TWI772349B - 製備殺蟲劑化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本申請案係有關用於製備殺蟲硫醚與殺蟲亞碸的有效且經濟的合成化學方法。此外，本申請案係有關其合成所需之一些新穎化合物。其優點為可自商業上可獲得之起始材料，有效且高產率地製備殺蟲硫醚與殺蟲亞碸。

Description

製備殺蟲劑化合物的方法
相關申請案之交叉引用 本申請案係請求2016年12月29日所提出之美國臨時專利申請案第62/440,178號的權益。
本申請案係有關用於製備殺蟲硫醚與殺蟲亞碸的有效且經濟的合成化學方法。此外，本申請案係有關其合成所需之一些新穎化合物。其優點為可自商業上可獲得之起始材料，有效且高產率地製備殺蟲硫醚與殺蟲亞碸。
發明背景 有超過一萬種的害蟲可造成農業損失。每年全世界農業損失總計數十億美元。貯存食物之害蟲吃掉貯存食物並摻雜至貯存食物中。每年全世界貯存食物損失總計數十億美元，但更重要的是，此會剝奪人們所需的食物。某些害蟲對當前所使用之殺蟲劑已產生抗性。數百種害蟲物種對一或多種殺蟲劑具有抗性。對於諸如DDT、胺甲酸酯(carbamates)、和有機磷酸酯(organophosphates)等一些較古老殺蟲劑抗性的發展係眾所周知。但是，甚至已經對於一些較新的殺蟲劑產生抗性。因此，對於新的殺蟲劑有迫切需求，而引致新殺蟲劑的開發。具體而言，美國專利公開案第20130288893(A1)號特別 描述了一些殺蟲硫醚及其作為殺蟲劑的用途。此類化合物被發現於農業用於害蟲控制。
在美國專利第9102654號中，係描述用於製備此類殺蟲硫醚之方法。在一實施例中，此述之中間物1d 係依據下列流程圖1所述之方法製備。
Figure 02_image001
Figure 02_image003
Figure 02_image005
流程圖1
流程圖1之方法需要七個步驟，由商業上可獲得之起始材料3-肼基吡啶二氯化氫開始，經由化合物5d ，最後獲得式1d 化合物，這使得美國專利號9102654所述之大規模製造目標殺蟲硫醚相當困難。
由於殺蟲劑的需求量非常大，尤其是美國專利第9102654號與美國專利公開案第20130288893(A1)號所述之殺蟲硫醚，因此尤佳發展出一種新穎之方法，用於自商業上可獲得之起始材料來有效且高產率地製備殺蟲硫醚。
發明概要 除非於具體實例中另有限制，否則在整個說明書中，根據以下定義解釋所用的術語。
如本文所使用，術語「烷基」包含碳原子鏈，其為可選擇地分支，包含但不限於C1 -C6 、C1 -C4 及C1 -C3 。說明性的烷基包含但不限於甲基、乙基、正丙基(n-propyl)、異丙基、正丁基(n-butyl)，異丁基、第二-丁基(sec-butyl)、第三-丁基(tert-butyl)、戊基、2-戊基、3-戊基等等。烷基可被取代或未被取代。應理解，「烷基」可與其他基團(諸如上述所提供者)結合以形成官能化烷基。例如，如本文所述的「烷基」與「環烷基」基團的結合可稱為「烷基-環烷基」基團。
如本文中所用，術語「環烷基」係指一全碳環，其選擇性地含有一或多個雙鍵，但該環烷基不含有一完整的共軛π電子系統。應當瞭解的是，在某些實施例中，限制環烷基尺寸大小(諸如C3 -C6 )可能是有利的。環烷基可未經取代或經取代。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、及環己基。
如本文中所用，術語「芳基」係指一含有完整的共軛π電子系統之全碳環。應當瞭解的是，在某些實施例中，限制芳基尺寸大小(諸如C6 -C10 )可能是有利的。芳基可未經取代或經取代。芳基的實例包括苯基及萘基。
如本文所使用，「鹵(halo)」或「鹵基(halogen)」或「鹵化物(halide)」可互換使用，並且係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
如本文所用，「三鹵甲基」係指具有三個鹵基取代基的甲基，諸如三氟甲基。
較佳實施例之詳細說明 以下詳細描述本申請案的化合物與方法。本發明的方法可根據流程圖2描述。
Figure 02_image007
流程圖2
在流程圖2之步驟(a)中，吡唑起始材料1A，其中R1 與R2 之每一者係獨立地選自於由下列組成之群組：H、F、Cl、Br、I、C1 -C6 烷基及三氟甲基；可在銅催化劑、配位基、鹼、溶劑與任擇性地添加物存在下，與3-鹵化吡啶進行反應。該催化劑可為亞銅(I)試劑或銅(II)試劑。例示性的催化劑包括(但不限於)氯化亞銅(I)(CuCl)、氯化銅(II)(CuCl2 )及碘化亞銅(I)(CuI)。在一些實施例中，該銅試劑為氯化亞銅(I)(CuCl)。在一些實施例中，該反應可於約0.01至0.4莫耳當量之銅催化劑存在下(與吡唑起始材料相較)進行。在一些實施例中，該反應係於約0.05至約0.25莫耳當量之銅催化劑(與吡唑起始材料相較)存在下進行。在一些實施例中，該反應係於約0.2莫耳當量之銅催化劑(與吡唑起始材料相較)存在下進行。
步驟(a)之鹼可為無機鹼。用於與步驟(a)連結之例示性適宜的鹼包括但不限於，碳酸氫鈉(NaHCO3 )、碳酸鈉(Na2 CO3 )、碳酸鈣(CaCO3 )、碳酸銫(Cs2 CO3 )、碳酸鋰(Li2 CO3 )、碳酸鉀(K2 CO3 )、氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化銫(CsOH)、氫氧化鈣(Ca(OH)2 )、二磷酸鈉(Na2 HPO4 )、磷酸鈉(Na3 PO4 )、二磷酸鉀(Na2 PO4 )、磷酸鉀(K3 PO4 )、甲氧化鈉(NaOCH3 )、乙氧化鈉(NaOCH2 CH3 )，以及其類似物。在一些實施例中，該鹼為K3 PO4 或K2 CO3 。在一些實施例中，與吡唑起始材料相較，使用過量的鹼係有利的。在一些實施例中，係以約2倍至約5倍過量的鹼來使用。在一些實施例中，係以約2倍至約3倍過量的鹼來使用。在一些實施例中，係以約2倍至過量的鹼來使用。
該步驟(a)過程中之配位基可為胺類或雜芳基胺，如N,N’ -二甲基乙烷-1,2-二胺(DMEDA)、三伸乙基四胺(TETA)、N,N ’-雙(2-羥基乙基)乙二胺(BHEEA)及8-羥基喹啉。在某些實施例中，該反應係於小於1莫耳當量之配位基存在下進行，以提供進一步成本降低。在一些實施例中，該反應係於約0.08至約1.0莫耳當量之配位基(與吡唑起始材料相較)存在下進行。在一些實施例中，該反應係於約0.4至約0.6莫耳當量之配位基(與吡唑起始材料相較)存在下進行。在一些實施例中，該反應係於約0.1至約0.2莫耳當量之配位基(與吡唑起始材料相較)存在下進行。
步驟(a)之方法可導入溶劑中，如乙腈(CH3 CN)、二噁烷、N,N- 二甲基甲醯胺(DMF)、N -甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、四氫呋喃(THF)、甲苯、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)與類似物。在一些實施例中，該溶劑為二噁烷。在一些實施例中，步驟(a)之反應於高溫下進行是有利的。在一些實施例中，反應在約50℃至約150℃的溫度下進行。在一些實施例中，反應在約60℃至約120℃的溫度下進行。在一些實施例中，反應在約95℃至約115℃的溫度下進行。
步驟(b)之方法可選擇性地進行，例如，當步驟(a)的產物為化合物1B時，係藉由將胺類醯基化而提供式1B'化合物。在步驟(b)中，例示性的醯化劑包括乙醯氯或醋酸酐。步驟(b)之鹼可為無機鹼，如碳酸氫鈉(NaHCO3 )。步驟(b)之方法可於溶劑存在下進行。在一些實施例中，步驟(b)之溶劑為乙酸乙酯(EtOAc)或四氫呋喃(THF)。在一些實施例中，步驟(b)之反應於低溫下進行是有利的。在一些實施例中，該反應可於約-10℃至約30℃的溫度下進行。在一些實施例中，係以約2倍至約5倍過量的鹼來使用。在一些實施例中，係以約2倍至約3倍過量的鹼來使用。在一些實施例中，係以約2倍至過量的鹼來使用。
步驟(c)之方法可以還原劑進行，如硼烷、硼氫化鈉(NaBH4 )/三氟化硼***合物(BF3 •Et2 O)、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(Red-Al)，及類似物。在一些實施例中，在約2.0至約5.0莫耳當量之諸如雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(Red-Al)之還原劑的存在下進行步驟(c)的反應是有利的。在一些實施例中，步驟(c)之Red-Al使用量為約3.0莫耳當量。步驟(c)的程序可在溶劑或溶劑混合物的存在下進行。在一些實施例中，該溶劑為四氫呋喃(THF)、二噁烷、***(Et2 O)、環戊基甲醚或其混合物。在一些實施例中，溶劑為THF和甲苯的混合物。在溫度約0℃為至約80℃下，有利於進行步驟(c)之反應。在某些實施例中，較佳於較高溫度下進行步驟(c)之方法。在一些實施例中，步驟(c)之溫度可為約25℃為至約50℃。
替代性地，可根據流程圖3描述本發明的方法。
Figure 02_image009
流程圖3
在流程圖3之步驟(a)中，吡唑起始材料1a 可在催化劑、配位基、鹼與溶劑存在下，與3-溴化吡啶或3-碘化吡啶反應。該催化劑可為亞銅(I)試劑或銅(II)試劑。例示性的催化劑包括但不限於氯化亞銅(I)(CuCl)、氯化銅(II)(CuCl2 )及碘化亞銅(I)(CuI)。在一些實施例中，該銅試劑為氯化亞銅(I)(CuCl)。在一些實施例中，該反應係於約0.04至約0.4莫耳當量之銅催化劑(與吡唑起始材料相較)存在下進行。在一些實施例中，該反應係於約0.1至約0.25莫耳當量之銅催化劑(與吡唑起始材料相較)存在下進行。在一些實施例中，該反應係於約0.2莫耳當量之銅催化劑(與吡唑起始材料相較)存在下進行。
步驟(a)之鹼可為無機鹼。用於與步驟(a)連結之例示性適宜的鹼包括(但不限於)碳酸氫鈉(NaHCO3 )、碳酸鈉(Na2 CO3 )、碳酸鈣(CaCO3 )、碳酸銫(Cs2 CO3 )、碳酸鋰(Li2 CO3 )、碳酸鉀(K2 CO3 )、氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化銫(CsOH)、氫氧化鈣(Ca(OH)2 )、二磷酸鈉(Na2 HPO4 )、磷酸鈉(Na3 PO4 )、二磷酸鉀(K2 PO4 )、磷酸鉀(K3 PO4 )、甲氧化鈉(NaOCH3 )、乙氧化鈉(NaOCH2 CH3 )及其類似物。在一些實施例中，該鹼為K3 PO4 或K2 CO3 。在一些實施例中，與吡唑起始材料相較，使用過量的鹼係有利的。在一些實施例中，係以約2倍至約5倍過量的鹼來使用。在一些實施例中，係以約2倍至約3倍過量的鹼來使用。在一些實施例中，係以約2倍至過量的鹼來使用。
該步驟(a)過程中之配位基可為胺類或雜芳基胺，如N,N’ -二甲基乙烷-1,2-二胺(DMEDA)、三伸乙基四胺(TETA)、N,N ’-雙(2-羥基乙基)乙二胺(BHEEA)及8-羥基喹啉。在一些實施例中，該反應係於約0.08至約1.0莫耳當量之配位基(與吡唑起始材料相較)存在下進行。在一些實施例中，該反應係於約0.4至約0.6莫耳當量之配位基(與吡唑起始材料相較)存在下進行。在一些實施例中，該反應係於約0.1至約0.2莫耳當量之配位基(與吡唑起始材料相較)存在下進行。
步驟(a)之方法可導入溶劑中，如乙腈(CH3 CN)、二噁烷、N,N- -二甲基甲醯胺(DMF)、N -甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、四氫呋喃(THF)、甲苯、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)及類似物。在一些實施例中，該溶劑為二噁烷。在一些實施例中，步驟(a)之反應於高溫下進行是有利的。在一些實施例中，反應在約50℃至約150℃的溫度下進行。在一些實施例中，反應在約60℃至約120℃的溫度下進行。在一些實施例中，反應在約95℃至約115℃的溫度下進行。
在步驟(b)中，例示性的醯化劑包括乙醯氯或醋酸酐。步驟(b)中的鹼可為無機鹼，諸如碳酸氫鈉(NaHCO3 )、碳酸鈉(Na2 CO3 )、碳酸鈣(CaCO3 )、碳酸銫(Cs2 CO3 )、碳酸鋰(Li2 CO3 )、碳酸鉀(K2 CO3 )、氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化銫(CsOH)、氫氧化鈣(Ca(OH)2 )、二磷酸鈉(Na2 HPO4 )、磷酸鉀(K3 PO4 )及類似物。在一些實施例中，步驟(b)之鹼可為碳酸氫鈉(NaHCO3 )。步驟(b)可於溶劑存在下進行，示範性溶劑包含但不限於二氯甲烷(DCM)、N,N -二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、乙腈(CH3 CN)、二甲亞碸(DMSO)及類似物。在一些實施例中，步驟(b)之溶劑為乙酸乙酯(EtOAc)或四氫呋喃(THF)。在一些實施例中，步驟(b)之反應於低溫下進行是有利的。在一些實施例中，反應在約-10℃至約30℃的溫度下進行。在一些實施例中，係以約2倍至約5倍過量的鹼來使用。在一些實施例中，係以約2倍至約3倍過量的鹼來使用。在一些實施例中，係以約2倍至過量的鹼來使用。
步驟(c)之方法可以還原劑進行，如硼烷、硼氫化鈉(NaBH4 )/三氟化硼***合物(BF3 •Et2 O)、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(Red-Al)，及類似物。在一些實施例中，在約2.0至約5.0莫耳當量之諸如雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(Red-Al)之還原劑的存在下進行步驟(c)的反應是有利的。在一些實施例中，步驟(c)之雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(Red-Al)之使用量為約3.0莫耳當量。步驟(c)的程序可在溶劑或溶劑混合物的存在下進行。在一些實施例中，該溶劑四氫呋喃(THF)、二噁烷、***(Et2 O)、環戊基甲醚或其混合物。在一些實施例中，溶劑為THF和甲苯的混合物。在溫度約0℃為至約80℃下，有利於進行步驟(c)之反應。在某些實施例中，較佳於較高溫度下進行步驟(c)之方法。在一些實施例中，步驟(c)之溫度可為約25℃為至約50℃。
用於自化合物1d 製備殺蟲硫醚之例示性方法係可見於如美國專利第9102654號之中，其所揭示關於從式1d 化合物製備殺蟲硫醚之全部內容，係以引用方式併入本文中。此方法之例示性實施例係描述於流程圖4中。
Figure 02_image011
流程圖4
在流程圖4中，3-氯-N -乙基-1-(吡啶-3-基)-1H -吡唑-胺(1d)係以活化羰基硫醚(表示為X1 C(=O)(C1 -C4 )-烷基-S-R3 )醯基化，以產生殺蟲硫醚(1e)。在一些實施例中，R3 為(C1 -C4 )-鹵化烷基。在一些實施例中，R3 為CH2 CH2 CF3 。
當X1 為Cl時，該反應係導入溶劑如乙酸乙酯中。該反應可選擇性地於鹼如碳酸氫鈉存在下導入，以產生殺蟲硫醚(1e)。
當X1 為OC(=O)(C1 -C4 )-烷基時，該反應係於鹼(較佳為碳酸氫鈉)存在下導入，以產生殺蟲硫醚(1e)。此外，該反應可於X1 為活化羧酸時導入，其可經由下列試劑活化，如2,4,6-三丙基-三氧雜三磷雜菲(trioxatriphosphinane)-2,4,-三氧化物(T3 P)、羰基二咪唑(CDI)、二環己基碳二咪唑(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基-胺基丙基)碳亞醯胺(EDC)，較佳為2,4,6-三丙基-三氧雜三磷雜菲(trioxatriphosphinane)-2,4,-三氧化物與羰基二咪唑，於溫度約0℃至約80℃；此反應亦可導入脲基或鏻基活化基團，如O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N ,N ,N ′,N ′-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)或苯***-1-基-氧基三吡咯烷基-六氟磷酸鏻(PyBOP),在胺鹼如二異丙基乙胺或三乙胺存在下，於非質子溶劑如N ,N -二甲基甲醯胺、四氫呋喃或二氯甲烷中，於溫度約-10℃至約30℃下反應，形成殺蟲硫醚(1e)。
經活化羰基硫醚係製備自X1 C(=O)(C1 -C4 )-烷基-S-R3 ，其中X1 為OH，其係由相對應之酯類硫醚(表示為X1 C(=O)(C1 -C4 )-烷基-S-R3 ，其中X1 為O(C1 -C4 )-烷基)與金屬氫氧化物如氫氧化鋰，於溶劑如甲醇或四氫呋喃中，進行皂化反應而製備。此外，X1 C(=O)(C1 -C4 )-烷基-S-R3 ，其中X1 為OH或O(C1 -C4 )-烷基，可以3-巰基丙酸及其酯類，與3,3,3-三氟丙烯，在2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮起始劑與長波長UV光存在下，於有機溶劑中進行光化學自由基耦合反應而製備。此外，X1 C(=O)(C1 -C4 )-烷基-S-R3 ，其中X1 為OH或O(C1 -C4 )-烷基亦可以3-巰基丙酸及其酯類，與3,3,3-三氟丙烯，在2,2'-偶氮雙(4-甲氧基-2,4-二甲基)戊腈(V-70)起始劑存在下，於溫度約-50℃至約40℃，於有機溶劑中進行低溫自由基起始耦合反應而製備。較佳為，X1 C(=O)(C1 -C4 )-烷基-S-R3 ，其中X1 為OH或O(C1 -C4 )-烷基，以3-巰基丙酸及其酯類，與3,3,3-三氟丙烯，在過氧化苯甲醯和二甲基苯胺或N -苯基二乙醇胺之二成分起始劑系統存在下，於溫度約-50℃至約40℃，於溶劑如甲苯或乙酸乙酯中，進行低溫自由基起始耦合反應而製備。
在一些實施例中，本發明係提供製備殺蟲硫醚的方法。
在一些實施例中，本發明係提供製備式1D化合物的方法
Figure 02_image013
其中Ar為吡啶-3-基；且R1 與R2 每一者係獨立地選自於由下列組成之群組：H、F、Cl、Br、I、C1 -C6 烷基及三氟甲基； 包括： a. 將式1A化合物
Figure 02_image015
1A 其中R1 與R2 每一者係獨立地選自於由下列組成之群組：H、F、Cl、Br、I、C1 -C6 烷基及三氟甲基；在催化劑、配位基、鹼與溶劑存在下，與3-鹵化吡啶接觸，以提供式1B化合物
Figure 02_image017
1B 其中Ar為吡啶-3-基；且R1 與R2 每一者係獨立地選自於由下列組成之群組：H、F、Cl、Br、I、C1 -C6 烷基及三氟甲基；或 b. 將式1B化合物
Figure 02_image017
1B 其中Ar為吡啶-3-基；且R1 與 R2 每一者係獨立地選自於由下列組成之群組：H、F、Cl、Br、I、C1 -C6 烷基及三氟甲基；與醯化劑接觸，以提供式1B'化合物；
Figure 02_image019
其中Ar為吡啶-3-基；且R1 與R2 每一者係獨立地選自於由下列組成之群組：H、F、Cl、Br、I、C1 -C6 烷基及三氟甲基；或 c. 將式1B’化合物
Figure 02_image021
其中Ar為吡啶-3-基；且R1 與 R2 每一者係獨立地選自於由下列組成之群組：H、F、Cl、Br、I、C1 -C6 烷基及三氟甲基；與還原劑接觸，以提供式1D化合物。
在一些實施例中，本發明係提供製備式1d 化合物的方法
Figure 02_image023
1d 包括： a. 將式1a 化合物
Figure 02_image025
1a 在催化劑、配位基、鹼與溶劑存在下，與3-鹵化吡啶進行接觸，以得到式5d 化合物
Figure 02_image027
5d；或 b. 將式5d 化合物
Figure 02_image029
5d 在鹼與溶劑存在下與醯化劑接觸，以得到式1c 化合物
Figure 02_image030
1c；或 c. 將式1c 化合物
Figure 02_image032
1c 在溶劑存在下與還原劑接觸，以提供式1d 化合物。
在一些實施例中，本文所述之方法包括步驟(a)和步驟(b)。在一些實施例中，本文所述之方法包括步驟(a)和步驟(c)。在一些實施例中，本文所述之方法包括步驟(a)、步驟(b)和步驟(c)。在一些實施例中，本發明方法可與製備殺蟲硫醚之方法連結，諸如於美國專利第9102654號中所描述者。實例
此等實例係用於說明之目的，而非被闡釋為將本揭示限制為僅此等實例中揭露的實施例。
自商業來源獲得之起始材料、試劑及溶劑係未進一步純化而使用。熔點未經校正。使用「室溫」之實例係在溫度範圍從約20°C至約24°C的氣候控制實驗室中進行。分子係以其已知名稱提供，依據Accelrys Draw、ChemDraw或ACD Name Pro內之命名程式命名。若此等程式不能將分子命名，此分子係使用傳統命名規則命名。1 H NMR光譜數據係以ppm(δ)表示，並於300、400、500或600 MHz紀錄；13 C NMR光譜數據以ppm(δ)表示，並於75、100或150 MHz紀錄，19 F NMR光譜數據以ppm(δ)記錄，並且在376 MHz記錄，除非另有說明。
3-氯-1H -吡唑-4-胺氯化氫(化合物1a)係根據美國專利第9,102,655號中所述的方法(其係以引用方式併入本文中以用於製備化合物Ia，其中係稱為化合物1a)製備。化合物實例 實例1-3-氯-1(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(5d)之製備：
Figure 02_image034
在三頸圓底瓶(100 mL)中注入氯化亞銅(I)(0.627 g, 6.33 mmol)、N ,N ’-二甲基乙烷-1,2-二胺(1.12 g, 12.7 mmol)、3-氯-1H -吡唑-4-胺氯化氫(5.85 g, 38.0 mmol)、碳酸鉀(8.75 g, 63.3 mmol)，與二噁烷(50 mL)，且混合物於氮氣下攪拌10分鐘。加入3-溴化乙烷(3.05 mL, 31.6 mmol)，混合物於80℃ 加熱18小時。反應冷卻至20℃，並經Celite® 墊過濾。該墊以乙酸乙酯潤洗(2 × 20 mL)，合併之濾液濃縮。藉由快速管柱層析法，使用0-80%之乙酸乙酯/己烷做為溶析液而純化，以得到呈淡黃色固體之標題化合物(3.56 g, 58%):1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95 (dd,J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 8.45 (dd,J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 1H), 8.07 (ddd,J = 8.4, 2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.48 (ddd,J = 8.3, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H);13 C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 146.35, 138.53, 135.72, 132.09, 130.09, 124.29, 124.11, 114.09; ESIMSm/z 195 ([M+H])+ )。 實例2 -N -(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)乙醯胺(1c)之製備
Figure 02_image036
在三頸圓底瓶(100 mL)中注入3-氯-1(吡啶-3-基)-1H -吡唑-4-胺(1.00 g, 5.14 mmol)與乙酸乙酯(10 mL)。加入碳酸氫鈉(1.08 g, 12.9 mmol)，之後於＜20℃下逐滴加入醋酸酐(0.629 g, 6.17 mmol)。反應於20℃ 攪拌2小時，得一懸浮液，此時經薄層層析分析指示反應完全[TLC，溶析液：乙酸乙酯]。反應以水(50 mL)稀釋，所得懸浮液經過濾。固體以水(10 mL)潤洗，之後以甲醇(5 mL)潤洗。固體係進一步於20℃下真空乾燥，以得到呈白色固體之所要產物(0.804 g, 66%): mp 169-172℃;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.84 (s, 1H), 9.05 (dd,J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.54 (dd,J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.20 (ddd,J = 8.4, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.54, (ddd,J = 8.3, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H);13 C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 168,12, 147,46, 139,42, 135.46, 133.60, 125.47, 124.21, 122.21, 120,16, 22.62; EIMSm/z 236 ([M]+ )。 實例3-3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-胺之製備
Figure 02_image038
在25 mL圓底瓶中加入N -(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)N -乙基乙醯胺(1.0 g, 4.2 mmol)與無水THF(6.0 mL)，產生白色懸浮液。懸浮液以冰水浴冷卻至6℃。經由針筒緩慢加入雙(2-甲氧基乙氧基)二氫化鋁鈉(Red-Al, 60 wt%之甲苯溶液，3.52 mL, 2.5當量)，歷時10分鐘，同時維持瓶溫＜10℃。在Red-Al添加期間，濃稠懸浮液逐漸轉變為澄清黃色溶液。反應混合物緩慢回溫至25℃，歷時1.5小時。LC指示轉換率為83.8%。溶液加熱至50℃，並攪拌4.5小時。LC指示轉換率為88.1%。溶液冷卻至20℃。加入NaOH (2 M於 H2 O, 5 mL中)以終止反應，產生白色懸浮液。加入水(20 mL)，該反應混合物分離為二相。水相分離出，並以EtOAc(2 x 20 mL)萃取。有機層合併、以無水硫酸鈉除水，並以rotavap濃縮，以得到呈紅棕色油狀物之粗產物(0.758 g)。使用二-n -丙基酞酸酯作為內標準品之LC檢驗指出為78 wt%, 0.591 g 活性，產率62.8%。ESIMS m/z 222 ([M+H]+ )。 實例4 - 3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-胺之另一製備法
Figure 02_image038
在25 mL圓底瓶中加入N -(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)-N -乙基乙醯胺(1.0 g, 4.2 mmol)與無水THF(9 mL)，產生白色懸浮液。反應瓶以冰水浴冷卻至5℃。經由針筒緩慢加入Red-Al(60 wt%之甲苯溶液，4.3 mL, 3.0當量)，歷時15分鐘，同時維持瓶溫＜10℃。在Red-Al添加期間，濃稠懸浮液逐漸轉變為澄清黃色溶液。反應混合物緩慢回溫至25℃，歷時3小時，之後於25℃攪拌17小時。加入NaOH(2 M於H2 O, 6 mL中)，以終止反應，產生濃稠漿液。加入水(20 mL)，分離為兩層。底層水相以Et2 O (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層以無水硫酸鈉除水並以rotavap濃縮，以得到呈紅棕色油狀物之粗產物0.91 g。使用二-n -丙基酞酸酯作為內標準品之LC檢驗指出為61 wt%, 0.555 g活性，產率59.0%。ESIMS m/z 222 ([M+H]+ )。 3-氯-N -乙基-1-(吡啶-3-基)-1H -吡唑-4-胺之另一製備法
Figure 02_image041
在100 mL之三頸圓底瓶中注入N -(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)乙醯胺(475 mg, 2.01 mmol)與四氫呋喃(10 mL)。加入三氟化硼***合物(0.63 mL, 5.02 mmol，混合物攪拌15分鐘，得一懸浮液。加入硼氫化鈉(228 mg,6.02 mmol)，反應於60℃ 加熱4小時，此時經薄層層析法分析[溶析液：乙酸乙酯，樣本係將反應混合物以氫氯酸處理，之後以碳酸氫鈉鹼化，並以乙酸乙酯萃取而製備]，指出反應完全。加入水(10 mL)與濃鹽酸(1 mL)，且反應於60℃加熱1小時。反應混合物冷卻至室溫，並蒸餾移除四氫呋喃。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液中和至pH ~8，得一懸浮液，其攪拌1小時並過濾。濾餅以水(10 mL)潤洗並於真空下乾燥，得白色固體(352 mg, 79%): mp 93-96℃;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.10 (ddd,J = 8.4, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (dd,J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 4.63 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 3.06-2.92 (m, 2H), 1.18 (t,J = 7.1 Hz, 3H);13 C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 146.17, 138.31, 135.81, 132.82, 130.84, 124.10, 123.96, 112.23, 40.51, 14.28; EIMSm/z 222 ([M]+ )。 實例5 - N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙醯胺(化合物6.9)之製備
Figure 02_image043
三頸圓底瓶中(100 mL)注入3-氯-N -乙基-1-(吡啶-3-基)-1H -吡唑-胺(5.00 g, 22.5 mmol)與乙酸乙酯(50 mL)。加入碳酸氫鈉(4.72 g, 56.1mmol)，之後於＜20℃下逐滴加入3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙醯氯(5.95 g, 26.9 mmol)，歷時2小時，此時經HPLC分析指出反應完全。以水(50 mL)(除氣)稀釋該反應，且各層分離。以乙酸乙酯(20 mL)萃取該水相層，將合併的有機層濃縮至乾燥以得到淺棕色固體(10.1 g,量化)。小量粗產物樣本經快速管柱層析法純化，使用乙酸乙酯做為溶析液，得分析參考樣本：mp 79-81℃;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.11 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.60 (dd,J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.24 (ddd,J = 8.4, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (ddd,J = 8.4, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 3.62 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.57 - 2.44 (m, 2H), 2.41 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 1.08 (t,J = 7.1 Hz, 3H); ESIMSm/z 407 ([M+H]+ )。
(無)

Claims (1)

  1. 一種方法，包括：(a)將式1A化合物
    Figure 106145781-A0305-02-0026-1
     其中R1與R2每一者係獨立地選自於由下列組成之群組：H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基及三氟甲基；在催化劑、配位基、鹼與溶劑存在下，與3-鹵化吡啶接觸，以提供式1B化合物
    Figure 106145781-A0305-02-0026-2
     其中Ar為吡啶-3-基；且R1與R2每一者係獨立地選自於由下列組成之群組：H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基及三氟甲基，其中於步驟(a)中的催化劑為氯化亞銅(I)(CuCl)、氯化銅(II)(CuCl2)、溴化亞銅(I)(CuBr)或碘化亞銅(I)(CuI)；其中於步驟(a)中的配位基係選自於由下列組成之群組：N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(DMEDA)、三伸乙四胺(TETA)、N,N’-雙(2-羥基乙基)乙二胺(BHEEA)及8-羥喹啉； 其中於步驟(a)中的鹼係選自於由下列組成之群組：碳酸氫鈉(NaHCO3)、碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸鈣(CaCO3)、碳酸銫(Cs2CO3)、碳酸鋰(Li2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)、氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化銫(CsOH)、氫氧化鈣(Ca(OH)2)、二磷酸鈉(Na2HPO4)、磷酸鈉(Na3PO4)、二磷酸鉀(K2HPO4)、磷酸鉀(K3PO4)、甲氧化鈉(NaOCH3)及乙氧化鈉(NaOCH2CH3)；且其中於步驟(a)中的溶劑為乙腈(CH3CN)、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、四氫呋喃(THF)、甲苯、或二甲基亞碸(DMSO)。
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