TW561157B - Antimicrobial cephalosporins, a process for their production and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents
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561157
五、發明説明(i 本發明有關抗微生物性的頭孢素。一 本發明一方面乃在提出下式化合物: h,n N--f•Ο N—OCH,F II 2 •C—CO—NH_- 〇 COOR,
/ I .〇Η=Ν — I \ / K N n-r3
NH 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 其中Ri代表氫或酯基;例如氫;及 I和R3分別代表烷基,例如Cl 0烷基,如Cw烷基;環 烷基、芳烷基,例如芳(Cl·6)烷基;如芳(Ci4)烷基;芳 基;烯基;例如(C2·6)烯基,如(C2·4)烯基;或炔基;及I 可另代表氫;例如R2代表烷基、烯基、或芳烷基;例如 反3代表氫或烷基;例如呈游離型及鹽型及或溶合物型。 I代表氫或酯基。酯基包括烷基,以Ci 6烷基較佳,例 如Cw烷基;芳烷基,例如芊基、烷氧苄基,實例如‘曱氧苄基;茚滿基、酞基、烷氧甲基,例如甲氧曱基;(Cl 6)烷醯氧(c^)烷基、(c〗·6)烷氧基-羰拳_氧_(Ci0)烷基、甘 胺醯氧甲基、苯甘胺醯氧甲基、(甲基1氧el,3H_間二氧雜環戊烯-4-基)曱基;酯基亦包括與c〇〇-基形成生理 上可水解及可接受的酯之酯基,例如在頭孢素領域中已知 可水解的酯基。式I化合物因此可呈生理上可水解及可接 受之酯的形態出現。本文所採用之生理上可水解及可接典 的酯意指該酯中的C00·基被酯化且可在生理條件 *、卞下水解 ___ -4- 本紙張尺度適财_家標準(CNS) A4· ( 21()x297&董) - ------- 11·« I —r··! . . —·- I - - - — .11 - C请先閲讀背N?之注意事項存填寫本貢〕 订 561157 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(2 ) 形成酸,該酸本身可依生理上可耐受之劑量投藥。因此咸 了解此名詞之定義爲一般前驅物形式。酯基以在生理條件 下被水解者較佳。此等酯以口服投藥爲佳。若該酯本身爲 一種活性化合物,或可在血液中水解時,則可以非經腸道 方式投藥。Ri代表氫較佳。 R2代表烷基較佳;如低碳數烷基,例如甲基、乙基, 例如甲基;芳烷基,例如芊基;環烷基;或烯基,例如晞 丙基;如烷基,芳烷基或烯基,例如烷基,如甲基。 及3代表氫或烷基較佳,例如低碳數烷基,如甲基,乙 基。R2和I之烷基定義包括未取代之烷基或經取代之烷 基較佳,例如經β_内醯胺化學中習知的取代基取代,如函 素、輕基;且以未取代較佳。芳烷基包括其苯基未取代或 經取代之芳燒基較佳,例如經β_内醯胺化學中習知的取代 基取代;例如經一個或多個,例如一至三個取代基取代; 例如羥基、烷氧基,如低碳數烷氧基,例如曱氧基。 如典其他定義,本文之燒基包括例如(Ci i2)燒基,如(Ci_ 6)烷基,例如(Cm)烷基。低碳數烷基包括(Cn4)烷基。環 烷基包括例如(C3_8)環烷基,如(C4_7)環烷基,例如(c5_6)環 烷基。烯基包括例如(Cm)烯基,如(C2_6)烯基,例如(C2 4) 晞基。块基包括例如(Cm)炔基,如(c2-6)炔基,例如(c2 4) 块基。芳基包括5苯基或莕基,例如苯基。芳燒基包括芳 (Ci·6)燒基’如芳((^_4)虎基,例如芊基。碎燒基包括秒垸 基保護基’例如習知的矽烷基保護基,如三烷矽烷基,如 三曱矽烷基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
561157 Α7 .B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(4 ) 式I中Ri代表酯基之化合物。 _ 式I化合物包括任何構形之式I化合物,例如呈任何可 能立體異構型。立體異構型的混合物可以分離,例如以傳 統方式,例如色層分析法,分段結晶法分離。例如-〇1^-〇CH2F中-〇CH2F之構形可爲同側[(Z)]或對側[(E)],以主 要爲同側[(Z)]構形較佳;例如[(E)]型含量爲0至5°/。,例 如0至2%。通式I化合物可呈3(E)型及3(Z)型的混合物 型式,或可如如:主要呈3(Z)型,例如根據下式
N-R, N—O.CH,F· II 2 C—CO-NH
C〇〇R, 或可例如:主要呈3(E)型,例如根據下式 Η,Ν Ο
一 I
N-FU ΝΗ 式中,1^與112如上述定義,且其中如下構形且 ΝΗ I〆/ -Ν' / Ν ΝΗ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 丨(Z) ΚΕ) I J ^ ------IT------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
n-〇.ch2f c—c〇一NH 561157 五、發明説明( ,、在衣系中第一位基的氮上之基團爲例如3⑹盥 或3(Z)型。式1化合物可例如:主要呈型’例如吻 型含量爲0至5%.·,例如〇至2%。 本發明另1面係提出主要呈3•⑹型之式!化合物,例 如7_(((5_胺基切”塞二唾-3.基)_⑸(氟甲氧-亞胺基) 土)胺基)3(E)-((亞胺基_丨_六氫吡啡甲基)甲基亞聯胺 基)甲基-3-喷ρ凡-4*•卷齡,a,, • n 例如呈鹽型,如鹽酸鹽及/或溶 合物型。 、鹽類包括任何可能的鹽,例如酸加成鹽如式!化合物 之鹽酸鹽、内蜂、令扈 皿金屬皿、四級鹽及胺鹽。金屬鹽包括例 域鹽:卸鹽、劈鹽、鎖鹽、鋅鹽、銘鹽,以納鹽或奸鹽 幸^胺鹽包括例如二燒胺鹽、普魯卡因(procaine)、二爷 胺皿及下胺鹽。琢鹽類爲式1化合物之鹽藥上可接受之鹽 較佳。 溶合物包括與有機.溶劑形成的溶合物或與水形成的溶合 杈口物式I化合物的游離型式可轉變爲鹽型且反 之亦然。式1化合物的溶合物型,例如游離型或鹽型,可 轉變成非溶合物型且反之亦然。 本發明另-方面係、提出_種製備如中請專利範圍第一項 中定義的式1化合物的方法,其包括由下式化合物 N—--,— S〆
I---r---*---------、玎------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 561157 A7 B7 五、發明説明(6 )其中, 、 °〇Rb代表羥基且R。和Rd 一起形成化學鍵,或 β) Rd代表氫,酯基或矽烷基,且Rb和& 一起代表氧芙, 例如呈游離型或鹽型及/或溶合物型;例如及/或1其1中反 應基經例如:適當保護基保護的型式,如經習知保護基保 護;與如下式化合物反應 i N-R〇 H2N —N —Cn 2 I R2
NH
III I--Γ--.J----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中1和r3如上述定義,例如呈游離型或鹽型;及/或溶 合物:例如及/或其中反應基例經例如:冑當保護基保護 的型式,如經習知保護基保護;如 7禾3衣系中第四位置上有 幾酸時,可裂解矽烷基;例如如果 如禾有其他保護基存在,若 需要時,亦可裂解;並分離出式Γ 、 飞1化合物;例如呈游離型 或鹽型及或溶合物型。R定義中乏 d心我甲又酯基可如上述&之定 義。 根據本發明之製法可如下進行: 可由通式II化合物,例如呈游 好離型或鹽型及/或溶合物 型及/或例如反應基,例如接在4 _ 、 ^ 受社1 一唑基環上的胺基,經 適當保護基,如習知保護基保鳟々 休邊〈型式;於在反應條件下 呈鈍性之溶劑中,包括例如水, 八水與低碳數醇或二氧陸圜 燒的混合物,或雙極性非質子性 . 、 丁生/合劑,例如二甲基甲醯胺 或二曱基亞砜,例如與乙醇哎永 吁4水,昆合;例如-20至50 X:溫 本紙張尺纽财賴家鮮( 、1Τ •9- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 561157 五、發明説明(7 度下,與式IIH匕合物,例如呈游離^或鹽型及/或溶人物 型及/或例如其中反應基,例如接在基或六氫吨^基 氮上的胺基,經適當保護基,如習知保護基保護之型式反 應。以石夕院基保護反應基團時,適合在對料化氧劑不且 活性之溶劑存在下,例如氣化煙,如二氯甲H如^ 腈,醚,如四氫呋喃’雙極性非質子性溶劑,例如N,N- 二甲基甲醯胺;或溶劑系,例如上速之各溶劑的混合物, 進行矽烷基保護技術。 反應混合物的酸鹼値,可藉由添加酸鹼値調節劑調節, 例如有機或無機的酸或鹼,調整至最佳値。式〗化合物, 例如呈鹽型及/或溶合物型,例如主要呈3⑹型;自反 應混合物中,例如以傳統方式,例如:沈澱法,例如在反 性溶劑(anti-Solvent)的存在下,萃取,色層分析,溶劑 法取得或分離。 一 式Π化合物或式m化合物中的保護基,可在式Η化人 物和式III化合物反應期間,於適當反應條件下\例如2 傳統方式分離,或例如有保護基存在,可例如以傳统° = 式,自II化合物或式III化合物反應所得之 、' 裂解保護基而#。 口物上 所得之式I化合物,式中Rl爲氨,例如呈鹽型,可例 如以傳統方法轉變成式中R1爲酯基之化合物,且反之八 然。式I化合物可以傳統方法自反應混合物中分離而=吓 如以過遽,萃取、離心、溶劑蒸發法。游離刑弋I人 物可例如以傳統方式轉換成鹽型及/或溶合物型的弋I匕= (2Ι〇χ297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 561157 A7 ----^_______B7 五、發明説明~~ —~— 合物;且反之亦然。 〜 、、式II化合物和式m化合物爲已知或者或可根據已知方 法’、例如類似方法,或例如根據本發明實例而製得。 式I化合物,下文稱爲”本發明活性化合物",展現出醫 ^舌性且其毒性是令人㈣地低,因此適用爲醫藥。特定 本發明活性化合物在試管内及活體内均展現抗微生 活陡例如· ·抗好氧性及厭氧性生長細菌。抗細菌活性, 此等細菌如革蘭氏陽性菌及革蘭陰性菌,如腸桿菌屬,例 如陰溝腸桿菌;腸球菌屬,例如糞腸球菌.,屎腸球菌;莫 拉克斯氏桿菌屬,例如卡他性莫拉克斯氏桿菌;嗜血菌 屬,例如流行性感冒嗜血菌;克雷伯氏桿菌屬,例如艾氏 炎克雷伯氏桿菌,肺炎克雷伯氏桿菌;鏈球菌屬,例如釀 膿鏈球菌’·葡萄球菌屬,例如金黃色葡萄球菌mssa (對 二甲氧基苯青黴素感的變種),金黃色葡球菌MRSA (對二 甲氧基苯青黴素有抗性的變種);艾歇利希氏菌屬,例如 大腸桿菌;變形桿菌屬,例如奇異變形桿菌;沙門氏菌 屬,例如鼠傷寒桿菌;沙雷氏菌屬,例如靈样菌,假單胞 菌屬,例如綠膿桿菌;肺炎雙球菌屬,例如··肺炎肺炎雙 球菌(對盤尼西林敏感且對多種藥物有抗性之變種)。試管 内試驗乃依據國家委員會的臨床實驗室標準…如⑽以
Commitee for Clinical Laboratory Standards,(NCCLS)) 1993 年版 進行細菌之瓊脂稀釋試驗(Agar Dilution Test): -文件-M7-A3第13册,第25號··”好氧性生長細菌的稀 釋性抗微生物敏感度試驗法-第三版,許可標準";與 ______ -1卜 本紙張尺度適用^國} ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
561157 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(9 ) -文件-M11-A3,用於厭氧性細菌 - 試驗濃度爲約0.001至約50微克/毫升(MIC),例如採用包 括金黃色葡萄球菌(ATCC29213與ATCC9144);糞腸球菌 (ATCC29212);流行性感冒嗜血菌(NTCC49247 和 NCTC11931);大腸样(ATCC25922 和 ATCC35218 );肺炎克 雷伯氏样菌(NCTC11228);艾氏炎克雷伯氏桿菌 (NCTC10896);綠膿桿菌(ATCC27853 和八丁(:025668 )進行試 驗。 活體内實例則根據奥地利衛生局許可’之第159A-5號 (MA58,1995年10月12日第2968/95號)中的方法,以敗血 病老鼠模式進行測試,例如當以0.05至50毫克/公斤體重 的劑量抗藥,如0.1至50毫克/公斤體重(ED5〇値)。例如 以ED95%的金黃色葡萄球菌(ATCC4995),釀膿鏈球菌 (ATCC2921S),大腸桿菌(ΔΠΝΠ培養物收集處)感染老 鼠,且在感染後1 ,5 ,24小時後進行治療。ED50%値 由該化合物之投與劑量之普洛比(Probit)分析計算爲約0.2 至50毫克/公斤體重。活性由感染五天後,各種劑量之各 組8隻家鼠的存活隻數決定。 本發明活性化合物展現出令人驚訝之活性範圍。 例如,實例I化合物對抗例如糞腸球菌的MHK (微克/ 毫升)經測定爲約0.1至0.4 ;對抗金黃色葡萄球菌(MSSA) 爲約小於0.125至0.8 ;對抗對二甲氧基苯青黴素有抗性 的金黃色葡萄球菌爲0.8至6.4 ;對抗如有多重抗藥性的 肺炎雙球菌爲0.4。 -12- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 因此,本發明活性化合物可用於洽療微生物性,例如細 菌性疾病。 ' 以此適應症而言,適合的劑量當然將視例如所採用之式 I化合物、宿主、投藥型式及欲治療之病症的本質及嚴重 程度而足。然而’一般而言,在較大型哺乳類,例如人 類,要得到滿意的結果,其建議的每日劑量範圍爲約〇〇5 至5克,例如(U至2·5克本發明活性化合物,宜例如分 成最多一曰投藥四次。 本發明活性化合物可以任何傳統途徑投.藥,例如以錠劑 或膠囊型式口服,或類似西氟塔斯(Cef〇taxime)的方法,以 注射溶液或懸浮液,依非經腸道式投藥。 7-(((5-胺基-1,2,4”塞二峻_3_基)切_(氣甲氧亞胺基)乙 酷基)胺基)-3-((亞胺基六氫峨p井甲基)甲基亞聯胺基) 曱基-3-啦巩-4-羧酸化合物(實例〗化合物)是本發明中作 爲抗微生物製劑之較佳化合物。例如,實W !化合物(以 鹽酸鹽型式測試)抵抗例如流行性感冒嗜血菌❾mhk (微 克/毫升)已測定爲約小於0.125至〇4,及例如西氣塔斯的 ΜΗΚ (微克/毫升)爲約小於〇125至〇4 。因此表示,可 用於治療微生物疾病,例如細菌疾病,本發明較佳化合物 可以類似於西氟塔斯的投藥模式及投藥劑量,投藥於較大 型哺乳類,例如人類。 ----Ir---费丨^-----1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I化合物可以醫藥上可接受之鹽型投藥,例如酸加成 鹽或驗加成鹽或其相應游離型,若需要時可呈溶合物型。 該等鹽/溶合物展現與游離型相同之活性程度。本發明亦
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 561157 五、發明説明(u 提供醫藥組合物,其包括呈醫藥上可—接受之鹽型 i根據申請專利範圍第丨項之 一 ’型 一、 <式1化合物,與至少一錄麗 藥載體或稀釋劑組合。 醫 該等組合物可以傳統方式製造。 單位劑量古可包含例如10毫克至^公克,實例如1〇黑 克至約700 *克,如至約500亳克。 毛 作爲藥物時,根據本發明之活性成分可單獨投盘 典機或有機(醫樂上爲純的賦型劑_起形成合適醫^刑 式投藥。例如可作爲膠囊,注射劑,或輸.注製劑的成分了 其中活性化合物含量足以達到最佳血中濃度,即粒膠囊約 H)至·毫克。在此等應用下,投藥劑量視使用之化合物 與投樂万式’及治療型式而定。對較大型哺乳動物,每曰 投予約〇_…克的劑量時’可得到滿意的結果。如有需 要’孩量可等分成一曰兩次至四次之較小劑量,或持續釋 放的劑型投藥。 本發明另-方面係提供-種式j化合物或含有呈醫藥上 可接受之鹽或游離型之式!化合物,與至少一種醫藥載體 或稀釋劑結合形成之組合物作爲藥物,例如作爲抗生素; 及 以式!化合物或含有呈醫藥上可接受之鹽或游離型之式 !化合物’與至少一種醫藥載體或稀釋劑結合形成之組合 物於作爲藥物上之用途。 -----:~^---—丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本發明另-方面係提供-種治療微生物疾病之方法,例 如由選自下列細菌引起之疾病:綠膿桿菌、腸桿菌 '腸球
561157 五、發明説明(l2)
菌莫拉兄斯氏桿菌、嗜血菌、克f伯庆浐A 金黃色葡萄玻A 无田伯氏私困、鏈球菌、 、葡匈球囷、艾歇利希氏菌、變形桿菌、沙門氏 =雷氏菌或肺炎.雙球菌’其包括對需該等治療之個體投與 效量式I化合物例如:呈根據本發明醫藥组合物 藥;及 又 、以式I化合物料製備治療微生物疾病之藥物,例如由 ,自了列〈細菌引起之疾病:綠膿桿f、腸桿菌、腸球 囷:莫拉克斯氏桿菌、嗜血菌、克雷伯氏桿菌、鍵球菌、 金頁巴葡萄球菌、艾歇利希氏菌、變形桿菌、沙門氏菌、 沙雷氏菌或肺炎雙球菌。 本發明另一方面係提供下式化合物 N — 〇CH,F II 2 *c — CO一NH 丨
NH c請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) H, 〇
•CH = M 卞 C COOR, CHn ip 其中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1代表氫、酯基或呈游離型之陽離子,或若可能形成之酸 加成鹽、内鹽、四級鹽或水合物。 下列實例更詳細説明本發明範圍,但非限制此範圍,其 (PU中所有溫度單位爲攝氏。1H-NMR ·· 200 ,DMS〇-d6。 實例1 7- ( ( ( 胺基-1,2,4- p塞二唾-3-基)-(Z)-(氟甲氧亞胺基)乙酿 基)胺基)-3-((亞胺基-1-六氫ϊ:比p井甲基)甲基亞聯胺基)甲 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21 Οχ297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 561157 、發明説明(13 ) 基-3-哂叽_4•羧酸 一 a) -3-羥基 _1,7-二氧-3H,7H-乙醯幷(2,l-b) ^I^i3,4-d) (1,3)〇塞畊-6-基)-2- ( 5-胺基 _1·2·4-嘍二唑-(氟甲氧亞胺基)乙醯胺(7- ( ( ( 5-胺基_1,2,4_ P塞二峻基HZH氟甲氧亞胺基)乙醯基)胺基)-3-甲醯 基-3-哂口凡-4-羧酸的經基内酯) 取含10克7-胺基-3-甲醯基-3-哂机-4-幾酸之220毫升氯 甲晞與80毫升乙腈混合物之懸浮液與43毫升N,〇_雙(三 甲石夕燒基)-乙醯胺於0。下攪拌。添加15 7克(5_胺基_ i’2’4· p塞二峻-3-基)-(Z)-2-氟甲氧亞胺基乙醯氣至所得之澄 清溶液中,該反應混合物在約〇。下攪摔1小時。該混合物 以含70毫升水的1250毫升乙腈稀釋。在混合物中添加 12%氨水,將酸鹼値調整至3.5。該混合物以2 5公升水稀 釋後,以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相脱水及濃縮。該濃縮 物在20。下與1〇〇毫升的乙腈攪摔1小時。仏(1,4,^,6_四 氫-3-經基-l,7-二氧-3H,7H-乙醯幷(2,l-b)呋喃幷(3,心d) (1,3)-4畊冬基)_2· ( 5-胺基-I,2,4-噻二唑_3_基hZ)_2_ (氟甲氧亞 胺基)乙醯胺會呈晶體型式沈澱,再過遽乾燥。 h-NMR-光譜:3.65 (m,2x AB 四裂峰,2H,sc%) · 5 18 (d,J=5 赫兹,1H,β-内酿胺-Η) ; 5.83 (d,J=55 赫兹,2H CH2F) ; 6.03 (dd,J=5 和 8.3 赫茲,1H 卜内醯胺·印;6 % 和 6·30 (s,1H,0-CH-0) ; 8·25 (寬單峰,2H,贿2) ; 9 89 和 9·87 (d5 J=8.3 赫茲,1H,NH)。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇X 297公釐) I X ^ -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 561157 A7 Γ—— —___Β7 __ 五、發明説明(I4 ) b)Zlil(5-胺基-1,2_,4-4二唑-3-基W-ZV(氟甲氧亞胺基)乙 座基)胺基)-3(EM亞胺基-1-六氫吡畊甲基)甲基亞聯胺 基)甲基-3-哂口凡-4-羧酸 將 3.77 克 >1-(1,4,5&,6-四氫-3-羥基-1,7-二氧-311,711-乙醯 幷(2,l-b)呋喃并(3,4-d) (1,3)-嘍畊-6-基)( 5-胺基-1,2,4-嘧 二唑-3-基)-(Z)-2-(氟甲氧亞胺基)乙醯胺懸浮於75毫升乙 腈和11毫升水的混合物中,再以含2克1- ( 1-甲基亞聯胺 基)亞胺曱基)六氫吡畊之二鹽酸鹽的4.5毫升2N的鹽酸 溶液處理。反應混合物在室溫下攪拌約一,天,在攪拌下倒 入600毫升乙腈中。(7- ( ( ( 5-胺基-1,2,4_嘧二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧亞胺基)乙醯基)胺基)-3(E)-(亞胺基-1-六氫吡畊甲 基)甲基亞聯胺基)甲基-3·哂叽-4-羧酸呈三鹽酸鹽的型式 沈澱出,過濾,以乙腈清洗並乾燥。 〇)_7-(((5-胺基-1,2,4-4二唑_3-基)-〇-(氣甲氧亞胺基)乙 醯基)胺基亞胺基-1-六氫吡畊甲基)甲基亞聯胺 基)甲基-3-哂矾-4-羧酸 將得自步驟b)之0.65克呈三鹽酸鹽之粗產物7-(((5-胺 基-1,2,4-遠二峻-3-基)-(Z)-(氟曱氧-亞胺基)乙酿基)胺基)_> 3(E)-(亞胺基-1-六氫吡畊曱基)甲基亞聯胺基)甲基-3-哂口凡 -4-羧酸溶於2毫升水中,且填入含50克RP-18r (LiChroprep RP-18r,顆粒大小爲40至63微米,默克出品) 的管柱内且以水溶離(流速爲20毫升/分鐘)。溶離份以分 析級HPLC檢驗,測定含有單鹽酸鹽型之7- ( ( ( 5-胺基-1,2,4-遠二峻-3-基)-(Z)-(氟甲氧亞胺基)乙酿基)胺基)-3- -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) ~ ^-----^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 561157
A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(I5 ) (E)-(亞胺基-1·六氫吡畊曱基)曱基亞聯胺基)甲基-3-哂口凡-4-羧酸之溶離份(HPLC),合併且冷凍乾燥。 如述於實例1鉍方法,但改用式III化合物,其中R2和 R3如下表1中的定義,得到亦列於下表1中之式I化合 物,其中Ri爲氫,例如呈所指定之鹽型。 表1 實例 R2 r3 鹽 2 c2h5 H HC1 3 ch3 c2h5 HC1 4 -ch2ch=ch2 H 3HC1 5 ch3 ch3 HC1 6 - CH2 ^~^)~ 0CH3 H 3HC1 7 -ch2-"/V-och3 och3 H 3HC1 作爲起始物質之胺基胍可由下法製備:
實例A 1-(1-曱基聯胺基)亞胺曱基)六氫吡畊 a) S-甲基-2-甲基-異胺基硫脲 將含239.8克呈氫碘酸鹽型之S-甲基-2-甲基異胺基硫脲 之100毫升水溶液置於.已含1500毫升呈氣化物型式之強鹼 性陰離子交換劑(Amberlite IRA420r)的管柱内,且以水溶 離。取含S-甲基-2-曱基異胺基硫脲鹽酸鹽(HPLC)之溶離 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
II ii 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 561157 五、發明説明(16 伤冷凍乾燥。該冷凍乾燥物以***—處理,過濾分離及乾 燥。 ~ 可得白色固體之鹽酸鹽型的s-甲基甲基-異胺基硫 脈。 Μ·Ρ· : 116°(異丙醇) b) 棊-1- ((1- H聯胺基)亞胺-甲某)六氫吡畊的苯 查甲基衍生物 將含40.9克鹽酸鹽型之S_甲基|甲基·異胺基硫脲的 350毫升乙醇溶液與3〇克剛蒸餾出之甲醯.六氫吡畊混合, 且迴流加熱約39小時。反應混合物冷卻至室溫,與26 4 t升苯甲趁混合且授拌約24小時。濾出所得之沈澱物, 以乙醇清洗且乾燥之。即可得鹽酸鹽型之4_曱醯基+ ((1-甲基聯胺基)亞胺甲基)六氫吡畊的苯亞甲基衍生物。 c) ki (1-甲基聯胺基)亞胺甲基)六氪毗畊 使含10克鹽酸鹽型之4-甲醯基-i-((卜甲基聯胺基)亞胺 甲基)六氫吡畊的苯亞甲基衍生物。在添加48毫升2NHC1 下蒸氣蒸餾,以裂解苯甲醛。將所得之水性漿物濃縮,形 成油狀殘餘物,再以煮沸的乙醇處理。乙醇相眞空濃縮, 可得白色固體之二鹽酸鹽型的1-((1_甲基聯胺基)亞胺曱 基)六氫p比17井。
H-NMR · 3.16 (m,7H, N-CH3 和-CH2-N-CH2-) ; 3.61 (m 4H ’CH2-N+-CH2-) ; 6.0 (寬單峰,3H,N+H3) ; 8.3 (寬單峰, 1H, NH) ; 1〇·〇 (寬單峰,2H,N+H2)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -19- 561157 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(π 實例Β _ 1- [(1-乙基聯胺基)亞胺甲基]六氫吡畊 a) kl避胺亞胺甲基)六氫吡畊的苯亞甲美拚生物 添加8N氫氧化鈉,將含10.7克鹽酸鹽型之聯胺亞 胺甲基)-六氫吡畊的苯亞曱基衍生物的100亳升水溶液酸 驗値碉整至10 。所得之混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙 醋相脱水且蒸發溶劑,得到不定形粉末的(聯胺亞胺曱 基)六氫吡啩的苯亞甲基衍生物。 b) ll甲醯基-4- ( 1 -聯胺亞胺曱基)六氫p比p井的笨亞甲基衍生 將i2.7毫升的乙酸酐滴加至42毫升的冰冷之甲酸中, /昆合物檟;摔1小時後,再滴加含克(聯胺亞胺甲基)_ 六氫批畊的苯亞曱基衍生物的42毫升甲酸。該混合物於 〇°下留置2小時使溶劑揮發。殘餘物以水處理且藉由添加 10N鼠氧化舒’將所得混合物酸驗値調整至11 。該混合 物以一氣曱燒萃取。二氯甲娱*相脱水,溶劑點發。可得白 色粉末之1-甲醯基-4- (1-(聯胺亞胺甲基)六氫吡畊的苯亞 甲基衍生物。 c) 】二[(1-乙基聯胺基)亞胺曱基卜4-甲酿六氫咐井的笨亞甲 基衍生物 取經冰冷卻之含2克1-曱醯基-4-(1-聯胺亞胺甲基)六 氫峨畊之苯亞甲基衍生物的40毫升無水四氫吱喃溶液, 以9.3毫升的雙气三甲矽烷基)·胺化鋰(1M四氫呋喃溶液) 處理且於0。下攪拌約1小時。添加2·4克碘乙烷至反應混 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐 ---·,-I·,---豐-----1T------# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 561157 A7 B7 經 濟 部 中 央 準 k 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明説明(is 合物中’且該混合物於室溫下攪摔^夜。溶劑蒸發後,殘 餘物以 典水官柱急驟光層析’’(Dry-column-flasli-chromatography)法(溶離液:1.甲醇,2. 90%甲醇/ 10%乙酸) 純化。 合併全1- [( 1-乙基聯胺基)亞胺甲基]-4-曱醯六氫吡畊 之苯亞曱基衍生物之溶離份(以分析級HPLC測知)。溶劑 蒸發後,得到户色粉末之1-[(1-乙基聯胺基)亞胺甲基卜 4-甲醯六氫吡畊的苯亞甲基衍生物。 d) 1-『(1-乙基聯胺基)亞胺甲基1六氫吡畊· 將2.7克1-[(1-乙基聯胺基)亞胺甲基]-4-甲醯六氫吡哨 的苯亞甲基衍生物溶解在11.6毫升2NHC1中,再以蒸氣 蒸餾處理。混合物中之水蒸發,乾燥後可得殘餘物爲白色 固體之二鹽酸鹽型的卜[(1-乙基聯胺基)亞胺甲基]六氫咐 畊。 iH-NMR-光譜:1.22 J=5 赫茲,311,<:113;3.16,1),411,^ CH2 ; 3.45 q,J=5 赫茲,2H,CH2 ; 3.65, b,4H,N-CH2 ; 10.14, b,2H,NH。 以實例B的相同方法,但使用相應反應物,可得下列化 合物: 1-『(1-烯丙聯胺基)亞胺甲基1六氫吡畊(呈二鹽鹽型) iH-NMR-光譜:3.14, b,4H,N-CH2 ; 3.68, b,4H,N-CH2 ; 3.98-4.18,m5 2H,CH2-C ; 5·16_5·48,m,2H,CH2=C ; 5.80-6.10, m,1H,CH=C ; 10.30, b,2H,NH。 1-[丨1- ( 4-甲氧芊基)聯胺基)亞胺甲基1六氫吡咕丄1二^酸 -21- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)Α4規格(2丨0x297公楚) ---J---------、玎------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 561157 Μ Β7 五、發明説明(19 ) H-NMR-光譜·· 3.19,b,4H,N-CH2 ; 3.67, b,4H,N-CH2 ; 3.77, s,3H,〇-CH3 ; 4.59, s,2H,N-CH2 ; 6.90-7.02ιι· 7.25-7.38, m,每 一個 2H,CH-芳香系;l〇.〇2,b,2H,NH。 ll. [ [ 1- ( 3,4,5二士甲乳字基)聯胺基)亞胺甲基1六氫被呼(呈 二鹽酸鹽琐) h-NMR-光譜:3.20, b,4H,N-CH2 ·,3.67, b,7H,N-CHJ 4H 和 0-CH3 的 3H ; 3.81,s,6H,0-CH3 ; 4.59, s,2H,N-CH2 ; 6.69, s,2H,CH-芳香系;9.96, b,2H,NH。
實例C ^ [ (i-甲基聯胺基)甲基亞胺基)甲基]六氫吡畊 a) U醯基-4-丨麝胺基(甲基亞胺基)甲基1六氪吡畊的苯亞 甲基衍生物 ·, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將37克鹽酸鹽型之^甲醯基[聯胺基(曱基亞胺基) 甲基]六氫峨畊溶解於80毫升乙腈和185毫升水的混合物 中’再以30克苯甲醛處理。該混合物在室溫下攪拌約3 小時後再以***萃取。蒸發水相之水。殘餘物以水處理且 以2N氫氧化鈉將該混合物的酸鹼値調整至丨丨。以二氣甲 燒萃取該混合物,有機相脱水,蒸發溶劑,殘餘物乾燥。 可得白色粉末之1-甲醯基聯胺基(甲基亞胺基)曱基) 六氫峨畊的苯亞甲基衍生物。 b) 甲基聯胺基甲某亞胺基)甲基1六氫吡 立的苯至 取含1,62克^甲醯基-4-(聯胺基(甲基亞胺基)甲基)六 ___ -22- E張尺度適用中國國〇χ297公釐) 561157 A7 B7 五、發明説明(2〇 ) 氯哺p井之苯亞甲基衍生物的30毫升-乙腈溶液,以4.56克 甲基破處理,該混合物迴流一夜。蒸發溶劑後,殘餘物於 室溫下與20毫升水及10毫升Amberlite IRA-400 (C1)R (離 子父換樹脂)授拌約1小時。過濾該混合物。水溶液酸鹼 値以2N氫氧化鈉調整至11,以二氯甲烷萃取。有機相脱 水’並蒸發溶劑濃縮。將濃縮物依實例B,c)中的方法純 化。得白色粉末之1-甲醯基甲基聯胺基)(甲基亞 胺基)甲基]六氫吡畊的苯亞甲基衍生物。 c) ilKl:甲基聯胺基U曱某亞胺某)甲基1六氫吡畊 取1.14克1-甲醯基-4-[(l-曱基聯胺基)(甲基亞胺基)曱 基]六氫吡畊的苯亞甲基衍生物溶於6毫升2N HC1中,依 實例B,d)項的方法處理。得到白色固體之二鹽酸鹽型的 甲基聯胺基)(甲基亞胺基)甲基]六氫吡畊。 4-NMR-光譜:2.84, s,3H,CH3 ; 3.18, b,7H,N-CH2 的 4H 和 CH3 的 3H ; 3.63, b,4H,N-CH2 ; 10.13, b,2H,NH。 以實例C的相同方法,但使用相應的反應物,可得到 1^1(1-甲基聯胺基)乙基亞胺某)曱某六·&吡畊(呈二鹽酸 鹽型) iH-NMR-光譜:1.20, t,J=5 赫茲,3Η,CH3 ; 3.19, b,9Η,Ν-CH2 的 4H 和 CH3 的 3H 和 CH2 的 2H,; 3.64, b,4H,N-CH2 ; 10.12,b,2H,NH 〇 實例中化合物的1H-NMR-光譜 1. 3.25 (寬,4H,-CH2-N-CH2) ; 3.3 (s,3H,N-CH3) ; 3.60 和 4·28 (ΑΒ 四裂峰,J=18 赫茲,2Η,SCH2) ; 3.74 (寬,4Η, -23- 本纸張尺度適用中國國家標李(CNS ) A4規格(210x297公瘦) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 56!157 A7 B7 五、發明説明(2l ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -CIK-NH^CI^-) ; 5.28 (d,J=5 赫茲、1H,β-内醯胺-Η); 5.78 (d, J=55 赫茲,2Η,CH2F) ; 5·91 (dd,J=5 和 8·3 赫茲, 1氏0-内醯胺-11);8.1(3,111,€11=11);9.〇4(寬單峰,111, ΝΗ) ; 9·35 (寬單峰,1Η,ΝΗ) ; 9.81 (d,J=8.3 赫茲,1Η, NH) ; 9.9 (寬單峰,2H,NH2)。 2. 1.17, t,J=5 赫茲,3H,CH3 ; 3.28, b,4H,N-CH2 ; 3.60 和 4.21,AB 四裂峰,J=18 赫茲,211,8-(:112);3.67,13,411,;^-CH2 ; 3.91,m,2H,CH2 ; 5.22, d,J=5 赫茲,1Η,β·内醯胺-Η ; 5.82 d,J=55 赫茲,2H,CH2F ; 5.85, dd,J=5 赫茲和 8 赫茲,1H,β-内醯胺-Η ; 8.35, b,3H,1H CH=H 和 9.78 d, J=8 赫茲,1H,NH。 3· 1.18, t,J=5 赫茲,3H,CH3 ; 3.30, b,9H,NCH2 的 4H 和 CH2 的 2H 和 CH3 的 3H ; 3.70, m,5H,NCH2 的 4H,C-SH2 的 1H ; 4.10 部分的 AB 四裂峰,J=18 赫茲,1H,SCH2 ; 5.32, d, 赫茲,1H,β-内醯胺-H ; 5.82 d,J=55 赫茲,2H, CH2F ; 5.95, dd,J=5 赫茲和 8 赫茲,1H,β-内醯胺-Η ; 8.08, s,1Η CH=N ; 8.32, b,1H,NH ; 9.82, d,J=8 赫茲, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1H,NH 〇 4. 3.30, b,4H,NCH2 ; 3.58 和 4.25 部分的 AB 四裂峰,J=18 赫茲,2H,S-CH2) ; 3.73, b, 4H, N-CH2 ; 4.30, m, 2H? N-CH2 ; 5.26, m,3H,1H β-内醯胺-H 和 CH2=C 的 2H ; 5.64,部 分的雙裂峰,1H,CH2F ; 5.90, m,4H,CH2-F 的 1H,和 CH:C 的 1H 和 1Η,β:内醯胺-Η ; 8.11,s, 1H,CH=N ; 9.81, d,J=8 赫茲,1H,NH。 -24- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4g ( 210X297公釐) 561157 A7 B7 五、發明説明(22 ) 5. 2.9 和 3.03, 2s (2:1), 3H,C-3-CH3 ; 3.33, b,7H,N-CH2 的 4H 和 N-2-CH3 ; 3.64, b,5H,N-CH2 的 4H 和 S-CH2 的 1H ; 4.15, 部分的AB四裂峰,J=18赫茲,1H,S-CH2 ; 5.21,d, J=5 赫茲 1H,β-内醯胺-H ; 5.81,d,J=55 赫茲,2H, CH2F ; 5.83, dd,J=5 赫茲和 8 赫茲,1Η,β·内醯胺-Η ; 8.32, 3Η,CH=N 的 1Η 和 2Η ; 9.79, d,J=8 赫茲,1Η,ΝΗ。 6. 3.31, b,4Η,N-CH2 ; 3.52 和 4.18, ΑΒ 四裂峰,J=18 赫 茲,2H,S-CH2 ; 3.72, b,7H,N-CH2 的 4H 和 OCH3 的 3H ; 4.95, AB 四裂峰,J=17 赫茲;2H,CH2 ; 5.14, d,4H,J=5 赫 茲,1Η,β-内醯胺-Η ; 5.78, d,J=55 赫茲 2H,CH2F ; 5.77, dd,J=5 赫兹和 8 赫兹’ 1H,β-内酿胺-Η ; 6.86-6.91,m, 2Η, CH-arom. ; 7.15-7.19, m3 2H, CH-arom. ; 8.26, b, 2H, CH-N 和 NH ; 8.40, b,1H,NH ; 9.74, d,J=8 赫茲,1H,NH。 7· 3.34, b,4H,N-CH2 ; 3·57 和 4.23, AB 四裂峰,J=18 赫 茲,2H,S-CH2 ; 3:64, s,3H,OCH3 ; 3.79, b,10H,N-CH2 的 4H 和 OCH3 的 6H ; 5.03, AB 四裂峰,J=17 赫茲;2H, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CH2 ; 5.27, d,J=5 赫茲,1H,β-内醯胺-Η ; 5.81,d,J=55 赫茲2H,CH2F ; 5.92, dd,J=5赫茲和8赫茲,1Η,β-内醯 胺-Η ; 6.53, s,2Η,CH-arom· ; 8.14, s,1Η,CH=N ; 8.30, b, 2H,NH ; 9.83, d,J=8 赫茲,1H,NH。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
發明 新型 中 文 抗微生物之頭孢素,其製法及醫藥組合物 名稱 英 文 姓 名 國 發明 創作>
A PR0CESS F0R THEIR RODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF M_ 1. 卓德奥斯契 2. 喬瑟夫魏思爾 3. 麥克史桂茲 4. 瓊那斯露易思契爾 5. 瓊那斯易德布蘭特 均奥地利 裝 住、居所 訂 1·奥地利坎德市黛斯特費德街3,6250號 2.奥地利柏爾林市塞格費德街95,6403號 3·奥地利韋恩市柏格哈德凱斯街7/丨8,丨2〇〇號 4·奥地利布里頓貝契市克林索爾街1〇1,6252號 5.奥地利歐林郝森市羅儉特凱斯街12,2512號 三、申請人 姓 名 (名稱) 國 籍 住、居所 (事務所) 代表人 姓 名 奥地利商拜歐開勵公司 奥地利 奥地利坎德市A-6250號 珍·克拉瑪 喬治斯·葛瑞里尼 線 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS ) A4規格(2ΐ〇χ297公釐) 561157 #正補充 第87103843專利申計案年月 中文說明書修正頁(8;年8月)
任何上述定義之基團例如:未取代或例如:經卜内醯胺 化學中習知的基團取代。 較佳化合物包括例如7-(((5-胺基十2,4-噻二唑_3_基)_ (ZM氟甲氧亞胺基)乙醯基)胺基)冬((亞胺基小六氫吡畊 甲基)甲基亞肼基)甲基哂叽冰羧酸;7_ (以5_胺基· 1,2,4-噻一唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧亞胺基)乙醯基)胺基卜3_ ((亞胺基小六氫吡畊甲基)乙基亞胼基)甲基嗎叽_4_羧 酸;'(((5·胺基-U,“塞二峻|基)_(ZH氟η·亞胺基) 乙醯基)胺基)-3-((亞胺基-丨-六氫吡畊甲基)烯丙基亞肼基) 甲基·3-哂叽-4-羧酸;7-(((5_胺基β1,2,4_噻二唑基)_(z)_ (氟甲氧亞胺基)乙醯基)胺基)_3-((亞胺基+六氫吡畊曱 基)(4-甲氧+基)甲基-亞月井基)甲基p西叹冰幾酸;7_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (((5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧亞胺基)乙醯基) 胺基)-3-((亞胺基-1-六氫吡畊甲基)(3,4,5-甲氧苯基)_甲基 亞胼基)甲基-3-哂叽-4-羧酸;7-(((5-胺基-1,2,4-嘧二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧亞胺基)乙醯基)胺基)|(((义甲基-亞 胺基-1-六氫吡畊甲基)甲基亞肼基)甲基_3-哂叽羧酸; 及7-((( 5-胺基-1,2,4-嘍二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧亞胺基)乙 醯基)胺基)-3-(( N-乙基-亞胺基-1-六氫p比p井甲基)_甲基亞 月井基)甲基-3-哺p凡-4-複酸。 本發明另一個方面係提供7-((( 5-胺基-1,2,4-嘍二唑-3-基)-(ZH氟甲氧基-亞胺基)乙醯基)胺基亞胺基-丨-六 氫吡畊甲基)甲基亞胼基)甲基-3-哂叽-4-羧酸化合物,例 如呈鹽型式,如鹽酸鹽形式;例如及/或呈酯型式,例如 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐)
Claims (1)
- 561157 第087103843專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年8月) 女.、申請專利範圍 一 公告A8 B8 C8 D8 式I化合名式中 R!代表氫; R2代表甲基;及 R3代表氫,其係呈游離型、鹽型及/或溶合物型。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物,其為7_ ((( 5-胺 基-1,2,4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧亞胺基)乙醯基)胺 基)-3-((亞胺基-1-六氫吡畊甲基卜甲基亞聯胺基)甲基_ 3- 口西吼(cephem) -4-痩酸。 3·根據申請專利範圍第1或2項之化合物,其係呈鹽型 及/或溶合物型。 4·根據申請專利範圍第1或2項之化合物,其主要為3(E) 異構物。 5. —種製造如申請專利範圍第1項所定義之式I化合 物,其包括由下式化合物其中, a) Rb代表經基且Rc和Rd —起形成化學鍵,或 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ^01157申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 氫或㈣㈣’且&和1起代表氧基, 二式化合物於-20至5〇t溫度下及溶劑中反應,該 ^係選自以下所組成之群:水、水與(CM)醇之混 ;物、水與二氧陸園之混合物、雙極性非質子性溶 :早雙極性非質子性溶劑與水之混合物以及雙極性非 貝子性溶劑與醇之混合物; KjN— N — C I \ > 111 /、中R3如申請專利範圍第1項之定義,自環 弟四位置㈣酸根上裂解單料基,並分離式!化 物0 6·:種用於治療微生物疾病之醫藥組合物,其包含呈 藥上可接受之鹽或游離型之根據中請專㈣圍第' 之式1化合物,及至少—種醫藥載體或稀釋劑。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物,其係作為抗微 物藥物。 8· —種下式化合物, 合 醫 項 生Ri代表陽離子。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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