TWI290919B - Nitrogen-containing five-membered ring compound, a pharmacologically permissible salt thereof and the method for producing the same - Google Patents
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Description
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290919 A7 B7 五、發明說明(1 ) [技術範疇] 本發明係關於具有優良二肽基肽酶I V(DPPI V)抑制作 用,可做為醫藥使用之新穎脂族含氮五員環化合物。 [背景技術] 二肽基肽酶IV(DPPIV),為從聚肽鏈之N末端將 Xaa-Pro或Xaa-Ala(Xaa可為任何胺基酸)之二肽特異性地 加水分解之絲胺酸蛋白酶中之一種。 關於DPPIV(亦稱為CD26)於身體中之角色及與疾病 之關係,已有各種研究報告(Holst等,Diabetes,第47卷, 第 1663 至 1670 頁,1998 年;Augustyns 等,Current Medicinal Chemistry,第 6 卷,第 311 至 327 頁,1999 年; Meester 等,Immunol· Today,第 20 卷,第 367 至 375 頁, 1999 年;Fleicher 等,Immunol· Today,第 15 卷,第 180 至 184 頁,1994 年)。 GLP-1 (胰高血糖素樣胜肽1),主要為具有葡萄糖依存 性胰島素分泌增加作用之胜肽類激素,其主要在食後從小 腸下部分泌,而在胰臟作用。再者,亦有揭示GLP-1具有 攝食抑制作用之報告。DPPIV係將該GLP-1加水分解而使 其不活性化,同時使其產生作為GLP-1之拮抗體作用之胜 肽。 抑制DPPIV之酵素活性之物質,經由其抑制作用而提 高内在性GLP-1之作用,提高對口服葡萄糖負荷之胰島素 分泌回應,以及改善受損之葡萄糖耐受性(impaired glucose tolerance) 〇 .1-----------------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 1 313093 A7 1290919 五、發明說明(2 ) {請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁} 因此,DPPIV抑制藥被認為在糖尿病(尤其第2型糖尿 病)等之預防及治療上有用。再者,亦期待其在由於受損之 葡萄糖耐受性而誘發或惡化之其他疾病[血糖過高(例如食 後之血糖過高)、高胰島素血症以及糖尿病併發症(例如腎 障害及神經障害)、脂質代謝異常及肥姅等]之治療及預防 上具有效果。 另外,亦期待其藉由增強GLP-1之攝食抑制作用,對 預期可改善之疾病(過食及肥胖等)具有預防及治療效果。 又,存在於T細胞表面之DPPIV(Cd26),在免疫系統 細胞中伴隨著T細胞之活性化而被誘導表現,其在τ細胞 之活性化及增殖上扮有重要角色。已知若藉由抗體或抑制 物質封阻該DPPIV(CD26),將可抑制T細胞之活性化。另 外’在膠原代謝異常及免疫異常疾病中,本酵素與病態之 關聯性亦令人感到興趣。例如,風溼症患者中末梢血液τ 細胞之DPPIV(CD26)陽性率上升,以及腎炎患者尿中可檢 測出高DPPIV活性。再者,DPPIV(CD26)被認為在mv進 入淋巴細胞内方面擔任重要角色。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 因此’抑制DPPIV(CD26)之物質亦被期待對於自體免 疫疾病(例如關節炎及慢性關節風濕症)、骨質疏鬆症、後 天性免疫不全症候群(AIDS)、移植臟器及組織之排斥反應 等具有預防或治療效果。 另一方面,關於具有DPPIV抑制作用之化合物,於國 際專利公開公報W098/19998及WOOO/34241中,記載具 有DPPIV抑制作用之2-氰基吡咯啶衍生物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 2 313093 1290919 A? ___ B7 五、發明說明(3 ) 本發明提供具有優良DPPIV抑制作用之新穎脂族含 氮五員環化合物。 為解決上述問題,本發明者深入研究,結果發現具有 DPPIV抑制作用之新穎脂族含氮五員環化合物,本發明於 焉完成。 [發明之揭示] 亦即,本發明係關於通式[I]所示之脂族含氮五員環化 合物或其藥理上容許之鹽類: 通式[I] R1 R2 -X- B^)^NH-CH2-CO-N 八A [13 d [式中: A 表示-CH2-或; B表示CH或N ; R1表示氫原子、低碳烷基、羥低碳烷基或低碳燒氧基低碳 烷基; X 表示單鍵、-C0-、-Alk-C0-、-C0CH2-、-Alk-0-、-0-CH2·、 S02_、-S_、-COO-、-CON(R3)-、-Alk_CON(R3)-、-CON (R3)CH2-、_Alk-CON(R3)CH2-、-COCH2N(R3)·、-S02N(R3)-或-NHCH2-,在上述X之各定義中, 右端記載之鍵表示與B鍵結之鍵, R3表示氫原子或低碳烷基,及 --------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂---------f%--------------- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 3 313093 1290919 A; B7 五、發明說明(4 )
Aik表示低碳伸烷基; R2表示選自(1),(2)及(3)之基: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1) 可被取代之環式基,該環式基部份為 (i) 單環或雙環烴基,或 (ii) 單環或雙環雜環基; (2) 經選自取代或未取代之低碳烷基之1至2個相同或相異 之取代基取代之胺基; (3) 低碳烷基、羧基低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烯基、低 碳烷氧基取代之低碳烷基、苯氧基、苯氧基取代之低碳 烷基或苯基低碳烯基; 但X為單鍵時,R2為選自上述(1)及(2)之基,又,X為_c〇-之時,B為N]。 [實施本發明之最佳形態] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之目標化合物[I]中存在由不對稱碳而來之光 學異構物,本發明亦包含此等光學異構物之任一種,以及 其之混合物。再者,基於取代基對環式基基準平面之相對 位置雨存在之異構物(順式異構物或反式異構物),本發明 亦包含此等異構物之任一種,以及其混合物。 在本發明中,低碳烷基、低碳烷硫基 '低碳烷磺醯基、 低碳燒氧基及低碳烷胺基,為如碳數1至6之直鏈狀或分 枝狀基,尤以碳數1至4者為較佳。又,低碳烷醯基及低 碳烧醢胺基為碳數2至7之直鏈狀或分枝狀基,尤以碳數 2至5者為較佳。低碳環烷基及低碳環烯基為碳數3至8 之基’尤以碳數3至6者為較佳。低碳伸烷基為碳數1至 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 313093 R2所表示之「可被取代之環 [290919 五、發明說明( 6之直鏈狀或分枝狀基,尤以碳數i至4者為較佳。低碳 稀基及低碳伸烯基為碳數2至7之基,尤以碳數2至5者 為較佳。再者,螽素原子例如為氟、氯、溴或碟。 在本發明之化合物[I]中,以所表示之「氫原子、低碳 烷基、羥低碳烷基或低碳烷氧低碳烷基」之具體例,例如 氮原子、甲基、經甲基及甲氧甲基等。其中以氣原子二低 碳燒基(甲基等)為較佳。 在本發明之化合物[I]中 式基」之環式基部份為例如 ⑴單環或雙環烴基,及 (ii)單環或雙環雜環基。 =單環或雙環烴基’可為一部份或全部飽和且碳數為 3主i 5者。 關於單環烴基,以碳數為3至7者為較佳, 如苯基、環己基、環戊基、環丁基 /、體而δ 忍 艰内基,以及棘笼夕 一部份或全部為飽和之環式基 。 關於雙環烴基,以碳數為9至η |i 如茚滿基、茚基、萘基及四氫萃 ’、、、▲佳,具體而言 全部為餘和之環式基等。基’以及彼等之—部分或 關於單環或雙環雜環基,例 子及硫原子中選出之】至4個雜原=有從氮原子、氧原 部可為飽和之單環或雙環雜環基1、 之邛伤或全 單環雜環基,例如為含有從 中選出之1至2個雜原子之雜瑗/、子、氧原子及硫原子 (紙張尺度適财關家標準(cns)A4規格⑵由飽和或不飽和 313093 1*---u----------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 A7 1290919 五、發明說明(6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之5至7員環组成之雜環基,具體而言,如0比㈣基、味 哇咬基、啦峻咬基、氧雜環戊燒基、硫雜環戍燒基、〇比洛 琳基、咪唑琳基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡哇基、 ***基、四唑基、呋喃基、吗唑基、異噚唑基、噚二唑^、 喧吩基 '噻嗤基 '異噻唾基、嚷二嗤基、六氮吼咬基、六 氫吡畊基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡畊 基、塔哄基、吼味基、四氫Π比咬基、二氣塔哄基、全氮氮 雜草及全氫硫氮雜章,以及彼等一部分或全部為飽和之環 式基等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雙環雜環基,例如為含有從氮原子、氧原子及硫原子 中選出之1至3個雜原子且由2個飽和或不飽和之5至7 員環稠合而成之雜環,具體而言,如吲哚啉基、異吲哚啉 基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑 基、苯并噚唑基、苯并二氧雜環戊烷基、苯并噻吩基、苯 并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、 二氫吡咯并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔琳基、喹唑 啉基、酞畊基、噌啉基、色滿基、異色滿基及萘啶基,以 及彼等之一部分或全部為飽和之環式基等。 此等環式基(單環或雙環烴基,或者單環或雙環雜環基、 中,以下列(i)至(iii)為較佳: 「⑴碳數3至7之單環烴基, (11)含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出之1至2 個雜原子之單環雜環基(以單環5至6員脂族雜環基為較 佳),及 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑵G χ 297公餐) 6 313093 A7 1290919 五、發明說明(7 ) (U1)含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出之1至3 個雜原子,且由2個5至7員環稠合而成之雙環雜環基」 佳。 此等基之具體例,如·· 「笨基、環己基、環戊基、環丁基、環丙基、吡咯啶基、 咪唑啶基、吡唑啶基、氧雜環戍烷基、硫雜環戊烷基、吡 咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、 二唑基、四唑基、呋喃基、噚唑基、異噚唑基、Pf二唑基、 噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、六氫吡啶基、六 氫吡畊基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡畊 基、嗒哄基、吡喃基、四氫吡啶基、二氫嗒哄基、全氫氮 雜萆、全氫硫氮雜草、吲哚啉基、異吲哚啉基、吲哚基、 吲唑基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噚唑 基、苯并二噚唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻吩并吡 啶基、噻唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氳吡咯并吡啶基、 喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞畊基、噌啉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、色滿基、異色滿基及萘啶基,以及彼等之一部分或全 部飽和之環式基等」。 其中以下列(i)及(ii)為較佳: 「(0含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出之J至2個 雜原子之單環雜環基(以單環5至6員脂族雜環基為較 佳);及 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公复 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (η)含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出之ι至3個 雜原子’且由2個5至7員環祠合而成之雙環雜環」。 313093 A7 B7 1290919 五、發明說明(8 ) 其中,較佳之具體例為: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 「苯基、環己基、環丙基、吡咯啶基、嗦唑啶基、吡唑咬 基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噚唑基、異_唑 基、噻吩基、噻嗤基、異噻嗤基、六氫哦咬基、六氫Π比哄 基、嗎琳基、硫代嗎琳基、吡啶基、嘧啶基、毗畊基、塔 哄基、異哦B朵啉基、時丨p朵啉基、噻嗤并哦唆基、哏略并口比 咬基、二氳喵略并批咬基、苯并曙嗤基、_琳基、異嗤琳 基、喹唑琳基、異吲哚基及吲哚基,以及彼等之一部分或 全部為飽和之環式基等」。 更佳之具體例為·· 「六氫吡啶基(1-六氫吡啶基等)、六氫吡畊基(1_六氫吡畊 基)、嗎啉基(4-嗎琳基)、吗丨D朵啉基(1 _時丨D朵啉基)' 異Β弓丨噪 啉基(2_異吲哚啉基)及噻唑并吡啶基(噻唑并[5,4_b】啦啶_ 2-基等)」。 ’ 再者,其中特佳之具體例為: 「1-六氫吡啶基等、!-六氫吡畊基、4_嗎啉基、丨_吲哚啉基、 2·異吲哚啉基及噻唑并[5,4-b]吡啶-2·基等」。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2所表示之「可被取代之環式基(單環或雙環烴基, 或單環或雙環雜環基)」,可為未取代者,亦可為具有相同 或互異之1至3個取代基者。 在該環式基中之取代基,並無特別限定,但且體而今 γ為從例如下列「A群取代基」中心之取代基,其中二 A’群取代基」為特佳。 ,在本發明之目標化合物[I]中,R2所 本紙張尺度適用中關家標準(CNS)A4規格⑽x 297公β^之「被從經 8 313093 A7 1290919 五、發明說明(9 ) 代或未取代之低碳燒基中選出之li2個取代基取代之胺 基」中之取代基雖無特別限定,但更具體而言’可為被從 j氰基、低碳燒氧基(甲氧基等)、單環芳基(苯基等)、含氮 單環6員芳香族雜環基(哦咬基等)等」中選出之取代基取 代之低碳烷基。 ..........A群取代基.......... A群取代基例如為下列者: 齒素原子(⑴卜以等卜氰基^基〜胺基^基低碳 燒基、低碳燒氧基、低碳燒醯基、低碳院氧幾基低碳燒 氧幾胺基、低碳環烧酿基、齒代低碳燒基、齒代低碳燒基 幾基、被含氮單環5至6員脂族雜環基取代之幾基、含說 單環6員芳香族雜環基、單環芳基、被單環芳基取代之芳 基低碳烷羰胺基、低碳烷硫基及胺磺醯基等。 (在「被含氮單環5至6員脂族雜環基取代之獄基」中 之「含氮單環5至6員脂族雜環基」,具體而言,例如 為「fl比咯咬基、#氫吼咬基及六氳㈣基等」; 又,「含氮單環6員芳香族雜環基」,具體而言,例如 為吡啶基、嘧啶基、吡啡基、嗒畊基及吡喃基等」; 「單環芳基」及「被單環芳基取代之芳基低碳烷羰胺 基」中之「單環芳基」部分,具體而言,為苯基等)。 A群取代基(特佳之a群取代基).......... 較佳之A群取代基例如為下列者·· 酮基、低碳烷醯基、低碳環烷醯基、低碳烷氧羰基及被含 氣單環5至6_員脂族雜環基取代之羰基(吡咯啶基及六氩吡 本紙張尺度適用中國國示準(CNS)A4規格(21〇 X 297公复) 313093 、---T----------------訂---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 9 1290919 7 A7 ------ B7 五、發明說明(10 ) 啶基等) 就本發明之目標化合物[η中B為CH之化合物言之, X為單鍵時,R2較佳為例如以下式 表示之(1)可經取代之單環或雙環含氮雜環基,或經選 自取代或未取代之低碳烷基之1至2個取代基取代之胺 本發明目標化合物[I]中Β為CH之化合物以[1]構造中 之環己基環做為基準平面之2種順式_反式異構物中,就反 式型異構化合物可得到較高DPPIV抑制活性之觀點而言 為較佳者。亦即,本發明目標化合物[η中Β為CH之化合 物,以具有下列部分構造: 、r1 -χ""··{3^νη— 之化合物或其藥理上容許之鹽類為較佳。 本發明化合物之一化合物群,例如為化合物田中, X 為單鍵、-Alk-C〇-、-COCH2-、-Alk-O·、-〇-ch2_、_s〇2·、 •S-、-COO-、-CON(R3)-、_Alk_CON(R3)_、-CON(R3)CH2-、 -Alk-CON(R3)CH2〜COCH2N(R3)…S02N(R3)-或-NHCH2-; 以及R2為選自下列或之化合物群之基(化合物群t, 化合物I-e): (1)可被取代之環式基,該環式基部份為 (i)單環或雙環烴基,或 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 313093 ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· I I 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩衣 10 A7 1290919 ___B7___ 五、發明說明(11 ) (ii)單環或雙環雜環基,或者 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2)可經選自取代或未取代之低碳烷基之1至2個相同或相 異之取代基取代之胺基。 再者,另一化合物群為於化合物[I]或上述化合物群1 中,R2為選自下列(1),(2)或(3)之化合物群之基(化合物群 2): (1) 可具有從A群取代基中選出之相同或相異之1至3個取 代基之環式基,該環式基部份為⑴單環或雙環烴基,或 (ii)單環或雙環雜環基; (2) 經相同或相異之1至2個取代基取代之胺基,其中該取 代基係選自「可經選自氰基、低碳烷氧基、苯基及含氮 單環6員芳香族雜環基之基取代之低碳烷基」;以及 (3) 低碳烷基、羧基低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烯基、被 低碳烷氧基取代之低碳烷基、苯氧基、被苯氧基取代之 低碳烷基或苯基低碳烯基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 又,另一化合物群,為於化合物[I]或上述化合物群j 或2中,R2為可被取代之環式基且該環式基部份為選自下 列⑴’(Π)或(iii)之基之化合物群(化合物群3) ·· (i)碳數3至7之單環烴基, (i〇含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出之1至2個 雜原子之單環雜環基,及 (ii〇含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出之1至3 個雜原子,且由2個5至7員環稠合而成之雙環雜環基。 再者’更佳之另一化合物群為於化合物[η或上述化合 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ------- 11 313093 1290919 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明(I2 ) 物群1,2或3中,R2為具有從A,群取代基中選出之相同 或相異之1至3個取代基之環式基,且該環式基部份為從 六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗎啉基、吲哚啉基、異吲哚啉 基及噻嗤并Π比咬基中選出之基之化合物群(化合物群4) 又,另一較佳之化合物群為於化合物⑴或上述化合物 群1 2 3或4中’B為CH,X為單鍵以及R2為下式· 代表之⑴可經取代之單環或雙環含氮雜環基 經取代或未取代之低碳燒基中選出之個取代基取代 之胺基之化合物群(化合物群5)。 又,化合物[I]或上述化合物群丨,2,3,4或 , 更佳之化合物群例如為: < ’ B為CH’ X為單鍵及八為_叫-之化 B 為 CH,X 為單鍵,ΑΛ β D1 烧基之化合物群; 為叫及R為氫原子或低碳 b為CH,X為單鍵及八為_8•之化合物群;以及 B為CU,χ為單鍵,a灸 基之化合物群等。 為·…為氫原子或低碳燒 再者,在上述之各化合物群中, 為B為CH,且具有下述部分構造之化合物::物群例如
本紙張尺度適用屮"ii'豕標準(CNS)A4規格⑵ 313093 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I--------訂---------線一 12 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290919 五、發明說明(W ) 症、糖尿病併發症(例如腎障害及神經障害等)、肥胖、過 食、脂質代謝異常(例如高三酸甘油脂血症等高脂血症 等)、自體免疫疾病(例如關節炎及慢性風濕性關節炎)、骨 質疏鬆症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、以及移植器官 及組織之排斥反應等。 本發明之目標化合物[I]或其藥理上容許之鹽類,特別 可做為對糖尿病(尤其第2型糖尿病)之預防或治療藥物。 再者本發明之化合物毒性低,在做為醫藥化合物使用 之場合,具有高安全性。再者,亦顯示藥物動態方面之優 良特性[生物利用性及試管内代謝安定性(人類肝臟勻漿中 之安定性)、P450抑制作用及與蛋白質之結合性等]。 本發明化合物之DPPIV抑制作用及由其產生之藥效 (抗血糖效果及對口服葡萄糖負荷之胰島素分泌回應效果 等),可藉由已知之方法或與其同等之方法(^098/19998 ; WOOO/34241;Holst 等,Diabetes,第 47 卷,第 1663 至 1670 頁,1998 年;Augustyns 等,Current Medicinal Chemistry,第 6 卷,第 311 至 327 頁,1999 年;Meester 等,lmmun〇i· Today, 第 20 卷,第 367 至 375 頁,1999 年;Fleicher 等,Immunol· Today,第15卷,第180至184頁,1994年)確認。 本發明之目標化合物[I],可以其游離形式或其藥理上 容許之鹽類形式使用於醫藥用途。化合物[I]之藥理上容許 之鹽類,例如為鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或氫溴酸鹽等無 機酸鹽;乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲 磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或順丁烯二酸鹽等有機酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I--------訂---------線. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 14 313093 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 1290919 五、發明說明(I5 ) 鹽。再者,在具有叛基等取代基之場合可為與㈣成之 鹽(例如納鹽及鉀鹽等鹼金屬鹽,鹽等驗土金屬鹽 本發明之目標化合物[η或其鹽類,包含其A子内鹽及 加成物,彼等之溶媒合物或水合物等之任一種。 本發明之目標化合物[η或其藥理上容許之鹽類可經 口投與亦可非經口投與,可以㈣、顆㈣、㈣劑、散 劑、注射劑及吸入劑等慣用醫藥製劑使用。例如,可將本 發明之化合物與-般醫藥上可容許之黏合劑、崩散劑增 量劑、充填劑及潤滑劑等賦活劑或稀釋劑一起使用,並藉 由通常之方法予以製劑化。 本發明之目標化合物[η或其藥理上容許之鹽類之投 與量,隨著投與方法、患者年齡、體重及狀態而異,但通 常平均一日、約〇.〇1至300毫克/公斤,尤其以約〇」至3〇 毫克/公斤為較佳。 本發明之目標化合物[I]可藉由下列(Α法)至(D法)而 製造,然而並不限定於此等方法。 (A法) 本發明之目標化合物[I],係藉由將通式[π]所示之化 合物:
Z1-CH2 - CO-N (式中’Z1表示反應性殘基’以及A具有與上述者相 同之意義) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
[II]
CN 15 313093 A7 B7 1290919 五、發明說明(% ) 與通式[III]所示之化合物或其鹽
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [III] (式中,R1、R2、B及X具有與上述者相同之意義) 反應而製造,視需要亦可將生成物製成藥理上容許之鹽 類❹ 化合物[III]之鹽類可使用例如鹽酸鹽及硫酸鹽等無機 酸鹽,或鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽等與無機鹼形成之鹽。 關於Z1之反應性殘基者,適宜使用_素原子、低碳烷 磺醯氧基及芳磺醯氧基等慣用反應性殘基,但以齒素原子 為特佳。 化合物[II]與化合物[III]或其鹽類之反應,可在脫酸劑 存在或不存在下,於適當溶媒中或無溶媒中進行。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 關於溶媒,只要對反應無不良影響之溶媒皆可,例如 適宜使用乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇'丙酮、二甲 基甲醯胺、二甲基亞楓、四氫呋喃、***、二氧陸園、乙 酸乙S日、甲苯、二氣甲燒、二氣乙烧、氣仿或彼等之混合 溶媒。 ° 本反應係於〇至120°C進行,尤其以室溫至8(TC為較 隹。 關於脫酸劑,適宜使用無機鹼(例如氫化鈉等氫化鹼金 屬,碳酸納及碳酸_等驗金屬錢鹽,甲氧化㈣驗金屬 f張尺度適用中國國玄標進“目故";----— __^氣 16 313093 R21-COO-b
[I 一 a] 1290919 A7 五、發明說明(17 ) 氧化物等)’或有機鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲 基嗎琳、吡啶、二甲基苯胺及二甲胺基吡啶等)。 (B法) 再者,化合物[I]中R2為可被取代之單環或雙環含氮 雜%基’ X為-C00 -且以通式[1-3]所示之化合物: R1 NH - CH2-CCHNr
CN (式中,R21表示可被取代之單環或雙環含氮雜環基 以及R1,A及B具有與上述者相同之意義) 藉由通式[IV]所示之化合物或其鹽: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
H0—B
N—CHg - C〇 - N
[IV]
CN 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (式中,R表示胺基之保護基,以及R1,A及B具有 與上述者相同之意義) 與光氣類或其之同等體反應後,與通式[V]所示之化合物: R21-H [V] (式中,R21具有與上述相同之意義) 反應,得到通式[VI]所示之化合物或其鹽: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 17 313093 1290919 A7 __________ B7 五、發明說明(is R1 [VI]
R21-COO-B^ y—N—CHg-CO-N^^A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R )~丨 (式中,R'R^Rn'A及B具有與上述者相同之意義), 然後將生成物之胺基保護基(R)除去即可製造。 化合物[IV]與光氣觳或其之同等物反應後,再與式(V〕 所不化合物之反應,可於光氣類或其之同等物及脫酸劑存 在下’在適當溶媒中或無溶媒下實施。 關於「光氣類或其之同等物」,適宜使用三聚光氣、二 聚光氣、羰基二咪唑及氣甲酸(4_硝基苯基)酯等。 關於脫酸劑,適宜使用無機鹼(例如氳化鈉等氫化鹼金 屬’碳酸納及碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽,鈉醯胺及鋰醯胺等 鹼金屬醯胺化物,甲氧化鈉等鹼金屬烷氧化物,鈉等鹼余 屬’氳氧化鈉及氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物等),或有機驗 (例如三乙胺、二異丙基乙胺、N•甲基嗎琳、吡啶、二甲基 苯胺及二甲胺基吡啶等)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 關於溶媒,只要對反應無不良影響之溶媒皆可,例如 適且使用二氣甲烷、二氣乙烷、氯仿 '***、四氫咲喃、 乙酸乙酯、甲苯、或彼等之混合溶媒。本反應係於-78〇c至 110 C進行,尤其宜於0°c至室溫進行。 接續進行之化合物[VI]之胺基保護基(R)之除去,可依 照一般法進行,例如可在適當溶媒中或無溶媒下藉由酸處 理、驗處理或接觸還原而實施。 本紙張尺度過用中國國家標準(CNS)A4規格(210x 297公釐) 18 313093 1290919 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明() 一關於酸,適宜使用鹽酸及硫酸等無機酸,以及乙酸、 二氟乙酸、甲磺酸及對甲苯磺酸等有機酸。 關於鹼,適宜使用無機鹼(例如氫化鈉等氫化鹼金屬, 喊酸納及破酸鉀等驗金屬碳酸鹽’納醯胺及鐘釀胺 等鹼金 屬醮胺化物,甲氧化鈉等鹼金屬烷氧化物,鈉等鹼金屬, 以及氫氧化納A氫氧化鉀等驗金屬氫氧化物等)’或有機鹼 (例如三乙胺、二異丙基乙胺、嗎啉' N甲基嗎啉、吡啶、 六氫吡啶、二中基苯胺及二甲胺基吡咬等)等。 接觸還原反應’可在氮氣蒙氣中’藉由適當地使用鈀/ 碳、氫氧化鈀/碳、氧化鉑或蘭尼鎳等而進行。 關於溶媒’只要對反應無不良影響之溶媒皆可,例如 適宜使用甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、二氧陸園、二氣甲 烷、氣仿、二氣乙烷、***、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲笨 或彼等之混合溶媒。本反應係於-78至80°C進行,尤其以 °C至室溫為較佳。 (C法) 化合物[I]之中,B為N,X為“CO-、-Alk>CO-或-s〇 且以通式[I-b]所示之化合物: R1
R2~X1-N
NH-CH2 - CO - N /CN (式中 X 表示-CO-、-Alk_CO-或-S02-A具有與上述者相同之意義) 係藉由通式[VII]所示之化合物: [I-b] 以及R1、 及 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 19 313093 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290919 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(2〇 )
R1N—CH2—C0—N
、A J~^ [VII]CN-(〇CH3) η 、OCH2——P (式中n為Ο,1,2或3,P表示樹脂殘基,以及R1 及A具有與上述者相同之意義) 與通式[VIII]所示之化合物或其鹽: W [VIII] (式中V1表示-COOH、-Alk-COOH或氣磺醯基,以及 R2具有與上述者相同之意義) 反應,繼而從反應生成物除去通式[IX]所示之配位體:
[IX】 (式中P及η具有與上述者相同之意義) 及樹脂殘基部分即可製造。 或者,在化合物[I-b]中X1為-CO-且R2為羧基低碳伸 烷基之化合物,係藉由用通式[X]所示之化合物: ΟAlk1
[X3 #丁 • ^1 ϋ n n ϋ ϋ-^ ϋ ·ϋ I n -ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 20 313093 1290919 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(21 ) (式中Alkl表示伸烷基) 替代通式[VIII]之化合物或其鹽,與化合物[VII]進行反 應,繼而從反應生成物中除去通式[IX]所示之配位體及樹 脂殘基部分而製造。 (D法) 又,化合物[I]之中,B 為 CH,X 為 _c〇N(R3)·、-Alk-CON(R3)-或-S02N(R3),且以通式[l-e]所示之化合物: R2-X2
R1NH-CH2—CO—N 一
[I - c] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CN (式中 X2 表示-CON(R3)-、-Alk-C〇N(R3)-或-S02N(R3), 以及R1、R2、R3及A具有與上述者相同之意義) 係藉由通式[XI]表示之化合物: R1HN-^ Yn-CH2一C0〜n八A R3 ^—/ [XI]CN-±(〇〇η3) η OCH2—Ρ (式中,R1、R3、A、Ρ及η具有與上述者相同之意義) 與通式[XII]表示之化合物或其鹽 R2-V2 [XII] (式中,V2表示-COOH、-Alk_COOH或氣磺醯基,以 及R2具有與上述者相同之意義) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 21 313093
Rz-X3
1290919 Α7 _ Β7 五、發明說明(22 ) 反應,繼而從反應生成物中除去通式[IX]所示之配位體及 樹脂殘基部分而製造。 或者,化合物[I-c]中X2為-CON(R3)-且R2為黢基低碳 烷基之化合物,可藉由用化合物[X]替代化合物[XII]或其 鹽與化合物[XI]反應,繼而從反應生成物除去通式[IX]所 示之配位體及樹脂殘基部分而製造。 又,化合物[I]之中,B為CH,X為-CON(R3)CH2-或 -Alk-CON(R3)CH2-,且以通式[I-d]所示之化合物·· B1
NH-CH2 - CO - N
CN
[I -d】 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 (式中,X3 為-CON(R3)CH2-或·Αα_(:0Ν(Ι13)<:Η2-,以 及R1、R2、R3及Α具有與上述者相同之意義) 藉由通式[XIII]所示之化合物: R1 HN-CH2—^ -CH2—CO- }—^ [XIII] R3
(〇CH3) 0CH2-
CN -p (式中,R1、R3、A、P及η具有與上述者相同之意義) 與上述通式[XII]所示之化合物或其鹽反應,繼而從反應生 成物中除去通式[IX]所示之配位體及樹脂殘基部分而製 造。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 22 313093 1290919 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(23 ) 或者,化合物[I-d]中沪為^⑽化^〜且…為羧基 低碳烷基之化合物,可藉由用化合物[X]取代化合物[χπ] 或其鹽,進行與化合物[ΧΠΙ]之反應,繼而從反應生成物 中除去通式[IX]所示之配位體及樹脂殘基部分而製造。 (C法及D法t之反應) c法中之反應[化合物[VII]與化合物[¥111]或其鹽(或 化合物[X])之反應],以及D法中之反應[化合物[又1]或|^111] 與化合物[XII]或其鹽(或與化合物[χ])之反應],視需要可 在縮合劑及/或脫酸劑存在下,在適當之溶媒中或在無溶媒 下進行,然後用一般方法除去配位體及樹脂殘基部分,视 需要可藉由萃取、分溶、再沉澱、結晶化、再結晶、各種 色層分析及高速層析等而精製。 關於配位體,例如為從通式[ΙΧ]所示者中除去樹脂殘 基(P)部分之基& 關於ρ表示之樹脂殘基,可以使用通常之固相合成法 所用之樹脂,例如Merrifield樹脂(4-氣甲基聚苯乙烯樹脂 等)、Wang樹脂(4-T氧基苄醇樹脂等)及羥甲基聚苯乙烯 樹Ιθ (4-羥甲基I本乙烯樹腊等)等樹脂殘基。關於樹脂之 種類,只要對反應無不良影響者即可,可視目標化合物之 種類適宜選擇,一般而言,粒子徑較佳為70至200私m, 負載容量較佳為〇·1至2 mmol/g。 關於縮合劑,適宜使用0-苯并***-1-基-Ν5Ν,Ν,,Ν,-四甲基脲鐵六氟磷酸鹽、DCC(二環己基碳化二亞胺)、 £0<^(1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亞胺)、氣甲酸酯類 :---1Γ----------------^---------^ AW1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 23 313093 1290919
五、發明說明(24 ) (例如氣甲酸乙酯及氣甲酸異丁酯)及羰基二咪唑等。再 者’為促進反應,可將鹼(碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、吡 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 咬、4_二甲胺基吡啶、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5,4,0] 十一碳-7-烯等)或^羥基苯并***、^羥基琥珀醯亞胺等 添加劑添加於上述縮合劑中。 關於脫酸劑,適宜使用氫氧化鈉及氫氧化鉀等鹼金屬 氣氧化物’碳酸氫鈉及碳酸氫鉀等檢金屬碳酸氫鹽,碳酸 鈉及碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽,或有機鹼(例如三乙胺及吡啶 等)。 接續進行之配位體及樹脂殘基部分之除去,較好在適 當溶媒中或無溶媒下,藉由用三氟乙酸、三氟甲磺酸、氳 氣酸、氫溴酸及氫氣酸等或其混合物處理而實施。 關於反應中之溶媒,只要對反應無不良影響之溶媒皆 可’例如二氣甲燒、N-甲基嗎琳、二甲基甲醯胺、四氫唉 喃、二甲基乙醯胺或彼等之混合溶媒。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在C法中之反應適合於0至12〇 t,尤其是於2〇至 50C下進行。又,在D法中之反應,適合於〇至5〇(>c,尤 其是於0至30°C進行。 在接續進行之配位體及樹脂殘基部分之除去反應中之 溶媒,只要對反應無不良影響之溶媒皆可,例如二氯甲烷、 乙酸、三氟乙酸或彼等之混合溶媒。本反應適合於0至5〇 °C ’尤其是於〇至3〇°C進行。 (A法之原料化合物) __之原料化合物[11]’舉例而言,可依明國際鼻利 本紙張尺度適用巾國國家標準(CNS)A4規格⑵0 x 297公爱) -------- 24 313093 A7 1290919 五、發明說明(25 ) 公開公報W098/19998、WOO〇/34241及下述參考例(參考 例1或2)記載之方法而製造。 舉例而言’化合物[II],係藉由將通式[2〇]所示之化 合物:
HN八A 〉~! [20] conh2 (式中,A具有與上述者相同之意義) 與通式[21]所示之化合物: Z2_CH2C0-Z3 [21] (式中,z2及Z3表示可為相同或互異之反應性殘基), 在脫酸劑(例如三乙胺等)存在下反應,得到通式[22]所示 之化合物: Z2-CH2-c〇^N/Xi
c〇nh2 (式中,Z2及A具有與上述者相同之意義), 然後將生成物依照一般方法,藉由脫水劑(例如氧氣化磷及 三氟乙酸酐等)處理而製得。 關於Z2及Z3之反應性殘基,適宜使用與上述zl同樣 之慣用反應性殘基。 關於原料化合物[III],具體而tγ丨 I ϋ tmmm maKm 1 ϋ ϋ I ϋ tm9 ·ϋ met · >ϋ an l §Mme —Bi > tt·— n MaKf ϋ mw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [22] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m σ例如可依照與後述 參考例(參考例7至10)記載之方法同樣之方式而製造
313093 1290919 A7 ______ B7 五、發明說明(26 ) 藉由將通式[23]所示之化合物、其之胺基保護體或彼等之 鹽類: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1 一CHg—[233 (式中,V3表示羥基或胺基,以及R1及B具有與上述 者相同之意義) 與通式[24]所示之化合物: R2-Z4 [24] (式中,Z4表示反應性殘基,以及其他記號具有與上述 者相同之意義) 在脫酸劑(例如三乙胺及二異丙基乙胺等有機鹼,氫化鈉及 礙酸鉀等無機驗等)存在或不存在下反應,然後視需要可將 胺基之保護基藉由一般方法脫保護而製造。 關於胺基之保護基,適宜使用與上述R同樣之慣用保 護基之任一者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 關於Z4之反應性殘基,適宜使用與上述zl同樣之慣 用反應性殘基。 又’ X為-Alk-O-或-S-之化合物[III】,係藉由將通式[25] 所示之化合物、其之胺基保護體或彼等之鹽類: R1 ^-B^y«NH2 [25] (式中’ V4表示經基或硫醇基,以及及b具有與上 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 26 313093 1290919 A7 ___B7 五、發明說明(27 ) 述者相同之意義) 與通式[26a】或通式[26b]所示之化合物: R2-Z51 [26a]或 R2-Alk-Z52 [26b] (式中’ Z51及z52表示反應性殘基’以及R及Aik具 有與上述者相同之意義) 在脫酸劑(例如三乙胺及二異丙基乙胺等有機絵:,氳化鈉及 碳酸鉀等無機鹼等)存在或不存在下反應,然後視需要可將 胺基之保護基藉由一般方法脫保護即可製造。關於胺基之 保護基,適宜使用與上述R同樣之慣用保護基之任一者。 關於Z51及Z52之反應性殘基,適於使用與上述z1同 樣之慣用之反應性殘基。 又 ’ X 為-c〇ch2n(r3)-或-so2n(r3)_之化合物[m], 係藉由將通式[27]所示之化合物、其之胺基保護體或彼等 之鹽類: R1 V5-B〔^)^NH2 [27] (式中,V5表示_N(R3)H,以及R1、R3及B具有與上 述者相同之意義) 與通式[28 a]或通式[2 8b}所示之化合物: R2-COCH2-Z61 [28a]或 R、S02-Z62 [28b] (式中,Z61及Z62表示反應性殘基,以及R2具有與上 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |--------訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 27 313093 A7 1290919 五、發明說明(28 ) 述者相同之意義) 在脫酸劑(例如三乙胺及二異丙基乙胺等有機驗’氫化鈉及 碳酸鉀等無機鹼等)存在或不存在下反應,以及視需要可將 胺基之保護基藉由一般方法脫保護而製造。關於胺基之保 護基’適宜使用與上述R同樣之慣用保護基之任一者。 關於Z61及Z62之反應性殘基,適於使用與上述Z1同 樣之慣用反應性殘基。 又,X 為-CON(R3)-、-Alk_CON(R3)-或 _S02N(R3)-之化 合物[III],係藉由將上述通式[2 7]所示之化合物、其之胺 基保濩體或彼等之鹽類與通式[2 9 ]所示之化合物或其鹽: R2-V6 [29] (V6 表示 _C〇〇H、-Alk-COOH 或 _S03H,以及 R2 具有 與上述者相同之意義) 在縮合劑(1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亞胺等)存在下 反應,以及視需要可將胺基之保護基藉由一般方法脫保護 而製造。關於胺基之保護基,適宜使用與上述R同樣之慣 用保護基之任一者。 又,X 為-CON(R3)CH2•或-Alk_CON(R3)CH2-之化合物 [III],係藉由將上述通式[30]所示之化合物、其之胺基保 護體或彼等之鹽類: R1 V7—CH2-(^ZNH2 _ (式中’ V7表示-N(R3)H,以及R1,R3及B具有與上 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(^10 X 297公------- 313093 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 28 1290919 A7 B7 五、發明說明(29 ) 述者相同之意義) 與通式【31]所示之化合物或其鹽: R2-V8 [31] (V8表示-COOH或-Alk-COOH ’以及R2具有與上述者 相同之意義) 在縮合劑(1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亞胺等)存在下 反應’以及視需要可將胺基之保遵基藉由^—般方法脫保護 而製造。關於胺基之保護基,適宜使用與上述R同樣之慣 用保護基之任一者。 又,B為(:11,乂為-(:0-或4跄-(:0-,且1^為下式: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表示之(1)可經取代之單環或雙環含氮雜環基,或(2)經選自 取代或未取代之低碳烷基之1至2個取代基取代之胺基之 化合物[III],係藉由將通式[32]所示之化合物、其之胺基 保護體或彼等之鹽類:
(式中,V9表示-COOH,以及Rl具有與上述者相同之 意義) 與通式[33 a]所示之化合物或其鹽: R22_Alk-H [33a] (式中,R22為以下式 ____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公t ) 29 313093 1290919 A7 __ B7 五、發明說明(3〇 ) ! N— '、一 / 表示之(1)可經取代之單環或雙環含氮雜環基,或(2)經選自 取代或未取代之低碳烷基中選出之1至2個取代基取代之 胺基,以及Aik具有與上述者相同之意義) 在縮合劑(1 -乙基-3 - ( 3 -二甲胺丙基)碳化二亞胺等)存在下 反應,以及視需要可將胺基之保護基藉由一般方法脫保護 而製造。關於胺基之保護基,適宜使用與上述r同樣之慣 用保護基之任一者。 又,B為N,X為-CO-或 _Alk-CO-,且R2為下式·· ! N— 、'一, 表示之(1)可經取代之單環或雙環含氮雜環基,或(2)經選自 取代或未取代之低碳烷基之1至2個取代基取代之胺基之 化合物[III],係藉由將通式[330]所示之化合物、其之胺基 保護體或彼等之鹽類·· R1 HN^^NH2 C330] (式中,R1具有與上述者相同之意義) 與通式[331]或[332]所示之化合物或其鹽類: R22_CO-Z7 [331] R22-Alk-COOH [332] (式中,R22為以下式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 30 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(31 ) /一\ ! N— 、、一 / 表示之(1)可經取代之單環或雙環含氮雜環基,或(2)經選 自取代或未取代之低碳烷基之1至2個取代基取代之胺 基’以及Z7表示反應性殘基) 在脫酸劑(例如三乙胺及二異丙基乙胺等有機鹼,氫化鈉及 碳酸鉀等無機鹼等)存在或不存在下反應,以及視需要可將 胺基之保護基藉由一般方法脫保護而製造。關於胺基之保 護基,適宜使用與上述r同樣之慣用保護基。關於Z7之反 應性殘基’適宜使用與上述zl同樣之慣用反應性保護基。 又,B為CH,X為單鍵且R2為下式: 厂、\ ! N— 、、、一/ 表示之(1)可經取代之單環或雙環含氮雜環基,或(2)經選自 取代或未取代之低碳烷基之1至2個取代基取代之胺基之 化合物[III],係藉由將通式[34]所示之化合物、其之胺基 保護體或彼等之鹽類: R1 (式中,R1具有與上述者相同之意義) 與通式[33b]所示之化合物: R22-H [33b] (式中,R22具有與上述者相同之意義) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 31 313093 1290919 Α7 -^- R7_ 五、發明說明(32 ) 於還原m三乙醯氧基爛氣化納等)存在下反應,以及視需 要可將胺基之保護基藉由一般方法脱保護而製造。關於胺 基之保護基,適宜僅用你 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1之用與上述R同樣之慣用保護基之任一 者。 又,B為CH,X為單鍵且r2為下式: ο 表不之基之化合物[Ιπ],係藉由將通式[35]所示之化合 物其之胺基保護體或彼等之鹽類: R1 H2N~C3^nh2 [35] (式中,R1具有與上述者相同之意義) 與通式[36]所示之化合物:
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中’環式基Ar表示可具有取代基之伸芳基(伸苯基 等)) 於脫酸劑(例如二乙胺及二異丙基乙胺等有機驗,氫化鈉及 碳酸斜等無機驗等)存在或不存在下反應,以及視需要可將 胺基之保護基藉由一般方法脫保護而製造。關於胺基之保 護基宜使用與上述11同樣之慣用保護基之任一者。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)Α4規格(210 X 297公餐) 32 313093
1290919 A7 -- __________________ B7 五、發明說明(33 ) 又,B為€:11,又為單鍵且112為下式:
On~ 表示之可被取代之含氮雜環基之化合物[III],係藉由將通 式[3 5]所示之化合物、其之胺基保護體或彼等之鹽類與通 式[37]所示之化合物或其鹽: m (式中,Z81及Z82表示之反應性殘基) 在脫酸劑(例如三乙胺及二異丙基乙胺等有機鹼,氫化鈉及 碳酸鉀等無機鹼等)存在或不存在下反應,以及視需要可將 胺基之保護基藉由一般方法脫保護而製造。關於胺基之保 護基,適宜使用與上述R同樣之慣用保護基之任一者。 關於Z81及Z82之反應性殘基,適宜使用與上述Z1同 樣之慣用反應性殘基。 又,B為N且X為單鍵之化合物[III],係藉由通式[38] 所表示之化合物,其之胺基保護體或其鹽: R1 [38] (式中,R1具有與上述者相同之意義) 與通式[24]所示之化合物: R2-Z4 [24] (式中,R2及Z4具有與上述者相同之意義) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 33 313093 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290919 五、發明說明(34 ) 在脫酸劑(例如三乙胺及二異丙基乙胺等有機鹼,氫化鈉及 碳酸鉀等無機鹼等)存在或不存在下反應,以及視需要可將 胺基之保護基藉由一般方法脫保護而製造。關於胺基之保 護基,適宜使用與上述R同樣之慣用保護基之任一者。 又’ X為_COO-之化合物[III],係藉由將通式[39]所 表示之化合物之胺基保護體或其鹽: R1 HO-[39] (式中,R1及B具有與上述者相同之意義) 與通式[40]所表示之化合物: R2-C0C1 [40] (式中,R2具有與上述者相同之意義) 在脫酸劑(二甲胺吡啶等)存在或不存在下反應,以及將胺 基之保護基藉由一般方法脫保護而製造。關於胺基之保護 基’適宜使用與上述R同樣之慣用保護基之任一者。 原料化合物丨20]至[4〇]可藉由已知方法或與後述參考 例記載之方法同樣之方式製造。在B為Ch之原料化合物 [III]中’由於存在以環己烷環做為基準平面之順式及反式 異構物化合物,所以藉由依照個別之目標物,使用原料環 己燒化合物之適當異構物,可以得到原料化合物[III]之目 標異構物。 或者’可於得到順式及反式異構物之混合物之原料化 合物[III]後’藉由層析法分離出目標異構物。 本紙張尺度·甲國國家標準(CNS)A4規格⑽x297 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
34 313093 1290919
五、發明說明() (B法之原料化合物) -CH2-CO^if、 2 [41】 R1 ^yWcH2 - CO 一 N 八A [42] R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R〆。 R-Ct [43] ^ [44] V Λ及B旲有與上述者相同之意義卜 通式[IV]所不之化合物或其鹽,係藉由將上述通式 所示之化合物與通式⑷】所示之化合物或其鹽反應,而得 到通式[42]所示之化合物或其鹽,然後將其與通式叫或通 式[44]所示之化合物反應而得。 化合物[Π]與化合物[41]或其鹽之反應,係於脫酸劑存 在或不存在下,S適當溶媒中或於無溶媒下實*。關於溶 媒,只要對反應無不良影響之溶媒即可,例如適宜使用乙 腈、甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丙酮、二甲基甲醯胺、 二甲基亞楓、四氫呋喃、***、二氧陸圜、乙酸乙酯、甲 苯、二氣甲烷、二氣乙烷、氣仿或彼等之混合溶媒。本反 應係於0至12 0 C進行’尤其適於室溫至⑼。c進行。 關於脫酸劑,適宜使用無機鹼(例如氫化鈉等氫化鹼金 屬’碳酸鈉及碳酸鉀等驗金屬碳酸鹽,甲氧化納等驗金屬 烷氧化物,鈉等鹼金屬,氳氧化鈉及氫氧化鉀等鹼金屬氣 氧化物等),或有機驗(例如三乙胺、二異丙基乙胺、甲 [IV] 广孑由,、I?1、7 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 35 313093
1290919 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(36 ) 基嗎啉、吡啶、二甲基苯胺及二甲胺基吡啶等)。 化合物[42]或其鹽與化合物[43]或[44]之反應,係於脫 酸劑存在下,在適當的溶媒中或無溶媒下實施。 關於溶媒’只要對反應無不良影響之溶媒皆可,例如 適宜使用乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丙網、四氫 呋喃、***、二氧陸圜、乙酸乙酯、甲苯、二氣甲烷、一 氣乙烷、氣仿、水或彼等之混合溶媒。本反應係於❹ 〇 ^ A20 C進行’尤其適宜於室溫至8〇t進行。 關於脫酸劑,適宜使用無機鹼(例如氫化鈉等氫化輪金 屬,碳酸鈉及碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽,甲氧化鈉等鹼金屬 烷氧化物,鈉等鹼金屬,氳氧化鈉及氫氧化鉀等鹼金屬氣 氧化物等),或有機鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、甲 基嗎琳、吡啶、二甲基苯胺及二▼胺基吡啶等 (C法及D法中之原料化合物) 化合物[VII]、化合物[XI]或化合物[XIII],係分別籍由 將通式[50]、通式[5 1 ]或通式[52]所示之化合物:
[51] [52] (式中,V10、V11及V12表示胺基之保護基,以及以 及R3具有與上述者相同之意義) 與通式[53]所示之化合物·· <請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 36 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(37 )
OHC
(OCH3) η och2—p [53] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中’P及η具有與上述者相同之意義) 於還原劑(例如三乙醯氧基硼氳化鈉)存在下,用一般方法 反應,繼而將生成物與化合物[π]於脫酸劑(二異丙基乙胺 等)存在下反應後,用一般方法除去胺基之保護基而得。關 於胺基之保護基,適宜使用與上述R同樣之慣用保護基。 如上述方式製造之本發明化合物[I]或其原料化合 物’可照原來的游離狀態或以其鹽類形式單離後精製。其 鹽類可藉由進行習用之造鹽處理而製造。 單離精製可採用萃取、濃縮 '結晶化、過濾、再結晶 及各種層析法等通常之化學操作適當地進行。 再者,本發明化合物或其原料化合物可以消旋異構 物、光學活性體、非對映異構物等光學異構物之單獨或混 合物形式存在。在立體化學上為純質之異構物,可使用在 立體化學上為純質之原料化合物而製造,或者以一般之消 旋解析法將光學異構物分離而達到。再者,非對映異構物 之混合物可藉由一般方法,例如分段結晶化或層析法等予 以分離。 [實施例] 以下藉由實施例進一步詳細地說明本發明,然而此等 實施例並非為本發明設限者。 實施你f ΐ k紙張尺度適用中國國家標準(CNs)A4規格(2】〇χ 297公釐) 37 313093 ^ n ei I n n n ϋ n 1 an n · n n ϋ -ϋ- n ϋ 1 一 t t ϋ n n n ϋ (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 線; 1290919
五、發明說明(38 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將溴乙醯基Ή基D比洛唆(後述參考例1)100毫 克及4-胺基小(2-鳴唆基)六氣㈣(參考例7_⑽7毫克之 乙腈-甲醇溶液,於室溫下搜拌15小時。將水加至反應混 合物中,並用氣仿萃取。將萃取液用無水硫酸納乾燥後, 減壓餾去溶媒。將殘餘物藉由二醇管柱層析法(溶媒:〇至 _甲醇-氯仿)精製,將其溶於乙酸乙醋〇 5毫升氯仿〇 5 毫升中’添加2N鹽酸-乙趟! 〇毫升,繼而添加乙鍵2毫 升,然後濾取析出之沉澱物,以***洗淨,得到(3)_2_氰 基-1-[1·(2-嘧啶基)六氫吡啶·4_基胺基]乙醯吡咯啶·2鹽酸 鹽(表1之實施例1-1)。 置Ai列1-2至1-90以及UQ2至 使用(S)-l-溴乙醯基-2-氰基吡咯啶及對應原料化合 物,並以與上述實施例1-1同樣之方式處理,得到後述表 1(實施例1-2至1-90及1-92至1-109)之化合物(但是實施 例1 ·93之化合物係以實施例^ 3之副產物而獲得)。 (對應原料化合物係藉由與後述參考例同樣之方法或 已知之方法,或將彼等組合之方法而得到。 實施例1-91 在反式-1,4-環己烷二胺300毫克及Ν,Ν-二異丙基乙胺 457微升之乙腈5毫升之溶液中,添加(s)el_溴乙醯基-2-氰基吡咯啶570毫克,然後於室溫攪拌3小時。將反應液 用飽和食鹽水稀釋,以及用氣仿萃取。將萃取液用無水硫 酸鈉乾燥及減壓餾去溶媒。將殘餘物藉由矽凝膠管柱層析 法(溶媒:氣仿-甲醇(100:0至95··5))精製而得到油狀物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 38 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(41 ) (3)將上述(2)得到之化合物157毫克溶於三氟乙酸15 毫升中及於室溫攪拌1小時。將溶媒減壓餾去後,在殘餘 物中添加碳酸氫鈉水溶液調成鹼性,然後用氣仿萃取、乾 燥後濃縮。繼而,將殘餘物藉層析(溶媒:0至5%甲醇_氣 仿)而精製,得到油狀物。將其溶於乙酸乙醋1毫升中,添 加1N鹽酸-***0.5毫升,繼而添加***2毫升,將析出 之彡儿殿用乙鍵洗淨後’得到(S)_2 -氮基-1 -[反式-4-(嗎啉幾 氡基)環己胺基]乙醯吡咯啶·鹽酸鹽(表3之實施例3)97 毫克。 實施例4-1 (1) 將後述參考例3(2)項得到之樹脂化合物500毫克及 0.5Μ甲磺酸-二氧陸圜/二氣甲烷(1/9)之混合物於室溫授 拌小時。濾取樹脂,用二甲基甲醯胺,1〇〇/0三乙胺_二 亂甲焼’二甲基甲醯胺-水(1: 1),甲醇,四氫咲喃,甲醇 及二氣甲烷洗淨。將得到之樹脂與異氰酸苄酯277微升與 二氣甲烷4毫升之混合物於室溫攪拌18小時。濾取樹脂, 用一甲基甲醯胺,二甲基甲醢胺-水(1: 1),甲醇,四氫咲 喃,甲醇及二氯甲烷洗淨後,減壓乾燥得到樹脂。 (2) 將上述(1)得到之樹脂與三氟乙酸4毫升之混合物 於室溫下攪拌18小時。濾去樹脂後用二氣甲烷洗淨,然後 將;慮液及洗液合併及濃縮。在殘餘物中加入碳酸氫鈉水溶 液調成鹼性後,用氣仿萃取,並於乾燥後濃縮。將得到之 殘餘物藉用二醇管柱層析(溶媒··〇至5%甲醇-氣仿)精製, 得到油狀物。將其溶於乙酸乙醋0.5毫升,添加1Ν鹽酸- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2]0 X 297公餐) 313093 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------—訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 41 1290919 A7 五、發明說明(42 ) ***〇·5亳升,繼而添加***2毫升, 鍵洗淨’得到⑻:氛基小Π伽基心 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基]乙醢吡咯啶.鹽酸鹽(表4之實施例4-1)。 實施例4-2 4_5 使用對應原料化合物(異氰酸化合物),以與實施例扣 1同樣之方式’得到I 4之實施例4_2至4 3之化合物。使 用二羧酸之分子内環狀酐(琥珀酸酐及戊二酸酐)代替異氰 酸化合物做為原料化合物,並以與實施例4ι同樣之方 式’得到表4之實施例4-4至4-5之化合物。 實施例4-6笔4-10 除了用氣甲酸甲酯代替異氰酸苄酯做為原料化合物, 並於三乙胺存在下進行(1)項之反應外,以與上述實施例 4-1同樣之方式,得到表4之實施例4-6之化合物。又,使 用對應原料化合物(氣化物),以與上述同樣之方式,得到 表4之實施例4_7至4· 10之化合物。 實施例4-11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將參考例3(2)項得到之樹脂化合物500毫克及〇5Μ 甲磺酸-二氧陸圜/二氣甲烷(1/9)之混合物於室溫攪拌18 小時。濾取樹脂,用二甲基甲醯胺,10〇/〇三乙胺-二氣甲烷, 二甲基甲醯胺-水(1: 1),甲醇,四氳呋喃,甲醇及二氣甲 烧洗淨。將得到之樹脂與2-喹啉羧酸177毫克,1-羥基苯 并三嗤138毫克,〇_苯并***四甲基脲鎗 六氟磷酸鹽387毫克,Ν-甲基嗎啉224毫升及二甲基甲醯 胺4毫升之混合物於室溫攪拌1 8小時。濾取樹脂,用二甲 本紙張尺度適用中關家標準(CNS)A4規格(21Gx 297公餐) "-- 42 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(43 ) 基甲醯胺,二甲基甲醯胺,水(1 : 1),甲醇,四氫呋喃,甲 醇及二氣甲烷洗淨後,減壓乾燥,得到樹脂。該樹脂用與 實施例4-1之(2)項同樣的以三氟乙酸處理,得到(S)-2-氰 基-l-【l-(2-喹啉羰基)六氫喵啶基胺基]乙醯耻咯啶· 2 鹽酸鹽(表4之實施例4_ 11)136毫克。 實施例4-12至4-19 使用對應原料化合物(羧酸化合物),以與實施例4-11 同樣之方式處理,得到表4之實施例4· 12至4-19之化合 物0 實施例5-1至5·12 用參考例4得到之樹脂化合物代替參考例3(2)項之樹 脂化合物,以與實施例4_i至4-10同樣之方式處理,得到 表5之實施例5-1至5-12之化合物。 實施例5-13至5-36 用參考例4得到之樹脂化合物代替參考例3(2)項之樹 脂化合物’以與實施例4-11同樣之方式處理,得到表5之 實施例5 -13至5 - 3 0之化合物。又,使用參考例5 ( 5 )項得 到之樹脂化合物,以同樣方式得到表5之實施例5_31至 5-36之化合物。 實施例5-37至5-39 將參考例5(5)項得到之樹脂化合物〇 〇1毫莫耳/公 克)5〇〇毫克及0·5Μ甲磺酸-二氧陸圜/二氣甲烷(1/9)之混 合物於室溫振搖30分鐘。滤取樹脂,用二氣甲烧,三 乙胺-二氣甲烧,二氣甲烷,二甲基甲醯胺,二甲基甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 313093 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I--------訂---------線j 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 43 1290919 A7 __ B7 五、發明說明(44 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -水(1 ·· 1 ),四氫呋喃,甲醇,四氫呋喃,甲醇及二甲基乙 醯胺洗淨。將得到之樹脂與2-氣-5-溴嘧啶293毫克及三乙 胺211微升之混合物於55。(:振搖16小時。濾取樹脂,用 二甲基甲醯胺,二氣甲烷,10%三乙胺_二氣甲烷,二氣甲 烷,二甲基甲醯胺,二甲基甲醯胺-水(1 : i),四氩呋喃, 甲醇,四氫呋喃,甲醇及二氣甲烷洗淨。將得到之全量樹 脂用三氟乙酸處理’得到(S )-1-[反式-4 _(5_溴嘴1»定-2-基胺 甲基)環己胺基]乙醯基_2_氰基Π比洛唆·鹽酸鹽(表5之實施 例5-37)61毫克。 又,使用對應原料化合物,以同樣方式得到表5之實 施例5-38至5-39之化合物。 實施例6-1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (1)將反式-4-(第三丁氧羰胺甲基)環己胺(後述參考例 5之(3)項)519毫克,2,4,6_三甲氧基T醛446毫克,三乙 醯氧基硼氫化鈉608毫克與二氣甲烷11毫升之混合物於室 溫攪拌14小時。將反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋後, 用氣仿萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 44 313093 1290919 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(45 ) 鈉乾燥,然後減壓餾去溶媒。將殘餘物用二醇管柱層析(溶 媒:0至20%甲醇-氣仿)精製。將所得化合物(969毫 克)(s)-l·溴乙醯基-2·氰基吡咯啶641毫克,二異丙基乙胺 791微升與二甲基乙醯胺8亳升之混合物於50°C攪拌1小 時。將反應液用水稀釋後,用乙酸乙酯萃取。將萃取液用 水及飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥,然後減壓蒸 餾除去溶媒。將殘餘物用二醇管柱層析(溶媒:50至〇%己 烷-氣仿)精製,得到(S)-2-氰基-1-[Ν-(2,4,6-三甲氧苯甲 基)_反式-4-(第三丁氧羰胺甲基)環己胺基]乙醯吡咯啶834 毫克。 (2) 將上述(1)得到之化合物818毫克與0.5M甲磺酸-二氧陸圈/二氣甲烷(1/9)20毫升之混合物於室溫攪拌2小 時。將反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋後,用氯仿萃取。 將萃取液用飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥,及減 壓餾去溶媒,得到(S)-2_氰基-1-[Ν-(2,4,6_三甲氧苯甲基)-反式-4-(胺甲基)環己胺基]乙醯吡咯啶647毫克。 (3) 將上述(2)得到之化合物155毫克,2,5-二氣嘧啶 104毫克,三乙胺146微升,四氫呋喃1毫升及二甲基甲 醯胺1毫升之混合物於60°C攪拌14小時。將反應液用水 稀釋後’用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗 淨後’用無水硫酸鈉乾燥,減壓餾去溶媒。將殘餘物用二 醇管柱層析(溶媒:〇至2〇%甲醇(33%己烷·氣仿精製,得 到(S)_2_氰基-1-[N-(2,4,6-三甲氧苯甲基)-反式-4-(5-氣嘧 啶-2-基胺甲基)環己胺基]乙醯吡咯啶1 〇4毫克。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線j 45 313093 1290919
五、發明說明(46 ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 (4)將上述(3)得到之化合物9〇毫克與三氟乙酸*毫 升之混合物在室溫攪拌18小時。將三氟乙酸減壓蒸餾除去 後,在殘餘物中加入飽和碳酸氫鋼水溶液,㈣用氣仿萃 取。將萃取液用無水硫酸鈉乾燥,然後減壓餾去溶媒。將 殘餘物用二醇管柱層析(溶媒:4〇至〇%己烷_氣仿))精製, 將得到之化合物溶於〇·5毫升氣仿中,加入1Ν鹽酸_*** 〇·5毫升,繼而加入***2毫升,然後用***洗淨析出之 沉殿,得到(S)]-[反式_4_(5_氣嘧啶_2基胺甲基)環己胺基] 乙醯基-2-氰基吡咯啶· 2鹽酸鹽(表6之實施例6_1)22毫克。 實施例6-2至6-4 使用上述實施例6-1(2)項所得之化合物及對應原料化 合物,以與實施例6-1之(3)至(4)項同樣之方式,得到表6 之實施例6-2至6-4之化合物。 實施例7-1至7-10 用(R)-3_氯乙醯基-4-氰基噻唑啶(後述參考例2之化合 物)代替(S)-l-溴乙醯基_2_氰基吡咯啶,以與上述實施例j 同樣之方式處理,得到表7之實施例7_丨至7_1()之化合物。 實施例8-1至8-8 除了用(R)-3-氣乙醯基-4-氰基噻唑啶代替(s)_le溴乙 醯基-2-氰基吡咯啶之外,以與上述實施例6-1(1)至(2)項同 樣之方式處理,得到(R)-4-氰基-3-[N-(2,4,6-三甲氧苯甲 基)-反式-4-胺甲基環己胺基]乙醯噻唑啶。使用該化合物及 對應原料化合物,以與實施例(3)至(4)項同樣之方式, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公f ) 46 313093 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------单 1290919 Α? ^ Β7 五、發明說明(47 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 得到表8之實施例8-1至8-8之化合物。(但是在實施例8_7 及8-8中,在對應於實施例6-1(3)項之步驟中,係使用原 料化合物及黢酸化合物,於1-經基苯并三唾及1_乙基_3-(3 _ 二甲胺丙基)碳化二亞胺存在下進行反應) 參考例1 依照文獻(W098/19998)記載之方法,藉由將L_脯胺醯 胺(市售品)與溴乙醯基溴化物反應後進行脫水反應,得到 (s)_l-溴乙醯基-2-氰基吡咯啶。 參考例2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依照文獻(Ashworth 等,Bioorg· Med· Chem. Lett·,第 6卷,第2745至2748頁,1996年)記載之方法,合成L-硫脯胺醯胺鹽酸鹽。於得到之L-硫脯胺醯胺鹽酸鹽5.00 公克及三乙胺8.67毫升之二氣甲烷150毫升溶液中,於冰 冷下添加氣乙醯基氣化物2 · 3 6毫升,並在同溫下擾拌1小 時。於反應液中添加吡啶4· 8毫升及三氟乙酸酐8.4毫升, 然後於室溫攪拌1小時。將反應液用10%鹽酸水溶液及水 洗淨,以無水硫酸鎂乾燥,過濾及減壓濃縮後,將殘餘物 從***中結晶化,得到為黃褐色結晶之(R)-3-氯乙醯基-4-氰基噻唑啶4·82公克。 春考例3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 47 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(48 ) Q、 (1) 將樹脂((4-甲醯基-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基聚苯 乙稀)[藉由 Cecile Pegurier 等人之方法(Bioorg. Med. Chem. 第8卷,第163至171頁,2000年)而合成者]14.5公克(1.40 毫莫耳/公克),4-胺基-1-第三丁氧羰基六氫吡啶7.85公 克,三乙醯氧基硼氫化鈉10.71公克及二氣甲烷180毫升 之混合物於室溫攪拌1 8小時。濾取樹脂,藉由用二氣甲 烷,二甲基甲醯胺-水(1 : 1),10%三乙胺-二氣甲烷,二甲 基甲醯胺-水(1 ·· 1),甲醇,四氫呋喃及甲醇洗淨後減壓乾 燥,得到上圖所示之樹脂化合物(1)16.83公克(1.17毫莫耳 /公克>。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CHO
H3C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2) 將上述(1)得到之樹脂化合物16.73公克,(S)-l-溴 乙醯基-2-氰基吡咯啶8.50公克,二異丙基乙胺6.82毫升 及二甲基甲醯胺80毫升之混合物於50。(:攪拌18小時。濾 取樹脂,藉由用二甲基甲醯胺,10%三乙胺-二氯甲烷,二 甲基甲醯胺-水(1 : 1),甲醇,四氩呋喃及甲醇洗淨後減壓 乾燥,得到上圖所示之樹脂化合物(2)19.14公克(1.02毫莫 耳/公克)。 參考例4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 48 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(49 )
CH
畚者锎4 B〇c:第三丁氧羰基 Q:余苯乙烯義墓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在M-反式-環己烷二胺30.00公克及2N鹽酸131毫 升之乙醇250毫升溶液中,於冰冷下經4小時滴入二碳酸 二(第二丁酯)52.13公克之乙醇150毫升溶液^將反應液攪 拌20小時’濃縮後,用檸檬酸水溶液稀釋,用氣仿洗淨, 以及用氫氧化鈉水溶液調成驗性。藉由氣仿萃取,乾燥及 濃縮,得到N-第三丁氧羰基-反式-j,4_環己烷二胺22 33 公克。使用該化合物及樹脂((4-甲醯基-3,5-二甲氧苯氧基) 甲基聚苯乙稀)’與上述參考例3之(1)至(2)項同樣之方式 進行處理,得到上圖所示之樹脂化合物。 參考例5
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B〇C:第三丁氧幾基 Q:聚苯乙烯殘基 養考例5· 榭脂化会物ffn 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(1)將反式-4_胺甲基環己烷羧酸1〇·〇公克,二碳酸二 (第三丁基)i旨14·6公克及碳酸氫鈉11.2公克之二氧陸園_ 水(1 : 1)200毫升溶液於室溫攪拌72小時。在反應混合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 49 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(5〇 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中加入10%Na〇H水溶液50毫升及***300毫升,分離有 機相後’將水相用10%HC1水溶液調成酸性,然後用乙酸 乙酯萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗淨,用無水硫酸鈉乾 燥後減壓餾去溶媒。將殘餘物用異丙醚洗淨,得到反式_ 4-(第三丁氧羰胺甲基)環己烷羧酸ι5 3公克。 (2) 將上述(1)得到之化合物5 15公克,二苯基磷醯胺 6 · 0 5公克及三乙胺3 β1毫升之甲苯〗〇 〇毫升溶液加熱回流3 小時後,添加苄醇2.3毫升,然後再加熱回流一夜。將冷 卻後之反應液減壓濃縮,殘餘物用矽凝膠快速管柱層析(溶 媒:乙酸乙酯-氣仿(1 : 20))精製,從己烷中結晶化,得到 Ν-Τ氧羰基-反式-4〜(第三丁氧羰胺甲基)環己胺5·32公 克。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3) 將上述(2)項得到之化合物519公克及10%鈀/碳之 乙醇200毫升溶液於1氣壓之氩蒙氣下攪拌6小時。濾除 觸媒用乙醇洗淨,然後將濾液及洗液合併。減壓餾去溶媒 後,藉由將殘餘物用矽凝膠管柱層析(溶媒:氣仿-甲醇-濃 氨水(50 : 1〇 : 1)精製,並從異丙醚己烷混合溶液中結晶 化’得到反式-4·(第三丁氧羰胺甲基)環己胺255公克。 (4) 將上述(3)得到之化合物(2.54公克),樹脂(4-甲醯 基-3,5_二甲氧苯氧基)甲基聚苯乙烯)(1 43毫莫耳/公 克)4·15公克,三乙醯氧基硼氫化鈉3 24公克及二氣甲烷 80毫升之混合物於室溫攪拌2()小時。濾取樹脂,用二氣 甲烧’二甲基甲醯胺,二氣甲烷,1〇0/〇三乙胺-二氣甲烷, 二氣甲燒’二甲基甲醯胺,二甲基甲醯胺-水(1 : 1),二甲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公餐) 50 313093 1290919 A7 Βϊ 五、發明說明(Μ ) 基甲醯胺,甲醇,四氫咲喃,甲醇,四氫呋喃及甲醇洗淨 後,藉由減壓乾燥,得到上圖所示之樹脂化合物(4)5.19公 克(1.14毫莫耳/公克)。 (5)將上述(4)得到之樹脂(114毫莫耳/公克)5j2公 克’(S)-l-溴乙醯基-2-氰基η比咯啶2.53公克,二異丙基乙 胺2·03毫升以及二甲基甲醯胺50毫升之混合物於5〇〇c攪 拌18小時。濾取樹脂,用二甲基甲醯胺,二甲基甲醯胺_ 水(1 : 1 ),二甲基甲醯胺,甲醇,四氫呋喃,甲醇,四氫 呋喃及甲醇洗淨後,藉由減壓乾燥,得到上圖所示之樹脂 化合物(5)5·78公克(1.01毫莫耳/公克)。 參考例6-1
⑶ CH3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^〇J^iTB〇C 化合物⑶ Boc··第三丁氧羰基
(對-甲苯續酸盥)
ih合物⑹ ⑹ (1)依照文獻(JP83-118577)記載之方法,使1,4-二氧雜 螺[4,5]癸烷-8-羧酸甲酯,於LDA(二異丙醯胺化鋰)存在丁 與甲基碘反應,得到8-甲基_1,4_二氧雜螺[4,5]癸烷-8-緩酸 甲酯(上圖之化合物(1))。 (210 x 297 公釐) '- 313093 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2〗0 X 297公釐) 51 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1290919 A7 ______ B7 五、發明說明(《 ) (原料化合物,係使用依照R〇semmund等人之文獻 (Chem· Ber·,1975 年,第 108 卷,1871 至 1895 頁)及 Β1_ 等人之文獻(Synthesis,1981年,第829頁)記載之方法合成 者)。 (2) 將上述(1)得到之化合物3 8〇公克,氫氧化鈉3 55 公克,甲醇毫升及水25毫升之混合物加熱回流2小時。 將反應液冰冷之,用2N鹽酸及1〇%擰檬酸水溶液調成 PH5,然後用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水 洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥,然後藉減壓餾去溶媒,得到 8-甲基-1,4·二氧雜螺[4,5]癸烷冬羧酸(上圖之化合物 (2))3.46 公克。 (3) 將上述(2)得到之化合物1619公克,二苯基磷醯胺 24.51公克,三乙胺9·00公克及甲苯16〇毫升之混合物加 熱回流2·5小時。將反應液用冰冷卻並以飽和碳酸氫鈉水 溶液,水及飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥,然後 減壓餾去溶媒。於所得化合物之二甲基乙醯胺1〇〇毫升溶 液中,於冰冷卻下徐徐加入第三丁醇鉀9 55公克,然後於 室溫攪拌1小時。將反應液注入冰水中,濾取析出之結晶, 水洗及乾燥。將對甲苯磺酸水合物3〇87公克之水溶液 毫升加至所得化合物之四氳呋喃1〇〇毫升溶液中然後於 室溫攪拌16小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋後,用乙酸 乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨後,用無水硫 酸鈉乾燥,然後於減壓下餾去溶媒,得到4_第三丁氧羰胺 基-4-甲基環己酮(上圖之化合物(3))1〇 41公克。 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格(210 X 297公餐) ""'1— ---- 52 313093 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 1290919 A7 五、發明說明(53 ) 將上述(3)得到之化合物10.41公克,三乙醯氧基硼 氫化鈉11 01公克’苄胺5· 10毫升及二氣甲烷150亳升之 混σ物於至溫攪拌16小時。用飽和碳酸氮鈉水溶液稀釋 後’用乙酸乙ϋ萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨後, 用無水硫酸納乾燥,然後於減壓下餾去溶媒。在所得化合 物之甲醇溶液15毫升中,添加對甲苯磺酸水合物3.32公 克’繼而添加***16〇毫升。濾取析出物,用***洗淨及 乾燥後’得到Ν-苄基+4-第三丁氧羰胺基_4_甲基環己 胺·對甲苯磺酸鹽(上圖之化合物(4))7.49公克。 (5) 將上述(4)得到之化合物16·63公克,10%鈀/碳5.0 公克及甲醇400毫升之混合物在氳蒙氣(1氣壓)下攪拌24 小時。濾去10❶/❹鈀/碳及將濾液濃縮。將得到之殘餘物溶於 10%氫氧化鈉水溶液5〇毫升與***3〇〇毫升之混合物中, 將***層用水及飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥及 減壓餾去溶媒,得到t-4_第三丁氧羰胺基·4_甲基+1-環己 胺(上圖之化合物(5))6.87公克。 (6) 將上述(4)之步驟之濾液用氫氧化鈉水溶液處理及 用氣仿萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨後,用無水 硫酸鈉乾燥及減壓餾去溶媒。藉由將殘餘物用NH-矽凝膠 ί柱層析(溶媒:己燒·乙酸乙酯(3〇:i—3: 1)精製,得到N-节基第三丁氧羰胺基_4_甲基環己胺。繼而將其用 與上述(5)同樣之方式處理,得到c_4_第三丁氧羰胺基_4_ 甲基-r-l-環己胺(上圖之化合物(6))。 參考你 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公f ) *—''' " 53 313093 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線»1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290919 A7 五、發明說明(54 ) 氯二Γ考例6-1之⑴項步驟中之甲基蛾用节氧甲基 ^物代替之外’以與參考例Η之⑴至(5)項或(6)項同 樣之方式’得到t-4-第三丁氧羰胗A j上 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ 礼羰胺基-私羥甲基環己胺 或c-4-第三丁氧羰胺基_4_羥甲基_r i環己胺。 又’除了將參考例W之⑴項步驟中之甲基峨用甲氧 甲基氣代替之外,以與參考例Η之⑴至(5)項或(6)項同 樣之方式’得到t_4_第三丁氧幾胺基甲氧甲基·Μ環己 胺或c-4-第三丁氧羰胺基_4-甲氧甲基_r i環己胺。 參考例6-3 (1) 使用Ν-第三丁氧羰基_4_乙氧基羰基六氫吡啶[依 照(Gilligan等人之文獻(JMed Che〇i,第37卷第364至 370頁,1994年)記載之方法合成者)及甲氧基甲基氣化 物,以與參考例6-1之(1)項同樣之方式處理,得到N_第三 丁氧羰基-4-羧基_4·甲氧甲基六氫吡啶。 除了使用該化合物,以及用苄醇代替第三丁醇鉀之 外’以與參考例6-1之(3)同樣之方式處理,得到第三丁 氡羰基-4_苄氧羰胺基-4-甲氧基甲基六氫吡啶。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2) 將上述(1)得到之化合物9.4公克,1〇%纪/碳1 9公 克及甲醇190毫升之混合物於氫蒙氣下(1氣壓)攪拌2小 時。藉由濾去10%鈀/碳及將濾液濃縮,可以得到4_胺基-Ν-第三丁氧羰基_4_甲氧基甲基六氫吡啶6·〇2公克。 接下來,將該化合物用酸處理而除去保護基(第三丁氧 羰基),而得到4-胺基·4_甲氧甲基六氩吡啶。 參考例6-4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 54 313093 A7
五、發明說明(55 ) 1290919 將N-第三丁氧羰基_4_苄氧羰胺基甲氧甲基六氫吡 唆(參考例6-3之(1)項得到之化合物)3 78公克及濃鹽酸38 毫升之混合物回流3日。將反應混合物濃縮後,殘餘物藉 由四氫呋喃洗淨,得到4-胺基-4-羥甲基六氫毗啶· 2鹽酸 鹽2.8公克。 參考例7-1 i 7-7 (1) 在4-胺基-1-第三丁氧羰基六氫吡啶μ公克及N-乙氧羰基酞:醯亞胺17· 5公克溶於四氫π夫喃200毫升之溶液 中’於冰冷卻下添加三乙胺16.7毫升,並於室溫授拌4小 時。在反應混合物中添加水及用乙酸乙酯萃取。將萃取液 用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨,然後用無 水硫酸鈉乾燥後,減壓餾去溶媒。將殘餘物懸浮於***_ 己烷中,藉由濾取結晶,而得到2-(1-第三丁氧羰基-4-六 氫吡啶基)異吲哚啉-1,3-二酮25.7公克。 將該化合物25.5公克之15%鹽酸·乙醇170毫升懸浮 液於室溫攪拌5小時。過濾析出物,得到2-(4-六氫吡啶基) 異吲哚啉-1,3-二酮·鹽酸鹽16.0公克。 (2) 在上述(1)得到之化合物1.57公克及2-氣嘧啶644 毫克之四氫呋喃15毫升·Ν,Ν-二甲基乙醯胺3毫升之溶液 中,添加三乙胺3.13毫升,並於5(TC攪拌12小時。冷卻 後,在反應混合物中加入飽和碳酸氳鈉水溶液,然後用乙 酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫 酸鈉乾燥後,減壓餾去溶媒。將殘餘物懸浮於***-己烷 中,然後濾取結晶,得到2-[1-(2-嘧啶基)-4-六氫吡啶基] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 55 313093 1290919 Α7 _ Β7 五、發明說明(56 ) 異吲哚啉-1,3-二酮1.50公克(產率:87%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 接下來在該化合物8 00毫克之乙醇15亳升懸浮液中, 添加牌·單水合物0 · 2 5毫升’並回流2小時。冷卻後渡除 不溶物,減壓餾去溶媒。將殘餘物用NH-矽凝穋快速管柱 層析(溶媒:氣仿-甲醇(500:1))精製,得到4-胺基-1-(2-嘴 啶基)六氫吡啶(表9之參考例7-1)417毫克。 又,使用對應原料化合物,以與上述同樣之方式,得 到表9之參考例7-2至7-7之化合物。 參考例8-1至8-7 將4-胺基-4-甲基六氫吡啶(用US5821240記載之方法 合成者)260毫克,2-氯嘧啶237毫克及碳酸鉀858亳克之 乙醇2毫升懸浮液於50°C攪拌12小時。將反應混合物注 入水中,用氣仿萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗淨及用無 水硫酸鈉乾燥後,減壓餾去溶媒。將殘餘物用矽凝膠快速 管柱層析[溶媒:氯仿-甲醇-氨水(300 : 10 : 1)]精製,得到 4-胺基-4-甲基-N-(2-嘧啶基)六氫吡啶(表9之參考例8_ 1)259毫克。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 又,使用對應原料化合物,以與上述同樣之方式,得 到表9之參考例8-2至8-7之化合物。 參考例8-8至8-21 使用4-胺基-4_甲氧甲基六氳吡啶(參考例6·3(2))及對 應原料化合物,以與上述參考例8-1同樣之方式處理,得 到表9之參考例8-8至8_15之化合物。 又,使用4·胺基-4-羥甲基六氫吡啶· 2鹽酸鹽(參考例 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 56 313093 A7 1290919 五、發明說明(57 ) 6-4)及對應原料化合物,以同樣之方式處理,得到表$之 參考例8-16至8-21之化合物。 參考例8-22至8_23 在t-4-第二丁氧羰胺基羥甲基-r j-環己胺(參考例 6-2)1.00公克及N-乙氧羰基酞醯亞胺897毫克之四氫呋喃 15毫升之懸浮液中,添加三乙胺〇 %毫升然後於5〇〇c 加熱5小時。在反應液中加入水,然後用乙酸乙酯萃取。 將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後,用 無水硫酸鈉乾燥,藉由減壓餾去溶媒,得到N_第三丁氧羰 基-1-羥甲基-t-4-酞醯亞胺-環己胺J 47公克。在該化合 物1.44公克之二氧陸圜1〇毫升之溶液中,加入4N鹽酸/ 二氧陸圜10毫升,然後於室溫攪拌3小時。將反應混合物 用***稀釋,然後濾取結晶。將得到之結晶用***洗淨, 得到1-羥甲基-t-4-酞醯亞胺+卜環己胺(表9之參考例8_ 22)1.03 公克。 又’與上述同樣地得到表9之參考例心23之化合物。 參考例8-24 (1)將N-第三丁氧羰基_反式·ls4_環己烷二胺500毫 克’ 2-溴甲基安息香酸乙酯623毫克及三乙胺354毫克之 甲苯15毫升-氣仿ι·5毫升之溶液於i〇〇〇c加熱5小時。冷 卻後’加入水,用乙酸乙酯萃取^將有機層用飽和食鹽水 洗淨後’用無水硫酸鈉乾燥,然後減壓餾去溶媒。殘餘物 藉由矽凝膠快速管柱層析精製,得到N-第三丁氧羰基-反 式-4_(1-酮基-2_異吲哚啉基)環己胺4〇〇毫克。____ 313093 ·· n «1 ϋ n ϋ I n T V «ϋ ϋ n I ·ϋ I I t ㈣I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公餐 57 1290919 Α7 —_____ Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(58 ) (2)在上述(1)得到之化合物380毫克之二氧陸園1〇毫 升之溶液中’添加4NHC1/二氧陸圜10毫升,然後於室溫 攪拌5小時。將反應液濃縮後,將殘餘物用***濕磨,得 到反式-4-(1-酮基-2-異吲哚琳基)環己胺·鹽酸鹽(表9之參 考例8-24)298毫克。 春者例8-25至8-31 將N-第三丁氧羰基-反式-1,4-環己烷二胺500毫克及 3 ·續基酞酸酐5 4 0毫克之氣仿1 5毫升之溶液回流1小時。 冷卻後’加入幾基二味嗤756毫克,然後於室溫攪拌15 小時。在反應液中加入水,然後用氣仿萃取。將有機層用 飽和食鹽水洗淨後,用無水硫酸鈉乾燥及減壓餾去溶媒。 將殘餘物藉由石夕凝膠快速管柱層析精製,得到N-第三丁氧 羰基-反文-4·(1,3-二酮基-4-确’基-2-異D朵啉基)環己胺goo 毫克。 在該化合物885毫克之二氧陸圜1〇毫升之懸浮液中, 添加4Ν HC1二氧陸圜溶液1〇毫升,然後於室溫擾拌$小 時。藉由將反應液濃縮,並將殘餘物用***濕磨,得到反 式_4-(1,3-二酮基-4-硝基-2-異噪啉基)環己胺·鹽酸鹽(表9 之參考例8-25)700毫克。 又,使用對應原料化合物,以同樣方式得到表9之參 考例8-26至8·31之化合物。 參考例8 - 3 2 在氣化偏苯三酸酐1·5公克及甲醇〇·3 〇3毫升之二氣 甲烷20毫升溶液中,於冰冷卻下加入三乙胺1·49毫升, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線d 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 58 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(59 ) 並於室溫攪拌3小時。在反應液中加入水,然後用氣仿萃 取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥,藉由減壓餾去溶媒,得 到4-甲氧羰基酞酸酐181公克。用該化合物代替%硝基 酞酸酐作為原料,以與上述參考例8_25同樣之方式得到反 式_4_(1,3-二_基_5_甲氧羰基異吲哚啉基)環己胺鹽酸 鹽(表9之參考例 參考例8-33至8-34 在氣化偏苯三酸酐10公克之二氣甲烷1〇毫升之溶液 中’於冰冷卻下加入吡咯啶354毫克及三乙胺577亳克, 並於至溫攪拌2小時。在反應液中加入水,然後用氣仿萃 取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥,藉由減壓餾去溶媒,得 到4-(1-11比略啶基)羰基酞酸酐1 〇9公克。用該化合物代替 3-確基駄酸酐作為原料,以與上述參考例8_25同樣之方式 處理,得到反式-4r[l,3-二酮基-5-(1-吡咯啶基)羰基-2-異吲 D朵啉基]環己胺鹽酸鹽(表9之參考例8-33)。 又’以上述同樣之方式,得到表9之參考例8-34之化 合物。 參考例8-35 (1)在反式-(4_苄氡羰胺基)環己烷羧酸15 〇〇公克 懸浮於二氣甲烷150毫升之懸浮液中,添加亞硫醯氣5 92 毫升並加熱回流4小時。將反應液減壓濃縮,進行添加二 氣甲烧及減壓濃縮之操作二次,得到反式_4-(节氧幾胺基) 環己烷羧酸氣化物。 _(2)將上述(1)得到之化合物溶於二氣f烷70毫升而得 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度過用中國國豕ί示準(CNS)A4規格(210 X 297公餐) 59 313093 1290919 A7 "一 ' 一'""—------一__ 五、發明說明(60 ) 魏 溶液,於冰冷卻下滴加濃氨水6〇毫升-水120亳升之水溶 液。於室溫攪拌30分鐘後,濾取析出之沉殿,用水,2_ 丙醇及異丙醚洗淨後’得到反式_4_(苄氧羰胺基)小環己烷 羧醯胺14·17公克。 (3) 在上述(2)得到之化合物7.00公克之乙腈14〇毫升 懸浮液中添加亞硫醯氣5·54毫升’並加熱回流3〇分鐘。 將反應液減壓濃職,添加乙臆,再於減壓濃縮所得殘餘 固體中添加二異丙醚,藉由濾取而得到反式_4_(苄氧羰胺 基)-1-環己烷甲腈6· 14公克。 (4) 在上述(3)項得到之化合物i 2〇公克懸浮於乙醇24 毫升之懸浮液中,於冰-食鹽冷卻下通入氯化氫氣體,直至 原料化合物暫時溶解並再度析出沉澱為止。將該反應液於 室溫攪拌14小時,然後減壓濃縮。在得到之殘餘物中添加 飽和碳酸氫鈉水溶液,然後用氣仿萃取二次。將萃取液用 無水硫酸鈉乾燥,藉由減壓濃縮得到反式节氧羰胺基) 環己烷-1-亞胺酸乙酯〇·93公克。 (5) 在上述(4)得到之化合物929毫克溶於乙醇6毫升· 水1毫升之溶液中,添加氣化銨163毫克並於室溫擾拌9 小時。將反應液減壓濃縮’進行添加甲苯及減壓濃縮之操 作二次。在得到之殘餘固體中添加乙醇〇 3毫升-***20 毫升,藉由濾取得到反式-4-(Τ氧羰胺基)-1-環己烷甲眯· 鹽酸鹽859毫克。 (6) 將上述(5)得到之化合物(500毫克)作為起始物質, 依照 Schmidt 等人之方法(Schmidt. H.W. et al.,J. Hetrocycl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
~ n n n an n n ·ϋ I H. an ·ϋ MmMt ϋ ϋ ϋ I 细 *^口 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 60 313093 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1290919 A7 ______ B7 五、發明說明(61 )
Ckm·,第24卷,第1305頁,1987年),與乙氧基伸乙基丙 二腈反應,得到反式-1-(苄氡羰胺基)-4-(4-胺基-5-氰基嘧 啶-2-基)環己烷(186毫克)。 (7)在上述(6)得到之化合物174毫克懸浮於乙腈7毫升 之懸浮液中,於冰冷卻下添加碘化三甲矽烷282微升並於 室溫授拌1小時。在反應液中添加冰水,用氣仿洗淨後, 在水層中加入碳酸鉀並使之飽和,然後用氣仿萃取3次。 將萃取液用無水硫酸鈉乾燥,藉由減壓濃縮,得到反式· 4-(4-胺基-5_氰基嘧啶-2-基)環己胺(表9之參考例8-35) 105毫克。 參考例8 - 3 6 以反式-4-(〒氧羰胺基環己烷甲脒·鹽酸鹽(參考 例8-3 5 (5)之化合物)(348毫克)作為起始物質,依照Libman 等人之方法(J· Chem· Soc·,第2305頁,1952年)與乙醯基 丙酮反應,得到反式-1-节氧羰胺基-4-(4,6-二甲基喷咬-2-基)環己烷(220毫克p將該化合物(205毫克)以與參考例 8-3 5之(7)同樣之方式用碘化三甲基矽烷處理,得到反式_ 4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)環己胺(表9之參考例8-36) 129 毫克。 參考例8-37至8-39 將N-第三丁氧羰基-反式-i,4-環己烷二胺500毫克, 1,4-二氣丁烷326毫克,碳酸鉀805毫克,破化鈉70亳克 及乙醇-水(8毫升-2毫升)之混合物於90°C攪拌12曰&在 反應液中加入水,然後用氣仿萃取。將萃取液用飽和食鹽 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公t ) ^ 61 313093 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290919 A7 B7 五、發明說明(62 ) 水洗淨,用無水硫酸鈉乾燥後,減壓濃縮。得到之殘餘物 藉由發凝膠快速管柱層析(溶媒··氣仿-甲醇_氨水 = 100/5/0.5至100/10/0.5)而精製,得到N_第三丁氧羰基-反式-4·(1-吡咯啶基)環己胺453毫克。 藉由將該化合物在酸性條件下脫保護處理而得到反式 -4-(1-吡咯啶基)環己胺(表9之參考例8-37)。 又,以與上述同樣之方式,得到表9之參考例至 8-39之化合物。 參考例8-40 將反式(第三丁氧羰胺基)環己烷羧酸ι〇公克,2_ 氣-3-胺基吡啶7.93公克,1-(3-二甲胺丙基)·3-乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽10.2公克,4_二甲胺基D比咬6.5公克及Ν,Ν· 二甲基甲醯胺180毫升之混合物於室溫攪拌15分鐘。在該 反應液中添加碳酸氫鈉水溶液調成鹼性後,用乙酸乙酯萃 取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨,用無水硫酸鈉乾燥 後,減壓餾去溶媒,得到反式-4-第三丁氧羰胺基-Ν_(2-氣 -3-吡啶基)環己烷羧醯胺。 參考例8-41 將反式-4·第三丁氧羰胺基·Ν-(2-氣-3-吡啶基)環己烷 羧醯胺(參考例8-40)500毫克,2,4_雙(4·甲氧苯基)·1,3_二 硫-2,4-二磷燒(diphosphetane)-2,4-二硫化物858毫克及四 氫咲喃10毫升之混合物於60°C攪拌18小時。濾除不溶物 後,將濾液減壓濃縮。得到之殘餘物藉由矽凝膠快速管柱 層析(溶媒:氣仿-甲醇50 : 1)精製。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 62 313093 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290919 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(63 將得到之粗結晶懸浮於乙醇5毫升中,加入4n鹽酸 乙醇溶液10毫升並加熱回流15小時。將乙醇減遂餾去 後’將殘餘物溶於水中,並用***洗淨。在水層中加入碳 酸鉀並調成驗性後,用氣仿萃取1萃取液用水及飽和食 鹽水洗淨,用無水硫酸鈉乾燥後,藉由減壓餾去溶媒,得 到反式-4-(噻唑并[5,4_b]吡啶_2_基)環己胺(表9之參考例 8-41)195 亳克。 參考例8-42 將反式-4-(卞氧羰胺基)環己烷羧酸及2_胺基酚以與上 述參考例8-40同樣之方式處理,得到反式苄氧羰胺基_ N-(2-羥苯基)環己烷羧醯胺。 將該化合物300毫克,對-甲苯磺酸0比咬鎩毫克, 甲醇6毫升及1,2-二氣甲烷6毫升之混合物加熱回流48 小時。在該反應液中加入水及乙酸乙酯並分離有機層。將 萃取液用飽和食鹽水洗淨,用無水硫酸鈉乾燥後,減壓餾 去溶媒。殘餘物藉由砍凝膠快速管柱層析(溶媒:氣仿)精 將該化合物150毫克,10%把/碳30毫克及甲醇7.5 毫升之混合物於氳氣蒙氣(1氣壓)中及室溫下攪拌2小 時。濾去觸媒’藉由濃縮濾、液而得到反式_4-(笨并[d][i,3] 曙唑-2-基)環己胺(表9之參考例8_42)63毫克。 來老例8-43 (1)將硼氩化鈉0.74公克懸浮於四氫卩夫喃35毫升中, 於冰冷下在其中加入三氣化翊二乙基錯合物。於冰冷下將 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線: 1本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公餐) 63 313093 1290919 Δ7 i\t B7 五、發明說明(64 ) 其攪拌30分鐘後,於冰冷下添加反式-4-(苄氧羰胺基)環己 燒幾酸3.60公克溶於四氫呋喃90毫升之溶液。於室溫攪 拌2小時後,將反應液加至冰水中,並用氣仿萃取。將萃 取液用水及飽和食鹽水洗淨,及用無水硫酸納乾燥後,減 壓顧去溶媒。將殘餘物懸浮於二異丙醚中,藉由濾取得到 N-T氧羰基-反式-4-(羥甲基)環己胺。 (2) 在上述(1)得到之化合物1·95公克及二甲基亞楓 1·45公克之二氣甲燒35毫升溶液中,於-7 8°C添加草醯氣 〇·81毫升。於-45°C攪拌2小時後,冷卻至_78。(:,然後添 加三乙胺5·62公克之二氣甲烷5毫升溶液,升溫至室溫後 攪拌2小時。將反應液用水,鹽酸水溶液及飽和食鹽水洗 淨,及用無水硫酸鈉乾燥後,減壓餾去溶媒。殘餘物藉用 砍凝膠層析(溶媒:己烧-乙酸乙醋=4: 1)精製而得到反式 氧羰胺基)環己烷甲醛。 (3) 在亞硫醯氣512微升之二氣甲烷4毫升溶液中,於 冰冷下滴入吡啶568微升之二氣甲烷4毫升之溶液,繼而 添加上述(2)得到之化合物1·53公克。將反應混合物在室 溫攪拌1小時後,加入2-胺基苄胺715毫克,繼而添加乙 酸鈉961毫克之水15毫升之溶液。將反應混合物於室溫攪 拌1小時後,減壓餾去二氣甲烷。在殘留混合物中添加1 〇〇/〇 氫氧化鈉水溶液以調成鹼性。在室溫攪拌30分鐘後,用氣 仿萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨,及用無水硫酸 鈉乾燥後,減壓餾去溶媒。將得到之殘餘物以及2,3-二氣 -5,6-二氰基-1,4-苯醌2·66公克及甲笨75毫升之混合物於 ΐ紙張尺度適[中酬家標準(CNS)A41格(2〗()χ 297公釐5 - 64 313093 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290919 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(65 ) 室溫攪拌14小時。將反應混合物 乳巧稀釋,用1〇%_氫 氧化鈉水浴液,水及飽和食鹽水依次洗淨,及用益水疏酸 納乾燥後,減壓餘去溶媒。殘餘物藉由珍凝移快速管柱、 析(溶媒··氣仿)精製。再度將得到之殘餘物懸浮於異丙鍵\ 己燒之混合溶媒中’並濾取析出之沉澱。 將該化合物362毫克溶於乙腈7毫升中,於冰冷下滴 入三甲基矽烷碘化物427微升’並於室溫攪拌Η分鐘。在 反應混合物中添加甲醇及水後,用氣仿洗淨。在水層中添 加碳酸鉀調成鹼性後,用氣仿萃取。將萃取液用水^和 食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥後,減壓餾去溶媒得到 反式-4-(喹唑啉_2_基)環己胺(表9之參考例8_43)22〇毫 克。 參考例8-44 將反式·4_(苄氧羰胺基)環己烷羧酸及3_(胺甲基魏基) 吡啶以與上述參考例8-40同樣之方式處理,得到反式_4_ Τ氧羰胺基-Ν-(3-吡啶羰甲基)環己烷羧醯胺。 將該化合物600毫克,氧氣化磷283微升及Ν,Ν-二甲 基甲醯胺9毫升之混合物於室溫攪拌i小時。將反應混合 物注入水中,用碳酸氫鈉水溶液調成鹼性後,用乙酸乙醋 萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨,及用無水硫酸鈉 乾燥後,減壓餾去溶媒。將殘餘物懸浮於***中,然後滤、 取析出之沉殿。 將該化合物350毫克,10%鈀/碳70毫克及甲醇175 毫升之混合物於氫氣蒙氣(1氣壓)中及室溫下攪拌20小 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 65 313093 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |--------訂---------線 1290919 A7 五、發明說明(66 ) 時。濾去觸媒,將濾液濃縮,得到反式_4j5_(3-吡啶基 噚唑-2-基]環己胺(表9之參考例8-44)211毫克。 參考例8-45至8-56 將4-第三丁氧羰胺基_4_甲基環己酮(參考例之化 合物(3))及對應原料化合物(胺化合物),於三乙醯氧基硼氫 化鈉存在下,於室溫攪拌16小時使之反應後,進行酸處理 以除去保護基(第三丁氧羰基),可以得到表9之參考例 45至8-56之化合物。 參考例8-57至8-59 將t-4-第三丁氧羰胺基_4_甲基環己胺(上述參考 例6-1之(5)項得到之化合物)3〇〇毫克溶於四氫呋喃2毫升 與福馬林溶液〇·5毫升之混合溶媒中,然後在其中添加三 乙醯氧基硼氫化鈉418毫克以及於室溫攪拌16小時後,加 入10%氫氧化鈉水溶液,然後用氯仿萃取及用無水硫酸鈉 乾燥。減壓餾去溶媒後,殘餘物藉由矽凝膠管柱層析(溶 媒:氣仿-甲醇-氨水(50:1 : 0·1— 10 : 1 : 〇 ”而精製。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 將該化合物在4Ν鹽酸-二氧陸圜2毫升及乙醇2毫升 中攪拌8小時後,將反應液濃縮,加入丨〇%氫氧化鈉水溶 液’用氣仿萃取及用無水硫酸鈉乾燥後,減壓镏去溶媒, 而得到t-4-二甲胺基-丨-甲基環己胺(表$之參考例8_ 57)55毫克。 又,以同樣方式得到表9之參考例8-58至8-59之化 合物。 參考例9-1至9-3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 66 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(67 ) 在三聚光氣1·〇4公多之-畜 於冰冷卻下加入仏乙氣_ 〇毫升之溶液中’ U毫升之二氣,燒!。二刪159公克及三乙胺 在其中,於冰冷=之二液’並將其擾拌15分鐘。 1〇〇八^_ 下添加4_第三丁氧羰胺基六氫吡啶 1〇0么克及二乙胺〇·77毫升之二氯甲貌1〇毫升之溶液, 然後於室溫攪拌整夜。將 將反應液加至冰水中,然後用氯仿 萃。將萃取液用飽和食鹽水洗淨,及用硫㈣㈣後, 減麗德去溶媒。殘餘物藉切凝谬快速管柱層析(溶媒:乙 酸乙醋:己燒=4:1)而精製’得到4_第三丁氧幾胺基停 乙氧幾基小六氫哦哄基)幾基六氫哦咬0.94公克。 線 〃將該化合物〇·60公克溶於二氣甲燒6毫升中,加入三 氣乙酸2毫升並於室溫授拌3小時。將溶媒減壓館去殘 餘物藉由ΝΗ矽凝膠快速管柱層析(溶媒:氣仿_甲醇= 100· 1)而精製’得到4_胺基小(4_乙氧幾基]六氮啦哄基) 羰基六氫吡啶(表10之參考例9·1)〇 42公克。 又,使用4-第三丁氧羰胺基六氫吡啶及對應原料化合 物,以與上述同樣之方式處理,得到表1〇之參考例9·2至 9-3之化合物。 參考例9-4至9-5 (1)在氫氧化鉀水溶液(4 g ΚΟΗ/10毫升水)及***27 毫升之懸浮液中’於冰冷下滴入亞硝基甲基脲。滴加終 了後’分取反應液之***層’加入氫氧化鉀,然後置於冰 箱3小時。在該重氮甲烷之***溶液中,徐徐加入反式- 4-(苄氧羰胺基)環己烷羧酸氣化物(參考例心35(0得到之 313093 67 本紙張尺度適用> 國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) "" 1290919 Α7 Β7 五、發明說明(68 ) 化合物)2·00公克,然後於室溫攪拌2小時。濾取析出之結 晶,籍由***洗淨,得到Ν-Τ氧羰基-反式-4-(重氮乙醯基) 環己胺1·63公克。 (2) 在上述(1)得到之化合物800毫克懸浮於二氧陸圓8 毫升之懸浮液中,加入嗎琳及硝酸銀之水溶液(1〇〇毫克η 毫升),於室溫攪拌1小時,繼而於6〇°C攪拌30分鐘。使 反應液返回室溫後,加入水,並用乙酸乙酯萃取。將萃取 液用水及飽和食鹽水依次洗淨,用無水硫酸鈉乾燥後,減 壓濃縮。將得到之殘餘物懸浮於***中,然後濾取析出之 沉殿’得到N-苄氧羰基-反式-4-(嗎啉羰甲基)環己胺741 毫克。 將該化合物(350毫克)及10%鈀/碳70毫克懸浮於甲醇 4毫升之懸浮液於氳蒙氣下,於室溫及常壓攪拌3小時。 濾去觸媒,將濾液濃縮,得到反式-4-(嗎琳羰甲基)環己胺 (表10之參考例9·4)。 (3) 在上述(1)得到之化合物ΐ·〇〇公克之二氣甲烷10毫 升之溶液中,於冰冷下加入1Ν鹽酸***溶液10毫升,然 後於室溫擾摔4小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶 液,然後用氣仿萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗淨,用無 水硫酸鈉乾燥後,減壓濃縮,得到Ν-〒氧魏基_反式_4-(氣 乙醯基)環己胺。 將該化合物(400毫克),嗎啉1.12公克及二氣甲烷6 毫升之混合溶液於室溫攪拌一夜。在反應液中加入水並用 氯仿萃取。萃取液依序用水及飽和食鹽水洗淨,用無水硫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 68 313093 A7 1290919 ____— B7__ 五、發明說明(69 ) 酸鈉乾燥後’減壓濃縮。將得到之殘餘物懸浮於乙_中, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 濾取析出之沉澱’得到N-苄氡羰基-反式_4-(嗎啉甲基羰基) 環己胺417毫克。 將該化合物及10%銳/碳72毫克懸浮於甲醇4毫升之 懸浮液於氳蒙氣下,於室溫及常壓攪拌1小時。濾去觸媒, 將濾液濃縮,得到-反式·4-(嗎啉甲基羰基)環己胺(表1〇之 參考例9-5)。 參考例9-6至9-7 依照文獻(Johnston et al·,j· Med· chem,1971 年,第 14卷,第600至614頁)記載之方法,合成反式一胺基環 己烷羧酸乙酯·鹽酸鹽(參考例9-6)及順式-4-胺基環己烷 羧酸乙酯·鹽酸鹽(參考例9-7)。 參考例9-8至9-12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在反式-4-(第三丁氧羰胺基)環己醇1 〇公克及〒基溴 化物873毫克之四氫呋喃6毫升之溶液中,徐徐加入60% 氫化鈉204毫克,並進而加入二甲基亞楓〇 5毫升後,於 7 〇 °C授拌2小時。將反應混合物注入水中,並用氯仿萃取。 將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨,用無水硫酸鈉乾燥後, 減壓餾去溶媒。將殘餘物用矽凝膠管柱層析(溶媒:己烷_ 乙酸乙酯(4 : 1))精製,將得到之粉末結晶懸浮於乙酸乙酯 -己烧混合溶液中並濾取之而得到反式-1 _第三丁氧幾胺基一 4-(T氧基)環己烧。 在該化合物之乙醇懸浮液中加入2Ν鹽酸-二氧陸圜溶 液,於室溫攪拌Ϊ8小時並脫保護而得到反式苄氧基) 69 313093 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ' " " A7 1290919 五、發明說明(7〇 ) 環己胺·鹽酸鹽(參考例9_8)。 又,使用對應原料化合物,以與上述同樣之方式得 到表10之參考例9-9至9-12之化合物。 參考例m 將N-第三丁氧羰基-反式-4-(2-丙烯基氧基)環己胺 (參考例9-n之化合物)204毫克溶於甲醇1〇毫升中。加入 10%鈀/碳44毫克’於常壓之氫蒙氣下’於室溫攪拌2曰。 濾去觸媒後,餾去溶媒,在殘餘物中加入10%氫氧化鈉水 溶液’用氣仿萃取’及用無水硫咖乾燥後,減壓館去溶 媒,得到反式-4-(丙氧基)環己胺(表10之參考例913 2 毫克。 參考例9_14至9_29 (1) 將硼氫化鈉9·33公克懸浮於四氳呋喃200毫升 中,於冰冷下在其中加入三氟化硼二乙基錯合物。於冰冷 下將其攪拌30分鐘後,於冰冷下添加反式_4_(第三丁氧羰 胺基)環己烷羧酸40公克之四氫呋喃15〇毫升之溶液。於 至恤攪摔4小時後,將反應液加至冰纟中,並用&仿萃取。 將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨,及用無水硫酸鈉乾燥 後’減壓餾去溶媒。殘餘物從乙酸乙酯_己烷中再結晶,得 到N第一丁氧羰基_反式_4_(羥甲基)環己胺μ公克。 (2) 使用上述(1)得到之化合物及對應原料化合物,以與 參考例9-8同樣之方式,得到表1〇之參考例914至9, 之化合物。 I 考例 9_30 g 〇 n 313093 I n n ϋ n ϋ n ϋ n n · n ϋ n n n I n 一-0, · n l f n ϋ ϋ I I _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^尺度適用中 1290919 A7 B7 五、發明說明(71 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1) 在反式-4-(第三丁氧羰胺基)環己醇5.00公克之二 氣甲烷懸浮液中,於0°C添加三乙胺4.86毫升及甲磺醯氣 3·〇9公克並攪拌1〇分鐘。在反應液中添加水及用乙酸乙 酯萃取。將萃取液用水,飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽 水洗淨,及用無水硫酸鈉乾燥後,減壓餾去溶媒。將殘餘 物懸浮於乙酸乙酯-異丙醚混合溶媒中,藉由濾取而得到反 式-4-第三丁氧羰胺基環己基甲磺酸酯6.19公克。 (2) 在2·硫醇基吡啶-5-甲腈之二甲基甲醯胺10毫升之 溶液中,於冰冷卻下添加60%氫化鈉0.818公克,並於室 溫攪拌1小時。在其中加入上述(1)得到之化合物2.00公 克,於室溫攪拌整夜後於8(TC攪拌8小時,放冷使回到室 溫。在反應液中加入水及乙酸乙酯,分離有機層,將萃取 液用氫氧化鈉水溶液,水及飽和食鹽水依次洗淨及用無水 硫酸鈉乾燥後,減壓餾去溶媒。將殘餘物用矽凝膠快逮管 柱層析(溶媒··乙酸乙酯-己烷(1 : 6))精製,得到順式_1ιβ第 三丁氧羰胺基_4-(5_氰基-2-吡啶硫基)環己烷〇·977公克。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將該化合物0.977公克溶於氣仿,加入4Ν-鹽酸二氧 陸圜溶液4毫升,並於室溫攪拌4小時。在反應液中加入 少量甲醇使目的物結晶化後,將溶媒濃縮至乾固。將殘餘 物懸浮於甲醇··二異丙醚之混合溶媒中,藉由濾取,得到 順式-4-(5-氰基-2-喵啶硫基)環己胺(表10之參考例9 30)0.787 公克。 又,使用對應原料化合物,以與上述同樣之方式得到 表10之參考例9-31至9-33之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(72 ) 參考例10-1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1) 在將5_硝基異D引卩朵啉42.8公克加至碳酸钟水溶液 (碳酸鉀10 8公克,水2 0 0毫升)而得之懸浮液中,於q t經 1小時滴加氣乙醯氣化物3 1 ·2毫升之乙酸乙酯200毫升之 溶液。於Ot再攪拌45分鐘後,濾取析出物。將得到之固 體在乙酸乙酯中進行活性碳處理後,藉由再結晶,得到2_ 氯乙醯基-5-硝基異吲哚琳。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (2) 將含上述(1)中得到之化合物1 21公克,N-第三丁 氧羰基_反式-1,4-環己烷二胺1·〇7公克及碳酸鉀1 39公克 之Ν,Ν·二甲基甲醯胺1〇毫升於室溫攪拌2〇小時。將反應 液注入水中及濾取析出之固體,水洗及乾燥後,用石夕凝膠 管柱層析(溶媒··氯仿·甲醇=98 : 2至95 : 5)而精製,得到 Ν-第三丁氧羰基-反式-4-[(5-硝基-2-異吲哚啉基)羰甲胺基] 環己胺。將該化合物284毫克溶於三氟乙酸3毫升以及於 至値攪拌2小時。將反應液減壓濃縮,殘餘物用1〇%氫氧 化鈉調成鹼性後,用氣仿萃取。將萃取液用無水硫酸鈉乾 燥及減壓濃縮,得到反式-4-[(5-硝基_2_異吲哚啉基)羰甲胺 基]環己胺(表11之參考例1(M)。 參考例10-2至10-13 將N-第三丁氧羰基-反式_14_環己烷二胺ι公克,% 哦賴酸632毫克,!·乙基·3-(3_二甲胺丙基)碳化二亞胺 ΐ·〇7公克及1-羥基苯并***757毫克之ν ν•二甲基甲醯胺 !〇毫升之溶液於室溫攪拌24小時。在反應混合物中加入 飽和碳酸氫納水溶液及用乙酸乙料取mw 72 313093 1290919 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(73 ) 食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥後,減壓餾去溶媒。將殘 餘物用***洗淨,得到N-第三丁氧羰基-反式-4_(3_π比咬幾 胺基)環己胺。將該化合物1·27公克及15%鹽酸-乙醇溶液 13亳升之混合物於50°C攪拌2小時。冷卻後,濾出析出物, 用***洗淨,得到反式-4-(3-吡啶羰胺基)環己胺· 2鹽酸 鹽(表11之參考例10-2)1.12公克。 又,使用對應原料化合物,以同樣之方式得到表i i 之參考例10-3至10-4之化合物。 又,使用t-或c-4-第三丁氧羰胺基_4_甲基_Γ_1β環己胺 (參考例6-1(5)或(6)之化合物)及對應原料化合物,以同樣 之方式,得到表11之參考例10-5至10-10之化合物(生成 之鹽酸鹽可用碳酸鉀水溶液處理,而做成游離體)。 再者,使用t·或c-4-第三丁氧羰胺基-4-羥甲基,卜^環 己胺(參考例6-2)及對應原料化合物,以同樣之方式,得到 表11之參考例10-11至10-13之化合物(生成之鹽酸鹽可 用碳酸鉀水溶液處理,而做成游離體)。 參考例10-14至1(M7 (1)在4-(第三丁氧羰胺基)環己酮16·93公克及N_甲基 T胺10·55毫升之二氣甲烷160毫升之溶液中,於冰冷卻 下加入三乙醯氧基硼氫化鈉19.08公克並於室溫擾摔14小 時。將反應液用碳酸氫納水溶液稀釋,及用乙酸乙醋萃取。 將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸納乾燥後, 減壓餾去溶媒。將得到之殘餘物懸浮於己烷中並滤取之。 將該母液濃縮。殘餘物用NH-矽凝膠層析(溶媒:己烷-乙 73 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 313093 1290919 A7 __ B7 五、發明說明(74 ) (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 酸乙酯(97:3至83 : 17))而精製,然後藉由將殘餘物懸浮於 己烷中及濾取之,以及與先前濾取者合併,得到N、苄基 第三丁氧羰基π,-甲基-反式-1,4-環己烷二胺13.55公 克。 將該化合物13.53公克及氫氧化鈀-羰2· 00公克懸浮於 甲醇之懸浮液,在常壓及室溫下進行接觸氫化5小時。濾 去觸媒及將濾液減壓濃縮,得到N-第三丁氧羰基-N5-甲基 -反式-1,4-環己烷二胺9.93公克。 (2)將上述(1)得到之化合物500毫克,2-吡哄羧酸326 笔克’卜經基苯弁三嗤355毫克,0-苯弁三嗤_1_基_ N,N,N’,N、四甲基脲鎗六氟磷酸鹽997毫克,N-甲基嗎啉 578微升及二甲基甲醯胺11毫升之混合物於室溫攪拌 14小時。在反應液中加入水,繼而加入飽和碳酸氫鈉水溶 液’然後用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶 液’水及飽和食鹽水洗淨,用無水硫酸鈉乾燥後減壓餾去 溶媒。 將得到之殘餘物懸浮於二異丙醚,藉由濾取而得]S[- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第三丁氧羰基_N,_甲基_Ν,·(2·吡畊羰基)-反式-1,4-環己烷 二胺。 接下來’將該化合物420毫克溶於二氧陸圜6毫升中, 添加4Ν鹽酸-二氧陸圜5毫升並於室溫攪拌1 5小時。將 反應液用***稀釋,濾取析出之沉澱,藉由***洗淨而得 到粉末。將所得粉末溶於水之水溶液用碳酸鉀飽和及用氣 仿萃取。將萃取液用無水硫酸鈉乾燥後,減壓餾去溶媒, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 74 313093 1290919 A7 ^ B7 五、發明說明(75 ) 得到甲基-N-(2-吡哄羰基)-反式-L4-環己烷二胺(表11 之參考例10-14)。 又’使用在(1)中得到之化合物及對應原料化合物(羧 酸化合物),以與上述同樣之方式得到表η之參考例1〇_15 至10-17之化合物。 參考例 10_18 $ 10-90 在Ν-第三丁氧羰基-ν'甲基-反式-ΐ,4-環己烷二胺(參 考例10-14之(1))500毫克及三乙胺763微升之二氣甲烷溶 液中’添加甲續醯氣化物254微升,以及於室溫攪拌14 小時。在反應液中加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液,然後用 乙酸乙酿萃取。將萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液,水及飽 和食鹽水洗淨,及用無水硫酸鈉乾燥後,減壓館去溶媒。 將得到之殘餘物懸浮於二異丙醚,藉由濾取而得第三丁 氧It基-N、甲基-N,·甲磺醯基反式-14-環己烷二胺。繼 而’將該化合物用鹽酸處理,得到N•甲基-N_ f磺醯基_反 式_1,仁環己烷二胺(表u之參考例1(>-18)。 又’使用對應原料化合物(氣化物),以與上述同樣之 方式’得到表11之參考例10-19至1〇_2〇之化合物。 在以下之表1至表11中,係示上述實施例及參考例之 化合物之化學構造式及物性值等(表中,「Me」表示甲基, 又表中MS.APCI(m/z)表示質量分析值(大氣壓化學離子化 質譜))。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· I H 1 n n I n J,J n n ϋ n n 線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 75 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(76 ) 表1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 R2-X— NC^^ 實施例 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 1 一t 〇 N H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/2):315 [M+H]+ 1-2 Br〇 N H 2HCI 無色粉末 MS-APCi(m/z) :499 [M+H]+ 1 -3 CI^V N H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z) :349 [M+H]+ 1 -4 OaN-/ ^— ^=N N H 2HGI 淡黄色粉末 MS-APCI(m/z}:359 [M+H]+ 1-5 NC^~^— \=N N H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):339 [M+H]+ 1-6 N02 (y N H 2HCI 黄色粉末 MS-APCI(m/z):359 [M+H]+ 1 一7 CN N H 2HCI ii色扮末 MS-APCI(m/z):339 [M+H]+ 卜8 nc/V N Me 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/2):353 [M+H]+ 1-9 〇2n^\— N Me 2HCI 黄色粉末 MS-APCI(m/z):373 [M+H]+ 1·10 ^CN 〇- \=N N Me 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):353 [M+H]+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 76 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(77 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 (續) r2-x- -ί NC〆 實施例 編號 R2—X- Β R1 鹽 物性値等 1-11 no2 (> Ν Me 2HCI 黄色粉末 MS-APCt(m/z) :329 [M+H]+ 1-12 Ο Ν Me 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z) :329 [M+H]+ 1 -13 ^=Ν Ν Me 2HCI 無色粉末 MS*APCKm/z) :407, 409 [M+H]+ 1-14 〇 Ν Me 2HCI 黄色粉末 MS-APCKm/z) :329 [M+H> 1-15 ο2ν-/~\— \=Ν Ν CH20Me 2HCI 黄色粉末 MS.APCI(m/z): 403[,H]+ 1-16 NC/\_ \=Ν Ν CH20Me 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z): 383[M+H]+ t—17 ^_^νο2 (S- ^=Ν Ν CH20Me 2HCI 黄色粉末 MS-APCKm/z): 403[M+H]+ 1-18 ,_^CN ο- Ν CH20Me 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 383[M+H]+ 1-19 CV Ν CH20Me 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z): 359[Μ+Η]+ 1-20 Ν CH20Me 2HCI 黄色粉末 MS-APCI(m/z): 359[M+H]+ 1 - 21 Ν—Ν Ν CH20Me 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z) :393 [M+H]+ .—---------imf--------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 77 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(78 ) 表1 (續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 R2— NC^ 實施例 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 1-22 N—N N CH2OMe 2HCI 黄色粉末 MS-APCKm/z) :359 [M+H]十 1 一 23 Ν〇/>~ \=N N CH2OH 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 369[M+H]+ 1 一24 CV N ch2oh 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 345[M+H]+ 1-25 cv N ch2oh 2HCI 黄色粉末 MS-APCI(m/z): 345[M+H]+ 1 - 26 \=N N ch2oh 2HCI 黄色粉末 MS-APCKm/z) :389 [M+H]+ 1 - 27 _^CN N ch2oh 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z) :369 [M+H]+ 1-28 ^no2 (V- \=N N ch2oh 2HCI 黄色粉末 MS-APCKm/z): 389 [M+H]+ 卜29 o [ΓγΛίΐ"·· O CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z}:381 [M+H]+ 1-30 OdN·"·. CH H HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 367 [M+H]+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 78 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(79 ) 表〗(績) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 R2-X— NC^ 編號 R2—X- B R1 鹽 物性値等 1 - 31 N〇2 0 o CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):426 [M+H]+ 1-32 CH3 o 0 CH H HCi 無色粉末 MS-APCI(m/z):395 [M+H]+ 1-33 ¢4K"· o CH H 2HCI 無色粉末 MS-APC!(m/z):382 [M+H]+ 1-34 o o CH H HCi 無色粉末 MS-APCi(m/z):333 [M+H]+ 1 - 35 η P 0 CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):444 [M+H]+ 1-36 a°r^, CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):4S2 [M+H]+ 1-37 Η3〇-°γΝγΛ 8 ο CH H HCi 無色粉末 MS-APCKm/z) :406 [_> 1-38 Hi(vVv^ O CH H HCI 無色粉末 MS-APCl(m/z):439 [M+H]+ 1-39 GnA〇^· o CH H HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 478 [M+H]+ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線j 79 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明() 表1 (續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 NC^ 實施例 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 1 - 40 0 CH H HCI 無色粉末 MS*APCI(m/z) :492 [M+H> 1-41 h2n V-N NC—^… \=N CH H 2HC1 無色粉末 MS-APCI(m/z) :354 [M+H]+ 1-42 H3<Vn V=N H3C CH H HCI 無色粉末 MS-APCKm/z) :342 [M+H]+ 1-43 …ln*·· CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z): 305[M+H] 1-44 r^\ O NNi- \^f CH H 2HGI 無色粉末 MS-APCKm/z): 321 [_] 1-45 〇〇·"· CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z): 353[M+H] 1-46 00 CH H 2HC! 精製粉末 MS-APCI(m/z): 370[M+H]+ 1-47 CH H HCI 精製粉末 MS-APC!(m/z): 353[M+H]+ t-48 rVN 》"》*·· ^=N CH H 2HCI 精製粉末 MS-APCKm/z): 364[M+H]+ 1-49 CH H 2HCI 精製粉末 MS-APCKm/z): 380[M+H> <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------率 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 80 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(81 ) 表1 (續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 R2-X— NC^^ 實施例 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 1-50 (Xn""· Ο CH CH2OH HCI 無色粉末 MS-APCi(m/z): 411[M+H]+ t-51 CH Me 2HCI 無色粉末 MS-APCi(m/z}:319 [M+H]+ ί-52 m:八, Η CH Me 2HCI 箱製粉末 MS-APCI(m/z) :304 1-53 H3C-V\ CH Me 2HCI 箱製粉末 MS-APC!(m/2):381 1-54 h3cn /Nl".· H3C CH Me 2HCI 精製粉末· MS-APCI(m/z):293 I-55 ch3 h3c 人 g、、、· CH Me 2HC1 精製粉末 MS-APCI(m/z):307 t -56 ch3 CH Me 2HCI 精製粉末 MS-APCI(m/z):321 t-57 CM·, ch3 CH Me 3HCI 無色粉末 MS-APCf(m/z) :384 [M+H]+ 卜58 h3c^〇AnwNV 0 N H HCi 無色精製粉末 MS-APCKm/z) :421 1-59 /^\ °wNr 0 N H HCI 無色精製粉末 MS-APCI(m/z):350 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線| 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 81 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(82 ) 表1 (績) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 R2-X— NC^^^ 實施例 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 1-60 h3c、 N H HCI 無色精製粉末 MS-APCKm/z) :308 1-6t CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z): 363[M+H] 1-62 Ον ο CH H 2HCi 無色粉末 MS-APCI(m/z): 363[M+H] 1-63 H3C^〇y, ο CH H HCI 無色粉末 MS-APClCm/z) :308 [M+H]+ 1-64 Ο CH H HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 308[M+H> 1-65 cr, CH H HCi 精製粉末 MS-APCKm/z) :342 1-66 H3C、〇\\>、· CH H HCI 精製粉末 MS-APCKm/z) :266 卜67 h3cx^ovnv% CH H HCI 精製粉末 MS-APCI(m/z):280 1-68 CH H HCI 精製粉末 MS-APCKm/z): 292 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線j 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 82 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(83 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 (續) R1 NC^~ mm 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 1-69 CH H HCl 精製粉末 MS-APCI(m/z):3tO 1-70 H3C^/v〇、、、c GH H HCi 精製粉末 MS-APCl(m/z):294 1-71 〇c:r CH H 2HCI 無色精製粉末 MS-APa(m/z):388 1-72 CH H 2HCI 無色精製粉末 MS*APCI(m/z):388 1-73 ocr CH H 2HCI 無色精製粉末 MS-APCI(m/z):368 1 一 74 JCX、、、'、.. CH H 2HCI 無色精製粉末 MS-APCI(m/z):368 1-75 CH H HCI 無色精製粉末 MS-APCI(m/z):4t2 1-76 (广、, CH H HCI 無色精製粉末 MS-APCI(m/z):344 1-77 CH H HCI 無色精製粉末 MS-APCl(m/z):378 1-78 CH H HCI 無色精製粉末 MS-APCI(m/z):385 1-79 CN H3C/〇N|^^0、〆 CH H HCI 無色箱製粉末 MS-APC!(m/z):397 1-80 CN CH H HCI 無色精製粉末 MS-APCI(m/z):401 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^---------^ . 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 83 313093 1290919 A7 B7 84 五、發明說明( ) 表1 (續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 R2-X— NC^~ mm 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 1-81 CN CH H HCI 無色精製粉末 MS-APCi(m/2):38t 1-82 CN (y、, CH H HCI 無色精製粉末 MS-APCKm/z) :367 1-83 CH H HCI 無色涵粉末 MS-APCI(m/z) :367 1-84 N〇2 CH H HCI 無色精製粉末 MS-APCKm/z) :387 ί-85 CH H HCI 無色精製粉末 MS-APCI(m/z) :387 1-86 CH H HCt 無色精製粉末 MS-APCt(m/z) :423 1-87 02N^^—s’ CH H HCI 淡黄色粉末 MS-APCI(m/z) :390 [M+H]+ 1-88 F/〇s- F CH H HCI 無色粉末 MS-APCKm/z) :413 [M+H]+ 1-89 NC— CH H HCf 無色粉末 MS-APCI(m/z) :370 [M+H]+ 1-90 Cl- CH H HCI 無色粉末 MS-APCKm/z) :378 [M+H]+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線‘ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) «4 313U93 1290919 A7 B7 五、發明說明(% ) 表1 (績) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 R1 NC^ 實施例 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 1-91 产CN Oirr 〇 CH H 2HCI 精製粉末 MS.APCKm/z) :387 [M+H]+ 1 - 92 〇2N€CVr· CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 455[M+H]+ 1-93 H3C、〇A〇 CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):4t4 [M+H]+ 1-94 \=N H CH Me 2HC! 無色粉末 MS-APCKm/z): 370[M+H]+ ^ 1-95 〇Λ、、、*. H CH Me 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 370[M+H]+ 1-96 αν CH Me 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z): 37t[M+H]+ 1-97 CH Me 2HCI 無色粉末 MS*APCI(m/z): 370[M+H]+ 1-98 H CH Me 2HCI 無^粉末 MS-APCKm/z): 370[M+H> 1-99 CH Me 2HCI 無色_末 MS-APCi(m/z): 371[M+H]+ -I hi — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 85 313093 A7 1290919 B7 五、發明說明(86 ) 表1 (續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 R1 NC^ 實施例 編號 R2—X- B R1 鹽 物性値等 1-100 OV CH CH2OH 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z): 386EM+H3+ 1H01 CH ch2oh HCI 無色粉末 MS-APCi(m/z): 387[M+H]+ 1-102 。/>v CH ch2oh HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 420[M+H]+ 1-103 ον ch3 CH H 2HCI 箱製粉末 MS-APCKm/z): 371 [M+H]+ 1 一104 CHf· ch3 CH H 2HCI 精製粉末 MS-APCKm/z): 370 EM+H> 1H05 oV ch3 CH H 2HCI 精製粉末 MS-APCI(m/z):370 [Μ+Η]+ 1-106 λ^( ch3 CH H 2HCI 未精製粉末 MS-APCKm/z) :406 [M+H]+ 1-107 0^NV ch3 CH H HCf 精製粉末 MS-APCI(m/z):378 [_]+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 86 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(87 ) 表1 (續) R1 R2 -X- NC^^ 實施例 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 1-108 〇 H3C—卜 N、、、’ 11 1 o ch3 CH H HCI 精製粉末 MS-APCI(m/z) :343 [M+H]+ 1-餅 CH H HCI 精製粉末 MS-APCI(m/z):419 [M+H]+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 87 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(88 ) 表2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 R2-X— NC^ 實施例 編號 R31—X- Β R1 鹽 物性値等 2-1 Γ~\ 〇ν Ν_ \^f CH Μβ 2HCI 精製粉末 MS-APC!(m/z) :335 2-2 Γ~\ 〇 ΝΗ»"··· CH Me 2HCI 精製粉末 MS-APCKm/z) :3.35 2-3 h3c Λ—Ν ΝΙΝ«* β CH Me 2HCI 精製粉末 MS-APCI(m/z) :376 2-4 H3C^ /-\ V-N Ν"··· Γ ^ CH Me 2HCI 精製粉末 MS-APCI(m/z) :390 2-5 ch3 H3cH: /-χ CH Me 2HCI 精製粉末 MS-APCI(m/z) :404 2-6 ΗϊΚ- H3C —广*“ CH Me 2HC! 精製粉末 MS-APCI(m/z):418 2-7 CH Me 2HCI 精製粉末 MS-APCKm/z) :402 2-8 Cl/-λ *Ν 卿·· Ο Ν’ CH Me 2HC! 精製粉末 MS-APCI(m/z):444 2-9 CH Me 2HCI 精製粉末 MS-APCi(m/z):410 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 88 313093 1290919 A7 _B7 五、發明說明(89 ) 表3
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 89 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(90 ) 表4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 NC^~ 實施例 編號 r2-x- Β R1 鹽 物性値等 4-1 0 Ν Η HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):370 [Μ+Η]+ 4-2 aV Ν Η HCI 無色粉末 MS-APCI(m/2):356 [M+H]+ 4-3 Η H3C Ο Ν Η HCI 無色粉末 MS-APC!(m/z):336 [M+H]+ 4一4 ο 0 Ν Η HCI 無色粉末 MS.APC 丨(m/z):337 [M+H]+ ♦ 4-5 HOr^v ο ο Ν Η HCI 無色粉末 MS-APCI(m/2):351 [M+H]+ 4-6 ΟΗ3Ογ- Ο Ν Η HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):295 [M+H]+ 4-7 a°r Ν Η HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):357 [M+H]. 4-8 h3c-^^|— Ν Η HCI 無色粉末 MS · APCKm/z) : 391 [M+H]+ 4一9 η H3C-fr 0 Ν Η HCI 無色結晶 融點务98°C 4-10 〇Μ- Ν Η HCI 褐色粉末 MS-APCI(m/z):403 [M+H]+ --ϋ ϋ i— l·— I 1.1 n ϋ ϋ 1 n ϋ · I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x 297公釐) 90 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(9I ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表4 (績) R1 R2 -X-~ NC^ 實施例 振號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 4-11 CXV 0 N H 鲁 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):392 [M+H> 4-12 N H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/2):341 [M+H]+ 4-13 ^-Qri 0 N H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):4t9 [M+H]+ 4-14 N H 游離 體 磊色結晶 融點:135-140¾ MS-APCKm/z) :420 [M+H]+ 4-15 N H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):342 [M+HJ+ 4-16 Of N H HCI ϋ色粉末 MS-APCI(m/z):347 [Μ十Η]十 4-17 CHsO^Y 0 N H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/2):309 [M+H]+ 4-18 0 N H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):307 [M+H]+ 4-19 CN^v O N H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):378 [M+H]+ ..—l·------------------訂---------線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 91 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(92 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 表5 R1 R2-X— NC^ 實施例 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 5-1 θ^Ν 叉 N、、、· Η Η CH H HC! 無色粉末 MS-APC!(m/z):370 [M+H]+ 5-2 Αν CH H HCI 無色粉末 MS*APCI(m/2):395 [M+H]+ 5-3 0 HsC〜rV CH H HCl 無色粉末 MS-APCI(m/z):350 [M+H]+ 5-4 ο Ο CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(in/2):(ESi) 351 [M+H] 5-5 0 0 CH H HCI 褐色粉末 MS-APCI(m/z):(ESI) 363 [M-H] 5-6 ο CH3O^Nx%% CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/2):309 [M+H]+ 5-7 CX。〜· CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/2):37t [Μ+Η]+ 5-8 CX 人、、、. έΗ3 Η CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/2):384 [M+H]+ 5-9 h3c ο h3c - CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/2):322 [M+H]+ 5-10 o^r CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/2):364 [M+H]+ ,i mm (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 0 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 92 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(93 ) 表5 (績) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 NC^ 實施_ 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 5-11 CH H HCI 褐色粉末 MS-APCI(m/z):405 [M+H]+ 5-12 0 H3C—卜 N\、、'· CH H HCI 褐色粉末 MS-APCI(m/z>:329 [M+H]+ 5-13 qV CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCl(m/2):356 [M+H]+ 5-14 CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z): 356[M+H]+ 5-15 Br)—, 〇 的、. CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z) :434, 436[M+H]+ 5H6 CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 390[M+H]+ 5-17 邮O\、'. CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 371[M+H]+ 5H8 CIV CH H HCI 淡黄色粉末 MS-APCI(m/z):357 [M;H]+ 5-19 CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 406[M+H]+ 5-20 妙. CH H HCI 褐色粉末 MS-APCI(m/z): 376[M+H]+ L---------mm (清先閱璜背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線I 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 93 313093 1290919 A7 B7五、發明說明(94 ) 表5 (續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 NC^ 實施例 編號 R2-X— B R1 鹽 物性値等 5-21 0 h3c^^yAn、、', N—N、 Η CH3 CH H HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 401[M+H]+ 5-22 H3CyvV 〇 -Ν Η CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):360 [M+H]. 5-23 ch3 0 ch3 CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z): 4t5[M+H]+ 5-24 CH H HCI 無色粉末 MS-APCKin/z): 319[M+H> 5-25 Ο^γ. CH H HCI 無色粉末 MS*APCI(m/z): 437[M+H]+ 5-26 〇Jy、· CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):370 [M+H]+ 5 - 27 O Jy. CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):376 [M+H]+ 5-28 cQn^^Y、· CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):392 [M+H]+ 5 - 29 O^V CH H HCI 無色粉末 MS.APC 丨(m/z):385 [M+H]+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 94 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(95 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表5 (續) R1 R2-X—~ NC^ 實施例 編號 R2—X— Β R1 鹽 物性値等 5-30 CH Η HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):293 [M+H]+ 5-31 〇γ8、、、、, CH Η 2HCI 脑不定形物 MS-APCKm/z): 370[M+H> 5-32 CH Η 2HCI 糖不定形物 MS-APCI(m/z): 370[M.H]. 5-33 s-ch3 ο/、,· CH Η 2HCI 繼不定形物 MS-APCI(m/z): 416[Μ+Η> 5-34 CH Η HCI 糖不定雜 MS-APCI(m/z): 37t[M+H]+ 5 - 35 ο/、、、'、,· CH Η HCI 繼不定形物 MS-APCi(m/z): 387[Μ+Η> 5-36 ον-. CH Η HCI 不定形物 MS-APCI(m/z): 385[M+H]+ 5-37 Cn. CH Η HCI 無色粉末 MS-APCI(m/r): 421[M+H]+ 5-38 CH Η 2HCI 魅不定形物 MS-APCI(m/z): 387[M+H]+ 5-39 Ν〇^"νΊ、, CH Η 2HCI 髓不定形物 MS-APCI(m/z); 367[M+H]+ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 95 313093 !卜--------M (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 1290919 A7 B7 五、發明說明(96 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印劍衣 表6 R1 實施例 耩號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 6H CH H 2HCI 無色粉末 MS-APGI(m/z):377 [Μ+Η]+ 6-2 H3C〇· OH H 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z) :389 [M+H]+ 6-3 CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z) :343 [M+H]十 6—4 CVfi- CH H 2HCI 淡黄色粉末 MS-APCKm/z) :387 [M+H]+ 二------------------^---------線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 96 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(97 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩衣 表7 R1 R2-X-八 S NC^ 實施例 編號 R2—X— Β R1 鹽 物性値等 7-1 〇 Ν Η 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 333[M 十 Η]十 7 -2 〇2n-^V- Ν Η 2HCI 淡黄色粉末 MS-APCKm/z): 377[M^H]+ 7-3 Nc^jV~ Ν Η 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): a57[M+H> 7-4 Ν Η 2HC1 無色粉末 MS- APCKm/z) :411 (M+H)+ 7-5 ^=Ν Ν Η 2HC1 無色粉末 MS-APCKm/z) :367 (M+H)+ 7-6 NC \ ^=Ν Ν Me 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z) :371 [M+H]+ 7-7 CV Ν Me 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z) :347 [M+H]+ 7 -8 αν CH Η 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z) :374 [M+H]+ 7-9 ον CH Η 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z) :374 [M+H]+ 7·10 CH Η 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z) :394 [M+H]+ '__l·,_________— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 97 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(98 ) 表8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 〇 R2-X— NC^ 實施例 編號 Ra-X- B R1 鹽 物性値等 8-t \=N CH H 2HCI 淡黄色粉末 MS-APCKm/z) :405 [M+H]+ 8-2 nch〇^ 异、<· CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z) :385 [M+H]+ 8-3 CH H 2HCI 無色粉末 MS-APC!(m/z) :439 [M+H]+ 8-4 cH〇^、、、'、·. CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z) :395 [M+H]+ 8-5 CH H 游離 體 無色粉末 MS-APCKm/z) :407 [M+H> 8-6 0^、、, CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z) :361 [M+H]+ 8-7 CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z) :388 [M+H]+ 8-8 Oi^- CH H 2HCI 無色粉末 MS-APGKm/z) :388 [Μ+Η]+ /__l·.---------Aw (清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 98 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(99 ) 表9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2-X-B^ y^NH2 參考例 編號 R2—X- B R1 鹽 物性値等 7-1 (V \=N N H 游離 體 無色結晶 融點:76-79°C 7-2 〇2N— N H 2HCI 無色結晶 融點:251-256^ 7-3 NC— N H 游離 體 無色結晶 融點:68-71 °C 7-4 N H 游離 體 無色結晶 融點:113H150C 7-5 α-Γ>- ^=N N H 游離 體 無色結晶 融點:54-56°C 7-6 N〇i ^=N N H 游離 體 黄色油狀 MS-APCKm/z) :223 [M+H]+ 7-7 /CN C>- ^=N N H 游離 體 無色油狀 MS-APCKm/z):203 [M+H]+ rll·.--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 99 313093 A7 1290919 B7_ 五、發明說明(1⑻) 表9 (續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印刺衣 r2-x-b^ nh2 參考例 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 8-1 〇 N Me 游難 體 無色液體 MS-APCI (m/z):193 [M+H]+ 8-2 NC— N Me 游離 體 無色粉末 MS-APCKm/z) :217 [Μ+Η]+ 8-3 〇2nhC^~ N Me 游離 體 黄色粉末 MS-APCKm/z):237 [M+H]+ 8-4 _^CN (5- N Me 游離 體 無色液體 MS-APCKm/z):217 [M+H> 8-5 no2 (> ^=N N Me 游離 體 黄色粉末 MS-APCf(m/z):237 [W+H]+ 8-6 B^V ^=N N Me 獅 體 無色粉末 MS-APCI(m/z) :271,273 [M+H]+ 8-7 〇 \=N N Me 游離 體 無色粉耒 MS-APCKm/z) :193 [M+H]+ 8-8 03N-Q-. H CH2OMe 游離 體 黄色粉末 MS-APCKm/z): 267[M+H> 8-9 NC—— N CH2OMe 游離 體 無色粉末 MS-APCKm/z): 247[M+H]+ 8-10 严 〇- ^=Ν N CH2OMe 游離 體 黄色液體 MS-APCKm/z): 267[M+H]+ 8-11 o1 ^=N N CH2OMe 游離 體 無色液體 MS-APCKm/z): 247[Μ+Η> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 100 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(101 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表9 (續) 歸例 編號 r2-x- B R1 鹽 物性値等 8-12 厂气 N CH2OMe 游離 無色液體 fy- 體 MS-APCKm/z): 223[M+H]+ 8-13 N CH2OMe 游離 無色液體 體 MS-APCKm/z): 223[M+H> 8-14 rv N-N N CH2OMe 游離 無色粉末 體 MS-APCKm/z): 223[M+H> 8-15 N一N N CHzOMe 游離 無色粉末 Cl—^ J~ 體 MS-APCI(m/z) :257 [Μ十Η]十 8-16 /r-N N CH2OH 游離 黄色粉末 體 MS-APCI(m/z):235 [M+H]+ 8-17 N ch2oh 游離 無色油狀物 體 MS-APCI(m/z):233 [Μ 十 Η]. 8-18 n〇2 N ch2oh 游離 黄色油狀物 〇- ^=N 體 MS-APCI(m/z):253 [M+H]+ 8-19 N ch2oh 游離 無色粉末 體 MS-APCKm/z): 233[M+H]+ 8-20 N ch2oh 游離 無色粉末 (y- 體 MS-APCKm/z): ^=N 209[M+H]+ 8-21 N—\ N ch2oh 游離 無色粉末 < V- 體 MS-APCKm/z): ^=N 209[M+H]-h 8-22 (¾M". \〇 CH ch2oh HCI 無色固體 融點:265—267°C 8-23 〇im'· CH H HCI 無色固體 融點.·>30〇π MS-APCKm/z) :245 0 [M+H]十 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 101 313093 --— — cr — — — — — — — — --- (清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· I I I 線- 1290919 A7 B7 五、發明說明(I® ) 表9 (續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 縛例 編號 R2—X— Β R1 鹽 物性値等 8-24 〇όΗ". CH H HCI 無色固體 MS-APCl(m/z):231 [M+H1+ 8-25 02N 0 0 CH H HCI 無色固體 MS-APCl(m/z):290 [M+H]+ 8-26 f3 〇 όφ·· Ο CH H HCI 無色固體 MS-APCKm/z) :259 [M+H]+ 8-27 〇φ· ο CH H 2HCI 無色固體 MS-APCl(m/2):246 [M+H]+ 8-28 Λ I Ν»»*·· Ο CH H HCI 無色固體 MS«APCKm/z):197 [M+H]+ 8-29 。Η €Η H HCI 無色固體 MS-APCI(m/z)*:3〇a [M+H]十 8-30 °^〇Ϋ^· CH H HCI 無色固體 MS-APCI(m/z):346 [M+H]+ 8-3t H3C-yV〇 η Νΐι*'· 0 4 ο CH H HCI —色固體 MS-APCI(m/2>:270 [M+H]+ 8 - 32 0 CH H HCI 無色固體 MS-APCKm/2>:303 {M+Hh 8-33 〇nAOcJn 〇 CH H HCI 無色固體 MS-APCI(m/2>:342 [M+H]+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 102 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(l〇3 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表9 (續) 參考例 編號 R2-X— B RT 鹽 物性値等 8-34 0 CH H HCI 無色固體 MS-APCI(m/2):356 [M+H]+ 8-35 HzN ncH^〉_·· ^=N CH H 游離 體 無色結晶 融點:181-184°C MS-APGI(m/z):2t8 [M+H]+ 8-36 HjC h3c CH H 游離 體 微褐色油狀物 MS-APCI(m/z):206 [Μ+Η]+ 8-37 CH H 2HCI 淡褐色結晶 融點)300¾ MS-APCI(m/z):169[M+H] 8-38 cTV· CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/2):185[M+H] 8-39 〇〇!"··. CH H 2HCI 無色結晶 融點:>30(m MS-APCi(m/z) :217[M+H] 8-41 〇〇",.· CH H 游離 體 黄色粉末 MS-APCI(m/z):234 [M+H]+ 8-42 oo"i·.· CH H 讎 體 無色粉末 MS-APCI(m/z): 217[M+H]+ 8-43 fVN \=N CH H 游離 體 無色粉末 MS-APCI(m/z): 228[M+H]+ 8-44 o1》 N CH H 讎 體 無色油狀物 MS-APCKm/ζ): 244[M+H> 8-45 CH Me 2HCI 無色榭脂狀 MS-APCI(m/z):183 [Μ 十 Η]. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線ΙΡΓ· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2〗〇χ 297公釐) 103 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明( 表9 (續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 參考例 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 8- 46 ch3 CH Me 3HCI 無色樹脂狀 MS-APCI(m/z) :248 [M+H]+ 8-47 H3C (f v_/ CH Me 8-48 Η3〇-λ /-λ V—N f ^ CH Me 8-49 〇>ΊΝ〜 CH Me 8-50 h3c >-n (f ^ CH Me 8-51 CH Me 8-52 O v’ CH Me 8-53 CH Me 8-54 r^\ 〇 j^JvW- \f CH Me 2HCI 8-55 nc,"n, H CH Me 游離 體 油狀 8-56 HjC-O H3C-0〆 CH Me 游離 體 油狀 8-57 h3c N""· h3c CH Me 游離 體 粉末 MS-APCI(m/z):257 8-58 ch3 h3c 人 g’ CH Me 游離 體 精製粉末 MS-APCI(m/z):271 8-59 ch3 CH Me 游離 體 精製油狀 MS-APCI(m/z):285 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 104 313093 .•丨l·:---------嫌 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 1290919 A7 B7 五、發明說明(105 ) 表10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 r2-x-b^ ^^nh2 mm 編號 R2-X_ B R1 鹽 物性値等 9-1 HjC八。人N、 N H 游離 體 無色油狀物 MS-APCI (m/τ) :285 9-2 〇r 0 N H 游離 體 R33L 無色油狀物 MS-APCI (fli/z) :214 9-3 ch3 H3crN 丫" N H 游雞 體 無色油狀物 MS-APCi (m/z):172 9-4 CH H 游離 體 9-5 oOT CH H 游離 體 9-6 HaC^/O^ 0 CH H HCI 9-7 H3CSv/Os^ o CH H HCI 9-8 〇r, CH H 游離 體 油狀 MS - APCI (m/z) : 268 9-9 H3C、f CH H 游離 體 油狀 MS · APCI (m/z) : 130 M0 h3c 八 〇、'、'. CH H 游離 體 油狀 MS · APCI (fir/z) : 144 9-11 H2C^^0、'、, CH H 游離 體 油狀 MS · APCI On/z) : 156 __t ------------------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A7 1290919 B7 五、發明說明(l〇6 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 0 (續) mm 編號 R2 — X — B R1 鹽 物性値等 M2 η3(Τ〇^^Τ· CH H 游離 體 油狀 MS-APCI (b/z) :174 9-13 H3Cx^^〇f CH H 游離 體 油狀 MS · APCI (b/z) : 158 9-14 a:r CH H 游離 體 黄色結晶 融點:89-90乞 MS · APCI (ffl/z) : 252 9-15 JX、、、',· CH H 游離 體 淡黄色結晶 融點:133-13代 MS · APC! (β/ζ) : 252 9-16 or CH H 游離 體 無色結晶 融點:64-65^ MS · APC丨(》/z) : 232 9-17 JX、,· CH H 游離 體 無色結晶 融點:丨24-126t: MS · APCI (n/z) : 232 9-18 Kr0^ CH H 游離 體 黄色結晶 融點:46-49t: ♦ MS · APCI (ηι/ζ) : 276 9-19 (:广、,’ CH H 游離 體 無色結晶 融點:57-5rc MS · APCI (n/z) : 208 9-20 『N丫 0、、、'〆 ^人 CH H 游離 體 淡黄色油狀物 MS-APCI (m/z) :242 及 244 9- 21 F^^CN CH H 游離 體 淡黄色結矗 融點:115-116乞 MS · APCI (λ/ζ) : 249 9-22 y^cN h3c-〇 CH H 游離 體 無色結晶 融點:111-112Χ: MS - APCI (n/z) : 261 9-23 y^CN Cl CH H 游離 體 無色結晶 融點:12卜122〇C MS-APCI (ni/z) :265 及 267 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 106 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(107 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
表1 〇 (續) 轉例 編號 R2-X- B RT 鹽 物性値等 9-24 CH H 游離 體 黄色油狀物 MS-APCI (m/z) :245 9-25 CC. CH H 游離 體 黄色油狀物 MS-APCI (iii/z) :231 9-26 CH H 游離 體 黄色油狀物 MS · APCI (m/z) : 231 3-27 a:r CH H 游離 體 黄色油狀物 MS-APCI (m/z) :251 9-28 CH H 游離 體 黄色結晶 融點:86-87¾ MS-APCI (m/z) :251 9, CH H 游離 體 無色結晶 融點:126-127C MS,APCI (m/z):286 及 288 9-30 CH H 游離 體 無色結晶 融點:325-32^C (分 解) 9-31 AN-fVs^ CH H HCI 黄色結晶 融點(分 解) 9-32 CH H HCI 黄色結晶 融點:292-294C 9-33 a-/Vsy ^=N CH H HCI 無色結晶 融點:239-24(TC -r — tl·--------纖 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 107 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(胃 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表11 r2-x-b^ ^^nh2 mm 顧號 R2 — X — Β R1 鹽 物性値等 10-1 CH Η 游離 體 黄色油狀物 MS-APCI (m/z):319[M+Hl + 10-2 0"V CH Η 2HCI 無色結晶 融點:250-2531 10-3 CH Η 2HCI 無色結晶 融點:> 30(TC MS-APCI (m/z) :220 [M+H] + t〇-4 CH Η 2HCI 無色結晶 融黏:277-278¾ 10-5 ο·ν CH Me 游贐 體 無色液體 MS-APCKin/z): 235[M+H] + 10-6 αν CH Me 游離 體 無色結晶 融點:137-14(TC 10-7 αν CH Me 游離 體 無色結晶 融點:126-128乞 10-8 Η CH Me 游離 體 無色液體 MS-APCKm/ζϊ: 234[M+H] + 10-9 Η CH Me 游離 體 無色液體 MS-APCIOn/z): 234W+HH 10-10 αν CH Me 游離 體 無色結晶 融點:97-99C 10-11 〇V CH CH20H 2HCI 無色固體 MS-APCI (m/z) :250[M+H] + ----------罈丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 108 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明(l〇9 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 1 (續) mm 編號 R2-X — B R1 鹽 物性値等 10-12 αν CH CH20H HCI 無色固體 MS* APCI (m/z): 251 _ + 10-13 CH ch2oh HCI 淡黄色粉末 MS-APCI (m/z): 284[Μ+Η] + 10-14 CH H 游離 體 無色結晶 融點:60-62^ 10-15 的: CH H 游離 體 無色結晶 融點: 73-75^ 10-16 ch3 CH H 游離 體 _色結晶 融點:82-83*C 10-17 N~/ ch3 CH H 游離 體 無色榭脂狀 MS · APCI (m/z) : 270 [M+H1 + 10-18 o h3c,K· 〇 ch3 CH H 游離 體 無色結晶 融點:72孩 10-19 CH H 游離 體 無色結晶 融點:91-94^ 10-20 ch3 CH H 游離 體 無色結晶 融點:97-99C --— — l·.---------嫌·! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線‘ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 109 313093 129091 匕 .- 甲叫Ή期 案 號 穸 别 '—--1^--- c〇7i> 1。7//(命 1/。〜 A4 C4 n專利説明書 、發明 中 文 含氮五員環化合物及其藥理上容許之鹽及其製法 英 文
NITROGEN-CONTAINING FIVE-MEMBERED RING COMPOUND A PHARMACOLOGICALLY PERMISSIBLE SALT THEREOF AND ΤΗέ METHOD FOR PRODUCING THE SAME 姓 名 1.安田公助 KOSUKE YASUDA 3.河南三郎 SABURO KAWANAMI 曰本國
2·森本啟氏 HIROSHI M0RIM0T0 4.彥田匡毅 MASATAKA HIKOTA 國 籍 一、發明 人 住、居所 1.日本國埼玉释jb足立郡吹上町富士見4-14-24 14-24, Fujimi 4-chome, Fukiage-machi, Kita-adachi-gun, Saitama-ken, Japan 2·曰本國埼玉縣埼玉市大成町4-750-2-606 750-2-606, Onaricho 4-chome, Saitama-shi. Saitama-ken, Japan 3.曰本國埼玉辞巧玉市根岸2-l(M0 10-10, Negishi 2-chome, Saitama-shi, Saitama-ken, Japan 4·日本國埼玉縣志木市柏町2 丁目16番19號 16-19,Kashiwacho 2-chome, Shiki-shi, Saitama-ken, Japan 姓 名 (名稱) 田邊製藥股份有限公司 TANABE SEIYAKU COMPANY LTD. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 國 籍 曰本國 三、申請人 住、居所 (事務所) 代表人 娃 名 日本國大阪府大阪市中央區道修町3 丁目2番l〇號 2-10, Dosho-machi 3-chome, Chu〇-ku, Osaka-shi, Osaka-fu, JAPAN ’
田中登志於TOSH 10 TANAKA 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) (修正頁)313093 1290919 五、發明說明(13 ) 再者,較佳之具體化合物例如為ί (S)-2-氰基-i-[t_4_(4_乙醯基六氫吡哄基甲義 -r-Ι-環己胺基]乙醯吡咯啶; 土 (S)-2-氰基[反式_4_(1,弘二酮基_2_異吲哚啉基 己胺基]乙醯吡咯咬; ^ (S)_2-氰基-1-[反式_4_嗎啉基環己胺基]乙醯吡咯啶· 以及 疋, (S)-2-氰基-1-[反式_4_(噻唑并[5,4_b]哦啶_2•基)環 胺基]乙醢D比嘻σ定等。 本發明之目標化合物[I]或其藥理上容許之鹽類對 DPPIV之酵素活性具有優良之抑制作用。尤其對人類 DPPIV之酵素活性具有優良之抑制作用。再者,顯示對各 種絲胺酸蛋白酶(例如纖維蛋白溶酶、凝血酶、脯胺醯内肽 酶胰蛋白酶及二肽基肽酶II等)中之DPPIV(亦即Ιν型 之一肽基肽酶)具有高選擇性。 再者,本發明之目標化合物m或其藥理上容許之鹽類 經由其之DPPIV抑制作用,可以改善對口服葡萄糖負荷之 騰島素分泌回應。 因此,本發明之目標化合物[I]或其藥理上容許之鹽 類可被用做DPPIV相關疾病(經由Dppiv引起之疾病, 亦即預料可藉由抑制Dppiv之酵素活性而改善病態之疾 病)之預防及治療用藥物。 、 該疾病例如為糖尿病(例如第丨型糖尿病及第2型糖尿 病等)、血^^症(例如食後之血糖過高等)、高臆m 本紙張尺度適用⑵Q x 297公[ 項 線 員 工 消 費 社 印 製 13 (修正頁)313093 1290919 A7 B7 Μ: 月:户二 ! _ 叫/Li 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明(39 ) 將其溶於0_5耄升氯仿,然後添加1N鹽酸_***〇·5毫升, 繼而添加***4毫升,將析出之沉澱用***洗淨,得到 (S)-2-氰基-1_{反式_4_[(s)_(2·氰基口比咯啶基)羰甲胺基] 環己胺基}乙&&11比洛。定· 2鹽酸鹽(表1之實施例 毫克。 實施例2-1至2-9 (1)將4-第三丁氧羰胺基_4_甲基環己酮(參考例6_1(3) 項之化合物)600毫克,三乙醯氧基硼氫化鈉783毫克,嗎 啉252宅克,乙酸159毫克及二氯乙烷6毫升之混合物, 於至溫下攪拌1 6小時。用飽和碳酸氳鈉水溶液稀釋後,以 氯仿萃取。將萃取液用無水硫酸鈉乾燥後,減壓餾去溶媒。 將殘餘物藉由矽凝膠管柱層析法(溶媒:氯仿_甲醇(2〇 : ” —氯仿_甲醇(10 : 1)+1%氨水)精製,得到N_第三丁氧羰基 -1-甲基嗎啉基个卜環己胺及N_第三丁氧羰基甲基 _t_4_嗎啉基_r_丨_環己胺之混合物(參考例8_54,·脫保護前之 化合物)60()毫克。將該化合物22〇毫克在4N鹽酸/二氧陸 谓2毫升及乙醇2毫升之混合液中,於室溫攪拌15小時, 將N-第三丁氧羰基脫保護後,將反應液濃縮而得到殘渣。 (2)在上述(1)得到之化合物中,添加溴乙醯基_2_ 氰基吡咯啶320毫克,三乙胺〇·6毫升,乙腈3·5毫升及 甲醇1毫升’然後於室溫擾掉15小時。用飽和碳酸氫鈉水 溶液稀釋I,用,氯仿样。將萃取液用無水硫酸鈉乾燥, 然後減壓餾去溶媒。將殘餘物藉由矽凝膠管柱層析法(溶 媒:氯仿己烧(1 : 1卜氯仿)精製,得到2種油狀物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (修正頁)313093 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 1290919 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明(40 ) 將低極性側之化合物用鹽酸處理,得到(S)-2-氰基 -i-H-曱基嗎啉基-r-Ι-環己胺基]乙醯吼洛咬· 2鹽酸 鹽(表2 ··實施例2-1)33毫克。又,將高極性側之化合物用 鹽酸處理,得到(S)-2·氰基-ΐ-[ι_甲基小心嗎琳基-r-Ι-環己 胺基]乙醯吡咯啶· 2鹽酸鹽(表2 :實施例2_2)82毫克。 又,與上述同樣,得到表2之實施例2-3至2-9之化 合物。 實施例3 (1) 在反式-4-胺基環己醇4.78公克之乙腈-曱醇混合液 (3/1)60毫升中,於冰冷下,加入〇卜溴乙醯基_2_氰基吡 咯啶3.00公克,於室溫下攪拌14小時。在反應液中加入 三乙胺1·93毫升,繼而於室溫加入二碳酸(二第三丁基)酯 之乙腈溶液1 6毫升,並將其授拌3小時。減壓館去溶媒後, 將水加至殘餘物中,然後用碳酸氳鈉水溶液中和及用氣仿 萃取,乾燥後濃縮。將得到之殘餘物藉矽凝膠管柱層析精 製’得到(S)-l-(N-第三丁氧羰基-反式_4_羥基_1_環己胺基] 乙酿-2-氮基D比洛咬4·72公克。 (2) 在上述(1)得到之化合物150毫克及吡啶ι21微升之 二氯甲烷2毫升之溶液中,於室溫添加三聚光氣84毫克, 然後將其攪拌1小時。繼而添加嗎啉1 86微升之二氯甲烧 溶液1毫升,於室溫攪拌1小時後,用檸檬酸水溶液稀釋。 用乙酸乙酯萃取’乾燥及濃縮後,藉石夕凝膠管柱層析精势, 得到(S)-1-[N-第三丁氧羰基-反式_4_(嗎啉羰氧基)環己胺 基]乙酿-2-氣基吼洛ϋ定174毫克。 40 (修正頁)313093 (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 0 n n n n I Βϋ^eJ· I .1— n n i_i n I ·
Claims (1)
1290919 A8 B8 C8 D8 第90124638號專利申請案 .綱条Z月20曰)
六、申請專利範圍 1· 一種通式[I]所示之脂族含氮五員環化合物或其藥理上 容許之鹽類: r2-x-b
只1 NH-CH2_C〇 - [I] CN 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中: A 表示-CH2·或-S-; B表示CH或N ; R1表示H、Cu烷基、羥基Cw烷基或Cw烷氧基 C ι_6烧基; X 表示單鍵、-CO-、-Alk-CO-、-COCH2-、-Alk-O-、 -0-CH2·、-S02-、-S-、-COO-、-CON(R3)-、-Alk-CON (R3)-、-CON(R3)CH2-、-Alk_CON(R3)CH2_、-COCH2N (R3)-、-S02N(R3)-或-NHCH2·,在上述X之各定義中, 右端之鍵表示與B鍵結之鍵, R3表示氫原子或Ci_6烧基,及 Aik表示Ci_6伸烷基; R2表示選自(1),(2)及(3)之基: (1)可具有選自以下A群取代基之1至3個相同或 相異之取代基之環式基,該環式基部份為苯基、環己 基、環丙基、ϋ比洛17定基、σ比洛琳基、吼0坐琳基、17比洛基、 吼唑基、呋喃基、噚唑基、異噚唑基、噻吩基、噻唑基、 六氫°比σ定基、六氫π比哄基、嗎琳基、σ比淀基、嘴淀基、 -裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ιδΊ· %- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 110 313093修正本 1290919 A8 B8 C8 D8 第90124638號專利申請案 (96年7月20日) 六、申請專利範圍 响哄基、嗒畊基、吲哚啉基、異吲哚啉基、吲嗓基、異 ’ °朵基、笨并曙ϋ坐基、噻唾并0比唆基、σ比洛并^比唆基、 一氫Π比嘻并Π比唆基、啥琳基、及喧t7坐琳基,以及彼等之 一部分或全部飽和之環式基; (2) 經1至2個相同或相異之選自「可經選自氰基、 Cl —烧氧基、苯基及含氮單環6員芳香族雜環基之取代 基取代之Cw烷基」之取代基取代之胺基; (3) Cw燒基、羧基Cw烧基、Cw烧氧基、c2-7 浠基、經Ci_6烧氧基取代之Cl·6烧基、苯氧基、經苯氧 基取代之Cu烷基或苯基c2_7烯基; A群取代基: 鹵素原子、氰基、硝基、胺基、酮基、Cl-6烷基、 Cw烧氧基、C2·7燒醯基、Cu烧氧幾基、Cu烧氧黢 胺基、C4_9環烷醯基、鹵代Cl·6烷基、鹵代Cl-6烷基羰 基胺基、經含氮單環5至6員脂族雜環基取代之羰基、 含氮單環6員芳香族雜環基、苯基、經苯基取代之Ci6 烷氧基羰基胺基、烷硫基及胺磺醯基; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 但X為單鍵時,R2為選自上述(1)及(2)之基,又, X 為-CO-時,B 為 N]。 2·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽 類,其中, X 表示單鍵、-Alk-CO-、-COCH2-、-Alk-O-、 0-CH2-、-S02-、-S-、-COO-、-CON(R3)·、-Alk-CON (R3)-、-CON(R3)CH2-、-Alk-CON(R3)CH2_、-COCH2N 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 111 313093修正本 1290919 0q8899 ABCD 第90124638號專利申請案 (96年7月20日、) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 (R3)-、-S02N(R3)·或-NHCH2-(在上述X之各定義中,右 端之鍵表示與B鍵結之鍵); R2為選自(1)及(2)之基: (1) 可具有選自以下A群取代基之丨至3個相同或 相異之取代基之環式基,該環式基部份為苯基、環己 基、環丙基、处嘻咬基、°比洛琳基、吼峻琳基、η比洛基、 σ比峻基、吱喃基、曙σ坐基、異哼唾基、噻吩基、噻ϋ坐基、 六虱σ比唆基、六氫。比哄基、嗎琳基、吼σ定基、嘴σ定基、 °比哄基、塔哄基、,Π朵琳基、異i σ朵琳基、σ引味基、異 叫丨ϋ木基、苯并卩萼嗤基、嚷ϋ坐并ϋ比咬基、σ比嘻并ϋ比ϋ定基、 一氫11比略并η比淀基、啥琳基、及啥ϋ坐琳基,以及彼等之 一部分或全部飽和之環式基; (2) 經1至2個相同或相異之選自「可經選自氰基、 Ci_6烷氧基、苯基及含氮單環6員芳香族雜環基之取代 基取代之Cw烷基」之取代基取代之胺基; A群取代基·· 鹵素原子、鼠基、硝基、胺基、_基、c16燒基、 Cu烷氧基、C2·7烷醯基、Cu烷氧羰基、Cl-6烷氧羰 胺基、C4·9環烷醯基、鹵代Cl 0烷基、鹵代Cw烷基羰 基胺基、經含氮單環5至6員脂族雜環基取代之羰基、 含氮單環ό員芳香族雜環基、苯基、經苯基取代之〔I 6 烷氧基羰基胺基、Cw烷硫基及胺磺醯基。 3.如申請專利範圍第2項之化合物或其藥理上容許之鹽 類,其中R2為可具有取代基之環式基,該環式基部分 •裝i ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂··
313093修正本 1290919 第90124638號專利申請案 会產 (96年7月20日) §____ 六、申請專利範圍 為選自下列之基者: 苯基、環己基、環丙基、吡咯啶基、吡唑基、呋 喃基、卩萼峻基、異嘻唾基、噻吩基、噻唾基、六氫°比°定 基、六氫吡畊基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡哄基、 ϋ荅哄基、異°朵琳基、,嘴淋基、噻嗤并°比唆基、二氫 吡咯并吡啶基、苯并噚唑基、喹啉基及喹唑啉基,以及 彼等之一部分或全部為飽和之環式基。 4·如申請專利範圍第3項之化合物或其藥理上容許之鹽 類’其中R2為可具有取代基之環式基,該環式基部分 為選自六氫吡啶基、六氫吡哄基、嗎啉基、吲哚啉基、 異吲哚啉基及噻唑并吡啶基之基。 5·如申請專利範圍第2項之化合物或其藥理上容許之鹽 類’其中R2為可具有選自下述Α,群取代基之丨至3個 相同或相異取代基之環式基,該環式基部分為選自六氫 吡啶基、六氳吡哄基、嗎啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基 及噻唑并吡啶基之基; A’群取代基為: 酮基、CM烷醯基、ο:"環烷醯基、Ci_6烷氧羰基 及經含氮單環5至6員脂族雜環基取代之羰基。 6.如申請專利範圍第5項之化合物或其藥理上容許之鹽 類,其中 B為CH,X為單鍵,R2為下式: ! N — 、、一 / 本紙狀+明·豕標準(CNS)A4規石_(21() x 297 )-----— - 313093修正本 -裝i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· %- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 113 1290919
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 表不之可經取代之環式基。 申Θ專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽 類,其中B為CH,X為單鍵,A為_邮_及Rl為氫原 子或Ci_6燒基。 申叫專利範圍第2項之化合物或其藥理上容許之鹽 類其中B為CH,X為單鍵,A為_€112_及Rl為氫原 子或C1-6烷基。 9·如申請專利範圍第3項之化合物或其藥理上容許之鹽 類,其中B為CH,x為單鍵,八為^氏-及r1為氫原 子或Cle6烷基。 10. 如申請專利範圍第4項之化合物或其藥理上容許之鹽 類,其中B為CH,X為單鍵,八為_€112_及Rl為氫原 子或c1-6烷基。 11. 如申請專利範圍第5項之化合物或其藥理上容許之鹽 類,其中B為CH,X為單鍵,八為Rl為氫原 子或c“烷基。 12. 如申請專利範圍第6項之化合物或其藥理上容許之鹽 類,其中B為CH,X為單鍵,八為4^_及Rl為氫原 子或cN6烷基。 13. 如申請專利範圍第i項之化合物或其藥理上容許之鹽 類,其中B為CH,X為單鍵,A為_8_及…為氫原子 或Cr6烧基。 14. 如申請專利範圍第n項之化合物或其藥理上容許之鹽 類,其中B為CH,且該化合物具有下述部分之構造: I紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 114 313093修正本 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
1290919 Α8 Β8 C8 D8 第90124638號專利申請案 (96 年 7 月 20 ^ ) 六、申請專利範圍 -Xl,h,O^NH 〜 者。 15·如申請專利範圍第i項之化合物或其藥理上容許之鹽 類,係選自下述組群之化合物或其藥理上容許之鹽類: (S)-2_氰基丙醯基_卜六氫〇比哄基兴卜甲 基-r-Ι-環己胺基]乙醯吡咯啶; (S)-2_氰基-1-[卜4-(4-乙醯基_1_六氫井基)甲 基-r-1 - $衣己胺基]乙酿υ比洛σ定; (S)-2-氰基-1-[反式_4-(1,3_二酮基_2_異吲哚啉基) 環己胺基]乙醯吡咯啶; (S)-2-氰基-1-[反式_4_嗎啉基環己胺基]乙醯吡咯 啶;以及 (S)-2_氰基·1_[反式_4_(噻唑并[5,4_b]n比啶_2_基)環 己胺基]乙醯ϋ比洛咬。 16·—種通式[I]所示之脂族含氮五員環化合物或其藥理上 容許之鹽類之製造方法, I I · —mmm mmmM (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i· % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NH-CH2-CO - fsT )~丨 CN [I] (式中R1、R2、A及B具有與下述者相同之意義) 其特徵係包含使通式(II)所示之化合物: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼(210 X 297公釐) 115 313093修正本 1290919 A8 第90124638號專利申請案 B8 (96年7月20日) C8 D8 六、申請專利範圍 Z1 - CH2 - CO-N 八A [JJ] 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CN (式中,A表示-CH2-或-S_,以及Z1表示反應性殘基) 與通式[III]所示之化合物或其鹽於0至120°C、脫 酸劑的存在下或不存在下、於溶媒中或無溶媒下反應: R1 R2-X-B^)AlH2 [IΠ] [式中: A 表示-CH2-或-S-; B表示CH或N ; R表不H、Ci-6烧基、經基Ci-6烧基或Ci-6烧氧基 C 1-6烧基; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X 表示單鍵、-CO-、-Alk-CO_、-COCH2-、-Alk-O-、 -0-CH2-、-S02-、-S-、-COO-、_CON(R3)-、-Alk-CON (R3)·、-CON(R3)CH2-、-Alk-CON(R3)CH2-、-COCH2N (R3)-、_S02N(R3)_ 或·NHCH2-, 在上述X之各定義中,右端記載之鍵表示與B鍵 結之鍵, R3表示氫原子或Cw烷基,及 Aik表示Cw伸烷基; R2表示選自(1),(2)及(3)之基: (1)可具有選自以下A群取代基之1至3個相同或 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 116 313093修正本 1290919 OQ8899 ABCD 第90124638號專利申請案 (96年7月20曰) 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 相異之取代基之環式基,該環式基部份為苯基、環己 基、環丙基、吡咯啶基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡咯基、 ϋ比嗤基、咬喃基、卩萼嗤基、異曙唾基、噻吩基、噻唾基、 六氫吼啶基、六氫吡畊基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、 吼哄基、嗒哄基、吲哚啉基、異吲哚啉基、吲哚基、異 °引°木基、苯并曙峻基、噻嗤并吼σ定基、σ比洛并吼σ定基、 二氫吡咯并吡啶基、喹啉基、及喹唑啉基,以及彼等之 一部分或全部飽和之環式基; (2) 經1至2個相同或相異之選自「可經選自氰基、 q·6烷氧基、苯基及含氮單環6員芳香族雜環基之取代 基取代之Ci_6烧基」之取代基取代之胺基; (3) Ci_6烷基、羧基Ci_6烷基、Cu烷氧基、C2_7 烯基、被Ci·6烷氧基取代之烷基、苯氧基、經苯氧 基取代之Cw烷基或苯基c2-7烯基; A群取代基: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鹵素原子、氰基、硝基、胺基、酮基、Ci6烷基、 Cl-6烷氧基、C2_7烷醯基、Cu烷氧羰基、Ci_6烷氧羰 胺基、Cw環烷醯基、鹵代Cw烷基、鹵代c1-6烷基羰 基胺基、經含氮單環5至6員脂族雜環基取代之羰基、 含氮單環6員芳香族雜環基、苯基、經苯基取代之 烧氧基幾基胺基、Cw娱:硫基及胺續醯基; 但是X為單鍵時,R2為選自上述(1)及(2)之基,又, X 為-CO-時,B 為 N], 視需要可將生成物做成藥理上容許之鹽類。 17· —種用於治療糖尿病之醫藥組成物,其係含有如申請專 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 117 313093修正本 1290919 A8 第90124638號專利申請案 B8 (96年7月20日) C8 D8六、申請專利範圍利範圍第1至1 5項中任一項之化合物或其藥理上容許 之鹽類作為有效成分。1 8·如申請專利範圍第1 7項之醫藥組成物,其係用於治療 第2型糖尿病之醫藥組成物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 118 313093修正本
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