TW561157B - Antimicrobial cephalosporins, a process for their production and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents

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五、發明説明（i 本發明有關抗微生物性的頭孢素。一 本發明一方面乃在提出下式化合物： h，n N--f•Ο N—OCH,F II 2 •C—CO—NH_- 〇 COOR,

/ I .〇Η=Ν — I \ / K N n-r3

NH 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 其中Ri代表氫或酯基；例如氫；及 I和R3分別代表烷基，例如Cl 0烷基，如Cw烷基；環 烷基、芳烷基，例如芳（Cl·6)烷基；如芳（Ci4)烷基；芳 基；烯基；例如（C2·6)烯基，如（C2·4)烯基；或炔基；及I 可另代表氫；例如R2代表烷基、烯基、或芳烷基；例如 反3代表氫或烷基；例如呈游離型及鹽型及或溶合物型。 I代表氫或酯基。酯基包括烷基，以Ci 6烷基較佳，例 如Cw烷基；芳烷基，例如芊基、烷氧苄基，實例如‘曱氧苄基；茚滿基、酞基、烷氧甲基，例如甲氧曱基；（Cl 6)烷醯氧（c^)烷基、（c〗·6)烷氧基-羰拳_氧_(Ci0)烷基、甘 胺醯氧甲基、苯甘胺醯氧甲基、（甲基1氧el，3H_間二氧雜環戊烯-4-基）曱基；酯基亦包括與c〇〇-基形成生理 上可水解及可接受的酯之酯基，例如在頭孢素領域中已知 可水解的酯基。式I化合物因此可呈生理上可水解及可接 受之酯的形態出現。本文所採用之生理上可水解及可接典 的酯意指該酯中的C00·基被酯化且可在生理條件 *、卞下水解 ___ -4- 本紙張尺度適财_家標準（CNS) A4· ( 21()x297&董) - ------- 11·« I —r··! . . —·- I - - - — .11 - C请先閲讀背N?之注意事項存填寫本貢〕 订 561157 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 形成酸，該酸本身可依生理上可耐受之劑量投藥。因此咸 了解此名詞之定義爲一般前驅物形式。酯基以在生理條件 下被水解者較佳。此等酯以口服投藥爲佳。若該酯本身爲 一種活性化合物，或可在血液中水解時，則可以非經腸道 方式投藥。Ri代表氫較佳。 R2代表烷基較佳；如低碳數烷基，例如甲基、乙基， 例如甲基；芳烷基，例如芊基；環烷基；或烯基，例如晞 丙基；如烷基，芳烷基或烯基，例如烷基，如甲基。 及3代表氫或烷基較佳，例如低碳數烷基，如甲基，乙 基。R2和I之烷基定義包括未取代之烷基或經取代之烷 基較佳，例如經β_内醯胺化學中習知的取代基取代，如函 素、輕基；且以未取代較佳。芳烷基包括其苯基未取代或 經取代之芳燒基較佳，例如經β_内醯胺化學中習知的取代 基取代；例如經一個或多個，例如一至三個取代基取代； 例如羥基、烷氧基，如低碳數烷氧基，例如曱氧基。 如典其他定義，本文之燒基包括例如（Ci i2)燒基，如（Ci_ 6)烷基，例如（Cm)烷基。低碳數烷基包括（Cn4)烷基。環 烷基包括例如（C3_8)環烷基，如（C4_7)環烷基，例如（c5_6)環 烷基。烯基包括例如（Cm)烯基，如（C2_6)烯基，例如（C2 4) 晞基。块基包括例如（Cm)炔基，如（c2-6)炔基，例如（c2 4) 块基。芳基包括5苯基或莕基，例如苯基。芳燒基包括芳 (Ci·6)燒基’如芳（(^_4)虎基，例如芊基。碎燒基包括秒垸 基保護基’例如習知的矽烷基保護基，如三烷矽烷基，如 三曱矽烷基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

561157 Α7 .B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 式I中Ri代表酯基之化合物。 _ 式I化合物包括任何構形之式I化合物，例如呈任何可 能立體異構型。立體異構型的混合物可以分離，例如以傳 統方式，例如色層分析法，分段結晶法分離。例如-〇1^-〇CH2F中-〇CH2F之構形可爲同側[(Z)]或對側[(E)]，以主 要爲同側[(Z)]構形較佳；例如[(E)]型含量爲0至5°/。，例 如0至2%。通式I化合物可呈3(E)型及3(Z)型的混合物 型式，或可如如：主要呈3(Z)型，例如根據下式

N-R, N—O.CH,F· II 2 C—CO-NH

C〇〇R, 或可例如：主要呈3(E)型，例如根據下式 Η,Ν Ο

一 I

N-FU ΝΗ 式中，1^與112如上述定義，且其中如下構形且 ΝΗ I〆/ -Ν' / Ν ΝΗ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 丨(Z) ΚΕ) I J ^ ------IT------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

n-〇.ch2f c—c〇一NH 561157 五、發明説明（ ，、在衣系中第一位基的氮上之基團爲例如3⑹盥 或3(Z)型。式1化合物可例如：主要呈型’例如吻 型含量爲0至5%.·，例如〇至2%。 本發明另1面係提出主要呈3•⑹型之式！化合物，例 如7_(((5_胺基切”塞二唾-3.基）_⑸(氟甲氧-亞胺基） 土）胺基）3(E)-((亞胺基_丨_六氫吡啡甲基）甲基亞聯胺 基）甲基-3-喷ρ凡-4*•卷齡，a,， • n 例如呈鹽型，如鹽酸鹽及/或溶 合物型。 、鹽類包括任何可能的鹽，例如酸加成鹽如式！化合物 之鹽酸鹽、内蜂、令扈 皿金屬皿、四級鹽及胺鹽。金屬鹽包括例 域鹽：卸鹽、劈鹽、鎖鹽、鋅鹽、銘鹽，以納鹽或奸鹽 幸^胺鹽包括例如二燒胺鹽、普魯卡因（procaine)、二爷 胺皿及下胺鹽。琢鹽類爲式1化合物之鹽藥上可接受之鹽 較佳。 溶合物包括與有機.溶劑形成的溶合物或與水形成的溶合 杈口物式I化合物的游離型式可轉變爲鹽型且反 之亦然。式1化合物的溶合物型，例如游離型或鹽型，可 轉變成非溶合物型且反之亦然。 本發明另-方面係、提出_種製備如中請專利範圍第一項 中定義的式1化合物的方法，其包括由下式化合物 N—--,— S〆

I---r---*---------、玎------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 561157 A7 B7 五、發明説明（6 )其中， 、 °〇Rb代表羥基且R。和Rd 一起形成化學鍵，或 β) Rd代表氫，酯基或矽烷基，且Rb和& 一起代表氧芙， 例如呈游離型或鹽型及/或溶合物型；例如及/或1其1中反 應基經例如：適當保護基保護的型式，如經習知保護基保 護；與如下式化合物反應 i N-R〇 H2N —N —Cn 2 I R2

NH

III I--Γ--.J----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中1和r3如上述定義，例如呈游離型或鹽型；及/或溶 合物：例如及/或其中反應基例經例如：冑當保護基保護 的型式，如經習知保護基保護；如 7禾3衣系中第四位置上有 幾酸時，可裂解矽烷基；例如如果 如禾有其他保護基存在，若 需要時，亦可裂解；並分離出式Γ 、 飞1化合物；例如呈游離型 或鹽型及或溶合物型。R定義中乏 d心我甲又酯基可如上述&之定 義。 根據本發明之製法可如下進行： 可由通式II化合物，例如呈游 好離型或鹽型及/或溶合物 型及/或例如反應基，例如接在4 _ 、 ^ 受社1 一唑基環上的胺基，經 適當保護基，如習知保護基保鳟々 休邊〈型式；於在反應條件下 呈鈍性之溶劑中，包括例如水， 八水與低碳數醇或二氧陸圜 燒的混合物，或雙極性非質子性 . 、 丁生/合劑，例如二甲基甲醯胺 或二曱基亞砜，例如與乙醇哎永 吁4水，昆合；例如-20至50 X：溫 本紙張尺纽财賴家鮮（ 、1Τ •9- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 561157 五、發明説明（7 度下，與式IIH匕合物，例如呈游離^或鹽型及/或溶人物 型及/或例如其中反應基，例如接在基或六氫吨^基 氮上的胺基，經適當保護基，如習知保護基保護之型式反 應。以石夕院基保護反應基團時，適合在對料化氧劑不且 活性之溶劑存在下，例如氣化煙，如二氯甲H如^ 腈，醚，如四氫呋喃’雙極性非質子性溶劑，例如N，N- 二甲基甲醯胺;或溶劑系，例如上速之各溶劑的混合物， 進行矽烷基保護技術。 反應混合物的酸鹼値，可藉由添加酸鹼値調節劑調節， 例如有機或無機的酸或鹼，調整至最佳値。式〗化合物， 例如呈鹽型及/或溶合物型，例如主要呈3⑹型；自反 應混合物中，例如以傳統方式，例如：沈澱法，例如在反 性溶劑（anti-Solvent)的存在下，萃取，色層分析，溶劑 法取得或分離。 一 式Π化合物或式m化合物中的保護基，可在式Η化人 物和式III化合物反應期間，於適當反應條件下\例如2 傳統方式分離，或例如有保護基存在，可例如以傳统° = 式，自II化合物或式III化合物反應所得之 、' 裂解保護基而#。 口物上 所得之式I化合物，式中Rl爲氨，例如呈鹽型，可例 如以傳統方法轉變成式中R1爲酯基之化合物，且反之八 然。式I化合物可以傳統方法自反應混合物中分離而=吓 如以過遽，萃取、離心、溶劑蒸發法。游離刑弋I人 物可例如以傳統方式轉換成鹽型及/或溶合物型的弋I匕= (2Ι〇χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 561157 A7 ----^_______B7 五、發明説明~~ —~— 合物；且反之亦然。 〜 、、式II化合物和式m化合物爲已知或者或可根據已知方 法’、例如類似方法，或例如根據本發明實例而製得。 式I化合物，下文稱爲”本發明活性化合物"，展現出醫 ^舌性且其毒性是令人㈣地低，因此適用爲醫藥。特定 本發明活性化合物在試管内及活體内均展現抗微生 活陡例如· ·抗好氧性及厭氧性生長細菌。抗細菌活性， 此等細菌如革蘭氏陽性菌及革蘭陰性菌，如腸桿菌屬，例 如陰溝腸桿菌；腸球菌屬，例如糞腸球菌.，屎腸球菌；莫 拉克斯氏桿菌屬，例如卡他性莫拉克斯氏桿菌；嗜血菌 屬，例如流行性感冒嗜血菌；克雷伯氏桿菌屬，例如艾氏 炎克雷伯氏桿菌，肺炎克雷伯氏桿菌；鏈球菌屬，例如釀 膿鏈球菌’·葡萄球菌屬，例如金黃色葡萄球菌mssa (對 二甲氧基苯青黴素感的變種），金黃色葡球菌MRSA (對二 甲氧基苯青黴素有抗性的變種）；艾歇利希氏菌屬，例如 大腸桿菌；變形桿菌屬，例如奇異變形桿菌；沙門氏菌 屬，例如鼠傷寒桿菌；沙雷氏菌屬，例如靈样菌，假單胞 菌屬，例如綠膿桿菌；肺炎雙球菌屬，例如··肺炎肺炎雙 球菌（對盤尼西林敏感且對多種藥物有抗性之變種）。試管 内試驗乃依據國家委員會的臨床實驗室標準…如⑽以

Commitee for Clinical Laboratory Standards，（NCCLS)) 1993 年版 進行細菌之瓊脂稀釋試驗（Agar Dilution Test): -文件-M7-A3第13册，第25號··”好氧性生長細菌的稀 釋性抗微生物敏感度試驗法-第三版，許可標準"；與 ______ -1卜 本紙張尺度適用^國} ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

561157 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) -文件-M11-A3，用於厭氧性細菌 - 試驗濃度爲約0.001至約50微克/毫升（MIC)，例如採用包 括金黃色葡萄球菌（ATCC29213與ATCC9144);糞腸球菌 (ATCC29212);流行性感冒嗜血菌（NTCC49247 和 NCTC11931);大腸样（ATCC25922 和 ATCC35218 );肺炎克 雷伯氏样菌（NCTC11228);艾氏炎克雷伯氏桿菌 (NCTC10896);綠膿桿菌（ATCC27853 和八丁(：025668 )進行試 驗。 活體内實例則根據奥地利衛生局許可’之第159A-5號 (MA58，1995年10月12日第2968/95號）中的方法，以敗血 病老鼠模式進行測試，例如當以0.05至50毫克/公斤體重 的劑量抗藥，如0.1至50毫克/公斤體重（ED5〇値）。例如 以ED95%的金黃色葡萄球菌（ATCC4995)，釀膿鏈球菌 (ATCC2921S)，大腸桿菌（ΔΠΝΠ培養物收集處）感染老 鼠，且在感染後1 ，5 ，24小時後進行治療。ED50%値 由該化合物之投與劑量之普洛比（Probit)分析計算爲約0.2 至50毫克/公斤體重。活性由感染五天後，各種劑量之各 組8隻家鼠的存活隻數決定。 本發明活性化合物展現出令人驚訝之活性範圍。 例如，實例I化合物對抗例如糞腸球菌的MHK (微克/ 毫升）經測定爲約0.1至0.4 ;對抗金黃色葡萄球菌（MSSA) 爲約小於0.125至0.8 ;對抗對二甲氧基苯青黴素有抗性 的金黃色葡萄球菌爲0.8至6.4 ;對抗如有多重抗藥性的 肺炎雙球菌爲0.4。 -12- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 因此，本發明活性化合物可用於洽療微生物性，例如細 菌性疾病。 ' 以此適應症而言，適合的劑量當然將視例如所採用之式 I化合物、宿主、投藥型式及欲治療之病症的本質及嚴重 程度而足。然而’一般而言，在較大型哺乳類，例如人 類，要得到滿意的結果，其建議的每日劑量範圍爲約〇〇5 至5克，例如（U至2·5克本發明活性化合物，宜例如分 成最多一曰投藥四次。 本發明活性化合物可以任何傳統途徑投.藥，例如以錠劑 或膠囊型式口服，或類似西氟塔斯（Cef〇taxime)的方法，以 注射溶液或懸浮液，依非經腸道式投藥。 7-(((5-胺基-1，2,4”塞二峻_3_基）切_(氣甲氧亞胺基）乙 酷基）胺基）-3-((亞胺基六氫峨p井甲基）甲基亞聯胺基） 曱基-3-啦巩-4-羧酸化合物（實例〗化合物）是本發明中作 爲抗微生物製劑之較佳化合物。例如，實W !化合物（以 鹽酸鹽型式測試）抵抗例如流行性感冒嗜血菌❾mhk (微 克/毫升）已測定爲約小於0.125至〇4，及例如西氣塔斯的 ΜΗΚ (微克/毫升）爲約小於〇125至〇4 。因此表示，可 用於治療微生物疾病，例如細菌疾病，本發明較佳化合物 可以類似於西氟塔斯的投藥模式及投藥劑量，投藥於較大 型哺乳類，例如人類。 ----Ir---费丨^-----1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I化合物可以醫藥上可接受之鹽型投藥，例如酸加成 鹽或驗加成鹽或其相應游離型，若需要時可呈溶合物型。 該等鹽/溶合物展現與游離型相同之活性程度。本發明亦

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 561157 五、發明説明（u 提供醫藥組合物，其包括呈醫藥上可—接受之鹽型 i根據申請專利範圍第丨項之 一 ’型 一、 <式1化合物，與至少一錄麗 藥載體或稀釋劑組合。 醫 該等組合物可以傳統方式製造。 單位劑量古可包含例如10毫克至^公克，實例如1〇黑 克至約700 *克，如至約500亳克。 毛 作爲藥物時，根據本發明之活性成分可單獨投盘 典機或有機（醫樂上爲純的賦型劑_起形成合適醫^刑 式投藥。例如可作爲膠囊，注射劑，或輸.注製劑的成分了 其中活性化合物含量足以達到最佳血中濃度，即粒膠囊約 H)至·毫克。在此等應用下，投藥劑量視使用之化合物 與投樂万式’及治療型式而定。對較大型哺乳動物，每曰 投予約〇_…克的劑量時’可得到滿意的結果。如有需 要’孩量可等分成一曰兩次至四次之較小劑量，或持續釋 放的劑型投藥。 本發明另-方面係提供-種式j化合物或含有呈醫藥上 可接受之鹽或游離型之式！化合物，與至少一種醫藥載體 或稀釋劑結合形成之組合物作爲藥物，例如作爲抗生素； 及 以式！化合物或含有呈醫藥上可接受之鹽或游離型之式 !化合物’與至少一種醫藥載體或稀釋劑結合形成之組合 物於作爲藥物上之用途。 -----：~^---—丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本發明另-方面係提供-種治療微生物疾病之方法，例 如由選自下列細菌引起之疾病：綠膿桿菌、腸桿菌 '腸球

561157 五、發明説明（l2)

菌莫拉兄斯氏桿菌、嗜血菌、克f伯庆浐A 金黃色葡萄玻A 无田伯氏私困、鏈球菌、 、葡匈球囷、艾歇利希氏菌、變形桿菌、沙門氏 =雷氏菌或肺炎.雙球菌’其包括對需該等治療之個體投與 效量式I化合物例如：呈根據本發明醫藥组合物 藥；及 又 、以式I化合物料製備治療微生物疾病之藥物，例如由 ，自了列〈細菌引起之疾病：綠膿桿f、腸桿菌、腸球 囷:莫拉克斯氏桿菌、嗜血菌、克雷伯氏桿菌、鍵球菌、 金頁巴葡萄球菌、艾歇利希氏菌、變形桿菌、沙門氏菌、 沙雷氏菌或肺炎雙球菌。 本發明另一方面係提供下式化合物 N — 〇CH，F II 2 *c — CO一NH 丨

NH c請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) H, 〇

•CH = M 卞 C COOR, CHn ip 其中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1代表氫、酯基或呈游離型之陽離子，或若可能形成之酸 加成鹽、内鹽、四級鹽或水合物。 下列實例更詳細説明本發明範圍，但非限制此範圍，其 (PU中所有溫度單位爲攝氏。1H-NMR ·· 200 ，DMS〇-d6。 實例1 7- ( ( ( 胺基-1，2,4- p塞二唾-3-基）-(Z)-(氟甲氧亞胺基）乙酿 基）胺基）-3-((亞胺基-1-六氫ϊ：比p井甲基）甲基亞聯胺基）甲 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Οχ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 561157 、發明説明（13 ) 基-3-哂叽_4•羧酸 一 a) -3-羥基 _1，7-二氧-3H，7H-乙醯幷（2，l-b) ^I^i3,4-d) (1，3)〇塞畊-6-基）-2- ( 5-胺基 _1·2·4-嘍二唑-(氟甲氧亞胺基）乙醯胺（7- ( ( ( 5-胺基_1，2,4_ P塞二峻基HZH氟甲氧亞胺基）乙醯基）胺基）-3-甲醯 基-3-哂口凡-4-羧酸的經基内酯） 取含10克7-胺基-3-甲醯基-3-哂机-4-幾酸之220毫升氯 甲晞與80毫升乙腈混合物之懸浮液與43毫升N，〇_雙（三 甲石夕燒基）-乙醯胺於0。下攪拌。添加15 7克（5_胺基_ i’2’4· p塞二峻-3-基）-(Z)-2-氟甲氧亞胺基乙醯氣至所得之澄 清溶液中，該反應混合物在約〇。下攪摔1小時。該混合物 以含70毫升水的1250毫升乙腈稀釋。在混合物中添加 12%氨水，將酸鹼値調整至3.5。該混合物以2 5公升水稀 釋後，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相脱水及濃縮。該濃縮 物在20。下與1〇〇毫升的乙腈攪摔1小時。仏（1，4，^，6_四 氫-3-經基-l，7-二氧-3H，7H-乙醯幷（2，l-b)呋喃幷（3,心d) (1，3)-4畊冬基）_2· ( 5-胺基-I，2,4-噻二唑_3_基hZ)_2_ (氟甲氧亞 胺基）乙醯胺會呈晶體型式沈澱，再過遽乾燥。 h-NMR-光譜：3.65 (m，2x AB 四裂峰，2H，sc%) · 5 18 (d，J=5 赫兹，1H，β-内酿胺-Η) ; 5.83 (d，J=55 赫兹，2H CH2F) ; 6.03 (dd，J=5 和 8.3 赫茲，1H 卜内醯胺·印；6 % 和 6·30 (s，1H，0-CH-0) ; 8·25 (寬單峰，2H，贿2) ; 9 89 和 9·87 (d5 J=8.3 赫茲，1H，NH)。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） I X ^ -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 561157 A7 Γ—— —___Β7 __ 五、發明説明（I4 ) b)Zlil(5-胺基-1，2_，4-4二唑-3-基W-ZV(氟甲氧亞胺基）乙 座基）胺基）-3(EM亞胺基-1-六氫吡畊甲基）甲基亞聯胺 基）甲基-3-哂口凡-4-羧酸 將 3.77 克 >1-(1,4,5&，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧-311,711-乙醯 幷（2，l-b)呋喃并（3,4-d) (1，3)-嘍畊-6-基）( 5-胺基-1，2,4-嘧 二唑-3-基）-(Z)-2-(氟甲氧亞胺基）乙醯胺懸浮於75毫升乙 腈和11毫升水的混合物中，再以含2克1- ( 1-甲基亞聯胺 基）亞胺曱基）六氫吡畊之二鹽酸鹽的4.5毫升2N的鹽酸 溶液處理。反應混合物在室溫下攪拌約一，天，在攪拌下倒 入600毫升乙腈中。（7- ( ( ( 5-胺基-1，2,4_嘧二唑-3-基）-(Z)-(氟甲氧亞胺基）乙醯基）胺基）-3(E)-(亞胺基-1-六氫吡畊甲 基）甲基亞聯胺基）甲基-3·哂叽-4-羧酸呈三鹽酸鹽的型式 沈澱出，過濾，以乙腈清洗並乾燥。 〇)_7-(((5-胺基-1,2,4-4二唑_3-基）-〇-(氣甲氧亞胺基）乙 醯基）胺基亞胺基-1-六氫吡畊甲基）甲基亞聯胺 基）甲基-3-哂矾-4-羧酸 將得自步驟b)之0.65克呈三鹽酸鹽之粗產物7-(((5-胺 基-1，2,4-遠二峻-3-基）-(Z)-(氟曱氧-亞胺基）乙酿基）胺基）_> 3(E)-(亞胺基-1-六氫吡畊曱基）甲基亞聯胺基）甲基-3-哂口凡 -4-羧酸溶於2毫升水中，且填入含50克RP-18r (LiChroprep RP-18r，顆粒大小爲40至63微米，默克出品） 的管柱内且以水溶離（流速爲20毫升/分鐘）。溶離份以分 析級HPLC檢驗，測定含有單鹽酸鹽型之7- ( ( ( 5-胺基-1，2,4-遠二峻-3-基）-(Z)-(氟甲氧亞胺基）乙酿基）胺基）-3- -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ~ ^-----^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 561157

A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（I5 ) (E)-(亞胺基-1·六氫吡畊曱基）曱基亞聯胺基）甲基-3-哂口凡-4-羧酸之溶離份（HPLC)，合併且冷凍乾燥。 如述於實例1鉍方法，但改用式III化合物，其中R2和 R3如下表1中的定義，得到亦列於下表1中之式I化合 物，其中Ri爲氫，例如呈所指定之鹽型。 表1 實例 R2 r3 鹽 2 c2h5 H HC1 3 ch3 c2h5 HC1 4 -ch2ch=ch2 H 3HC1 5 ch3 ch3 HC1 6 - CH2 ^~^)~ 0CH3 H 3HC1 7 -ch2-"/V-och3 och3 H 3HC1 作爲起始物質之胺基胍可由下法製備：

實例A 1-(1-曱基聯胺基）亞胺曱基）六氫吡畊 a) S-甲基-2-甲基-異胺基硫脲 將含239.8克呈氫碘酸鹽型之S-甲基-2-甲基異胺基硫脲 之100毫升水溶液置於.已含1500毫升呈氣化物型式之強鹼 性陰離子交換劑（Amberlite IRA420r)的管柱内，且以水溶 離。取含S-甲基-2-曱基異胺基硫脲鹽酸鹽（HPLC)之溶離 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

II ii 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 561157 五、發明説明（16 伤冷凍乾燥。該冷凍乾燥物以***—處理，過濾分離及乾 燥。 ~ 可得白色固體之鹽酸鹽型的s-甲基甲基-異胺基硫 脈。 Μ·Ρ· : 116°(異丙醇） b) 棊-1- ((1- H聯胺基）亞胺-甲某）六氫吡畊的苯 查甲基衍生物 將含40.9克鹽酸鹽型之S_甲基|甲基·異胺基硫脲的 350毫升乙醇溶液與3〇克剛蒸餾出之甲醯.六氫吡畊混合， 且迴流加熱約39小時。反應混合物冷卻至室溫，與26 4 t升苯甲趁混合且授拌約24小時。濾出所得之沈澱物， 以乙醇清洗且乾燥之。即可得鹽酸鹽型之4_曱醯基+ ((1-甲基聯胺基）亞胺甲基）六氫吡畊的苯亞甲基衍生物。 c) ki (1-甲基聯胺基）亞胺甲基）六氪毗畊 使含10克鹽酸鹽型之4-甲醯基-i-((卜甲基聯胺基）亞胺 甲基）六氫吡畊的苯亞甲基衍生物。在添加48毫升2NHC1 下蒸氣蒸餾，以裂解苯甲醛。將所得之水性漿物濃縮，形 成油狀殘餘物，再以煮沸的乙醇處理。乙醇相眞空濃縮， 可得白色固體之二鹽酸鹽型的1-((1_甲基聯胺基）亞胺曱 基）六氫p比17井。

H-NMR · 3.16 (m，7H, N-CH3 和-CH2-N-CH2-) ; 3.61 (m 4H ’CH2-N+-CH2-) ; 6.0 (寬單峰，3H，N+H3) ; 8.3 (寬單峰， 1H, NH) ； 1〇·〇 (寬單峰，2H,N+H2)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -19- 561157 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（π 實例Β _ 1- [(1-乙基聯胺基）亞胺甲基]六氫吡畊 a) kl避胺亞胺甲基）六氫吡畊的苯亞甲美拚生物 添加8N氫氧化鈉，將含10.7克鹽酸鹽型之聯胺亞 胺甲基）-六氫吡畊的苯亞曱基衍生物的100亳升水溶液酸 驗値碉整至10 。所得之混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙 醋相脱水且蒸發溶劑，得到不定形粉末的(聯胺亞胺曱 基）六氫吡啩的苯亞甲基衍生物。 b) ll甲醯基-4- ( 1 -聯胺亞胺曱基）六氫p比p井的笨亞甲基衍生 將i2.7毫升的乙酸酐滴加至42毫升的冰冷之甲酸中， /昆合物檟;摔1小時後，再滴加含克(聯胺亞胺甲基）_ 六氫批畊的苯亞曱基衍生物的42毫升甲酸。該混合物於 〇°下留置2小時使溶劑揮發。殘餘物以水處理且藉由添加 10N鼠氧化舒’將所得混合物酸驗値調整至11 。該混合 物以一氣曱燒萃取。二氯甲娱*相脱水，溶劑點發。可得白 色粉末之1-甲醯基-4- (1-(聯胺亞胺甲基）六氫吡畊的苯亞 甲基衍生物。 c) 】二[(1-乙基聯胺基）亞胺曱基卜4-甲酿六氫咐井的笨亞甲 基衍生物 取經冰冷卻之含2克1-曱醯基-4-(1-聯胺亞胺甲基）六 氫峨畊之苯亞甲基衍生物的40毫升無水四氫吱喃溶液， 以9.3毫升的雙气三甲矽烷基）·胺化鋰（1M四氫呋喃溶液） 處理且於0。下攪拌約1小時。添加2·4克碘乙烷至反應混 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 ---·,-I·,---豐-----1T------# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 561157 A7 B7 經 濟 部 中 央 準 k 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明説明（is 合物中’且該混合物於室溫下攪摔^夜。溶劑蒸發後，殘 餘物以 典水官柱急驟光層析’’（Dry-column-flasli-chromatography)法（溶離液：1.甲醇，2. 90%甲醇/ 10%乙酸） 純化。 合併全1- [( 1-乙基聯胺基）亞胺甲基]-4-曱醯六氫吡畊 之苯亞曱基衍生物之溶離份（以分析級HPLC測知）。溶劑 蒸發後，得到户色粉末之1-[(1-乙基聯胺基）亞胺甲基卜 4-甲醯六氫吡畊的苯亞甲基衍生物。 d) 1-『（1-乙基聯胺基）亞胺甲基1六氫吡畊· 將2.7克1-[(1-乙基聯胺基）亞胺甲基]-4-甲醯六氫吡哨 的苯亞甲基衍生物溶解在11.6毫升2NHC1中，再以蒸氣 蒸餾處理。混合物中之水蒸發，乾燥後可得殘餘物爲白色 固體之二鹽酸鹽型的卜[(1-乙基聯胺基）亞胺甲基]六氫咐 畊。 iH-NMR-光譜：1.22 J=5 赫茲，311，<：113;3.16，1)，411，^ CH2 ; 3.45 q，J=5 赫茲，2H，CH2 ; 3.65, b，4H，N-CH2 ; 10.14, b，2H，NH。 以實例B的相同方法，但使用相應反應物，可得下列化 合物： 1-『（1-烯丙聯胺基）亞胺甲基1六氫吡畊（呈二鹽鹽型） iH-NMR-光譜：3.14, b，4H，N-CH2 ; 3.68, b，4H，N-CH2 ; 3.98-4.18，m5 2H，CH2-C ; 5·16_5·48，m，2H，CH2=C ; 5.80-6.10, m，1H，CH=C ; 10.30, b，2H，NH。 1-[丨1- ( 4-甲氧芊基）聯胺基）亞胺甲基1六氫吡咕丄1二^酸 -21- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)Α4規格（2丨0x297公楚） ---J---------、玎------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 561157 Μ Β7 五、發明説明（19 ) H-NMR-光譜·· 3.19，b，4H，N-CH2 ; 3.67, b，4H，N-CH2 ; 3.77, s，3H，〇-CH3 ; 4.59, s，2H，N-CH2 ; 6.90-7.02ιι· 7.25-7.38, m，每 一個 2H，CH-芳香系；l〇.〇2，b，2H，NH。 ll. [ [ 1- ( 3，4,5二士甲乳字基）聯胺基）亞胺甲基1六氫被呼（呈 二鹽酸鹽琐） h-NMR-光譜：3.20, b，4H，N-CH2 ·，3.67, b，7H，N-CHJ 4H 和 0-CH3 的 3H ; 3.81，s，6H，0-CH3 ; 4.59, s，2H，N-CH2 ; 6.69, s，2H，CH-芳香系；9.96, b，2H，NH。

實例C ^ [ (i-甲基聯胺基）甲基亞胺基）甲基]六氫吡畊 a) U醯基-4-丨麝胺基（甲基亞胺基）甲基1六氪吡畊的苯亞 甲基衍生物 ·， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將37克鹽酸鹽型之^甲醯基[聯胺基（曱基亞胺基） 甲基]六氫峨畊溶解於80毫升乙腈和185毫升水的混合物 中’再以30克苯甲醛處理。該混合物在室溫下攪拌約3 小時後再以***萃取。蒸發水相之水。殘餘物以水處理且 以2N氫氧化鈉將該混合物的酸鹼値調整至丨丨。以二氣甲 燒萃取該混合物，有機相脱水，蒸發溶劑，殘餘物乾燥。 可得白色粉末之1-甲醯基聯胺基（甲基亞胺基）曱基） 六氫峨畊的苯亞甲基衍生物。 b) 甲基聯胺基甲某亞胺基）甲基1六氫吡 立的苯至 取含1,62克^甲醯基-4-(聯胺基（甲基亞胺基）甲基）六 ___ -22- E張尺度適用中國國〇χ297公釐） 561157 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 氯哺p井之苯亞甲基衍生物的30毫升-乙腈溶液，以4.56克 甲基破處理，該混合物迴流一夜。蒸發溶劑後，殘餘物於 室溫下與20毫升水及10毫升Amberlite IRA-400 (C1)R (離 子父換樹脂）授拌約1小時。過濾該混合物。水溶液酸鹼 値以2N氫氧化鈉調整至11，以二氯甲烷萃取。有機相脱 水’並蒸發溶劑濃縮。將濃縮物依實例B，c)中的方法純 化。得白色粉末之1-甲醯基甲基聯胺基）（甲基亞 胺基）甲基]六氫吡畊的苯亞甲基衍生物。 c) ilKl:甲基聯胺基U曱某亞胺某）甲基1六氫吡畊 取1.14克1-甲醯基-4-[(l-曱基聯胺基）（甲基亞胺基）曱 基]六氫吡畊的苯亞甲基衍生物溶於6毫升2N HC1中，依 實例B，d)項的方法處理。得到白色固體之二鹽酸鹽型的 甲基聯胺基）（甲基亞胺基）甲基]六氫吡畊。 4-NMR-光譜：2.84, s，3H，CH3 ; 3.18, b，7H，N-CH2 的 4H 和 CH3 的 3H ; 3.63, b，4H，N-CH2 ; 10.13, b，2H，NH。 以實例C的相同方法，但使用相應的反應物，可得到 1^1(1-甲基聯胺基）乙基亞胺某）曱某六·&吡畊（呈二鹽酸 鹽型） iH-NMR-光譜：1.20, t，J=5 赫茲，3Η，CH3 ; 3.19, b，9Η，Ν-CH2 的 4H 和 CH3 的 3H 和 CH2 的 2H，； 3.64, b，4H，N-CH2 ; 10.12，b，2H，NH 〇 實例中化合物的1H-NMR-光譜 1. 3.25 (寬，4H，-CH2-N-CH2) ; 3.3 (s，3H，N-CH3) ; 3.60 和 4·28 (ΑΒ 四裂峰，J=18 赫茲，2Η，SCH2) ; 3.74 (寬，4Η， -23- 本纸張尺度適用中國國家標李（CNS ) A4規格（210x297公瘦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 56!157 A7 B7 五、發明説明（2l ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -CIK-NH^CI^-) ; 5.28 (d，J=5 赫茲、1H，β-内醯胺-Η); 5.78 (d, J=55 赫茲，2Η，CH2F) ; 5·91 (dd，J=5 和 8·3 赫茲， 1氏0-内醯胺-11);8.1(3，111，€11=11);9.〇4(寬單峰，111， ΝΗ) ; 9·35 (寬單峰，1Η，ΝΗ) ; 9.81 (d，J=8.3 赫茲，1Η， NH) ; 9.9 (寬單峰，2H，NH2)。 2. 1.17, t，J=5 赫茲，3H，CH3 ; 3.28, b，4H，N-CH2 ; 3.60 和 4.21，AB 四裂峰，J=18 赫茲，211，8-(：112);3.67，13,411，；^-CH2 ; 3.91，m，2H，CH2 ; 5.22, d，J=5 赫茲，1Η，β·内醯胺-Η ; 5.82 d，J=55 赫茲，2H，CH2F ; 5.85, dd，J=5 赫茲和 8 赫茲，1H，β-内醯胺-Η ; 8.35, b，3H，1H CH=H 和 9.78 d， J=8 赫茲，1H，NH。 3· 1.18, t，J=5 赫茲，3H，CH3 ; 3.30, b，9H，NCH2 的 4H 和 CH2 的 2H 和 CH3 的 3H ; 3.70, m，5H，NCH2 的 4H，C-SH2 的 1H ; 4.10 部分的 AB 四裂峰，J=18 赫茲，1H，SCH2 ; 5.32, d， 赫茲，1H，β-内醯胺-H ; 5.82 d，J=55 赫茲，2H， CH2F ; 5.95, dd，J=5 赫茲和 8 赫茲，1H，β-内醯胺-Η ; 8.08, s，1Η CH=N ; 8.32, b，1H，NH ; 9.82, d，J=8 赫茲， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1H，NH 〇 4. 3.30, b，4H，NCH2 ; 3.58 和 4.25 部分的 AB 四裂峰，J=18 赫茲，2H，S-CH2) ; 3.73, b, 4H, N-CH2 ； 4.30, m, 2H? N-CH2 ; 5.26, m，3H，1H β-内醯胺-H 和 CH2=C 的 2H ; 5.64,部 分的雙裂峰，1H，CH2F ; 5.90, m，4H，CH2-F 的 1H，和 CH:C 的 1H 和 1Η，β:内醯胺-Η ; 8.11，s, 1H，CH=N ; 9.81， d，J=8 赫茲，1H，NH。 -24- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X297公釐） 561157 A7 B7 五、發明説明（22 ) 5. 2.9 和 3.03, 2s (2:1), 3H，C-3-CH3 ; 3.33, b，7H，N-CH2 的 4H 和 N-2-CH3 ; 3.64, b，5H，N-CH2 的 4H 和 S-CH2 的 1H ; 4.15, 部分的AB四裂峰，J=18赫茲，1H，S-CH2 ; 5.21，d， J=5 赫茲 1H，β-内醯胺-H ; 5.81，d，J=55 赫茲，2H， CH2F ; 5.83, dd，J=5 赫茲和 8 赫茲，1Η，β·内醯胺-Η ; 8.32, 3Η，CH=N 的 1Η 和 2Η ; 9.79, d，J=8 赫茲，1Η，ΝΗ。 6. 3.31, b，4Η，N-CH2 ; 3.52 和 4.18, ΑΒ 四裂峰，J=18 赫 茲，2H，S-CH2 ; 3.72, b，7H，N-CH2 的 4H 和 OCH3 的 3H ; 4.95, AB 四裂峰，J=17 赫茲；2H，CH2 ; 5.14, d，4H，J=5 赫 茲，1Η，β-内醯胺-Η ; 5.78, d，J=55 赫茲 2H，CH2F ; 5.77, dd，J=5 赫兹和 8 赫兹’ 1H，β-内酿胺-Η ; 6.86-6.91，m， 2Η, CH-arom. ; 7.15-7.19, m3 2H, CH-arom. ; 8.26, b, 2H, CH-N 和 NH ; 8.40, b，1H，NH ; 9.74, d，J=8 赫茲，1H，NH。 7· 3.34, b，4H，N-CH2 ; 3·57 和 4.23, AB 四裂峰，J=18 赫 茲，2H，S-CH2 ; 3:64, s，3H，OCH3 ; 3.79, b，10H，N-CH2 的 4H 和 OCH3 的 6H ; 5.03, AB 四裂峰，J=17 赫茲；2H， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CH2 ; 5.27, d，J=5 赫茲，1H，β-内醯胺-Η ; 5.81，d，J=55 赫茲2H，CH2F ; 5.92, dd，J=5赫茲和8赫茲，1Η，β-内醯 胺-Η ; 6.53, s，2Η，CH-arom· ; 8.14, s，1Η，CH=N ; 8.30, b, 2H，NH ; 9.83, d，J=8 赫茲，1H，NH。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

發明 新型 中 文 抗微生物之頭孢素，其製法及醫藥組合物 名稱 英 文 姓 名 國 發明 創作>

A PR0CESS F0R THEIR RODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF M_ 1. 卓德奥斯契 2. 喬瑟夫魏思爾 3. 麥克史桂茲 4. 瓊那斯露易思契爾 5. 瓊那斯易德布蘭特 均奥地利 裝 住、居所 訂 1·奥地利坎德市黛斯特費德街3,6250號 2.奥地利柏爾林市塞格費德街95,6403號 3·奥地利韋恩市柏格哈德凱斯街7/丨8,丨2〇〇號 4·奥地利布里頓貝契市克林索爾街1〇1，6252號 5.奥地利歐林郝森市羅儉特凱斯街12,2512號 三、申請人 姓 名 (名稱） 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 奥地利商拜歐開勵公司 奥地利 奥地利坎德市A-6250號 珍·克拉瑪 喬治斯·葛瑞里尼 線 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐） 561157 #正補充 第87103843專利申計案年月 中文說明書修正頁(8;年8月）

任何上述定義之基團例如：未取代或例如：經卜内醯胺 化學中習知的基團取代。 較佳化合物包括例如7-(((5-胺基十2,4-噻二唑_3_基）_ (ZM氟甲氧亞胺基）乙醯基）胺基）冬（（亞胺基小六氫吡畊 甲基）甲基亞肼基）甲基哂叽冰羧酸；7_ (以5_胺基· 1，2,4-噻一唑-3-基）-(Z)-(氟甲氧亞胺基）乙醯基）胺基卜3_ ((亞胺基小六氫吡畊甲基）乙基亞胼基）甲基嗎叽_4_羧 酸；'(((5·胺基-U，“塞二峻|基）_(ZH氟η·亞胺基） 乙醯基）胺基）-3-((亞胺基-丨-六氫吡畊甲基）烯丙基亞肼基） 甲基·3-哂叽-4-羧酸；7-(((5_胺基β1，2,4_噻二唑基）_(z)_ (氟甲氧亞胺基）乙醯基）胺基）_3-((亞胺基+六氫吡畊曱 基）（4-甲氧+基）甲基-亞月井基）甲基p西叹冰幾酸；7_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (((5-胺基-1，2,4-噻二唑-3-基）-(Z)-(氟甲氧亞胺基）乙醯基） 胺基）-3-((亞胺基-1-六氫吡畊甲基）（3,4,5-甲氧苯基）_甲基 亞胼基）甲基-3-哂叽-4-羧酸；7-(((5-胺基-1，2,4-嘧二唑-3-基）-(Z)-(氟甲氧亞胺基）乙醯基）胺基）|(((义甲基-亞 胺基-1-六氫吡畊甲基）甲基亞肼基）甲基_3-哂叽羧酸； 及7-((( 5-胺基-1，2,4-嘍二唑-3-基）-(Z)-(氟甲氧亞胺基）乙 醯基）胺基）-3-(( N-乙基-亞胺基-1-六氫p比p井甲基）_甲基亞 月井基）甲基-3-哺p凡-4-複酸。 本發明另一個方面係提供7-((( 5-胺基-1，2,4-嘍二唑-3-基）-(ZH氟甲氧基-亞胺基）乙醯基）胺基亞胺基-丨-六 氫吡畊甲基）甲基亞胼基）甲基-3-哂叽-4-羧酸化合物，例 如呈鹽型式，如鹽酸鹽形式；例如及/或呈酯型式，例如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 561157 第087103843專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年8月) 女.、申請專利範圍 一 公告

   A8 B8 C8 D8 式I化合名

   式中 R!代表氫； R2代表甲基；及 R3代表氫，其係呈游離型、鹽型及/或溶合物型。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為7_ ((( 5-胺 基-1，2,4-噻二唑-3-基）-(Z)-(氟甲氧亞胺基）乙醯基）胺 基）-3-((亞胺基-1-六氫吡畊甲基卜甲基亞聯胺基）甲基_ 3- 口西吼（cephem) -4-痩酸。 3·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係呈鹽型 及/或溶合物型。 4·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其主要為3(E) 異構物。 5. —種製造如申請專利範圍第1項所定義之式I化合 物，其包括由下式化合物

   其中， a) Rb代表經基且Rc和Rd —起形成化學鍵，或 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ^01157申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 氫或㈣㈣’且&和1起代表氧基， 二式化合物於-20至5〇t溫度下及溶劑中反應，該 ^係選自以下所組成之群：水、水與（CM)醇之混 ;物、水與二氧陸園之混合物、雙極性非質子性溶 :早雙極性非質子性溶劑與水之混合物以及雙極性非 貝子性溶劑與醇之混合物； KjN— N — C I \ > 111 /、中R3如申請專利範圍第1項之定義，自環 弟四位置㈣酸根上裂解單料基，並分離式！化 物0 6·:種用於治療微生物疾病之醫藥組合物，其包含呈 藥上可接受之鹽或游離型之根據中請專㈣圍第' 之式1化合物，及至少—種醫藥載體或稀釋劑。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係作為抗微 物藥物。 8· —種下式化合物， 合 醫 項 生

   Ri代表陽離子。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)