Max , CM一¹ )

1 315(Η⁺) 3400,2920 ( ά，d_s-DHS0〉l,80〜2，30

215 2800,1640 (br,2H)，2.80〜4.20(<Jr,101O ,

188 1430,760 4.30〜5.00(br'2H) ,7.30〜

740 7.60(M,2H) ,7.60〜8.20 ,2H)

275 (Η⁺) 3240,311 ( ,<i_s-DHS0〉2.70〜3.60

& 3000,1670 (br,4H) ,3.50(s,2H) ,4.00

E 188 1540,1430 〜4 60(br,3H) ,7.30〜7.50

760,740 (M，210 ,7 50〜8.00(m,2H) ,

8.10— 8.90 (M,2H) ,9.00— 9.80(br,2H)

330 (Η⁺) 3400 ,2970 (d ,d₆-DHS0)1.15(d,J=6Hz,

3 231 2920,2820 3H)，1.80〜2.20(br，2H)，2.8

Ζひ 3 1650,1430 〜4.20(br,9H)，4.30〜4.90

760,740 (br，3H)，7.30〜7.60(»,2IO ,

7.60〜8.20(»，211) '

392(Η⁺) 3400,2970 (δ ,d DMS0)1.80〜2.20

4 292 1640,1260 (br,21i) ,2.80〜4.20(br，10H)

265 1200,760 4.30〜5,10(br,2H) ,7.30(s,

750,740 5H) ,7.30〜7.60(B«,2H) ,7.60 〜 8.20(m^H)

350 (Μ⁺) 3400,2920 ( ， d₆-DMS0)1.70〜2.30

5 251 2800,1640 (br,2H) , .70〜4.25(br，

223 1430,1090 10H)，4.30〜5.00(br，3H) ,

760,740 7.40〜7·50(Μ，1Η)，7.50

(s.lH)，7.80〜8.00(«，1H) 実施倂 14

N —メチルー 1,2，3，4—テトラヒドロべンゾ [b]チエノ [2 , 3 — <；]ピリジン _ 3—カルボアミド · 塩酸塩は下記の方法によつて得る事ができた。 2— tert—ブトキシカルボ二ルー 1，2，3,4 —テトラヒドロべンゾひ]チエノ [2， 3 — c]ピリジン一 3—力ルボン酸 0.32?とメチルァミン ' 塩酸塩 0.0 とトリェチルアミン 0.17J ^をジメチルホルムアミド 5 に溶解し、氷冷下ジフエニルホスホリルアジド 0.33?のジメチルホルムアミド 5 "溶液を滴下し、さらに、トリェチルァミン Ο.Π* のジメチルホルムアミド 2 W溶液を滴下した後、室温下 2時簡撹拌した。反応液に酢酸ェチル 5 を加え 5 %クェン酸水溶液 1 0 * で 3回、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液で 3回、飽和食塩水で 2回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過し、 1規定塩酸—酢酸ェチル溶液 5 を入れ、 5 CTCで 1時間加温した。一夜、冷蔵庫に静置した後、析出した結晶をろ取し、 Ν —メチルー 1 ,2, 3, 4—テ卜ラヒドロべンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c] ピリジン一 3 —カルボアミド · 塩酸塩 0.23?を得た。（収率 6 5 %) (表一 1 1 、表一 1 2 ) *

同様な方法により 2 — tert—ブトキシカルボ二ルー 1 ,2，3,4 —テトラヒド口べンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —力ルボン酸を出発原料として N —ェチルー 1，2, 3,4—テトラヒド口べンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 —c]ピリジン一 3 —カルボアミド ■ 塩酸塩、 4 — (1 ,2,3，4ーテトラヒドロべンゾ [b]チエノ [ 2 ， 3 —c]ピリジン一 3—カルボニル）一モルホリン ' 塩酸塩、 N — (4 一モルホリノ）一 1， 2,3,4—テトラヒドロべンゾ ]チエノ

[ 2， 3 — c]ピリジン一 3 —カルボアミド · 2塩酸塩、 1 — (1 ,2， 3, 4—テトラヒドロべンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 — カルボ二ル）一 4 —ピリミジニルビペラジン · 塩酸塩、 4 — (1， 2，3，4ーテトラヒドロベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3—カルボアミノ）—酪酸ェチルエステル · 塩酸塩を得た。 (表、表一 1 2 )

表一

1 ) ジフエニルホスホリルアジド 2〉最終工程 OSA/8S S8dl〕d900/1f/ 9卜

in

実施例 1 5

4一（1， ,3, 4—テトラヒド口べンゾ [b]チエノ [2，3 —c]ピリジン一 3—カルボアミノ〉一整酸は下記の方法で得た。 4 - (1,2，3，4ーテトラヒドロべンゾ [b]チエノ [2 , 3 —c]ピリジン一 3—カルボアミノ）—酪酸ェチルエステル 4 0 0 3を 2 * ェタノールに溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液を入れ、室温下 5時簡撹袢した。エタノールを減圧留去し水 1 0 0 を入れ、 1規定塩酸により ρΗを 5に調整し、一夜撹拌した。析出物をろ取し、 4— (1,2,3,4—テトラヒドロペンゾ [b]チェノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —カルボアミノ）一酷酸 3 0 5 :を ^; 得た。（収率 & 2 %〉

I R (i/max,cm ) :3430 , 3E50 , 3100 , 2920 , 1660 , 1570 , 1430. NMR ( ,C D C ）：1.50〜2.00(br,2fl) ,2.00〜2.60(br， 2H) ,4.00(s，2H) ,5.80〜6.50(br，2H) ,7.20〜7.50(M,2ff)，7.50〜 8.00(m,2H) .

実施例 1 6

4一（2—メチル一1', 2,3, 4—テトラヒドロべンゾ [b]チエノ

[2， 3 —c]ピリジン一 3 —カルボニル）—モルホリン ■ 塩酸塩は下記の方法で合成した。

4一（ 1，2 , 3 ,4—テトラヒドロべンゾ [b]チエノ [2 , 3 — c] ピリジン一 3—カルボニル）一モルホリン · 塩酸塩 0.34?をトリェチルアミンとメチルブロミド 0.11 をクロ口ホルム

5a£に溶解し、 3 0分環渎した。クロ口ホルムを減圧留去し、 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液 2 0 と酢酸ェチル 5 0 を入れ、酢酸ェチル層を飴和食塩水で洗浄し、硗酸ナトリウムで乾燥した。酢酸ェチルを減圧留去し、残査をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、 1規定塩酸一酢酸ェチル 1 * を入れ析出する結晶をろ取し、 4 一（2—メチル— 1 ,2, 3, 4— テトラヒドロべンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3—カルボニル〉—モルホリン · 塩酸塩を 0.29?を得た。（収率 8 2 %) I R (レ raax'cta—リ： 3400,2970,2900,1655,1420,1110,760,

740.

N M R ( ， C D C ₃ ,フリー体〉：2.80(d， J = 7Hz，2H〉，2.90 (s,8H) ,3.60(s，8H)，3.70〜3.90(ia,lH) , 4 , 05 (s， 1H)， 7.10〜 7 · 70 (m,4H) .

実施例 1 7

1 一（ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3—カルボニル）ーピペリジンは下記の方法で合成した。実施^ 2で合成した 1 , 2， 3 ， 4 -テトラヒドロ一ベンゾ [b]チエノ [ 2， 3 — c]ピリジン — 3—カルボン酸メチルエステル 14.64?をキシレン 9 0 0 Wとジォキサン 1 0 の混合溶媒に溶解し、ィォゥ粉末 4 1 9を入れ、 5 日間還流する。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残査をガラスフィルター上で、メタノールにより数回洗浄する。メタノールを滅圧留去し、残査をクロ口ホルムに溶解し、 5 %クェン酸水溶液、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄する。クロ口ホルム層を芒硝で乾燥し、クロ口ホルムを減圧留去する。クロ口ホルム一エーテルにより再結晶し、ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —力ルボン酸メチルエステル 12.4 収率 8 6 %)を得た。

I R ( max , cm ) :2950,1720,1600,1520,

N M R ( ， C D C ₃ )： 4.15 (s， 3H)， 7.50〜 8.50 (« , 4H) , 8.91 (s.lH) ,9.33(s,lH) .

Mass(«/z) :243(H⁺) ,21 ,184.

ベンゾ [b]チエノ [2， 3—c]ピリジン一 3—力ルボン酸メチルエステル 12.16?をメタノール 20 に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム—メタノール溶液 5 5 を加え、 30分還流する。室温に戻した後、一夜冷葳庫で放置し、析出した結晶を沪取する。結晶を水に懸濁し、 1 Nの塩酸により pHを 2〜 3に調整した後、室温下で一昼夜撹拌ずる。沈殿物を沪取し、ベンゾ [b] チエノ [2 , 3—c]ピリジン一 3—カルボン酸 10.2s (収率 88 %) を得た。

I R (レ max, cm ) :1700, 1600, 1570,1530 . N M R ( ^ ,d- M S O) :-7.60〜7.900(»,2H〉，8.10〜8.40 (ra.llO ,8.&0〜8.80(a,lH)，9.07(s,lH) ,9.51(s,lH)

M assim/z) :EE9 (H ⁺ ) 185 , 158,140

ベンゾ [b]チエノ [2， 3—c]ピリジン一 3—カルボン酸 458ms とピペリジン 1 70 »3をジメチルホルムアミド 5 に溶解し、氷冷下、 D P P A (ジフエニルホスホリルアジド） 660 «9を滴下し、続いてトリェチルァミン 335 を加え、室温下一夜撹拌する。反応終了後、反応液を酢酸ェチルで希釈し、 5%クェン酸水溶液、 5 %炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄した後、酢酸ェチルを芒销で乾燥する。酢酸ェチル層を減圧濃縮し、残査をシリ力ゲル薄層クルマトグラフィ一（溶媒、クロ口ホルム）により精製した後、クロロホルム—エーテルにより再旦し、 1—(ベンゾ [b]チェソ [2 ,3— c]ピリジン— 3—力ボニル）—ピぺリ .ジン 230 [^(収率 85 % )を得た。 I R (レ ax，c» -リ： 2950，2830, 1630, 1600, 1480, 1440

N M R ( ， C D C ₃) :1.30〜2.00(br,6H) , 3■ 40〜 4.15 (br , 4H)

7.50〜7.80(m,2H) , 7.90〜 8■ 10 (M , 1H)， 8.15〜 8 , 40 (m , 1H〉 ,8.42

(s.lH) ,9.14(s，lH〉

M ass (m/z) :296 (M ⁺ ) ,212,185,113,84

同様な方法によりべンゾ [b]チエノ [2 , 3 —c]ピリジン一 3 一力ルボン酸を出発原料として、 1 一（ベンゾ [b]チエノ ['2 , 3 — c ]ピリジン一 3 —カルボニル）一 2 , 6 —ジメチルビペリジン、 4 一（ベンゾ ]チエノ [ 2 , 3 —c]ピリジン一 3 —カルボニル） —モルホリンを得た。（表 1 3 — 1 、表 1 3 — 2、表 1 3 — 3〉

表 1 3 — ベンゾ [b]チ Iノ [2，3- R>を形成するジフエ；^ ェチ

c]ピリジン- 3-力 * 反応物質ホリ* アミ/

ボン酸アジド

CH₃

1 459mg HN _) 249i»g 660mg 335

CH₃

H( 0192mg

2 ))

1 一 2 溶媒反応温度反応時間収量

(収率％〉

1 ジチ 15〜25^eC 14時間

アミド (651)

2 )) 5時間

(90%)

マススペクト IR吸収スペクト NHRスぺクト *

(w/z) ( max , cm一¹ ) (CDC ₃〉

324,309 2930,1620 1.27(ii，6H〉，1.10〜2.00(br,

;1 Z5i,ZU 1600,1520 6H) ,4.30〜4.90(br，2H) ,7.50

185,140 1420 〜7·80(»,2Η) ,7.90〜8.10(«,

1 112 1Η〉，8.15〜8·50(Β,2Η〉，9.13

(s.lH)

298 212 2950,2850 '3.60〜4.10(br,8H〉，7.50〜

! t2 185,133 1630,1600 ' 7·80(»，2Η)，7.90〜8·10

86 1430 ，8.15〜8.40(a，lH)， i 8.59(s,lH) ,9.14(s,lH) 実施例 1 8

へキサヒドロ一 1 - (ベンゾ〔b]チエノ [2，3 — c]ピリジン一 3—カルボ二ル)一 1 H— 1 ,4 一ジァゼピンは、下記の方法によって得ることができた。

ベンゾ ]チエノ [2，3— c]ピリジン- 3—カルボン酸 458«»3 とへキサヒドロ一 1 H— 1 ,4—ジァゼピン 2 0 0 «3をジメチルホルムアミドに溶解し、氷冷下ジフエニルホスホリルァジド（D P P A) 6 6 0 «3を滴下し、続いてへキサヒドロ一 1 H — 1，4—ジァゼピン 2 0 0 m₉を加え、室温下一夜撹拌する。反応終了後、水と炭酸水素ナトリウムを加え、 pH I Oに調整し、齚酸ェチル 5 0 *ίで抽出する。飽和食塩水で洗浄した後、芒硝で乾燥する。醉酸ェチルを滅圧留去した後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開液、クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 9 0： 1 0： 2 )により精製する。さらに、生成物を酢酸ェチル 2 0 Wに溶解し、 1.3N塩酸—酢酸ェチル溶液を加え、析出する結晶を沪取する。収量 5 2 0 ms (収率

7 4 %)

I R ( V max, cm )： 3300 , 2900 , 2730 , 1620.1580 , 1420

N M R ( ， d— D M S O)： 1 ·90〜2.20(br，2Η)，3.10〜3.40

(br，8H) ,7.60〜7.90(m，2H)，8.10〜8.40(m,lH)，8.50〜8,80(m，

1H) ,8.85(s,lH) ,9.50(s，lH)

M ass (m/z) :311 (H ⁺ ) ,212,185,99

同様な方法によりべンゾ [b]チエノ , 3 —c]ピリジー 3 —カルボン酸を出発物質として、 1 — (ベンゾ [b]チエノ [ 2 ， 3 — c ]ビリジン— 3 —カルボニル）ーピペラジン、 1 — (ベンゾ ] チエノ [ 2 ， 3 — c]ビリジン一 3 —カルボ二ル）— 3 —メチルビペラジン、 1 — (ベンゾ [b]チエノ [2 , 3 — c]ビリジン一 3 —力ルボニル〉一 4 —メチルビペラジン、へキサヒドロ— 1 — (ベンゾ [b]チエノ [ 2， 3 — c]ビリジン一 3 —カルボニル）一 1 H— 4 —メチルジァゼピンを得た。（表 1 4 — 1 、表 1 4 一 2、表

1 4 - 3 ) 表 1 4 一

表 1 4一 2

実施例 1 9

N— ( 2—アミノエチル〉一べンゾ [b]チエノ [2 , 3 — c]ピリジン一 3—カルボアミド · 塩酸塩は以下の方法で合成した。実施例 1 7で合成したベンゾ [b]チエノ [ 2 3 — c]ピリジン — 3—カルボン酸 4 8 7 »i9とべンジルォキシカルボニルェチレンジァミン塩酸塩（Z— N H C ₂H ₄N H ₂ - H C 5 0 8η»9をジメチルホルムアミド（D M F ) l 0» に懸濁し、トリェチルアミンを 3 0 7 加え 0 Cに冷却した。続いてジフエ二ルホスホリルアジド（D P P A)を 6 6 0 ms、トリェチルァミン 3 3 6 ί£を加え水冷下 1時間、室温一夜撹拌した。反応液を酢酸ェチル 2 0 02 ^で希釈し、 5 %クェン酸水溶液、 5 %炭酸水素ナドリゥム水溶液飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリゥムで乾 mした。酢酸ェチルを減圧留去し、残査を酢酸 1 0 ^に溶解し、 2 5%臭化水素—酢酸溶液を 5 £加え 5 CTCで 2時間撹拌した。反応液を水 2 0 0 ^希釈した後、エーテルで 2回洗浄した。水酸化ナトリウムで PH 1 1に調整した後、クロ口ホルムで 3回抽出し、硫酸ナトリゥムで乾燥した。クロ口ホルムを減圧留去し、残査を酸ェチル 1 0 で希釈し、 1铕定塩酸 Z酢酸ェチルを 2 a£滴下し、析出する結晶を; T取し N— (2—アミノエチル）一ベンゾ [b]チェノ [2， 3—e]ピリジン一 3—カルボアミド . 塩酸塩 23 0r«3(収率 3 7 %)を得た。 '

I (i max,cm "»)： 3320 , 2950 , 2900 , 1650 , 1520 , 1E40 , 760 , 740 Ν Μ R ( ，d₆-D Μ S Ο ) : 2.90〜3.40 (in , 2Η ， 3.50〜3.90 ( 2H》，7.50〜7.90(ra，41i) ,8.10〜8·30(ιβ,1Η)， 8.30〜8.70 (m , 2Η) ,

9.E0(_{S >}1H) ,9.50(s,lH)

Mass(m/z) :271(Η ⁺ ) ,252,242,229 ,185,140 - またべンジルォキシカルボニルエチレンジアミンの代わりにベンジルォキシ力ルボニル卜リメチレンジァミンを用い、上記と同様な操作を行なうことにより、 Ν — ( 3—ァミノプロピル）一べンゾ [b]チエノ [2 , 3 — c]ピリジン一 3—カルボアミドを得た。

またメチリデンイソプロピルァミンの代わりにェチリデンィソプロピルアミンを用い上記と同様な操作を行うことにより、 N— (2—アミノエチル〉一 4一メチル—ベンゾ [b]チエノ [2 , 3 — c ]ピリジン— 3—カルボアミドを得た。

またべンゾ [b] オフヱンの代わりに、 5—クロ口べンゾひ] チ才フェンを用い上記と同様な方法により、 N—（2—ァミノェチル）一 6—クロロべンゾ [b]チエノ [2 , 3— C ]ピリジン— 3 一カルボアミドを得た。

またべンゾ [b]チォフェンの代わりにベンゾ [b]フランを用い上記と同様な方法により N— ( 2—アミノエチル）一べンゾ [b] フラノ [ 2 , 3 — c]ピリジン— 3—カルボアミドを得た。

また環化反応のときにホルマリンの代わりにベンズアルデヒドを用い PHを塩酸により 2に調整し、上記と同様な方法により N—（2—アミノエチル）― 1 —フヱニルベンゾ [b】チエノ

[ 2 , 3 — c]ピリジン— 3—カルボアミドを得た。

以下に最終工程の収量、収率を表 1 5 - 1 に機器分析の結果を表 1 5 — 2に示す。

表 1 5 —

t; 3- I。

en

152 I ルエステル 487 をエタノール 3 0 に溶解し、水冷下アンモニァガスを 1 5分ゆつくりと吹き込んだ。三日間、室温で静置した後、析出した结晶を沪取し、ベンゾ ]チエノ [2， 3— c] ピリジン一 3—カルボアミド 4 1 0 (収率 89 %〉を得た。

I R ( u m&x,c» -') :3400,3280,3160,1685,1600,1539,1420,

1360, 7E0

N MR ( ， cj_s— D M S O ) :7.50〜7.90(a，2H) ,8.00〜8.30(a, 1H)，8.50〜8.80(«，1H) ,8.95(s,lH) ,9.30(s,lH)

Mass(mZz) : 2Z7 (H ⁺ ) , 185 , 158 , 140

実 ¾例 2 1

ベンゾひ]チエノ [ 2， 3— c]ピリジン一 3—カルボヒドラジドは以下の方法により得た。

ベンゾ [b]チエノ [2， 3— c]ピリジン一 3—カルボン酸ェチルエステル 5 1 5 m3' 乾燥メタノ一ル 20 "に溶解し、ヒドラジン · 二塩酸塩 2 5 2ι ^とトリエチルアミン 7 0 0 を加えた。二日藺撹拌し、 2時謌還流した後、室温に戻し、析出した結晶を浐取し、ベンゾ [b]チエノ [2 , 3.— c]ピリジン— 3—力ルポヒドラジド 1 6 9»^ (収率 3 0 %)を得た。

I R max, em"¹) :3400,1690,1570,1320,740

N M R ( a，d₅— D M S 0):(塩酸塩）：5.80〜7.20( ，311),

7.50〜7·90(*，Μ) ,8.10〜8·40(Β»,1Η〉，8.60〜8.80(m,lH) , 9,10(s,lH) ,9.50(s,lH)

Massdn z) :243,212,184,140

実施例 2 2

N—（2—ジメチルァミノェチル）ーべンゾ ]チェノ[2，3 一 c]ピリジン一 3 —カルボアミド · 塩酸塩は以下の方法により得た。

ベンゾ ]チエノ [ 2 3 — c]ピリジン一 3—カルボン酸 487ms と N N—ジメチルエチレンジァミン 2 1 2 msをジメチルホルムアミド 1 0 a に溶解し、続いて D P P A 6 6 0 m?、トリェチルァミン 3 3 5 を加え室温下一夜撹拌した。反応液を酢酸ェチル 1 0 0 ^で希釈し、' 1規定水酸化ナトリウム水溶液で 2 回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸ェチルを減圧留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：エタノール：アンモニア水 = 1 0 : 3 : 1〉により精製した。さらに、酢酸ェチル 5 03 ^で希釈し、 1規定塩酸一酢酸ェチル 2 a を加え、析出する結晶を沪取し、 N— ( 2—ジメチルアミノエチル; i—ベンゾ [b]チエノ〔 2 , 3 — c]ピリジン一 3 カルボアミド ■ 塩酸塩 5 7 0 収率 8 5 %)を得た。

I R ( レ max, cm _'〉：3300, 2950, 1660, 1600,1420, 1320,1010,

760,730

N M R ( ,d₆ - D M S O ) :2.90(s,6H) , 3.00 3.40 (m , 2H〉 3.50 3.80(M 2H) ,7·60 7.90(Μ,2Η) , 8.20 8.40 (» , 1 H〉 ,8.60 -8.80(m,lfl) ,9.10 (s,6H) ,9.50 (s,6H)

Mass(«»/z) :299(M ⁺ ) ,229,212,184,140

実施例 2 3

N—メチル—ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —力ルポアミドは、以下の方法により得た。

メチルーベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —カルボン酸 4 5 9 r«9とメチルアミン ' 塩酸塩 1 6 2 > ^をジメチルホルムアミド 5* に懸濁し、トリェチルアミンを 3 0 7 《加える。氷冷下、 D P P A 6 6 0 as続いてトリェチルァミン 3 3 5 u£ をゆつくり滴下し、 3時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル 5 0 s£で希釈し、常法に従い分液操作を行った後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 3 0 : 1 )により精製し、さらに酢酸ェチルーへキサンにより再結晶を行い、 - N—メチルーベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3— c]ピリジン一 3—カルボアミド 434 I ^(収率 89 % )を得た。

I R (レ wax, cm"¹ ) :34-00,3300 ,3050, 2950, 1660, 1520,1320, 1230,770,730

N M ( a¹，CDC£₃>:3.05(<j,J=5Hz，3II)，7:50〜7·80(»,2Η)， 7.80〜8.00(»,1H) ,8.00〜8.20(»,2H)，8.80(s，lH〉，8.90(s，lH) Mass(m/z) :242(H ⁺ ) ,213,185,140 ' またメチルアミン - 塩酸塩の代わりに、ェチルアミン · p— 卜ルェンスルホン酸塩、プロピルアミン . 塩酸塩、 n—へキシルァミン · 塩酸塩、あるいは、 4一アミノ酪酸ェチルエステル • 塩酸塩を用いることにより、 N—ェチル一ベンゾ [b]チエノ

[ 2 , 3— c]ピリジン一 3—カルボアミド、 N—プロピル一ベンゾ [b]チエノ [ 2 _f 3— c]ピリジン一 3—カルボアミド、 N—へキシル一ベンゾ ]チェノ [ 2 , 3— c]ピリジン一 3—カルボアミド、 4— (ベンゾ ]チエノ [2， 3—c]ピリジン一 3—カルボアミノ）骼酸ェチルエステルを得た。表 1 6— 1に反応条件、収量、収率を、表 1 6— 2に機器分析のデータを示す。表 1 6—

6 - 2

実施例 2 4

4 一（ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —カルボアミノ）酪酸ほ、以下の方法により得られた。

4—(ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3— c]ピリジン— 3 —カルボアミノ）酪酸ェチルエステル 3.42?をエタノール 5 0 »JHこ溶解し、 6 N NaO H水を 22t£加え 3 0分還流した。エタノールを減圧留去し、残查に水を加え.、クェン酸により PHを 3に調整しクロ口ホルムで 2回抽出した。クロ口ホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧溏縮し、得られた結晶をクロ口ホルム一エーテルで再結晶し、 4 一（ベンゾ [b]チエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3 —カルボアミノ）酪酸 2.55^収率 8 1 %)を得た。

I R (レ max 'cm -リ： 3350，3050, 2900，2850, 1700, 1640, 1020, 790,740

N M R ( ^ ,d_s - D M S O〉：1.70〜2.10(_m，2H〉，2.10〜2.50(tn， 2H) , 3.30〜3.60(m，2H〉，7 · 50〜7.90 (Μ , 2Η) ,8.00〜8.20(fa，liO， 8·30〜8·80(«ι,2Η)，9.00(s,lH) ,9.30(s.lH)

M ass (m/z) :314 (M ⁺ ) ,255,241 ,212,185,140

(産業上の利用可能性〉

本発明化合物は医薬として角いられ、ヒトに投与する際、中枢神経系疾患の場合、経口剤または静脈内注射により投与される。その投与量は、成人 1 日あたり、 1 0ないし 3 0 0 r ^を 1 ないし 3回に分けて投与される。投与期間は数日ないし 6力月の連日投与であるか、患者の状態により、 1 日投与量、投与期間ともに増減はある。

また本発明化合物は患者の状態に応じて他剤と併用されても良い。例えば、中枢神経系疾患では抗不安薬、抗うつ薬、脳代謝賦活薬、脳循環改善薬等と併用される。

本発明による化合物は、以下の特異的な抗不安作用、学習改善作用を示す。

ウィスター雄性ラット（6週令）を用い、フォーゲル. ジエー . アール，ベア . ビ一，クローディ一 . ディー . ィー；サイコファノレマコ口ジァ（Vogel J. R..Beer B. ,and Ciody D.E. ; Psycho - pharmacologia) 1 一 7 2 1 ( 1 9 7 1 )を参考にしたウォータ一リックコンフリクトテスト（Water Hck confl ict test) を用い、本 rv化合物の抗不安作用、学習改善作用を調べた。

本テストほ絶水したラットを用い、ラットが水を飲む毎に電気ショックがかかるようにして、ラッ-トを葛藤（不安〉状態にして、それに対する薬物の作甩を調べるものである。

(1) 抗不安作用

ト前 24時藺絶水させた 6

テス 8ラ . ットに钕水させる。 4— 5時簡後に薬物を投与し、処置時間 1 5 ^へΣΩ分閭をおいて試験を開始した。被ショック数とは、ラットが水を钕み始めて 5分間に受け w

た電気ショック数であり、飲水すると電気ショックを'被るという葛藤（不安）を抑えるか否か'を示すものである。すなわち、被ショック数が增加するということは、抗不安作用が増強されたことを意味する。表一 1 7に薬物無投与ラットを 1 0 0とした時の値を示した。 (π= 5 )

表一 1 7

¾シ3 ク

1, 2，3, 4 ト 1:ド B-ベンゾ [b]チノ

[2，3 - c]ピリジ - 3- ボン酸 * 10 に v. 390±84* エステ *

1，2，3，4-テトラ tドロ-ベンゾ [b]チエノ

ύ，3- c]ピリジン- 3 -^ボン酸ェチ 10 i .v. 450±61** エステ》

1,2,3，4-テ.トテ fcド B-ベンゾ [b]フラノ

， 3-c]ピジン- 3-》*ボン酸チ * 10 Ϊ .v. 401±74* エス 7* 表一 1 Ί (続き） -

1 ,2，3，4-テトラ fcド π-ベンゾ [b]フラノ

[2，3-c]ピリジン- 3- *ボン酸プ B 10 389±72* ヒエステ

2- (2-クベンゾィ; - 1，2,3,4- テトラ fcド B -べンゾ [b]チエノ [2,3- c] 10 ί . V . ； 211±40^¾

！ピリジン- 3-力 *ボン酸ェチ^ステル

2-ァ ,2,3，4-テトラ fcド π-ベンゾ 1

[b]チエノ [2，3-c]ピリジン - 3-力 *ボン 10 に v. ！ 209±45*

！

^ェチルエステ 1■

2-(4づトキシベンゾィ）-1，2,3,4- テトラ fcド π-ベンゾ [b]チエノ [2，3-c] 10 1 . V . 195±40* ピリジン - 3-¾*ボン酸ェチス

2-(4-アミノブチ Bィ *)- 1,2,3,4-テト

ヲヒド u-ベンゾ ]チ Iノ [2,3- c]ピ 10 1 . V . 180±32* ひジン一 3— ¾ ホン ϋ Iチエステ *

2—（4ーズ }·キシベンジ》)— 1 ,2,3,4- テトラ 1:ド a-ベンゾ [b]チ [.2，3- c] 10 1 . V . 227+51* ピジン— 3— ボンェチ *エステ*

2- チ *一 1,2，3，4一テ卜ヲヒ卜ローべンゾ

[b]チ Iノ [2,3- c]ピ '/ジン- 3- *ボ 10 i . V . 241±47* ン g^xチエステル

12-ァリ - 1，2,3,4-テトヲ 1:ド π-ベンゾ

！ [b]チ Iノ [2,3-c]ピリジン- 3-カルボ 10 1 . V . 199+22*

；ン 1チルエステル

2-ベンジ *-1， 2, 3，4-テ！：ド n-ベ

ンゾ [b]チエノ [2,3-c]ピリジン- 3- 10 1 . V .

ボ

チ》エステ *

2-(4-：ト uベンジ *)-1，2，3，4-テト

ヲヒド a-ベンゾ [b]チ Xノ [2,3-c]ピ 10 i， V， 219±41* リジン- 3- *ボン酸チステ *

1,2,3,4-テトラヒド u-ベンゾ [b]チェ

ノ [2,3-c]ピリジン- 3-¾*ボン酸べ 10 1 . V . 198+28* ジエステ A 表- 1 Ί (続き〉

表— 1 7 (続き）

ド B-ベンゾ

1

： [b]チ 1ノ [2,3- c]ピリジン- 3-カルボア 10 ι· .ν. 201±27* ミド .塩酸塩

； 4-(1,2，3,4-テトラヒドべンゾ ] ！ i

チェバ 2,3- c]ピ ' ジン- 3-力 *ボ：ル） - ； 10 i .v 239±39* ί* リン '塩酸塩 ' ，

；

： Ν-(4-モ *リノ） -1 ,2，3，4-テトラ fcド： σ-ベンゾ [b]チエノ [2,3-c]ピリジ 10 \ に v.; 219+39* ！ - 3- *ボアミド · 2塩酸塩 i

J 1 -（1,2,3,4-テトヲ fcドロ-ベンゾ [b] 1 1

1

！チ Xバ 2，3-c]ピリジン- 3-カボニル） - 10 v. 1231±41^x

！！

4-ピリミジ: ピペラジン '塩酸塩 i

ί 4-(1,2,3,4-テトラ1:ド 1»-べンゾ：

；！： . ；

： [b]チエノ [2，3-c]ピリジン- 3- I 10 ：に v. Z0Z±Zd^x

： ^ボアミノ）酪酸 ι * ステ塩酸塩 '

ί 4-(1 ,2,3,4-テトラ 1:ド IT-ベンゾ [b]

1

チエノ [2， 3-c]ピリジン- 3- *ボアミノ〉 10 i . v . 219±30 酪酸

4-(2 チ -1，2,3，4-ϊトラヒド σ- ；ベンゾ [b]チェバ 2，3- c]ピリジン- 10 i .v. 197±19* ボリン '塩酸塩

1 -（ベンゾ [b]チノ [2，3-c]ピリ 10 i i . v. 294 + 63*

1

ジン- 3 -カルボ二 -ピぺヲジン表— 1 7 (続き）

"検定）

( l) 学習改善作用

この試験系は（1 )の抗不安作用の測定と同時に行ったもので、絶水したラットが最初に水を飲み始めるまでの潜時時間を測定するものである。

潜時時間が長いほど学習改善作用が増強されたと判断される表— 1 8に薬物無投与ラットの平均値を 1 0 0 とした時の値を示した。 (n = 5 )

本化合物は、有意に潜時時間を延長し、学習改善作用を有することが示された。このことは、本化合物が抗不安薬、抗痴呆薬になり得ることを示唆した。

表一 1 8

化合物用量投与 I 潜時時間

(«>9/k9) 経路 i

1,2，3，4-ϊ ヒドロ-ベンゾ [b] .

チエノ [2,3- c]ピリジン- 3 -^ボン： 10 i .v. i 221±18** チルエステル -

1, 2, 3,4-テトテ 1：ドロ-ベンゾ [b] 1 1

：チエノ [2,3-c]ピリジン- 3-力 *ボン 10 i .v. ！ 312+48*

！

' ^ェチ *エステ

;1,2,3,4-テ t ド a-ベンゾ [b]

！ 7ラノ [ 2 , 3 - c ]ピ ';ジン- 3 -力 *ボン酸 io i.v. 259±38* iェチルエステ》

μ,2，3，4-テトラ fcドロ-ベンゾ [b]

1フラノ [2,3- c]ピリジン- 3-カルボン 10 i .v. ； 309±42^¾ ： 7" ピルエステ

2- (2-ク Bffベンゾィル -1 ,2,3,4- I

テトラヒド口-ベンゾ [b]チ Iノ [2, 3- ！ 10 i . v. ^; 198± 40* : c]ピリジン- 3- ルボン酸チ *エステル！

¹2-ァセチ - 1 ,2,3,4-テトテ fcド ff -べ

ンゾ [b]チエノ [2,3- c]ピリジン- 3-力 10 i .v. 211±51* 1 Aボン ^ェチエステ >

j 2- (4 トキシベンゾィ - 1，2,3，4 i

1 -テトラ!：ドロ-ベンゾ [b]チエノ [2,3- 10 i .v.

！ f ジンー3— ; ボン^ Iチエステ 1213±45* 2- (4-アミノブチ Bィ *)-1,2，3,4-テ

！ h?bド σ-ベンゾ [b]チ Iノ [2，3- c] 10 i . v. 1B3±ZZ^X , ピジン一 3—力ホンエチ *エステル

j 2- (4づトキシベンジ） -1,2, 3,4- ' テトヲ k ド a-ベンゾ [b] ノ [2,3- c] 10 i .v. 211+49*

1 ピジン一 3- ボンェチ *エステ

！ / 6

74

表 1 8— (続き）

8 (続き）

表- 1 8 (続き〉

* P <0.05 * * P <0.01 * * * <0.005 (t検定〉

(3)本発明の有用性

本発明化合物と従来技術の化合物との比較を行った米国特許 4 3 7 1 5 3 6号の代表化合物である β 一カルボリン— 3 —ェチルエステル（ — C C Eと略す〉、米国特許 3 6 5 1 0 6 8号の代表化合物である 6 —クロ口一 1 , 2 , 3 , 4 —テトラヒドロ一べンゾチエノ [ 2 ， 3 — c]ピリジン（C — 1 と略す）と本発明の代表化合物である Ν—ェチルー 1 , 2 , 3 , 4 —テトラヒドロ— ベンゾチエノ [ 2 ， 3 — c]ピリジン一 3—カルボアミド * 塩酸塩 (A - 1 と略す）及び Ν —ズ 2—アミノエチル）—ベンゾチエノ〔2 , 3 — c]ピリジン— 3—カルボアミド（Α— 2と略す）の抗不安作用の比較試験を行った。更に参考例としてべンゾチエノ [ 2 , 3— c]ピリジン— 3—力ルボン酸ェチルエステル（A— 3 と略す）の抗不安作用も酒定した。試駭法は前述の（1)抗不安作用の方法と全く同様にして行った。試験結果を表一 1 9に示した。

表一 1 9 抗不安作用

薬物用 o o o o o置- 投与経路被 .,ク数

(m₉/k₉) (平均値 ±標準偏差）し on t ΓΟ 100.0+14.3(N-5) β -CCE 10 l . v . 98.9±27.0(N=5) C - 1 10 i . v . 112.3±36.6(N=5) A-l 10 に v . 201.0±27.0(N = 5) ^X h-l 10 に v . E99.0±29.0(N=5) * A-3 10 i . . 125.3±28.9(N=5) β - CCE P. O . 82.9±20.0(N=5) C- 1 . O . 104.3±28.6(N=5) A-l p · o · 384.3±60.0(N=5) * A-2 . o . 3E6.3±46.0(N-5) *

A-3 p■ o . 117.1±25.7(N=5)

* P く 0.05

表一 1 9抗不安作用の試験結果より本発明の N—ェチルー 1 2 , 3 ,4 —テトラヒドロ一ベンゾチエノ [ 2 , 3 — c]ピリジン一 3—カルボアミド · 塩酸塩（A— 1 )及び N—（2—アミノエチル）一べンゾチエノ [ 2 ， 3 — c ]ピリジン— 3—カルボアミド（ A — 2 )は他の化合物と比較して有意に差があり、有用性は充分にあると思われる。

Claims

請求の .範囲

一般式 [〖 ]又は [ Π ]で示されるピリジン又は 1 , 2 , 4 - テトラヒドロピリジン誘導体およびそれらの塩。

[但し、 Aは硫黄原子又は酸素原子である。 .

は無置換又は置換されたアルコキシ基、アミノ基、ヒドラジノ基、少くとも 1つの窒素原子を有する 6又は 7員の複素環式基である。但し、 [ I ]式のピリジン誘導体の場合はアルコキシ基であることはできない。

R ₂及び R ₃ほハロゲン、無置換又は置換されたアルキル基、ァリール基、アルケニル基、ァシル基、ァリールカルボニル基である

mおよび ϋは 0〜4の整数である。 mおよび πが 2以上の場合、 R ₂および R ₃はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。 ]