TW201317010A - 含有血清素受體拮抗劑之貼劑 - Google Patents

含有血清素受體拮抗劑之貼劑 Download PDF

Info

Publication number
TW201317010A
TW201317010A TW101124271A TW101124271A TW201317010A TW 201317010 A TW201317010 A TW 201317010A TW 101124271 A TW101124271 A TW 101124271A TW 101124271 A TW101124271 A TW 101124271A TW 201317010 A TW201317010 A TW 201317010A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
receptor antagonist
serotonin receptor
drug
patch
hours
Prior art date
Application number
TW101124271A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI542368B (zh
Inventor
Takashi Kamakura
Daiki Takano
Original Assignee
Teikoku Seiyaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teikoku Seiyaku Kk filed Critical Teikoku Seiyaku Kk
Publication of TW201317010A publication Critical patent/TW201317010A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI542368B publication Critical patent/TWI542368B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係提供一種具有短經皮吸收延遲時間(lag time)，以短時間即可到達藥物之最大皮膚通透速度，且自循環血液中藥物之消失速度快，經皮吸收型之含有血清素受體拮抗劑之貼劑。亦即，本發明係提供於摻混非官能性之丙烯酸系黏著劑、水溶性有機胺以及脂肪酸酯而成之黏著劑層中，摻混有作為藥效成分之康您適強(granisetron)等血清素受體拮抗劑之貼劑。

Description

含有血清素受體拮抗劑之貼劑
本發明係有關將使用為噁心及嘔吐治療用藥之血清素受體拮抗劑做為有效成分，且使其可經由皮膚效率佳並持續性地吸收，進行預防及治療癌症化學療法時之噁心、嘔吐，可一天一次投藥之經皮吸收型貼劑。
噁心、嘔吐係癌症化學療法時約70~80%會出現之症狀。由於持續的噁心、嘔吐會引起脫水、電解質異常或低營養狀態，造成生理上、心理上極強烈的不愉快，對患者而言相當痛苦，因而將噁心、嘔吐抑止在最低限度成為目前臨床上最優先的課題。
作為抑制該噁心、嘔吐等症狀之治療藥物，目前一般於臨床上廣泛使用血清素受體拮抗劑之鹽酸康您適強(granisetron hydrochloride)、鹽酸雷莫司瓊(ramosetron hydrochloride)、鹽酸昂丹司瓊(ondansetron hydrochloride)。
作為該等血清素受體拮抗劑之投藥方法，一般係以經口投藥或靜脈內投藥進行。然而，令主訴噁心、嘔吐的患者或處於吞嚥困難狀態的患者服用經口劑並非易事，而即使可服用亦有可能嘔吐，自患者QOL(Quality of Life)之觀點並非最佳的治療方式。
另外，靜脈注射之情況，存在伴隨患者痛苦，與必須由醫師或護士進行醫療處置，以及無法適用於進行居家化 學治療之患者等限制，此方式自患者QOL(Quality of Life)之觀點亦非最佳的治療方式。
因此，目前正進行透過對患者而言投藥方法簡便，且不會伴隨痛苦，可預期提昇患者的QOL(Quality of Life)之經皮吸收型貼劑開發之各種檢討。
上述經皮吸收型製劑目前已開發於含非酸性氫氧(hydroxyl)部分之丙烯酸黏著劑(acrylic adhesive)中，填充具生理學有效量之康您適強(granisetron)之黏著性貼片(patch)(專利文件1)，及使黏著劑含有對制吐作用有效量之血清素受體拮抗劑、吸收促進劑，且使其可適用於皮膚24小時以上之貼劑(專利文件2)。
然而，專利文件1中，由於為使可長時間(24小時以上)適用於皮膚，採用使用氫氧基(hydroxyl group)作為丙烯酸系黏著劑之官能基之製劑設計，因初期的黏著力及維持力過強，剝離製劑時角質層亦同時被剝離下來，而存在對皮膚刺激變強等問題。另外由於黏著劑中存在官能基，經皮吸收性亦不充分。
另外，專利文件3中揭示於由丙烯酸-2-乙基己酯與乙烯吡咯啶酮之共聚合體、肉荳蔻酸異丙酯(isopropyl myristate)、以及月桂酸二乙醇醯胺(lauric acid diethanol amide)構成之黏著基劑中，摻混有康您適強之經皮吸收膠帶製劑(tape)。該製劑雖具備可持續性地釋出藥物之特徵，但自1日投藥1次之製劑所必要的、迅速的藥效表現之觀點仍有改良之餘地。另外由於配合了非離子性界面活性劑之月 桂酸二乙醇醯胺，亦為對皮膚刺激性高之製劑。
先前技術文件 專利文件
專利文件1：特表2006-516601號公報
專利文件2：特表2008-540662號公報
專利文件3：特開2009-137925號公報
透過對患者而言投藥方法簡便且無痛苦，可預期提昇患者的QOL(Quality of Life)之含有血清素受體拮抗劑之經皮吸收型貼劑，雖然已進行如上所述先前之檢討，但目前尚未開發出符合1日1次投藥製劑之條件，且顯示藥效之表現迅速、藥物之充分的經皮吸收性，進而自循環血液中藥物之消失速度快之經皮吸收型貼劑。
因此，本發明之目的係提供具有短經皮吸收延遲時間(lag time)，且以短時間即可到達藥物之最大皮膚通透速度(maximum flux：μg/cm2/hr)，亦即為最大藥效表現快速之經皮吸收型含有血清素受體拮抗劑之貼劑。
本發明更進一步之目的係提供適合1日1次敷貼，且顯示自循環血液中藥物消失速度快之經皮吸收型含有血清素受體拮抗劑之貼劑。
本發明團隊專心研究之結果，發現藉由於摻混有非官能性之丙烯酸系黏著劑、水溶性有機胺以及脂肪酸酯之黏著劑層中，摻混血清素受體拮抗劑，與先前之摻混有血清素受體拮抗劑之經皮吸收型貼劑相比，大幅縮短經皮吸收延遲時間(lag time)，且以短時間即可到達藥物之最大皮膚通透速度，可提供快速的藥效表現，同時顯示充分的經皮吸收性，且自循環血液中藥物消失速度快之新穎的含有血清素受體拮抗劑之貼劑，並完成本發明。
本發明係以下述之方式表示。
1.一種含有血清素受體拮抗劑之貼劑，其係於摻混非官能性之丙烯酸系黏著劑、水溶性有機胺以及脂肪酸酯而成之黏著劑層中，摻混有作為藥效成分之血清素受體拮抗劑。
2.如上述1記載之含有血清素受體拮抗劑之貼劑，其中水溶性有機胺之摻混量為1~10重量%，且脂肪酸酯之摻混量為2~20重量%。
3.如上述1或2記載之含有血清素受體拮抗劑之貼劑，其中血清素受體拮抗劑係選自康您適強(granisetron)、雷莫司瓊(ramosetron)、帕洛諾司瓊(palonosetron)以及昂丹司瓊(ondansetron)所成群者。
4.如上述1~3中任一項記載之含有血清素受體拮抗劑之貼劑，其中血清素受體拮抗劑係康您適強(granisetron)，且經皮吸收延遲時間(lag time)為5小時以內。
5.如上述1~3中任一項記載之含有血清素受體拮抗劑 之貼劑，其中血清素受體拮抗劑係雷莫司瓊(ramosetron)，且經皮吸收延遲時間(lag time)為6小時以內。
6.如上述1~3中任一項記載之含有血清素受體拮抗劑之貼劑，其中血清素受體拮抗劑係帕洛諾司瓊(palonosetron)，且經皮吸收延遲時間(lag time)為5小時以內。
7.如上述1~4中任一項記載之含有血清素受體拮抗劑之貼劑，其中血清素受體拮抗劑係康您適強(granisetron)，且最大皮膚通透速度到達時間為12小時以內。
8.如上述1~3或5中任一項記載之含有血清素受體拮抗劑之貼劑，其中血清素受體拮抗劑係雷莫司瓊(ramosetron)，且最大皮膚通透速度到達時間為15小時以內。
9.如上述1~3或6中任一項記載之含有血清素受體拮抗劑之貼劑，其中血清素受體拮抗劑係帕洛諾司瓊(palonosetron)，且最大皮膚通透速度到達時間為10小時以內。
10.如上述4或7項記載之含有血清素受體拮抗劑之貼劑，其中於敷貼後第24小時之皮膚通透速度(μg/cm2/hr)/最大皮膚通透速度(μg/cm2/hr)為0.6以下。
11.如上述6或9項記載之含有血清素受體拮抗劑之貼劑，其中於敷貼後第24小時之皮膚通透速度(μg/cm2/hr)/最大皮膚通透速度(μg/cm2/hr)為0.5以下。
根據本發明，藉由製作於摻混有非官能性之丙烯酸系 黏著劑、水溶性有機胺以及脂肪酸酯之黏著劑層中，摻混有血清素受體拮抗劑之經皮吸收型貼劑，可提供可1日1次之反覆投藥，且含有血清素受體拮抗劑之貼劑。該經皮吸收型貼劑，可使血清素受體拮抗劑更有效率地經皮吸收，經皮吸收延遲時間(lag time)變短，以短時間即可到達藥物之最大皮膚通透速度，藥效之表現迅速，且由於自循環血液中藥物消失速度快，可進行簡便且不伴隨痛苦之投藥，亦可造福患者QOL之提高。
[實施發明之形態]
本發明之一特徵係於非官能性之丙烯酸系黏著劑中，摻混作為吸收促進劑之水溶性有機胺與脂肪酸酯之組合。
與本發明貼劑之黏著劑層摻混之丙烯酸系黏著劑，以不含有氫氧基、羧基(carboxyl group)、胺基、環氧基(epoxy group)等官能基之非官能性黏著劑為佳。黏著劑中存在羧基、氫氧基等官能基時，會產生藥物釋出性降低等問題。另外於該黏著劑層中，由於使用作為吸收促進劑之水溶性有機胺，該等官能基存在於黏著劑中時，會引起經時性的貼劑之物性降低等變化而不佳。
摻混於本發明貼劑之黏著劑層之丙烯酸系黏著劑中，主要單體可舉出含有丙烯酸乙酯(ethyl acrylate)、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸正己酯、丙烯酸十二烷基酯(dodecyl acrylate)等之(甲基)丙烯酸酯共聚合物，其中以含有丙烯酸2-乙基己酯之共聚合物為佳。
另外，主要單體以外亦可使用含有醋酸乙烯酯(vinyl acetate)、N-乙烯吡咯啶酮、丙烯腈(acrylonitrile)、苯乙烯(styrene)等之丙烯酸酯共聚合物。
亦即適用於本發明貼劑之丙烯酸系黏著劑，可舉出丙烯酸2-乙基己酯．甲基丙烯酸2-乙基己酯．甲基丙烯酸十二烷基酯共聚合物、丙烯酸2-乙基己酯．乙烯吡咯啶酮共聚合物、丙烯酸2-乙基己酯．醋酸乙烯酯共聚合物、丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯共聚合物等之丙烯酸系黏著劑。特別以丙烯酸2-乙基己酯/乙烯吡咯啶酮共聚合物、丙烯酸2-乙基己酯/甲基丙烯酸2-乙基己酯/甲基丙烯酸十二烷基酯共聚合物以及丙烯酸2-乙基己酯/醋酸乙烯酯共聚合物為佳。丙烯酸系黏著劑之摻混量為50重量%~95重量%，更佳為60重量%~90重量%。
摻混於本發明貼劑之黏著劑層之水溶性有機胺，其功能係作為對藥物之吸收促進劑。水溶性有機胺可舉出單乙醇胺(monoethanolamine)、二乙醇胺、三乙醇胺及二異丙醇胺，其中以二異丙醇胺為佳。水溶性有機胺之摻混量為1重量%~10重量%，更佳為1.5重量%~7重量%。水溶性有機胺之摻混量超過10重量%時，會引起黏著基劑之物性降低，未達1重量%時無法獲得高吸收促進效果。
摻混於本發明貼劑之黏著劑層之脂肪酸酯，與水溶性有機胺組合後，顯示可提高藥物之經皮吸收性效果。脂肪酸酯可舉出肉荳蔻酸異丙酯(isopropyl myristate)、棕櫚酸異丙酯(isopropyl palmitate)、癸二酸二乙酯(diethyl sebacate) 、己二酸二異丙酯(diisopropyl adipate)、己酸十六酯(cetyl 2-ethylhexanoate)、癸二酸二異丙酯、油酸乙酯、異硬脂酸己基癸酯(2-hexyldecyl isostearate)、肉荳蔻酸肉荳蔻酯(myristyl myristate)、棕櫚酸十六酯、亞油酸異丙酯(isopropyl linoleate)等，而將與黏著劑之相溶性及對皮膚的刺激性列入考慮時，以使用肉荳蔻酸異丙酯為佳。脂肪酸酯之摻混量為2重量%~20重量%，更佳為4重量%~16重量%。脂肪酸酯之摻混量超過20重量%時，會引起黏著基劑之物性降低，未達2重量%時無法獲得高吸收促進效果。
另外，除上述之吸收促進劑之外，亦可於黏著劑層中摻混高級脂肪酸。高級脂肪酸可舉出肉荳蔻酸、棕櫚酸、硬酯酸、異硬酯酸、油酸、月桂酸、亞油酸、亞麻酸(linolenic acid)等，但以油酸為佳。高級脂肪酸之摻混量為1重量%~10重量%，以3重量%~7重量%為佳。
本發明貼劑之黏著劑層中作為藥效成分而摻混之血清素受體拮抗劑，可舉出雷莫司瓊、康您適強、帕洛諾司瓊、昂丹司瓊、阿扎司瓊(azasetron)、托烷司瓊(tropisetron)、阿洛司瓊(alosetron)、伊他司瓊(itasetron)等，可採用游離鹼基之形式者、鹽型態者，亦可為其混合物者。較佳之藥物係昂丹司瓊、康您適強、帕洛諾司瓊及雷莫司瓊，特佳係康您適強、帕洛諾司瓊及雷莫司瓊。於本發明之經皮吸收貼劑中，血清素受體拮抗劑之摻混量為1重量%~20重量%，更佳為1重量%~10重量%。藥物之摻混量未達1 重量%時，無法獲得期望之藥效，而即使摻混超過20重量%，亦無法提高至更高的經皮吸收性，反而會招致藥物利用率降低。
另外，可因應需要於黏著劑層中適宜適量地摻混例如其他的吸收促進劑、抗氧化劑、可塑劑、界面活性劑等成分。
吸收促進劑除上述之成分外，亦可摻混丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、1,3-丁二醇(1,3-butanediol)、油醇(oleyl alcohol)、月桂醇、肉荳蔻醇等醇類，1-吡咯烷酮(1-pyrrolidone)、N-甲基-2-吡咯烷酮(N-methylpyrrolidone)等吡咯啶酮衍生物，蓖麻油、橄欖油、大豆油、薄荷油(peppermint oil)、芝麻油等植物油，優力素軟膏(crotamiton)、二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)、L-薄荷醇(L-menthol)等。
抗氧化劑可摻混生育醇(tocopherol)及該等之衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬酯酸酯、二丁羥基甲苯(dibutylhydroxytoluene)、丁基羥基苯甲醚(butylhydroxyanisole)等。
可塑劑可摻混液體石蠟(Liquid faraffin)、角鯊烷(squalane)、角鯊烯(squalene)、矽油(silicone oil)、橄欖油、蓖麻油、丙二醇、聚乙二醇、優力素軟膏、二甲基亞碸、己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、異硬酯酸、多元醇脂肪酸酯等。
界面活性劑可摻混於經皮吸收製劑一般所使用之脂肪酸山梨醇酐酯(sorbitan esters of fatty acids)、脂肪酸甘油 酯(glycerin fatty acid esters)、脂肪酸聚甘油酯、聚氧乙烯脂肪酸山梨醇酐酯、聚乙二醇脂肪酸酯、蓖麻油聚氧乙烯醚(polyoxyethylene hydrogenated castor oil)、聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylene alkyl ether)等。
本發明貼劑之支持體，若為不影響藥物之釋出性且適合支持黏著劑層之材料，則無特別限制，可使用具伸縮性或非伸縮性者。例如可使用聚胺基甲酸酯(polyurethane)、聚對苯二甲酸乙二醇酯(Polyethylene terephthalate)等聚酯、聚醋酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚乙烯(polyethylene)、聚丙烯等合成樹脂、及由綿材料形成之薄膜(film)與織布、不織布或該等之複合材料。
被覆於本發明貼劑之離型紙(release liner)，可使用用於一般貼劑之塑膠薄膜，例如可使用由聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氯乙烯等而成之厚度為20~100μm之薄膜。另外，為具有更佳之剝離性，可使用於與黏著劑層接觸之面上塗佈有矽樹脂(silicon resin)與氟樹脂等之塑膠薄膜。
[實施例]
以下舉實施例，更具體地說明本發明，但本發明未被限定於該等實施例。
[實施例1]
將二異丙醇胺、丁羥基甲苯(butylhydroxytoluene)溶 解於甲醇中，再添加入肉荳蔻酸異丙酯(isopropyl myristate)、鹽酸康您適強(granisetron hydrochloride)後，混合攪拌至均勻為止。進而，於該混合液中添加丙烯酸系黏著劑與醋酸乙酯溶液後，混合攪拌至均勻為止。其次於離型紙之75μm聚酯薄膜之矽處理面上，使厚度一定以該混合液進行塗工。使該塗工薄膜於80℃乾燥約10分鐘去除溶媒，使其形成厚度75μm之黏著劑層。接著，將聚對苯二甲酸乙二醇酯支持體貼合於黏著劑層，獲得本發明之貼劑。尚且，各成分之摻混量示於表1。
[實施例2~13，與比較例1~7及比較例11~12]
遵循表1及表2所示各基劑成分之摻混量，再藉由與實施例1相同之製法製造各實施例以及各比較例之貼劑。另外，基劑成分中，使用之黏著劑之詳細成分示於表3。尚且，表中各成分之摻混量均以重量%表示。
[比較例8]
參考專利文件1[特表2006-516601號公報]之實施例1之製劑，遵循表2所示之各基劑成分之摻混量，製造比較例8之製劑。
[比較例9]
參考專利文件2[特表2008-540662號公報]之實施例1(製劑A)，遵循表2所示之各基劑成分之摻混量，製造比 較例9之製劑。
[比較例10]
參考專利文件3[特開2009-137925號公報]之實施例1之製劑，遵循表2所示之各基劑成分之摻混量，製造比較例10之製劑。
上述配方一覽表中所示之丙烯酸系黏著劑A~F之構成成分與其官能基係如下述表3所示。
[試驗例1]大鼠(rat)皮膚通透性試驗
為檢討各實施例以及各比較例製劑之藥效成分釋出性，使用無毛大鼠(hairless rat)實施In vitro大鼠(rat)皮膚通透性試驗。
將8~10週齡之無毛大鼠(體重200g~300g)的腹部皮膚剝離，以真皮側作為接受層側(receptor)，並將其裝置於已使37℃溫水於外圍部位循環之經皮吸收儀(Franz cell)(開口面積：1.77cm2)。其次於皮膚角質層側貼上各貼劑，使用作為接受液之PBS(pH7.4)溶液，並以3ml/hr之速度每90分鐘採取接受液，再藉由高速液相管柱層析法，測定採取液中之藥物濃度。且根據其結果，計算延遲時間(lag time)(hr)、皮膚通透速度(flux：μg/cm2/hr)、最大皮膚通透速度等參數。加之，再自貼敷後第24小時之皮膚通透 速度值，計算出「敷貼後第24小時之皮膚通透速度(μg/cm2/hr)/最大皮膚通透速度(μg/cm2/hr)」之參數。可將本參數作為自循環血液中藥物消失速度之指標。該參數小之製劑，係藥物可自循環血液中更快速消失之製劑，期望本發明之製劑可符合此一條件。
自試驗結果計算出之各參數示於表1及表2。另外，實施例9~10以及比較例6~7之製劑之皮膚通透速度(μg/cm2/hr)之圖表示於圖1。
[試驗例2]人類皮膚通透性試驗
針對實施例1以及實施例2之製劑，實施In vitro人類皮膚通透性試驗。
解凍經冷凍保存之人類皮膚，使用取皮機(dermatome)取約750μm，以真皮側作為接受層側(receptor)，並將其裝置於已使37℃溫水於外圍部位循環之經皮吸收儀(Franz cell)(開口面積：1.77cm2)。其次於皮膚角質層側貼上各貼劑，使用作為接受液之PBS(pH7.4)溶液，並以3ml/hr之速度每90分鐘採取接受液，再藉由高速液相管柱層析法，測定採取液中之藥物濃度。另外根據該結果，計算出時間單位與每單位面積之皮膚通透速度(μg/cm2/hr)等。該結果示於表1及圖2。
[試驗例3]安定性試驗(性狀及結晶析出之觀察)
針對實施例8以及比較例3~5之製劑，檢討經於室 溫保存1年之試料之製劑安定性。針對各製劑，以目視觀察保存前與保存後之性狀(顏色)以及結晶析出之有無。其結果示於表4。
[考察]
．摻混康您適強(鹽酸鹽)之貼劑
根據表1以及表2所示之In vitro大鼠皮膚通透性試驗之結果，摻混藥物康您適強(鹽酸鹽)之本發明實施例1~10之各製劑，延遲時間為5小時以內相當短，最大皮膚通透速度到達時間為12小時以內，且由於最大皮膚通透速度亦顯示相當高之值，判明可快速釋出藥物，且為可於治療時顯現充分藥物釋出性之貼劑。反之，比較例1~10之製劑，與藥物摻混濃度相等之實施例之製劑相比，可判明最大皮膚通透速度顯著為差。另外，針對比較例1及6~7之製劑，延遲時間超過5小時，且較實施例之各製劑為長，而關於比較例2、5~6以及8~9之製劑，到達最大皮膚通透速度之到達時間遠超過12小時，由於顯著較實施例之各製劑為長，判明該等比較例之製劑，快速釋出藥物能力較實施例之各製劑為差。進而比較例3以及比較 例4之製劑，如表4所述於長期保存條件會有藥物結晶化之可能性，判明與實施例之製劑相比為安定性極差之製劑。
另外，著眼於表示自循環血液中藥物消失速度之參數，即敷貼後第24小時之皮膚通透速度(μg/cm2/hr)/最大皮膚通透速度(μg/cm2/hr)時，特別有關實施例1~2、4、7~8以及10之製劑，其值為0.6以下，確認為自循環血液中藥物可快速消失之製劑。
另一方面，關於各比較例之製劑，除去延遲時間及最大皮膚通透速度顯著較差之比較例1之製劑，以及藥物之保存安定性不佳之比較例3以及比較例4之製劑，敷貼後第24小時之皮膚通透速度(μg/cm2/hr)/最大皮膚通透速度(μg/cm2/hr)為0.7以上，判明係藥物自循環血液中消失速度慢之製劑。
另外，自本發明之含康您適強(鹽酸鹽)貼劑作為試驗製劑，In vitro人類皮膚通透性試驗之結果，亦得知本發明之摻混康您適強之製劑之延遲時間為5小時以內，且到達最大皮膚通透速度時間為12小時以內，證實為藥效表現快速之貼劑。
．摻混雷莫司瓊(鹽酸鹽)之貼劑
根據表2所示之In vitro大鼠皮膚通透性試驗之結果，摻混藥物雷莫司瓊(鹽酸鹽)之實施例11之製劑，延遲時間為6小時以內相當短，最大皮膚通透速度到達時間為15小時以內，且由於最大皮膚通透速度亦顯示相當高之值， 判明可快速釋出藥物，且為可於治療時顯現充分藥物釋出性之貼劑。反之，雷莫司瓊鹽酸鹽之摻混量與實施例11相同之比較例11之製劑，延遲時間超過10小時，且由於最大皮膚通透速度低，判明係較實施例11之製劑顯著為差之製劑。
．摻混帕洛諾司瓊(鹽酸鹽)之貼劑
根據表2所示之In vitro大鼠皮膚通透性試驗之結果，摻混藥物帕洛諾司瓊(鹽酸鹽)之實施例12以及13之製劑，延遲時間為5小時以內相當短，且最大皮膚通透速度到達時間為10小時以內，且由於最大皮膚通透速度亦顯示相當高之值，判明可快速釋出藥物，且為可於治療時顯現充分藥物釋出性之貼劑。
另外，著眼於表示自循環血液中藥物消失速度之參數，即敷貼後第24小時之皮膚通透速度(μg/cm2/hr)/最大皮膚通透速度(μg/cm2/hr)時，各製劑其值均為0.5以下，確認為自循環血液中藥物可快速消失之製劑。
另一方面，比較例12之製劑，由於最大皮膚通透速度非常低，且最大皮膚通透速度到達時間遠超過10小時，判明與藥物濃度相等之實施例12之製劑相比為顯著低劣之製劑。
本發明貼劑之更具體之配方例示於下述表5。
且表中各成分之摻混量係以重量%表示。
[產業上之可利用性]
根據本發明，可使血清素受體拮抗劑更有效率持續性地經皮吸收，且藉由縮短經皮吸收延遲時間(lag time)以及到達最大皮膚通透速度之到達時間，可使藥效表現變快，進而由於亦實現藥物自循環血液中快速消失，可提供可1日1次重複投藥之新穎的含有血清素受體拮抗劑之貼劑。
[圖1]顯示試驗例1之In vitro大鼠(rat)皮膚通透性試驗結果。
[圖2]顯示試驗例2之In vitro人類皮膚通透性試驗結果。

Claims (11)

  1. 一種含有血清素受體拮抗劑之貼劑，其係於摻混非官能性之丙烯酸系黏著劑、水溶性有機胺以及脂肪酸酯而成之黏著劑層中，摻混有作為藥效成分之血清素受體拮抗劑。
  2. 如申請專利範圍第1項之含有血清素受體拮抗劑之貼劑，其中水溶性有機胺之摻混量為1~10重量%，且脂肪酸酯之摻混量為2~20重量%。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之含有血清素受體拮抗劑之貼劑，其中血清素受體拮抗劑係選自康您適強(granisetron)、雷莫司瓊(ramosetron)、帕洛諾司瓊(palonosetron)以及昂丹司瓊(ondansetron)所成群者。
  4. 如申請專利範圍第1~3項中任一項之含有血清素受體拮抗劑之貼劑，其中血清素受體拮抗劑係康您適強(granisetron)，且經皮吸收延遲時間(lag time)為5小時以內。
  5. 如申請專利範圍第1~3項中任一項之含有血清素受體拮抗劑之貼劑，其中血清素受體拮抗劑係雷莫司瓊(ramosetron)，且經皮吸收延遲時間(lag time)為6小時以內。
  6. 如申請專利範圍第1~3項中任一項之含有血清素受體拮抗劑之貼劑，其中血清素受體拮抗劑係帕洛諾司瓊(palonosetron)，且經皮吸收延遲時間(lag time)為5小時以內。
  7. 如申請專利範圍第1~4項中任一項之含有血清素受體拮抗劑之貼劑，其中血清素受體拮抗劑係康您適強(granisetron)，且最大皮膚通透速度到達時間為12小時以內。
  8. 如申請專利範圍第1~3或5項中任一項之含有血清素受體拮抗劑之貼劑，其中血清素受體拮抗劑係雷莫司瓊(ramosetron)，且最大皮膚通透速度到達時間為15小時以內。
  9. 如申請專利範圍第1~3或6項中任一項之含有血清素受體拮抗劑之貼劑，其中血清素受體拮抗劑係帕洛諾司瓊(palonosetron)，且最大皮膚通透速度到達時間為10小時以內。
  10. 如申請專利範圍第4或7項之含有血清素受體拮抗劑之貼劑，其中於敷貼後第24小時之皮膚通透速度(μg/cm2/hr)/最大皮膚通透速度(μg/cm2/hr)為0.6以下。
  11. 如申請專利範圍第6或9項之含有血清素受體拮抗劑之貼劑，其中於敷貼後第24小時之皮膚通透速度(μg/cm2/hr)/最大皮膚通透速度(μg/cm2/hr)為0.5以下。
TW101124271A 2011-07-07 2012-07-05 含有血清素受體拮抗劑之貼劑 TWI542368B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011150778 2011-07-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201317010A true TW201317010A (zh) 2013-05-01
TWI542368B TWI542368B (zh) 2016-07-21

Family

ID=47437107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101124271A TWI542368B (zh) 2011-07-07 2012-07-05 含有血清素受體拮抗劑之貼劑

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9205060B2 (zh)
EP (1) EP2730290B1 (zh)
JP (1) JP5981431B2 (zh)
CA (1) CA2840983C (zh)
ES (1) ES2757960T3 (zh)
TW (1) TWI542368B (zh)
WO (1) WO2013005760A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI800597B (zh) * 2018-01-30 2023-05-01 日商日東電工股份有限公司 經皮吸收型製劑

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2015013727A (es) * 2013-04-04 2016-02-29 Hyundai Pharm Co Ltd Composicion para preparacion de uso externo con permeabilidad transdermica mejorada.
EP3020398A1 (en) 2014-11-17 2016-05-18 Nitto Denko Corporation Compounds and formulations for reducing scarring
CN107484412B (zh) * 2015-04-15 2020-05-08 久光制药株式会社 含有罗匹尼罗的贴剂
EP3287462A1 (en) 2016-08-25 2018-02-28 Nitto Denko Corporation Isosorbide derivatives to treat bacterial biofilms
RU2764443C2 (ru) 2016-12-20 2022-01-17 Лтс Ломанн Терапи-Систем Аг Трансдермальная терапевтическая система, содержащая азенапин и полисилоксан или полиизобутилен
WO2019002204A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM CONTAINING ASENAPINE AND SILICONE-TYPE ACRYLIC HYBRID POLYMER
MX2020014286A (es) 2018-06-20 2021-03-25 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema terapeutico transdermico que contiene asenapina.

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0387751B1 (en) 1989-03-15 1994-06-08 Nitto Denko Corporation Medicated plasters
JP2933944B2 (ja) 1989-03-29 1999-08-16 日東電工株式会社 医療用貼付剤
JPH0834731A (ja) 1994-07-26 1996-02-06 T T S Gijutsu Kenkyusho:Kk グラニセトロン含有経皮吸収型製剤
JPH09169636A (ja) * 1995-06-12 1997-06-30 Sekisui Chem Co Ltd 貼付剤
JPH09278651A (ja) * 1996-04-05 1997-10-28 Sekisui Chem Co Ltd 経皮吸収貼付剤
JP2002332228A (ja) 2001-05-11 2002-11-22 Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk 経皮吸収貼付剤およびその製造方法
GB0302662D0 (en) 2003-02-05 2003-03-12 Strakan Ltd Transdermal granisetron
JP4311728B2 (ja) 2003-12-10 2009-08-12 ニチバン株式会社 経皮吸収型貼付剤
KR20070072867A (ko) 2004-09-01 2007-07-06 넥스메드 홀딩스 인코포레이티드 경피성 항구토 전달 시스템, 이의 방법 및 조성물
CA2579642A1 (en) 2004-09-08 2006-03-16 Dermatrends, Inc. Transdermal delivery of hydrophobic bioactive agents
US20060263421A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Abeille Pharmaceuticals Inc Transdermal Method and Patch for Nausea
JP2009137925A (ja) * 2007-12-06 2009-06-25 Kosumedei Seiyaku Kk 経皮吸収テープ製剤及びその製造方法
EP2286814B1 (en) 2008-05-15 2013-10-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Transdermal preparation containing palonosetron
CN101721394B (zh) * 2008-10-29 2013-04-17 大连理工大学 一种格拉司琼和/或其盐酸盐贴剂
CN102293761B (zh) * 2010-06-22 2014-01-08 浙江省医学科学院 含止吐剂成份的透皮吸收贴剂

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI800597B (zh) * 2018-01-30 2023-05-01 日商日東電工股份有限公司 經皮吸收型製劑

Also Published As

Publication number Publication date
US9205060B2 (en) 2015-12-08
JP5981431B2 (ja) 2016-08-31
CA2840983C (en) 2016-09-27
TWI542368B (zh) 2016-07-21
US20140179734A1 (en) 2014-06-26
EP2730290A4 (en) 2014-12-24
JPWO2013005760A1 (ja) 2015-02-23
WO2013005760A1 (ja) 2013-01-10
EP2730290A1 (en) 2014-05-14
ES2757960T3 (es) 2020-04-30
EP2730290B1 (en) 2019-09-18
CA2840983A1 (en) 2013-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI542368B (zh) 含有血清素受體拮抗劑之貼劑
KR101734602B1 (ko) 도네페질 함유 경피 흡수형 제제
JP4422430B2 (ja) エストロゲン及び／又はプロゲストゲン含有外用貼付剤
WO1997042952A1 (fr) Preparation en ruban percutanee contenant du fentanyl
US20180140610A1 (en) Opipramol patch
EP1150675B1 (en) A transdermal composition of an antivomiting agent and a preparation containing the same
TWI482644B (zh) 含芬太尼（ｆｅｎｔａｎｙｌ）之外用貼劑
US20130211353A1 (en) Percutaneous absorption type formulation
JP6129632B2 (ja) 貼付剤
JP5073124B2 (ja) ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬含有経皮吸収型貼付製剤
JP4986411B2 (ja) 貼付剤
EP3533443B1 (en) Percutaneous absorption formulation for treating sleep disorders
CN103301093B (zh) 睾酮透皮吸收贴剂
US9254325B2 (en) Percutaneously absorbed preparation
JP6459148B2 (ja) 経皮吸収型製剤
WO2017006974A1 (ja) 経皮吸収型貼付剤
JP6512905B2 (ja) フェンタニル含有貼付剤
AU2018101236A4 (en) Transdermal delivery of lidocaine prilocaine mixture from cataplasm matrix
JP2017190309A (ja) リバスチグミン経皮吸収製剤
TW201332592A (zh) 經皮吸收型製劑
JP2009235065A (ja) 経皮吸収促進剤、並びにこれを含有する皮膚処理用製剤及び経皮吸収型製剤
KR20190048320A (ko) 바레니클린 경피흡수제
JP2017007994A (ja) 経皮吸収型製剤