TW200416224A - Novel 2',5'-oligoadenylic acid compositions - Google Patents

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Description

200416224 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明有關一種具有抗病毒活性之活體內物質已知爲2-5A(即，2’ ，5’ -寡腺苷酸）之安定且優異之同類物。 【先前技術】 具有抗病毒活性之活體內物質已知爲2-5A(Pharmacc>l. Ther. Vol· 78，Νο·2，ρρ·55-113，1998)，其爲 2 個腺苷之 2 ’及5 ’之羥基以由磷酸基而成之磷酸二酯鍵結連結，而在 5’端與三磷酸結合之由3個以上腺苷單元而成之短鏈寡核 苷酸。病毒感染細胞接受細胞外干擾素刺激，則在病毒由 來之dsRNA之存在下，引發2-5A合成酵素，由ATP產生 2-5A。2-5A爲在宿主細胞內將RNA分解酵素RnaseL之不 活性型變換爲活性型之物質。活性型RnaseL可分解病毒由 來之RNA，而抑制細胞內病毒之增殖。已知在卵巢癌細胞 HeylB導入2-5A，則產生18S rRNA之序列專一之切斷， 細胞色素C之游離，經半胱天冬酶活性化之細胞凋零而呈 抗腫瘤活性（J. Interferon Cytokine Res.，20，1091-1 1 00(2000)。因此，2-5A可期待爲病毒增殖抑制劑，即抗 病毒藥，或抗腫瘤藥。
活體外實驗中，已知由在5’端結合單磷酸，2’-5’磷酸二 酯鍵結之3個以上之腺苷單元而成之寡核苷酸使RNaseL 活性化（Pharmaeol. Ther. Vol· 78，Νο·2，ρρ·55-113，1998 ；J. Biol. Chem. Vol. 270，No.ll，pp · 5 9 6 3 - 5 9 7 8)。但 2-5 A 本身由於2’-磷酸二酯酶及核酸酶而易分解至AMP及ATP 。且5’-磷酸基或5’-三磷酸基因活體內磷酸酶而脫磷氧化 -6- 200416224 ，消失活性。若以2-5 A當作病毒增殖抑制劑時，期望有相 同活性，而更不易在活體內分解、代謝之安定性高之2-5 A 同類物。 爲克服這些缺點，以磷酸基之修飾爲例嘗試如下方法。 例如，已知將與寡核苷酸磷酸二酯酶鍵結之磷原子結合之 非交聯氧原子以硫原子取代（硫代磷酸酯修飾）者、該氧原 子以甲基取代者、該氧原子以硼原子取代者、寡核苷酸之 糖部分及鹼基部分以化學修飾者等（Freier，S. M. ; Altmann ，Κ· H. Nucleic Acids Res.，25，4429，( 1 997)) 〇 此等 2-5A 同類物已知如下列等腺苷4倍體以硫代磷酸酯修飾者 (Carpten，J.et. al，Nature Geneties，30，181，(2002)
更有將腺苷之糖部修飾之具有如下化學構造者當作2-5 A 同類物之腺苷單元，記載於特開平10- 1 95098號公報及特 開2002-249497號公報。 200416224
(上式中，Y1及Y2爲氫或羥基保護基，A爲C1〜3伸烷基 再者，2-5A分子與具有參與疾病之mRNA互補序列之寡 核苷酸之反義（anti-sense)分子仲介載體來結合，而當作抑 制mRNA機能之2-5A反義寡核苷酸利用（S.A.Adah et al. Current Medicinal Chemistry(200 1 )，8，1 189-1212) 〇 在活 體內不易分解、代謝且安定性高之2_5A同類物，成爲優異 2-5A反義寡核苷酸之一部份，可期待作爲醫藥。尤其，含 有糖部之2 ’位氧原子及4 ’位碳原子以伸烷基結合之交聯型 核苷之寡核苷酸，已知可作爲有用之反義分子（特開平10-3 04889號公報，特開2000-297097號公報）。 【專利文獻1】特開平1 0- 1 95098號 【專利文獻2】特開平10-304889號 【專利文獻3】特開2002-249497號 【專利文獻4】特開2000-297097號 【非專利文獻 1】Pharmacol.Ther.Vol.78，Νο·2，pp.55-113 ，1998 【非專利文獻 2】J.BioLChem.Vol.270，No.ll，pp.5963-5978 【非專利文獻 3】Freier’ S.M·; Altmann，Κ·Η· Nucleic Acid Res. ， 25 ， 4429(1997) 【非專利文獻 4】Carpten，Jetal.NatureGenetics，30，181 200416224 ，(2002) 【非專利文獻 5】S.A.Adah et al.Current Medicinal
Chemistry(2001)，8，118 9 · 12 12 【發明內容】 本發明者爲發明有抗病毒活性，抗腫瘤活性，或有優異 反義活性，在活體內安定，副作用少之非天然型2_5 A同類 物，而進行常年努力之硏究。由此結果，硏究得可作爲$ 定且優異之抗病毒藥，抗腫瘤藥，及反義醫藥，而完成本 發、明。 【解決課題之手段】 本發明中2-5A同類物爲如下式（1)2’ ，5’ -寡腺苷酸同類 物及其藥理容許.鹽， 〇 1 πR1—Ρ Ρ—Ε1—Ρ—Ε2-Ρ—Ε3 R2 R3 R4
[式中m可相同或不同爲〇或1之整數，η可相同或不同爲 〇〜2整數，R1爲可有取代基之C1〜6院氧基，氫硫基，有 核酸合成保護基保護之氫硫基，可有取代基之C 1〜4烷硫 基，胺基，有核酸合成保護基保護之胺基’可有取代基之 C 1〜6烷基取代之胺基，可有取代基之C 1〜6烷基，可有 取代基之芳氧基，或可有取代基之芳硫基’或式 S-之基，R2，R3，R4，R5及V爲經基’有核酸合成保護基 保護之羥基’可有取代基之C 1〜6烷氧基’氫硫基’有核 酸合成保護基保護之氫硫基，可有取代基之C 1〜4院硫基 ，胺基，有核酸合成保護基保護之胺基’可有取代基之C1 〜6烷基取代之胺基，或可有取代基之C 1〜6院基’ R7爲 200416224 氧原子，硫原子，-NH-，0(CH2CH20)q-基（q爲2〜6整數） ，C1〜6氧伸院氧基，或式X1-X2-X3-S -之基，R8爲氫原子 ’可有取代基之C 1〜6烷基，可有取代基之芳烷基，可有 取代基之芳基，或無5’-磷酸基上之1個羥基之5，-磷酸化 寡核苷酸同類物，E1，E2，E3’及E4爲相同或不同，K1， K2，K3 或 K4(KV，K2，K3 或 K4 各爲
其中，B爲嘌呤-9-基或有選自下述α群取代基之已取代
嘌呤-9-基，Α爲C1〜4伸烷基，D爲可有取代基之C1〜6 烷基，或可有取代基之C2〜6烯基），χι爲可有取代基之C1 〜24個烷基，或可有取代基之芳基，或可有取代基之芳烷 基，X 2 爲-C (= Ο) 〇 -，〇 C (= Ο) - ’ - C (= Ο) N Η - ’ - N H C (= Ο)- ’ -
C( = 〇)S-，_SC( = 〇)-，_〇C( = 〇)NH·， NHC( = 0)0-，-NHC( = 0)NH-，-〇C( = S)-或-C( = S)0-’，NHC( = S)-，-C( = S)NH-基，χ3爲可有取代基之Cl〜6伸烷基](但m爲0，n爲1 ，R2，R3，R4及R6爲羥基，R7爲氧原子’ R8爲2_羥乙基 化合物，及m爲1，n爲0 ’ Rl，r3，R4及R5爲氫硫基’ R2 爲經基，r8爲氫，E1，E2，E3及E4爲K1之化合物除外）， (α群） 羥基， 有核酸合成保護基保護之羥基 可有取代基之C1〜6院氧基’ -10- 200416224 氨硫基’ 有核酸合成保護基保護之氫硫基’ 可有取代基之C 1〜4烷硫基， 胺基， 有核酸合成保護基保護之胺基， 可有取代基之C 1〜4烷基取代之胺基， 可有取代基之C 1〜6院基，及 鹵素。 上述2’ ，5，-寡腺苷酸同類物及其藥理容許鹽中’宜爲 0 (1) R1爲可有取代基之C1〜4烷氧基，氫硫基，有核酸合成 保護基保護之氫硫基，或可有取代基之C 1〜4烷硫基’式 X「X2-X3-S-之基，R2，R3，R4，R5及R6爲羥基，有核酸合 成保護基保護之羥基，可有取代基之C 1〜4烷氧基’氫硫 基，有核酸合成保護基保護之氫硫基，可有取代基之C1〜 4烷硫基，或式X「X2-X3-S-之基，乂1爲可有取代基之C10 〜24 烷基，乂2爲-(：(=0)0-，-(：( = 0)^^；»-，-(：( = 0)3-，-NHC( = 0)0-，-C( = S)NH-基，X3爲可有取代基之C1〜4伸 烷基之2’，5’-寡腺苷酸同類物及其藥理容許鹽， 馨 (2) R7爲氧原子，-0(CH2CH20)q·基（q爲2〜6整數），或C1 〜6氧伸烷氧基，R8爲氫，可有取代基之C1〜6伸基，或 5’-磷酸基上無1個羥基之5’-磷酸寡核苷酸同類物之2’，5’· 寡腺苷酸同類物及其藥理容許鹽， (3) E2爲K1之2’，5’-寡腺苷酸同類物及其藥理容許鹽， (WE1爲K2，D爲甲基或2-丙烯基之2’，5’-寡腺苷酸同類 物及其藥理容許鹽， -11- 200416224 (5) E3爲K3或Κ4，A爲亞甲基，伸乙基或伸丙基之2’，5’- 寡腺苷酸同類物及其藥理容許鹽， (6) B爲6-胺嘌呤-9-基（gp，腺嘌呤），6-胺基-8-溴嘌呤-9-基，6 -胺基-8-氯嘌吟-9-基，6 -胺基-8-氟嘌吟-9-基，6 -胺 基-8-甲氧嘌呤-9-基，6-胺基-8-乙氧嘌呤-9-基，6-胺基-8-第三丁氧嘌呤-9-基，6-胺基-2-溴嘌呤-9-基，6-胺基-2-氯 嘌呤-9-基，6-胺基-2-氟嘌呤-9-基，6-胺基-2-甲氧嘌呤-9-基，6-胺基-2-乙氧嘌呤-9-基，6-胺基-2-第三丁氧嘌呤-9-基或2，6-二胺嘌呤-9-基之2’，5’-寡腺苷酸同類物及其藥 理容許鹽， (7) B爲6-胺嘌呤-9-基（即，腺嘌呤）或，6-胺基-8-溴嘌呤-9-基之2’，5’-寡腺苷酸同類物及其藥理容許鹽。 上述式中，A中「C1〜4伸烷基」爲例如亞甲基，伸乙基 ，三亞甲基，四亞甲基，宜爲伸乙基或三亞甲基。 上述式（1)中，R2，R3，R4，R5及R6，或α群中「核酸合 成保護基之已保護羥基」中保護基只要在核酸合成時可安 定地將羥基保護者則無特限，具體而言係指在酸性或中性 條件下安定，可由氫解，水解，電解，光分解等化學方法 裂解之保護基，此保護基爲如甲醯基，乙醯基，丙醯基， 丁醯基，異丁醯基，戊醯基，特戊醯基，戊醯基，異戊醯 基，辛醯基，壬醯基，癸醯基，3 -甲基壬醯基，8_甲基壬 醯基，3-乙基辛醯基，3，7-二甲基辛醯基，十一醯基，十 二醯基，十三醯基，十四醯基，十五醯基，十六醯基，1-甲基十五醯基，14-甲基十五醯基，13，13-二甲基十四醯 基，十七醯基，15 -甲基十六醯基，十八醯基，1-甲基十七 -12- 200416224 醯基，十九醯基，二十醯基，二十一醯基等烷醯基，丁二 醯基，戊二醯基，己二醯基等羧化烷羰基，氯乙醯基，二 氯乙醯基，三氯乙醯基，三氟乙醯基等鹵烷羰基，甲氧乙 醯基等烷氧烷羰基，（E)-2-甲基-2-丁烯醯基等不飽和烷羰 基等「脂族醯基」； 甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基 ，第三丁基，戊基，異戊基，2-甲基丁基，新戊基，1-乙 基丙基，己基，異己基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基 戊基，卜甲基戊基，3，3-二甲基丁基，2，2·二甲基丁基， 1，卜二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2 ，3-二甲基丁基，2-乙基丁基等「低烷基」；乙烯基，卜丙 矯基，2 -丙燃基’ 1-甲基-2-丙嫌基’ 1-甲基-1-丙儲基’ 2-甲基-卜丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-乙基-2-丙烯基，1-丁 烯基，2-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，1-甲基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁燒基’ 1-乙基-2-丁嫌基’ 3 -丁燒基’ 1-甲基-3_丁 傭基，2 -甲基-3-丁矯基’ 1-乙基-3-丁細基’ 1-戊燦基’ 2_ 戊烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-戊烯基， 1-甲基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，4_戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯 基，4-己烯基，5-己烯基等「低烯基」； 苄醯基，α-萘醯基，/3-萘醯基等芳羰基，2-溴苄醯基， 4-氯苄醯基等鹵芳羰基，2，4，6-三甲苄醯基，4-甲苯醯基 等低烷芳羰基，4-甲氧苄醯基等低烷氧化芳羰基，2-羧苄 醯基，3-羧苄醯基，4-羧苄醯基等羧化芳羰基，4-硝苄醯基 ，2-硝苄醯基等硝芳羰基；2-(甲氧羰基）苄醯基等低級烷氧 -13- 200416224 羰基化芳羰基，4-苯基苄醯基等芳基化芳羰基等「芳族醯 基」， 四氫吡喃-2-基，3-溴四氫吡喃-2-基，4-甲氧四氫吡喃-4-基，四氫硫吡喃-2-基，4-甲氧四氫硫吡喃-4-基等「四氫吡 喃基或四氫硫吡喃基」；四氫呋喃-2-基，四氫硫呋喃-2-基 等「四氫呋喃基或四氫硫呋喃基」； 三甲矽烷基，三乙矽烷基，異丙二甲矽烷基，第三丁基 二甲基矽烷基，甲基二異丙矽烷基，甲基三第三丁矽烷基 ，二異丙基砂院基等三低院砂院基，二苯甲砂院基，二苯 丁矽烷基，二苯異丙矽烷基，苯二異丙矽烷基等1〜2個芳 基取代之三低烷矽烷基等之「矽烷基」；甲氧甲基，1，1 -二甲基-1-甲氧甲基，乙氧甲基，丙氧甲基，異丙氧甲基， 丁氧甲基，第三丁氧甲基等「低烷氧甲基」； 2 -甲氧乙氧甲基等「低院氧化低院氧甲基」；2，2，2_ 三氯乙氧甲基’雙（2 -氯乙氧基）甲基等「鹵低烷氧甲基」； 卜乙氧乙基’ 1-(異丙氧）乙基等「低院氧化乙基」； 2，2，2-三氯乙基等「鹵化乙基」；苄基，α—萘甲基， /3-萘甲基’一苯甲基，三苯甲基，α-萘二苯甲基，9-蔥甲 基等「1〜3個芳基取代之甲基」； 4-甲；基，2，4，6-三甲；基，3，4，5-三甲平基，4-甲 氧卡基’ 4_甲氧本一苯甲基，4’ 4’_二甲氧三苯甲基，2•硝 苄基，4-硝苄基，4_氯苄基，4-溴苄基，t氰苄基等「有低 烷基，低烷氧基，鹵素，氰基等在芳環取代丨〜3個之芳基 取代甲基」； 甲氧羰基，乙氧羰基，第三丁氧羰基，異丁氧羰基等「 -14- 200416224 低烷氧羰基」； 4 -氯本基’ 2 -氣本基’ 4_甲氧本基’ 4 -硝苯基，2，4 -二 硝苯基等「有鹵素，低烷氧基或硝基取代之芳基」； 2，2，2-三氯乙氧羰基，2-三甲矽烷乙氧羰基等「有鹵 素或三低烷矽烷基取代之低烷氧羰基」； 乙烯氧羰基，烯丙氧羰基等「烯氧羰基」； 苄氧羰基，4-甲氧苄氧羰基，3, 4-二甲氧苄氧羰基，2-硝苄氧羰基，硝苄氧羰基等1〜2個之「可有低烷氧基或 硝基在芳環取代之芳烷氧羰基」； 乙醯氧甲基，丙醯氧甲基，丁醯氧甲基，異丁醯氧甲基 ，戊醯氧甲基，特戊醯氧甲基，異戊醯氧甲基，辛醯氧甲 基，壬醯氧甲基，癸醯氧甲基，3-甲基壬醯氧甲基，8-甲 基壬醯氧甲基，3-乙基辛醯氧甲基，3，7-二甲基辛醯基， --醯基，十二醯基，十三醯基，十四醯基，十五醯基， 十六醯基，1-甲基十五醯基，14-甲基十五醯基，13，13-二 甲基十四醯基，十七醯基，15-甲基十六醯基，十八醯基， 1-甲基十七醯基，十九醯基，二十醯基，二十一醯基等烷 羰氧甲基，丁二醯氧甲基，戊二醯甲基，己二醯甲基等羧 化烷羰氧甲基，氯乙醯氧甲基，二氯乙醯氧甲基，三氯乙 醯氧甲基，三氟乙醯氧甲基等鹵低烷羰氧甲基，甲氧乙醯 氧甲基等低烷氧低烷羰氧甲基，（E)-2-甲基-2-丁烯醯基等 不飽和烷羰氧甲基等「脂族醯氧甲基」； 乙醯硫乙基，丙醯硫乙基，丁醯硫乙基，異丁醯硫乙基 ，戊醯硫乙基，特戊醯硫乙基，異戊醯硫乙基，辛醯硫乙 基，壬醯硫乙基，癸醯硫乙基，3 -甲基壬醯硫乙基，8 -甲 -15- 200416224 基壬醯硫乙基，3 -乙基辛醯硫乙基，3，7 -二甲基辛醯硫乙 基，--醯硫乙基，十二醯硫乙基，十三醯硫乙基’十四 醯硫乙基，十五醯硫乙基，十六醯硫乙基，卜甲基十五醯 硫乙基，14-甲基十五醯硫乙基，13，13-二甲基十四醯硫 乙基，十七酿硫乙基，15 -甲基十六醯硫乙基’十八酸硫乙 基，1-甲基十七醯硫乙基，十九醯硫乙基，二十醯硫乙基 及二十一醯硫乙基等烷羰硫乙基，丁二醯硫乙基，戊二醯 硫乙基，己二醯硫乙基等羧化烷羰硫乙基，氯乙醯硫乙基 ，二氯乙醯硫乙基，三氯乙醯硫乙基，三氟乙醯硫乙基等 鹵低烷羰硫乙基，甲氧乙醯硫乙基等低烷氧低烷羰硫乙基 ，（E)-2-甲基不飽和烷羰硫乙基等「脂肪族醯硫乙基」， R2，R3，R4，R5及R6，或α群中「核酸合成保護基之已 保護羥基」之保護基宜爲「1〜3個芳基取代之甲基」，「 有鹵素，低烷氧基或硝基取代之芳基」，「低烷基」，「 低烯基」，「脂族醯氧甲基」，或「脂族醯硫乙基」，更 宜爲苄基，2-氯苯基，4-氯苯基，2-丙烯基，特戊醯氧甲基 ，乙醯硫乙基，或特戊醯硫乙基。 上述式（1)中，R1，R2，R3，R4，R5及R6，或α群中「可 有取代基之C1〜6烷氧基」爲例如甲氧基，乙氧基，丙氧 基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，第二丁氧基，第三丁 氧基，戊氧基，異戊氧基，2 -甲基丁氧基，新戊氧基，1-乙基丙氧基，己氧基，異己氧基，4-甲基戊氧基，3-甲基 戊氧基，2-甲基戊氧基，1-甲基戊氧基，3，3_二甲基丁氧 基’ 2，2-二甲基丁氧基，1，1-二甲基丁氧基，1，2-二甲 基丁氧基，1，3-二甲基丁氧基，2，3-二甲基丁氧基，2-乙 -16- 200416224 基丁氧基等「低烷氧基」； 1-經甲氧基，2 -羥乙氧基，3 -羥丙氧基，4 -羥丁氧基，2- 經丙氧基’ 1-甲基-2-經乙氧基，1-甲基小經乙氧基，1 , 1_ 一甲基-2-键乙氧基，2 -經丁氧基，3 -羥丁氧基，1-甲基_3_ 羥丙氧基，2-甲基-3-羥丙氧基等「羥基取代之低烷氧基」 ， 1-胺甲氧基，2-胺乙氧基，3-胺丙氧基，4-胺丁氧基，2-胺丙氧基，1-甲基-2-胺乙氧基，1·甲基-丨_胺乙氧基，1，b 二甲基-2胺乙氧基，2 -胺丁氧基，3 -胺丁氧基，1-甲基- 3-胺丙氧基，2-甲基-3-胺丙氧基等「胺基取代之低烷氧基」 鲁 9 1-甲氧甲氧基，2_甲氧乙氧基，3_甲氧丙氧基，4-甲氧丁 氧基，2 -甲氧丙氧基，1-甲基-2-甲氧乙氧基，1-甲基-1-甲 氧乙氧基，1，1-二甲基-2-甲氧乙氧基，2-甲氧丁氧基，3-甲氧丁氧基，卜甲基-3-甲氧丙氧基，2-甲基-3-甲氧丙氧基 ，1-乙氧甲氧基，2-乙氧乙氧基，3-乙氧丙氧基，心乙氧丁 氧基，2-乙氧丙氧基，1·甲基-2-乙氧乙氧基，卜甲基-1-乙 氧乙氧基，1，1-二甲基-2-乙氧乙氧基，2-乙氧丁氧基，3- φ 乙氧丁氧基，1-甲基-3-乙氧丙氧基，2-甲基-3-乙氧丙氧基 等「烷氧基取代之低烷氧基」； 環丙氧基，環丁氧基，環戊氧基，環己氧基’環庚氧基 ，降莰氧基、或金剛烷氧基等「環烷氧基」，宜爲2_經乙 氧基。 上述式（1)中，R7中「C1〜6氧伸烷氧基」爲例如氧亞甲 氧基，氧伸乙氧基，氧三亞甲氧基，氧四亞甲氧基’氧五 -17- 200416224 亞甲氧基，氧六亞甲氧基，宜爲氧四亞甲氧基，氧五亞甲 氧基。 上述式（1)中，R1，R2，R3，R4，R5及R6，或α群中「有 核酸合成保護基保護之氫硫基」中保護基只要爲核酸合成 時可安定地將氫硫基保護者則無特限，具體而言係指在酸 性或中性條件下安定，可由氫解，水解，電解，光分解等 化學方法裂解之保護基，此保護基爲如上述羥基保護基， 及甲硫基，乙硫基，第三丁硫基等烷硫基，苄硫基等芳硫 基等「可形成二硫化物之基」，宜爲「脂族醯基」，「芳 香族醯基」，「脂族醯氧甲基」，或「脂族醯硫乙基」， 又宜爲特戊醯氧甲基，乙醯硫乙基，或特戊醯硫乙基。 上述式（1)中，R1，R2，R3，R4，R5及R6，或α群中「可 有取代基之c 1〜4烷硫基」爲如甲硫基，乙硫基，丙硫基 ，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，第二丁硫基硫基丁第三 丁硫基’宜爲甲硫基或乙硫基。 上述式（1)中，R1，R2，R3，R4，R5及R6，或α群中「有 核酸合成保護基保護之胺基」中保護基只要爲核酸合成時 可安定地將胺基保護者則無特限，具體而言係指在酸性或 中性條件下安定，可由氫解，水解，電解，光分解等化學 方法裂解之保護基，例如甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯 基’異丁醯基，戊醯基，特戊醯基，戊醯基，異戊醯基， 辛醯基，壬醯基，癸醯基，3-甲基壬醯基，8_甲基壬醯基 ，3 -乙基辛醯基’ 3’ 7 -一甲基辛醣基，十一醯基，十二醯 基，十三醯基，十四醯基，十五醯基，十六醯基，^甲基 十五醯基，14-甲基十五醯基，13，13_二甲基十四醯基， -18- 200416224 十七醯基，15 -甲基十六醯基，十八醯基，；[_甲基十七醯基 ，十九醯基’二十醯基，二十一醯基等烷羰基，丁二醯基 ，戊二醯基，己二醯基等羧化烷羰基，氯乙醯基，二氯乙 醯基，三氯乙醯基，三氟乙醯基等鹵低烷羰基，甲氧乙醯 基等低烷氧低烷羰基，（E)-2-甲基-2-丁烯醯基等不飽和烷 碳基等「脂族醯基」； 苄醯基，α-萘醯基，/3-萘醯基等芳羰基，2_溴苄醯基， 4-氯苄醯基等鹵芳羰基，2，4，6-三甲苄醯基，4-甲苯醯基 等低烷芳羰基’ 甲氧Τ醯基等低烷氧化芳羰基，2-羧苄 0 醯基，3-羧苄醯基，4-羧苄醯基等羧化芳羰基，4-硝苄醯基 ，2-硝苄醯基等硝芳羰基；2-(甲氧羰基）苄醯基等低級烷氧 羰基化芳羰基，4-苯基苄醯基等芳基化芳羰基等「芳族醯 基j ； 甲氧羰基，乙氧羰基，1-丁氧羰基，異丁氧羰基等「低 院氧幾基」； 2，2’ 2-三氯乙氧羰基，2-三甲矽烷乙氧羰基等「有鹵 素或三低烷矽烷基取代之低烷氧羰基」； 乙烯氧羰基，烯丙氧羰基等「烯氧羰基」； 鲁 苄氧羰基，4_甲氧苄氧羰基，3, 4_二甲氧苄氧羰基，2-硝 ;氧類基’ 4 -硝；氧幾基等1〜2個之「可有低院氧基或硝 基在芳環取代之芳烷氧羰基」，宜爲「脂族醯基」或「芳 族醯基」，或苄醯基。 上述式（1)中，R1，R2，R3，R4，R5及R6，或α群中「可 有取代基之C 1〜4個烷基取代之胺基」爲例如甲胺基，乙 胺基，丙胺基，異丙胺基，丁胺基，異丁胺基，第二丁胺 -19- 200416224 基’弟二丁胺基’二甲胺基，二乙胺基，二丙胺基，二異 丙胺基，二丁胺基，二異丁胺基，二（第二丁基）胺基，二（ 第三丁基）胺基等「低烷胺基」； 卜邀乙胺基，2-羥乙胺基，卜甲氧乙胺基，甲氧乙胺基 ’ 1-溴乙胺基’ 2-甲氧乙胺基，丨-氯乙胺基，2-氯乙胺基等 「有羥基，低烷氧基，鹵素取代之低烷胺基」； 卜甲氧羰乙胺基，2-甲氧羰乙胺基，丨—乙氧羰乙胺基，2_ 乙氧羰乙胺基；1·丙氧羰乙胺基，1-丙氧羰乙胺基等「低 烷氧羰胺基」
其中，宜爲1-羥乙胺基，2-羥乙胺基，甲胺基，乙胺基 ，二甲胺基，二乙胺基，二異丙胺基，1-甲氧羰乙胺基， 或1-乙氧羰乙胺基。
上述式（1)中，D’ R1，R2，R3，R4，R5，R6，^^或^ 群 中「可有取代基之C1〜6院基」爲如甲基，乙基，丙基， 異丙基，丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，異 戊基，2 -甲基丁基，新戊基，丨-乙基丙基，己基，異己基 ，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3 ’ 3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，1 ，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-乙基丁基等「低院基」； 1-羥甲基，2-羥乙基，3-羥丙基，4-羥丁基，2-經丙基， 1-甲基-2-羥乙基，1-甲基-1-羥乙基，1，1-二甲基-2-羥乙 基，2-羥丁基，3-羥丁基，1-甲基-3-羥丙基，2-甲基-3-羥 丙基等「有羥基取代之低烷基」； 卜胺甲基，2-胺乙基，3-胺丙基，4-胺丁基，2-胺丙基， -20· 200416224 卜甲基-2-胺乙基，卜甲基-1-胺乙基，1，1-二甲基-2-胺乙 基’ 2-胺丁基，3-胺丁基，1-甲基-3-胺丙基，2-甲基-3-胺 丙基等「有胺基取代之低烷基」； ^甲氧甲基，2-甲氧乙基，3-甲氧丙基，4-甲氧丁基，2-甲氧丙基，；!_甲基_2_甲氧乙基，；[_甲基甲氧乙基，1，^ 二甲基-2-甲氧乙基，2-甲氧丁基，3-甲氧丁基，1-甲基- 3-甲氧丙基，2-甲基-3-甲氧丙基，1-乙氧甲基，2-乙氧乙基 ’ 3-乙氧丙基，‘乙氧丁基，2-乙氧丙基，1-甲基-2-乙氧乙 基，1-甲基-1-乙氧乙基，1，1-二甲基-2-乙氧乙基，2-乙 氧丁基，3-乙氧丁基，1-甲基-3-乙氧丙基，2-甲基-3-乙氧 丙基等「有烷氧基取代之低烷基」； 環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，降莰基、 或金剛烷基等「環烷基」，宜爲，2-甲氧乙基或2-羥乙基 〇 上述式（1)中，又1之「可有取代基之C1〜24烷基」爲如 十八基，2，2-二甲基十八基，十七基，2，2-二甲基十七 基，十六基，2，2-二甲基十六基，十五基，2，2-二甲基 十五基，十四基，2，2-二甲基十四基，十三基，2，2-二 甲基十三基，十二基，2，2-二甲基十二基，——基，2，2-二甲基十一基，癸基，2, 2·二甲基癸基，壬基，2，2_二 甲基壬基，辛基，2，2 -二甲基辛基，庚基，2，2 -二甲基 庚基，己基，2，2_二甲基己基，戊基，2，2-二甲基戊基 ，丁基’ 2，2-二甲基丁基，丙基，2，2-第三丁基，乙基 ，甲基等，宜爲十八基，2，2 -二甲基十八基。 上述式（1)中，乂3中「可有取代基之C1〜6個伸烷基」 200416224 爲例如亞甲基，伸乙基，伸丙基，伸丁基，2，2-二甲基伸 乙基，2，2 -二甲基伸丙基，2’ 2 -二甲基伸丁基等，宜爲 亞甲基，伸乙基。 上述式（1)中’ R1中「可有取代基之芳氧基」爲例如2 -甲 苯氧基，3-甲苯氧基，4-甲苯氧基，2，6·二甲基苯氧基，2-氯苯氧基’ 4-氯苯氧基，2，4-二氯苯氧基，2，5-二氯苯氧 基，2 -溴苯氧基，4_硝苯氧基’ 4 -氣-2-硝本氧基等「有低 烷基，鹵素，硝基取代之芳氧基」等。 上述式（1)中，R8或χι之「可有取代基之芳基」爲例如2-甲苯基，3-甲苯基，4-甲苯基，2，6-二甲基苯基，2-氯苯 基，4 -氯苯基，2，4 -二氯苯基’ 2’ 5 - 一氯苯基，2 -溴苯基 ，4 -硝苯基，4 -氯-2 -硝苯基等「有低烷基，鹵素，硝基取 代之芳基」等。 上述式（1)中，R1之「可有取代基之芳硫基」爲例如2 -甲 苯硫基，3 -甲苯硫基’ 4 -甲苯硫基’ 2’ 6-二甲苹硫基，2-氯苯硫基，4-氯苯硫基，2，4_二氯苯硫基，2，5·二氯苯硫 基，2-溴苯硫基，4-硝苯硫基’ 4-氯-2-硝苯硫基等「有低 烷基，鹵素，硝基取代之芳硫基」等。 上述式（1)中，D之「可有取代基之C2〜6烯基」爲例如 乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，1-甲基_ 1- 丙烯基，2-甲基-卜丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-乙基-2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，3-甲基- 2- 丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基 ，2-甲基-3-丁烯基，卜乙基-3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯 基，；[_甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-戊烯基，1-甲 200416224 基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，4_戊烯基，^甲基-心戊烯 基，2-甲基-4-戊烯基，1-己烯基，2_己烯基，3_己烯基，心 己烯基，5-己烯基等。 上述式（1)中，R8或Χι中「可有取代基之芳院基」爲例 如苄基，α-萘甲基，yS-萘甲基，茚甲基，菲甲基，麗甲基 ，二苯甲基，三苯甲基，1苯乙基，2_苯乙基’卜萘乙基， 2-萘乙基，1-苯丙基，2-苯丙基’ 3-苯丙基，1-萘丙基’ 2-萘丙基，3-萘丙基，卜苯丁基，2-苯丁基，3-苯丁基，心苯 丁基，1-萘丁基，2-萘丁基，3-萘丁基，4-萘丁基，1-苯苄 基，2 -苯苄基，3 -苯苄基，4 -苯苄基，5 -苯苄基，卜萘苄基 ，2-萘苄基，3-萘苄基，4-萘苄基，5-萘苄基，1-苯己基’ 2 -苯己基，3 -苯己基，4 -苯己基’ 5 -苯己基，6 -苯己基’ 1-萘己基，2-萘己基，3-萘己基，4-萘己基，5-萘己基，6-萘 己基等「芳烷基」； 氣爷基’ 2-(4 -硝苯基）乙基’鄰·硝平基’ 4 -硝平基’ 2 ，心二硝苄基，氯-2-硝苄基等「有硝基，鹵素在芳環取 代之芳烷基」。 上述式（1)中，B之「嘌呤-9-基」及「取代嘌呤-9-基」宜 爲6-胺嘌呤-9-基（即，腺嘌呤），胺基被核酸合成保護基保 護之6-胺嘌呤-9-基，6_胺基溴嘌呤-9-基，胺基被核酸 合成保違基保護之6 -胺基-8 -漠嘿B令-9 -基，6 -胺基-8 -氣嘿 呤-9-基，胺基被核酸合成保護基保護之6_胺基-8_氯嘌呤-9-基’ 6-胺基-8-氟嘌呤-9-基，胺基被核酸合成保護基保護之 6-胺基-8-氟嘌呤-9-基，6-胺基甲氧嘌呤-9-基，胺基被 核酸合成保護基保護之6-胺基-8-甲氧嘌呤-9-基，6-胺基-δα- 200416224 乙氧嘌呤-9-基，胺基被核酸合成保護基保護之6-胺基-8-乙 氧嘌呤-9-基，6-胺基-8-第三丁氧嘌呤-9-基，胺基被核酸 合成保護基保護之6-胺基-8-第三丁氧嘌呤-9-基，2 ’ 6-二 胺基嘌呤-9-基，2-胺基-6-氯嘌呤-9-基，胺基被核酸合成 保護基保護之2-胺基-6-氯嘌呤-9-基，2-胺基-6-氟嘌呤-9-基，胺基被核酸合成保護基保護之2-胺基-6-氟嘌呤-9-基， 2-胺基-6-溴嘌呤-9-基，胺基被核酸合成保護基保護之2-胺 基-6 -漠嘿B令-9-基，2 -胺基-6-經嘿Π令-9-基（即’鳥嘿D令）’ 胺基被核酸合成保護基保護之2-胺基-6-羥嘌呤-9-基，6-胺 基-2-甲氧嘌呤-9-基，胺基被核酸合成保護基保護之6-胺基 -2-甲氧嘌呤-9-基，6-胺基-2-氯嘌呤-9-基，胺基被核酸合 成保護基保護之6-胺基-2-氯嘌呤-9-基，6-胺基-2-氟嘌呤-9-基，胺基被核酸合成保護基保護之6-胺基-2-氟嘌呤-9-基 ，2，6-二甲氧嘌呤-9-基，2，6-二氯嘌呤-9-基或6-硫氫嘌 呤-9-基，宜爲6-苄醯胺嘌呤-9-基或腺嘌呤。 「X^X^X^S-」所表官能基如上述Xi，Χ2，Χ3之組合並 無特限，例如2-(十八醯氧基）乙硫基，2-(十四醯氧基）乙硫 基，2-(癸醯氧基）乙硫基，2-(苄醯氧基）乙硫基，2-(特戊醯 氧基）乙硫基，2-(2，2-二甲基十八醯氧基）乙硫基，3-(十 八醯氧基）丙硫基，3-(十四醯氧基）丙硫基，3-(癸醯氧基） 丙硫基，3-(苄醯氧基）丙硫基，3-(特戊醯氧基）丙硫基，3-(2 ，2-二甲基十八醯氧基）丙硫基，4-(十八醯氧基）丁硫基，4-( 十四醯氧基）丁硫基，4-(癸醯氧基）丁硫基，4-(苄醯氧基） 丁硫基，4-(特戊醯氧基）丁硫基，4-(2，2-二甲基十八醯氧 基）丁硫基等醯氧烷硫基，2-(十八醯胺甲醯氧基）乙硫基等 -24- 200416224 胺甲醯氧烷硫基，宜爲2-十八醯氧乙硫基，2-(2，2-二甲 基十八醯氧基）乙硫基，更宜爲如下官能基：
0 、人S- Ό 义 Η Η
人〜S_ Η Η
上述式（1)中，α群中「鹵素」爲例如氟原子，氯原子， 溴原子或碘原子，宜爲溴原子或氯原子。
^ 2’，5’-寡腺苷酸同類物（2-5Α同類物）」乃指相同或不 同之如上述「核苷」2’位與5’位以磷酸二乙酯鍵或磷酸衍 生物結合3〜4個，在5’-端結合磷酸衍生物，有時在25-端 仲介磷酸衍生物或伸烷基載體結合5 磷酸化寡核苷酸同類 物之「2 ’，5 寡腺苷酸」之非天然型衍生物，這種同類物 宜爲糖部分有修飾之糖衍生物；磷酸二乙酯結合部分爲硫 代酸酯化之硫代酸酯衍生物；末端磷酸部分被取代之磷酸 衍生物；嘌呤鹼基被取代之嘌呤衍生物等，宜爲末端磷酸 部分被取代之磷酸衍生物，糖部分有修飾之糖衍生物及磷 酸二乙酯結合部分爲硫代酸酯化之硫代酸酯衍生物。 「無5’-磷酸基上之1個羥基之5’-磷酸寡核苷酸同類物 -25- 200416224 」爲相同或不同之「核苷」由磷酸二乙酯鍵結合2〜5 0個 之「寡核苷酸」之非天然型衍生物，寡核苷酸之5 羥基代 之以如下列等殘基之衍生物。 〇
II —Ρ-〇一 R6 (上述式中，R6之定義如上。） 此等同類物宜爲糖部分有修飾之糖衍生物；磷酸二乙酯結 合部分硫代酸酯化之硫代酸酯衍生物；末端磷酸部分予酯 化之酯體；嘌呤鹼基上胺基予醯胺化之醯胺體等，宜爲糖 部分有修飾之糖衍生物及磷酸二乙酯結合部分硫代酸酯化 之硫代酸酯衍生物等。 「其鹽」爲本發明化合物（1)之鹽，此等鹽宜爲鈉鹽，鉀 鹽，鋰鹽等鹼金屬鹽，鈣鹽，鎂鹽等鹼土類金屬鹽，鋁鹽 ，鐵鹽，鋅鹽，銅鹽，鎳鹽，鈷鹽等金屬鹽；銨鹽等無機 鹽，第三辛胺鹽，二苄胺鹽，嗎啉鹽，葡萄糖胺鹽，苯甘 胺酸烷酯鹽，乙二胺鹽，Ν -甲基葡萄胺鹽，胍鹽，二乙 胺鹽，三乙胺鹽，二環己胺鹽，Ν，Ν’ 一二苄基乙二胺 鹽，氯普羅卡因鹽，普羅卡因鹽，二乙醇胺鹽，Ν —苄基 苯乙胺鹽，哌畊鹽，四甲銨鹽，參（羥甲基）胺基甲烷鹽 等有機鹽等胺鹽；氫氟酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸 鹽等氫鹵酸鹽，硝酸鹽，過氯酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等無 機酸鹽；甲磺酸鹽，三氟甲磺酸鹽，乙磺酸鹽等低烷磺酸 鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽等芳磺酸鹽，乙酸鹽，蘋果 酸鹽，反丁烯二酸鹽，丁二酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽， 草酸鹽，順丁烯二酸鹽等有機酸鹽；及，甘胺酸鹽，離胺 -26- 200416224 酸鹽，精胺酸鹽，鳥胺酸鹽，麩胺酸鹽，天冬胺酸鹽等胺 基酸鹽。 「其藥理容許鹽」爲本發明2-5A同類物之鹽，此等鹽宜 爲鈉鹽，鉀鹽，鋰鹽等鹼金屬鹽，鈣鹽，鎂鹽等鹼土類金 屬鹽，鋁鹽，鐵鹽，鋅鹽，銅鹽，鎳鹽，鈷鹽等金屬鹽； 銨鹽等無機鹽，第三辛胺鹽，二苄胺鹽，嗎啉鹽’葡萄糖 胺鹽，苯甘胺酸烷酯鹽，乙二胺鹽，N -甲基葡萄胺鹽， 胍鹽，二乙胺鹽，三乙胺鹽，二環己胺鹽，N，N， 一二 苄基乙二胺鹽，氯普羅卡因鹽，普羅卡因鹽，二乙醇胺鹽 ，N —苄基苯乙胺鹽，哌畊鹽，四甲銨鹽，參（羥甲基） 胺基甲烷鹽等有機鹽等胺鹽；氫氟酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸 鹽，氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽，硝酸鹽，過氯酸鹽，硫酸鹽， 磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽，三氟甲磺酸鹽，乙磺酸鹽 等低烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽等芳磺酸鹽，乙 酸鹽，蘋果酸鹽，反丁烯二酸鹽，丁二酸鹽，檸檬酸鹽， 酒石酸鹽，草酸鹽，順丁烯二酸鹽等有機酸鹽；及，甘胺 酸鹽，離胺酸鹽，精胺酸鹽，鳥胺酸鹽，麩胺酸鹽，天冬 胺酸鹽等胺基酸鹽。 _ 本發明上述式（1)化合物具體包含如下表1〜1 7所例示化 合物。但本發明化合物並不僅限於此。
【表1】 -27- 200416224 例示化合物 編號 E1 Ε2 Ε3 Ε4 R1 1 K2'1 κ1-1 Κ3'1 - ΟΗ 2 κ2-1 κ1-1 Κ3'1 - 〇C2H4OH 3 K2~1 κ1-1 Κ3-1 〇c2h4〇.h 4 Κ1'1 Κ1'1 κ1-1 - oc2h4oh 5 Κ1'1 Κ1'1 κ1-1 一 oc2h4oh 6 K1·1 κ1'1 κ1-1 κ1-1 oc2h4oh 7 Κ1'1 κ1-1 κ1*1 κ1-1 〇c2h4oh 8 Κ1'1 κ1'1 κ1-1 - OH 9 K2'2 κ1-1 κ3·1 一 OH 10 Κ2'3 κ卜1 κ3-1 - OH 11 κ2-4 κ1-1 κ3-1 一 OH 12 Κ2'1 κ1*2 κ3-1 - OH 13 K2'1 κ1-1 Κ3'2 一 OH 14 K2-1 κ1-1 κ3-3 一 OH 15 K2'1 Κ1Η Κ3"4 一 OH 16 κ2-1 Κ1'1 κ3"5 一 OH 17 K2·2 κ1-2 κ3-2 - OH 18 κ2-2 Κ1'1 κ3·1 - OC2H4OH 19 κ2-3 κ1*1 κ3-1 - oc2h4oh 20 κ2-4 κ1-1 κ3·1 - oc2h4oh 21 K2*1 κ1-2 κ3-1 - oc2h4oh 22 κ2·1 Κ1'1 κ3-2 oc2h4oh 23 K2·1 κ1-1 κ3-3 - oc2h4oh 24 κ2-1 κ1-1 κ3-4 - oc2h4oh 25 κ2-1 Κ1'1 κ3-5 - oc2h4oh 26 κ2-2 κ1-2 Κ3'2 - oc2h4oh 27 κ1-1 Κ1"1 κ卜2 - oc2h4oh 28 κ1-1 Κ1"1 κ卜2 - oc2h4oh 29 κ1-1 κ1-1 κ卜2 Κ1-1 oc2h4oh 30 K1"1 κ1-1 Κ1"2 Κ1-1 oc2h4oh 31 κ1-1 Κ1Η κ1-2 - OH 32 κ2-1 Κ1"1 Κ3'1 一 OH 33 K2H κ1-1 κ3'1 - OC2H4OH 34 κ2-1 ΚΗ Κ3"1 - oc2h4oh 35 κ1-1 κ1-1 Κ1'1 - oc2h4oh 36 κ1-1 κ1·1 κ1·1 - oc2h4oh 37 κ1'1 Κ1"1 Κ1"1 Κ1"1 oc2h4oh 38 κ1'1 κ1-1 κ1-1 - oc2h4oh 39 κ1-1 κ1-1 κ1-1 .- OH 40 κ2-1 κ1"1 κ3·2 - OH 41 κ1-1 κ1·1 κ1-2 - OC2H4OH 42 κ1-1 κ1·*1 κ1-2 - oc2h4oh 43 κ2*1 Κ1Η κ3-1 - OH 44 κ2-1 κ1-1 κ3 一1 - OC2H4OH 45 κ2-1 Κ1'1 κ3-1 - oc2h4oh 46 κ1-1 κ1-1 κ1-1 - oc2h4oh 47 κ1·1 Κ1'1 κ1·1 - oc2h4oh 48 κ1-1 Κ1Η Κ1'1 Κ1-1 oc2h4oh 49 κ1-1 κ卜1 Κ1'1 - oc2h4oh 50 κ1·1 Κ1'1 κ卜1 - OH 51 κ2-1 κ1·1 κ3-2 - OH 52 κ1-1 κ1-1 κ1-2 - OC2H4OH 53 κ1-1 κ1-1 κ1-2 - oc2h4oh 54 Κ2Η κ1·1 Κ3"1 - OH 55 Κ2"1 κ1-1 Κ3'1 - OC2H4OH r2shohshohshohshshshshshshshshshshshshshshshshshshshshohshohshshshohshohshohshshshohshshohshohshohshshshohshshoh R3 R4 R5 R6 R7 R8 m n OH OH - - - H 0 0 OH OH - - H 0 0 OH OH - - - H 0 0 SH SH - - - H 0 0 SH SH - - - H 0 0 SH SH SH - - H 1 0 SH SH SH - - H 1 0 SH SH - - - H 0 0 OH OH - 一 - H 0 0 OH OH - - - H 0 0 OH OH - - - H 0 0 OH OH - - - H 0 0 OH OH - - - H 0 0 OH OH - - - H 0 0 OH OH - - 一 H 0 0 OH OH - - - H 0 0 OH OH - - - H 0 0 OH OH 一 - - H 0 0 OH OH - - - H 0 0 OH OH - - - H 0 0 OH OH - - - H 0 0 OH OH - - - H 0 0 OH OH - - - H 0 0 OH OH - - - H 0 0 OH OH - - - H 0 0 OH OH - - - H 0 0 SH SH - - - H 0 0 SH SH - - - H 0 0 SH SH SH - - H 1 0 SH SH SH - - H 1 0 SH SH 一 一 - H 0 0 OH OH - 0(CH2)30H 0 H 0 1 OH OH - o(ch2)3oh 0 H 0 1 OH OH - 〇(ch2)3oh 0 H 0 1 OH OH - o(ch2)3oh 0 H 0 1 SH SH 驛 o(ch2)3oh 0 H 0 1 SH SH SH o(ch2)3oh 0 H 1 1 OH OH - 0(CH2)30H 0 H 0 1 SH SH - 0(CH2)30H 0 H 0 1 OH OH - 〇(ch2)3oh 0 H 0 1 SH SH - .0(CH2)30H 0 H 0 1 SH SH - 0(CH2)30H 0 H 0 1 OH OH - 〇(ch2)4oh 0 H 0 1 OH OH - 0(CH2)40H 〇 H 0 1 OH OH - 0(CH2)40H 0 H 0 1 OH OH - 0(CH2)40H 0 H 0 1 SH SH 一 〇(ch2)4oh 0 H 0 1 SH SH SH 0(CH2)40H 0 H 1 1 OH OH - 0(CH2)40H 0 H 0 1 SH SH - 〇(ch2)4oh 0 H 0 1 OH OH 一 o(ch2)4oh 〇 H 0 1 SH SH - 0(CH2)40H 〇 H 0 1 SH SH - 〇(ch2)4oh 〇 H 0 1 OH OH - o(ch2)2oh 〇 H 0 2 OH OH - 0(CH2)20H 0 H 0 2 -28- 200416224
ριΛί pK1-2sK3-1K3-1iK3-1K3-1安K3-1安K3-1氏氏S f 旧 _ f i i S_5K1-1运运 p f κ2-1ί ί ί ίκ2-1ίκ2·1ίκ2-1κ2-1κ2Ηκ2-1κ2-1κ2Ηκ2-1κ2Η?K2-1S f i p s p ί ί 565758596061626364656667-6869707172737475767778798081828384858687888990919293949596979899100101102103104105106107108109110111112113114 - OC2H4OH SH - oc2h4oh OH - oc2h4〇h SH κ1~1 oc2h4〇h OH - oc2h4oh SH - OH SH - OH SH - OC2H4〇H OH - oc2h4〇h SH - o(ch2)3oh OH - 〇(ch2)4oh OH - 〇(ch2)6oh OH - 0(CH2)80H OH - o(ch2)3nh2 OH - 〇(ch2)6nh2 OH - OPh OH - OBn OH - OMe OH - OEt OH - OPr OH - Gly OH -. Me OH - Et OH - CH2OH OH - c2h4oh OH - Ph OH - CH2Ph OH - nh2 OH - NHPh OH - N(Me)2. OH - N(Et)2 OH SMe OH - SEt OH - SPh OH - o(ch2)3oh SH - 0(CH2)40H SH - 0(CH2)60H SH - 0(CH2)80H SH - 〇(ch2)3nh2 SH - 〇(ch2)6nh2 SH - OPh. SH - OBn SH - OMe SH - OEt SH - OPr SH - Gly SH - Me SH - Et SH - CH2OH SH - c2h4oh SH - Ph SH - CH2Ph SH - nh2 SH - NHPh SH - N(Me)2 SH 一 N(Et)2 SH - SMe SH - SEt SH 一 SPh SH )η)η>ηη)ηη)ηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηη OOSSOSOSS 〇0〇00000000〇0〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇ο〇〇〇〇0〇〇〇〇〇〇〇〇〇 ηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηη OOSSOSOSSOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO 0(CH2)20H 0 Η 0 2 0(CH2)20H 〇 Η 0 2 〇(ch2)2oh 0 Η 0 2 〇(ch2)2oh 〇 Η 1 2 〇(ch2)2oh 〇 Η 0 2 o(ch2)2〇h 0 Η 0 2 o(ch2)2〇h 〇 Η 0 2 0(CH2)20H 0 Η 0 2 〇(ch2)2〇h 〇 Η 0 2 - - Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η. 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 一 - Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 .一 - Η 0 0 - - Η 0 0 —· 一 Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 - Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 - 一 Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 - 一 Η 0 0 - - Η 0 0 齡 - Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 - 一 Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 - Η 0 0 - - Η 0 0 - - Η 0 0 - 一 Η 0 0 - — Η 0 0 -29- 200416224 TTTTTTTTTTTTTTTT TTTTTTTTTTTTT. TTTTTTTTTTT1-1I1-1II1-11-11-1i1-11-11-1I1-11-11-11-1I 3K 3K 3K 3K 3K 3K 3K 3K 3K 3K 3K 3K 3K 3K 3K 3K 3K 3K 3K 3K 3K 3K 3K 3K 3K ,K !K !K ,K ,K !K ,K !K K K KKKKKKKKKKKKKKKKKK VK ^.K ^K^K^K^K^K^K^K .^K^K HK !κ .,κ !K,K 15161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445146147148149150151152153154155156157158159160161162163164165166167168169170171172 1111111111111111111111111111111 o(ch2)3oh 0(CH2)40H 0(CH2)60H 0(CH2)80H〇(ch2)3nh2 0(CH2)6NH2 OPh OBn OMe OEt OPr Gly Me Et CH2OH C2H4OH Ph CH2Ph NH2 NHPh N(Me)2 N(Et)2 SMe SEt SPh 0(CH2)30H 0(CH2)40H 0(CH2)60H 0(CH2)80H 0(CH2)3NH20(ch2)6nh2 OPh OBn OMe OEt OPr Gly Me Et CH2OH C2H4OH Ph CH2Ph NH2 NHPh N(Me)2 N(Et)2 SMe SEt SPh 0(CH2)30H 0(CH2)40H 0(CH2)60H0(CH2)b0H 0(CH2)3NH2〇(ch2)6nh2 OPh OBn
NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2NH2OHOHOHOHOHOHOHOHOHOHbHOHOHO.HOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHSHSHSHSHSHSHSH HHHHHHHHHHHHHHHHoooooooooooooooo
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1840 K1·1 1841 K2'1 1842 k1-1 1843 k2-1 1844 K2'1 1845 k1-1 1846 K2'1 1847 k1-1 1848 K2H 1849 k2-1 1850 K1H 1851 k2-1 1852 K1·1 1853 k2-1 1854 K2-1 1855 K1-1 1856 K2·1 1857 K1·1 1858 K2-1 1859 K2-1 1860 K1-1 1861 K2-1 1862 K1-1 1863 K2-1 1864 K2-1 1865 K1-1 1866 K2"1 1867 K1-1 1868 K2·1 1869 K2-1 1870 K卜1 1871 K2-1 1872 K1·1 1873 K2-1 1874 K2-1 1875 K1'1 1876 K2-1 1877 K1·1 1878 K2-1 1879 K2-1 1880 K1-1 1881 K2—1 1882 K1-1 1883 K2-1 1884 K2-1 1885 K1-1 1886 K2-1 1887 K1H 1888 K2H 1889 K2-1 1890 K1*1 1891 K2-1 1892 K1_1 1893 K2-1 1894 K2'1 1895 K1-1 1896 K2-1 1 1 1. 1111111 1 11111 1— 1 1 1 1 1 · 1 1 41 1111111 t 11111 1- i— 1111111 11 11111 4— it 1» 3-4-4-2-3-3-4-4-2-3-3-4-4-2-3-3-4-4-2-3-3-4-4-2-3-Λ4-4-2-3-3-4-4-2-3-3-4-4-2-3-3-4-4-2-3-3-4-4-2-3-3-4-4-2-3-3-4- KKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKK 1» 1. i— 11111111111111 1· 11111 1 i* it 1 Ί i— 1 if if 1 1 1· 1111 111111111 I 嗎 I I I I I 1 t I I I I 學 I 擊牵 I I I 擊麵 I I 嫌 I I 由 I I I I t I I I 參-華 1-1 聲擊 t I 讎麵两 . I I I I 雄 1111111-11111111111111111111111111 i— 1» 1 1 1 1 1— 111111111111 1» 1» 1 1. it KKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKK OC2H4OH oc2h4〇h oc2h4oh oc2h4oh oc2h4〇h oc2h4oh oc2h4〇h oc2h4〇h oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4〇h oc2h4〇h oc2h4oh oc2h4oh oc2h4〇h oc2h4oh oc2h4〇h oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4〇h oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc.2h4oh oc2h4oh
5h5h>h>hhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhsssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssss HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHsssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssss . . . r hhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhh OOOOSSSSSOOOOOSSSSS0 0000SSSSSOOOOOSSSSSOOOOOSSSSSOOOOOSSS
SHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSHSH 666666666666666666666666666666666666666666666666666666666 n6-n6-n6-n6-n6-n6-n6-n6-n6-n7-n7-n7-n7-n7-n7-n7-n7-n7-n7-n7-n7-n7-n7-n7-n7-n7-n7-n7-n7-n8-n8-n8-n8-n8-n8-n8-n8-n8-n8-n8-』nn8-n8-n8-n8'n8-n8-n8-n8-n9-n9-n9-n9-n9-n9-n9-k.9-oooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo^ 2l 2l 2l 2l 2l 2l 2l 2l 2l ,l !l ,l !l u ,l 2l 2l 2l 2l 2l 2l 2l 2l 2l 2l ^ ^ 2l 2l 2l 2l 2l 2l 2l 2l 2l 2l !l ,l u 11 200416224 1897 K1'1 1898 K2'1 1899 K2"1 1900 K1'1 1901 K2'1 1902 K1'1 1903 K2"1 1904 K2"1 1905 K1'1 1906 K2"1 1907 K1'1 1908 K2'1 1909 K2'1 1910 K1'1 1911 K2'1 1912 K1"1 1913 K2'1 1914 K2'1 1915 K1'1 1916 K2"1 1917 K1"1 1918 K2'1 1919 K2'1 1920 K1'1 1921 K2"1 1922 K1"1 1923 K2"1 1924 K2'1 1925 K1'1 1926 K2'1 1927 K 卜1 1928 K2"1 1929 K2'1 1930 K2'1 1931 K2'1 1932 K2'1. 1933 K2'1 1934 K2"1 1935 K2_1 1936 K2'1 1937 K2'1 1938 K2"1 1- 11111111 1— 1 1— 111111 1 1 1— 1 1 1— <1 1 111111 i· 1 1 1 t ^ 4-2-3-3-4-4-2-3-3-4-4-2-3-3-4-4-2-3-3-4-4-2-3-3-4-4-2-3-3-4-4-2-2-2-2-2-2-r2-2-2-2-2-y KKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKK 11—1111 r· 11111111*1111111111 4/ 1 1 if 1 i— 1 1- 1· 1 1 1 1 1 i^· I _ I . _ I I I I I _ 舉 I I I I I I I _ I I I I I I I I I I I I I _ I _ _ I _ _ I _ _ 1 1 n 1 1 1· 1111 it 1111111111 it 1 if 4— 11111 J— 1. 111111111 KKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKK 一 OC2H4OH SH SH SH - SH - oc2h4〇h SH SH SH - SH - oc2h4〇h OH SH SH - SH - oc2h4〇h OH SH SH - SH - oc2h4oh OH SH SH -. SH - oc2h4oh OH SH SH - SH - oc2h4oh OH SH SH - SH - oc2h4oh SH SH SH - SH - oc2h4oh SH SH SH - SH - oc2h4oh SH SH SH - SH - oc2h4oh SH SH SH - SH - oc2h4oh SH SH SH - SH - oc2h4oh OH SH SH - SH - oc2h4oh OH SH SH - SH - oc2h4oh OH SH SH - SH - oc2h4oh OH SH SH - SH -' oc2h4oh OH SH SH - SH - oc2h4oh SH SH SH - SH - oc2h4oh SH SH SH - SH - oc2h4oh SH SH SH - SH oc2h4oh SH SH SH - SH - oc2h4oh SH SH SH - SH - oc2h4oh OH SH SH 一 SH - oc2h4oh OH SH SH - SH - oc2h4oh OH SH SH - SH oc2h4oh .OH SH SH '- SH - oc2h4oh OH SH SH - SH - oc2h4oh SH SH SH - SH - oc2h4oh SH SH SH SH - oc2h4oh SH SH SH - SH - oc2h4oh SH SH SH - SH - oc2h4oh SH SH SH - SH - oc2h4oh OH OH OH 一 OH - oc2h4oh OH OH OH - OH 一 oc2h4oh OH OH OH - OH - oc2h4oh OH OH OH - OH - oc2h4oh OH OH OH - OH - oc2h4oh OH OH OH - OH - oc2h4〇h OH OH OH - OH 一 qc2h4oh OH OH OH - OH - oc2h4oh OH OH OH - - - oc2h4oh OH OH OH - sc2h4c L1 ON9'6 0 2 L1 ON9"6 0 2 L2 ON9*6 0 1 L2 ON9"6 0 1 L2 ON9'6 0 1 L2 ON9"6 0 1 L2 ON9'6 0 1 L2 ON9'6 0 1 L2 ON9'6 0 1 L2 ON9'6 0 1 L2 ON9'6 0 1 L2 ON9"6 0 1 L1 ON10"1 0 2 L1 ON10"1 0 2 L1 ON10"1 0 2 L1 ON10'1 0 2 L1 ON10-1 0 2 L1 ON10一1 0 2 L1 ON10'1 0 2 L1 ON10"1 0 2 L2 ON10·1 0 1 L2 ON10"1 0 1 L2 ON10H 0 1 L2 ON1CM 0 1 L2 ON10-1 0 1 L2 ON10-1 0 1 L2 ON10H 0 1 L2 ON10'1 0 1 L2 ON10"1 0 1 L2 ON10"1 0 1 L1 ON11'1 0 2 L1 ON12"1 0 2 L1 ON13'1 0 2 L1 ON14·1 0 2 L1 ON15'1 0 2 L1 ON16'1 0 2 L1 ON17一1 0 2 - H 0 0 Ο H 0 1
-6l- 200416224 表1〜17中，Ph爲苯基，Bn爲苄基，Me爲甲基，Et爲 基，Pr爲丙基，tBu爲第三丁基，表1〜17中，Kx所表 合物爲有以下構造之化合物單元。
-62- 200416224 表 1〜17 中，Gly，PMOM，POMS，ATE，PTE，ALM， L1，L2，C2()，C18，C14，C1()所表化合物各有以下構造之化 合物單元。 【化9】
S— ATES h2c-oh HC-OH —〇-CH2
Gly
H3C
POMO
O h3c π _
HaC^^O S- h3c
POMS h3c又s〜0 一
ATEO
H3C
PTES
ALM
PTEO L1 L2 一 0
H3C q2〇
C10 -63- 200416224 表1〜17中ONx所表化合物有如下構造，即其5’端與R7 結合之寡核苷酸同類物。
-64· 200416224 ON11 -Ge_p - Ce-p-Ge-p - Ce-p_Ge_p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Ae_p_Ge_p_Ce-p-ALp_Ae-p-*Ae_p_Ae-p-Ge-p_Ce_p -Ae-p-Ce-hp ON1'2 - Ge-p - Ce-p-Ge-p_Ce-p - Ge-p_Ge_p-Ge-p-Ge-p - Ae_p-Ge-p - Ce-p-Ae-p_Ae-p-Ae-p-Ae-hp ON1-3 - Ae_p_Ge-p-Ce_p - Ae_p - Ae-p_Ae-p - Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae_p-Ce-hp ON1'4 -Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Gn-s_Gn-s-Gn-s - An-s - Gn-s-Cn-s-An-s-An-s-An-s-Ae-p-Ge-p-Ce-p -Ae-p-Ce-hp ON1'5 - Ge-p - Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Gn-s_Gn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ae-p-Ae-hp ON1'6 -Ge-s_Ce-s-Ge - s-Ce - s-Ge-s - Gn-s-Gn - s-Gn-s-An-s-Gn-s_Cn - s-An-s-An-s - An-s-Ae-s_Ge_s - Ce-s - Ae-s-Ce - hp ON1"7 -Ge-s - Ce-s-Ge-s - Ce-s-Ge-s - Gn-s - Gn—s-Gn-s-An-s_Gn-s - Cn-s—ALs-An-s-An-s—Ae-s-Ge-s-Ce-s -Ae-s-Ce~hp ON2'1 - Ge-p-Ce-p - Ce-p-Ce-p-Ae-p_Ce_p-Ce-p-Ge-p - Ge_p_Ge-p-Te_p - Ce-p-Ce_p-Ae-p_Ce_p - Ce-p_Ae-p - Te - hp ON2'2 - CetAetCetCe-p-GetGetGetTetCetCetAetCetCetAetTe-hp -65- 200416224 ON2'3 -Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Ge-p-Ge_p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-hp ON2"4 -Ge-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Cn-s-Cn-s_Gn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ae - p - Te-hp ON2'5 .. -Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p~Ge-p-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Ae-p-Ce-p-Ce~p-Ae-p-Te-hp ON2'6 -G^s-C^s-C^s-C^s^-s-C^s-C^s-G^s-G^s-G^s-r-s-C^s-C^s-A^s-C^s-C^s-A^s -Te-hp ON2-7 - Ce-s-Ae-s-Ce-s-Ce-s-Ge-s_Gn-s_Gn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Ae-s-Ce-s-Ce-s-Ae-s_Te-hp ON3*1 -Ge-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p~Ce-p~Te-p-Ge~p-Ce~p~Te-p~Te~p-Ce~p - Te-p-Ge-hp ON3'2 - Ce-p-Te-p-Ae-p-Ce-p~*Te-p - Ce~~p - Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge_p-Ce-p-Te-p-Te-p - Ce-p-Te_p-Ge-hp ON3'3 - Ce-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce_p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Te - hp ON3"4 . ' -66- 200416224 - Ge-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-An-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Cn_s-Te-p-Te-p-Ce - p -Te-p-Ge-hp ON3'5 -Ce-p_Te_p-Ae_p_Ce_p-Te_p-Cn_s - Cn-s - Cn_s~~Tn-s - Gn_s_Cn-s~~Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Ge-hp ON3'6 -Ge - s-Te-s-Ae-s-Ce-s_Te-s-An-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Cn-s - Te-s-Te_s-Ce-s -Te-s-GMip ON3-7 - Ce-s-Te - s-Ae-s-Ce-s-Te-s-Cn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Cn-s-Te - s-Te_s-Ce-s_Te-s-Ge-hp ON4"1 -Ge~p-Te~p'-Te-p-Ce-p-Te_p-Ce-p~Ge-p'-Ce-p~Te~P'~'Ge~p-Ge~p-Te~p~Ge-p*-Ae~p~Ge-p~Te-p~Te~p -Te~p-Ce~p-Ae-hp ON4·2 ,
-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Te-p - Ge-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p_Te-p-Te-p_Te-p-Ce-p-Ae-h P ON4-3 -Ce - p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce_p-Te-p-Ge-p_Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p - Ge-p-Te-p-Te-hp ON4"4 -Ge-p-Te - p-Te-p_Ce-p-Te-p-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-GLs-Gn-s-Tn-s_Gn-s-An-s-Gn-s-Te-p-Te-p -Te~p-Ce-p-Ae-hp ON4·5 -Ce-p-Te-p-Ce-p_Ge-p-Ce-p-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Γ-s-Gn-s-An - s -Gn-s-Te-p-Te-p - r_p-Ce-p-Ae - h -67- 200416224
P ON4'6 -Ge-s-Te-s-Te-s-Ce-s-Te-s-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-r-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Te-s-Te-s - Te-s-Ce-s-Ae-hp ON4'7 -Ce-s~Te-s-Ce-s-Ge-s-Ce-s-Tn-s-Gn~s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Te-s-Te-s-Te-s-Ce-s-Ae~h
P ON5'1 -Ge-p-Ce-p-Ce-p - Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Ce-p-Ae_p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p -Te-p-Ce-p-Ae-hp ON5'2 ~Ce~p~Ae~p~Ae~p~Ge~p~Ce~p~Te~p~'Ge^P'~Ge_p~Ce~P'"Ae~p-Te~p-Ce_p*~Ce~P'~Ge~p_Te~p-Ce'_p~Ae~h
P ON5'3 -Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p - Ce-p-Te-p-Ge-p_Ge-p - Ce-p - Ae-p - Te-p-Ce-p - Ce-p-Ge-hp ON5'4 -Ge-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-An-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Cn-s-An-s-Γ-s-Cn-s-Ce-p-Ge-p -Te-p-Ce-p-Ae-hp ON5~5
-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p-Op-Tn-s-Gn-s_Gn-s-Cn-s-An-s-Tn-s-CLs - Ce_p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-h P ON5'6 -68- 200416224 -Ge-s-Ce-s-Ce-s-Ce-s-Ae-s-An-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s-Ce-s-Ge-s -Te-s-Ce_s-Ae_hp ON5-7 -Ce-s-Ae-s-Ae-s-Ge-s-Ce-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s-Ce-s-Ge-s-Te-s-Ce-s-Ae-h
P ON6·丨 -Te-p-Ce~p~Ce~p_Ge'~p_Te~p~Ce'"p~Ae_p_Te_p_Ce~p~Ge_p~Ce~p_Te*~p~Ce~P''Ce~p~Te~p~Ce~p_Ae~p _Ge-p-Ge-p-Ge-hp ON6'2 •~r(^e-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ge-p - Ce-p - Te-p-Ce_p~Ce-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p_Ge-p_Ge-h P 、 ON6"3 ~Ge-p-Te~p-Ce~p-Ae-p-Te-p~Ce~p~Ge~p~Ce-p_Te_p_Ce_p_Ce-p~Te-p~Ce-p~Ae~hp ON6-4 -Te-p-〇p-Ce - p-Ge-p-Te-p-Os-An-s-Tn-s-Cn-s-Gn-s - Cn-s-Tn-s-Cn-s-Os-Tn-s-Ce-p-Ae-p ~Ge~p~Ge-p_Ge~hp ON6"5
- Ge - p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Ge-p-Ge-h P ON6*6 -Te-s-Ce-s-Ce-s-Ge-s-Te-s - Cn-s-An-s-Tn-s-Os-GLs-Cn-s-Tn-s-Os-CLs -Γ-s - Ce-s - Ae-s -Ge-s-Ge-s - Ge-hp ON6'7 -69- 200416224 -Ge-s-Te-s-Ce-s-Ae-s-Te-s-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Ce-s-Ae~s-Ge-s-Ge-s-Ge-h
P ON7'1 -Ge_p_Ce_p_Te-p-Ge_p-Ae_p-Te_p_Te - p-Ae_p_Ge - p-Ae_p_Ge-p-Ae - p_Ge-p-Ae-p - Ge-p_Ge-p-Te_p -Ce-p-Ce-p-Ce~hp ON7"2
- Ge-p - Ae-p - Te-p-Te-p-Ae-p - Ge-p-Ae-p*~Ge_p - Ae-p_Ge-p-Ae-p-Ge-p - Ge_p-Te-p-Ce-p_Ce-p-Ce-li P ON7"3 - Ge-p-Ae-p-Te-p-Te-p-Ae-p-Ge_p - Ae-p-Ge - p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p - Ge-p-Te-hp ON7"4 - Ge - p-Ce-p-Te-p-Ge-p_Ae-p-Tn-s-Tn-s-An - s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s - An-s-Gn_s-Ge-p-Te-p -Ce-p-Ce-p-Ce-hp ON7-5
-Ge-p - Ae-p-Te-p-Te-p - Ae-p-Gn-s-An-s-Gn - s-An - s-Gn-s - An-s-GLs-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-h P ON7'6 - Ge-s-Ce-s - Γ-s-Ge-s-Ae-s-Tn-s - Tn-s-An-s - Gn-s_An-s-Gn-s-An-s - Gn-s - An-s-Gn-s-Ge-s-Γ-s -Ce-s-Ce-s-Ce-hp ON7-7
-Ge-p-Ae-p_Te-p-Te-p-Ae-p-Gn-s-An-s_Gn-s-An-s-Gn-s-An-s~Gn-s-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p - CMi P ΟΝ8'1 -70- 200416224 -Ge~p~Ce*'P~Te~p_Ce'~p~Ce~p-Te~p_Te_p~Ce~p~Ce_p~Ae-p~Ce~p_Te~p~Ge_p_Ae_P"_Te-p~Ce~P'"Ce_p - Te-p-Ge-p-Ce-hp ON8'2
- Ce_p - Ce - p_Te - p_Te-p-Ce-p - Ce-p - Ae_p-Ce-p_Te-p-Ge-p - Ae_p-Te-p - Ce-p-Ce-p_Te_p_Ge_p_Ce_h P ，3 - Ce-p-Ce-p-Te-p-Te-p - Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ce-hp ON8'4 -Ge-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Tn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-An-s-Cn - s-Tn-s-Gn-s-An-s-Tn - s-Ce-p-Ce-p - Te-p-Ge-p-Ce-hp ON8'5 ·
- Ce - p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Cn-s-An-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Tn-s-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-h P ON8'6 -G^s-C^s-r-s-C^s-C^s-T^s-r-s-C^s-C^s-A^s-C^s-r-s-G^s-A^s-r-s-C^s-C^s - Te-s - Ge-s-Ce-hp ON8*7
P ON9'1 - Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Op -Ae~p-Te-p-Te~hp -71- 200416224 ON9'2 _Ce_p-Ge-p - Ce-p - Ce-p-Te-p-Ge-p_Te_p-Ge-p - Ae~p - Ce-p-Ae_p-Te-p-Ge-p-Ce - p_Ae-p-Te-p - Te-h P ⑽9-3 - Ce_p_Ge-p-Ce-p-Ce-p-Te-p - Ge_p - Te*~i3 - Ge-p_Ae-p_Ce-p_Ae-p-Te-p-Ge_p-Ce_hp ON9"4 -Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Cn-s~Cn-s-Tn-s-Gn-s-r~s-Gn~s-An-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Ge-p-Ce-p - Ae-p - Te-p-Te-hp ON9'5
- Ce_p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Gn-s-Tn-s-Gn-s_An-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Te-h P 〇N9-6 - Te-s-Ce-s-Ce-s-Ce-s-Ge-s-Cn-s-Os-r-s-Gn - s-Γ-s-Gn-s-An-s - Cn-s-An-s-Tn-s-Ge-s-Ce_s -Ae_s - Te-s-Te_hp ON9-7 -Ce-s~Ge-s-Ce-s-Ce~s-Te-s-Gn-s-Tn~s-Gn-s-An-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Ge-s~Ce-s~Ae-s-Te-s-Te-h
P ON10'1 -Te-s-Ae-s-Ge-s-Ge~s-Ge-s-Te-s-Te~s-Ae~s-Ge-s-Ae-s~Ce-s-Ae-s-Ae-s-Ge-hp
0NlM -p - Ge-p - Ae_p-Ge-p - Ae-p - Ce-p-Cn-p - Cn-p_Tn-p - Gn-p-An-p - An_p~Cn-p-An-p-Gn-p - Tn~p~*Te-p-Ge -p~Ae-p~Te-p~Ce-hp ON12'1 -72 - 200416224 -p-Te-p-Ce-p-Te_p-Te-p - Ge-p-Gn-p - Τη - p-Tn-p-Gn-p-Tn~p - An-p-An-p - Gn-p-An-p-Gn-p - Ae-p-Ge -p-Ae-p-Ge-p - Ae_hp 〇N13_l -p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Gn-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Cn_p-Cn-p-An-p-Tn-p-An-p-Tn-p-Ge-p-Ge -p-Ae-p-Ae-p-T e~hp ON旧 -p - Ge-p-Te~p-Te-p - Ce-p - Te-p-Cn_p - Gn-p - Cn-p - Tn-p_Gn-p - Gn-p~"Tn-p - Gn-p - An-p - Gn_p-Te-p_Te -p-Te-p-Ce-p~Ae-hp ON15*1 -p-Ge - p-Ae-p - Γ-p-Ge-p-Ge-p-An-p - An-p - An-p-Tn-p-Cn-p - Tn-p-Cn-p-Tn-p - Gn-p-Cn-p - Ce_p_Ge -p-Ce-*p - Ae-p - Te-hp ON16'1 -p_Ae-p-Te_p-Ge-p - Ge_p-Ce-p-An_p-Cn-p-Cn-p - Tn-p-Cn_p_Tn-p_Tn-p-Gn_p_Tn-p_Gn_p_Ge - p-Ae -p - Ce_p-Ce-p - Ae_hp ON17·1 -p~Ce~p-Ae~p~Ge-p'-Ce--p-Ce-p-An~p-Tn-p'-Gn~p-Gn-p-Tn-p-Cn-p-CI1-p~Cn-p~Cn~p-CI1-p-Ce-~p~Ce -p~Ce-p~Ae-p~Ae-hp 上述化合物中 An、Gn、Cn、Tn、Ae、Ge、Ce、Te、p、s 、及hp各有以下構造之化合物單元。 -73- 200416224
〇 〇 II 9 κ\/〇Η II -p- —p— 1 一P - O V 1 OH SH OH P s hp 上述寡核音酸同類物之驗基序列中’ 0 N1爲人端粒酶 (Telomerase)之序歹[J(GenBank Accession No. U86046，核苔 酸號碼170〜188之互補鏈鹼基序列），ON2爲人斷點聚集 位置（breakpoint cluster region; BCR)mRNA 中序歹fj (GenBank -74- 200416224
Accession No. NM-021574.1，核昔酸號碼 597 〜614 之互補 鏈鹼基序列），ON3爲人·蛋白激活酶，由干擾素引發且雙 鏈 RNA 依賴（PKR)，mRNA 中序列（GenBank Accession No· NM-0027 5 9」，核苷酸號碼490〜5 08之互補鏈鹼基序列）， ON4爲人•蛋白激活酶C，alpha(PKC a )，mRNA中序列 (GenBank Accession No. NM-002737.1，核苷酸號碼 2044 〜 2063之互補鏈鹼基序列），ON5爲人•細胞間粘著分子 (intercellular adhesion molecule ; ICAM1)，mRNA 中序列 (GenBank Accession No. NM-00020 1.1，核苷酸號碼 2100 〜 2119之互補鏈鹼基序列），ON6爲人拉斯轉形蛋白基因（ras transforming protein gene)中序歹U (GenBank Accession No. M3 845 3.1，核昔g変號碼121〜140之互補鏈鹼基序列），ON7 爲人腫瘤壞死因子（TNF superfamily，member 2)(TNF)， mRNA 中序歹[j (GenBank Accession No. NM-000594.1，核音 酸號碼279〜298之互補鏈鹼基序列），ON8爲人· Human phosphotyrosyl-protein phosphatase 憐酸酪胺酸基-蛋白質 磷酸酶（PTP-lB)mRNA 序歹[J (GenBank Accession No. M3 1 724.1，核苷酸號碼95 1〜970之互補鏈鹼基序列），ON9 爲人 c-raf-1 mRNA 中序列（GenBank Accession No. NM-002 8 80」，核苷酸號碼24 84〜25 03之互補鏈鹼基序列），ON1 G 爲人端粒酶 mRNA 中序列（GenBank Accession No. U86046 ，核苷酸號碼136〜148之互補鏈鹼基序列。 上述表1〜17中，較佳化合物爲，1，2，3，4，5，6，7 ，8， 13， 22， 27， 28， 31， 39， 41， 42， 50， 52， 53， 61 ，63 ， 64 ， 71 ， 73 ， 77 ， 79 ， 96 ， 98 ， 102 ， 104 ， 146 ， 148 200416224 ，152 ，307 ，330 ，377 ，421， ，45 5， ，475， ，495， ，515， ，5 3 5， ，5 55， ，5 75， ，5 95， ，615， ，641， ，661， ，681 ，702 ，722 ，742 ，762 ，782 ，802 ，822 ，842 154， 171， 173， 177， 179， 290， 292， 293， 305 310， 311， 312， 313， 314， 316， 319， 320， 325 334 ， 338 ， 339 ， 343 ， 344 ， 351 ， 356 ， 364 ， 369 3 82， 386 ， 390 ，391 ，3 95， 3 96， 403， 408 1 416 424， 425 ， 428 ，438 ，441， 451， 452， 453 ? 454 461， 462 ， 463 ，464 ，4 6 5, 471， 472， 473 J 474 481， 482 ， 483 ，484 ，485， 491， 492， 493 ’ 494 501， 502 ， 503 ，504 ，5 05， 5 11， 512， 5 13 9 514 521， 522 ， 523 ，524 ，5 25， 531， 5 32， 533 ， 534 541， 542 ， 543 ，544 ，5 45， 551， 5 52， 553 9 554 561， 562 ， 563 ，564 ，565， 571， 5 72， 573 J 574 581， 582 ， 583 ，584 ，5 8 5， 591， 592， 593 ， 594 601， 602 ， 603 ，604 ，605， 611， 612， 613 ， 614 621， 622 ， 623 ，624， 625 ， 631632 ，633 ，634 ，635 642， 643 ， 644 ，645 ，651， 652， 65 3， 654 655 6 6 2, 663 ， 664 ，665 ，671， 672， 673， 674 > 67 5 681683 ， 684 ， 685， 691692 ，693， 丨694 ，695 ，701 703， 704 ， 705 ，71 1 ，712， 713， 714， 715 ， 721 723， 724 ， 725 ，731 ，732， 7 3 3， 7 34， 735 5 74 1 743， 744 ， 745 ，751 ，75 2， 7 5 3， 754， 755 5 761 763， 764 ， 765 ，771 ，772， 7 73， 774， 775 ， 78 1 7 8 3， 784 ， 785 ，791 ，792， 793， 794， 795 y 801 803， 804 ， 805 ，8 1 1 ，812， 813， 814， 8 15 82 1 82 3， 824 ， 825 ，831 ，8 3 2， 8 3 3， 8 34， 835 5 841 843， 844 ， 845 ，85 1 ，8 52， 8 5 3， 8 54， 855 1 861
-76- 200416224 ，862， ，8 82， ，902， ，924， ，943， ，9 6 3, ，1015 ，1074 ，1091 ，1110 ，1 159 ，1220 ，1344 ，1353 ，1429 ，1453 ，1492 ，153 1 ，1570 ，1609 ，1641 ，16 6 6 ，1695 ，17 10 ，1736 863 ， 864 ， .865 ， 871 ， 872 ， 873 ， 874 ， 875 ， 881 883 ， 884 ， 885 ， 891 ， 892 ， 893 ， 894 ， 895 ， 901 9q3 ， 907 ， 908 ， 909 ， 913 ， 914 ， 915 ， 919 ， 920 925 ， 926 ， 930 ， 931 ， 932 ， 936 ， 937 ， 941 ， 942 947 ， 948 ， 949 ， 953 ， 954 5 959 ， 960 ， 961 ， 962 966 ， 967 ， 978 ， 979 ， 990 ，1 026，1 027，1 03 8，1039 ，1075， 1078， 1079， 1082 ，1094， 1095， 1098， 1099 ，1111， 1122， 1123， 1134 ，1170， 1171， 1182， 1183 ，1231 ， 1243 ， 1255 ， 1267 ，1345， 1346， 1347， 1348 ，1 354，1 355，1 356，1357 ，1 430，1431，1 432，143 3 ，1 469，1 470，1471，1472 ，1 493，1 509，1510，15 11 ，1532， 1533， 1549， 1550 ，1571 ， 1572 ， 1573 ， 1589 ，1609 ， 1613 ， 1617 ， 1621 ，1645， 1647， 1648， 1650 ，1668， 1669， 1671， 1690 ，1696， 1697， 1698， 1705 ，1 7 23，1 724，1 725，1726 ，1 737，1 73 8，1 754，1755 ，991 ， 1002 ， 1003 ， 1014 1 050，1051，1 062，1063 1 083，1 086，1 087，1090 1102，1103，1106，1 107 1135， 1146， 1147， 1158 1194，1195，1 206，1207 1 279，1291，1 3 03，1315 1 349，1 3 50，1351，1352 1 358，1 359，1 360，1361 1449，1 450，1451，1452 1 473，1 489，1 490，1491 1512，1513，1 5 29，1530 1551， 1552， 1553， 1569 1590， 1591， 1592， 1593 1 625，1 629，1 633，1637 1651 ， 1653 ， 1663 ， 1665 1691， 1692， 1693， 1694 ，1 706，1 707，1 708，1 709 ，1727， 1728， 1734， 1735 ，1 756，1 757，1 758，1774
-77- 200416224 ，1775， 1776， 1777， 17781794， 1795， 1796， 1797， 1798 ，1814， 1815， 1816， 1817， 1818， 1834, 1835, 1836， 18371838 ，1854， 1855， 1856， 1857， 1858， 1874， 1875， 1876， 1877 ，1878， 1894， 1895， 1896， 1897， 1898， 1914， 1915， 1916 ，1917 ， 1918 ° 更佳化合物爲 1， 2， 3， 4， 5， 8， 290 ， 305 ， 307 ， 338 ， 343 ， 364 ， 369 ，390 ， 395 ， 416 ， 421 ， 451 ， 452 ， 455 ， 461 ， 462 ， 465
，471 ， 472 ， 475 ， 481 ， 482 ， 485 ， 491 ， 492 ， 495 ， 501 ，502， 505， 511， 512， 515， 521， 522， 525， 531， 532 ，535 ， 541 ， 542 ， 545 ， 551 ， 552 ， 555 ， 561 ， 562 ， 565 ，571 ， 572 ， 575 ， 581 ， 582 ， 585 ， 591 ， 592 ， 595 ， 601 ，602 ， 605 ， 611 ， 612 ， 615 ， 621 ， 622 ， 625 ， 631 ， 632 ，635 ， 641 ， 642 ， 645 ， 651 ， 652 ， 655 ， 661 ， 662 ， 665 ，671，672，675，681，682，685，691，692，695，70 1 702 ，705， 711， 712， 715， 721， 722， 725， 731， 732， 735 ，741 ， 742 ， 745 ， 751 ， 752 ， 755 ， 761 ， 762 ， 765 ， 771
，772 ， 775 ， 781 ， 782 ， 785 ， 791 ， 792 ， 795 ， 801 ， 802 ，805， 811， 812， 815， 821， 822， 825， 831， 832， 835 ，841 ， 842 ， 845 ， 851 ， 852 ， 855 ， 861 ， 862 ， 865 ， 871 ，872 ， 875 ， 881 ， 882 ， 885 ， 891 ， 892 ， 895 ， 953 ， 954 ，959 ， 960 ， 961 ， 962 ， 963 ， 966 ， 967 ， 978 ， 979 ， 990 ，991， 1002， 1003， 1014， 1015， 1026， 1027， 1038， 1039 ，1050， 1051， 1062， 1063， 1075， 1079， 1083， 1087， 1091 ，1095， 1099， 1103， 1107， 1110， 1111， 1122， 1123， 1134 -78- 200416224 ，1135， 1146， 1147， 1158， 1159， 1170， 1171， 1182， 1183 ，1194， 1195， 1206， 1207， 1429， 1430， 1449， 1450， 1469 ，1470， 1489， 1490， 1509， 1510， 1529， 1530， 1549， 1550 ，1569， 1570， 1589， 1590， 1648， 1650， 1651， 1653， 1666 ，1668， 1669， 1671， 1691， 1692， 1695， 1696， 1697， 1698 ，1707， 1708， 1709， 1710， 1725， 1726， 1727， 1728。 【實施方式】
本發明化合物（1)可以下述A法，B法，C法，D法，E 法，F法，G法及Η法來製造。 【化1 1】
-79- 200416224 A法 〇 R1—P—〇HI H(4) A-2 R1-H(2) A-1 R1-P: ，〇-Ry ⑶ R丨 A-3 〇 R1—P-OHI 9 O-R9(5) B法 H-R11-H (6) B-1
〇 II B-3 R12-R11-H⑺ B-2 12
RH ⑹ ,0-Ra V°. B-4 > R12-R11—P—〇HI 9 0-R9(10) C法 D法
【化1 2] -80- (14) 200416224 E法 E-1 E-2 H_R7—R8 - 〇H (15) R12—R7—R8 - OH (16) R12—R7-R8 - 〇Υ%0Η (17) 〇 〇 E-3 -R7—R8-0、»14 E-4 (18) H-R15-0 (19) 一 〇 o (20) F法 F-1 (20) 1) R120
(12), or (14) R16〇 ? r9。’ 2) (3), (4), (5), (8), (9) 〇r (10) 2_5A衍生物 (1) R9?P、R10 (21)
G法 B1
yr1yR15-0 o o G-1 (12), (14) or (21) 2) (3),⑷，(5), (8),⑼ or (10) 2·5Α衍生物 ⑴ H法 Η-1 Ο R12〇^4 〜W5··® η Ο 〇 (23) 一_------ 2·5Α 衍生物 1) (12), (14) or (21) (1) 2) (3), (4)，⑸，⑹，⑼ or (10)
A法，B法，C法，D法，E法，F法，G法及η法中， A，D，R1，R?及R8之定義如上’ R9爲磷酸基或亞磷酸基 予保護之保護基，Rl°爲二院胺基（特爲二異丙胺基或二乙 胺基），R11爲R1之2_5A同類物合成所必要之保護基，B1 爲嘌呤-9 -基，前述有選自^群取代基之已取代嘌呤-9 -基， 但不含已取代胺基。R12及Rl6爲相同或不同保護基，Rl3 爲-(CH2)h-基（h爲2〜8整數），R14爲羥基，可有取代基之 苯氧基，或可有鹵素取代之乙氧基，R15爲氧原子，硫原子 或NH基，HR15-爲高分子化合物。 -81- 200416224 R9定義中「保護基」爲例如甲基等低烷基，2-丙烯基等 低烯基，2-氰乙基等氰低烷基，2-甲氧乙氧甲基等低烷氧 化低烷氧甲基，2，2，2-三氯乙氧甲基，雙（2-氯乙氧基）甲 基等鹵低烷氧甲基，2，2，2-三氯乙基等鹵化乙基，苄基 等芳基取代之甲基，4-甲苄基，2-硝苄基，4-硝苄基，4-氯 苄基，4-溴苄基，4-氰苄基等低烷基，低烷氧基，鹵素， 氰基在芳環取代之1〜3個芳基取代之甲基，4-氯苯基，2-氯苯基，4-甲氧苯基，4-硝苯基，2，4-二硝苯基等鹵素， 低級低烷氧基或硝基取代之芳基，戊醯氧甲基，特戊醯氧 甲基等鹵低烷羰氧甲基，宜爲甲基，2-氰乙基，苄基，2-氯苯基，4-氯苯基，2-丙烯基，或特戊醯氧甲基。 R12及R16定義中「保護基」爲例如甲醯基，乙醯基，丙 醯基，丁醯基，異丁醯基，戊醯基，特戊醯基，戊醯基， 異戊醯基，辛醯基，壬醯基，癸醯基，3-甲基壬醯基，8-甲基壬醯基，3-乙基辛醯基，3，7-二甲基辛醯基，十一醯 基，十二醯基，十三醯基，十四醯基，十五醯基，十六醯 基，1-甲基十五醯基，14-甲基十五醯基，13，13-二甲基十 四醯基，十七醯基，15 -甲基十六醯基，十八醯基，1-甲基 十七醯基，十九醯基，二十醯基，二十一醯基等烷羰基， 丁二醯基，戊二醯基，己二醯基等羧化烷羰基，氯乙醯基 ，二氯乙醯基，三氯乙醯基，三氟乙醯基等鹵低烷羰基， 甲氧乙醯基等低烷氧低烷羰基，（E)-2-甲基-2-丁烯醯基等 不飽和烷羰基等「脂族醯基」； 苄醯基，α-萘醯基，/3-萘醯基等芳羰基，2-溴苄醯基， 4-氯苄醯基等鹵芳羰基，2, 4，6-三甲苄醯基，4·甲苯醯基 -82- 200416224 等低院芳鑛基，4 -甲氧卞醯基等低院氧化芳鑛基，2 -殘； 醯基，3-羧苄醯基’心羧苄醯基等羧化芳羰基，心硝苄醯基 ，2-硝苄醯基等硝芳羰基；2-(甲氧羰基）苄醯基等低級烷氧 羰基化芳羰基，4-苯基苄醯基等芳基化芳羰基等「芳族醯 基」等「醯基型」保護基；甲基，乙基，丙基，異丙基， 丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，異戊基，2-甲基丁基，新戊基，1-乙基丙基，己基，異己基，4-甲基 戊基’ 3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3，3-二甲 基丁基，2，2_二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲 基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-乙基丁基 等「低烷基」·，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，2-甲基-2-丙 烯基，2-乙基-2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，1-甲基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-乙基-2-丁 烯基，3-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，1-甲基-2-戊烯基， 2-甲基-2_戊烯基，3-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，4-戊烯基，1_甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基， 1-己烯基，2·己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基等「 低烯基」； 苄醯基，α-萘醯基，^萘醯基等芳羰基，2-溴苄醯基， 4-氯苄醯基等鹵芳羰基，2，4，6-三甲苄醯基，4_甲苯醯基 等低烷芳羰基，心甲氧苄醯基等低烷氧化芳羰基，2-羧苄 醯基，3-羧苄醯基，4-羧苄醯基等羧化芳羰基，4-硝苄醯基 ，2-硝苄醯基等硝芳羰基；2-(甲氧羰基）苄醯基等低級烷氧 -83- 200416224 羰基化芳羰基，4-苯基苄醯基等芳基化芳羰基等「芳族醯 基」； 四氫吡喃-2-基，3-溴四氫吡喃-2·基，4·甲氧四氫吡喃-4-基，四氫硫吡喃_2-基，4-甲氧四氫硫吡喃-4-基等「四氫吡 喃基或四氫硫吡喃基」；四氫呋喃-2-基，四氫硫呋喃-2-基 等「四氫呋喃基或四氫硫呋喃基」； 三甲基矽烷基，三乙基矽烷基，異丙基二甲基矽烷基，第 三丁基二甲基矽烷基，甲基二異丙基矽烷基，甲基三第三 丁基矽烷基，三異丙基矽烷基等三低烷基矽烷基，二苯甲 矽烷基，二苯丁矽烷基，二苯異丙矽烷基，苯基二異丙基 矽烷基等1〜2個芳基取代之三低烷矽烷基等「矽烷基」； 甲氧甲基，1，1-二甲基-1-甲氧甲基，乙氧甲基，丙氧甲 基，異丙氧甲基，丁氧甲基，第三丁氧甲基等「低烷氧甲 基」·’ 2-甲氧乙氧甲基等「低烷氧化低烷氧甲基」； 2，2，2-三氯乙氧甲基，雙（2-氯乙氧基）甲基等「鹵低烷 氧甲基」； 1-乙氧乙基，1-(異丙氧）乙基等「低烷氧化乙基」； 2，2，2-三氯乙基等「鹵化乙基」；苄基，α-萘甲基， 石-萘甲基，二苯甲基，三苯甲基，α-萘二苯甲基，9-蔥甲 基等「1〜3個芳基取代之甲基」； 4-甲苄基，2，4，6-三甲苄基，3，4，5-三甲苄基，4-甲 氧苄基，4-甲氧苯二苯甲基，4，4’-二甲氧三苯甲基，2-硝 苄基，4-硝苄基，4-氯苄基，4-溴苄基，4-氰苄基等「有低 烷基，低烷氧基，鹵素，氰基等在芳環取代之1〜3個之芳 200416224 基取代甲基」； 甲氧羰基，乙氧羰基，第三丁氧羰基，異丁氧羰基等「 低烷氧羰基」； 4 -氯苯基，2 -氯苯基，4 -甲氧苯基，4 -硝苯基，2，4 -二 硝苯基等「有鹵素，低院氧基或硝基取代之芳基」； 2，2，2-三氯乙氧羰基，2-三甲矽烷乙氧羰基等「有鹵 素或三低烷矽烷基取代之低烷氧羰基」； 乙烯氧羰基，烯丙氧羰基等「烯氧羰基」； 苄氧羰基，4-甲氧苄氧羰基，3，4-二甲氧苄氧羰基，2- ^ 硝；氧鑛基，4 -硝；氧鑛基等「可有1〜2個低院氧基或硝 基在芳環取代之芳烷氧羰基」。 以下，詳述A法，B法，C法，D法，E法，F法，G法 〜Η法各工程。 (Α-1工程） 本工程可在惰性溶劑中，令化合物（2)與一般用於醯胺酸 酯化爲單取代-氯（烷氧基）膦類，二取代-烷氧膦類，單取代 -氯（苄氧基）膦類，或二取代-苄氧膦類，進行反應而製造化 合物（3)之工程。 # 使用溶劑只要不影響反應，而能溶解原料者則無特定， 宜爲四氫呋喃，***，二噚烷等醚類；二氯甲烷，氯仿， 四氯化碳，二氯乙烷’氯苯，二氯苯等鹵化烴類。 所使用單取代-氯（烷氧基）膦類爲例如氯（嗎啉基）甲氧膦， 氯（嗎啉基）氰乙氧膦，氯（二甲胺基）甲氧膦，氯（二甲胺基） 氰乙氧膦，氯（二異丙胺基）甲氧膦，氯（二異丙胺基）氰乙氧 膦等鱗類，宜爲氯（嗎啉基）甲氧膦，氯（嗎啡基）氰乙氧鱗， •85- 200416224 氯（二異丙胺基）甲氧膦’氯（二異丙胺基）氰乙氧膦。 當使用單取代-氯（烷氧基）鱗類時，可使用脫氧劑，所使 用脫氧劑爲如吡啶，二甲胺吡啶等雜環胺類，三甲胺，三 乙胺，二異丙胺，二異丙胺基乙胺等脂肪族胺類，宜爲脂 肪族胺類（特爲二異丙胺基乙胺）。 所使用二取代-烷氧膦類爲例如雙（二異丙胺基）氰乙氧膦 ’雙（二乙胺基）甲磺醯乙氧膦，雙（二異丙胺基）（2，2，2-三氯乙氧基）膦，雙（二異丙胺基）（4-氯苯甲氧基）膦等膦類 ’且爲雙（一異丙胺基）氰乙氧鱗。 當使用二取代-烷氧膦類時，可使用酸或有機鹽，所使用 酸爲四哇’乙酸或對甲苯磺酸，所使用有機鹽爲四唑二異 丙胺鹽’乙酸二異丙胺鹽或對甲苯磺酸二異丙胺鹽。宜爲 四唑或四唑二異丙胺鹽。 所使用單取代-氯（苄氧基）膦類爲例如氯（嗎啉基）苄氧膦 ’氯（二甲胺基）甲氧膦，氯（二甲胺基）苄氧膦，氯（二異丙 胺基）苄氧膦等膦類，宜爲氯（二異丙胺基）苄氧膦。 當使用單取代-氯（苄氧基）膦時，可使用脫氧劑，所使用 脫氧劑爲如吡啶，二甲胺吡啶等雜環胺類，三甲胺，三乙 胺’二異丙胺，二異丙胺基乙胺等脂肪族胺類，宜爲脂肪 族胺類（特爲二異丙胺基乙胺）。 所使用二取代-苄氧鱗類爲例如雙（二異丙胺基）苄氧膦， 雙（二乙胺基）苄氧膦等膦類，宜爲雙（二異丙胺基）苄氧膦。 當使用二取代-苄氧鱗類時，可使用酸或有機鹽，所使用 酸爲四唑，乙酸或對甲苯磺酸，所使用有機鹽爲四唑二異 丙胺鹽，乙酸二異丙胺鹽或對甲苯磺酸二異丙胺鹽。宜爲 -86- 200416224 四唑或四唑二異丙胺鹽。 反應溫度並無特限，通常爲0〜8 0 °C，宜爲室溫。 反應時間可視使用原料，試劑，溫度等而異，通常爲5 分〜3 0小時，宜爲於室溫下反應3 〇分〜丨〇小時。 反應終了後，本反應目的化合物（3)爲自目的化合物製得 。例如，將反應混合物適當中和，若有不溶物時，濾除後 ，加水及乙酸乙酯等不混和之有機溶劑，水洗後，分離含 目的化合物之有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑 而侍。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶，再沈 0 澱或層析等來精製。 (A-2工程） 本工程可在惰性溶劑中（宜爲二氯甲烷等鹵化烴類），令 化合物（2)與參-(1，2，4-***）亞磷酸酯反應後，加入水， H-磷酸化，而製造化合物（4)之工程。
反應溫度並無特限，通常爲-20〜1〇〇。〇，宜爲10〜40 °C 〇 反應時間可視使用原料，試劑，溫度等而異，通常爲5 分〜30小時，宜爲於室溫下反應30分。 φ 反應終了後，本反應目的化合物（4)可由如將反應混合物 適當中和，若有不溶物時，濾除後，加水及乙酸乙酯等不 混和之有機溶劑，水洗後，分離含目的化合物之有機層， 以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而得。所得目的化合物 必要時依常法，例如再結晶，再沈澱或層析等來精製。 (A-3工程） 本工程可在惰性溶劑中（宜爲二氯甲烷等鹵化烴類），令 -87- 200416224 化合物（2)與雙（1，2，心***）芳磷酸酯類，雙（1，2，“三 唑）苄磷酸酯類，雙（1，2，‘***）_2_氰乙基磷酸酯，雙（1 ，2，4-三卩坐）（2，2，2-三氯乙基）磷酸酯，雙（1，2，4-三 嗤）（2 -丙烯基）磷酸酯，進行反應後，加入水，而製造磷 酸二乙酯及化合物（5)之工程。 所使用雙（1 ’ 2，i***）芳磷酸酯類爲例如雙（1，2，4-***）苯磷酸酯，雙（1，2，‘***）（2_氯苯基）磷酸酯，雙 (1 ·2 ·4-二唑）（4-氯苯基）磷酸酯，雙（1，2，4-***）（2-硝苯 基）磷酸酯’雙（1，2，4_***）（4-硝苯基）磷酸酯等，宜 爲雙（1 ’ 2’ 4-***）（2_氯苯基）磷酸酯，雙（1，2,心***）（心 氯苯基）磷酸酯。
反應溫度並無特限，通常爲-20〜100 °C，宜爲10〜40 °C 〇 反應時間可視使用原料，試劑，溫度等而異，通常爲5 分〜3 0小時，宜爲於室溫下反應3 〇分。 反應終了後，本反應目的化合物（5)可將反應混合物適當 中和，若有不溶物時，濾除後，加水及乙酸乙酯等不混和 之有機溶劑，水洗後，分離含目的化合物之有機層，以無 水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而得。所得目的化合物必要 時依常法，例如再結晶，再沈澱或層析等來精製。 (B-1工程） 本工程可在惰性溶劑中，於驗觸媒存在下，在化合物（6) 與導入離去基試劑反應，可得化合物（7)之工程。 使用溶劑宜爲苯，甲苯，二甲苯等芳香族烴類；二氯甲 烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯，二氯苯等鹵化烴 -88- 200416224 類；甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，碳酸二 乙酯等酯類；***，二異丙醚，四氫呋喃，二噚烷，二甲 氧乙烷，二乙二醇二甲醚等醚類；丙酮，丁酮，甲基異丁 基酮，異佛爾酮，環己酮等酮類；硝乙烷，硝苯等硝化合 物類；乙腈，異丁腈等腈類；甲醯胺，二甲基甲醯胺（DMF) ，二甲基乙醯胺，六甲基磷醯三胺等醯胺類；二甲亞碱， 環丁珮等亞楓類；三甲胺，三乙胺，N-甲嗎啉等脂族三級 胺類；吡啶，皮考林等芳香族胺等，更宜爲鹵化烴類（特爲 二氯甲烷），芳香族胺（特爲吡啶）。 所使用保護化試劑爲可在以下核酸合成中適應，在酸性 或中性條件下除去者則無特限，宜爲三苯甲氯，單甲氧三 苯甲氯，二甲氧三苯甲氯等三芳甲基鹵或二甲氧三苯甲基_ 0-三氟化物等三芳甲醇***。 當使用保護化試劑及三芳甲基鹵時，通常亦使用鹼。所 使用鹼爲如吡啶，二甲胺吡啶，吡咯啶并吡啶等雜環胺類 ，三甲胺，三乙胺等脂肪族三級胺類，宜爲吡啶，二甲胺 吡啶，吡咯啶并吡啶。 當所使用溶劑亦作爲液狀鹼時，該鹼亦可作爲脫酸劑， 而不需加入驗。 反應時間可視使用原料，試劑，溶劑等而異，通常爲0 〜150°C，宜爲20〜100°C。反應時間可視使用原料，溶劑 ，反應溫度等而異，通常爲1〜100小時，宜爲2〜24小時 〇 反應終了後，本反應目的化合物（7)可將反應混合物濃縮 ，加水及乙酸乙酯等不混和之有機溶劑，水洗後，分離含 -89- 200416224 目的化合物之有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑 而得。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶，矽膠 柱層析等來精製。 (B-2工程） 本工程可在惰性溶劑中，令B-1工程製造之化合物（7)， 與醯胺酸酯化習用之取代·氯（烷氧基）膦類，二取代-烷氧膦 類’單取代-氯（苄氧基）膦類，或二取代-苄氧膦類反應，可 得化合物（8)之工程。 本工程可依（A-1)工程之方法來進行。 (B-3工程） 本工程可在惰性溶劑中（宜爲二氯甲烷等鹵化烴類），令 B-1工程中製造之化合物（7)’與參-(1，2，4 -三卩坐）亞憐酸 酯反應後’加入水’ Η -磷酸化，而製造化合物（9)之工程。 本工程可依（Α-2)工程之方法來進行。 (Β-4工程） 本工程可在惰性溶劑中（宜爲二氯甲烷等鹵化烴類），令 Β-1工程中製造之化合物（7)，與雙（1，2，4_***）芳磷酸酯 類，雙（1，2，4-***）苄磷酸酯類，雙（1，2，4·***）_2_氰 乙磷酸酯，雙（1，2，4-***）（2，2，2-三氯乙基）磷酸酯 ，雙（1，2，4-***）（2-丙烯基）磷酸酯反應後，力D入水， 而製造磷酸二乙酯及化合物（8)之工程。 本工程可依A-3工程之方法來進行。 (C-1工程） 本工程可在惰性溶劑中，令化合物（1 1)與一般用於醢胺 酸酯化之單取代-氯（烷氧基）膦類，二取代-烷氧膦類，單取 -90- 200416224 代-氯（；氧基）膦類，或二取代-苄氧膦類，進行反應而製造 化合物（12)之工程。 化合物（11)可依PCT/US94/1013 1記載方法，於核苷及氫 化鈉存在下’與甲基碘等烷基鹵，烯丙基溴等烯基鹵，而 得3’-取代體後，將5，_羥基，及鹼基部胺基以保護基予保 護。例如，3，-0-烯丙腺苷（目錄號碼：RP_3101)爲購自chem Gene公司，以習知方法予保護，而得5，-〇_二甲氧三甲基_ 3’-〇-烯丙基-N-苄醯腺苷。 本工程可依A-1工程之方法來進行。 化合物（12)中，例如5，-0-二甲氧三甲基-3，-0-甲基-N-苄 醯腺苷-2’-0-(2-氰乙基N，N-二異丙胺基磷酸酯）（目錄號碼 :ANP-2901)爲購自 ChemGene 公司。 (D-1工程） 本工程可在惰性溶劑中，令化合物（1 3 )與醯胺酸酯化， 一般爲單取代-氯（烷氧基）膦類，二取代-烷氧膦類，單取代 •氯（；氧基）膦類，或二取代-;氧膦類，進行反應而製造化 合物（1 4之工程。 化合物（13)與特開2002-249497中F法記載化合物（20)或 特開平10-195098記載中Y!爲保護基，Y2爲氫原子者相同 〇 本工程可依（Α-1)工程之方法來進行。 (Ε-1工程） 本工程可在惰性溶劑中，於鹼觸媒存在下，令化合物（1 5) 與導入離去基試劑反應，而製造化合物（16)之工程。 本工程可依（Β-1)工程之方法來進行。 -91- 200416224 (E-2工程） 本工程可在惰性溶劑中，令E-1工程製造之化合物（丨6) ，與二羧酸酐反應，而製造化合物（17)之工程。 使用溶劑只要不影響反應，而能溶解原料者則無特定， 宜爲苯，甲苯，二甲苯等芳香族烴類；二氯甲院，氯仿等 鹵化烴類；***，四氫呋喃，二噚烷，二甲氧乙烷等醚類 ;二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，六甲基磷醯三胺等醯胺 類；一甲亞楓等亞碾類；丙酮，丁酮等酮類；壯D定等雜環 胺類或乙腈等腈類，宜爲二氯甲烷等鹵化烴類。 所使用脫酸劑爲如吡啶，二甲胺吡啶，吡咯啶并壯n定等 吡啶類，宜爲二甲胺吡啶。 所使用二羧酸酐爲C 3〜1 6之α，ω -烷二羧酸酐，並無 特定，宜爲丁二酸酐。 反應溫度及反應時間可視使用酸酐，脫酸劑等而異，當 使用丁二酸酐及二甲胺吡啶爲脫酸劑時，可在室溫下反應 30分。 反應終了後，目的化合物可依常法自反應混合物製得。 例如，將反應混合物適當中和，若有不溶物時，濾除後， 加水及乙酸乙酯等不混和之有機溶劑，水洗後，分離含目 的化合物之有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而 得。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶，再沈澱 或層析等來精製。 (Ε-3工程） 本工程可在惰性溶劑中，令含有游離羧基之化合物（1 7) 中羧基與酯形成試劑反應後，與可有取代基之苯酚反應， -92- 200416224 而製造活性酯（18)之工程。 用溶劑只要不影響反應，而能溶解原料者則無特定，宜 爲苯，甲苯，二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷，氯仿，四 氯化碳，二氯乙烷，氯苯，二氯苯等鹵化烴類；甲酸乙酯 ，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，碳酸二乙酯等酯類； 丙酮，丁酮，甲基異丁基酮，異佛爾酮’環己酮等酮類； 硝乙烷，硝苯等硝化合物類；乙腈，異丁腈等腈類；甲醯 胺，二甲基甲醯胺（DMF)，二甲基乙醯胺，六甲基磷醯三 胺等醯胺類；二甲亞碾，環丁碾等亞颯類，宜爲鹵化烴類（ 特爲二氯甲烷），醯胺類（特爲二甲基甲醯胺）。 所使用苯酚爲活性酯使用者則無特定，如4-硝苯酚，2， 4-二硝苯酚，2，4，5-三氯苯酚，2，3，4，5，6-五氯苯酚 ，2，3，5，6-四氟苯酚等，宜爲五氯苯酚。 所使用酯形成試劑爲例如N-羥丁二醯亞二胺，卜羥苯并 ***，N-羥-5-降莰烯-2，3-二羧醯亞胺等N-羥化合物類； 1，1 草醯二咪唑，N，Ν’-羰基二咪唑等二咪唑化合物類 ;2，2’-二吡啶二硫化物等二硫化合物類；Ν，Ν’-二丁二 醯亞胺碳酸鹽等丁二酸化合物類；Ν，Ν’-雙（2-氧-3-噚唑啶 基）膦醯氯等膦醯氯化合物類；Ν，Ν’·二丁二醯亞胺草酸酯 (DSO)，Ν，Ν-二酞醯亞胺草酸酯（DPO)，Ν，Ν’-雙（降莰烯 基丁二醯亞胺基）草酸酯（BNO)，1，1’-雙（苯并***）草酸酯 (BBTO)，1，lf-雙（6-氯苄并***）草酸酯（BCTO) ; 1，1，-雙 (6-三氟甲苯并***）草酸酯（BTBO)等草酸酯化合物類，二 環己基碳化二亞胺（DCC)等碳化二亞胺類，宜爲二咪唑化合 物類，碳化二亞胺類（特爲，DCC)。 -93- 200416224 反應溫度及反應時間可視所使用酯形成試劑及溶劑種類 而異，通常爲Ot〜100 °C下反應5〜50小時，特爲使用五 氟苯酚及DCC在DMF中時，可在室溫下反應18小時。 反應終了後，目的化合物可依常法自反應混合物製得。 例如，將反應混合物適當中和，若有不溶物時，濾除後， 加水及乙酸乙酯等不混和之有機溶劑，水洗後，分離含目 的化合物之有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而 得。所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶，再沈澱 或層析等來精製。 0 (E-4工程） 本工程可在惰性溶劑中，令E-3工程所得活性化羧基之 化合物（18)與有伸烷基之胺基，羥基，氫硫基等結合之受 控孔玻璃（controlled pore glass ; CPG)等高分子物質（19)反 應，而得寡核苷酸合成所使用擔之高分子衍生物（20)之工 程。 本工程所使用高分子物質（1 9)爲一般載體所使用者則無 特定，載體需具有大粒子，寬廣之三次元網目構造表面積 ，親水基部位比例，化學組成，對壓力強度等條件。 鲁 所使用載體可爲纖維素，聚葡萄糖，洋菜糖等多糖類衍 生物，聚丙烯醯胺膠，聚苯乙烯樹脂，聚乙二醇等末端合 成高分子，矽膠，多孔性玻璃，金屬酸化物等無機物質等 ，具體例爲胺丙基-CPG，長鏈胺烷基-CPG(以上，爲CPG公 司製造），Cosmosil NH2’ Cosmosil Diol(以上 ’ Nacalai tesque 公司製造），CPC-Silica Carrier Silane Coated ’ 胺丙基-CPG-5 5 0A，胺丙基-CPG- 1 400A，聚乙二醇5 0 0 0單甲醚（以 -94- 200416224 上，Furuka公司製造），對烷氧苄醇樹脂，胺甲基樹脂，羥 甲基樹脂（以上，爲國產化學公司製造），聚乙二醇1 4000 單甲醚（以上，聯合碳化物公司製造）等市售載體，並無特 限。 與載體結合之官能基宜爲胺基，氫硫基，羥基等。 使用溶劑只要不影響反應，而能溶解原料者則無特定， 宜爲苯，甲苯，二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷，氯仿， 四氯化碳，二氯乙烷，氯苯，二氯苯等鹵化烴類；甲酸乙 酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，碳酸二乙酯等酯類 ，丙酮，丁酮，甲基異丁基酮，異佛爾酮，環己酮等酮類 ;硝乙烷，硝苯等硝化合物類；乙腈，異丁腈等腈類；甲 醯胺，二甲基甲醯胺（DMF)，二甲基乙醯胺，六甲基磷醯 三胺等醯胺類；二甲亞碾，環丁碾等亞楓類，宜爲鹵化烴 類（特爲二氯甲烷），醯胺類（特爲二甲基甲醯胺）。 反應溫度通常爲-20〜150 °C，宜爲0〜50 °C。反應時間可 視使用原料，溶劑，反應溫度等而異，通常爲1〜2 0 0小時 ，宜爲24〜1 00小時。反應終了後，目的化合物可依常法 自反應混合物製得。例如，自反應混合物中濾集高分子載 體，以二氯甲烷等有機溶劑洗浄後，減壓乾燥而得。 (F-1工程） 本工程爲使用A-1，B-2，C-1或D-1工程製造之化合物（3) ’（8)，（12)，及（14)及，市售胺基磷酸酯試劑（2丨）等，使用 E-4工程製造之CPG(20)，依通常方法，以DNA自動合成 機，來製造2-5A同類物（1)之工程。 所使用有核苷酸之2-5 A同類物爲以DNA合成機，例如 -95- 200416224 使用Perkin Elmer公司之胺基磷酸酯法，以3 92型，依文 獻（Nucleic Acids Research，12，4539(1984))記載方法，以 合成機說明書之方法而合成。 化合物（21)爲例如5’-0-二甲氧三甲基-3’-0-(第三丁三甲 矽烷基）-N-苄醯腺苷-2’-0-(2-氰乙基N，N-二異丙胺基磷 酸酯）爲購自Chem Gene公司（目錄號碼：ANP-5 68 1 )。 本工程爲令化合物（3)，（8)，（12)，（14)及（21)之醯胺酸 酯試劑以酸觸媒活性化，而形成亞磷酸三酯之鍵結，以適 當氧化劑將磷酸三酯氧化，使用適當硫化劑而得硫磷酸三 酯。 本工程之縮合反應中所使用觸媒之酸性物質爲如四唑等 酸性物質，宜爲四唑或乙硫四唑。本工程氧化反應中所使 用氧化劑爲氧化反應所習用者並無特限，宜爲過錳酸鉀， 二氧化錳等氧化錳類；四氧化釕等氧化釕類；二氧化硒等 硒化合物；氯化鐵等鐵化合物：四氧化鎢等鎢化合物；氧 化銀等銀化合物；乙酸水銀等水銀化合物，氧化鉛，四氧 化鉛等氧化鉛化合物；鉻酸鉀，鉻酸-硫酸錯合物，鉻酸-吡啶錯合物等鉻氧化合物，硝酸銨鈽（CAN)等鈽化合物等 無機金屬氧化劑；氯，溴，碘等鹵素；過碘酸鈉等過碘酸 類；臭氧；過氧化氫；亞硝酸等亞硝氧化合物；次氯酸鉀 ，次氯酸鈉等次氯酸化合物；過硫酸鉀，過硫酸鈉等次氯 酸化合物；過硫酸鉀，過硫酸鈉等過硫氧化合物等無機氧 化劑；DMSO氧化所使用之試劑（二甲亞碾及二環己基碳化 二亞胺，草醯氯，乙酐或五氧化磷之錯合物或吡啶-硫酸酐 之錯合物）；第三丁氫過氧化物等過氧化物類；三苯甲陽離 -96- 200416224 子等安定陽離子類；N-溴丁二酸亞胺等丁二酸亞胺類，次 氯酸第三丁酯等次氯酸化合物；偶氮二羧酸酯等偶氮二羧 酸化合物；二甲基二硫化物，二苯基二硫化物，二吡啶基 二硫化物等二硫化物類及三苯膦；亞硝酸甲酯等亞硝酸酯 類；四溴化甲烷等四鹵化碳，2，3-二氯-5，6-二氰基對醌 (DDQ)等醌化合物等有機氧化劑，宜爲碘。 使用溶劑只要不影響反應，而能溶解原料者則無特定， 宜爲苯，甲苯，二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷，氯仿等 鹵化烴類；***，四氫呋喃，二噚烷，二甲氧乙烷等醚類 ;二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，六甲基磷醯三胺等醯胺 類；二甲亞楓等亞碾類；甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁 醇，異丁醇，異戊醇等醇類；硫酸水等稀釋酸；氫氧化鈉 水等稀釋鹼；水；丙酮，丁酮等酮類；吡啶等雜環胺類或 乙腈等腈類，宜爲雜環胺類（特爲吡啶），腈類（特爲乙腈）， 醚類（特爲四氫呋喃），鹵化烴類（特爲二氯甲烷）。 當進行硫代酸酯化時，可使用硫之外，可用二硫化四乙 基秋蘭姆（TETD，Applied Biosystem 公司），Beaucage 試劑 (Millipore公司）等3價磷酸反應而形成硫代酸酯之試劑， 依文獻（Tetarhedron Letters，32，3005(1991)，J. Am. Chem. Soc·，1 12，1 25 3( 1 990))記載方法而得硫代酸酯衍生物。 反應溫度通常爲〇〜150 °C，宜爲10〜60 °C。反應時間可 視使用原料，溶劑，反應溫度等而異，通常爲1分〜20小 時’宜爲1分〜1小時。 將本工程A-2或B-3工程所得H-磺酸體（4)或（9)予縮合 ’而形成磷酸三酯鍵結之場合，例如於特戊醯氯等縮合劑 -97- 200416224 及脫酸劑存在下縮合而形成Η-磺酸二酯鍵結後，使用氧化 劑，令Η-磺酸鍵結與磷酸二乙酯鍵結變換來進行。 本工程所使用溶劑只要不影響反應則無特定，宜使用無 水乙腈。使用縮合劑之試劑爲磺酸或磷酸之氧氯化物，宜 爲特戊醯氯。 含Η-磺酸鍵結之ODN以磷酸二乙酯型ODN氧化之氧化 劑爲習用氧化反應使用者並無特限，如過錳酸鉀，二氧化 錳等氧化錳類；四氧化釕等氧化釕類；二氧化硒等硒化合 物；氯化鐵等鐵化合物；四氧化鎢等鎢化合物；氧化銀等 銀化合物；乙酸汞等汞化合物，氧化鉛，四氧化鉛等氧化 鉛化合物；鉻酸鉀，鉻酸-硫酸錯合物，鉻酸-吡啶錯合物 等鉻氧化合物，硝酸銨鈽（CAN)等鈽化合物等無機金屬氧 化劑；氯，溴，碘等鹵素；過碘酸鈉等過碘酸類；臭氧； 過氧化氫水；亞硝酸等亞硝酸化合物；亞氯酸鉀，亞氯酸 納寺亞氣酸化合物；過硫酸狎’過硫酸納等過硫酸化合物 等無機氧化劑；DMSO氧化所使用之試劑（二甲亞楓及二環 己基碳化二亞胺，草醯氯，乙酐或五氧化磷之錯合物或吡 啶-乙酐錯合物）；第三丁氫過氧化物等過氧化物類；三苯 甲基陽離子等安定陽離子類；N-溴丁二酸亞胺等丁二酸亞 胺類，次氯酸第三丁酯等次氯酸化合物；偶氮二羧酸酯等 偶氮二羧酸氧化合物；二甲基二硫化物，二苯基二硫化物 ，二吡啶基二硫化物等二硫化物類及三苯膦；亞硝酸甲酯 等亞硝酸酯類；四溴化甲烷等四鹵化碳，2，3-二氯-5，6-二氰基對醌（DDQ)等醌化合物等有機氧化劑，宜爲碘。 所使用脫酸劑爲如吡啶，二甲胺吡啶等雜環胺類，三甲 -98- 200416224 胺，三乙胺，二異丙基乙胺等脂肪族胺類，宜爲脂肪族胺 類（特爲二異丙基乙胺）。反應溫度並無特限，通常-50〜50 °C，宜爲室溫。形成甲氧乙胺磷酸酯基之反應中所使用溶 劑只要不影響反應則無特定，通常使用溶劑量之四氯化碳 〇 反應溫度爲-50〜100°C下並無特限，當於室溫下反應時 反應時間爲1〜10小時。 反應時間可視使用原料，試劑，溫度等而異，通常爲5 分〜3 0小時，宜爲於室溫下反應3 0分。 在本工程A-3或B-4工程所得磷酸二乙酯體（5)或（10)縮 合，形成磷酸三酯鍵結之場合，本工程所用溶劑只要不影 響反應則無特定，宜爲吡啶等芳香族胺。 縮合所用縮合劑爲二環己基碳化二亞胺（DCC)，伸甲磺醯 氯（Ms-Cl)，三異丙苯磺醯氯，伸甲磺醯***（MST)，伸甲 磺醯-3-硝***（MSNT)，三異丙苯磺醯四唑（TPS-Te)，三異 丙苯磺醯硝咪唑（TPS-NI)，及三異丙苯磺醯吡啶四唑等， 宜爲 MSNT，TPS-Te 及 TPS-NIo 反應溫度爲-10〜100 °c下並無特限，通常爲室溫。 反應時間可視使用溶劑，反應溫度等而異，當反應溶劑 使用吡啶且於室溫下反應時反應時間爲3 0分。 2-5同類物在CPG結合之場合中自CPG切出，及除去5, 端取代基以外保護基，可依習知方法（J. Am. Chem. Soc.， 103，3185，（198 1))之方法來進行。 所得粗製2-5A同類物可使用反相層析來精製，精製物之 純度可使用HPLC分析以確認。 200416224 所得寡核苷酸同類物之鏈長以核苷爲單位，通常，爲2 〜50個，宜爲10〜30個。 (G-1工程） 本工程爲使用自 A-1，A-2，A-3，B-2，Β·3，B-4，C.1 或 D-1 工程製造之化合物（3)，（4)，（5)，（8)，（9)，（1〇)，（12) ，或（14)及（2 1)等，使用CPG(22)，依習知方法，以DNA 自動合成機，來製造2-5A同類物（1)之工程。 CPG(2 2)爲與特開2002-249497中G法記載化合物（24)相同 ，本工程可依F-1工程之方法來進行。 (H-1工程） 本工程爲使用自 A-1，A-2，A-3，B-2，B-3，B-4，CN1 或 D-1 工程製造之化合物（3)，（4)，（5)，（8)，（9)，（10)，（12) ，或（14)及（21)等’使用CPG(23)，依習知方法，以DNA 自動合成機，來製造2-5A同類物（1)之工程。 CPG(23)爲與特開平7-53 5 87記載化合物（4)相同，本工程 可依F -1工程之方法來進行。 再者，2-5A 同類物（1)中，R1，R2，R3，R/，，r6 及 r7 中，有氫硫基之場合，將2-5A同類物（1)以F，G，或Η法 合成’精製後，在惰性溶劑中，與含鹵素基之化合物在鹼 存在下反應，在氫硫基導入取代基。 鹵素爲例如氟，氯，溴或碘，宜爲氯，溴或碘。 所使用含鹵素基之化合物爲可與硫磷酸基反應之含鹵素 基化合物，並無特限，例如乙基鹵，丙基鹵，丁基鹵，2 -鹵乙醇’ 3-鹵丙醇，4-鹵丁醇等「可被取代之烷基鹵類」 -100- 200416224 2-(十八醯氧基）乙基鹵，2-(十四醯氧基）乙基鹵，2-(癸醯 氧基）乙基鹵，2-(苄醯氧基）乙基鹵，2-(特戊醯氧基）乙基 鹵，2-(2，2-二甲基十八醯氧基）乙基鹵，3-(十八醯氧基） 丙基鹵，3-(十四醯氧基）丙基鹵，3-(癸醯氧基）丙基鹵，3-( 苄醯氧基）丙基鹵，3-(特戊醯氧基）丙基鹵，3-(2，2-二甲 基十八醯氧基）丙基鹵，4-(十八醯氧基）丁基鹵，4-(十四醯 氧基）丁基鹵，4-(癸醯氧基）丁基鹵，4-(苄醯氧基）丁基鹵 ，4-(特戊醯氧基）丁基鹵，4-(2，2-二甲基十八醯氧基）丁 基鹵等「醯氧烷基鹵類」； 2-十八醯胺甲醯氧乙基鹵等「烷胺甲醯氧烷基鹵類」及 下列化合物。 【化1 3】
上述化合物中，宜爲2-十八醯氧乙基鹵，2-(2，2-二甲 基十八醯氧基）乙基鹵。 含鹵素基之化合物中，當含酯基（-〇C( = 0)-或-C( = 0)0-) ，胺甲酸酯基（-NHC( = 0)0-或-0C( = 0)NH-)，醯胺基（-NHC( = 0)-或-C( = 0)NH )，硫酯基（-SC( = 0)-或-C( = 0)S-)， 脲基（-NHC( = 0)NH-)，硫羧酸酯基（-OC( = S)-或-C( = S)0-)， -101- 200416224 硫羧酸醯胺基〇NHC( = S)-或-C( = S)NH-)時，醯鹵化合物或 羧酸化合物與含醇基化合物之縮合，甲酸酯鹵化合物與含 胺基化合物之縮合，醯鹵化合物或羧酸化合物與含胺基化 合物之縮合，醯鹵化合物或羧酸化合物與含硫醇化合物之 縮合，有2種胺基之化合物與光氣之縮合，硫羧酸化合物 與含醇基化合物之縮合，硫羧酸化合物與含胺基化合物之 縮合’可在驗及縮合劑存在下來製備。 所使用鹼爲如吡啶，二甲胺吡啶等雜環胺類，三甲胺， 三乙胺，二異丙基乙胺等脂肪族胺類，宜爲雜環胺類（特爲 吡Π定）。 使用溶劑只要不影響反應，而能溶解原料者則無特定， 宜爲，水，二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，六甲基磷醯三 胺等醯胺類；二甲亞珮等亞楓類；壯D定等雜環胺類，乙腈 等腈類，或其混合溶劑，宜爲二甲基甲醯胺。 反應溫度爲-50〜100 °C下並無特限，通常爲室溫。 反應時間可視使用原料，試劑，溫度等而異，通常爲1 0 小時〜1 0 0小時。 也可適當添加碘化四丁銨等碘化物鹽來加速反應速度。 2-5A反義寡核苷酸之合成可將Η法使用之CPG(23)，代 之以具有期望之反義序列，對有保護基保護之寡核苷酸結 合之CPG，將DMT-丁醇- CED胺基磷酸酯（ChemGene公司） 及spacer胺基磷酸酯18(Glen Research公司）等成爲載體之 胺基磷酸酯縮合後，本工程可依如下來操作而合成。例如 ，「有保護基保護之寡核苷酸結合之CPG」可依特開平 1 0- 3 04 8 8 9，或特開2000-297 09 7記載方法，合成將糖部2’ -102- 200416224 位氧原子與4 5位碳原子以伸烷基交聯之修飾寡核苷酸部分 。再者，有2’-0 -甲氧乙氧基之修飾寡核苷酸可参見文獻 (Teplove，M etal. Nat. Struct. Biol.(1999) » 6，535.，Zhang ，H. et al. Nature Biotech.(2000)，18，8 62·)，有 3、胺基 之修飾寡核苷酸可参見文獻（Gryaznov，S. Μ· et al. Proc. Natl. Acad. ScL USA 1 995，92，5 798.，Tereshko，V. et al. J. Am. Chem. Soc.，1 998，120，269.)。
本化合物之抗腫瘤活性（殺細胞活性）乃對癌細胞，在培 養基中添加本化合物，細胞培養後，以MTT分析法（Tim Mosmann，J. Immunological Methods，1 9 83 ; 65，5 5 -6 3 ) ，MTS 分析法（Rotter BA，Thompson BK，Clarkin S，Owen TC，Nat Toxins 1993; 1(5): 303-7)，XTT 分析法（Meshul am T，Levitz SM，Christin L，Diamond RD，J. Infect Dis 1 995 ;1 72(4) : 1 1 5 3 -6)，或使用錐蟲藍（Trypan Blue)染色，測 定活細胞數量，而探討活性。 本化合物之抗病毒活性可使用HeLa細胞，MDCK細胞， MRC乃細胞等感染細胞培養系，牛痘病毒，流形性感冒病 毒，疱疹病毒CMV等病毒細胞感染前或感染後，在培養基 中添加本化合物，培養一定時間後，測定病毒感染價，如 Plaque分析法（病毒實驗操作手冊小林信之，永田恭介醫 學景觀公司），或測定病毒抗原量之ELISA法（Y Okuno，K Tanaka，K Baba，A Maeda，N Kunita，and S Ueda J. Clin. Microbiol. June 1，1 990 ; 2 8 (6) : 1 3 0 8 - 1 3)以測定病毒增殖 抑制率，而探討抗病毒活性。 本發明式（1)所表2-5A同類物之投予形態爲例如錠劑， -103- 200416224 膠囊劑，顆粒劑，散劑或糖漿劑等經口投予或注射劑或栓 劑等非經口投予，此製劑可使用賦形劑（例如乳糖，白糖， 葡萄糖，甘露糖，山梨糖等糖衍生物；玉米澱粉，馬鈴薯 源粉’ α澱粉，糊精等澱粉衍生物；結晶纖維素等纖維素 衍生物；***膠；聚葡萄糖；聚三葡萄糖等有機系賦形 劑：及輕質矽酐，合成矽酸鋁，矽酸鈣，偏矽酸鋁鎂等矽 酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸酯；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸 錦等硫酸鹽等無機系賦形劑等），滑劑（例如硬脂酸，硬脂 酸鈴’硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠狀矽石；蜂膠 ’鱗繼等鱲；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇； 富馬酸；苯甲酸鈉；DL白胺酸；脂肪酸鈉鹽；十二基硫酸 鈉’十二基硫酸鎂等十二基硫酸鹽；矽酐，矽酸水合物等 石夕酸類；及上述澱粉衍生物等），結合劑（例如羥丙基纖維 素’經丙基甲基纖維素，聚乙烯戦咯啶酮，聚乙二醇，及 則記賦形劑之化合物等崩壞劑（例如低取代羥丙基纖維 素’竣甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣，內部交聯羧甲基纖 維素鈉等纖維素衍生物；羧甲基澱粉，羧甲基澱粉鈉，交 聯聚乙烯基戦咯啶酮等化學改質之澱粉纖維素等），安定劑 (對經苯甲酸甲酯，對羥苯甲酸丙酯等對羥苯甲酸酯；氯丁 醇’卞醇，苯乙醇等醇類；苄烷氯化銨；苯酚，甲酚等酚 類；硫柳录；脫氫乙酸；及山梨酸等），矯味劑（例如習用 之甜味劑’酸味料，香料等），稀釋劑等添加劑，依習知方 法製造。 使用量可視症狀，年齡，投與方法等而異，例如，每日 口服時’每回下限爲0.〇lmg/kg體重（宜爲〇.lnig/kg體重） -104 - 200416224 ，上限1 000mg/kg體重（宜爲100mg/kg體重），靜脈投與時 ，每回下限爲0.001mg/kg體重（宜爲〇.〇lmg/kg體重），上 限100mg/kg體重（宜爲10m/kg體重），每日作1〜分數次投 與。 亦可與其它抗腫瘤劑，例如5FU，AraC，ACNU，或BCNU 等亞硝基脲系藥劑，西絲鉑，島諾黴素，阿德列黴素，邁 德黴素C，平克里嶼天，或塔奇索等倂用。 下面舉實施例，参考例及試驗例更詳細說明本發明。 (實施例1)實施例1化合物之合成（例示化合物號碼4) 【化1 4】
核酸合成機用Applied Biosystem公司之ABI 392型 DN A/RN合成機。各合成循環中溶劑，試劑，胺基磷酸酯 濃度與一般寡核苷酸合成之場合相同，胺基磷酸酯及硫化 劑以外試劑及溶劑可使用Applied Bio system公司所製者。 CPG支持體鍵結之5’-0-DMTr-脂腺苷同類物爲以Bz_腺苷一 RN A 500(Glen Research 公司）（2·0μ mol)作爲原料。在核酸 合成機使用一般RN A 1 μηιοί合成用之合成程式，進行如下 1)〜4)爲1個循環進行縮合循環合成。胺基磷酸酯在第1 , -105- 200416224 2循環中使用3’-tBDSilyl-核糖腺苷（N-bz)胺基磷酸酯 (ChemGene公司），第3循環中使用特開平11-246592記載 之實施例8 a化合物。氧化或硫化劑在第1，2循環中使用 氫_烷（東京化成工業），第3循環中使用碘。 縮合循環 1) 去三苯甲基作用：三氯乙酸/二氯甲烷；85秒 2) 偶合作用：胺基憐酸酯（約25eq) /乙勝，四D坐/乙膳；1〇 〜2 0分 3) 套蓋（capping): 1-甲咪唑/四氫呋喃，乙酐/吡啶/四氫呋 喃；1 5秒 4) 硫化作用（第1，2循環）：氫卩山烷（0.02M)/乙腈•吡啶（9 :1混合溶劑）；1 5分；氧化作用（第3循環）碘/水/吡啶 /四氫呋喃；1 5秒 將有目的構造之已保護2-5A同類物以5’-DMTr基狀態 合成後，處理以濃氨水-乙醇（3 : 1)混合物，將寡聚合物自 支持體切出，將磷原子上保護基氰乙基及腺嘌呤鹼基上苄 醯基除去。減壓蒸除溶劑，加入鹽酸（2N)以調至pH2.0，於 3 〇 °C下反應5小時以除去矽烷基。以氨水中和，蒸除溶劑 後，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP;柱（GL Science Inertsil Prep-ODS(2 0x2 5 0mm)) ; 0.1M 乙酸三乙胺水溶液 (丁£八八），？117;0-13%乙腈（線性梯度，30分）；40。(：；1〇1111/ 分；25 4nm)來精製，可溶離得4個非對映異構物20.9，22· 7 ，25.4，28.0分之溶離物。本化合物使用離子交換HPLC( 柱（東曹 DEAE-2SW(4.6x l50mm));A 液（20%乙腈），B 液（20% 乙腈及67mM磷酸緩衝液，2M氯化鈉）；B液5—60%(15分 -106- 200416224 ，線性梯度）；60°C ; lml/min)來分析1 〇·55分之溶離物。（ 腺苷酸三倍體計算使用ε =3 94 〇〇(2 6 Onm)，由UV測定値換 算得產量 457nmol))Amax(水）= 258.3nm，ESI-Mass(陰性）： 1 0 8 0.1 [M-Η]·。 (實施例2)實施例2化合物之合成（例示化合物號碼1)
CPG支持體結合之5’-0-DMTr-脂腺苷同類物爲以特開
-107- 200416224 〜2 0分 3 )套蓋：1 -甲咪唑/四氫呋喃，乙酐/吡啶/四氫呋喃；1 5秒 4)氧化作用（第1，2循環）：碘/水/吡啶/四氫呋喃；1 5秒。 硫化作用（第3循環）：氫D山烷（0.02M)/乙腈•吡啶（9 : 1 混合溶劑）；1 5分 將有目的構造之2-5A同類物以5’_DMTr基狀態合成後 ，處理以濃氨水-乙醇（3 : 1)混合物，將寡聚合物自支持體 切出，將磷原子上保護基氰乙基及腺嘌呤鹼基上苄醯基除 去。減壓蒸除溶劑，加入鹽酸（2N)以調至ρΗ2·0，於30°C 下反應5小時以除去矽烷基。以氨水中和，蒸除溶劑後， 以反相HPLC(島津製作所製LC-VP;柱（GL Science Inertsil Prep-ODS (20x2 5 0mm)) ; 0.1M 乙酸三乙胺水溶液（TEAA)， pH7 ; 0-15% 乙腈（線性梯度，30 分）；40°C ; l〇ml/分；254nm) 來精製，可溶離得16.7分之溶離物。本化合物使用反相 HPLC (柱（東曹超〇DS(4.6x 50mm)) ; 0.1M乙酸三乙胺水溶 液（TEAA)，pH7 ; 0-25% 乙腈（線性梯度，14 分）；6(TC ; 10ml/min)來分析9.46分之溶離物。（由260nm之UV測定 値換算得產量 445nmol))Amax(水）= 2 5 8.2nm，ESI-Mass(陰 性）：1〇74·15[Μ-Η]·。 (實施例3)實施例3化合物之合成（例示化合物號碼5) 【化1 6】 -108- 200416224
OH OH 在CPG支持體結合之5，-0-DMTr-脂腺苷同類物使用Bz-腺苔-RNA 500(Glen Research 公司）（2.Ομιηοΐ)，在核酸合成 機使用一般RNA Ιμιηοΐ合成用之合成程式，進行如下1)〜 4)爲1個循環進行縮合循環合成。胺基磷酸酯在第1，2循 環爲3’-tBDSilyl-核糖腺苷（N-bz)胺基磷酸酯（Chem Gene公 司），在第3循環爲特開平U-246 5 92記載實施例8a之化 合物。硫化劑在第1，2，3循環爲氫pilj烷（東京化成工業） 〇 縮合循環 1) 去三苯甲基作用··三氯乙酸/二氯甲烷；85秒 2) 偶合作用：胺基磷酸酯（約25eq)/乙腈，四唑/乙腈；1〇〜 20分 3) 套蓋：1-甲咪唑/四氫呋喃，乙酐/吡啶/四氫呋喃；15秒 4) 氧化作用（第1，2，3循環）：氫卩山烷（0.02M)/乙腈·吡啶（9 :1混合溶劑）；1 5分 將有目的構造之2-5A同類物以5’-DMTr基狀態合成後 ，處理以濃氨水-乙醇（3 : 1)混合物，將寡聚合物自支持體 切出，將磷原子上保護基氰乙基及腺嘌呤鹼基上苄醯·基除 -109- 200416224 去。減壓蒸除溶劑，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ; 柱（GL Science Inertsil Prep-ODS(20x250mm)) ; 0.1M 乙酸 三乙胺水溶液（TEAA)，pH7 ; 60% 乙腈（iS0cratic) ; 40°C ; lOml/min ; 2 54nm)來精製，可溶離得二個非對映異構物9.5 分及U.8分之溶離物。減壓蒸除溶劑後，加入80%乙酸水 反應30分以除去DMTr基，蒸除溶劑後，加入濃水-乙醇（4 :1)混合物，放置30分。蒸除溶劑後，加入鹽酸水（2N)以 調至ρΗ2·0 ’於30°C下反應5小時以除去矽烷基。以氨水 中和，蒸除溶劑後，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ; 柱（GL Science Inertsil Prep-ODS(20x250mm)) ; 0.1M 乙酸 三乙胺水溶液（TEAA)，pH7 ; 0- 1 5%乙腈（線性梯度，30 分）；4(TC ; l〇ml/分；25 4nm)來精製，可溶離得165分〜19.1 分之溶離物。本化合物使用反相HPLC(柱（東曹超ODS(4.6 X 5 0mm)) ; 0.1M 乙酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH7 ; 0-25% 乙 腈（線性梯度，14分）；60°C ; 10ml/min)來分析8.8-9.8分 之溶離物。（由260nm之UV測定値換算得產量5 65nmol)) 入 max(水）= 258.2nm，ESI-Mass(陰性）：1〇96·1[Μ-Η] -。 (實施例4)例示化合物號碼8化合物之合成 【化1 7】 -110- 200416224
在CPG支持體結合之5’-0-DMTr-脂腺苷同類物使用Bz-腺苷- RNA 500(Glen Researeh 公司）（2·0μηιο1)，在核酸合成 機使用一般RNA Ιμπιοί合成用之合成程式，進行如下1)〜 4)爲1個循環進行縮合循環合成。胺基磷酸酯在第1，2循 環爲3 ’-tBDSilyl-核糖腺苷（N-bz)胺基磷酸酯（ChemGene公 司）’第3循環爲化學磷酸化試劑H(GlenResearch公司）。 硫化劑在第1，2，3循環爲氫_烷（東京化成工業）。 縮合循環 1) 去三苯甲基作用：三氯乙酸/二氯甲烷；85秒 2) 偶合作用··胺基磷酸酯（約25eq)/乙腈，四唑/乙腈；10 〜20分 3 )套蓋：1-甲咪唑/四氫呋喃，乙酐/吡啶/四氫呋喃；1 5秒 4)氧化作用（第丨，2，3循環）：氫卩山烷（0.02M)/乙腈•吡啶（9 :1混合溶劑）；1 5分
將有目的構造之2-5 A同類物以5’-DMTr基狀態合成後 ’處理以濃氨水-乙醇（3 : 1)混合物，將寡聚合物自支持體 切出’將磷原子上保護基氰乙基及腺嘌呤鹼基上苄醯基除 去。減壓蒸除溶劑，加入鹽酸（2N)以調至pH2.0，於30°C 200416224 下反應5小時以除去矽烷基。以氨水中和，蒸除溶劑後， 以反相HPLC(島津製作所製LC-VP;柱（GL Science Inertsil PreP-ODS(2 0x2 5 0mm)) ; 0.1M 乙酸三乙胺水溶液（TEAA)， pH7; 6-25% 乙膳（線性梯度 ’ 30 分），4〇C ; 10ml /分；254nm) 來精製，可溶離得4個非對映異構物13.3，13.7’1 3.9，14 ，4分之4個峯。本化合物使用反相HP LC (柱（東曹超 ODS(4.6x 50mm)) ； 0.1M 乙酸三乙胺水溶液（TEAA)，PH7 ;Ο - 2 Ο % 乙腈（線性梯度，1 4分）；6 Ο °C ; 1 Ο m 1 / m i η)來分析 7·2，8.0分之溶離物。（由260nm之UV測定値換算得產量 252nmol)) λ max(7jc ) = 258.Onm » ESI-Mass(陰性）： 1 05 2.1 [M-H]·。 (實施例5)實施例5化合物之合成（例示化合物號碼290) 【化1 8】
實施例5化合物 (例示化合物290) 將實施例2化合物30nm〇l溶在無水DMF30pl，加入特戊 醯氧甲基氯（東京化成工業）1μ1及碘化四丁銨（東京化成工 業）約1 mg及三乙胺Ιμΐ，於室溫反應一晚。反應終了後， 加入水100 μΐ，將水層以乙酸乙酯50μ1洗三回。蒸除水層 200416224 ’以反相Η P L C (島津製作所製L c - V P ;柱（默克 chrom〇lith(4.6x 5 0mm)) ; 〇.1M 乙酸三乙胺水溶液（（TEAA) ’ pH7; 5-42% 乙腈（線性梯度，1〇 分）；6〇。〇 ; 2ml/分；254nm) 來精製’可得5.6分之峯。本化合物使用反相HPLC(柱（東 曹超ODS(4.6x 5 0mm)) ; 〇·ιμ乙酸三乙胺水溶液（TEAA)， ρ Η 7 ’ 5 - 4 2 % 乙勝（線性梯度，1 4 分）；6 0 °C ; 1 0 m 1 / m i η)來 分析 7.52 分之、)谷離物。產量 4.8nmol，Amax(^Jc) = 258nm， ESI_Mass(陰性）：1188·2[Μ-Η]·。 (實施例6)實施例6化合物之合成（例示化合物號碼3 34) 【化1 9】
實施例6化合物 (例示化合物334) 將實施例2化合物30nmol溶在無水DMF30pl，加入硫乙 酸3-(2-溴乙基）乙酯（831^1*，1_61:.&1，了.〇1^.〇：1^111.1965 ，30，949-951)1μ1及碘化四丁銨（東京化成工業）約lmg及 三乙胺1 μ 1 ’於室溫反應一晚。反應終了後，加入水10 0 μ1 ，將水層以乙酸乙酯 50μ1洗三回。蒸除水層，以反相HPLC( 島津製作所製 LC_vp ;柱（默克 chromolith(4.6x 50mm)); 0.1M乙酸三乙胺水溶液（（TEAA) ’ PH7 ; 5.-43%乙腈（線性 -113- 200416224 梯度，10分）·，60°C ; 2ml/分；254nm)來精製，可得45分 之峯。本化合物使用反相HPLC(柱（東曹超〇DS(4.6x 50mm)) ;0·1Μ乙酸三乙胺水溶液（TEAA)，PH7 ; 5-43%乙腈（線 性梯度，14分）；60°C ; lOml/min)來分析7.25分之溶離物 。產量 14nmol，λmax(水）= 258nm’ESレMass(陰性）·· 1 1 76,2[M-H]_。 (實施例7)實施例7化合物之合成（例示化合物號碼95 3) 【化20】
實施例7化合物 (例示化合物953) CPG支持體結合之5’-0-DMTr-脂腺苷同類物使用特開 2 0 02-249497記載之實施例17化合物（2·0μτη〇1)，在核酸合 成機使用一般RNA Ιμιηοΐ合成用之合成程式，進行如下1) 〜4)爲1個循環進行縮合循環合成。胺基磷酸酯在第1循 環爲3’-tBDSilyl-核糖腺苷（N-bz)胺基磷酸酯（Chem Gene公 司），在第2循環爲5’-DMT-3’-(0-甲基）腺苷（N-bZ)2’_胺基 磷酸酯（ChemGene公司），第3循環爲化學磷酸化試劑 II(Glen Research公司）。氧化或硫化劑在第1循環爲碘， 在第2，3循環爲氫_烷（東京化成工業）。 >114- 200416224 縮合循環 1) 去三苯甲基作用：三氯乙酸/二氯甲烷；85秒 2) 偶合作用：胺基磷酸酯（約25eq)/乙腈，四唑/乙腈；1〇 〜20分 3) 套蓋：卜甲咪唑/四氫呋喃，乙酐/吡啶/四氫呋喃；ι5秒 4) 氧化作用（第1循環）：碘/水/吡陡/四氫呋喃；1 5秒。硫 化作用（第2，3循環）：氫卩山烷（〇 · 〇 2 Μ) /乙腈•吡啶（9 : 1 混合溶劑）；1 5分 將有目的構造之2-5Α同類物以5，-DMTr基狀態合成後 ，處理以濃氨水-乙醇（3 : 1)混合物，將寡聚合物自支持體 切出’將磷原子上保護基氰乙基及腺嘌呤鹼基上苄醯基除 去。減壓蒸除溶劑，加入鹽酸（2N)以調至PH2.0，於30°C 下反應5小時以除去矽烷基。以氨水中和，蒸除溶劑後， 以反相HPLC(島津製作所製LC-VP;柱（GL Science Inertsil Prep-ODS(20x2 5 0mm)) ; 0.1M 乙酸三乙胺水溶液（TEAA)， pH7 ; 9-25% 乙腈（線性梯度，30 分）；40°C ; 10ml/分；254nm) 來精製，可溶離得2個非對映異構物12.1分及13.0分之溶 離物。本化合物使用反相HPLC(柱（東曹超ODS(4.6x 50mm)) ;〇·1Μ乙酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH7 ; 0-15% 乙腈（線 性梯度，10分）；60°C ; lml/min)來分析8.66分及8.98分 之溶離物。由260nm之UV測定値換算得產量768nmol，λ max(水）= 258nm，ESI-Mass(陰性）：1090.2[Μ-Η]·。 (實施例8)實施例8化合物之合成（例示化合物號碼954) 【化2 1】 -115-
實施例8化合物 (例示化合物954) 200416224 CP.G支持體結合之5 ’-O-DMTr-脂腺苷同類物使用特開 2 0 0-249497記載中實施例17化合物（2· Ομπιοί)，在核酸合 成機使用一般RNA Ιμιηοΐ合成用之合成程式，進行如下；[) 〜4)爲1個循環進行縮合循環合成。胺基磷酸酯在第1 , 2 循環爲3’-tBDSily卜核糖腺苷（N-bz)胺基磷酸酯（Chem Gene 公司），在第3循環爲化學磷酸化試劑n(Glen Research公 司）。氧化或硫化劑在第1循環爲碘，在第2，3循爲氫口山 烷（東京化成工業）。 縮合循ϊ哀 1) 去三苯甲基作用：三氯乙酸/二氯甲烷；85秒 2) 偶合作用：胺基磷酸酯（約25eq)/乙腈，四唑/乙腈；10 〜2 0分 3) 套蓋：1-甲咪唑/四氫呋喃，乙酐/吡啶/四氫呋喃；15秒 4) 氧化作用（第1循環）：碘/水/吡啶/四氫呋喃；1 5秒。硫 化作用（第2，3循環）··氫B山院（0 · 0 2 Μ) /乙腈· Ift卩定（9 : 1 混合溶劑）；1 5分 將有目的構造之2 - 5 A同類物以5 ’ - D Μ T r基狀態合成後 -116- 200416224 ’處理以濃氨水-乙醇（3 ·· 1)混合物，將寡聚合物自支持體 切出’將磷原子上保護基氰乙基及腺嘿Π令驗基上午醯基除 去。減壓蒸除溶劑，加入鹽酸（2N)以調至pH2.0，於30°c 下反應5小時以除去矽烷基。以氨水中和，蒸除溶劑後， 以反相HPLC(島津製作所製LC-VP;柱（GL Science Inertsil PreP-〇DS(2 0x25 0mm)) ; 〇·1Μ 乙酸三乙胺水溶液（TEAA)， pH7 ; 9-25% 乙腈（線性梯度，20 分）；40°C ; 10ml/分；254nm) 來精製，可溶離得2個非對映異構物1 1.5分及12.4分之溶 離物。本化合物使用反相HPLC(柱（東曹超ODS(4.6x 50mm)) ;0·1Μ乙酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH7 ; 0-15%乙腈（線 性梯度，1 〇分）；60°C ; lml/min)來分析8.28分及8.60分 之溶離物。由260nm之UV測定値換算得產量718nmol，λ max(水）= 2 5 8nm，ESI-Mass(陰性）：1 076·1[Μ-Η]_。 (實施例9)實施例9化合物之合成（例示化合物號碼95 5) 【化22】
實施例9化合物 (例示化合物955) 將實施例7化合物30nmol溶在無水DMF30pl，加入特戊 醯氧甲基氯（東京化成工業）1μ1及碘化四丁銨（東京化成工 -1Π- 200416224 業）約1 m g及三乙胺1 μΐ，於室溫反應一晚。反應終了後， 加入水1 0 0 μΐ，將水層以乙酸乙酯5 0 μΐ洗三回。蒸除水 層，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（默克 chromolith(4.6x50mm)); 0·1Μ 乙酸三乙胺水溶液（（TEAA) ’ ρ Η 7 ; 5 - 4 3 % 乙腈（線性梯度 ’ 1 〇 分）；6 0 °C ; 2 m 1 / 分；2 5 4 n m) 來精製，可得2個非對映異構物5 · 5分及5 · 6分之峯。本化 合物使用反相HPLC(柱（東曹超ODS(4.6x 50 mm));以o.im 乙酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH7 ; 5-43%乙腈（線性梯度， 1〇分）；60°C ; lml/min)來分析，則在7.42分及7.56分之 溶離。由260nm之UV測定値換算得產量1.8nmol，Amax( 水）= 25 8nm，ESI-Mass(陰性）：1 204·2[Μ-Η]·。 (貫施例1 0)實施例1 0化合物之合成（例示化合物號碼9 5 6) 【化23】
實施例10化合物 (例示化合物956) 將實施例8化合物30nmol溶在無水DMF30pl，加入特戊 醯氧甲基氯（東京化成工業）1μ1及碘化四丁銨（東京化成工 業）約1 mg及三乙胺Ιμΐ，於室溫反應一晚。反應終了後， 加入水1 0 0 μΐ，將水層以乙酸乙酯 5 0 μΐ洗三回。蒸除水 -118- 200416224 層，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP;柱（默克 chromolith(4.6x 50mm)) ; 〇·1Μ 乙酸三乙胺水溶液（（TEAA) ，pH7; 5-43% 乙腈（線性梯度，10分）；60°(：;21111/分；2541^) 來精製，可得2個非對映異構物5.7分及5.9分之峯。本化 合物使用反相HPLC(柱（東曹超ODS(4.6x 50 mm)); 0.1M乙 酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH7 ; 5-43% 乙腈（線性梯度，1 0 分）；60°C ; lml/min)來分析7.68分及7.85分之溶離物。 由26 0nm之UV測定値換算得產量1 lnmol，λ max(水 ) = 2 5 8nm，ESI-Mass(陰性）：1 1 9 1 ·20[Μ-Η]·。 _ (實施例1 1)實施例1 1化合物之合成（例示化合物號碼95 7) 【化24】
實施例11化合物 (例示化合物957) 將實施例7化合物30nmol溶在無水DMF30p卜加入硫乙 酸3-(2-漠乙基）乙醋（3&1^1：，]^.€1:.&1，了，〇1*§.(^116111.1965， 30，949-95 1 ) 1 μΐ及碘化四丁銨（東京化成工業）約lmg及 三乙胺1 μΐ，於室溫反應一晚。反應終了後，加入水；I 00 μΐ ，將水層以乙酸乙酯 5 0 μΐ洗三回。蒸除水層，以反相 1^1^(島津製作所製1^-\^;柱（默克〇1^〇111〇：^]1(4.6\ -119- 200416224 5〇mm)) ; 〇· 1M 乙酸三乙胺水溶液（（TEAA)，pH7 ; 5-43% 乙 腈（線性梯度，10分）；60°C ; 2ml/分；254nm)來精製，可 得2個非對映異構物4.7分及4 · 8分之峯。本化合物使用反 相HPLC(柱（東曹超〇DS(4.6x 50mm)); 0.1M乙酸三乙胺水 溶液（TEAA)，PH7 ; 5-43%乙腈（線性梯度，1〇分）；60。(： ;1 ml/min)來分析6.57分及6.75分之溶離物。由260nm之 UV 測定値換算得產量 20nmol，Amax(水）= 258nm，ESI-Mass( 陰性）：Π 9 2 · 1 [ Μ - Η ]-。 (實施例12)實施例I2化合物之合成（例示化合物號碼95 8) 【化2 5】
實施例12化合物 (例示化合物958) 將實施例8化合物30nmol溶在無水DMF30p卜加入硫乙 酸3-(2-溴乙基）乙酯（8&\^1*，1^1&1，[〇1：§.(：1以111.1965， 30，949-951)1 μΐ及碘化四丁銨（東京化成工業）約lmg及 三乙胺1 μΐ，於室溫反應一晚。反應終了後，加入水100 μΐ ，將水層以乙酸乙酯5 0卜1洗三回。蒸除水層，以反相 HPLC(島津製作所製LC_VP ;柱（默克chromolith(4.6x 5 0mm)) ; 0.1M 乙酸三乙胺水溶液（（TEAA)，pH7 ; 5-43% 乙 200416224 腈（線性梯度，1 0分）；60°C ; 2ml/分；254nm)來精製，可 得2個非對映異構物4.9分及5.1分之峯。本化合物使用反 相HPLC(柱（東曹超ODS(4.6x 5 0mm)) ; 0.1M乙酸三乙胺水 溶液（TEAA)，PH7 ; 5-43%乙腈（線性梯度，10分）；60t ;lml/min)來分析6.83分及7.04分之溶離物。由260nm之 UV測定値換算得產量6.7nmol，Amax(水）= 258nm，ESI-M a s s (陰性）·· 1 1 7 8 · 1 [ Μ - Η ]-。 (實施例I3)實施例13化合物之合成（例示化合物號碼964) 【化2 6】
實施例13化合物 (例示化合物964) 將實施例2化合物30nmol溶在無水DMF30pl，加入2-( 特戊醯氧基）乙基溴（製法記載於專利ΕΡ0395313)1μ1及三乙 胺1 μΐ，於室溫反應一晚。反應終了後，加入水1 Ο Ο μΐ， 將水層以乙酸乙酯50 μΐ洗三回。蒸除水層，以反相HPLC( 島津製作所製 LC-VP ;柱（默克 chrom〇lith(4.6x 50mm)); 0.1 Μ乙酸三乙胺水溶液（（TEAA)，PH7 ; 5-80%乙腈（線性 梯度，1〇分）；60它；2〇11/分；25411111)來精製，可得4.3分 之峯。本化合物使用反相HPLC(柱（東曹超〇DS(4.6x 50mm)) 200416224 ;0.1M乙酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH7 ; 5-80%乙腈（線 性梯度，1〇分）·，60°C ; 1 ml/min)來分析7.48分之溶離物 。由26 Onm之UV測定値換算得產量19.1 nmol，λ max (水 ) = 25 8.6nm，FAB-Mass(陰性）：1 202[M-H]·。 (實施例14)實施例14化合物之合成（例示化合物號碼965) 【化27】
實施例14化合物 (例示化合物965)
將實施例2化合物30nmol溶在無水DMF30pl，加入2-( 苄醯氧基）乙基溴（東京化成工業）1μ1及三乙胺ΐμΐ，於室溫 反應一晚。反應終了後，加入水1 00μ1，將水層以乙酸乙酯 5 0μ1洗三回。蒸除水層，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP •’柱（默克chromolith(4.6x 5 0mm)) ; 0.1M乙酸三乙胺水溶 液（（TEAA)，PH7 ; 5-80% 乙腈（線性梯度，1 0 分）；6 0 °C ; 2ml/分；2 5 4nm)來精製，可得7.0分之峯。本化合物使用 反相HPLC(柱（東曹超〇DS(46>< 5〇mm)) ; 〇. 1M乙酸三乙胺 水溶液（TEAA)，PH7 ; 5-80%乙腈（線性梯度，1 0分）；60 °0;11111/111丨11)來分析7.44分之溶離物。由26〇11111之1^測 定値換算得產量19,7m0l，λmax(水）= 25 8.7nm，FAB-Mass( -122- 200416224 陰性）：1 2 2 2 [ Μ - Η ] ·。 (實施例15)實施例15化合物之合成（例示化合物號碼967) 【化28】
實施例15化合物 (例示化合物967)
將實施例2化合物30nmol溶在無水DMF30pl，加入2-( 十八碳氧基）乙基溴（Ackerman et al·，J· Am. Chem. Soc. ，78，1 9 5 6，60 2 5 ) 1 mg及三乙胺Ιμΐ，於室溫反應一晚。 反應終了後，加入水100 μΐ，將水層以乙酸乙酯50μ1洗三 回。蒸除水層，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（默 克chromolith(4.6x 50mm)); 0.1M乙酸三乙胺水溶液 ((TEAA)，PH7 ; 5-80% 乙腈（線性梯度，1 〇 分）；6 0 °C ; 2 m 1 / 分；254nm)來精製，可得8.2分之峯。本化合物使用反相 HPLC(柱（東曹超〇DS(4.6x 50 mm)); 0.1M乙酸三乙胺水溶 液（TEAA)，PH7 ; 5-80% 乙腈（線性梯度，1 〇 分）；6 0 °C ; 1 ml/min)來分析M.62分之溶離物。由260nm之UV測定値 換昇得產量 14·9nmol，λnlax(水）= 260.1nnl’FAB-Mass(陰 性）：1 3 8 4 [ Μ - Η ] _。 (實施例1 6 )實施例1 6化合物之合成（例示化合物號碼9 6 8 ) -123- 200416224 【化29】
將實施例2化合物30nmol溶在無水DMF30pl，加入2-( 十四醯氧基）乙基溴（Ackerman et al.，J. Am. Chem. Soc.， 78 ’ 1 95 6，6025 ) 1 mg及三乙胺Ιμΐ，於室溫反應一晚。反 應終了後，加入水1 〇 〇 μΐ，將水層以乙酸乙酯5 0 μΐ洗三回 。蒸除水層，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（默克 chromolith(4.6x 50mm)) ; 0.1M 乙酸三乙胺水溶液（（TEAA) ，pH7; 5-80% 乙腈（線性梯度，10 分）；6(TC ; 2ml/分；254nm) 來精製，可得6.3分之峯。本化合物使用反相HPLC (柱（東 曹超ODS(4.6x 5 0mm)) ; 〇·1Μ乙酸三乙胺水溶液（TEAA)， ρΗ7 ； 5-80% 乙腈（線性梯度，1〇 分）；60°C ; 1 ml/min)來 分析12.57分之溶離物。由26 Onm之UV測定値換算得產 量 13.1nmol，Amax(水）= 25 9.7nm，FAB_Mass(陰性）： 1 3 2 8 [M-H]·。 (實施例17)實施例17化合物之合成（例示化合物號碼969) 【化3 0】 -124-
200416224 實施例17化合物 (例示化合物969) 將實施例2化合物30nmol溶在無水DMF30pl，加入2-( 癸醯氧基）乙基溴（Devinsky，Ferdinand et al.，Collect. Czech. Chem. Commun. 49，12，1984，2819-2827)lmg 及 三乙胺ΐμΐ ’於室溫反應一晚。反應終了後，加入水100μ1 ，將水層以乙酸乙酯5 0 μ 1洗三回。蒸除水層，以反相η P L C ( 島津製作所製 LC-VP ;柱（默克 chromolith(4.6x 50mm)); 0.1M乙酸三乙胺水溶液（（TEAA)，PH7 ; [Μ%乙腈（線性 梯度，10分）；60 °c ; 2ml/分；254 ητη)來精製，可得4.3分 之峯。本化合物使用反相HPLC(柱（東曹超〇DS(4 6x 50nlm)：) ;0.1M乙酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH7 ; 5·80%乙腈（線 性梯度，10分）；60°C ; 1 ml/min)來分析1〇 36分之溶離物 。由2 6 0 n m之U V測定値換算得產量1 9 · 8 n m ο 1，λ m a X (水 ) = 258.2nm，FAB-Mass(陰性）：1272[M-H] -。 (實施例18)實施例18化合物之合成（例示化合物號碼ΙΟ?4) 【化3 1】 -125- 200416224
實施例18化合物 (例示化合物1074) 在核酸合成機使用一般RNA 1 μιηοΐ合成用之合成程式， 進行如下1)〜4)爲1個循環進行縮合循環合成。固相載體 使用3’-磷酸酯CPG(Glen Research)(2.0pmol)，胺基憐酸酯 在第1循環爲特開2002-249497記載中實施例16化合物， 在第2循環爲3’-tBDSilyl-核糖腺苷（N-bz)胺基磷酸酯（Chem Gene公司），在第3循環爲5’-DMT-3，-(0-甲基）腺苷（bZ)2，-胺基磷酸酯（Chem Gene公司），在第4循環爲特開平11-24 65 92記載中實施例8a化合物。氧化或硫化劑爲氫_烷（ 東京化成工業），在第2，3，4循環爲碘。 _ 縮合循環 1) 三苯甲基作用：三氯乙酸/二氯甲烷；85秒 2) 偶合作用：胺基磷酸醋（約25 eq)/乙腈，四卩坐/乙腈；1〇 〜2 0分 3 )套蓋：1 -甲咪唑/四氫呋喃，乙酐/吡啶/四氫呋喃；1 5秒 4)氧化作用（第2，3 ’ 4循環）：碘/水/吡啶/四氫呋喃；1 5 秒。硫化作用（第1循環）：氫_烷（0.02 M)/乙腈·吡啶（9 :1混合溶劑）；1 5分 -126- 200416224 將有目的構造之2-5A同類物以5’-DMTr基狀態合成後 ，處理以濃氨水-乙醇（3 : 1 )混合物，將寡聚合物自支持體 切出，將磷原子上保護基氰乙基及腺嘌呤鹼基上苄醯基除 去。減壓蒸除溶劑，加入鹽酸（2N)以調至pH2.0，於30°C 下反應5小時以除去DMTr基及矽烷基。以氨水中和，蒸 除溶劑後，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（GL Science Inertsil Prep-ODS(20x25 0mm)) ; 0.1M 乙酸三乙胺 水溶液（TEAA)，PH7 ; 5-17%乙腈（線性梯度，30分）；40 °C ; l〇ml/分；2 54nm)來精製，可溶離得14.9分之溶離物。 本化合物使用反相HPLC(柱（東曹超ODS(4.6x 50mm));0.1M 乙酸三乙胺水溶液（TEAA)，PH7 ; 0-15%乙腈（線性梯度， 10分）；60 °C ; lml/min)來分析6.77分之溶離物。由260 nm 之UV測定値換算得產量1 440nmol，λ max(水）25 8.5nm， ESI-Mass(陰性）：1 1 98. 1 [M-Η] -。 (實施例19)實施例19化合物之合成（例示化合物號碼1 075) 【化32】
實施例19化合物 (例示化合物1075) 在核酸合成機使用一般RNA Ιμηιοί合成用之合成程式， 200416224 進行如下1 )〜4)爲1個循環進行縮合循環合成。固相載體 使用 3’ -磷酸酯 CPG(Glen ReSearch)(2.0pmol)，胺基磷酸 酯在第1循環爲特開2002-249497記載中實施例16化合物 ，在第2循環爲3’-tBDSily卜核糖腺苷（N-bz)胺基磷酸酯 (0：1^111〇61^公司），在第3循環爲5’-〇1^丁-3，-(.〇-甲基）腺苷 (bZ)2’_胺基磷酸酯（Chem Gene公司），在第4循環爲化學 磷酸化試劑IUGlenResearch公司）。氧化或硫化劑第在1， 4循运爲氣Plij院（東足化成工業’在第2，3循環爲确：。 縮合循環 1) 去三苯甲基作用：三氯乙酸/二氯甲烷；85秒 2) 偶合作用：胺基磷酸酯（約25eq)/乙腈，四唑/乙腈；10 〜2 0分 3) 套蓋：1-甲咪唑/四氫呋喃，乙酐/吡啶/四氫呋喃；15秒 4) 氧化作用（第2，3循環）：碘/水/吡啶/四氫呋喃；15秒。 硫化作用（第1，4循環）：氫_烷（0.02M)/乙腈•吡啶（9 : 1混合溶劑）；1 5分 將有目的構造之2-5A同類物以5’-DMTr基狀態合成後 ，處理以濃氨水-乙醇（3 : 1)混合物，將寡聚合物自支持體 切出，將磷原子上保護基氰乙基及腺嘌呤鹼基上苄醯基除 去。減壓蒸除溶劑，加入鹽酸（2N)以調至ρΗ2·0，於3CTC 下反應5小時以除去DM Tr基及矽烷基。以氨水中和，蒸 除溶劑後，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（GL Science Inertsil Prep-ODS(20x250mm)) ; 0.1M 乙酸三乙胺 水溶液（TEAA)，pH7 ; 5-17%乙腈（線性梯度，3 0分）；4 0 °C ; 10ml/分；2 5 4nm)來精製，可溶離得15.5分之溶離物。 -128- 200416224 本化合物使用反相HPLC(柱（東曹超〇DS(4.6x 50mm)); 0· 1M 乙酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH7 ; 0-1 5%乙腈（線性梯度， 10分）；60°C ; lml/min)來分析8.63分之溶離物。由260nm 之U V測定値換算得產量1 4 8 2 n m ο 1，又m a X (水）2 5 8 · 2 n m， ESI-Mass(陰性）：1 1 70. 1 [M-Η]·。 (實施例20)實施例20化合物之合成（例示化合物號碼1 93 7) 【化3 3】
實施例20化合物 (例示化合物1937) 在核酸合成機使用一般RNA Ιμπιοί合成用之合成程式， 進行如下1)〜4)爲1個循環進行縮合循環合成。固相載體 使用 3’ -磷酸酯 CPG(Glen Research)(1.0pmol)，胺基磷酸 酯在第1，3循環爲5’-DMT-3’-(0-甲基）腺苷（bZ)2’_胺基磷 酸酯（Chem Gene公司），在第2循環爲3’-tBDSilyl-核糖腺 苷（N-bz)胺基磷酸酯（Chem Gene公司），在第4循環爲特開 平1 1 -2465 92記載中實施例8a化合物。氧化劑使用碘。 縮合循環 1) 去三苯甲基作用：三氯乙酸/二氯甲烷；8 5秒 2) 偶合作用：胺基磷酸酯（約25eq)/乙腈，四唑/乙腈；10 -]29- 200416224 〜20分 3) 套蓋·· 1-甲咪唑/四氫呋喃，乙酐/吡啶/四氫呋喃；1 5秒 4) 氧化作用：碘/水/吡啶/四氫呋喃；1 5秒 將有目的構造之2-5A同類物以5’-DMTr基狀態合成後 ，處理以濃氨水-乙醇（3 : 1)混合物，將寡聚合物自支持體 切出，將磷原子上保護基氰乙基及腺嘌呤鹼基上苄醯基除 去。減壓蒸除溶劑，加入鹽酸（2N)以調至pH2.0，於3(TC 下反應5小時以除去DMTr基及矽烷基。以氨水中和，蒸 除溶劑後，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（默克 鲁 chromolith(4.6x 50mm)) ; 0.1M 乙酸三乙胺水溶液（TEAA) ^ pH 7 ； 2.5-10% 乙腈（線性梯度，1 〇 分），· 60°C ; 2ml/min) 來精製，可溶離得4.8分之溶離物。本化合物使用反相HPLC( 柱（默克chromolith(4.6x50mm)); 0·1Μ乙酸三乙胺水溶液 (TEAA)，ρΗ7; 5-10% 乙腈（線性梯度，10 分）；60°C ; 2ml/min) 來分析3.16分之溶離物。由260nm之UV測定値換算得產 量 95 nmol，入111&乂（水）256.211111，£31-]^&85(陰性）： 1 1 7 1 ·9[Μ-Η]_。 (實施例21)實施例21化合物之合成（例示化合物號碼1 099) 【化34】 -130 -
實施例21化合物 (例示化合物1099) 200416224 在核酸合成機使用一般RN A 1 μιηοΐ合成用之合成程式， 進行如下1)〜4)爲1個循環進行縮合循環合成。固相載體 使用 3’ -憐酸酯 CPG(Glen Research)(1.0pmol)，胺基憐酸 酯在第1，3循環爲5’-DMT-3’-(0-甲基）腺苷（bZ)2，-胺基憐 酸酯（Chem Gene公司），在第2循環爲3 ’-tBDSilyl-核糖腺 苷（N-bz)胺基磷酸酯（Chem Gene公司），在第4循環爲特開 平1 1 - 2 4 6 5 9 2記載中實施例8 a化合物。氧化或硫化劑第在 第1，2循環爲氫_烷（東京化成工業，在第3，4循環爲碘 〇 縮合循環 1) 去三苯甲基作用：三氯乙酸/二氯甲烷；85秒 2) 偶合作用：胺基磷酸酯（約25eq)/乙腈，四唑/乙腈；1〇 〜20分 3) 套蓋：1-甲咪唑/四氫呋喃，乙酐/吡啶/四氫呋喃；15秒 4) 氧化作用（第3，4循環）：碘/水/吡啶/四氫呋喃；1 5秒。 硫化作用（第1，2循環）：氫卩山烷（0.0 2 Μ) /乙腈·吡啶（9 -131- 200416224 :1混合溶劑）；1 5分 將有目的構造之2-5 A同類物以5 ’-DMTr基狀態合成後 ，處理以濃氨水-乙醇（3 : 1)混合物，將寡聚合物自支持體 切出，將磷原子上保護基氰乙基及腺嘌呤鹼基上苄醯基除 去。減壓蒸除溶劑，加入鹽酸（2N)以調至ρΗ2·0，於30°C 下反應5小時以除去DM Tr基及矽烷基。以氨水中和，蒸 除溶劑後，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（默克 chromolith(4.6x50mm)); 0.1M 乙酸三乙胺水溶液（TEAA) ，pH7 ; 5-10% 乙腈（線性梯度，1 0 分）；60°C ; 2ml/min)來 精製，可溶離得2個非對映異構物6.0分及6.4分之溶離物 。本化合物使用反相HPLC(柱（默克chromolith(4.6x 50mm)) ; 0.1M乙酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH7 ; 5-10%乙 腈（線性梯度’ 1 0分）；60°C ; lml/min)來分析4.89分及4.53 分之溶離物。由260nm之UV測定値換算得產量54nmol， λ max(水）= 25 8.0nm，E S I - M a s s (陰性）：1 1 8 9 [ Μ - Η ] 。 (實施例22)實施例22化合物之合成（例示化合物號碼u 10) 【化3 5】
(例示化合物1110) -132- 200416224 將 2，2-二甲基-十八酸（尺〇1：11，8]*11〇€〇.(961&1.，】.]\46(1· Chem. 1 992，35(9)，1 6 0 9 - 1 7 .) 5 0 0 m g (1 · 6 m m ο 1)溶在無水二 氯甲烷（10ml)，加入二環己基碳化二亞胺 (DCC)350mg(1.8mmol)，2-溴乙醇 140μ1 (2mmol)，於室溫 攪拌一晚，以矽膠柱層析純化（己烷-乙酸乙酯=7 : 1)，可 得2-(2，2-二甲基十八醯氧基）乙基溴23 Omg。 將實施例1 9化合物1 〇 〇 m ο 1溶在無水D M F 1 0 0 μ 1，加入2 - (2 ’ 2-二甲基十八醯氧基）乙基溴3mg及三乙胺3μ1，於室溫 反應一晚。反應終了後，加入水3 00μ1，將水層以乙酸乙酯 2〇〇μ1洗三回。蒸除水層，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（默克 chrom〇lith(4.6x 5 0mm)) ; 0.1M 乙酸三乙胺水 溶液（（丁EAA)，pH7 ; 3 3 -80%乙腈（線性梯度，1 〇分）；60 °C ; 2ml/分；254nm)來精製，可得6.7分之峯。本化合物使 用反相HPLC(柱（東曹超〇DS(4.6x 50mm)); 0.1M乙酸三乙 胺水溶液（TEAA)，pH7 ; 24- 1 00%乙腈（線性梯度，10分） ;60°C ; 1 ml/min)來分析分析9.65分之溶離物。由260nm 之UV測定値換算得產量24.5nmol，Amax(水）= 259.3nm， ESI-Mass(陰性）：1 5 3 7·3[Μ-Η]_。 (實施例23)實施例23化合物之合成（例示化合物號碼1 1 1 1) 【化3 6】 -133-
(例示化合物1111) 200416224 將實施例19化合物lOOnmol溶在無水DMFlOOpl，加入 2_(十八碳醣氧基）乙基溴（Ackerman et al·，J. Am. Chem. Soc·，78，1956’ 6025)3mg及三乙胺3μ1，於室溫反應一 晚。反應終了後，加入水3 00μ1，將水層以乙酸乙酯200μ1 洗三回。蒸除水層，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ; 柱（默克chromolith(4.6x 5 0mm)) ; 0.1M乙酸三乙胺水溶液 ((TE A A)，PH7 ; 5 2- 1 00% 乙腈（線性梯度，1 0 分）；6 0 °C ; 2ml/分；254nm)來精製，可得1.9分之峯。本化合物使用 反相HPLC(柱（東曹超〇DS(4.6x 5 0mm)) ; 0.1M乙酸三乙胺 水溶液（TEAA)，pH7 ; 15 100%乙腈（線性梯度，10分）； 60°C ; 1 ml/min)來分析10.06分之溶離物。由260nm之UV 測定値換算得產量 39.8nmol，Amax(水）= 258.2nm，ESI-Mass(陰性）·· 1 5 08·4[Μ-Η]-。 (實施例24)實施例24化合物之合成（例示化合物號碼1 1 12) 【化37】 -134-
200416224 將實施例19化合物lOOnmol溶在無水DMFlOOpl，加入 2-(十四碳醯氧基）乙基溴（Ackerman et al.，J. Am. Chem. Soc·，78，1 956，6025)3mg及三乙胺3μ1，於室溫反應一 晚。反應終了後，加入水3 00μ1，將水層以乙酸乙酯200μ1 洗三回。蒸除水層，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ; 柱（默克chromolith(4.6x 5 0mm)) ; 0.1M乙酸三乙胺水溶液 ((TEA A)，pH7 ; 3 3 - 1 00% 乙腈（線性梯度，1 0 分）；6 0 °C ; 2ml/分；254nm)來精製，可得4.1分之峯。本化合物使用 反相HPLC(柱（東曹超ODS(4.6x 5 0mmm)) ; 0·1Μ乙酸三乙 胺水溶液（ΤΕΑΑ)，ΡΗ7 ; 15 100%乙膪（線性梯度，1〇分） ;60°C ; 1 ml/min)來分析8.75分之溶離物。由260nm之UV 測疋値換昇得產量 54.3nniol，Amax(水）= 258.0nm，ESI- M a s s (陰性）：1 4 5 2 · 4 [ Μ - Η ]-。 (實施例25)實施例25化合物之合成（例示化合物號碼1113) 【化3 8】 -135- 200416224
將實施例19化合物lOOnmol溶在無水DMFlOOpl，加入 2-(癸醯氧基）乙基溴（Devinsky，Ferdinand et al·，Collect. Czech· Chem. Commun. 49，12，1 984，28 1 9-2827)3mg 及 三乙胺3 μ 1，於室溫反應一晚。反應終了後，加入水3 0 0 μ 1 ，將水層，以乙酸乙酯 200μ1洗三回。蒸除水層，以反相 HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（默克chr〇molith(4.6x 5 0mm)) ; 0·1Μ 乙酸三乙胺水溶液（（TEAA)，pH7 ; 15-62% 乙 腈（線性梯度，10分）；60°c ; 2ml/分；254nm)來精製，可 得6.2分之峯。本化合物使用反相HPLC(柱（東曹超ODS(4.6 X 5 0mm)) ; 0.1M 乙酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH7 ; 15 100% 乙腈（線性梯度，1〇分）；60°c ; 1 ml/min)來分析7.29分之 溶離物。由260nm之UV測定値換算得產量50.9nmol，Amax( 水）= 25 8.4nm，ESI-Mass(陰性）：1 396·3[Μ-Η]_。 (實施例26)實施例26化合物之合成（例示化合物號碼1 93 8) 【化3 9】 -136-
(例示化合物1938) 200416224 將實施例20化合物30nmol溶在無水DMF30pl，加入2· (十八碳醯氧基）乙基溴（八。1^1*111&116181.，1.八111.(1；116111.8〇(：· ，78，1956，6025)lmg及三乙胺Ιμΐ，於室溫反應一晚。 反應終了後，加入水1〇〇μ1，將水層以乙酸乙酯ΙΟΟμΙ洗三 回。蒸除水層，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（默 克chromolith(4.6x 50mm)); 0.1M乙酸三乙胺水溶液 ((TEAA)，pH7 ; 2 8- 1 00% 乙膪（線性梯度，1 0 分）；6 0 °C ; 2ml/分；254nm)來精製，可得5.3分之峯。本化合物使用 反相HPLC (柱（東曹超〇DS(4.6x 50mm)) ;〇.1Μ乙酸三乙胺 _ 水溶液（TEAA)，pH7 ; 24 - 1 00%乙腈（線性梯度，1 〇分）； 60°C ; 1 ml/min)來分析7.51分之溶離物。由260nm之UV 測定値換算得產量 14.9nmol，Amax(水）==258ηιη°Ε3Ι-Μ&58( 陰性）：1 4 8 3.2 [ Μ - Η Γ。 (實施例2 7)實施例2 7化合物之合成（例示化合物號碼1 1 8 3 ) 【化40】 -137- 200416224
將實施例21化合物30nmol溶在無水DMF3(^l，加入2-(十八碳醯氧基）乙基溴（Ackerman et al.，J. Am. Chem. Soc. ，78，1 95 6，6025 )1 mg及三乙胺Ιμΐ，於室溫反應一晚。 反應終了後，加入水1〇〇μ1，將水層以乙酸乙酯1〇〇μ1洗三 回。蒸除水層，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（默 克chromolith(4.6x 5 0mm)) ; 0.1M乙酸三乙胺水溶液 ((TE A A)，PH7 ; 2 8- 1 00% 乙腈（線性梯度，1 0 分）；6 0 °C ; 2ml/分；25 4nm)來精製，可得5.2分之峯。本化合物使用 反相 HPLC(柱默克 chromolith(4.6x 50m); 0.1M 乙酸三乙 胺水溶液（（TEAA)，pH7 ; 24- 1 00% 乙腈（線性梯度，10分） ;60°C ; 1ml/分）來分析7·57分之溶離物。由260nm之UV 測定値換算得產量 16.8nmol，Amax(水）= 258nxn，ESI-Mass( 陰性）：1 498·5[Μ-ΗΓ。 (實施例28)實施例28化合物之合成（例示化合物號碼1219) 【化4 1】 -138-
200416224 (例示化合物1219) 將實施例1 8化合物1 0 0 n m ο 1溶在無水D M F 1 0 0 μ 1，加入 2-(十八碳醯氧基）乙基溴（Ackerman et al·，J· Am. Chem. Soc·，78，1 95 6，60 2 5)3mg及三乙胺3μ1，於室溫反應一 晚。反應終了後，加入水300μ1，將水層以乙酸乙酯 200μ1 洗三回。蒸除水層，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ; 柱（默克chromolith(4.6x 50mm)) ; 0·1Μ乙酸三乙胺水溶液 ((丁£八八），？117;72- 1 00%乙腈（線性梯度，10分）；60〇(：;21111/ 分；254nm)來精製，可得3.3分之峯。由2 6 0nm之UV測 定値換算得產量 8.6nmol，Amax(水）= 260.5nm，ESI-Mass( 陰性）：1 7 9 1 · 4 [ Μ - Η ]-。 (實施例29)實施例29化合物之合成（例示化合物號碼1220) 【化42】
將實施例1 8化合物1 OOnmol溶在無水DMF 1 00μ1，加入 -139- 200416224 2-(十四碳醯氧基）乙基溴（Ackerman et al.，J· Am· Chem.
Soc·，78，1956，6025)3mg及三乙胺3μ1，於室溫反應一 晚。反應終了後，加入水3 0 0 μΐ，將水層以乙酸乙酯2 0 0 W 洗三回。蒸除水層，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP; 柱（默克chromolith(4.6x 5 0mm)) ; 0.1 Μ乙酸三乙胺水溶液 ((ΤΕΑΑ)，ρΗ7 ; 5 2 1 00% 乙腈（線性梯度，1 〇 分）；6 0 °C ; 2ml/分；254 nm)來精製，可得3.7分之峯。本化合物使用 反相HPLC(柱（東曹超〇DS(4.6x 50mm)); 0.1M乙酸三乙胺 水溶液（ΤΕΑΑ)，PH7 ; 15 100% 乙腈（線性梯度，1〇分）； 60°C ; lml/nin)來分析10.96分之溶離物。由260nm之UV 測定値換算得產量41.6nmol，又max(水）= 259. lnm，ESI-Mass(陰性）：1 679·5[Μ-Η]·。 (實施例30)實施例30化合物之合成（例示化合物號碼1221) 【化43】
將實施例1 8化合物1 〇〇nmol溶在無水DMF 1 00μ1，加入 2-(癸醯氧基）乙基溴（Devinsky，Ferdinand et al.，Collect. Czech. Chem. Commun. 49，12，1984，2819-2827)3 mg 及 三乙胺3μ1，於室溫反應一晚。反應終了後，加入水3004! ，將水層以乙酸乙酯 200 μΐ洗三回。蒸除水層，以反相 -140- 200416224 HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（默克chromolith(4.6x 50mm));0.1M 乙酸三乙胺水溶液（（TEAA)，pH7;34 100% 乙 腈（線性梯度，10分）；60°C ; 2ml /分；254nm)來精製，可 得4.5分之峯。本化合物使用反相HPLC(柱（東曹超〇DS(4.6 X 5 0mm)) ; 0·1Μ 乙酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH7 ; 15 100% 乙腈（線性梯度，1〇分）；6〇°C ; 1 ml/min)來分析8.92分之 溶離物。由260nm之UV測定値換算得產量46.6nmol，；lmax( 水）= 259.3nm，ESI-Mass(陰性）：1 5 66[M-H]_。 (實施例31)實施例31化合物之合成（例示化合物號碼1 3 62) 【化44】
實施例31化合物 (例示化合物1362} 在CPG支持體結合之5’-0-DMTr-脂腺苷同類物爲使用特 開2002-249497記載中實施例17化合物（2·0μιηο1)，核酸合 成機使用一般RNA 1 μπιοί合成用之合成程式，進行如下1) 〜4)爲1個循環進行縮合循環合成。胺基磷酸酯在第1，2 循環爲3’-tBDSilyl·核糖腺苷（N-bz)胺基磷酸酯（Chem Gene 公司），在第3循環爲特開平丨i-2465 92記載中實施例8a 化合物。氧化或硫化劑在第丨，3循環爲碘，在第2循環爲 氫_烷（東京化成工業）。 縮合循環 -141- 200416224 1) 去三苯甲基作用：三氯乙酸/二氯甲烷；85秒 2) 偶合作用：胺基磷酸酯（約25eq)/乙腈，四唑/乙腈；10 〜20分 3) 套蓋：1-甲咪唑/四氫呋喃，乙酐/吡啶/四氫呋喃；15秒 4) 氧化作用（第1，3循環）：碘/水/吡啶/四氫呋喃；15秒。 硫化作用（第2循環）：氫卩山烷（0.02M)/乙腈·吡啶（9 : 1 混合溶劑）；1 5分 將有目的構造之2-5A同類物以5’-DMTr基狀態合成後 ，處理以濃氨水-乙醇（3 : 1)混合物，將寡聚合物自支持體 切出，將磷原子上保護基氰乙基及腺嘌呤鹼基上苄醯基除 去。減壓蒸除溶劑，加入鹽酸（2N)以調至pH2.0，於3(TC 下反應5小時以除去矽烷基。以氨水中和，蒸除溶劑後， 以反相HPLC(島津製作所製LC-VP;柱（GL Science Inertsil Prep-ODS(2 0x2 5 0mm)) ; 〇·1Μ 乙酸三乙胺水溶液（TEAA)， pH7 ; 9-25% 乙腈（線性梯度，30 分）；40°C ; l〇ml/分；254nm) 來精製，可溶離得2個非對映異構物1 〇. 9分及1 2.0分之溶 離物。本化合物使用反相HPLC(柱（東曹超〇DS(4.6x 50mm)) ;0.1M乙酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH7 ; 0-15% 乙腈（線 性梯度，1〇分）；60°C ; lml/min)來分析8.09分及8.50分 溶離物。由260nm之UV測定値換算得產量749nmol))，λ max(水）= 25 8nm，ESI-Mass(陰性）：1〇〇4.2[Μ-Η；Γ。 (實施例32)實施例32化合物之合成（例示化合物號碼1 3 63) 【化45】 -142- 200416224
實施例32化合物 (例示化合物1363) 在CPG支持體結合之5，_〇-DMTr-脂腺苷同類物使用特開 2002-249497 |己載中實施例17化合物（2.Ομιηοΐ)，核酸合成 機使用一般RNA Ιμιηοΐ合成用之合成程式，進行如下i)〜 4)爲1個循環進行縮合循環合成。胺基磷酸酯在第1循環 爲3’-tBDSilyl-核糖腺苷（N-bz)胺基磷酸酯（chem Gene公司 )，在第2循環爲5’-DMT-3，-(0-甲基）腺苷（bZ)2，-胺基磷酸 酯（Chem Gene公司），在第3循環爲特開平n_246592記載 中實施例8 a化合物。氧化或硫化劑在第1，3循環爲碘， 在第2循環爲氫_院（東京化成工業）。 縮合循環 1) 去三苯甲基作用：三氯乙酸/二氯甲烷；85秒 2) 偶合作用·胺基憐酸醋（約25eq) /乙勝，四卩坐/乙勝；1〇 〜2 0分 3) 套蓋：1-甲咪唑/四氫呋喃，乙酐/吡啶/四氫呋喃；15秒 4) 氧化作用（第1，3循環）：碘/水/吡啶/四氫呋喃；1 5秒。 硫化作用（第2循環）：氫卩山烷（0.02M)/乙腈·吡啶（9 ·· 1 混合溶劑）；1 5分 將有目的構造之2-5A同類物以5’-DMTr基狀態合成後 ，處理以濃氨水-乙醇（3 : 1)混合物，將寡聚合物自支持體 -143- 200416224 切出’將碟原子上保護基気乙基及腺嘿D令驗基上平釀基除 去。減壓蒸除溶劑，加入鹽酸（2N)以調至PH2.0 ,於30°C 下反應5小時以除去矽烷基。以氨水中和，蒸除溶劑後， 以反相HPLC(島津製作所製LC-VP;柱（GL Science Inertsil Prep-〇DS(2 0x250mm)) ; 〇·1Μ 乙酸三乙胺水溶液（TEAA)， pH7 ; 9-25% 乙腈（線性梯度，30 分）；40°C ; 10ml/分；254nm) 來精製，可溶離得2個非對映異構物11.5分及12.7分之溶 離物。本化合物使用反相HPLC(柱（東曹超ODS(4.6x 50mm)) ;0.1M乙酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH7 ; 0-15%乙腈（線 性梯度，1 〇分）；60°C ; lml/min)來分析8.48分及8.97分 之溶離物。（由260nm之UV測定値換算得產量555nmol)) ，λ max(水）= 25 8nm，E S I - M a s s (陰性）：1 1 1 8 · 2 [ Μ - Η ]·。 (實施例33)實施例33化合物之合成（例示化合物號碼1 3 69) 【化46】
實施例33化合物 (例示化合物1369) 將實施例2化合物1 〇 〇 n m 〇 1溶在無水D M F 5 0 μ 1，加入2 -溴乙醇（東京化成工業）2μ1及三乙胺2μ1，於室溫反應一晚 。反應終了後，加入水2 0 0 μ 1，將水層以乙酸乙酯2 0 0 I11 洗三回。蒸除水層，以反相HPLC(島津製作所製LC_VP ; 柱（默克chromolith(4.6x 5 0mm)) ; 0.1M乙酸三乙胺水溶液 -144- 200416224 ((TEAA)，PH7 ; 5-25% 乙腈（線性梯度，1 〇 分）；6 0 °C ; 2m 1 / 分；254nm)來精製，可得6.4分之峯。本化合物使用反相 HPLC (柱（東曹超ODS(4.6x 50mm)) ; 0.1M乙酸三乙胺水溶 液（TEAA)，pH7; 0 1 5%乙腈（線性梯度，1 0 分）；60°C ; 1 ml/min) 來分析1 2 · 5 4分之溶離物。由2 6 0 n m之U V測定値換算得 產量 20.3nmol，λ max(水）= 25 8 · 1 nm，ESI-Mass(陰性）： 25 8.1 ° (實施例34)實施例34化合物之合成（例示化合物號碼1 3 94) 【化47】
實施例34化合物 (例示化合物1394) 將實施例19化合物lOOnmol溶在無水DMF5(^1，加入2-溴乙醇（東京化成工業）2μ1及三乙胺2μ1，於室溫反應一晚 。反應終了後，加入水200 μΐ，將水層以乙酸乙酯 200μΐ 洗三回。蒸除水層，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ; 柱（默克chromolith(4.6x 5 0mm)) ; 0.1M乙酸三乙胺水溶液 ((TEAA)，PH7 ; 5-25% 乙腈（線性梯度，1 〇 分）；60°C ; 2ml/ 分；254nm)來精製，可得6.0分之峯。本化合物使用反相 HPLC(柱（東曹超〇DS(4.6x 50mm)) ; 〇· 1M乙酸三乙胺水溶 液（TEAA)，PH7; 0 15% 乙腈（線性梯度，10 分）；60°C ; lml/min) 200416224 來分析1 1 .60分之溶離物。由260nm之UV測定値換算得 產量 48.2nmol，Amax(水）= 258.0nm，ESI-Mass(陰性）： 1 242.2[M-H]_ ° (實施例35)實施例35化合物之合成（例示化合物號碼1 645) 【化48】
貪施例化苜糊 I (例示化合物1645) SH 在核酸合成機使用一般RNA Ιμηιοί合成用之合成程式， 進行如下1)〜4)爲1個循環進行縮合循環合成。固相載體 使用 3’ -磷酸酯 CPG(Glen Research)(0.5gmol)，胺基磷酸 酯在第1循環爲特開2002-249497記載中實施例16化合物 ，在第2循環爲3’-tBDSilyl-核糖腺苷（N-bz)胺基磷酸酯 (Chem Gene公司），在第3循環爲5’-DMT-3’-(0-甲基）腺苷 (^)2’-胺基磷酸酯（〇1^111〇6116公司），在第4循環爲特開 平1 1 -2465 92記載中實施例8a化合物。氧化或硫化劑在第 1 ’ 2 ’ 3循環爲氫_烷（東京化成工業），在第4循環爲碘。 縮合循環 1) 去三苯甲基作用：三氯乙酸/二氯甲烷；85秒 2) 偶合作用：胺基磷酸酯（約25eq)/乙腈，四唑/乙腈；10 〜20分 3 )套蓋：1 ·甲咪唑/四氫呋喃，乙酐/吡啶/四氫呋喃；1 5秒 -146- 200416224 4)氧化作用（第3 ’ 4循環）：碘/水/吡啶/四氫呋喃；1 5秒。 硫化作用（第1，2循環）：氫_烷（0.02M)/乙腈·吡啶（9 :1混合溶劑）；1 5分 將有目的構造之2-5A同類物以5，_DMTr基狀態合成後 ，處理以濃氨水-乙醇（3 : 1 )混合物，將寡聚合物自支持體 切出’將磷原子上保護基氰乙基及腺嘌呤鹼基上苄醯基除 去。減壓蒸除溶劑，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ; 柱（默克chromolith(4.6x 50mm)) ; 0.1M乙酸三乙胺水溶液 ((TE A A)，PH7 ; 24-1 0 0% 乙腈（線性梯度，1 0 分）；6 0。〇; 2 ml/分）精製，可得4個非對映異構物4.8〜5.2分之溶離物 〇 減壓蒸除溶劑後，加入鹽酸（0.01 N) lml，以正確地調至 ρΗ2·0，於30°C下反應5小時以除去DMTr基及矽烷基。以 氨水中和，以乙酸乙酯脫保護，以矽烷醇及DMTrOH萃取 ，可得目的化合物。將本化合物使用反相HPLC (柱（默克 chromolith(4.6x 50mm)) ; 0.1M 乙酸三乙胺水溶液（TEAA) ，pH7 ; 5-25% 乙腈（線性梯度，8 分）；60t： ; 2ml/min)來 分析4.72分及5.06分之溶離物。由260nm之UV測定値換 算得產量 70nmol，λ max(水）= 25 8nm，ESI-Mass(陰性）： 1 230.1 [M-H]- ° (實施例36)實施例36化合物之合成（例示化合物號碼1 646) 【化49】 -147- 200416224
實施例36化合物。个。1 (例示化合物1646) SH 在核酸合成機使用一般RNA ίμιηοΐ合成用之合成程式， 進行如下1 )〜4)爲1個循環進行縮合循環合成。固相載體 使用 3 -磷酸酯 CPG(Glen Research)(0.5pmol)，胺基磷酸 酯在第1循環爲特開2002-249497記載中實施例16化合物 ，第2循環爲3，-tBDSilyl-核糖腺苷（N-bz)胺基磷酸酯（Chem Gene公司），在第3循環爲5’-DMT-3，-(0-甲基）腺苷（bZ)2，-胺基磷酸酷（ChemGene公司），在第4循環爲特開平11_ 2 4 6 5 9 2記載中實施例8 a化合物。氧化或硫化劑在第1，2 循環爲氫_烷（東京化成工業），在第3，4循環爲碘。 縮合循環 1) 去三苯甲基作用：三氯乙酸/二氯甲烷；85秒 2) 偶合作用：胺基磷酸酯（約25eq)/乙腈，四唑/乙腈；1〇 〜20分 3) 套蓋：1-甲咪唑/四氫呋喃，乙酐/吡啶/四氫呋喃；15秒 4) 氧化作用（第3，4循環）：碘/水/吡啶/四氫呋喃；1 5秒。 硫化作用（第1，2循環）：氫_烷（0.02M)/乙腈·吡啶（9 :1混合溶劑）；1 5分 將有目的構造之2-5A同類物以5’-DMTr基狀態合成後 ，處理以濃氨水-乙醇（3 : 1)混合物，將寡聚合物自支持體 -148- 200416224 切出’將磷原子上保護基氰乙基及腺嘌呤鹼基上苄醯基除 去。減壓蒸除溶劑，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ; 柱（默克chromolith(4.6x50mm)); 0·1Μ乙酸三乙胺水溶液 (TE A A)，ρΗ7 ; 2 4- 1 00% 乙腈（線性梯度，1 0 分）；6 0 °C ; 2ml/min)來精製，可溶離得2個非對映異構物4.7〜5.0分 之溶離物。 減壓蒸除溶劑，加入鹽酸水（0.01N) lml，以正確地調至 ρΗ2·0，於30°C下反應5小時以除去DMTr基及矽烷基。以 氨水中和，以乙酸乙酯脫保護，以矽烷醇及DMTrOH萃取 ，可得目的化合物。將本化合物使用反相HPLC (柱（默克 chromolith(4.6x 50mm)) ; 0.1M 乙酸三乙胺水溶液（TEAA) ，pH7 ; 5-20% 乙腈（線性梯度，8 分）；60°C ; 2ml/min)來 分析4.12分及4.44分之溶離物。由260nm之UV測定値換 算得產量 95nmol，又 max(水）= 258nm，ESI-Mass(陰性）： 1214·2[Μ-Η]·。 (實施例37)實施例37化合物之合成（例示化合物號碼1 648) 【化5 0】
實施例37化合物 (例示化合物1648) 將實施例3 5化合物4 0 n m ο 1溶在無水D M F 4 0 μ 1，加入實 -149- 200416224 施例22中記載之2-(2，2_二甲基十八醯氧基）乙基溴img 及三乙胺1 μΐ，於室溫反應一晚。反應終了後，加入水3 00 μΐ ，將水層以乙酸乙酯 200μ1洗三回。蒸除水層，以反相 HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（默克chromolith(4.6x 5 0 m m)); 0.1 Μ 乙酸三乙胺水溶液（（T E A A)，p Η 7 ; 2 4 - 1 0 0 % 乙 腈（線性梯度，8分）；60 °C ; 2ml/分）精製，可得6.4分之峯 。由260nm之UV測定値換算得產量l2.6nm〇l，λ max(水 ) = 25 8nm，E S I - M a s s (陰性）：1 5 6 8 · 3 [ Μ - Η ]·。 (實施例38)實施例38化合物之合成（例示化合物號碼ι 649) 【化5 1】
實施例38化合物 (例示化合物1649) 將實施例36化合物40nmol溶在無水；DMF40pl，加入實 施例22中記載之2-(2，2-二甲基十八醯氧基）乙基溴img 及三乙胺Ιμΐ，於室溫反應一晚。反應終了後，加入水3 00μ1 ，將水層以乙酸乙酯 200μ1洗三回。蒸除水層，以反相 HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（默克chrom〇ilth(4.6x 50mm)); 0.1M 乙酸三乙胺水溶液（（TEAA)，pH7; 24-100% 乙 腈（線性梯度，8分）；6 0 °C ; 2 m 1 /分）精製，可得6 · 4分之峯 。由2 60nm之UV測定値換算得產量2 1 . 8m〇l，λ max(水 -150- 200416224 )=2 5 8 錢，£31-1^33(陰性）：1 5 5 2.3旧-11]-。 (實施例39)實施例39化合物之合成（例示化合物號碼1651) 【化52】
實施例39化合物 (例示化合物1651) 將實施例35化合物40nnol溶在無水DMF4(^1，加入2-( 十八碳醯氧基）乙基溴（人。1<：6011&1161&1.，】.八1)1.€：11€1]1.3〇(：· ，78，1956，6025)lmg及三乙胺Ιμΐ，於室溫反應一晚。 反應終了後，加入水3 00μ1，將水層以乙酸乙酯 200μ1洗 三回。蒸除水層，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（ 默克chromolith(4.6x 50mm)); 〇·1Μ乙酸三乙胺水溶液 ((TEAA)，pH7 ; 24 - 1 00% 乙腈（線性梯度，8 分）；6 0 °C ; 2 m 1 / 分）精製，可得6.7分之峯。由260nm之UV測定値換算得 產量 11.4nmol，又 max(水）= 2 5 8m，ESI-Mass(陰性）： 1 540.3 [Μ·Η]_。 (實施例40)實施例40化合物之合成（例示化合物號碼1652) 200416224
實施例40化合物 (例示化合物1652) 將實施例36化合物40nmol溶在無水DMF40pl，加入2-(十八碳醯氧基）乙基溴（Ackerman et al.，J· Am. Chem. Soc. ，78，1 95 6，6025) 1 mg及三乙胺Ιμΐ，於室溫反應一晚。 反應終了後，加入水3 00μ1，將水層以乙酸乙酯 200μ1洗 三回。蒸除水層，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（ 默克chromolith(4.6x 50mm)) ; 0.1M乙酸三乙胺水溶液 ((TE A A)，pH7 ; 24- 1 0 0% 乙腈（線性梯度，8 分）；6 0 °C ; 2ml/ 分）精製，可得7.0分之峯。由260nm之UV測定値換算得 產量 23.1nmol，Amax(水）= 258nm，ESI-Mass(陰性）： 1 5 24·3[Μ-Η]·。 (實施例41)實施例41化合物之合成（例示化合物號碼1 663) 【化54】
實施例41化合物 。=|^ (例示化合物1663) -152- 200416224 在核酸合成機使用一般RNA 1 μιηοΐ合成用之合成程式， 進行如下1 )〜4)爲1個循環進行縮合循環合成。固相載體 使用 3’ -磷酸酯 CPG(Glen Research)(0.5pmol)，胺基磷酸 酯在第1循環爲專利第3 420984記載中實施例14化合物， 在第2循環爲3’-tBDSilyl-核糖腺苷（N-bz)胺基磷酸酯（Chem Gene公司）’在第3循環爲5，-DMT-3，-(0-甲基）腺苷（bZ)2，-胺基磷酸酯（Chem Gene公司），在第4循環爲特開平1 1-246 5 92記載中實施例8a化合物。氧化或硫化劑在第i，2 ’ 3循環爲氫_烷（東京化成工業），在第4循環爲碘。 縮合循環 1) 去三苯甲基作用：三氯乙酸/二氯甲烷；85秒 2) 偶合作用：胺基磷酸酯（約25eq)/乙腈，四唑/乙腈；1〇 〜20分 3 )套蓋：1 -甲咪哩/四氫呋喃，乙酐/壯卩定/四氫呋喃；1 5秒 4)氧化作用n(第3，4循環）：碘/水/吡啶/四氫呋喃；15秒 。硫化作用（第1，2循環）：氫卩山烷（0.0 2 Μ) /乙腈•吡啶（9 :1混合溶劑）；1 5分 將有目的構造之2-5Α同類物以5’-DMTr基狀態合成後 ，處理以濃氨水-乙醇（3 : 1 )混合物，將寡聚合物自支持體 切出，將磷原子上保護基氰乙基及腺嘌呤鹼基上苄醯基除 去，減壓蒸除溶劑，加入鹽酸水（〇·〇1Ν) lml，以正確地調 至pH2.0，於30°C下反應5小時以除去DMTr基及矽烷基 。以氨水中和以乙酸乙酯脫保護，以矽烷醇及DMTrO Η萃 取，可得目的化合物。本化合物以反相HP LC (柱（默克 chromolith(4.6x 5 0mm)) ·’ 0·1Μ 乙酸三乙胺水溶液（TEAA) 200416224 ，pH7 ; 5-20% 乙腈（線性梯度，10 分）；60°C ; 2ml/min)來 精製，可溶離得3.7 5分，4.1 2分，4 · 5 3分及4.7 6分之溶 離物。由26 0nm之UV測定値換算得產量1 1 lnmol，又max( 水）= 2 5 8 nm，E S 卜 M a s s (陰性）：1 2 1 6 · 1 [ Μ - Η ] ·。 (實施例42)實施例42化合物之合成（例示化合物號碼1 664) 【化5 5】
實施例42化合物 (例示化合物1664) 在核酸合成機使用一般RN A 1 μιηοΐ合成用之合成程式， 進行如下1)〜4)爲1個循環進行縮合循環合成。固相載體 使用 3’ -磷酸酯 CPG(Glen Research)(0.5gmol)，胺基磷酸 酯在第1循環爲專利第342 0 984號記載中實施例14化合物 ，在第2循環爲3’-tBDSilyl-核糖腺苷（N-bz)胺基磷酸酯 (ChemGene公司），在第3循環爲5’-DMT-3’-(0-甲基）腺苷 (bZ)2’_胺基磷酸酯（Chem Gene公司），在第4循環爲特開 平1 1 -2465 92記載中實施例8a化合物。氧化或硫化劑在第 1，2循環爲氫_烷（東京化成工業），在第3，4循環爲碘。 縮合循環 · 1) 去三苯甲基作用··三氯乙酸/二氯甲烷；85秒 2) 偶合作用：胺基磷酸酯（約25eq)/乙腈，四唑/乙腈；10 〜2 0分 -154- 200416224 3) 套蓋：1-甲咪唑/四氫呋喃，乙酐/吡啶/四氫呋喃；1 5秒 4) 氧化作用（第3，4循環）··碘/水/壯Π定/四氫呋喃；1 5秒。 硫化作用（第1，2循環）：氫卩山烷（〇·〇2Μ)/乙腈•吡啶（9 :1混合溶劑）；1 5分 將有目的構造之2-5A同類物以5’-DMTr基狀態合成後 ，處理以濃氨水-乙醇（3 : 1)混合物，將寡聚合物自支持體 切出，將磷原子上保護基氰乙基及腺嘌呤鹼基上苄醯基除 去。減壓蒸除溶劑，殘渣以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（默克chromolith(4.6x 50mm)); 0.1M乙酸三乙胺水溶 液（（TEA A)，pH7 ; 24- 1 0 0% 乙腈（線性梯度，1 0 分）；6 0 °C ;2ml/分）精製，可得2個非對映異構物4.6〜4.9分之溶離 物。 減壓蒸除溶劑，加入鹽酸水（〇.〇1 N) lml，以正確地調至 pH2.0，於30°C下反應5小時以除去DMTr基及矽烷基。以 氨水中和後，以乙酸乙酯脫保護，以矽烷醇及DMTrOH萃 取，可得目的化合物。本化合物以反相HPLC (柱（默克 chi:omolith(4.6x 5 0mm)) ; 0.1M 乙酸三乙胺水溶液（（TEAA) ，pH7; 5-20% 乙腈（線性梯度，10 分）；60〇C ; 2ml/分；254nm) 分析2.40分及3.01分之溶離物。由260nm之UV測定値換 算得產量 127nmol，Amax(水）= 258nm，ESI-Mass(陰性）： 1 200· 1 5[M-H]·。 (實施例43)實施例43化合物之合成（例示化合物號碼1 666) 【化56】 -155-
實施例43化合物 (例示化合物1666) 200416224 將實施例41化合物4〇nmol溶在無水DMF40pl，加入實 施例.22中記載22-(2，2-二甲基十八醯氧基）乙基溴lmg及 三乙胺Ιμΐ，於室溫反應一晚。反應終了後，加入水300μ1 ，將水層以乙酸乙酯 200μ1洗三回。蒸除水層，以反相 HPLC(島津製作所製LC-VP;柱（默克chr〇m〇lith(4.6x 5 0mm)); 0·1Μ 乙酸三乙胺水溶液（（TEAA)，pH7; 24- 1 00% 乙 腈（線性梯度，8分）；60°C ; 2ml/分）精製，可得6.9分之峯 。由260nm之UV測定値換算得產量9.5nmol，λ max(水 ) = 258 nm，ESI-Mass(陰性）：1554·3[Μ-Η]_。 (實施例44)實施例44化合物之合成（例示化合物號碼1 667) 【化57】
實施例44化合物 (例示化合物1667} -156- 200416224 將實施例42化合物40nmol溶在無水DMF40pl，加入實 施例22中記載22-(2，2 -二甲基十八醯氧基）乙基溴inig及 三乙胺1 μΐ，於室溫反應一晚。反應終了後，加入水3 〇 〇 μ1 ，將水層以乙酸乙酯200μ1洗三回。蒸除水層，以反相 HPLC(島津製作所製 LC-VP ·，柱（默克 chrom〇lith(4.6x 50mm)); 0·1Μ 乙酸三乙胺水溶液（（TEAA)，pH7; 24-100% 乙 腈（線性梯度，8分）；60 °C ; 2 ml/分）精製，可得6.9分之峯 。由260nm之UV測定値換算得產量4.6 nmol， λ m a X (水 ) = 2 5 8nm，ESI-Mass(陰性）：1 5 3 8·3[Μ-Η]_。 (實施例45)實施例45化合物之合成（例示化合物號碼ι 669) 【化5 8】
實施例45化合物 (例示化合物1669) 將實施例41化合物80nmol溶在無水DMFlOOpl，加入2-( 十八碳氧基）乙基溴（Ackerman et al.，J· Am. Chem. Soc. ，78，1 95 6，60 2 5 ) 1 mg及三乙胺Ιμΐ，於室溫反應一晚。 反應終了後，加入水500μ1，將水層以乙酸乙酯 5 00μ1洗 三回。蒸除水層，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（ 默克chromolith(4.6x 50mm)); 〇·1Μ乙酸三乙胺水溶液 ((TEAA)，PH7 ; 24 - 1 0 0% 乙腈（線性梯度，8 分）；6 0 °C ; 2m 1 / -157- 200416224 分）精製，可得6.6分之峯。由260nm之UV測定値換算得 產量 40.4nm〇l ’ 入111&\(水）=25811111，丑31-]\4&58(陰性）： 1 5 26.3 [Μ-ΗΓ。 (實施例46)實施例46化合物之合成（例示化合物號碼1 670) 【化59】
實施例46化合物 (例示化合物1670) 將實施例42化合物80 nmol溶在無水DMFlOOpl，加入 2-(十八碳醯氧基）乙基溴（Ackerman et al.，J. Am. Chem. Soc.，78，1 95 6，602 5)lmg及三乙胺Ιμΐ，於室溫反應一 晚。反應終了後，加入水5 00μ1，將水層以乙酸乙酯 5 00μ1 洗三回。蒸除水層，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ; 柱（默克chromolith(4.6x 5 0mm)) ; 0·1Μ乙酸三乙胺水溶液 ((ΤΕΑΑ)，ρΗ7 ; 24- 1 00% 乙腈（線性梯度，8 分）；6 0 °C ; 2ml/ 分）精製，可得6.6分之峯。由26 Onm之UV測定値換算得 產量 41.9nmol，Amax(水）= 259nm，ESI-Mass(陰性）： 1 5 1 0·29[Μ-Η]· 〇 (實施例47)實施例47化合物之合成（例示化合物號碼1 690) 【化60】 -158-
200416224 實施例47化合物 (例示化合物1690) 核酸合成機使用一般RNA 1 μιηοΐ合成用之合成程式，進 行如下1)〜4)爲1個循環進行縮合循環合成。固相載體使 用 3’ -磷酸酯 CPG(Glen Research)(0.5 μιηοΐ)，胺基憐酸酯 在第1，3循環爲5’-DMT-3’-(0-甲基）腺苷（bZ)2，-胺基磷酸 酯（ChemGene公司），在第2循環爲3’-tBDSilyl-核糖腺苷 (N-bz)胺基磷酸酯（Chem Gene公司），在第4循環爲開平 1 1 -2465 92記載中實施例8a化合物。氧化或硫化劑在第1 ，2，3循環爲氫卩|lj烷（東京化成工業），在第4循環爲碘。 縮合循環 1) 去三苯甲基作用：三氯乙酸/二氯甲烷；85秒 2) 偶合作用：胺基磷酸酯（約25eq)/乙腈，四唑/乙腈；1〇 〜20分 3) 套蓋·· 1-甲咪唑/四氫呋喃，乙酐/吡啶/四氫呋喃；1 5秒 4) 氧化作用（第3，4循環）：碘/水/吡啶/四氫呋喃；15秒。 硫化作用（第1，2循環）：氫P山烷（0.02M)/乙腈·吡啶（9 :1混合溶劑）；1 5分 將有目的構造之2-5A同類物以5，-DMTr基狀態合成後 ’處理以濃氨水-乙醇（3 : 1)混合物，將寡聚合物自支持體 七刀出’將磷原子上保護基氰乙基及腺嘌呤鹼基上苄醯基除 -159- 200416224 去。減壓蒸除溶劑，以反相HP LC(島津製作所製LC-VP ; 柱（默克chromolith(4.6x 5 0mm)) ; 0.1M乙酸三乙胺水溶液 (TEAA)，pH7 ; 24 - 1 00% 乙腈（線性梯度，1 〇 分）；6 0 °C ; 2ml/min)來精製，可溶離得2個非對映異構物4.7〜5.1分 之溶離物。 減壓蒸除溶劑，加入鹽酸水（O.OlN)lml，以調至ρΗ2·0， 於3 0°C下反應5小時以除去DMTr基及矽烷基。以氨水中 和，以乙酸乙酯脫保護，以矽烷醇及DMTrOH萃取，可得 目的化合物。將本化合物使用反相HPLC(柱（默克 鲁 chromolith(4.6x 50mm)) ; 0.1M 乙酸三乙胺水溶液（TEAA) ，p Η 7 ; 5 - 2 0 % 乙腈（線性梯度，8 分）；6 0 °C ; 2 m 1 / m i η )來分 析，在3.67分，4.01分，4·15分及4.55分溶離。由260nm 之UV測定値換算得產量140nmol，Amax(水）= 258nm， ESI-Mass(陰性）：1 204·1[Μ-Η]·。 (實施例48)實施例48化合物之合成（例示化合物號碼1691) 【化6 1】
實施例48化合物 (例示化合物1691) 將實施例47化合物40nmol溶在無水DMF40pl，加入實 施例22中記載之2-(2，2-二甲基十八醯氧基）乙基溴img 及三乙胺1 μΐ，於室溫反應一晚。反應終了後，加入水3 〇 〇 μ1 200416224 ’將水層以乙酸乙酯 2 0 0 μΐ洗三回。蒸除水層，以反相 HPLC(島津製作所製 LC-VP ;柱（默克 chi*omolith(4.6x 50mm));0.1M 乙酸三乙胺水溶液（（TEAA)，pH7;24-100% 乙 腈（線性梯度，8分）；6(TC ; 2ml/分）精製，可得7.0分之峯 。由260nm之UV測定値換算得產量2.5nmol，λ max(水 ) = 25 8nm，ESI-Mass(陰性）：1 542·3[Μ-ΗΓ。 (實施例49)實施例49化合物之合成（例示化合物號碼1 692) 【化6 2】
實施例49化合物 (例示化合物1692) 將實施例47化合物40nmol溶在無水DMF40pl，加入2-(十八碳酿氧基）乙基溴（Ackerman et al·，J. Am. Chem. Soc. ，78，1 95 6，6025 ) 1 mg及三乙胺ΐμΐ，於室溫反應一晚。 反應終了後，加入水300μ1，將水層以乙酸乙酯 200μ1洗 三回。蒸除水層，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（ 默克chromolith(4.6x 5 0mm)) ; 0.1M乙酸三乙胺水溶液 ((TEAA)，pH7 ; 24- 1 0 0% 乙腈（線性梯度，8 分）；6 0 °C ; 2 m 1/ 分）精製，可得6.8分之峯。由260nm之UV測定値換算得 產量 29.6 nmol，Amax(水）= 258nm，ESI-Mass(陰性）： 1514.3[Μ·Η]_。 -161- 200416224 (實施例50)實施例50化合物之合成（例示化合物號碼1 929) H0C2H40-P( = 0)(0H)- Κ2-1-Ρ( = 0)(0Η)-Κ1·1-Ρ( = 0)(0Η)-K2-1-P( = 〇)(〇H)-L1-P( = 0)(〇H)-L1-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-C - p~Cn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-An-p-An-p-Cn-p-An-p-Gn-p-Tn-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ce-hp 在核酸合成機使用一般RNA Ιμιηοΐ合成用之合成程式， 固相載體使用特開平7-879 82中實施例12b記載化合物 Ιμιηοΐ，進行如下1)〜4)爲1個循環進行縮合循環合成，依 次偶合各種胺基磷酸酯可合成有目的序列之2-5 Α衍生物。 合成循環 1) 苯甲基作用：三氯乙酸/二氯甲烷；85秒 2) 偶合作用：胺基磷酸酯（約2 5 eq)，四唑/乙腈；10〜20分 3) 套蓋：1-甲咪唑/四氫呋喃，乙酐/吡啶/四氫呋喃；15秒 4) 氧化作用：碘/水/吡啶/四氫呋喃；1 5秒。 反義寡核苷酸部分合成之胺基磷酸酯中天然核苷序列（An ，Gn，cn，τη)各爲腺嘌呤（dAbz)胺基磷酸酯，鳥嘌呤（dGibu) 胺基磷酸酯，胞嘧啶（dCbz)胺基磷酸酯，胸腺嘧啶（T)胺基 磷酸酯（Applied biosystems公司），非天然核苷序列（Ae，Ge ，Ce，Te)各爲專利第3420984號記載中實施例14，27，22 ，9化合物。h之胺基磷酸酯爲DMT-丁醇-CED胺基磷酸 酯（ChemGene公司）’依次偶合5’-DMT-3’-(0-甲基）腺苷 (N-bz)2,-胺基磷酸酯（ChemGene 公司），3’-tBDSilyl-核糖 腺苷（N-bz)胺基磷酸酯（ChemGene公司），5’-DMT-3，-(〇-甲 基）腺苷（N-bz)2’-胺基磷酸酯（ChemGene公司），特開平1 246 5 9 2記載中實施例8a之胺基磷酸酯。 -162- 200416224 將有目的序列之已保護2-5A同類物以脫5’-DMTr基狀 態合成後，處理以濃氨水-乙醇（3 : 1 )混合物，將寡聚合物 自支持體切出，將磷原子上保護基氰乙基及核酸鹼基保護 基除去。減壓蒸除溶劑，殘渣中加入三乙胺三氫氟酸鹽1 ml ，於室溫下攪拌。24小時後，加入水200μ1，再加入1-丁 醇10ml，於-2 (TC下1小時，離心可得小粒沈澱。將小粒小 心以乙醇淸洗，溶在水150μ1，在15%變性丙烯醯胺膠電泳 (ΙχΤΒΕ 溶液（7Μ 尿素，0.89Μ Tris，硼酸，EDTA 溶液（ρΗ8.3 ，寶酒造公司製造）600V，60分），切出膠上UV吸收之線 ，以溶離緩衝液（0.5M乙酸銨，10mM乙酸鎂，lm EDTA(pH8.0)，0.1%SDS)lml自膠溶離。殘餘膠以濾紙過 濾，在濾液中加入乙醇4ml，置於-20 °C 1小時後，離心， 可得小粒沈澱。以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（默 克chromolith(4.6x 50mm)); 0.1M乙酸三乙胺水溶液 ((TEAA)，pH7 ; 9-2 5% 乙腈（線性梯度，8 分）；60°C ; 2ml/ 分）精製，可得4.02分之峯。由260nm之UV測定値換算 得產量 16.0nmol，Amax(水）= 259nm， (實施例51)實施例51化合物之合成（例示化合物號碼1 93 0) H0C2H40-P( = 0)(0H)-K2-1-P( = 0)(0H)-K11-P( = 0)(0H)-K2' 1-P( = 0)(0H)-L1-P(-0)(0H)-L1-p-Te.p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ge-p-Gn -p-Tn-p-Tn-p-Gn.p.Tn-p-An-p-An-p-Gn-p-An-p-Gn-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge.p-Ae-hp 依實施例5 0之方法可得標的化合物。將本化合物以反相 HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（默克chr〇molith(4.6x 5 0mm)) ; 0·1Μ 乙酸三乙胺水溶液（（TEAA)，pH7 ; 9-25% 乙 -163- 200416224 腈（線性梯度，8分）；6(TC ; 2ml/分）精製，可得3.61分之 峯。由26 0nm之UV測定値換算得產量1 5.8nmol，λ max( 水）= 257ηη· (實施例52)實施例52化合物之合成（例示化合物號碼1931) H0C2H40-P( = 0)(0H)-K21-P( = 0)(0H)-K1'1-P( = 0)(0H)-K2· 1-P( = 0)(0H)-L1- P( = 0)(OH)-L1-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Gn -p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Cn-p-Cn-p-An-p-Tn-p-An-p-Tn-p-Gn-p-Ge-p-Ae-p-Ae-p-Te-hp 依實施例5 0之方法可得標的化合物。將本化合物以反相 HPLC(島津製作所製LC-VP;柱（默克chromolith(4.6x 50mm)) ; 0·1Μ 乙酸三乙胺水溶液（（TEAA)，pH7 ; 9-25% 乙 腈（線性梯度，8分）；60 °C ; 2ml/分）精製，可得3.66分之 溶離物。由260nm之UV測定値換算得產量7.8nmol，；lmax( 水）= 259nm. (實施例53)實施例53化合物之合成（例示化合物號碼1 932) H0C2H40.P( = 0)(0H)-K21-P( = 0)(0H)-K11-P( = 0)(0H).K2· 1-P( = 0)(0H).L1-P( = 0)(0H)-L1-p-Ge-p.Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Cn -p-Gn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-Gn-p-Tn-p-Gn-p-A、p-Gn-p-Tn-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp 依實施例5 0之方法可得標的化合物。將本化合物以反相 HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（默克chromolith(4.6x 5〇11]111));0.1^[乙酸三乙胺水溶液（（丁£八八），？1^7;8-12%乙 腈（線性梯度，8分）；60°C ; 2ml/分）精製，可得8.0〜10.0 分之溶離物。本化合物以反相HPLC(柱（（東曹超ODS(4.6x 50mm)) ; 0· 1M乙酸三乙胺水溶液（（TEAA)，pH75 -2 9% 乙 -164- 200416224 腈（線性梯度，10分）；60 °c ; 1 ml/分）來分析7.54分之溶離 物。由2 6 0 n m之U V測疋値換算得產量3 7.6 n m ο 1，λ m a X ( 水）= 258.9nm. (貫施例5 4)實施例5 4化合物之合成（例示化合物號碼i 9 3 3 ) H0C2H40-P( = 0)(0H)-K2-1-P( = 0)(0H)-K11-P( = 0)(0H)-K2· 1-P( = 0)(0H)-L1-P( = 0)(0H)-L1-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-An -p-An-p-An-p-Tn-p-Cn-p.Tn.p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-Cn-p.Cn-p-
Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-hp 依實施例50之方法可得標的化合物。將本化合物以反相 HPLC(島津製作所製LC-VP;柱（默克chromolith(4.6x 50mm))0.1M乙酸三乙胺水溶液（（TEAA)，pH7 ; 9-25%乙 腈（線性梯度，8分）；6 0 °C ; 2 m 1 / m i η)精製，可溶離得3.7 4 分之部份。由260nm之UV測定値換算得產量131nmol，λ mx(7j〇 = 262nm。 (實施例55)實施例55化合物之合成（例示化合物號碼1 934) HO C2H40-P( = 0)(0 H)-K21-P ( = 〇)(〇H)-K11-P ( = 0)(0 H)-K2· 1-P( = 0)(0H)-L1-P( = 0)(0H)-L1-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Ce-p-Ae -p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Cn-p-Tn-p-Tn-p-Gn-p-Tn-p-Gn-p-Gn-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ae-hp 依實施例5 0之方法可得標的化合物。將本化合物以反相 HPLC(島津製作所製 LC-VP ;柱（默克 chi*omolith(4.6x 5 0mm))0· 1 Μ乙酸三乙胺水溶液（（TEAA)，pH7 ; 9-25% 乙 腈（線性梯度，8分）；6(TC ; 2ml/min)精製，可溶離得3.83 分之部份。由260nm之UV測定値換算得產量5.5nmol，λ m a χ (水）二 2 6 1 n m 〇 -165- 200416224 (實施例56)實施例56化合物之合成（例示化合物號碼1 93 5) H0C2H40-P( = 0)(0H)-K21-P( = 0)(0H)-K1-1-P( = 0)(0H)-K2· 1-P( = 0)(OH)-L1-P( = 〇)(〇H)-L1-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-An -p-Tn-p-Gn-p-Gn-p-Tn-p-Cn-p-Cn-p-Cn-p-Cn-p-Cn-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ae-hp 依實施例5 0之方法可得標的化合物。將本化合物以反相 HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（默克chromolith(4.6x 50mm))0.1M乙酸三乙胺水溶液（（TEAA)，pH7; 9-25% 乙 腈（線性梯度，8分）；6 0 °C ; 2 m 1 / m i η)精製，可溶離得3.2 5 分之部份。由260nm之UV測定値換算得產量55nmol，λ max(水）= 266nm 〇 (實施例57)實施例57化合物之合成（例示化合物號碼1 936) H0C2H40-P( = 0)(0H)-K2-1-P( = 0)(0H)-K1-1-P( = 0)(0H)-K2-l-P( = 0)(OH)-L2-p-Ge-p-Te.p-Te-p-Ce-p-Te-p-Cn -p-Gn-p-Cn-P-Tn-p-Gn-p-Gn-p-Tn-p-Gn-p-An-p-Gn-p-Te-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp 依實施例5 0之方法可得標的化合物。L2相對胺基磷酸酯 爲使用Spacer胺基磷酸酯 18(GlenResearcli公司）。將本 化合物以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（默克 chromolith(4.6x 50mm)) ; 0.1M 乙酸三乙胺水溶液（（TEAA) ’口117;8-12%乙勝（線性梯度，10分）；60°(^;21111/1：11丨11)精 製，可溶離得8.0〜1 0 · 0分之部份。本化合物使用反相Η P L C ( 柱（東曹超〇DS(4.6x 50mm)) ; 0.1Μ乙酸三乙胺水溶液 (TEAA)，pH7; 5-29% 乙腈（線性梯度，1 0 分）；6 0 °C ; 1 ml/mm) 來分析7.52分之溶離物。由26 Onm之UV測定値換算得產 -166- 200416224 量 59.5nmol，Amax〇_K) = 258.6nmo (實施例58)實施例58化合物之合成（例示化合物號碼l103) 【化6 3】
實施例58化合物 SH (例示化合物1103) Ο—Η SH 在核酸合成機使用一般RNA ΐμηιοί合成用之合成程式， 進行如下1)〜4)爲1個循環進行縮合循環合成。固相載體 使用 3’ -磷酸酯 CPG(Glen Research)(0.2pmol)，胺基磷酸 酯在第1，2，3循環中爲3’-tBDSilyl-核糖腺苷（N-bz)胺基 磷酸酯（Chem Gene公司），在第4循環爲特開平11-246592 記載中實施例8 a化合物。氧化或硫化劑在第1，2，3循環 爲氫_烷（東京化成工業），在第4循環爲碘。 縮合循環 1) 去三苯甲基作用：三氯乙酸/二氯甲烷；85秒 2) 偶合作用：胺基憐酸酯（約25eq) /乙腈，四卩坐/乙腈；1〇 〜2 0分 3) 套蓋：1-甲咪唑/四氫呋喃，乙酐/吡啶/四氫呋喃；ι5秒 4) 氧化作用（第3，4循環）：碘/水/吡啶/四氫呋喃；15秒 硫化作用（第1 ’ 2循環）··氫_烷（〇 . 〇 2 Μ) /乙腈·吡卩定^ :1混合溶劑）；1 5分 將有目的構造之2 - 5 Α同類物以5，- D M Tr基狀態合成後 200416224 ，處理以濃氨水-乙醇Ο : 1)混合物，將寡聚合物自支持體 切出，將磷原子上保護基氰乙基及腺嘌呤鹼基上苄醯基除 去。減壓蒸除溶劑，殘渣以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（默克c h r 〇 m ο 1 i t h (4 · 6 X 5 0 m m)) ; 0 · 1 Μ乙酸三乙胺水溶 液（（TEAA)，ρΗ7 ; 24- 1 00% 乙腈（線性梯度，8 分）；60°C ;2ml/分）精製，可溶離得4個非對映異構物6.0〜6.7分之 溶離物。減壓蒸除溶劑，加入鹽酸（0.0 IN) lml以正確地調 至p Η 2.0，於3 0 C下反應5小時以除去D Μ T r基及砂院基 。以氨水中和，以乙酸乙酯脫保護，以矽烷醇及DMTrOH 萃取。殘渣以反相HPLC(柱（默克chromolith(4.6x 50mm)) ;0.1M乙酸三乙胺水溶液（TEAA)，pH7 ; 0 20%乙腈（線 性梯度，8分）；60°C ; 2ml/min)來分析4.6〜5.4分之溶離 物，可得目的化合物。由260nm之UV測定値換算得產量 38nmol，Amax(水）= 259nm 〇 (實施例59)實施例59化合物之合成（例示化合物號碼1195) 【化64】 —
(例示化合物1195) 將實施例5 8化合物4 0 n m ο 1溶在無水D M F 1 0 0 μ卜加入2 -( 十八碳醯氧基）乙基溴（Ackerman et al·，J. Am. Chem. Soc. -168- ，78，1 95 6，60 25) 1 mg及三乙胺Ιμΐ，於室溫反應一晚。 反應終了後，加入水5 00μ1，將水層以乙酸乙酯 5 00μ1洗 三回。蒸除水層，以反相HPLC(島津製作所製LC-VP ;柱（ 默克chromolith(4.6x 5 0mm)) ; 0.1M乙酸三乙胺水溶液 ((TE A A)，PH7 ; 24- 1 00% 乙腈（線性梯度，8 分）；6 0 t ; 2 m 1 / 分）精製，可得6.8分之峯。由260nm之UV測定値換算得 產量 8.9nmol，Amax(水）= 259nm。 (試驗例1)2-5A同類物殺細胞活性之測定（MTT分析法） 將人肺癌細胞株A549細胞以RPMI 1 640(GIBCO BRL(含 10%小牛血淸（Hyclone公司））爲培養基，在96穴平板以每 穴8 00個/20 0μ1之密度，於37°C及5%C02下培養一晚。將 各2-5A同類物以終濃度1〇μΜ加至各穴，培養72小時（3 日）。培養72小時後，以ΜΤΤ(溴化3-[4,5-二甲噻唑-2-基 ]-2,5-二苯四銼）/RPMI1640 爲 5mg/ml 之濃度，將 ΜΤΤ50μ1 加至各穴，培養4小時。4小時後，移除培養基，各穴加 入二甲亞® 1 50μ1，振動5分後，在540nm測定UV吸收度 ，添加化合物7 2小時後求出對未處理細胞群之活細胞數之 投予化合物群之活細胞數比率。 第1圖乃示對A5 49細胞添加本化合物（ΙΟμΜ)時之殺細 胞活性。第1圖中天然型2-5Α爲有如下構造之3寡物2’ ，5’-寡腺苷酸之 5’-單磷酸體（Imai，J. and Torrence，P. F. ，J. Or g. Chem·，1 9 85，50(9)，1 4 1 8- 1 426) ° 【化65】 -169-
天然型2-5A 200416224 對A549細胞添加1〇μΜ培養基時，天然型2-5A完全不 具殺細胞效果，反觀本化合物具有優異殺細胞活性。 (試驗例2)2-5Α同類物之殺細胞活性之測定（ΜΤΤ分析法） 將人肺癌細胞株Α549細胞以RPMI 1 640(GIBCO BRL(含 1 0°/。小牛血淸（Hyclone公司））爲培養基，在96穴平板以每 穴8 00個/20 0μ1之密度，於37°C及5%C02下培養一晚。將 各2-5A同類物以終濃度0.001〜ΙΟμΜ加至各穴，培養72 小時（3日）。培養72小時後，以ΜΤΤ(溴化3-[4,5-二甲噻 唑-2-基]-2,5-二苯四銼）/RPMI1 640爲5mg/ml之濃度，將 MTT 5 Ομί加至各穴，培養4小時。4小時後，移除培養基 ，各穴加入二甲亞楓150μ1，振動5分後，在540nm測定 UV吸收度，求出對未處理細胞群之活細胞數之化合物投予 群之活細胞數相對比率，算出細胞增殖抑制50%之濃度ic5() 〇 表中爲本化合物對A5 49細胞之50%增殖抑制濃度 IC50(pM)。 【表】 -170- 200416224 本化合物對A5 49細胞之50%增殖抑制濃度Ι(：5()(μΜ) 實驗1 實驗2 實驗3 實驗4 實施例 2 1.53 0.9 1 實施例 4 0.48 0.61 0.38 實施例 5 0.40 0.32 實施例 8 2.23 實施例 9 1.39 實施例 13 2.54 實施例 14 2.34 實施例 15 0.061 0.073 實施例 16 0.09 實施例 17 0.35 實施例 19 1 3 實施例 22 0.33 實施例 23 0.13 0.091 實施例 24 0.30 實施例 25 0.91 實施例 26 0.15 實施例 27 0.36 實施例 28 0.13 實施例 29 0.14 實施例 30 0.43 實施例 33 2.15 實施例 34 6.60
上表中明白顯示，在人肺癌細胞株Α549細胞，天然型2-5 A -17 1 - 200416224 甚至ΙΟμΜ也完全不具殺細胞效果，反觀本化合物具有優 異殺細胞活性。 【圖式簡單說明】 【第1圖】對Α549細胞添加本發明化合物（ΙΟμΜ)時具有 殺細胞活性。在此，天然型2-5Α爲3寡物2’，5’-寡腺苷 酸之 5’-單磷酸體（Imai，J. and Torrence，P. F.，J. Org. Chem. ，1985 ， 50(9) ， 1418-1426) °
-]72·

Claims (1)

  1. 200416224 拾、申請專利範圍 1· 一種如下式（I)2’ ，5’ -寡腺苷酸同類物及其藥理容許鹽
    R6 0 \ II 7\ , -P—r7——r8
    η
    [式中m可相同或不同爲0或1之整數，η可相同或不同 爲0〜2整數，R1爲可有取代基之C1〜6烷氧基、氫硫基 、有核酸合成保護基保護之氫硫基、可有取代基之C 1〜4 烷硫基、胺基、有核酸合成保護基保護之胺基、可有耳又 代基之C 1〜6烷基取代之胺基、可有取代基之C 1〜6院 基、可有取代基之芳氧基、或可有取代基之芳硫基、或 式XrX2-X3-S-之基，R2、R3、R4、R5及R6爲羥基、有核 酸合成保護基保護之羥基、可有取代基之C 1〜6烷氧基 、氫硫基、有核酸合成保護基保護之氫硫基、可有取代 基之C 1〜4烷硫基、胺基、有核酸合成保護基保護之胺 基、可有取代基之C 1〜6烷基取代之胺基、或可有取代 基之C1〜6烷基，R7爲氧原子、硫原子、-NH-、 0(CH2CH20)q-基（q爲2〜6整數）、C1〜6氧伸烷氧基、 或式X^X^X^S-之基，R8爲氫原子、可有取代基之ci〜 6烷基、可有取代基之芳烷基、可有取代基之芳基、或無 5’-磷酸基上之1個羥基之5’-磷酸化寡核苷酸同類物， 、E2、E3、及E4可相同或不同爲K1、K2、K3或K4(K】、 K2、K3或K4各爲
    Κ1 κ2 Κ3 κ4 200416224 其中Β爲嘌呤-9_基或有選自下述α群取代基之已取代嘌 呤-9-基’ Α爲Cl〜4伸烷基，D爲可有取代基之Cl〜6 烷基、或可有取代基之C2〜6烯基），X1爲可有取代基之 C1〜24烷基、或可有取代基之芳基、或可有取代基之芳 烷基，x2 爲-C( = 0)0-、0C( = 0)…-C( = 0)NH-、-NHC( = 0)-、-C( = 0)S-、-SC( = 0)·、-0C( = 0)NH-、 NHC( = 0)0-、· NHC( = 0)NH-、-〇C( = S)_ 或- C( = S)O-、-NHC( = S)-、-C( = S)NH-基，X3爲可有取代基之Cl〜6伸烷基](但m爲0，Il爲l ，R2、R3、R4及R6爲羥基，R7爲氧原子，R8爲2-羥乙基 化合物，及m爲1，η爲0 ’ R1、R3、R4及R5爲氫硫基， R2爲羥基，R8爲氫，E1、E2、E3及E4皆爲K1之化合物 除外）， (α群） 羥基， 有核酸合成保護基保護之羥基， 可有取代基之C1〜6烷氧基， 氯硫基’ 有核酸合成保護基保護之氫硫基’ 可有取代基之c 1〜4烷硫基， 胺基， 有核酸合成保護基保護之胺基， -174- 200416224 可有取代基之c 1〜4烷基取代之胺基’ 可有取代基之C 1〜6烷基’及 鹵素。 2 ·如申請專利範圍第1項之2 ’ ，5 寡腺苷酸同類物及其 藥理容許鹽，其中R1爲可有取代基之C1〜4烷氧基、 氫硫基、有核酸合成保護基保護之氫硫基、或可有取代 基之C1〜4烷硫基、式X「X2-X3-S-之基，R2、R3、R4、 R5及R6爲羥基、有核酸合成保護基保護之羥基、可有 取代基之C 1〜4烷氧基、氫硫基、有核酸合成保護基保 護之氫硫基、可有取代基之C1〜4烷硫基、或式Χι-χ2_ X3-S-之基，义1爲可有取代基之CIO〜24烷基，Χ2爲_ C( = 〇)〇-、-C( = 0)NH-、-C( = 0)S-、-NHC( = 0)0-、-C( = S)NH- 基、X3爲可有取代基之C 1〜4伸烷基。 3 ·如申請專利範圍第1或第2項之2 ’ ，5 ’ -寡腺苷酸同類 物及其藥理容許鹽，其中R7爲氧原子、-〇(CH2CH20)q-基（q爲2〜6整數）、或Cl〜6氧伸烷氧基，R8爲氫、可 有取代基之C1〜6烷基、或5，-磷酸基上無1個羥基之5，-磷酸寡核苷酸同類物。 4，如申請專利範圍第i〜3項中任一項之2， ，5，-寡腺苷 酸同類物及其藥理容許鹽，其中E2爲κι。 5 ·如申請專利範圍第1〜4項中任一項之2， ，5，—寡腺苷 酸同類物及其藥理容許鹽，其中E1爲K2，D爲甲基或2-丙烯基。 6 ·如申請專利範圍第1〜5項中任一項之2， ，5 ’ -寡腺苷 酸同類物及其藥理容許鹽，其中E3爲K3或K4 , A爲亞 -175- 200416224 甲基，伸乙基或伸丙基。 7 .如申請專利範圍第1〜6項中任一項之2 ’ ，5 ’ -寡腺苷
    酸同類物及其藥理容許鹽，其中B爲6-胺嘌呤-9-基（即 ，腺嘌呤），6-胺基-8-溴嘌呤-9-基，6-胺基-8-氯嘌呤- 9-基，6 -胺基-8-截嘿D令-9-基’ 6 -胺基-8-甲氧曝Π令-9-基’ 6_ 胺基-8-乙氧嘌呤-9-基，6-胺基-8-第三丁氧嘌呤-9-基，6-胺基-2-溴嘌呤-9-基，6-胺基-2-氯嘌呤-9-基，6-胺基-2-氟嘌呤-9-基，6-胺基-2-甲氧嘌呤-9-基，6-胺基-2-乙氧 嘌呤基，6_胺基_2_第三丁氧嘌呤基或2，6_二胺嘌 呤-9 -基。 8.如申請專利範圍第1〜6項中任一項之2’ ，5’ -寡腺苷 酸同類物及其藥理容許鹽，其中B爲6-胺嘌呤-9-基（即 ，腺嘌呤）或6-胺基-8-溴嘌呤-9-基。
    -176-
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