TW200412345A - Novel deazapurines and uses thereof - Google Patents
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Description
200412345 玖、發明說明: 請求優先權
編 請 併於本文供參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明係提供可用於治療炎性或自身免疫與增生病症之化 口物、%•樂組合物及其用途,以及一般性地作為細胞黏連 分子表現與炎性細胞活素訊息轉導之抑制劑。 【先前技術】 發炎為一種由於在損傷或感染位置處之血管擴大與增加滲 透性所造成之過程。在此位置釋出之化學細胞活素與細胞 活素’會增加細胞表面蛋白質在内皮細胞上之表現,允許 白血球循環以黏附至血管壁,並潛移至組織内之損傷/感染 位置。此等細胞表面蛋白質稱為,,細胞黏連分子”,允許白 血球與内皮細胞間之交互作用,並媒介白血球潛移至組織 中。此外,在炎性與免疫回應中,許多細胞對細胞交互作 用係需要細胞黏連分子。有三種黏連分子類型:選擇素、 整合素及免疫球蛋白相關之蛋白質,其可在白血球與内皮 細胞上表現。數種黏連分子,包括E-選擇素與ICAM,係被 細胞活素譬如IL-1與TNF所引致,而其表現係藉由轉錄因子 NF- /cB所媒介。 黏連分子之持續或不適當表現可導致炎性或自身免疫病症 85762 200412345 ι擇素及/或ICAM之過度增大表現可造成慢性發炎, 八係η數種炎.性或自身免疫病症有關聯。因此,細胞黏連 分子之抑制劑可用於治療此等疾病。 一 3人自身免疫疾病無法藉由現行療法良好地處理,故廣 l求更良好樂物之發展。例如,風濕性關節炎為一種 關^内之性發炎狀態,其特徵為軟骨與骨質破壞。對 炎性或自身免疫性疾病譬如風濕性關節炎之傳統治療劑, 包括非類固醇消炎藥物與柳酸鹽、金化合物、羥氣喹、硫 酸沙’If-azine) '皮質類固醇、口服青黴胺及細胞毒性或 免疫抑制藥物。但是年多此種治療劑不一定足夠有效, 且已造成嚴重之副作用。最近中和蛋白質之可注射 形式,已被成功地銷售,用於治療風濕性關節炎與克隆氏 但是,口服上有效之抑制劑尚未被發展出來,用於此 等炎性或自身免疫疾病。 顯然地,仍然需要確認新穎治療劑種類,以治療炎性或自 身免疫及增生疾病,該藥劑較佳為口服上有效,且無嚴重 副作用。亦期望界定新穎治療劑種類,以一般性地治療炎 性或自身免疫及增生病症。 【發明内容】 正如上文所討論者,仍然需要發展可用於治療炎性或自身 免疫及增生疾病之新穎治療劑。本發明係提供新穎通式① 化合物 85762 -10- 200412345
及其醫藥組合⑯’如—般性地且在本文之種類與亞組中所 描述者,以及製造與使用此種化合物之方法。 本發明某些較佳具體實施例之描述 、在〜知對於研咒與界定新穎治療劑種類以治療風濕性關節 人及其他病症(在某些具體實施例中,為炎性或自身免疫及 增生病症)之需求下,本發明係提供如在本文中更詳細地描 込之新頑脫氮嘌呤及其類似物,其可一般性地用於治療炎 I4生或自身免疫及增生病症。在某些具體實施例中,本發明 化口物可用於治療疾病與病症,包括但不限於風濕性關節 炎、潰瘍性結腸炎/克隆氏病、中樞神經系統疾病(CNS), 譬如多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、氣喘、同種移植排斥/ 移植物對宿主疾病(GVHD)、牛皮癖、異位性皮炎、濕疹、 尊麻殄、過敏性鼻炎、重症肌無力、:糖尿病、自發性血小 板減少性紫斑病、絲球體性腎炎、心與血管疾病及癌症。 本發明化合物亦發現可用於預防易豸受到譬如血管造形術 與支架置放術之損傷之血管再狹窄。 1)本發明化合物之一般描述 本發明化合物包括如進一步定義於下文之通式①化合物( 及其互變異構物): 85762 -11 - 200412345
其中η為整數0-4 ; Ri 為氫…ΝΗ2、-NHMe、—NHAc、_〇Η、F、-OMe、_CN 或-NH(C=0)〇Et ; R2為氫、-nrarb、-0Ra、脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部 伤基團其中ra與RB各獨立為氫或脂族、雜脂族、芳基或 雜芳基部份基團; 各存在處係獨立為氫、齒素、氰基,或脂族、雜脂族 、芳基或雜芳基部份基團,或基團-G-Rc,其中G係不存在 或為-CH2_、-NRd-、-0_或(c=〇),且其中心為氫…NRfR^ 〇Rf、-SRf,或脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團, 其中RD、RF及心各獨立為氫、视為,脂族、環脂族、雜 月曰狹、%雜脂族、芳基或雜芳基部份基圈,被脂族、雜脂 版万基或雜方基部份基團取代之醯基部份基團,或其中rd 與Rc或Rf與R〇,一起採用為3_,4-,5_,6-,7_或8_員經取代或未 經取代(環脂族或環雜脂族部份基團;其中心與心之各存 在處係獨立為氫,脂族、環脂族、雜脂族、環雜脂族、芳 基或雜万基α卩份基團,被脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部 份錢取代切基部份基團,或其中r^r广起採用為U 或6員、π取代或未經取代之飽和或不飽和環脂族或環雜脂族 85762 -12- 200412345 部份基團; 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代或未 、’、二取代狀或非%狀、線性或分枝狀、飽和或不飽和, 且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未 經取代。 在某些具體實施例中,本發明係定義某些特別令人感興趣 〈化合物種類。例如,一種特別令人感興趣之化合物類別 包括被&之兩個存在處取代之化合物,其中化合物具有以 下結構:
其中R3 a與R·3 b各獨立為氫、自素、氰基,或脂族、雜脂族 、芳基或雜芳基部份基團,或基團_G-Rc,其中G為不存在 、-CH2-、-NRD-、_0-或(c=〇),且其中心為氫、_NRfRq、_〇~ 、-srf,或脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團,其中知 、RF及Rq各獨JL為氫、-NRxRy,脂族、環脂族、雜脂族、環 4月曰放、芳基或雜芳基部份基團,被脂族、雜脂族、芳基 或雜芳基邵份基團取代之醯基部份基團,或其中RD與心或 與R〇,一起採用為3-,4-,5-,6-,7-或8-員經取代或未經取代之 環脂族或環雜脂族部份基團;其中&與心之各存在處係獨 正為氳,脂族、環脂族、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳 基部份基團,被脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取 85762 -13- 200412345 代之驢基部份基團’或其中RjRy_S採用為4_,5_或6_員經 取代或未經取代、飽和或不飽和之環脂族或環雜脂族部份 基團; 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代或未 經取代、環狀或非¥狀、線性或分枝狀、飽和或不飽和; 且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未 經取代。 另一種特別令人感興趣化合物之類別,係包括具有以下結 構之化合物:
其中^&與尺^各獨立為氫、_素、氰基,或脂族、雜脂族 、芳基或雜芳基部份基團,或基團—G^^,其中^為不存在 、-ch2-、-NRD-、-0-或(〇=〇),且其中心為氫、_叫心、為 、-srf,或脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團,其中心 、Rf&Rg各獨立為氫、-NRxRy,脂族、環脂族、雜脂族、環 雜脂族、芳基或雜芳基部份基團,被脂族、雜脂族、芳基 或雜芳基部份基團取代之醯基部份基團,或其中知與心或心 與R〇,一起採用為3_,4-,5-,6-,7-或8-員經取代或未經取代之 環脂族或環雜脂族部份基團;其中心與心之各存在處係獨 亙為氫,脂族、環脂族、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳 基部份基團,被脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取 85762 -14- 200412345 代之醯基部份基團,或其中Rx與Ry—起採用為4-,5-或6-員經 取代或未經取代、飽和或不飽和、環脂族或環雜脂族部份 基團, 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代或未 經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不飽和; 且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未 經取代。 另一種特別令人感興趣化合物之類別,係包括具有式①結 構之化合物,其中RSa為—CE^NRfRg,且R3b為氫,而該化合 物具有以下結構:
其中Ri、R2、rf及均如一般性地於上文及在本文之種類 與亞組中之定義。 另一種特別令人感興趣化合物之類別,係包括具有式①結 構之化合物,其中R3b*-CH2NRFRG,且Rsa為氫,而該化合 物具有以下結構:
其中Ri、&、rf及%均如一般性地於上文及在本文之種類 85762 -15- 200412345 與亞組中之定義。 另一種特別令人感興趣化合物之類別,係包括具有式①結 構之化合物’其中R3c^-CH2NRfRg,且R3d為氫,而該化合 物具有以下結構:
其中Ri、&、RF及Rq均如一般性地於上文及在本文之種類 與亞組中之定義。 另一種特別令人感興趣化合物之類別,係包括具有式①結 構之化合物,其中R3a為,且R3b為 氫,而該化合物具有以下結構:
其中q與r各獨立為〇或};且心、&、^及心均如一般性地 於上文及在本文之種類與亞組中之定義。 另一種特別令人感興趣化合物之類別,係包括具有式①結 構之化合物,其中R3a為氫,且R3b為_(CH<:H)qCH2(CH^NRFRG ,而該化合物具有以下結構·· 85762 -16- 200412345
其中q與r各獨立為0或1 ;且心、r2、%及1^均如一般性地 於上文及在本文之種類與亞組中之定義。 另一種特別令人感興趣化合物之類別,係包括具有式①結 構之化合物,其中為_(C=〇)NRfR〇,且R3b為氫,而該化合 物具有以下結構:
其中Rl、R2、RF及均如一般性地於上文及在本文之種類 與亞組中之定義。 另一種特別令人感興趣化合物之類別,係包括具有式(I)結 構(化合物,其中R3b為-(C=0)NRfRg,且R3a為氫,而該化合 物具有以下結構:
其中Rl、反2、Rf&Rg均如一般性地於上文及在本文之種類 與亞組中之定義。 85762 -17- 200412345 另一種特別令人感興趣化合物之類別,係包括具有式①結 構之化合物,其中,且R3b為氫,而該 化合物具有以下結構:
其中&與R2均如一般性地於上文及在本文之種類與亞組中 之定義; m為0、1或2 ;及 rf為脂族、環脂族、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳基部 份基團; 而其中各珂述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代或未 、、'二取代、%狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不飽和·, 且其中各七述方基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未 經取代。 另種特别令人感興趣化合物之類別,係包括具有式①結 、5物其中R3 a為-CH2 ORF,且R3 b為氫,而該化合物 具有以下結構:
/、中Ri^R2均如一般性地於上文及在本文之種類與亞組中 85762 200412345 之定義;且 rf為氫、保護基,或脂族、環脂族、雜脂族、環雜脂族、 芳基或雜芳基部份基團;而其中各前述脂族或雜脂族部份 基團可獨立為經取代或未經取代、環狀或非環狀、線性或 分枝狀、飽和或不飽和;且其中各前述芳基或雜芳基部份 基團可獨立為經取代或未經取代。 各前述種類之許多重要亞組值得個別指出;此等亞組包括 前述種類之亞組,其中: i) R1^NH2 ; ii) &為氫; iii) 心為 NHMe ; iv) 為 NHAc ; ν)^為NH2、OH、烷基或CVC6烯基,該烷基與烯基 係視情況被自素或輕基取代; vi) R2 為 q -C2 烷基; vii) R2為甲基; viii) R2 為氫; ix) RF或R〇之一為氳或低碳烷基;而另一個為烷基、雜烷 基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基,對各存在處 ,視情況獨立被一或多個_素、烷氧基、硫基烷基或經取 代或未經取代之烷基、雜烷基、芳基或雜芳基取代,或其 中RF與h —起採用為6胃員經取代或未經取代之雜環族部份 基團; x) RF或R〇之一為氫或低碳烷基;而另一個為芳基、雜芳基 85762 -19- 200412345 、燒基芳基或燒基雜芳基部份基團,對各存在處,視情況 獨立被一或多侗自素、烷氧基、硫基烷基或經取代或未經 取代之fe基、雜基、芳基或雜芳基取代,或其中知與 一起採用為6-員經取代或未經取代之環狀或雜環族部份基團; xi) RF或R〇之一為氫或低碳烷基;而另一個為苯基、说淀 基、(烷基)苯基或(烷基)吡啶基,視情況取代被一或多個存 在處之1¾素、三氟甲氧基、甲氧基、三氟甲基、甲硫基或 經取代或未經取代之低碳烷基、低碳雜烷基、芳基或雜芳 基取代;及
Xu) RF或Rq之一為氫或低碳烷基;而另一個為環狀或非環 狀、線性或分枝狀脂族部份基團,視情況被一或多個經取 代或未經取代之芳基、雜芳基、醯胺、烷氧基、羥基、硫 基fe基、硫醇、驢基或胺基取代; xiii) RF為烷基、環烷基、雜烷基、環雜烷基、芳基、雜芳 基、烷基方基或烷基雜芳基,對各存在處,視情況獨立被 一或多個S素、烷氧基、硫基烷基或經取代或未經取代之 烷基、雜烷基、芳基或雜芳基取代;及/或 xiv) rf為氫、保護基,或烷基、環烷基、雜烷基、環雜烷 基、芳基、雜芳基、燒基芳基或燒基雜芳基,對各存在處 ’視情況獨立被-或多個自t、燒氧基、硫基垸基或經取 代或未經取代之烷基、雜烷基'芳基或雜芳基取代。 正如讀者將明瞭的,特別令人感興趣之化合物包括,其中 特:是,共有—或多種前述亞組之特質者。-些此等亞組 係藉由下列化合物種類說明: 85762 >20- 200412345 i)下式化合物(及其藥學上可接受之衍生物)··
其中Rl與R2均如一般性地及在本文之種類與亞組中之定義 ;〇為〇^或-(〇〇),且心或心之一為氫或低碳烷基;而另 一個為烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜 籲 芳基邵伤基團’對各存在處,視情況獨立被一或多個齒素 、燒氧基、硫基烷基或經取代或未經取代之烷基、雜烷基 、万基或雜芳基取代,或其中心與、一起採用為3至8_員經 取代或未經取代之環狀或雜環族部份基團。 於某些具體貫施例中,rf或%之一為氫或低碳烷基;而另 一個為芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部份基團, 對各存在處,視情況獨立被一或多個卣素、烷氧基、硫基 烷基或經取代或未經取代之烷基、雜烷基、芳基或雜芳基 _ 取代’或其中Rf與Rg 一起採用為3至8-員經取代或未經取代 之環狀或雜環族部份基團。 於某些其他具體實施例中,心或^之一為氫或低碳烷基; 而另一個為苯基、吡啶基、(烷基)苯基或(燒基 >比啶基,視 情況被一或多個存在處之_素、三氟甲氧基、甲氧基、三 氣甲基、甲硫基或經取代或未經取代之低碳烷基、低碳雜 燒基、芳基或雜芳基取代。 万;又其他具體實施例中,Rf或R〇之一為氫或低碳烷基;而 -85762 -21 - 200412345 另一個為環狀或非環狀、線性或分枝狀脂族部份基團,視 情況被一或多侗經取代或未經取代之芳基、雜芳基、醯胺 、烷氧基、羥基、硫基烷基、硫醇、醯基或胺基取代。 η)下式化合物(及其藥學上可接受之衍生物)··
其中Ri與&均如一般性地及在本文之種類與亞組中之定義 ’ G 為 CH2 或-(C=0) ’ 且 X 為 〇、s、c=0、S=0、C=CR4R5、NR4 或CR4R5 ;其中R4與Rs之各存在處係獨立為氫、羥基、鹵素 、氰基,脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團,或被脂 族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基部份基團; 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代或未 經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀,且其中各前述芳 基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未經取代。· 下式化合物(及其藥學上可接受之衍生物)··
其中R!與R2均如一般性地及^ ;G為〇^2或-(〇0),且心或民 一個為燒基、雜燒基、芳基、 般性地及在本文之種類與亞組中之定義 且或RF之一為氫或低碳烷基;而另 方基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜 85762 -22- 200412345 芳基,對各存在處,視情況獨立被一或多個自素、烷氧基 、硫基燒基或經取代或未經取代之烷基、雜烷基、芳基或 雜芳基取代,或其中RF與Rg —起採用為3至8-員經取代或未 經取代之環狀或雜環族部份基團。 於某些具體實施例中,rf或%之一為氫或低碳燒基;而另 一個為芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部份基團, 對各存在處,視情況獨立被一或多個函素、烷氧基、硫基 燒基或經取代或未經取代之烷基、雜烷基、芳基或雜芳基 取代’或其中巧與心一起採用為3至8_員經取代或未經取代 之環狀或雜環族部份基團。 於某些其他具體實施例中,rf或%之一為氫或低碳烷基; 而另一個為苯基、吡啶基、(烷基)苯基或(燒基)吡啶基,視 情況被一或多個存在處之_素、三氟甲氧基、甲氧基、三 敦甲基、甲硫基或經取代或未經取代之低碳燒基、低竣雜 烷基、芳基或雜芳基取代。 於又再其他具體實施例中,RF或心之一為氫或低碳烷基; 而另一個為環狀或非環狀、線性或分枝狀脂族部份基團, 視情況被一或多個經取代或未經取代之芳基、雜芳基、醯 胺、燒氧基、每基、硫基燒基、硫醇、醯基或胺基取代。 下式化合物(及其藥學上可接受之衍生物)··
85762 -23- 200412345 其中RAR2均如-般性地及在本文之種類與亞組中之定義 ;G4CH2或-(〇〇),且 X為 〇、s、CK)、s=c> 、_ 或CIUR5 ;其中&與Rs之各存在處係獨立為氫、羥基、鹵素 、氰基,脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團,或被脂 族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基部份基團; 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代或未 經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀,且其中各前述芳 基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未經取代。 V)下式化合物(及其藥學上可接受之衍生物)··
其中Ri與&均如一般性地及在本文之種類與亞組中之定義 ,G為CH2或-(〇〇),且h或Rf之一為氫或低碳烷基;而另 一個為燒基、雜烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜 芳基’對各存在處’視情況獨立被一或多個函素、虎氧基 、硫基垸基或經取代或未經取代之烷基、雜烷基、芳基或 雜芳基取代,或其中化與%一起採用為3至8_員經取代或未 經取代之環狀或雜環族部份基團。 於某些具體實施例中,%或R〇之一為氳或低碳烷基;而另 一個為芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部份基團, 對各存在處,視情況獨立被一或多個函素、烷氧基、硫基 85762 200412345 烷基或經取代或未經取代之烷基、雜烷基、芳基或雜芳基 取代,或其中Ερ與R〇 —起採用為3至8-員經取代或未經取代 之環狀或雜環族部份基團。 於某些其他具體實施例中,rf或k之一為氫或低碳烷基; 而另一個為苯基、p比咬基、(燒基)苯基或(燒基比淀基,視 情沉被一或多個存在處之_素、三氟甲氧基、甲氧基、三 氟甲基、甲硫基或經取代或未經取代之低碳燒基、低碳雜 烷基、芳基或雜芳基取代。 於又再其他具體實施例中,心或心之一為氫或低碳烷基; 而另一個為環狀或非環狀、線性或分枝狀脂族部份基團, 視情況被一或多個經取代或未經取代之芳基、雜芳基、醯 胺、烷氧基、幾基、硫基烷基、硫醇、醯基或胺基取代。 yi)下式化合物(及其藥學上可接受之衍生物)··
其中&與&均如一般性地及在本文之種類與亞組中之定義 G 為 CH2 或-(C-0),且 X 為 〇、s、c=〇、s==〇、C=C〜R5、碼 或CR4R5 ;其中心與^之各存在處係獨立為氫、羥基、鹵素 :氰基,月旨族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團,或被脂 狹邊月日族、万基或雜芳基邵份基團取代之酸基部份基團; 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代或未 85762 200412345 經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀,且其中各前述芳 基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未經取代。 VII)下式化合物(及其藥學上可接受之衍生物):
其中rf、R1與R2均如一般性地及在本文之種類與亞組中之 足義;P為整數0-3 ; S為整數〇_4 ; A、B、D、E及κ之各存 在處係獨立為不存在、〇、S、c=〇、s=〇、c=c㈣皿*或 CR4%,其中心與^之各存在處係獨立為氫、羥基、商素、 亂基、-〇Rx、-SRX、-NRxRy,脂族、雜脂族、芳基或雜芳基 部份基團,或被脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取 代之醯基部份基團;且其中八與6,3與D,D與E,E與κ ,及任兩個相鄰K基團,當價鍵允許時,可藉由單或雙键連 接,其中1與Ry之各存在處係獨立為氫、保護基,.或脂族 雜如族、芳基、雜芳基、脂族芳基、雜脂族芳基、脂族 雜方基或雜脂族雜芳基部份基團,而其中各前述脂族或雜 脂族部份基團可獨立為經取代或未經取代、環狀或非環狀 、線性或分枝狀、飽和或不飽和,且其中各前述芳基、雜 方基脂族芳基、雜脂族芳基、脂族雜芳基或雜脂族雜芳基 部份基團可獨立為經取代或未經取代。 於某些列舉具體實施例中
表示經取代或未經取代 85762 -26 - 200412345 之苯基、吡啶基或呋喃基部份基團。於某些其他具體實施 例中
表示經取代或未經取代、飽和或不飽和之3-,4-, 5-,6-,7-,或8-員環燒基或環雜燒基部份基團。 於某些列舉具體實施例中 表示經取代或未經取代之 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。
於某些列舉具體實施例中,E(Kf、/表示經取代或未經取代 之雙ί哀狀脂族邵份基團。 於某些列舉具體實施例中,rf為氫或低碳烷基。於某些具 體實施例中,rf為氫或甲基。 亦應明瞭的是,對上述各亞族群I-VII而言,多種其他亞組 疋特別令人感興趣的,包括但不限於上述i)_xiv)之種類,以 及上文及在本文貪例中所述之化合物種類、亞組及物種。 -些前述化合物可包含一或多個不對稱中心,因此可以各
種異構形式存在,例如立體異構物及:·/或非對映異構物。 此本!又明化口 %及其醫藥組合物可呈個別對掌異構物 非對映異構物或幾何異構物形式,或可呈立體異構物之 合物形式。在某政且轉奋社A丨士 , ^ 木一/、阮Λ她例中,本發明化合物係為對 、屯化口物纟木些其他具體實施例中,係提供立體異構 或非對映異構物之混合物。 、料,前述化合物之任何與所有互«構物係被本發明 涵盖。本發明並不限於本文中所騎之互變異構結構。 85762 -27- 200412345 為僅只是一項實例,一般性地被描述且描繪為以下之化合 物: —
亦可被描述且描繪為:
或多個雙 發
’其可以無論是異構物存在,除非夕固 另外涵蓋此等化合物,成為實質上不含其他二:本: 】構物’及:者,成為各種異構物之混合物,例如:體 物·^外消旋混合物。除了上文所提及之化t ,本發明亦涵蓋此等化合物之藥學上 β 身以 -或多種本發明化合物及一或多種藥學 蜊或添加劑之組合物。 又貝式 本發明化合物可藉由式⑴化合物於不同條件下之 用製成,且可以通式①化合物之多晶型物:下=化 ’其係構成本發明之一部份。例如,曰刑存 ,式確認及/或製備,使用不同溶劑或溶劑:;同I: 結晶作用;藉由在不同溫度下進行結晶化作;Γ 85762 -28- 200412345 利用各種冷卻模式,在結晶化作 _ 卜用期間涵盍之範圍從 速至極緩慢冷卻。多晶型物亦可細 一 J、、二由加熱或熔解化合物, 接著慢慢或快速冷卻而獲得。多曰
曰曰土物之存在,可藉由固 體探測物NMR光譜學、IR井哉與 —、 M 九阳予、不至掃描卡計法、粉末X- 射線繞射圖及/或其他技術測定。 U此本發明係涵蓋本發 明化合物、其衍生物、其互變異構形式、其立體異構物: 其多晶型物、其藥學上可接受之鹽、其藥學上可接受之溶 劑合物及含有彼等之藥學上可接受之組合物。 2)化合物與定義 正如上文所討論者,本發明係提供具有一範圍生物學性質 之新穎化合物。本發明化合物具有與炎性或自身免疫病症 及/或增生病症之治療有關聯之生物學活性。在某些且髀每 結腸火/克隆氏病、中樞神經系統疾病㈣幻,譬如多發性 硬化、、全身性紅斑狼瘡、氣喘、同種移植排斥/移植㈣宿 王疾病(GVHD)、牛皮癖、異位性皮炎、濕疹、蓴麻疹、過 敏性鼻炎、重症肌無力、糖尿病、自發性血小板減少性紫 斑病、絲球體性腎炎、心與血管疾病及癌症。在某些其他 具fa貫她例中,本發明化合物亦發現可用於預防易遭受到 譬如血官造形術與支架置放術之損傷之血管再狹窄。 本發明化合物包括明確地於上文提出及於本文中描述者, 且係一邵份藉由本文別處揭示之不同種類、亞種屬及物種 說明。 此外’本發明係提供本發明化合物之藥學上可接受之衍生 85762 -29- 200412345 物,及使用此等化合物,甘殿— - 口物其亩樂組合物,或其中任一個且 併用-或多種其他治療劑1治療病患之方法。於本文中 :用之”藥學上可接受之衍生物"之措辭,係表示此種化合 物之任何藥學上可接受 ^ ^ f ^ 、 又乏|、酉日或此種酯之鹽,或任何其 他加成物或衍生物,並A 7 、 、 ,、在扠丁病患時,能夠提供(直接或間 其 /、他万面所逑 < 化合物,或其新陳代謝產物或殘 :二因:,藥學上可接受之衍生物係包括特別是前體藥物
— ’生物’通^具有顯著地降低之 樂理學活性,並本古兄 ., ^ σ有另一個邵份基團,其容易在活體内移 除’產生作為藥理聲法祕从&、 _ 予活性物種乏母分子。前體藥物之一種 貫例為酿,其係在活體内***而產生吾人感興趣之化合物 。!種化合物之前體藥物,及將母體化合物衍化以產生前 體樂物之物質盘方丰你& 、”万法係為已知,且可適合本發明。某些舉 例之醫藥組合物及藥學上 、 木子上τ接文《何生物,將更詳細地討 論於下文。
、本發明之某些化合物及特定官能基之定義,亦更詳細地描 八、下文對本發明《目的而言,化學元素係根據版之 疋素週期表’化學與物理手冊,第75版,封面内而確認,且特 α能基係如其切述作—般性地定義。此外,有機化學 、、"叙原理,以及特疋官能性部份基團與反應性,係描述 於”有機化學",Th〇mas Sorrdl,大學科學圖書公司(s__ :丨999 中’其全部内容均併於本文供參考。,一般熟諸此藝 =應明瞭的是,如本文中所述之合成方法,係利用多種保 ^ 已糸本文中使用之所謂"保護基"一詞,係指特定官 85762 -30- 200412345 能性部份基團,例如ο、S4N,其係暫時被阻斷,以致反 應可選擇性地在多官能性化合物中之另—個反應性位置進 行。在較佳具體實施例中,保護基係選擇性地以良好產率 反應,以獲得經保護之受質,其對於所計劃之反應係為安 定的;保護基必須藉由易於取得,較佳為無毒性,而不會 攻擊其他官能基之試劑,以良好產率被選擇性地移除;保 護基係形成可容易地分離之衍生物(更佳為不會產生新立體 原中心),且保護基具有最少之額外官能基度,以避免其他 反應位置。如本文詳述,氧、硫、氮及碳保護基均可利用 。例如,在某些具體實施例中,如本文詳述,係利用某些 舉例之氧保護基。此等氧保護基包括但不限於甲基醚類、 經取代之甲基醚類(例如M0M (甲氧基甲基醚)、MTM (甲硫 基甲基醚)、BOM (苄氧基甲基酸)、pmbm或MPM (對·甲氧基 芊氧基甲基醚),僅指稱其中一小部份)、經取代之乙基醚 類、經取代之苄基醚類、矽烷基醚類(例如TMS (三甲基矽烷 基醚)、TES (三乙基矽烷基醚)、TIPS(三異丙基矽烷基醚)、 TBDMS (第三-丁基二甲基矽烷基醚)·、三苄基矽烷基醚、 TBDPS(第三-丁基二苯基矽烷基醚),僅指稱其中一小部份) 、酯類(例如甲酸酯、醋酸酯、苯甲酸酯(Bz)、三氟醋酸酯 、二氯醋酸酯,僅指稱其中一小部份)、碳酸酯類、環狀縮 酸類及縮酮類。在某些其他列舉之具體實施例中,係利用 氮保護基。此等氮保護基包括但不限於胺基甲酸酯類(包括 甲基、乙基及經取代之乙基胺基甲酸酯類(例如Tr〇c),僅指 稱其中一小部份)、醯胺類、環狀亞胺衍生物、N-烷基與N_ 85762 -31 - 200412345 芳基胺類、亞胺衍生物及烯胺衍生物,僅指稱其中一小部 份。某些其他舉例之保護基係詳述於本文中,但是,應明 瞭的是,本發明並非意欲受限於此等保護基;而是,多種 其他等效保護基可容易地使用上述標準確認,且使用於本 發明中。此外,多種保護基係被描述於”有機合成之保護基,,, 第三版,Greene T·W·與 Wuts,RG·編著,john Wiley & s〇ns,⑽ γ〇Λ ·· 1999中,其全邵内容均據此併於本文供參考。 應明瞭的是,如本文中所述之化合物,可被任何數目之取 代基或官能性部份基團取代。一般而言,”經取代"一詞, 無論是否在其之前置放"視情況”一詞,且被包含在本發明 化學式中之取代基,係指在一特定結構中之氫基係被所指 定之取代基置換。當在任何特定結構中之一個以上位置, 可被一個以上之選自所指定基團之取代基取代時,該取代 基在每一位置處可無論是相同或不同。於本文中使用之,,經 取代"一詞,係意欲包括有機化合物之所有允許取代基。在 廣義方面,允許之取代基係包括有機化合物之非環狀與環 狀、分枝狀與未分枝、碳環族與雜環族、芳族與非芳族取 代基。對本發明之目的而言,雜原子,譬如氮,可具有氫 取代基及/或本文中所述有機化合物之任何可允許而滿足雜 原子價鍵之取代基。再者,本發明並不意欲以任何方式受 限於有機化合物之可允許取代基。藉由本發明所設想得= 之取代基與變數之組合,較佳係為會造成安定化合物形成 者,而可用於治療例如炎性與增生病症,包括但不限於風 濕性關節炎、牛皮癬、氣喘及癌症。於本文中使用之"安定 85762 • 32 - 200412345 一詞,較佳係指化合物具有足以允許製造之安定性,且其 係保持化合物-之完整性,歷經一段足夠時間以被檢出,且 較佳係歷經一段足夠時間以用於本文所詳述之目的。 万;本文中使用之”脂族”一詞,包括飽和與不飽和、直鏈( 意即未分枝)、分枝狀、環狀或多環狀脂族烴類,其係視情 況被一或多個官能基取代。正如將被一般熟諳此藝者所明 瞭的,’’脂族’’於本文中係意欲包括但不限於烷基、烯其、 決基、環烷基、環錦Γ基及環炔基部份基團。因此,於本文 中使用之”烷基” 一詞包括直鏈、分枝狀及環狀烷基。'類似 慣用法係適用於其他總稱術語,譬如,,烯基”、,,块基,,等。 再者,於本文中使用之術語”烷基”、”缔基"、,,块基,,等, 係涵蓋經取代與未經取代之基團。在某些具體實施例中, 於本文中使用之,,低碳烷基”係用以表示具有丨_6個碳原子之 烷基(環狀、非環狀、經取代、未經取代、分枝或未分枝)。 在某些具體實施例中,於本發明中採用之烷基、埽基及炔 基,係含有1-20個脂族碳原子。在某些其他具體實施例中, 於本發明中採用之烷基、烯基及炔基:,係含有1-1〇個脂族碳 原子。在又其他具體實施例中,於本發明中採用之烷基、 少市基及決基,係含有1-8個脂族碳原子。於又再其他具體實 施例中,於本發明中採用之烷基、烯基及块基,係含有μ6 個月曰叙峡原子。在又其他具體實施例中,於本發明中採用 之烷基、烯基及块基,係含有Μ個碳原子。因此,說明性 脂族基團係包括但不限於例如甲基、乙基、正-丙基、異丙 基、烯丙基、正-丁基、第二-丁基、異丁基、第三_ 丁基、 85762 -33- 200412345 正-戊基、第二-戊基、異戊基、第三_戊基、正·己基、第二 -己基部份基團:等,其再-次可帶有一或多個取代基。烯基 包括但不限於例如乙埽基、丙烯基、丁 (-基等。代表性炔基包括但不限於乙块基、2__基(^ 基)、1-丙炔基等。 於本又中使用之"垸氧基"(或,,垸基氧基")或"硫基燒基"術 語,係指如前文定義之燒基,經過氧原子或經過硫原子, 連接至母分子部份基團。在某些具體實施例中,燒基含有i· 2〇個脂族碳原子。在某些其他具體實施例中,烷基含有丨_1〇 個脂族碳原子。在又其他具體實施例中,於本發明中採用 <烷基、烯基及炔基含有丨_8個脂族碳原子。於又再其他具 體實施例中,燒基含有丨_6個脂族碳原子。在又其他具體實 她例中,烷基含有1-4個脂族碳原子。烷氧基之實例包括但 不限於曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正·丁氧基、 第三-丁氧基、新戊氧基及正·己氧基。硫基烷基之實例包 括但不限於甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正-丁硫 基等。 ”烷胺基”一詞係指具有結構-NHR,之基團,其中R,為如本 文中定義之烷基。”胺基烷基,,一詞係指具有結構顺〗^之基 團,其中Rf為如本文中定義之燒基。在某些具體實施例中, 烷基含有1-20個脂族碳原子。在某些其他具體實施例中,烷 基含有1-10個脂族碳原子。在又其他具體實施例中,於本發 明中採用之烷基、烯基及炔基含有1-8個脂族碳原子。於又 再其他具體實施例中,烷基含有丨_6個脂族碳原子。在又其 85762 -34- 200412345 他具體實施例中,烷基含有Μ個脂族碳原子。烷胺基之實 例包括但不限於甲胺基、乙胺基、異丙胺基等。 上述本發明化合物之脂族(及其他)部份基團之取代基之一 些實例’包括但不限於脂族;雜脂族;芳基;雜芳基;烷 基芳基;烷基雜芳基;燒氧基;芳氧基;雜燒氧基;雜芳 基氧基;烷硫基;芳基硫基;雜烷基硫基;雜芳基硫基;F ;Cl; Br; I; -OH; -N02 ; -CN; -CF3 ; _CH2CF3 ; -CHC12 ; -CH2OH ;-CH2CH2OH; -CH2NH2 ; -CH2S02CH3 ; -C(0)Rx ; -C02(Rx); -CON(Rx)2 ; _0C(0)Rx ; -oco2rx ; _ocon(rx)2 ; -n(rx)2 ; -s(o)2rx ;-NRx(CO)Rx,其中Rx之每一存在處,係獨立包括但不限於 脂族、雜脂族、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基, 其中上文及本文中所述之任何脂族、雜脂族、烷基芳基或 烷基雜芳基取代基,可為經取代或未經取代、分枝或未分 枝、環狀或非環狀,且其中上文及本文中所述之任何芳基 或雜芳基取代基,可為經取代或未經取代。一般性地可應 用取代基之其他實例,係藉由本文描述之實例中所示之特 殊具體實施例說明。 一般而言,於本文中使用之”芳基f’與’’雜芳基π術語,係 指安定早-或多橡族、雜$募族、多環族及多雜環族不飽和部 份基團’較佳係具有3-14個破原子,其每一個可為經取代或 未經取代。亦應明瞭的是,芳基與雜芳基部份基團,如本 文中定義,可經由脂族、脂環族、雜脂族、雜脂環族、烷 基或雜烷基部份基團連接,因此亦包括-(脂族)芳基、_(雜脂 族)芳基、-(脂族)雜芳基、-(雜脂族)雜芳基、-(烷基)芳基、·( 85762 -35- 200412345 祕::基、伽完基)芳基及伽基)雜芳基部份基團。因 此,於本又中使用之措辭”芳基或雜芳基,,與,,芳基、雜芳基 、-(脂族)芳基、·(雜脂族)芳基、_( 土 v狹摊不基、-(雜脂族)雜 1 、懒㈣基、條紐基及伽 麟万基’’係可叉換。取代基包括但不限於任何切所提及 (取代基,意即關於脂族部份基團,4關於如本文中所揭 示之其他部份基圈所列舉,而會造成安定化合物形成之取
代基。在本發明之某些具體實施例中,"芳基"係指單-或雔 環狀碳環族環系統,具有一或兩個芳族環,包括但不心 苯基、審基、四氫蕃基,基,等。在本發明之某 些具體貫施例中,於本文中使用之"雜芳基詞,係指具 有五至十個環原子之環狀芳族基團,其中一個環原子係選 自s、0及N;零、一或兩個環原子係為其他雜原子,獨立 選自S、G及N ’而其餘環原子係為後,此基團係經由任何 環原子接合至分子之其餘部份,例如吡啶基、吡p井基、嘧
啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、喧唑基、噚唑基、異噚 唑基、嚷二唑基、噚二唑基、硫苯基、呋喃基、喹啉基、 異喳琳基等。
應明瞭的是,芳基與雜芳基(包括雙環狀芳基)可為未經取 代或、纟二取代,其中取代包括獨立以任一個或多個下列部份 基團置換一、二或三個於其上之氫原子,該部份基團包括 但不限於:脂族;雜脂族;芳基;雜芳基;烷基芳基;烷 基雜芳基;烷氧基;芳氧基;雜烷氧基;雜芳基氧基;烷 硫基’方基硫基;雜烷基硫基;雜芳基硫基;F ; α ;玢;I 85762 -36- 200412345 ;-OH; -N〇2 ; -CN; -CF3 ; -CH2CF3 ; -CHC12 ; -CH2OH; -CH2CH2OH ;-CH2NH2 ; -CH2S02CH3 ; -C(0)Rx ; -C02(Rx); -CON(Rx)2 ; -0C(0)Rx ;-0C02Rx ; -OCON(Rx)2 ; -N(RX)2 ; -S(0)2Rx ; -NRx(CO)Rx,其 中Rx之每一存在處,係獨立包括但不限於脂族、雜脂族、 芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基,其中上文及本文 中所述之任何脂族、雜脂族、烷基芳基或烷基雜芳基取代 基,可為經取代或未經取代、分枝或未分枝、環狀或非環 狀,且其中上文及本文中所述之任何芳基或雜芳基取代基 ,可為經取代或未經取代。一般性地可應用取代基之其他 實例,係藉由本文描述之實例中所示之特殊具體實施例說 明。 於本文中使用之’’環烷基π —詞,係特別指具有三至七個, 較佳為三至十個碳原子之基團。適當環烷基包括但不限於 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等,其當在脂 族、雜脂族或雜環族部份基團之情況中時,可視情況被取 代基取代,取代基包括但不限於脂族;雜脂族;芳基;雜 芳基;烷基芳基;烷基雜芳基;烷氧基;芳氧基;雜烷氧 基;雜芳基氧基;烷硫基;芳基硫基;雜烷基硫基;雜芳 基硫基;F; Cl; Br; I; -OH; -NO〗;-CN; -CF3 ; -CH2CF3 ; -CHC12 ;-CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2 ; -CH2S02CH3 ; -C(0)Rx ; -C02(Rx) ;-CON(Rx)2 ^ -〇C(〇)Rx ; -0C02Rx ; -OCON(Rx)2 ; -N(Rx)2 ; -S(0)2Rx ;-NRx(CO)Rx,其中Rx之每一存在處,係獨立包括但不限於 脂族、雜脂族、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基, 其中上文及本文中所述之任何脂族、雜脂族、烷基芳基或 85762 -37- 200412345 烷基雜芳基取代基可為經取代或未經取代、分枝或未分枝 、環狀或非環且其中上文及本文中所述之任何芳基或 雜芳基取代基可為經取代或未經取代。一般性地可應$取 代基之其他實例,係藉由本文描述之實例中所示之特殊具 體實施例說明。 ^
於本文中使用之’’雜脂族”一詞,係指脂族部份基團,其含 有一或多個氧、硫、氮、磷或矽原子,例如替代碳原子。 雜脂族部份基團可為分枝狀、未分枝、環狀或非環,狀,且 包括飽和與不飽和雜環,譬如嗎福啉基、四氫吡咯基等。 在木些具體贪施例中,雜脂族部份基團係以一或多個部份 基團,獨立置換位於其上之一或多個氫原子而被取代,該 邵份基團包括但不限於脂族;雜脂族;芳基;雜芳基;烷 基芳基;烷基雜芳基;烷氧基;芳氧基;雜烷氧基;雜芳 基氧基,燒硫基;芳基硫基;雜烷基硫基;雜芳基硫基;F ;Cl ; Br ; I; ·〇Η ; -N02 ; -CN ; -CF3 ; -CH2CF3 ; -CHC12 ; -CH2OH ;-ch2ch2oh; -ch2nh2 ; -CH2S02CH3 ; -C(0)Rx ; -C02(Rx); -CON(Rx)2 ; -0C(0)Rx ; -0C02Rx ; -0C0N(Rx)2 ; -N(Rx)2 ; -S(0)2Rx ;-NRx(CO)Rx ’其中Rx之各存在處,係獨立包括但不限於脂 族、雜脂族、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基,其 中上文及本文中所述之任何脂族、雜脂族、烷基芳基或烷 基雜芳基取代基,可為經取代或未經取代、分枝或未分枝 、環狀或非環狀,且其中上文及本文所述之任何芳基或雜 芳基取代基可經取代或未經取代。一般性地可應用取代基 之其他實例,係藉由本文描述之實例中所示之特殊具體實 85762 -38- 200412345 施例說明。 w浯’係指選自氟、氣 於本文中使用之’’卣基,’與”鹵素 、溴及硤之原子。 ”㈣”-詞係表示如上文定義之境基 三個卣原子連接至其上,且其 二、有―、二或 乙基、三氟甲基等基團。 土甲基、溴基 於本文中使用之”雜環烷基”或,,雜 、6弋7 。ί成斗、夕四社 叮货口 ’係指非芳放ς 6-或7-貝喊多環基團,包括但不限於 /万扶5、 括經稠合之六員環,且有一盥- ;又$ — J衣基圈,包 氧、硫及氮,其·員環具;原子, 具有0至2個雙鍵,⑼氮與硫雜原子可視情:鍵:而各6_員環 雜原子可視情況被四級化,及㈣ $ i化’(111)鼠 芳基或雜芳基環。代表性雜環包括合至 ^ 孩1一不限於四氫吡咯基、 km、四氫心基、二氫❹基、四氫咪峻基、二 虱吡哫基、六氫吡啡基、四氫嘮唑基、異四氫噚唑基、嗎 福琳基、㈣基、異,塞吱咬基及四氫吱喃基。在某地且 體實施例中,係使用"經取代之雜我基或雜環”,而當於 本文中使用時,係指如上文定義之雜環燒基或雜環基團, 藉由獨立置換-、二或三個於其上之氫原子而被取代,取 代基係為(但不限於)脂族;雜脂》;芳基;雜芳基;烷基 芳基;燒基雜芳基;燒氧基;芳氧基;雜垸氧基;雜芳基 氧基;烷硫基;芳基硫基;雜烷基硫基;雜芳基硫基;F; Cl ; Br ; I ; -OH ; -N02 ; -CN ; .CF3 ; -CH2CF3 ; .CHC12 ; -CH2OH ;-CH2CH2〇H; -CH2NH2 ; -CH2S02CH3 ; -C(〇)Rx ; -C〇2(Rx);- 85762 -39- 200412345 CON(Rx)2 ; -0C(0)Rx ; -〇C02Rx ; -OCON(Rx)2 ; -N(Rx)2 ; >s(〇)2rx ,-NRX (CO)Rx ’其中Rx之母一存在處,係獨立包括但不限於 脂族、雜脂族、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基, 其中上文及本文中所述之任何脂族、雜脂族、烷基芳基或 烷基雜芳基取代基,可為經取代或未經取代、分枝或未分 枝、環狀或非環狀,且其中上文及本文中所述之任何芳基 或雜芳基取代基可為經取代或未經取代。一般性地可應用 取代基之其他實例係藉由本文描述之實例中所示之特殊具 體實施例說明。 3)研究用途、配方及投藥 根據本發明,本發明化合物可以此項技藝中已知之任何可 採用之檢測法進行檢測,以確認具有預定生物學活性之化 a物例如,此檢測可為細胞或非細胞、活體内或活體外 、高-或低_通過量格式等。於某些列舉之具體實施例中, 本發明化合物係在檢測中測試,以確認此等化合物具有抗 增生/抗癌活性、炎性細胞活素發出訊息途徑抑制活性、黏 連分子表現抑制活性及/或消炎作用:。 因此’於一方面’特別令人感興趣之本發明化合物包括: …、示叙〖生地作為在以炎性細胞活素刺激時於内皮細胞 表面上 < 黏連分子表現之抑制劑之活性; 顯不作為炎性細胞活素發出訊息途徑之抑制劑之活性; •對於被保持在活體外之適當細胞系,或在使用科學上可 接受模式之動物研究中,顯示消炎作用; 對方、被保持在活體外之適當細胞系,或在使用科學上可 85762 200412345 接受模式之動物研究中,顯示抗增生及/或抗癌作用; 及 : •顯不有利治療形態(例如安全性、功效及安定性)。 正如上又所討論者,如本文中所述之某些化合物顯示一般 性地作為内皮細胞上之細胞黏連分子(E_選擇素與icam),及 精由炎性細胞活素發出訊息所引致之轉錄活化作用之抑制 训 < 活性。更明確言之,本發明化合物証實免疫調節活性 ’且因此本發明進-步提供—種治療炎性或自身免疫病症 或增生病症之方法。此方法係涉及對需要治療之病患(包括 但不限於人類4動物),#予治療上有效量之化合物或其藥 學上可接受之衍生物。於某些具體實施例中,本發明化合 物可用於治療風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎/克隆氏病、中 樞神經系統疾病(CNS),譬如多發性硬化、全身性紅斑狼瘡 氣%、同種移植排斥/移植物對宿主疾病(gvhd)、牛皮 癖、異位性皮炎、濕疹、蓴麻疹、過敏性鼻炎、重症肌無 力糖尿病、自發性血小板減少性紫斑病、絲球體性腎炎 、心與血管疾病及癌症。 於某些具體實施例中,此方法係涉及對需要治療之病患( 包括但不限於人類或動物),投予治療上有效量之化合物或 其藥學上可接受之衍生物。於某些具體實施例中,係提供 一種醫樂組合物,其包含本發明化合物(或其藥學上可接受 之衍生物),錢或稀釋劑,及視情況包含另—種治療劑。 醫藥組合物 正如上又所討論者,本發明係提供具有可用於治療炎性與 85762 -41- 200412345
增生病症 < 生―物學性質之新穎化合物,該病症包括但不限 於風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎/克隆氏病、中樞神經系統 疾病(CNS),譬如多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、氣喘、同 種移植排斥/移植物對宿主疾病(GVHD)、牛皮癬、異位性 皮炎、濕疹、蓴麻疹、過敏性鼻《、重症肌無力、糖尿病 自發性血小板減少性紫斑病、絲球體性腎炎、心與血管 疾病及癌症。本發明化合物亦發現可用於預防易遭受到譬 如血管造形術與支架置放術之損傷之血管再狹窄。 Q此於本發明之另一方面,係提供醫藥組合物,其包$ 種本文中所述之化合物(或其前體藥物、藥學上可接受 〈鹽或其他藥學上可接受之衍生物),且視情況包含藥學』 口、、又之載封】在木些具體實施例中,此等組合物視情货 進-步包含-或多種其他治療劑。例如,與本發明化人礙 共同投藥或加入醫藥組合物中之其他治療劑,可為消炎劑: 例如—種料治療風濕性關節炎或牛皮癖之藥劑)或細胞毒
劑:經許可用於治療癌症之抗癌劑,如更詳細地於本文中 冴-者’或其可為正在食品藥物管瑝局中接受認可,而丑 最終將獲得認可’以治療免疫病症或癌症之多種藥劑之^ :種。亦應明瞭的是,某些本發明化合物可以自由態形式 :在’以供治療,或在適當情況下,以其藥學上可接受之 竹生物。根據本發明雜與 ……… 木予上可接受〈衍生物包括但不限 ι木学上可接受之赜、而匕 .^ ^ 1 -曰、此種酉曰之鹽,或本發明化合物 物或其他加成物或衍生物,其在投予有需要之病 心時,能夠直接或間接提# 杈仏如本又其他万面所述之化合物 85762 -42- 200412345 ,或其新陳代謝產物或殘基。 於本文中使用之,,藥學上可接受之鹽 靠醫學判斷之範園Θ *,係指在安全可 阅鬥,通用於與人類及俏 觸,而無不當毒性、釗I ^ 低寺動物之組織接 母注刺激性、過敏性回馗竺 理利益/風險比之鹽。胺·〜 口應彳,且伴隨著合 月文木、、叙類及其他類刑 人、# 學上可接受之鹽,係A &瑁妯一 + 、,、土化5物《樂 糸為此員技蟄中所習知。 人係詳細地描述藥聲μ ^ v > 如S.M. Berge寺 ,、头予上可接受之鹽於聲藥矜學身糸仏:卜19 (1977)中,併於本文供參 ^ 此寺鹽可在本發明化合物之最 後早離與純化期間當埸劍成 白…… 成’或個別地經由使自由態驗或 基與適當試劑反應,如-般性地於下文描述 者。例如’自由態驗官能基可與適當酸反應。再者,於本 發明化合物帶有酸性部份其圚 、> 丨切基團心情況中,其適當藥學上可 接受之鹽可包括金屬鹽’譬如驗金屬冑’例如鋼或卸鹽; 及驗土金屬鹽,例如_或鎂鹽。藥學上可接受無毒酸加成 鹽之實例’係為胺基與無機酸形成之鹽,該無機酸譬如鹽 酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸,或與有機酸類譬如酷 酸草酸順丁埽—酸、酒石酸、棒樣酸、號轴酸或丙二 酸所形成之鹽,或利用此項技藝中使用之其他方法,譬如 離子父換。其他樂學上可接受之鹽,包括己二酸鹽、海藻 酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、 酸性硯酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、 檸檬酸鹽、稼戊fe丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽 、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘 油磷fel鹽、葡萄糖fel鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫 85762 -43. 200412345 琪酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳酸生物酸鹽、乳酸鹽、月 桂酸鹽、月桂:基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二 酸鹽、甲燒績酸鹽、2_莕續酸鹽、於驗酸鹽、硝酸鹽、油酸 鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥茶酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫 酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、 丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰 酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。代表性鹼 金屬或驗土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其他藥學 上可接受之鹽,包括在適當時,無毒性銨、四級銨及胺陽 離子,使用抗衡離子所形成者,譬如商化物、氫氧化物、 羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低碳烷基磺酸鹽及芳 基磺酸鹽。
、丙締酸酯及乙基琥珀酸酯。
比,且對於其所意欲之用途有效, 且伴隨著合理利益/風險 ’以及在可能之情況下, 85762 -44- 200412345 為本發明化合物之兩性離子形式。”前體藥物”一詞係指會 在活體内迅速弛轉變,而產生上式母體化合物之化合物, 例如經由在血液中水解。充分討論係提供於T_ffiguchi與 V. Stella,前體藥物作為新穎傳輸系統,A C S•討論會系列之第 14A卷,及在EdwardB.Roche編著,於藥物設計上之生物可逆載 體,美國醫藥協會與Pergamon出版社,1987,此兩者均併於本 文供參考。 如上文所述,本發明之醫藥組合物另外包含藥學上可接受 之載劑,其在使用於本文中時,係包括任何及所有溶劑、 稀釋劑或其他液體媒劑、分散液或懸浮助劑、表面活性劑 二等滲劑、稠化或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑 等〃適σ所要之特定劑量形式。Remington氏醫藥科學,第 十六版,E. W. Martin (Mack出版公司(East〇n,pA),_揭示用於, 配醫藥組合物之各種載劑,及其製備之已知技術。除非達 到任何習用載劑媒質與本發明化合物不相容之程度,嬖如 ^生任何不期望之生物學效應或者以有害方式與醫藥^ 2任何其他成份交互作用’否則其使用係意欲涵蓋在本 :=圍内。可充作藥學上可接受載劑之物質,其—: 二一不限於糖類,譬如乳糖、葡萄糖及藏糖;殿粉 二::米殿粉與馬鈴薯澱粉;纖維素及其衍生物,譬如 :㈣缄:素鋼、乙基纖維素及醋酸纖維素;粉末狀西普 :树::麥芽;白明膠;滑石;賦形劑,譬如可可豆月匕血 全劑%類;油類,譬如花生油 5 ’、 —玉米油與大豆油;二醇二Γ二之麻油 吁靖-如丙二酯類 85762 -45- 200412345 ’譬如油酸乙^旨與月桂酸乙酯;瓊脂;緩衝劑,譬如氫氧 化鎂與氫氧化藓;海藻酸;不含熱原水;等滲鹽水;林格 氏落液;乙醇與磷酸鹽緩衝劑溶液,以及其他無毒性可相 容潤α劑’譬如月桂基硫酸鈉與硬脂酸鎂,以及著色劑、 離型劑、塗覆劑,增甜、矯味及芳香劑,防腐劑與抗氧化 釗’亦可存在於組合物中,根據配方設計師之判斷。 本發明化合物之用途與配方 正如更詳細於本文中所述者,一般而言,本發明係提供可 用於治療炎性或自身免疫病症及治療增生病症之化合物。 不希望被任何特足理論所束縛,更一般性而言,本發明化 合物已被証實會抑制黏連分子,譬如£_選擇素與ΚΑΜ-丨,在 I由以炎性細胞活素刺激所引致之内皮細胞表面上表現。 此種細胞表面分子對於炎性細胞浸潤及炎性與免疫回應内 之、’、田肊細胞交互作用,係扮演一個關鍵角色。此等化合物 亦會降低轉錄因子抓⑼之活化作用,並抑制炎性細胞活素 發出訊息途徑中之轉錄活化作用,其係調節涉及數種炎性 疾病病理學之許多基因,譬如^❹與胃^。更一般性而言 ,NF-zcB在發炎之發病原理上作為關鍵角色之確認,係指出 以NF- /c B為標的之治療劑可對炎性與免疫病症有效(一般性 地參閱防禦與疾病中之NF_c/k /m卿电2〇〇1,川7,乃。 正如在本文之範例中所詳述者,在測定化合物抑制細胞活 素所引致之黏連分子藉由内皮細胞表現之能力纟檢測中, 某些本發明化合物(通常其中&之_個存在處為氫,而&之 另-個存在處為如一般性地於本文中描述之一種部份基團) 85762 -46- 200412345 、、>、示IC5 〇值(E-選擇素與ICAM-1)低於1 。在其他具體實施 例中,舉例之牝合物顯示IC5〇值低於1〇 。 正如上文所討論者’本發明化合物顯示免疫調節活性,並 員示對於腫瘤細胞生長抑制之活性。因此,本發明化合物 特别可用於治療疾病與病症,包括但不限於風濕性關節炎 /貝瘍性結腸炎/克隆氏病、中樞神經系統疾病(CNS),譬 如夕發性硬化、全身性紅斑狼瘡、氣喘、同種移植排斥/移
植物對宿主疾病(GVHD)、牛皮癖、異位性皮炎、濕疹、荨 麻療、過敏性鼻炎、重症肌無力、糖尿病、自發性血小板 減少性紫斑病、絲球體性腎炎、心與血管疾病及癌症。 正如上又所討論者,本發明化合物亦發現可用於預防易遭 又到譬如血官造形術與支架置放術之損傷之血管再狹窄。 例如,思欲涵盍的是,本發明化合物將可作為塗層,用於 被植入之醫療裝置’譬如管件、旁路、導管、人工植入物 針銷,電植人物,譬如起搏器,及尤其是用於動脈或靜
血&支木,包括氣球可膨脹支架。在某些具體實施例中 本毛明化合物可結合至可植入醫療裝置,或者,可被動 地吸附土可植入裝置之表面。在某些其他具體實施例中, 本發明化合物可經調配,以被包含在手術或醫療裝置或植 入物内:4通合藉其釋出,例如血管支架、缝合線、留駐 在内之導管、彌補物等。 在某些列舉之具體實施例中,本發明化合物可作為血管支 架(塗層使用。血管支架典型上為一種開放管狀結構,具 有孔洞(一種圖樣(或多種圖樣),自支架之外部表面延伸 85762 -47- 200412345 至腔管。使用雷射機器,製造生物可相容金屬材料之血管 支架’在其表:面上具有經切割之圖樣,是很平常的事。血 管支架可經電拋光,以使表面不整齊性降至最低,因為此 等不整齊性可能會觸發不利生物回應。但是,血管支架仍 然可刺激外物反應,造成血栓形成或再狹窄。為避免此等 併發症,多種支架塗層與組合物已在先前技藝文獻中被提 出,以降低此等併發症或其他併發症之發生率,及獨自恢 復組織功能,或經由傳輸治療化合物至腔管。例如,具有 抗增生與消炎活性之藥物,已被評估作為支架塗層,且已 証實有希望預防再狹窄(參閱,例如Presbitero P.等人,’’藥物溶 離支架使其確實有差異?",M/nemz ⑽gzW,2002, 50(5): 431-442 ;RuygrokP.N.等人,”於心與血管醫藥上之雷帕黴素”, /咐em· Μ以/· J·,2003, 33(3) : 103-109 ;及 Marx SO.等人,,,工作台至 臨床:雷帕黴素之發展及其應用至血管支架再狹窄”,C/roz/油·洲, 2001,104(8) : 852-855,各此等參考資料係以其全文併於本文 供參考。因此,在不希望被任何特定理論束缚下,申請人 提出具有消炎及/或抗增生作用之本發明化合物,可作為支 架塗層及/或在支架藥物傳輸裝置中使用,尤其是預防再狹 窄或降低再狹窄速率。與支架塗層及/或局部支架藥物傳輸 有關聯之預防再狹窄之多種組合物與方法,係為此項技藝 中已知(參閱,例如美國專利案號:6,517,889; 6,273,913 ; 6,258,121 ;6,251,136 ; 6,248,127 ; 6,231,600 ; 6,203,551 ; 6,153,252 ; 6,071,305 ;5,891,507 ; 5,837,313,及已公告之美國專利申請案: US2001/0027340,其每一件均以其全文併於本文供參考)。例 85762 -48- 200412345 如,可將支架塗覆聚合體-藥物共輛物,其方式是將支架浸 潰在聚合體·藥:物溶液中’或以此種溶液噴塗支架。在某些 具體實施例中’供可植入裝置用之適當材料,包括生物可 相容且無毒性材料,並可選自金屬,譬如鎳-鈦合金、鋼, 或生物可相容聚合體、水凝膠、聚胺基甲酸酯、聚乙烯、 乙缔酷酸乙婦酉旨共聚物等。在某些具體實施例巾,係將本 發月化口物塗覆於支架上’以在氣脹血管造形術之後,供 ***動脈或靜脈中。
/因此,在某些廣義方面’可將本發明描述為抑制血管損」 後之動脈再狹t或動脈堵塞之方法,其包括對有需要之劣 患& 丁包含經共輛至適當聚合體或聚合材料之本發明化^ 物之組合物。在此方法之實施中,患者可為例如冠狀分: :血官手術、器官移植或冠狀或任何其他動脈血管造形抽 病患’且此組合物可以直接方式、以靜脈内方式投予,連 在人目擊二管損傷時,甚至是被塗❹欲被植人之支架上。
面’本發明係涵蓋植人物與手術或醫療裝置,^ 括血管支架與移植物,並 t 本及/或經山士、 /、已盒覆或以其他方式建造,以包
_、 S 又中所揭示之任何本發明化合物。在某此JL 體實施例中,此筈仆人k〇在木些具 此並他… 合物具有消炎及/或抗增生活性。在某 一 /、他,、月豆只施例中,仆 發明植入物盘手術… 抑制平滑肌細胞增生。本 ~ # 、 或w療裝置之代表性實例,包括心盥血 管裝置(例如可植入 匕揞血 ,慢性灌、、i M + a ’官、#脈4 n、隨道式靜脈導管 屬線,可植::二氣門’包括肝動脈灌注導管,起搏器金 纖維頸動器);神經病/神經外科裝置(例如 85762 -49- 200412345 心罜腹膜旁路、心室動脈旁路、神經刺激裝置、硬膜貼片 及植入物,以預防椎板切除術後之硬膜上纖維變性,用於 連續场蛛膜下灌注之裝置);胃腸裝置(例如慢性留駐在内^ 導管、進食管、Η體靜脈旁路、水腹用之旁路、藥物傳輸 用之腹膜植入物、腹膜滲析導管、疝脫用之可植入網片7 懸净液或固體植入物以預防手術黏連,包括網片);生殖哭 與泌尿器裝置(例如子宮植人物,包括子宮内裝置_,^ 為預防子宮内膜增生之裝置,輸_管植人物,包括可逆不 育裝置、輸#管支架、人造括約肌’及失禁用之尿道周圍 植入物’輸尿管支架、慢性留駐在内之導管、膀胱強化作 用物,或輸精管兩段造口吻合術用之包覆物或夾板);眼科 學植入物(例如多植人物’及新血管青光眼用之其他植入物 ,翼狀贅肉用之藥物溶離隱形眼鏡,失敗之淚囊鼻腔造口 術用之夾板、角膜新血管狀態用之藥物溶離隱形眼鏡、糖 尿病患者之視網膜病用之植人物、高危險角膜移植物用之 藥物溶離隱形眼鏡);耳鼻喉科裝置(例如小骨植入物,膠耳 或慢性耳炎用之歐斯泰交氏f夾板錢架,作為___ 排乾之—種替代方式);塑膠製手術植人物(例如,預防纖維 狀攣縮”乂回應在胸肌下或腺下處理方式中或***切除術 後之含凝膠或鹽水用之***植人物,或_植人物),及整形 植入物(例如膠合之整形彌補物)。 植入物及其他手術或醫療裝置可以多種方式塗覆(或以其 他方式配合調整以釋出)本發明組合物,包括例如⑻藉由 接使本|明化口物或組合物固著至植入物或裝置(例如, 85762 -50- 200412345 藉由無論是於植入物或裝置上噴塗聚 由將植入物或装置浸潰於聚合體/藥物溶液;=由:藉 共價或非共價方式)·’⑼經由以譬如水凝膠之物心枯: 物或裝置,其將依次吸收本發明化合物或組合物:
將本發明化合物或組合物塗覆之絲線(或聚合體本身製:、 絲線)交織至植人物或裝置中;⑷經由將植人物或裝置插〈 包含或已塗覆本發明化合物或組合物之套筒或網片中;二 建構本身具有本發明化合物或組合物之植入物或裝置.二 經由以其他方式配合調整植人物或裝置,以釋出本發^化 合物。在某些具體實施例中,組合物在儲存期間及:*** 時,應牢固地黏著至植入物或裝置。本發明化合物或也人 物較佳亦應在儲存期間’在***之前或在***身體内部: 被溫熱至體溫時(若這是需要的)不會降解。此外,較佳應 平滑且均勾地塗覆植人物或裝置,具有均句分佈之本發: 化合物’ g時不會改變支架外形。在本發明之較佳具體實 施例中’本發明植入物或裝置’一旦其已被佈署時:、:: 供均勻、可預測、長期釋出本發明化合物或組合物至圍繞 該植入物或裝置之組織中。對血管支架而言1 了上述: 質以外’組合物不應使得支架具有凝血酶原性(會造成血凝 塊形成),或在血液流動上造成顯著擾流(超過支架本身若 未經塗覆時所預期會造成者)。 在支架之情況中,可發展極多種支架,以包含及/或釋出 本文中所提供之本發明化合物或組合物,纟包括食管支架 、胃腸支架、血管支架、膽管支架、結腸支架、胰支架木 85762 -51 - 0412345 輸尿管與尿道支架、淚管支架、歐斯泰交氏管支架、㈣ 管支架及氣管/枝氣管支架(參閱,例如美國專利:6,5i5,〇i6 ,其全部内容係併於本文供參考)。支架可容易地得自商業 來源,或根據習知技術建造。支架之代表性實例,包括在 以下專利中所述者,美國專利4,768,523,其標題為"水凝膠 黏著劑美國專利4,776,337,其標題為”可膨服管腔内移植 物,及植入可膨脹管腔内移植物之方法與裝置";美國專利 5,041,126 ’其標題為”血管内支架與傳輸系統 '美國專利 5’052’998 ’其標題為"留駐在内之支架及使用方法”;美國專 利5,064,435其;^越為具有安定軸長度之自動膨服彌補物" ;美國專利5,_,606,其標題為"供醫學應用之水不溶性多 料凝膠發泡體";美國專利讽37q,其標題為"中空本體 導管用之Nitind支架";美國專利5,176,626,其標題為”留駐在 内之支架”;美國專利5,213,58〇,其標題為"生物可降解之聚 合體:腔内密封方法'•及美國專利與471,其標題為,,在 中芝官狀器言及其他組織腔管中治療病灶疾病之.法 置”。 / 文所讶^^者,已塗覆(或以其他方式配合調整以釋 出)本發明組合物之支架,可用以排除血管阻塞,及預防再 狹乍或降低再狹窄速率。在本發明之其他方面中,係提供 已塗覆(或以其他方式配合調整以釋出)本發明組合物之支 架:以使身體通道之腔管膨脹。明確言之,可將具有大致 上官狀結構,且表面已塗覆(或以其他方式配合調整以釋幻 本4明化合物或組合物之支架’***通道中,以致使通道 85762 -52- ^00412345 =脹。在某些具體實施例中,已塗覆(或以其他方式配合調 整以釋出)本發:明組合物之支架,可用以排除膽管、胃腸、 食管、氣管/枝氣管、尿道或血管阻塞。 因此,如前文所述,在本發明之另一方面,係提供用於治 療炎性或自身免疫及增生病症之方法,其包括對有需要之 病患投予如本文中所述之治療上有效量之式①化合物。在 某些具體實施例中,本發明化合物可用於治療風濕性關節 炎/男瘍性結細炎/克隆氏病、中樞神經系統疾病(CNS), 譬如多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、氣喘、同種移植排斥/ 移植物對宿主疾病(GVHD)、牛皮癖、異位性皮炎、濕疹、 蓴麻疹、過敏性鼻炎、重症肌無力、糖尿病、自發性血小 板減少性紫斑病、絲球體性腎炎、心與血管疾病及癌症。 應明瞭的是,根據本發明之方法,化合物與組合物可使用 有效治療炎性或自身免疫及增生病症之任何量及任何投藥 途徑投藥。因此,於本文中使用之”有效量,,措辭,係指殺 死或抑制腫瘤細胞生長之足量藥劑,或係指降低炎性或自 身免疫回應或病症作用之足夠量。所需要之確實量係隨著 病患而改變,依病患之物種、年齡及一般狀況,疾病之嚴 重性,特定抗癌劑,其投藥模式等而定。本發明化合物較 佳係被調配成劑量單位形式,以易於投藥與劑量之均勻性 。於本文中使用之”劑量單位形式,,之措辭,係指適於待治 療病患之治療劑之物理上不連續單位。但是,應明瞭的是 ,本發明化合物與組合物之總每日用量,係由負責醫師在 女全可靠醫學判斷之範圍内決定。對任何特定病患或生物 85762 -53- 200412345 體之特定治療上有效劍量程度,係依多種因素而定,包括 被治療之病症與病症之嚴重性;所採用特定化合物之活性 •’所採用之特定組合物;病患之年齡、體重、一般健康狀 態、性別及飲食;所採用特定化合物之投藥時間、投藥途 徑及***速率;治療之延續時間;與所採用之特定化合物 合併或同時使用之藥物;及醫學技藝上習知之類似因素(參 閱,例如Goodman與Gilman,’’治療學之藥理學基礎”,第十版,
A· Gilman,J.Hardman 及 L. Limbird 編著,McGraw-Hill 出版社,155-173, 2001 ’其全文係併於本文供參考)。
在某些其他具體實施例中,係提供方法,以使用已塗覆( 或以其他方式配合調整以釋出)本發明化合物與組合物之本 發明植入物及其他手術或醫療裝置。在某些具體實施例中 ,:提供方法,以預防再狹窄,包括將支架***經阻塞之 血官中,此支架具有大致上管狀結構,結構之表面已塗覆( 或以其他万式配合調整以釋出)本發明化合物或組合物,以 致使阻塞被排除,且本發明化合物或組合㈣以有效量傳 輸,以預防再狹_。在其他具體實施例中,係提供方法, 以預防再狹有,包括將支架***經阻塞之血管巾,支架且 =致上管狀結構’結構之表面已塗覆(或以其他方式配: ::以釋出)本發明化合物或組合物,以致使阻塞被排除, 細胞增生。戈、、且.物係以有效量傳輸’以抑制平滑肌 在本發明之其他方面中 、 管膨脹,包括將支架***通道V万支二通道之腔 ^ τ 支木具有大致上管狀結 85762 -54- 200412345 構’結構之表面已塗覆(或以其他方式配合調整以釋出)本 發明化合物或;组合物,以致使通道膨脹。在某些具體實施 例中’身體通道之腔管係被膨脹,以排除膽管、胃腸、食 管、氣管/枝氣管、尿道及/或血管阻塞。 使用支架以排除膽管、胃腸、食管、氣管/枝氣管、尿道 及/或血管阻塞之方法,係為此項技藝中已知的。熟練執業 商師將知道如何配合調整此等方法以實施本發明。例如, 可參閱美國專利申請案編號:20030004209段落[0146]-[0155]中 <指引,該段落係據此併於本文供參考。 再者,在與適當藥學上可接受之載劑調配成所要之劑量後 ,本發明之醫藥組合物可以口服、直腸、非經腸、腦池内 、***内、腹膜腔内、局部(譬如藉由粉末、軟膏、乳膏或 滴硬)、面頰方式,以口腔或鼻喷霧劑或其類似物,投予人 類及其他動物,依被治療之感染之嚴重性而定。在某些具 仏只施例中,本發明化合物可在每天約〇 〇〇1毫克/公斤至約 %笔克/公斤,約0·01毫克/公斤至約25毫克/公斤,或約〇1 毛克/么斤至約10耄克/公斤病患體重之劑量程度下投藥, -天-或多次,以獲得所要之治療效果。亦應明瞭的是, 可對病患投予低於α〇〇1毫克/公斤或大於5〇毫克/公斤(例 如50·毫克/公斤)之劑量。在某些具體實施例中,化合物 係以口服或非經腸方式投予。 供口服投藥之液體劑量形式,包括但不限於藥學上可接受 之乳化液、微乳化液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了 活〖生化合物以外,液體劑量形式可含有常用於此項技藝中 85762 -55- 200412345 <惰性稀釋劑,例如水或其他溶劑、促溶劑及乳化劑,譬 如乙醇、異丙:醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、笨甲酸’ 酯、丙二醇、1,3_ 丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(特別是棉 籽、落把生、玉米、胚芽、橄揽、蓖麻及芝麻油)、甘油 四氳呋喃甲醇、聚乙二醇及花楸聚糖之脂肪酸酯類,及其 混合物。除了惰性稀釋劑之外,口服組合物亦可包含佐劑 ,譬如潤濕劑、乳化與懸浮劑,增甜、矯味及芳香劑。, 可注射製劑,例如無菌可注射水性或油性懸浮液,可根據 已知技藝,使用適當分散或潤濕劑與懸浮劑調配。無菌可 注射製劑亦可為無菌可注射溶液、懸浮液或乳化液,在矣 毒性非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中,例如在丨,3_丁二= 中作成溶液。其中可採用之可接受媒劑與溶劑,係為水、 林格氏溶液、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。此外,習用上係採 用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮媒質。對此項目的而言P 任何溫和之不揮發油均可採用,包括合成甘油單酯或二酉旨 。此外,脂肪酸類,譬如油酸,係使用於可注射劑之製備。 可汪射配万可被減菌,例如經過留住細菌之濾器過濾,或 藉由摻入滅菌劑,呈無菌固體組合物形式,其可在使用之 箾被/谷解或为散在無菌水或其他無菌可注射媒質中。 為延長藥物之作用,經常需要減緩來自皮下或肌内注射之 藥物吸收。這可利用液體懸浮液或具有不良水溶解度之結 晶性或非m質達%。於I’藥物之吸收速率係依其溶 解速率而定,其依次可依晶體大小與結晶形式而定。或者 ,以非經腸方式投予之藥物形式之延遲吸收,係經由使藥 85762 -56- 物溶解或懸浮於油媒劑中而達成〇 形成藥物在生物可降解乏取入。可注射積貯形式係藉由 之微膠囊基質而製成。依二:譬如聚内交酿-聚乙交醋中 之特定聚合體之性質而定,藥物;;=例,及所採用 其他生物可降解之聚合體之 ^率可加以控制。 纤類卜積貯可注射配方亦:由使藥^ 容之微脂粒或微乳化液中而製成。▲“人可與身體組織相 本:η!這投藥用之組合物,較佳為栓劑,其可經由將 本發明化合物與適當無刺激性賦形劑或載劑混合而製成, 該載劑譬如可可豆脂、卺r 灰恥 氷乙一每或栓劑蠟,其在環境溫度 為固虹仁在恤,皿下為液體,因此會溶解於直腸或*** 孔穴中,並釋出活性化合物。 供口服投藥之固體劑量形式,包括膠囊、片劑、丸劑、粉 末及顆粒。在此種固體劑量形式巾,活性化合物係與至少 -種惰性藥學上可接受之賦形劑或載劑混纟,譬如擰檬酸 納或鱗酸二_,及/或&)填料或增量劑,譬如殿粉、·乳糖、 蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸,b)黏合劑,例如羧甲基纖維 素/母藻酸鹽、明膠、聚乙晞基四氫p比哈酮、蔗糖及阿拉 伯膠’ c)保濕劑,譬如甘油,d)崩解劑,譬如瓊脂-瓊脂、 碳酸#5、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸 納’ e)么解阻滞劑,譬如石蠛,〇吸收加速劑,譬如四級铵 化合物’ g)潤濕劑,例如鯨蠟醇與單硬脂酸甘油酯,h)吸收 劑’譬如高嶺土與膨土,及〇潤滑劑,譬如滑石、硬脂酸鈣 、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉,及其混合物 85762 -57- 200412345 。在膠囊、片劑及丸劑之情況中,劑量形式亦可包含緩衝 劑。
亦可採用類似型式之固體組合物,作為柔軟與堅硬充填明 膠膠囊中之填料,使用譬如乳糖或牛奶糖之賦形劑,以及 高分子量聚乙二醇等。片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒 之固體劑量形式’可被製成具有塗層與殼層’譬如腸溶性 塗層,及在醫藥調配技藝上習知之其他塗層。其可視情況 含有遮光劑,且亦可為一種只會在或優先地在某一部份腸 道中釋出活性成份之組合物’視情況以延遲方式。可使用 之包埋組合物之實例,包括聚合體物質與蠘類。亦可採用 同樣類型之固體組合物,作為柔軟與堅硬充填明膠膠囊中 之填料,使用譬如乳糖或牛奶糖之賦形劑,以及高分子量 聚乙二醇等。 活性化合物亦可呈微包覆形式,使用一或多種如上述之 形劑。片劑、糖衣錠、膠囊、 可被製成具有塗層與殼層,譬 層及在醫藥調配技藝上習知之 形式中’可將活性化合物與至 如蔑糖 '乳糖及澱粉。於正常 g έ 性稀釋劑以外之其他物 及其他製藥片用助劑,譬如硬 膠囊、片劑及丸劑之情況中, /、可視情況含有遮光劑,且亦 木一部份腸道中釋出活性成份 丸劑及顆粒之固體劑量形式 如%〉谷性塗層’釋出控制塗 其他塗層。在此種固體劑量 少一種惰性稀釋劑混合,譬 實施中,此種劑量形式亦可 質’例如製藥片用潤滑劑, 脂酸鎂與微晶性纖維素。在 劑量形式亦可包含緩衝劑。 可為一種只會在或優先地在 之組合物,視情況以延遲方
85762 -58 - 200412345 式。可使用之包埋組合物之實㈣’包括聚合體物質與。 供本發明化今物局部或經皮投藥之劑量形式,包括耖二 糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉末、溶液、喷霧劑、二 貼樂。活性成份係於無菌條件下,與藥學上、3 妖又之載荆 ,及▲可能需要時之任何必須之防腐劑或緩衝劑混合。: 藥配方、滴耳液及眼藥水,亦意欲被涵蓋在本發明之^眼 内。此外,本發明意欲涵蓋使用經皮姑藥,其具有對身^
提供化合物之經控制傳輸之附加利益。此種劑量形式係^ 由使化合物溶解或分配於適當媒質中而製成。吸收增強= 亦可使用以增加化合物越過皮膚之通量。速率可藉由a ^ 是提供速率控制薄膜或經由使化合物分散於聚合體基= 凝膠中而加以控制。 胃或
、亦應明瞭的是,本發明之化合物與醫藥組合物可經調配, 並採用於組合療法中’冑即,可將此等化合物與醫藥紐合 物:和-或多種其他所要之治療劑或醫療程序,_起調: 、或Λ A同時、在其之前或在其之後投藥。採用於合併服 法中H组合療法(治療劑或程序),將考量所要治 及/或程序與欲被達成之所要治療效果之相容性。亦應明: 的是’所採用之療法係可對相同病症達成所要之作用(例如 、:本發明化合物可與另—種免疫調節劑、抗癌劑或可用於 治療牛皮癖之藥劑同時投藥)’或其可達成不同作用: 控制任何不利作用)。 例如,可與本發明化合物合併使用之其他療法或抗癌劑, 包括手術、射線治療(在僅有之少數實例中,厂放射、中子 85762 -59- 200412345 束射線療法、電子束射線療法、質子療法、近距療法及系 統放射性同位章,僅指稱其中一小部份)、内分泌療法、生 物學回應改變劑(干擾素、間白血球活素及腫瘤壞死因子(TNF) ,僅指稱其中一小邵份)、高熱與低溫療法、使任何不利作 用減弱之藥劑(例如止吐藥),及其他被認可之化學治療藥 物,包括但不限於娱:基化藥物(氮芬、苯丁酸氮芥(chlorambucil) 、環磷酿胺、***酸氮芥、依發斯it胺(ifosfamide))、抗代 謝物(胺甲喋呤)、嘌呤拮抗劑與嘧啶拮抗劑(6-黢基嘌呤、5-氟尿喊淀、西塔拉比(cytarabile)、真西塔賓(gemcitabine))、纺錘 體毒物(長春花驗、長春新驗、威諾賓(vinorelbine)、培克里他 索(paclitaxel))、鬼臼脂素(衣托糖甞(etoposide)、伊利諾提肯 (irinotecan)、拓波提肯(topotecan))、抗生素(多克索紅菌素、博 來霉素、絲裂霉素)、亞硝基脲類(亞硝基脲氮芥、環己亞 硝脲)、無機離子(順氯胺舶、碳氯胺始)、酵素(天冬醯胺酶) 及激素(他摩西吩(tamoxifen)、留普内酯(leuprolide)、弗如酸胺 (flutamide)及甲地孕酮),僅指稱其中一小部份。關於更新癌 症治療劑之更全面性討論,可參閱http : //www.nci.nih.gov/,FDA 許可腫瘤學藥物之清單在http : //www. fda.gov/cder/cancer/ dmglistframe.htm處,及Merck手冊,第十七版,1999,其全部内容 均據此併於本文供參考。 在某些具體實施例中,本發明之醫藥組合物進一步包含一 或多種其他具治療活性成份(例如化學治療及/或姑息藥)。 對本發明之目的而言,〃叙总桌"一詞,係指專注於疾病徵 候及/或治療服用法副作用之緩解之治療,而非治癒。例如 85762 -60- 200412345 、某口療,係/函盖除痛劑、去除惡心藥療法及抗疾病藥 物此外,化费療法、射線治療及手術,均可以姑息方式 使用(思即,減少病徵,而未進行治療;例如,縮小腫瘤, 及降低壓力、出血、疼痛及癌症之其他病徵)。 、在其他具體貫施例中,本發明係關於一種可合宜且有效扣 進行=據本發明方法之套件。—般而言,醫藥包裝或套令
:: 或夕個充填一或多種本發明醫藥組合物成份之| 口口此種套件特別週合傳輸固體口服形g,譬如片劑或瑪 囊。此種套件較佳係包含多個單位劑量,且亦可包含一信 卡片具有才曰向其所意欲用途順序之服用量。若需要,可 提供記憶輔㈣’例如呈數字、字母或其他記號之形式, 或具有日曆***物,指 、 疋/、中可投予劑量之治療時間表之 天數。或者’可包含安慰劑之劑量或純食
㈣醫藥組合物之劑量類似或不同之形式,以提供= 母天^用劑量之套件。视情況伴隨著此種容.^ ::書…政f機構所開立管制醫藥產物之製造、使: 2《①式’ β通知書係反映㈣機構許可製造、使用 或销售’以供人類投藥。 下述代表性實例係意㈣ 應將其解釋輕制本發Hi 修正及其許多進一步且 、 S月惑各種 、姐爲她例,除了本文中所-者以外,對熟諳此藝者、 不人所述 者而言,將從此文件之全部内容而明 85762 -61- 200412345 瞭,包括下述實例及於本文中引用之科學與專利文獻之參 考資料。應進:一步明瞭的是,所引用參考資料之内容係併 於本文供參考,以幫助說明此項技藝之目前狀態。 下述實例含有重要之其他資訊、範例及指引,在其各種具 體實施例與其等效事物上,其可適合本發明之實施。 範例 本發明化合物及其製備可藉由實例而更為明瞭,其係說明 一些藉以製備或使用此等化合物之方法。但是,應明瞭的 是,此等實例並非限制本發明。目前已知或進一步發展之 本發明變型,咸認係落在如本文中所述及如後文所請求之 本發明範圍内。 根據本發明,可使用任何可採用之技術,以製造或製備本 發明化合物或包含彼等之組合物。例如,可使用多種溶液 相合成方法,譬如下文所詳細討論者。替代地或外加地, 本發明化合物可使用此項技藝中已知之多種結合技術、平 行合成及/或固相合成方法之任一種製成。 應明瞭的是,如下文所述,多種本發明化合物可根據本文 所述之方法合成。用於製備此等化合物之起始物質與試劑 ,係為無論是可得自市售供應商,譬如Aldrich化學公司 (Milwaukee,WI)、Bachem 公司(Torrance,CA)、Sigma 公司(St. Louis,Mo) ,或係藉由一般熟諳此藝者所習知之方法,按照參考資料 中所述之程序製成,譬如Fieser與Fieser 1991,”有機合成之試劑 ’,,第 1-17 卷,John Wiley & Sons,New York,NY,1991 ; Rodd 1989,’ 碳化 合物之化學",第1-5卷及補充版,Elsevier科學出版社,1989 ;’f有 85762 -62- 200412345 機反應 f’,第 1-40 卷,John Wiley & Sons,New York,ΝΥ,1991 ; 2001 年 3 月,’’高等有機t 學”,第 5 版,JohnWiley&Sons,NewYork,NY ;及 Larock 1990, ’’综合有機轉變:官能基製備之指引”,第2版,VCH 出版社。此等合成體系僅只是可用以合成本發明化合物之 一些方法之說明例而已,並可對此等合成體系施行各種修 正,且將對關切本揭示内容之一般熟諳此藝者提供建議。 本發明之起始物質、中間物及化合物可使用習用技術單離 與純化,包括過濾、蒸餾、結晶化作用、層析等。其可使 用習用方法作特徵鑒定,包括物理常數與光譜數據。 【實施方式】 1)舉例之化合物 本發明之某些舉例化合物係列示於下文,且藉由如所指示 之化合物編號指稱。 85762 63- 200412345 85762
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20 806010 nh2 Η HN 丫N Φ OMe 21 806014 νη2 ΝΌ^ Η ΗΝ〇Ν 22 806094 νη2 TBS0^O>^n Η ην^ 23 806095 ΝΗ2 ΗΟΧ〇^ Η ΗΝ^Ν 24 806097 Βο、 N-Boc TBS〇a^ Boc 一Boc 25 806107 Bo、 N-Boc Boc N<^N~Boc 26 806123 nh2 H f^NH -67- 200412345 85762 27 806136 nh2 28 806181 nh2 Cn〇>^N H 丫 H 29 806221 MeojX〇Dc^H2 H 丫 H 30 806220 nh2 0 N^NH 31 806224 J) H 丫H 32 806228 nh2 kJJ 丫 H 33 806276 NH2 . Me〇V VH Me〇 1 34 806275 Me〇 N^NH 35 806274 (X^O>^H2 H n^nh 68- 200412345 85762 36 806273 nh2 kji 丫 H 37 806286 1 _/NH2 38 806287 nh2 HN 丫 N cf3 I 39 806311 H N^NH 40 806317 nh2 丫 H 41 806320 nh2 X^O^H. 42 806329 9ONH2 nh2 Η ΝγΝΗ 43 806333 9〇2Me nh2 αν^^Η 69- 200412345 85762
70- 200412345 85762
-71 - 200412345 85762 63 806419 64 806420 65 806421 66 806432 〇V〇>^H2 Η Ν 丫 ΝΗ 67 806435 1 νη2 〇ν〇>·^ Η n^Jnh 68 806437 = νη2 0^0)·^ Η Ν^ΝΗ 69 806569 U Η NyNH 70 806609 71 806610 νη2 〇Me Ν 丫 ΝΗ -72- 200412345 85762
72 806644 NH2 73 806645 nh2 74 806646 NH2 75 806647 〇?叫: 76 806653 77 806671 H N NH T 78 806781 MeO、 79 806790 nh2 々rC〇^N ό T -73 - 200412345 85762 80 806796 H N 丫 NH 81 806820 H H ΝγΝΗ 82 806839 Cl 〇 KJU H N 丫 NH 83 806840 9 nh2 H N 丫 NH 84 806841 ciixA^H2 H N 丫 NH 85 806842 nh2 OOJ〇Q^0n H N 丫 NH * 86 806843 fjC^OjCq~^n H N^NH 87 806844 nh2 〇nXcv^n H N 丫 NH 88 806860 H 〇 〇/、、 H ΝγΝΗ -74- 200412345 85762 89 806874 Η L〇J H 丫㈠ 90 806875 乂 1 1 Η Ν’丫'ΝΗ 91 806878 Η ΝγΝΗ 92 806899 ? νη2 0 Η Ν 丫 ΝΗ 93 806900 νη2 0 Η Ν 丫 ΝΗ 94 806901 0 Η Ν^ΝΗ 95 806902 νη2 ΌΝγΧΧ}-^Ν S Η 96 806903 Η Ν 丫 ΝΗ 97 806904 νη2 〇,ΧΤ'^〇ν^Ν Η Ν 丫 ΝΗ -75- 200412345 98 806905 nh2 Η Ν^ΝΗ 99 806987 Η Ν^ΝΗ 100 807014 Η Ν 丫 ΝΗ 101 807015 9 9 νη2 Ν Η νΓ;ΝΗ 102 807139 OMe Η Ν 丫 ΝΗ 103 807140 νη2 Η Ν^ΝΗ 104 807183 MeO 〇 Μμ Η Ν^ΝΗ ·· τ 105 807240 MeO Μμ Η Ν^ΝΗ 106 807313 Γ^ΪΙ 1 νη2 Η Ν 丫 ΝΗ
85762 76- 200412345 85762 107 807377 nh2 F3CXT'Xcv^^ H N^NH 108 807392 nh2 H N^NH 109 807400 nh2 COX^ H N 丫 NH 110 807401 H NH2 H H N^NH 反式外消旋 T 111 807399 Η ΝΗ2 Η Η nQnh 順式外消旋 τ 112 807447 (fl 」ΝΗ2 Η Ν^ΝΗ 113 807448 νη2 :· Η 114 807449 νη2 115 807450 νη2 〇cf3 η ν 丫 νη -77- 200412345 85762
116 807451 nh2 H N^NH 117 807452 nh2 Cl H N 丫 NH 118 807453 nh2 H ΝγΝΗ 119 807454 nh2 0^'Xcv^N F H N丫 NH 120 807457 H N^NH 121 807458 〒f3 NH2 H N 丫、NH 122 807459 nh2 CI1X'XCV^N Cl H n^nh - 了 123 807460 p3c〇 nh2 0^?XCV^, H N^NH 124 807462 nh2 Xrccy^ 1 H N丫 NH -78- 200412345 85762
125 807463 nh2 H n^nh 126 807464 nh2 d'^Xcv^^ H N 丫 NH 127 807465 Cl 」NH2 H N 丫 NH 128 807466 nh2 H n^nh 129 807467 nh2 Q^XC^ H N 丫 NH 130 807469 nh2 〇rr〇>^ H N^NH 131 807496 oxo·^ H N^NH 132 807497 nh2 (T'Xcv^^ T H HyHH 133 807498 nh2 XT'Xcv^N H N 丫、NH 79- 200412345 85762
134 807505 nh2 135 807506 136 807528 137 807531 nh2 H N 丫'NH 138 807532 nh2 0^ H N^NH 139 807543 nh2 αχο>^ U H〒H 140 807544 nh2 - kj : ΝγΝΗ 141 807546 OH H、ΝΗ 142 807548 nh2 CN H N^NH -80- 200412345 85762
143 807549 H n^nh 144 807550 H ΝγΝΗ 145 807562 nh2 0 NrNH 146 807571 nh2 ncIT'Xcv^n H N^NH 147 807573 nh2 H N^NH 148 807584 a>Xcv^N . H N 丫 NH 149 807585 H N 丫 NH 150 807586 °T^X ,nh^ ^rXcv^N H N^NH 151 807587 fjX?Xcv^n H N 丫、NH -81 - 200412345 85762
152 807636 nh2 H N 丫、NH 153 807649 」H2 H N 丫 NH 154 807660 I nh2 H n^/NH 155 807662 i _T2 H N 丫 NH 156 807663 丄 _Γ2 H N 丫、NH 157 807703 nh2 Cro^ . H N^NH 158 807704 nh2 H N^NH 159 807748 nh2 O^'Xcv^n H N^NH -82- 200412345 85762
160 807749 nh2 H N 丫 NH 161 807750 H N^NH 162 807751 H n^nh 163 807754 H N^NH 164 807758 H N^NH 165 807759 H N^NH 166 807762 ^ 叫. ·, H n^;nh 167 807779 ^xcv^lH2 H N^NH 168 807787 H N 丫VlH -83- 200412345 85762 169 807788 H N^NH 170 807789 Me〇’N^^ NH2 H N 丫'NH 171 807790 H〇Y^i nh2 H N^NH 172 807794 nh2 HO HCI H N’ 'Nhi 丁 173 807835 ^XCV^r H N 丫'NH 174 807836 5 」h2 H ν^,νη T · 175 807837 H〇〆 O nh2 H N^NH 176 807862 nh2 〇XtV^N H N^NH 177 807865 O^xc^ H Ν^,ΝΗ -84- 200412345 85762
178 807876 nh2 HCI H N^NH 179 807892 nh2 二. H N^NH 180 807920 nh2 H N 丫 NH 181 807930 nh2 Ηχτα>^ H ΝγΝΗ 182 807931 nh2 Q^〇cv^n OH H N 丫 NH 183 807952 Cl _T2 H NyNH 184 807956 9Sx〇~^H2 H N^NH 185 807962 ΓΊ _/NH2 1 H N 丫、NH -85- 200412345 85762
186 807976 F F个'[ 严2 Η N^NH 187 807977 Γΐ _Γ2 Η Ν^ΝΗ 188 807978 Λ νη2 Η Ν^ΝΗ 189 807980 αΐΧ〇^Ν" Η Ν^ΝΗ 190 808009 ar〇>^ Η ^ΗΗ 191 808028 νη2 η η m ‘ Τ 192 808036 fl _yNH2 H N 丫 NH 193 808039 nh2 H N^NH -86- 200412345 85762 194 808040 Γ^Ι 、ΝΗ Η Ν 丫 ΝΗ 195 808041 ^iXcv^H2 HCI Η Ν^,ΝΗ 了 196 808069 Η Ν^ΝΗ 197 808078 νη2 FYcr〇h^ F Η Ν 丫 ΝΗ 198 808079 νη2 ^ν〇>-^Ν 1 Η Ν 丫 ΝΗ 199 808080 νη2 1 Η ν^νη 了 - 200 808081 1 Η Ν 丫 ΝΗ 201 808082 Γΐ 」ΝΗ2 以 r〇>^ Η Ν 丫、ΝΗ 202 808083 Η Ν 丫、ΝΗ -87- 200412345 85762
203 808084 fl nh2 H N 丫 NH 204 808085 H N 丫、NH 205 808086 ρΛΓ1 /NH2 H N^NH 206 808101 nh2 〇cr?^〇v^N H N^/NH 207 808102 C/Ί ;NH2 H N^/NH 208 808103 iTl 」NH2 以。^a>·^ · H N 丫'NH 209 808107 nh2 H n^nh 210 808128 Cl 以n〇c>~^ H N 丫、NH -88 - 200412345 85762 211 808151 Λ _/ΝΗ2 Η Ν^ΝΗ 212 808152 ΡΥΊ ;ΝΗ^ Η Ν^ΝΗ 213 808153 νη2 Η Ν^ΝΗ 214 808160 αΓΊ〇^ Η Ν^,ΝΗ 215 808164 Η ΝγΝΗ 216 808247 Me0/7 L1 」νη2 Η Ν^,ΝΗ Τ - 217 808254 νη2 Η ΝγΝΗ 218 808255 ' νη2 kJ Η ΝγΝΗ -89- 200412345 85762 219 808256 Η ΝγΝΗ 220 808257 Η Ν 丫 ΝΗ 221 808259 Η Ν^ΝΗ 222 808260 Η Ν^ΝΗ 223 808261 OnJ〇C)-^n Η ν 丫 ΝΗ 224 808262 CfXOh^ Η Η Ν^ΝΗ 225 808266 CF3C〇2H Η ν 丫 ΝΗ 226 808268 Η 丫Η 227 808269 Η Ν^ΝΗ 228 808281 Η Ν 丫、ΝΗ -90-
200412345 85762 229 808283 Η〇ΤΊ /ΝΗ^ CF3C02H Η ν 丫 νη 230 808284 Η Ν 丫、ΝΗ 231 808285 Η Ν^ΝΗ 232 808286 Η Ν^ΝΗ 233 808287 Η Ν^,ΝΗ 234 808288 Jo Η 丫 Η 235 808289 J〇 Η 丫Η 236 808290 ?'ΎΧν^1Η2 Η Ν 丫 ΝΗ 237 808291 Η 丫Η -91 -
200412345 85762 238 808310 α Η ΝγΝΗ 239 808311 Ο Η ΝγΝΗ 240 808312 Ο, Ν^ΝΗ 241 808313 θ' h Ν^ΝΗ 242 808319 Η Ν^ΝΗ : τ 243 808322 〇CTfXrv^N Η ν^νη 244 808346 νη2 〜ij〇cy^N Η Ν 丫 ΝΗ 245 808347 νη2 Η ΝγΝΗ -92- 200412345 85762 246 808355 nh2 ^nJ〇^v^n ij H 247 808356 nh2 u h〒h 248 808361 h〇^ H ΝγΝΗ 249 808362 Cu H N^NH 250 808363 H n^nh 251 808364 〇Λ H N^NH T * 252 808365 6c^H2 H ΝγΝΗ 253 808370 〇Χ〇-^Ν H N^NH 254 808371 nh2 H 问丫、, -93- 200412345 85762
255 808372 Η N^NH 256 808385 Η N^/NH 257 808386 H H N^NH 258 808387 nh2 CF3CO2H 259 808388 H N^NH 260 808469 H N 丫'NH 261 808470 丫H . 262 808473 H N^NH 263 808496 〇XJ H γπ 264 808497 rijCQ>~^N LJ H N^NH 94- 200412345 85762
265 808498 ^nJ〇Q-^n ◦rJ H n^nh 266 808499 V H N?N}H 267 808500 CF3C〇2H cf3c〇2h h n?nh 268 808501 0^1 CF^H nh2 cf3c〇2h h N/yNH 269 808513 cf3co2h 〇O^XXV^N CF3C〇2H η N’yNH 270 808514 CF3CO2H nh2 cf3co2h h NyNH 271 808541 H nvnh cf3co2h ' CF3C02H I 272 808542 nh2 H nvnh CF3C02H CF3CO2H 1 273 808543 O〇 H nC;nh cf3co2h cf3c〇2h I -95- 200412345 85762 274 808544 nh2 Ο Η ΝγΝΗ CF3CO2H cf3co2h 1 275 808548 νη2 fNjOC)-^N Η Ν^ΝΗ 276 808571 Η Ν^ΝΗ 277 808576 νη2 ο>-^ν iy Η ΝτΝΗ 278 808600 ^nJ〇c)-^n U Η ν^νη 278 808617 OXcv^N Η ν^νη 279 808620 \ Η Ν 丫 ΝΗ 280 808622 〇〇Γ&νςΝ Η Ν 丫 ΝΗ 281 808623 〇nXcv^n HCI Η Ν^ΝΗ -96-
200412345 85762 282 808624 Η Ν^ΝΗ 283 808627 νη2 ^ hci ΝγΝΗ 284 808628 iJ〇CV^N ^ hci ΝγΝΗ 285 808629 Η Ν^ΝΗ 286 808631 Η ΝγΝΗ 287 808635 Η Ν^ΝΗ 288 808636 Η N^NH 289 808637 〇nJlD〇~^n hci Η ΝγΝΗ 290 808658 I] NHAc 'Xcv^N Η Ν^ΝΗ 291 808660 Η ΝγΝΗ -97- 200412345 85762
292 808661 M N^NH 293 808663 H Ν^,ΝΗ 294 808665 o, H H N^NH 295 808672 o H ΝγΝΗ 296 808673 M N^NH 297 808675 /〇 1 /NH2 0CV^N Hr H N 丫 nh 298 808691 H n^nh 299 808692 ^nJ(Xv^n H N^NH -98- 200412345 85762 300 808702 〇Cr0cv^H2 Η N^NH 301 808703 H N^NH cf3c〇2h T 302 808704 H N^NH CF3C〇2H 丫 303 808705 H N^NH cf3co2h T 304 808711 H N 丫 NH 305 808712 "1 H N?NH 306 808713 H n^nh 307 808714 〇nJ〇^Pn H N^NH 308 808717 H n^nh 309 808719 餘 對掌性 H n^nh -99- 200412345 85762
310 808720 Ο Η ΝγΝΗ 311 808833 nh2 MeO^J H ΝγΝΗ 312 808834 MeO^J ΝγΝΗ 313 808835 H K^NH 314 808836 Me〇、^^ T 1 」NH2 'Xcv^N H N^NH 315 808849 H N^NH 316 808983 HO^ H n?nh 317 808984 nh2 H ΝγΝΗ 318 809047 H。㈣ HO 人 CF3 丫H 319 809187 HI H N^NH -100- 200412345 85762 320 809189 nh2 Η Ν 丫 ΝΗ 321 809190 νη2 Η nC;nh 322 809191 μη2 Η nC;NH 323 809192 νη2 Η Ν 'ΝΗ 324 809193 Νη2 Η ν^νη 325 809196 H〇^XcvqN 2 CF3CO2H NVNH 326 809197 2CF3C02H Η ΝγΝΗ - 327 809198 2 CF3C02H NVNH 328 809199 3 cf3co2h ΝγΝΗ 329 809200 ΗΟ. 2 CF3C02H ΝγΝΗ -101 -
200412345 85762 330 809201 2CF3c〇2h nVnh 331 809202 2 cf3co2h ΝγΝΗ 332 809203 〇Ν,ΝΧπ>^ 3 CF3C02H NVNH 333 809204 HO. 2 cf3co2h ΝγΝΗ 334 809205 2CF3C〇2H ΝγΝΗ 335 809206 人 2 CF3CO2H ΝγΝΗ 336 809207 3 CF3CO2H ΝγΝΗ 337 809208 3 CF3CO2H ΝγΝΗ 338 809209 2 CF3CO2H ΝγΝΗ -102- 200412345 85762 339 809210 2CF3C02H Η nVnh 340 809211 2 CF3C02H NVNH 341 809212 3 CF3C02H NVNH 342 809213 一 2 CF3C02H ΝγΝΗ 343 809214 2 CF3CO2H ΝγΝΗ 344 809215 2 CF3C02H ΝγΝΗ 345 809216 2 CF3CO2H 346 809217 α«Χ0^Ν ' 2 CF3CO2H ΝγΝΗ 347 809218 Η Ν κ ΝΗ 2 CF3C〇2H γ 348 809219 η Ν ν ΝΗ 2 CF3C02H γ -103- 200412345 85762 349 809220 一 2CF3C02H H ΝγΝΗ 350 809221 2 CF3C02H ΝγΝΗ 351 809222 3 CF3C02H ΝγΝΗ 352 809223 \ 2 CF3C02H NVNH 353 809224 〇 N^NH cf3c〇2h 1 354 809225 0 NyNH cf3c〇2h I 355 809226 J o N^NH 356 809227 〇 N^NH cf3c〇2h I 357 809228 〇 N^NH cf3co2h I 358 809229 2 CF3C〇2H 丁 104- 200412345 85762
359 809230 〇 N>^/NH 1 CF3C〇2H I 360 809231 1 〇 N^NH cf3co2h I 361 809232 丨 〇 N^NH cf3co2h 丁 362 809233 o n.nh 2 CF3C〇2H I 363 809234 〇N^J!YJC5^pN 〇 N^NH 2 CF3C02H 1 364 809235 /) 〇 N<yNH CF3CO2H 丁 365 809236 ^ 0 N^NH cf3co2h 丁 366 809237 〇 _ n^nh CF3CO2H 1 367 809238 H。」0 rFrnw V CF3CO2H 1 368 809251 Qn^j5>-^n 1 N 丫 NH -105-
200412345 85762
369 809252 H N 丫 NH 370 IC261 H N^NH 371 IC375 nh2 H N^NH 372 IC380 nh2 〇cv^n H HN NH Ϊ 373 IC395 HN、0 飞 邮。 M N^NH 374 IC396 NH2 M N^NH 375 IC400 nh2 H N 丫 NH 376 IC401 nh2 fO>^n hc, H N^NH -106-
2)
炙所述,本發明係提供新穎脫氮嘌呤,具有如上3
夂夂策些種類與亞紕中所述之式(I)。數種舉例化^ 在条 二、, ,舍成,係詳細描述於下文中。應明瞭的是,如本文 ,舍成....... A Μ卜又千。應明瞟的是,如本文 述實例係产、十、甘A $ 农可π白 替代起始物皙之 仁應明瞭的 似物。 、生本發明所涵蓄 述之方法,可應用於如本文中所揭示之各化合物及其 :。此二f些試劑與起始物質係為熟諳此藝者所習 85762 -107- 200412345 :=A反應程序: 除非特別指出,否則反應混合物係使用磁驅動攪拌棒塊進 行攪拌。惰性大氣係指無論是乾燥氬或乾燥氮。反應係無 論是藉反應混合物之經適當處理試樣之薄層層析法或質^ 核磁共振監測。 ’ 二般處理程序: 除非特別指出,否則係使反應混合物冷卻至室溫或較低, 然後當必要時,以無論是水或氯化銨或碳酸氫鈉之飽和水 溶液使反應淬滅。所要之產物係藉由在水與適當水不可溶 混溶劑(例如醋酸乙酯、二氯甲烷、***)之間作分液處理 而進行萃取。含有所要產物之萃液係適當地以水,接著以 飽和鹽水洗滌。在含有產物之萃液被認為包含殘留氧化劑 之場合中,係在前文所提及之诜滌程序之前,將萃液以亞 硫酸鈉在碳酸氫納飽和水溶液中之10%溶液洗條。在各有產 物之萃液被認為包含殘留酸之場合中,係在前文所提及之 洗滌程序之前,將萃液以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌(惟在所 要之產物本身具有酸性特性之情況中除外)。在含有產物之 萃液被認為包含殘留鹼之場合中,係在前文所提及之洗條 程序之前,將萃液以10%擰檬酸水溶液洗滌(惟在所要之產 物本身具有鹼性特性之情況中除外)。於洗滌之後,使含有 所要產物之萃液,以無水硫酸鍰脫水乾燥,然後過滤。接 著’藉迴轉式蒸發’在減壓及適當溫度(通常低於45°C )下, 藉由移除溶劑,分離粗產物。 一般純化裎序: 85762 -108- 200412345 除非特別指出,否則層析純化係指於矽膠上之急驟式管柱 層析,使用單-一溶劑或混合溶劑作為溶離劑。將含有已適 當純化之所要產物之溶離物合併,並在減壓及適當溫度(通 常低於45°C )下濃縮至恒定質量。 關於某些舉例化合物之實驗:
NHC02Et N
Cl
N^NH
CI
h2n NHC02Et
:N NH2 1 在某些具體實施例中’化合物1與2係根據Temple,C.; Smithy, Β· Η· ; Montgomery, J.A. ; J Org 1973,从 613_5 之程序製成。
於-10°c下,使無水HC1(氣體)起泡經過腈(R2_CN)在乙酸中 ’含有1莫耳當量乙醇之2 Μ溶液,歷經1-2小時。於室溫下 攪拌另一小時至過夜後,使氮起泡經過,以滌除過量11〇1氣 體與_。將殘留漿液或懸浮液過濾,以醚洗務三次,然後 在真空下乾燥,獲得其相應之醯亞胺酸乙酯氯化氯。將i (1 毫莫耳)與醯亞胺酸乙酯氯化氫(1.1毫莫耳)在5毫升乙醇中 之混合物,於65_7(TC下加熱,直到反應完成為止(15小時至 過夜)。使混合物冷卻至室溫,以20毫升水稀釋,授掉%八 85762 -109- 200412345 4里,過濾,及以水洗滌。收集濾餅,並在真空下乾燥,而 得所要之產物3。
將3(1毫莫耳)在2.8毫升57%111(水溶液,2〇毫莫耳)中之溶 液,於回流下加熱,直到反應完成為止(12-20小時)。使混合 物冷卻至0°C,慢慢地以5NNa0H溶液(19毫莫耳),然後以i 耄升飽和NaHC〇3稀釋至pH〜9。將所形成之混合物以無論是 醋酸乙酯或醋酸乙酯/ THF混合物萃取,直到萃取完成為止 。使合併义萃液以Na2S〇4脫水乾燥,過濾,及濃縮,而得所 要之產物4,為自由態形式。在某些情況中,若必要,將產 物以醋酸乙酯洗滌,造成更良好純度。於反應混合物冷卻 土至溫,過濾,以水洗滌,並使已收集之黃色固體在高真 空中乾燥後,獲得4之HI單鹽形式。 nh2
Cl—<^N N 丫 NH 〇Et 5 於室溫下,將1 (300毫克,1.3毫莫耳)與原碳酸四乙酯(2·6 毫莫耳)在10毫升醋酸中之混合物,攪拌過夜,並完成反應 。使反應混合物在減壓真空下濃縮,並將殘留物以飽和 NaHC〇3稀釋,以EtOAc萃取,以Na2S04脫水乾燥,過濾,濃 85762 -110- 200412345 縮,而得褐色固體。使此固體溶於24毫升含有1.2克KOH之 H20-MeOH (1 : ί)溶液中,並在回流下加熱2.5小時。於冷卻 至室溫後,將混合物以EtOAc萃取。將萃液以水洗滌,以Na2S04 脫水乾燥,過濾,濃縮,並使產物藉層析純化(10% MeOH-EtOAc) ,獲得5 (45毫克,16%)。
將1 (203毫克,0.88毫莫耳)在三氟醋酸(2毫升)中之溶液, 於70°C下,加熱12小時,冷卻至室溫,濃縮,並將殘留物以 飽和NaHCO3(10毫升)與EtOAc (10毫升)稀釋。將已分離之水 相以4x10毫升EtOAc萃取,並使合併之有機層以Na2 S04脫水 乾燥,過濾,及濃縮,而得黃色固體。將此黃色固體與3毫 升多磷酸混合,於200°C下加熱3小時,並冷卻至室溫。以飽 和NaHC03 (80毫升)小心地使反應混合物淬滅,並以4x20毫升 EtOAc萃取。使合併之有機層以Na2 S〇4脫水乾燥,過滤,及 濃縮,而得褐色黃色固體。使此固體溶於5毫升57% HI溶液 中,並在110°C下加熱12小時。於冷卻至室溫後,將反應混 合物小心地倒入含有3毫升INNaOH之飽和NaHC03 (60毫升)中 ,並以4x20毫升EtOAc萃取。使合併之有機層以Na2 S04脫水 乾燥,過濾,並濃縮,且使產物藉層析純化(50至100% EtOAc-己烷),而得所要之產物6 (132毫克,46%,歷經3個步驟)。 85762 -111- 200412345
將吲哚-5-羧酸甲酯(27克,155毫莫耳)(或其相應之4-,6-及7-羧酸酯)、二碳酸二-第三-丁酯(40克,1.2當量)、Et3N(26毫 升,1.2當量)及DMAP (0.1克,0.005當量)在THF (165毫升)中 之混合物,於室溫下,攪拌過夜。藉由添加飽和NaHC03 (350 毫升)使反應混合物淬滅。將已分離之水層以EtOAc萃取一次 。使合併之有機相濃縮,並使產物藉層析純化(5%與10% EtOAc-己烷),提供 7(42 克,100%)。
在30分鐘期間,於7 (42克,152毫莫耳)在二氯甲烷(400毫 升)中之溶液内,在-78°C下,添加DIBAL-H在甲苯中之1 Μ溶 液(460毫升,3.0當量)。將冷卻浴以-40°C替代,將反應混合 物攪拌,並溫熱至-30°C,且TLC顯示反應完成。小心添加MeOH (57毫升,9.0當量)與水(19毫升,9.0當量)使反應淬滅,以EtOAc (150毫升)稀釋,然後溫熱至室溫。使所形成之懸浮混合物 經過矽藻土過濾,以EtOAc洗滌,直到不再偵測出產物為止 。使濾液濃縮,並使產物藉層析純化(15%與30% EtOAc-己烷) ,提供 8 (29 克,75% )。
85762 -112- 200412345 於0°C下,將氯化甲烷磺醯(1(λ1毫升,1.2當量),在5分鐘 期間,添加至8(27·0克,109毫莫耳,1.0當量)與二異丙基乙 胺(57毫升,3.0當量)在二氯甲烷(250毫升)中之溶液内。在 攪拌另外15分鐘後,將嗎福啉(14.3毫升,1.5當量,或環狀 或非環狀R’R’’NH)添加至反應混合物中,並於室溫下攪掉過 夜。將混合物倒入飽和NaHC03 (100毫升)與水(20毫升)中,以 4x50毫升EtOAc萃取已分離之水相。使合併之有機相以Na2S04 脫水乾燥,過濾,濃縮,並使產物藉層析純化(15%至40% EtOAc-己烷),提供 9 (34_0 克,99% )。
方法A :於二異丙基胺(17.0毫升,1.2當量)在THF (350毫升) 中之溶液内,於-78°C下,在15分鐘期間内,添加n-BuLi (2.5 Μ ,在己烷中,48.6毫升,1.2當量),並攪拌反應混合物,及 在移除冷卻浴後,溫熱至室溫。使反應混合物冷卻回復至-78 °C,並將9 (32克,101毫莫耳)在THF (120毫升)中之溶液,藉 由套管***法,在15分鐘期間内引進。攪拌所形成之混合 物,並在15分鐘期間溫熱至-20t,然後引進Bu3SnCl(31.5毫 升,1.15當量)。將混合物攪拌,並溫熱至室溫,及倒入飽 和NH4C1 (300毫升)中。將已分離之水相以3x100毫升EtOAc萃 取。使合併之有機相以Na2 S〇4脫水乾燥,過滤,濃縮,並使 產物藉真空層析純化(5%至50% EtOAc-己烷),提供10 (55克, 89%)。 85762 -113 - 200412345 支逢卫:此反應亦按照如用以從14製備15之相同擬案進行。
化合物11係按照關於從9製備10之相同程序,製自吲嗓4 羧酸第三-丁酯,86%。
化合物12係按照關於製備7與10之類似程序,製自單-或二 取代之4丨嗓。
將4 (0.4毫莫耳,ι·〇當量,或2或5或、1〇 (1·6當量,或u 或12)及[(QHAPLPd (0.1當量)在已脫氣之DMF (丨毫升)中之混 合物,於氮氣下,使用或未使用k:2C〇3(i.o當量),在11(Γ(:τ 加熱18-28小時,冷卻至室溫,及在高真空下濃縮。將殘留 物以飽和NaHC〇3(l〇毫升)與Et0Ac稀釋。將已分離之水相以 EtOAc萃取多次,直到沒有產物被檢出為止。使合併之有機 相以Na] SO4脫水乾燥,過濾,及濃縮。使產物藉層析純化(5 %或10% MeOH-EtOAc),而得所要之產物13。 85762 -114- 200412345 化合物# -(ER# 或 IC#) 結構13 MS (ES) 或/及 NMR IC 400 nh2 H N^/NH 'HNMR 806014 H N 丫 NH 287.3 (M-H)' 806006 nh2 H HN? cf3 316.3 (M-H)· 805985 nh2 HN^N 278.3 (M+H)+ 85762 -115- 200412345
805984 r^H2 OhR HN^N 292.3 (M+H)+ 806002 nh2 H rn? 306.3 (M+H)+ 805969 nh2 326.3 (M+H)+ 805971 nh2 H hnO. 354.3 (M+H)+ 805996 nh2 a>^ : H HnQ SMe 'H NMR 805639 nh2 丄 HNMR (IC 379) H / ' HN^N
85762 -116 200412345 805895 (IC 405) mi H HN^ 'H NMR 806007 nh2 H HN^N cf3 425.2 (M-H)' 805976 nh2 CT〇^N H hn^n 'HNMR 805975 nh2 H [H NMR 805999 nh2 〇o^o>-^n {R NMR 806011 NH2 Cna>^N Η HN 丫 N 393.3 (M+H)+ 85762 -117- 200412345
85762 118- 200412345
於8 (以5-經甲基-啕嗓-1-獲酸第三·丁酯作為實例,24.4克, 98.8毫莫耳)、Et3N (41毫升,3當量)及DMAP (1.2克,0.1當量) 在二氯甲烷(185毫升)中之混合物内,於室溫下,添加TBSC1 (23.1克,1·5當量),並將所形成之混合物攪拌過夜。藉由添 加飽和NaHC03 (200毫升)使反應淬滅,並將已分離之水層以 3x50毫升二氯甲烷萃取。使合併之有機相以Na2S04脫水乾燥 ,過濾,濃縮,並使產物藉真空層析純化(3% EtOAc-己烷), 提供14 (5-第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基甲基)_吲哚小羧酸第 三-丁酯),為無色油(33.9克,95% )。
於14 (以5-第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基甲基哚小羧酸 85762 -119- 200412345 第二-丁酯作為貫例,33.5克,92.7毫莫耳)在(65〇毫升)中 炙溶液内,低於-72。(:下,在45分鐘期間内,逐滴添加tBuLi⑹ 笔升,1.7M,在戊燒中,1.2當量),並再持續擾拌4〇分鐘。 使所形成之褐色溶液短暫地溫熱至_60°c,然後冷卻回復至 低於-72C。接著將Bu3SnCl(31.6毫升,U當量)引進反應混合 物中’並於-40 C下揽拌15分鐘。在-35°C下,以飽和NaHC03 (250 毫升)使反應泮滅’並將已分離之水層以毫升Et〇Ac萃 取。使合併之有機相以NazSO4脫水乾燥,過濾,濃縮,並使 產物藉真空層析純化(己烷),提供15 (5_(第三—丁基_二甲基矽 烷基氧基甲基)-2-三丁基錫烷基蚓哚小羧酸第三-丁醋),為 無色油(60·6克,1〇〇% )。
於110°c及氮大氣下,將15(以5_(第三·丁基_二甲基,烷基 氧基甲基)-2-三丁基錫燒基,嗓+羧酸第三叮酯作為實例, 60.6克,3.0當量)在DMF(100毫升)中之溶液,於料小時期間 ,以四份添加至 4 (R2=Me,8,51 克,31·〇 毫莫耳)、pd(ph3p)4(3 2 克,0.09當τ )及EtsN (26耄升,3.0當量)在DMF (1〇〇毫升)中 而使用或未使用K:2 C〇3 (1.0當量)之溶液内。將所形成之混合 物攪拌20小時,冷卻至室溫,及濃縮。將殘留物以飽和NaHC〇3 (300笔升)與EtOAc (300毫升)稀釋,過濾,並以Et〇Ac洗滌, 以除去暗灰色淤泥。以6x200 *升Et〇Ac萃取已從濾液分離之 85762 -120- 200412345 水相,直到沒有所要之產物藉丁!^檢測出為止。使合併之有 機相以Na〗S〇4胞水乾爍,過濾,及濃縮。以Et〇Ac稀釋殘留 物’並將所形成之懸浮液過濾、,以EtOAc與2xMeOH洗條,獲 传16 (4.27克)。使;慮液濃縮,並使殘留產物藉層析純化(〇至5 % MeOH-EtOAc) ’而得另外之16 (2.59克)。將產物合併,而得16 (7_[5-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-1Η-吲哚-2-基]-2-甲基 -3H_咪唑并[4,5婦比啶-5_基胺),為綠灰色固體(6 86克,54% )。
將tBuOK在THF中之溶液(1.66M,96.3毫升,9.5當量),於40 分鐘期間,在低於-28。(:下,添加至16 (以7-[5-(第三-丁基-二甲 基-石夕烷基氧基甲基)_1H-吲哚-2-基]-2-甲基-3H-咪唑并[4,5七]吡啶 基胺作為實例,6_86克,16·8毫莫耳)與二碳酸二-第三-丁 醋(39毫升,1〇當量)在THF (U升)中之混合物内。攪拌1〇分 鐘後,藉由添加飽和NaHC03 (300毫升)使反應淬滅,並溫熱 至室溫。將已分離之水層藉由3x150毫升EtOAc萃取。使合併 之有機相以Na2 S04脫水乾燥,過濾,濃縮,並使產物藉真空 層析純化(10至20% EtOAc /己烷),提供經二-Boc-保護之中間 物。 然後使經二-Boc-保護之中間物溶於含有Et3N(55毫升)、 DIBOC (22·5 克,6·0 當量)及 DMAP (0.21 克,0·1 當量)之 55 毫升 THF中,並在65 °C下加熱5小時。於冷卻至室溫後’使混合 85762 -121 - 200412345 物濃縮,並使產物藉真空層析純化(10% EtOAc-己烷),提供 經四-Boc-保護乏中間物。 接著使經四-Boc-保護之中間物溶於HF /外1:淀在THF中之溶 液(0·89 Μ ’ 5.3當量,HF / p比淀溶液係經由將10克70% HF /外匕 啶、52·5毫升吡啶及330毫升THF混合而製成)内,並於室溫 下攪拌40小時。然後以飽和NaHC〇3 (25〇毫升)小心地使反應 混合物淬滅,並將已分離之水層藉由3x5〇毫升EtOAc萃取。 將合併之有機相以鹽水(5〇毫升)洗滌,以Na2S04脫水乾燥, 過濾,濃縮,並使產物藉真空層析純化(10至50% EtOAc-己烷) ’提供17 (5-二-(第三-丁氧羰基)胺基_7_(1-第三-丁氧羰基净羥 基甲基_1Η·吲哚-2-基)_2_甲基·咪唑并[4,5_b]吡啶-3-羧酸第三_丁 酯’ 5.64克’ 48%,歷經三個步騾),為淡黃色固體。
於〇°c下,將氯化甲基磺醯(0·14毫升,h5當量)添加至17( 以5 一(第一*丁氧氣基)胺基-7-(1-第三-丁氧羰基_5-邊基甲基_ 1EM丨哚-2-基)-2_甲基-咪唑并[4,5七]吡啶各羧酸第三叮酯作為 實例,830耄克,12毫莫耳)與二異丙基乙胺(2 〇8毫升,川 當里)在一氯甲烷(10毫升)中之混合物内,並攪拌所形成之 混合物,及溫熱至室溫。在室溫下攪拌7小時後,將混合物 於0°C下保持兩天,溫熱至室溫,並濃縮至其體積之一半。 然後使產物藉層析純化(20%至30% EtOAc /己烷),而得18 (5_ 85762 -122- 200412345 一-(第二-丁氧羰基)胺基-7_(1_第三_丁氧羰基_5_氯基甲基-吲 果2基)_2_甲基:咪唑并[4,5_b>比啶_3·羧酸第三-丁酯,770毫克 ,90%) 〇
將17 (以5-二(第三-丁氧羰基)胺基冬…第三-丁氧羰基净羥 基甲基-1H-吲哚-2-基)_2_甲基-咪唑并[4,5七]吡啶各羧酸第三_丁 酉曰作為只例,122耄克,毫莫耳)與Dess Martin過硤燒(223 *克,3.0當量)在二氯甲烷(4毫升)中之混合物,於室溫下 ,攪拌1小時。將所形成之混合物以***(6〇毫升)稀釋,攪 拌20分叙,並經過矽藻土過濾,以***洗滌。將濾液以含 有Na2S2〇3(500毫克)之飽和NaHC〇3(2〇毫升)洗滌,並將水相 以2x25笔升***逆萃取。使合併之有機層以s〇4脫水乾燥 ,過濾,濃縮,並使產物藉層析純化(1〇至3〇% Et〇Ac_己烷) ,提供19 (5_二-(第三-丁氧羰基)胺基-7-(1-第三-丁氧羰基彳甲 醯基-1H-啕哚-2-基)-2-甲基-咪唑并[4,5七]吡啶各羧酸第三·丁酯 ,117 毫克,96%)。
將KMn〇4(436毫克,2當量)與ΚΗ2Ρ04(563毫克,3當量)在 85762 -123- 200412345 水(15毫升)中之溶液,於室溫下,在3分鐘期間,添加至19( 以5-二-(第三-ΐ氧羰基)胺基-7-(1_第三_丁氧羰基_5_甲醯基_既 ⑼嗓-2-基)-2_甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶_3邊酸第三_丁酯為實例, 958毫克,L38毫莫耳)在tBuOH(10毫升)中之溶液内,並將所 形成之混合物攪拌30分鐘。然後,將混合物以Et〇Ac (2〇毫升) 稀釋,經過矽藻土過濾,以EtOAc洗滌。以鹽水(6〇毫升)、 水(40毫升)及EtOAc (200毫升)稀釋濾液。將已分離之水相以 3x30毫升EtOAc萃取。使合併之有機層以Na2 S04脫水乾燥, 過濾,濃縮,並使產物藉層析純化(30至1〇〇% EtOAc /己燒) ,提供20(2-(3-第三-丁基羰基-5-二-(第三-丁基羰基)胺基冬甲 基-3H-味峻并[4,5-b]p比淀-7-基卜朵-1,5-叛酸1_第三-丁酉旨,678 毫克,69% )。
於室溫下,將(單-或二-)取代之苄氯化物(或溴化物)或溴 基甲基蓁或氯基甲基吡啶鹽酸鹽(20毫莫耳)與甲胺(22毫升 ,在水中之40%,10當量)在MeOH (18毫升)中之混合物,攪 拌1-5天,直到反應完成為止。於濃縮後,將反應混合物以 飽和NaHCO3(50毫升)稀釋,以EtOAc萃取,直到沒有產物被 檢出為止。使合併之萃液以Na2S04脫水乾燥,過濾濃縮,而 传產物21。 85762 -124- 200412345
胺類22-26係按照揭示於已公告之PCT申請案WO 01/00610 A1 中之修正程序製成。
將氯化甲烷磺醯(0.80毫升,1.2當量),於0°C下,添加至2-( 乙基-苯基-胺基)-乙醇(1.43克,8.65毫莫耳)與二異丙基乙胺 (3.0毫升,2.0當量)在二氯甲烷(10毫升)中之溶液内,並將所 形成之混合物攪拌15分鐘。然後,引進氨溶液(20毫升,2 Μ ,在MeOH中),並將所形成之混合物於室溫下攪拌五天,及 濃縮。將殘留物以HC1溶液(7毫升,1 N)稀釋,並以3xEtOAc 洗滌。將水相以NaOH溶液(15毫升,1 N)處理,並以EtOAc萃 取一次。使萃液以Na2S04脫水乾燥,過濾,濃縮,而得產物 27 〇
於2-芊氧基-丙烷-1,3-二醇(5.0克,27.4毫莫耳)在5: 1 THF-DMF (200毫升)中之溶液内,在Ot:下,添加NaH (1.5克,2.3當量) ,接著是碘化甲烷(5.1毫升,3.0當量)。將所形成之白色漿 85762 -125- 200412345 液混合物,於室溫下攪拌度過週末。以飽和NH4 Cl使反應混 合物淬滅,以BtOAc萃取,以Na2S04脫水乾燥,過濾,濃縮 ,並使產物藉層析純化(50% EtOAc /己烷),獲得(2-甲氧基小 甲氧基甲基_2_乙氧基甲基)-苯(5.6克,97% )。 將(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-2-乙氧基甲基)-苯(5.5克)與Pd(0H)2 (0.4克)在MeOH (150毫升)中之混合物,於室溫及氫氣下攪拌 ,直到反應完成為止。過滤反應混合物,及濃縮,而得1,3-二甲氧基-丙-2-醇(3.0克,96% )。 於〇°C下,將氯化甲烷磺醯(0.61毫升,2.0當量)添加至1,3-二 甲氧基-丙-2-醇(0.50克,4.14毫莫耳)與三乙胺(2.3毫升,4.0當 量)在二氯甲烷(2毫升)中之溶液内,並將所形成之混合物攪 拌15分鐘。藉由飽和NaHC03使反應淬滅,並以EtOAc萃取混 合物。使合併之萃液以Na2 S〇4脫水乾燥,過滤,及濃縮。使 殘留物與NaN3(0.80克,3.0當量)溶於DMSO(10毫升)中,並在 90°C下加熱度過週末。於冷卻至室溫後,將混合物以飽和 NaHC03稀釋,並以***萃取。使合併之萃液以Na2S04脫水乾 燥,過濾,及濃縮,而得疊氮化物中間物(320毫克,48% )。 將疊氮化物中間物(320毫克)與Pd(OH)2在MeOH (15毫升)中 之混合物,於室溫及氫氣下,攪拌1小時。過滤反應混合物 ,及濃縮,而得28 (150毫克,63%)。 85762
-126- 200412345 將乙基-苯基-胺(4.15毫升,33毫莫耳)、3-溴丙烯(4.3毫升 ,1.5當量)及$2C03(9.1克,2.0當量)在丙酮(50毫升)中之混 合物,於回流下加熱過夜。於冷卻至室溫後,將反應混合 物以水(50毫升)與EtOAc (100毫升)稀釋。使已分離之有機相 以NazSO4脫水乾燥,過濾,並濃縮,且使產物藉層析純化(1〇 % EtOAc /己烷),獲得晞丙基-乙基-苯基-胺(5.32克,1〇〇% )。 於室溫下,將0s04溶液(7.8毫升,0·1 Μ,在水中,〇·〇3當量) 添加至晞丙基-乙基-苯基-胺(4.10克,25.3毫莫耳)與ΝΜΟ (5.92 克,2.0當量)在9 : 1丙酮-水(40毫升)中之混合物内,並將所 形成之混合物攪拌過夜。將混合物以飽和NaHC03 (80毫升)、 飽和Na2S2〇3(20毫升)及1 : 1 Et20-己烷(100毫升)稀釋。以2〇〇 毫升EtOAc萃取已分離之水相,並使合併之有機相以Na2 s〇4 脫水乾燥’過濾,並濃縮,且使產物藉層析純化(3〇% Et〇Ac-己:fe) ’而得3-(乙基-苯基胺基)-丙燒-i,2_二醇(4.25克,86%)。 於JO至-35 C下’將氣化甲續驢(2.5毫升,1.5當量)添加 至3-(乙基-麥基-胺基)_丙虎-i,2-二醇(4.22克,21.6毫莫耳)與三 乙胺(9.03毫升,3.0當量)在二氯甲烷(20毫升)中之溶液内, 並攪拌所形成之混合物,及溫熱至〇。<:。藉由飽和NaHC〇3(3〇 毫升)使反應淬滅’並將已分離之水相以2x20毫升ch2 CI2與20 毫升EtOAc萃取。使合併之萃液以Na2s〇4脫水乾燥,過滤, 及丨辰知§。使殘留物落於MeOH (30晕升)中,並在65-70°C下, 以NaOMe(2.3克,2.0當量)處理3小時。於冷卻至室溫後,將 混合物以飽和NaHCCMSO毫升)稀釋,並以3x3〇毫升Et〇Ac萃 取。使合併之萃液以N^SO4脫水乾燥,過滤,並濃縮,且使 85762 -127- 200412345 產物藉層析純化(10% EtOAc /己烷),獲得乙基_環氧乙燒基 甲基·苯基_胺(1:72克,45%)。 於回流下’將乙基-環氧乙fe基甲基-苯基-胺(1.72克,9 65 毫莫耳)與NaOMe (1.04克,2.0當量)在MeOH (8毫升)中之溶液 ’加熱度過週末。於冷卻至室溫後,將混合物以飽和NaHC〇3 (20毫升)稀釋,並以3x20毫升EtOAc萃取。使合併之萃液以 NazSO4脫水乾燥,過濾,並濃縮,且使產物藉層析純化(3〇%
EtOAc-己烷),而得1-(乙基-苯基-胺基)_3_甲氧基_丙_2_醇(195克 ,97%) 〇 將K乙基-苯基-胺基)-3·甲氧基-丙_2_醇(1.95克,9·32毫莫耳) 與ΝΜΟ (2.18克,2.0當量)在二氯甲烷(15毫升)中之溶液,於 室溫下,以ΤΡΑΡ(150毫克,0.05當量)處理,直到反應完成為 止。將反應混合物以飽和NaHC〇3 (50毫升)稀釋,並以3χ3〇毫 升EtOAc萃取。使合併之萃液以Na2S〇4脫水乾燥,過滤,並 濃縮,且使產物藉層析純化(1〇至15% Et0Ac_己烷),獲得 乙基-苯基-胺基)-3-甲氧基-丙·2-酮(0.98毫克,51% )。 於室溫下,將1-(乙基-苯基-胺基)_3-:甲氧基-丙1酮(17毫克 ,0.08毫莫耳)、羥胺鹽酸鹽(30毫克)與吡啶(〇·3毫升)在撕册 (0.4毫升)中之混合物,攪拌ι·5小時。將反應混合物以飽和 NaHC〇3稀釋,並以3xEtOAc萃取。使合併之萃液以Na2S〇4脫 水乾燥,過濾,及濃縮。使殘留物溶於THF (〇·8毫升)中,並 在室溫下,以氫化鋰鋁(〇·3毫升,1 μ,在THF中)處理過夜 。處理並藉層析純化(5 : 95比例之MeOH中之2 MNH3 : CH2C12) ,獲得29,為淡黃色油。 85762 -128- 200412345
30 化合物30係按照關於從3-(乙基苯基-胺基)_丙烷q,2_二醇製 備29之相同程序,製自3-苯氧基-丙燒-i,2-二醇,21%總產率。
31 32 將MeOH中之3-(溴-丙基)-苯或溴基甲基·環己燒(丨μ,1.0當 量)與40% MeNH2(60當量)在水中之混合物,於室溫或45°c下 攪拌’直到反應完成為止。於冷卻至室溫後,使混合物濃 縮,並將殘留物以飽和NaHC03稀釋,並以3xCh2C12(及/或3x EtOAc)萃取。使合併之萃液以Na2 s〇4脫水乾燥,過滤,及濃 縮,而得31或32。 CTr : · 33 於〇°C下,將氣化甲烷磺醯(〇·8毫升,1.0當量)添加至環戊 基-甲醇(U毫升,1.0當量)與乙基二異丙胺(3.9毫升,10當 量)在CI^Cl2 (5毫升)中之混合物内,並攪拌所形成之混合物 ’及溫熱至室溫。於添加飽和NaHC03後,將已分離之水相 以CI^Cl2萃取,並使合併之有機層濃縮,而得粗製甲烷磺酸 酿中間物。然後將此甲烷磺酸酯按照關於製備31/32之相同 程序,以MeNH2處理,獲得33。 85762 -129- 200412345
於〇°C下,將TiCl4在(¾%中之溶液(1 μ,1.56毫莫耳)添加 至1,2-二苯基-乙酮(307毫克,1.56毫莫耳)、Et3N (655微升)及 甲胺(1·02毫升)在THF (5毫升)中之混合物内。攪拌15小時後 ’添加NaBH4 (280毫克’ 37.8毫莫耳)在MeOH (8毫升)中之溶 液,並將所形成之混合物攪拌2小時。然後,添加飽和Na2C03 ,並將反應混合物儲存於冷凍庫中過夜。於解凍後,移除 有機層,並將水相以3xCH2C12萃取。使合併之有機相以Na2S〇4 脫水乾燥,過濾,及濃縮。藉預備之薄層層析法純化(8〇% Et〇Ac /己烷),提供34 (195毫克,59% )。 化合物35與36係以類似方式,個別製自2-甲氧基小苯基-乙 酮與環庚酮。
39 於Boo去甲顛茄酮(0·5克,2·2毫莫耳,L0當量)在cH2Cl2(1〇 毫升)中之溶液内,添加TFA (10毫升)。將反應混合物揽拌2 小時’然後濃縮。於添加EtOAc與飽和NaHC03後,以3xEt〇Ac 年取反應混合物。使合併之有機層以SO4脫水乾燥,過滤 ,及濃縮,而得37 (0_25克)。 HOv ΥΛη 85762 -130- 38 200412345 於❻二氫-㈣]遗酸苯酿(2克,ι〇毫莫耳,ι〇當量)在丙 酉同/水(9: H·毫升)中之溶液内,添加〇S〇4(在水中之4%, 1¾升)與ΝΜΟ(2·3克,20毫莫耳,2當量)。將混合物於室溫 下k拌過夜,;辰縮,以移除大部份丙酮,倒入飽和NaHcc^ 中’並以3xEtOAc萃取。使合併之有機層以脫水乾燥 ’過滤’ 1濃縮。使粗製混合物藉碎膠層析純化(7()%至9〇% EtOAc-己烷)’而彳于3,4-二羥基_四氫吡咯小羧酸苯酯(2 〇4克,88 %)。 於3,4-二羥基-四氫吡咯小羧酸笨酯(1·93克,81毫莫耳,1〇 當量)在Me〇H(2〇毫升)中之溶液内,添加氫氧化免,並在Η2 下放置4小時。經過矽藻土濾出觸媒,並以Me〇H沖洗。使 濾液濃縮(25 C ),獲得38,為帶紅色油(84〇毫克,1〇〇% )。 39 於NaH(8.99克,0.225莫耳,4.6當量)在DME(70毫升)中之懸 浮液内,在0°C下,忮忮添加1,4-二氧-螺[4·5]癸冬酮(7·56克,〇 〇48 莫耳,1·0當量)在DME (24毫升)中之溶液。攪拌3〇分鐘後, 於7小時内,慢慢引進Mel (14毫升,〇·225莫耳,4·6當量)在dme (70耄升)中之么液,並使所开> 成之混合物慢慢溫熱至室溫, 及攪拌過夜。藉由緩慢添加水使反應淬滅,直到不再發現 起泡為止。將反應混合物傾倒於冰水上,並以3χ己燒萃取 。將有機層合併,以Mgs〇4脫水乾燥,過濾,及濃縮。使粗 製混合物藉層析純化(1⑻%己燒,以移除油,然後是5 : 1己 85762 - 131 - 200412345 烷-EtOAc),而得 7,7,9,9_四甲基-1,4-二氧-螺[4·5]癸-8-酮(4·16 克, 40%)。 —· 於 7,7,9,9-四甲基 _1,4_二氧螺[4.5]癸-8-酮(4.15 克,0.019 莫耳,1.〇 當量)在THF (60毫升)中之溶液内,添加1NHQ (3〇毫升),並 將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜,濃縮,以移除大部 份THF,以3xEtOAc萃取。將有機層合併,以MgS〇4脫水乾燥, 過濾,及濃縮,而得2,2,6,6-四甲基-環己烷-i,4-dione,為白色 固體(3.43 克,>100% )。 於2,2,6,6-四甲基-環己燒-i,4-二嗣(〇·4〇克,2.4毫莫耳,ι·〇當 量)在THF (8毫升)中之溶液内,添加分子篩(4Α,8〇毫克)、 MeNH2在THF中之2 Μ溶液(1.3毫升,2.6毫莫耳,1.1當量)及 AcOH(0.17毫升,3.0毫莫耳,1.2當量)。攪拌5分鐘後,添加 NaBH(OAc)3(0_71克,3.33毫莫耳,L4當量),並將所形成之混 合物於▲溫下攪拌過夜。藉由添加飽和NaHC03使反應淬滅 。然後使混合物濃縮,並以3xEtOAc萃取水層。將合併之有 機層以飽和NaHC〇3洗滌一次,以MgS04脫水乾燥,過濾,及 濃縮’獲得粗製淡黃色油,使其結晶,而·得39,為白色結晶(〇 4〇 克,>100%)。
〇 40 於甲基三苯基溴化鱗(17克,h5當量)在THF (100毫升)中之 溶液内,在0°c下,逐滴添加正-丁基鋰(2.5 Μ,在己烷中,18 毫升’ 1.4當量),並將所形成之混合物攪拌1小時。然後, 85762 -132- 200412345 逐滴引進1,4-二氧_螺[4.5]癸_8_酮(5.0克,32毫莫耳,1.0當量) 在THF (10毫升):中之溶液,並使所形成之混合物溫熱至室溫 ,及攪拌過夜。藉由添加飽和NaHC〇3使反應淬滅,並將已 分離之水層以4xEtOAc萃取。使合併之有機相以Na2S〇4脫水 乾燥,過濾’及濃縮。使殘留物藉層析純化(5%至1〇% Et〇Ac /己烷)’獲得8-亞甲基4,4_二氧-螺[屯5]癸烷(3.92克,79% )。 於8-亞甲基-1,4-二氧-螺[45]癸烷(2〇克,13毫莫耳,ι·〇當量) 在THF (10毫升)中之溶液内,在下,逐滴添加9_ββν (〇 5 μ ,在THF中,104毫升,4.〇當量),並將所形成之混合物攪拌 15分鐘,然後溫熱至室溫,及攪拌過夜。接著,於下, 分次引進NaBCU ·4Η2〇(32克,16當量),並使所形成之混合 物溫熱至室溫,及攪拌過夜,以己烷(3〇毫升)稀釋,並以Et〇Ac 萃取已分離之水相。使合併之有機相以Na2S〇4脫水乾燥,過 遽,及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化(5〇%至1〇〇% Et〇Ac_ 己烷),而得(1,4-二氧螺[4.5]癸_8_基)-甲醇(1·5克,67%)。 於(1,4-二氧-螺[4·5]癸-8-基)-甲醇(10克,58毫莫耳,1〇當量) 與乙基二異丙基胺(17毫升,3·〇當量):在二氯甲烷(4毫升)中 之溶液内,於0°C下,逐滴添加MsC1(0.46毫升,1〇當量),並 使所形成之混合物溫熱至室溫,及攪拌2小時。藉由添加飽 和NaHC〇3使反應淬滅,並將已分離之水相以叔二氯甲烷與 4xEt〇Ac萃取。使合併之有機相以Ν々3〇4脫水乾燥,過濾, 及濃縮,獲得粗製甲烷磺酸丨,4_二氧_螺[4 5]癸各基甲酯。 一於回流下,將粗製甲烷磺酸Μ_二氧噶[4·5]癸冬基甲酉旨(4〇〇 毫克)在MeOH(2毫升)與MeNH2水溶液(4〇%w/w,5毫升)中之 85762 -133- 200412345 混合物,加熱(60°C油)過夜。藉由添加飽和NaHC〇3使反應淬 滅,並將已分離之水相以4x二氯甲烷與4xEtOAc萃取。使合 併之有機相以NazSO4脫水乾燥,過濾,及濃縮,而得粗製4〇 ’為褐色油。 ·
於4-酮基-六氫吡啶小羧酸苄酯(〇·5〇克,214毫莫耳,1〇當 量)在THF (20毫升)中之溶液内,在_3〇°c下,添加二溴基二敦 甲烷(0·90毫升,4.5當量),接著是HMPA (1.75毫升,4.5當量) 。和除冷卻浴,並使反應混合物週期性地旋滿打轉。3〇分 鐘後,添加鋅粉(0.63克,4.5當量)與ΗΜΡΑ (80微升,〇·4當量) ’並將混合物於回流下加熱18小時。於冷卻至室溫後,將 殘留物以***洗滌數次。將合併之醚洗液連續以硫酸銅(π) 飽和水溶液、鹽水洗滌,以Na2 S04脫水乾燥,及濃縮。使殘 留物藉層析純化(20% EtOAc-己烷),而得4-二氟亞甲基-六氫 吡啶-1-羧酸芊酯(0.32克,56% ),為無·色油。 和4- 一氟亞甲基-六氮外b咬-1-叛酸爷醋(269毫克)與Pearlman 氏觸媒在甲醇(2.5毫升)中之混合物,於氫大氣(使用以氫充 填之氣瓶)及室溫下,攪拌4小時。將反應混合物經過矽藻 土過遽’並使漉液濃縮,獲得41 (138毫克),為淡黃色油。
85762 -134- 200412345 按照製備41之相同程序,4-二氟亞甲基_六氫吡啶小羧酸2,2-二甲基-丙酯(36_8毫克)係使用4-酮基-六氫吡啶小羧酸2,2-二甲 基-丙醋(500毫克)製成。將4_二氟亞甲基_六氫吡啶小羧酸2,2-二甲基-丙酯(368毫克)在二氣甲烷(1.〇毫升)中,於室溫下, 以三氟酷酸(TFA,0_5毫升)處理1.5小時。於濃縮反應混合物 後,直接使用粗製42,無需進一步純化。
43 於2-胺基-環己醇(3·5〇克,23·0毫莫耳,L0當量)在CH2Cl2(l〇〇 毫升)中之溶液内,添加氯甲酸乙酯(2.65毫升,1·2當量), 接著是K:2CO3(16.0克,在200毫升Η20中)水溶液。將混合物 激烈攪拌1小時。將已分離之水層以CH2C12萃取兩次。使合 併之有機層以MgS04脫水乾燥,過濾,及濃縮,而得(2-羥基-環己基)-胺甲基酸乙酯(4.36克,>100% )。 於(2-輕基-環己基)_胺甲基酸乙酯(2·〇6克,11.0毫莫耳,1·〇 當量)在THF(80毫升)中之溶液内,添加LiAlH4(1.09克,28.7毫 莫耳,2.6當量),並將所形成之混合物於65°C下加熱2小時 。使反應混合物冷卻至,以水使反應淬滅,並將已分離 之水相以3xEtOAc萃取。使合併之有機相以MgS〇4脫水乾燥, 過濾,及濃縮,而得2-甲胺基-環己醇(U9克,84% )。 於2-甲胺基-環己醇(0,204克,1.58毫莫耳,1·〇當量)與二碳 酸二-第三-丁酯(0.422克,1.2當量)在CH2C12(7.0毫升)中之溶 液内,添加K2C03在水中之溶液(1.09克,在14.0毫升AO中) 85762 -135- 200412345 ’並將所形成之混合物激烈揽拌1小時。將已分離之水層以 0¾¾萃取兩蟓。使合併之有機相以MgS〇4脫水乾燥,過濾 ’及濃縮,而得(2-羥基-環己基)_甲基-胺甲基酸第三-丁酯 (0.332 克,92%)。 於(2-羥基·環己基)-甲基·胺甲基酸第三丁酯(0.237克,1.03 毫莫耳’ 1.0當1)在CH2 (¾ (7.0毫升)中之溶液内,於〇。〇下, 添加分子篩(4人,3毫升)。將反應物攪拌5分鐘,然後引進NMO (0.422克,3.5當量)與TPAP (0.025克,〇.〇7當量)。將反應混合 物於0°C下攪拌5分鐘,接著在室溫下40分鐘。以己烷稀釋後 ’使反應混合物通過矽膠墊,一開始使用己烷,以移除Ch2 cl2 ’然後使用己 元-EtOAc之1 · 1混合物,獲得所要之產物。使 己烷-EtOAc濾液濃縮後,獲得甲基_(2_酮基-環己基)_胺甲基酸 第三-丁酯,為白色固體(〇_235克,1〇〇% )。 於甲基-(2·酮基·環己基)_胺甲基酸第三-丁酯(〇 2〇2克,〇 89 耄莫耳’ 1.0當I)在CH2 Cl2 (3.0耄升)中之溶液内,添加TFA (1.0 毫升),並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。然後,使反 應混合物濃縮,而得43 (0.285克,>1〇〇% )。 44 於環戊胺(5·8毫升,59毫莫耳,ι·〇當量)在ch2C12(250毫升) 中之溶液内,於室溫下,添加氯甲酸乙酯(7·3毫升,ι·3當量) ,接著是ACC)3水溶液(37克,在500毫升Η20中)。將混合物 激烈攪拌1小時。將已分離之水層以CI^Cl2萃取兩次。使合 併之有機層以MgS〇4脫水乾燥,過濾,及濃縮,而得環戊基· 85762 -136- 200412345 胺甲基酸乙酯(9·6克,88% )。 於環戊基胺甲基酸乙酯(6.00克,32.4毫莫耳,L0當量)在THF (250毫升)中之溶液内,添加LiAlH4 (3.08克,2.5當量),並將 所形成之混合物,於65°C下加熱2小時。然後,使反應物冷 卻至〇°C,並藉由添加水使反應淬滅。以3xEtOAc萃取已分離 之水層。使合併之有機相以MgS04脫水乾燥,過濾,及濃縮 ,而得 44 (2.01 克,62%)。
化合物45-58係按照關於從其相應之一級胺類製備44之相同 程序製成。
於環戊酮(25·0毫升,〇·28莫耳,1.0當量)在甲苯(100毫升) 中之溶液内,添加四氫吡咯(27·5毫升:,1.2當量)。此反應係 裝有Dean-Stark,並於回流下加熱過夜。使反應混合物冷卻至 室溫,及濃縮,而得粗製1-環戊-1-烯基-四氫吡咯(45.8克,>1〇〇 %)。 於 Pd(OAc)2 (0·06 克,〇.〇6 當量)、PPh3 (0.32 克,0.24 當量)及碳 酸2-乙氧羰基氧基甲基-烯丙酯乙酯(1.23克,5.30毫莫耳,1·〇 當量,按照 1998, 54 (49),14885-14904 製成)在 CH3 CN (30 毫升)中之溶液内,添加1-環戊小烯基·四氫吡咯(1·〇1克,1.4 85762 -137- 200412345 當量)’並將所形成之混合物,於45°C下加熱35分鐘。然後 ’引進水(15毫:升),並將反應混合物於5〇°C下加熱1小時, 冷卻至室溫,並以Et0Ac (3〇毫升)稀釋。將已分離之水相以 EtOAc萃取兩次。使合併之有機相以MgS〇4脫水乾燥,過遽 ’及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化(10%至15% EtOAc-己烷) ’獲得3_亞甲基·雙環并[3,2,1]辛各酮(al4克,70% ),為淡黃 色液體。 於3-亞甲基雙環并[w]辛各酮(〇14克,1〇4毫莫耳,1 〇當 量)在苯(丨〇毫升)中之溶液内,添加乙二醇(0.65克,16當量) 與PTSA (0.01克,〇·〇6當量)。此反應係裝有Dean-Stark,並於 回流下加熱過夜。於冷卻至室溫後,引進Et3N (0.15毫升), 並使所形成之混合物通過Si02與MgS04濾餅。以CH2C12洗滌 漉餅’並使合併之濾液濃縮,而得3-亞甲基雙環并卩又丨]辛各 酮乙烯縮酮(0·21克,〉100% )。 於3-亞甲基雙環并卩又:^辛各酮乙烯縮酮(〇·21克,115毫莫 耳’ 1.0當量)在CH2C12(2毫升)中之溶液内,在-78°C下,使03 起泡’直到反應保持在藍色為止(約3 ·分鐘)。停止〇3起泡, 並將反應混合物,於-78°C下攪拌5分鐘。藉由添加三苯膦(0.43 克’ 1·4當量)使反應淬滅,並在_78°C下攪拌10分鐘。使反應 混合物於室溫下溫熱,攪拌40分鐘,及濃縮。使殘留物藉 石夕膠層析純化(10%至15% EtOAc-己烷),獲得雙環并[3,2,1]辛 乾-3,8-二酮8-乙錦r縮酮,為無色油(〇.〇8克,40% )。
於雙環并[3,2,1]辛烷-3,8-二酮乙烯縮酮(53.1毫克,0.27毫莫 耳’ 1·〇當量)在THF(1.0毫升)中之溶液内,在(TC下,添加Et3N 85762 -138- 200412345 (0.11毫升,2.9當量),接著是MeNH2(2〇M,在THF中,0.21毫 升’ 1·5當量)。·於室溫下攪拌5分鐘後,逐滴引進Ticl4(〇.3〇 毫升’ 10.0當量)’並將所形成之混合物,在下攪拌45分 鐘。然後’引進NaBH4(53.1毫克,5.1當量)在MeOH(2.0毫升) 中之落液,並將所形成之混合物,於〇°c下攪拌1小時。以飽 和NaHC〇3使反應淬滅,並以3xEt〇Ac萃取已分離之水層。使 合併之有機相以MgS〇4脫水乾燥,過濾,及濃縮,而得粗產 物’ 3-甲胺基-雙環并[3,2,1]辛各酮乙烯縮酮(241毫克)。 於3-甲胺基-雙環并[3,2,1]辛各酮乙烯縮酮(94·5,〇·48毫莫耳 ’ ΐ·〇當量)在丙酮(2·ο毫升)中之溶液内,添加1ΝΗα(1·5毫升) ’並將反應物於室溫下攪拌過夜。以飽和NaHC〇3使反應混 泛物中和’直到pH而於7為止,以3xEtOAc萃取。使合併之 有機相以MgS〇4脫水乾燥,過濾,及濃縮,而得49 (4〇 〇毫克 ,54% ) 〇
於(3,3-二甲基-i,5-二氧_螺[5,习十一冬基 >甲基-胺鹽酸鹽G.〇克 ’ 4毫莫耳’ L0當量)在THF(12毫升)中之溶液内,添加二碳 酸二-第三-丁酯(1.1毫升,1.2當量)、三乙胺(2毫升)及DMAP ( 催化量)°將所形成之混合物,於90°C下加熱6小時,冷卻至 室溫’傾倒在飽和NaHC〇3中,並將已分離之水層以3xEt〇Ac 萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥,過濾,及濃縮。 使殘留物藉矽膠層析純化(1〇% Et〇Ac /己烷),獲得(3,3-二甲 基―1,5-二氧·螺[5,5]十一 _9_基)-甲基-胺甲基酸第三-丁酯(1.4克, 85762 -139- 200412345 91% ),為白色固體。 於(3,3-二甲基:_1,5_二氧螺[5,5]十一 -9-基)-甲基-胺甲基酸第三 丁酯(1.27克,3·63毫莫耳,1.0當量)在丙酮(40毫升)與水(20 毫升)中之溶液内,添加PPTS (228毫克,0.25當量),並將所 形成之反應物加熱至回流過夜,冷卻至室溫,濃縮至20毫 升,傾倒在飽和NaHC03中,並以3xEtOAc萃取。使合併之有 機層以Na2S04脫水乾燥,過濾,及濃縮。使殘留物藉矽膠層 析純化(己烷至20% EtOAc /己烷),而得甲基-(4-酮基-環己基)-胺甲基酸第三-丁酯(735毫克,88% ),為白色固體。 於甲基-(4-酮基-環己基)-胺甲基酸第三-丁酯(〇·69克,3.04毫 莫耳,1.0當量)在THF (25毫升)中之溶液内,在-30°C下,添 加CBr2F2(1.25毫升,4.5當量),接著緩慢添加P(N(CH3)2)3。使 所形成之混合物溫熱至室溫,歷經0.5小時,並引進Zn。將 所形成之混合物於回流下攪拌16小時,冷卻至室溫,並以 Et2 0稀釋。傾析有機相,並以2xEt2 Ο萃取水相。將合併之有 機相以飽和CuS04溶液洗滌,直到保持在藍色為止,以Na2 S04 脫水乾燥,過濾,及濃縮。使殘留物藉層析純化(20% EtOAc-己烷),獲得(4-二氟亞甲基-環己基)甲基_胺甲基酸第三-丁酯 (475毫克,60% ),為白色固體。 於(4-二氟亞甲基-環己基)-甲基-胺甲基酸第三-丁酯(150毫克 ,0·57毫莫耳,1.〇當量)在CH2C12(1.5毫升)中之溶液内,添 加TFA (1.5毫升)。將反應混合物攪拌4小時,然後濃縮,而 得50 (85毫克)。將粗製化合物取用至下一步·驟,無需進一步 純化。 85762 -140- 200412345 Η
~ HCI ’· 51 於環丙基胺(5.0克,87·5毫莫耳)與三乙胺(30毫升)在二氯 甲烷(100毫升)中之溶液内,在下,逐滴添加氯甲酸苄酯 (15.0毫升,10.5毫莫耳),並將所形成之混合物攪拌2小時。 添加另外之氯甲酸苄酯(1毫升),並將所形成之反應混合物 攪拌過夜。然後,藉由添加飽和NaHC03使反應淬滅,並將 已分離之水相以二氯甲烷萃取數次。使合併之二氯甲烷萃 液以Na2 S04脫水乾燥,過滤,及濃縮。使殘留物藉層析純化 (15% EtOAc至5% MeOH/EtOAc),獲得環丙基-胺甲基酸苄酯(11.8 克,71%)。 於環丙基-胺甲基酸苄酯(11.8克)與碘化甲烷(過量)在THF (80毫升)與DMF (20毫升)中之溶液内,在0°C下,添加NaH (2.20 克,91.6毫莫耳),並使所形成之混合物溫熱至室溫,及攪 拌過夜。然後,在〇°C下,藉由飽和NaHC03使反應淬滅。將 已分離之水相以EtOAc萃取數次。使合併之萃液以Na2 S04脫 水乾燥,過滤,及濃縮。使殘留物藉層:析純化(5%至20% EtOAc /己烷),而得環丙基-甲基-胺甲基酸芊酯(11.32克,91% )。 將環丙基·甲基-胺甲基酸苄酯(10.7克)與Pd(OH)2在MeOH (100 毫升)中之混合物,於室溫及H2氣瓶下,攪拌17小時,以濃 HC1 (4.8毫升)稀釋,經過矽藻土過濾,及濃縮。使殘留物與 甲苯共沸數次,獲得環丙基-甲基-胺鹽酸鹽(51,5.75克)。使 用此粗製物質,無需進一步純化。 85762 -141- 200412345
52 於(四氫-呋喃-3-基)-甲醇(1·00克,9·79毫莫耳,1.0當量)、pph3 (3.85克,1.5當量)及咪唑(1.33克,2.0當量)在CH2C12(15毫升) 中之溶液内,在0°C下,添加12(3.73克,1.5當量),並將所形 成之混合物在0°C下攪拌30分鐘,然後於室溫下30分鐘。將 反應混合物以飽和Na2S2〇3溶液稀釋,並將已分離之水層藉 由3xEtOAc與4xCH2C12萃取。使合併之萃液以Na2S04脫水乾燥 ,過濾,及濃縮。使殘留物藉層析純化(15% EtOAc /己烷), 而得3-碘基甲基-四氫-咬喃,為黃色油(ι·59克,76% )。 將3-碘基甲基-四氫-吱喃(5〇〇毫克,2.36毫莫耳,1.0當量) 與MeNH2(在氏0中之40%,1.62毫升,8·0當量)在MeOH (1毫 升)中之混合物,於60°C下,加熱3小時。於冷卻至室溫後, 將反應混合物以過量EtsN稀釋,及濃縮。重複此方法,直 到無法藉1HNMR偵測出MeNH2為止。直接使用此殘留黃色油 (52),無需進一步純化。 ^nh hci 53 於1-甲氧基甲基-丙胺(2.50克,24.3亳莫耳,U)當量)在二氧 陸圜(15毫升)中之溶液内’添加崎水溶液⑴克,在”毫 升%〇中),並使混合物冷卻至〇〇c。然後,引進 毛升1.2當里)’並使所形成之混合物溫熱至室$显,及授摔 3小時’以Et0Ac萃取。使合併之有機相以¥〇4脫水乾燥, 85762 -142- 200412345 過濾’及濃縮。使殘留物藉層析純化(己烷至4〇% Et0Ac /己 悦)’獲得(1-甲-氧基甲基-丙基)_胺甲基酸芊酯(4.4克,76% ) ’為白色固體。 於(1-甲氧基甲基-丙基)-胺甲基酸芊酯(4.4克,18.5毫莫耳, 1.0當量)與Mel (6.9毫升,111毫莫耳,6當量)在THF/DMF (4 : 1 ’ 50毫升)中之溶液内,在下,慢慢添加NaH(U5克,555 毫莫耳’ 3當量)。使所形成之混合物溫熱至室溫,並攪拌 過夜。藉由緩慢添加水小心地使反應淬滅,直到沒有發現 起泡(H2)為止。將反應混合物傾倒於冰水上,並以3xEtQAc 萃取。使合併之有機相以Na2S04脫水乾燥,過濾,及濃縮。 使殘留物藉矽膠層析純化(30%至5〇% Et〇Ac_己烷),而得(μ 甲氧基甲基-丙基)-甲基-胺甲基酸苄酯(4.4克,94% )。
於(1-甲氧基甲基-丙基)-甲基-胺甲基酸苄酯(4·4克,17·5毫莫 耳’ 1.0當量)在MeOH (30毫升)中之溶液内,添加氫氧化鈀, 並將所形成之混合物,於室溫及h2下攪拌15小時。然後, 經過兮藻土過濾混合物,並以Me0H洗滌。將濾液以濃HC1 (16 *升,1當量)處理,及濃縮,而得53 (2.67克,100% )。iHNMR 確認此化合物。將粗製化合物用於下一步·驟,無需進一步 純化。
54 化合物54係按照關於製備53之步驟2與3之相同程序,製 自(1-节基-2-經基-乙基)-胺甲基酸苄酯。 85762 -143- 200412345
55 (1-環己基甲基-2-幾其,其、甲茸… 工基-乙基)-甲基-胺甲基酸芊酯係按照關於 製備53之步騾2之相目# |自f 、 u狂斤 I目…5衣己基甲基-2-羥基_乙基 )-胺甲基酸宇醋。然德 力當、、w 了 、 …、傻,在至μ下,將(1_環己基甲基丨羥基_ 乙基)-甲基-胺甲基酸羊酿以TFA-ΓΗ ΓΊ /1 故下酉日以itA LH2Cl2(l ·· G處理4小時。接 著使混合物濃縮,獲得55。
U > 丨.TFA 56 於⑻分白胺醇(2·0克,17毫莫耳,1_〇當量)、Et3N(3.6毫升 ,1·5當量)及DMAP(l〇毫克)在THF(2毫升)中之溶液内,在 至溫下,添加BoqO (4.5克,L2當量)。在攪拌5小時後,藉 水使反應泮滅’並將已分離之水相以4X醚萃取。使合併之 有機相以Na2S〇4脫水乾燥,過濾,及濃縮。使殘留物藉層析 純化(20%至30% EtOAc /己烷),而得(1-羥甲基_3_甲基_丁基)_ 胺甲基酸第三·丁酯(1.9克,53%)。hNMR確認此化合物。 化合物56係按照關於製備55之相同程序,製自(丨_護甲基_3_ 甲基·•丁基)-胺甲基酸第三-丁酯。 Η 57 85762 • 144 - 200412345 於-78°C下,將甲基鋰(1M,在THF中)(120毫升,3·5當量)添 加至4-經基-環己叛fei (順/反混合物)(5.00克’ 1當量)在thf (350毫升)中之溶液内。在-78°C下攪拌45分鐘後,移除冷卻 浴,並使所形成之混合物溫熱至室溫,及攪拌過夜。在總 計24小時後,將所形成之反應混合物倒入冰/水(8〇〇毫升) 中。將此混合物激烈搅拌。將已分離之水相以MeOH/EtOAc (〜1/20)萃取。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥,過濾,及 濃縮。使粗產物藉層析純化(50%至100% EtOAc /己燒),獲得 1-(4-羥基-環己基)-乙酮(2.08克,42% )。 將1-(4-#垔基-環己基)-乙酮(2.24克,1當量)、甲苯(16〇毫升) 、新戊二醇(1.96克,1.2當量)及pTsOH (150毫克,0·05當量)之 混合物’在裝有Dean-Stark裝置之燒瓶中,加熱至回流過夜。 使混合物冷卻至室溫,並濃縮。使粗產物藉矽膠管柱層析 純化(25%至50% EtOAc /己烷),而得4-(2,5,5-三甲基_[1,3]二氧 陸圜-2-基)-環己醇(2.23克,62% )。 將TPAP (161晕克,〇·〇5當量)添加至4-(2,5,5-三甲基_[1,3]二氧 陸圜-2-基環己醇(2.22克,1當量)與NMO (2.28克,2當量)在
MeCN (65毫升)中之溶液内。將反應混合物於室溫下擾拌過 夜。將Na2S2〇3飽和水溶液添加至混合物中,並將所形成之 混合物激烈攪拌15分鐘。以(:1¾¾萃取已分離之水相。使合 併之有機層以Naz SO4脫水乾燥,經過碎藻土過漉,及濃縮。 使粗產物藉矽膠管柱層析純化(25%至50% Et〇Ac /己烷),獲 得4-(2,5,5-二甲基_[1,3]二氧陸圜基)_環己酮(1.87克,85% )。 化合物57係按照從ι,2-二苯基_乙酮製備34之程序,製自‘ 85762 -145- 200412345 (2,5,5-三甲基-[1,3]二氧陸圜_2-基 >環己酮。
CF3C〇2H cf3co2h 58 59 於(3,3-一甲基-1,5-一氧-螺[5,5]十一 -9_基)-甲基-胺鹽酸鹽(6.9克 ,27.6毫莫耳,1.0當量)、Et3N(i5毫升,4.0當量)及DMAP( 催化量)在THF-MDF (1 : 1,1〇〇毫升)中之懸浮液内,添加二 竣酸二-第三-丁酯(7.6毫升,1·2當量),並將所形成之混合物 ,於90°C下加熱6小時。於冷卻至室溫後,將反應混合物以 飽和NaHC〇3稀釋,並以2xEtOAc萃取已分離之水層。使合併 之有機層以Na〗SO4脫水乾燥,過濾,及濃縮。使粗產物藉層 析純化(10%至20% EtOAc /己烷),而得(3,3_二甲基{5•二氧螺 [5,5]十一 -9-基)-甲基-胺甲基酸第三-丁酯,為白色固體(9 53克 ,99% ) 〇 於80 C下,將(3,3_二甲基-1,5-二氧_螺[5,5]·:|---9_基)-甲基胺甲 基酸第三-丁酯(9.53克,27.2毫莫耳,lo當量)與卯^卩丨克, 〇_3當量)在丙酮-水(2 ·· 1,500毫升)中之溶液,加熱18小時 ’冷卻至室溫’及濃縮’以移除丙嗣。將殘留水溶液以NaHC〇3 稀釋,並以2xEt〇Ac萃取。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾 Ί,過濾,及濃縮。使粗產物藉層析純化(2〇%至5〇% Et〇Ac /己燒)’獲得甲基-(4_酮基-環己基)胺甲基酸第三_ 丁酯,為 白色固體(5.38克,87% )。 於甲基-(4-酮基-環己基)-胺甲基酸第三-丁酯(134毫克,〇·59 耄莫耳,1_〇當量)在CH2C12(0.5毫升)中之溶液内,於室溫下 85762 -146- 200412345 ,添加(MeOCH^CHANSFWn微升,2.0當量),接著是乙醇(1〇 微升,〇·3當夏〕。在攪拌1小時後,藉由添加飽和NaHcc^小 心地使反應淬滅,並攪拌,直到停止氣體釋出為止。以CH2Cl2 萃取已分離之水相。使合併之有機萃液以Na〗s〇4脫水乾燥, 過漉,及濃縮。使粗製混合物藉層析純化(5%至1〇% Et〇Ac / 己fe ) ’而知(4,4-二氟-環己基)_甲基_胺甲基酸第三-丁酯與(4_ 二氟-環己-3-烯基)-甲基-胺甲基酸第三_丁酯之混合物。於此 混合產物在CH2 CL (1.5毫升)中之溶液内,在室溫下,添加三 氟醋酸(1.5毫升),並將所形成之混合物攪拌2·5小時,及濃 縮,而得58與59之混合物(2 : 1比例,藉Hi -NMR)。
於3-氯基-2-氯基甲基-1-丙烯(2〇·〇克,;16〇毫莫耳,ι·〇當量) 在THF (40毫升)中之溶液内,在〇°c下,添加Na〇Me (在甲醇 中之100毫升25%溶液,2.8當量)。在移除冷卻浴後,·將反應 混合物於室溫下攪拌20小時,並在35°C下20小時。以飽和 NH^Cl (10毫升)使反應淬滅,並以醚(2〇〇毫升)稀釋混合物, 及以醚過濾洗滌。在大氣壓力下,藉由蒸餾醚、THF及EtOH ’使濾液濃縮,而得淡黃色液體殘留物,分餾殘留物,獲 得3-甲氧基-2-甲氧基甲基-1-丙烯(8.9克,43% )。沸點=:12(M3〇 t。 於3-甲氧基-2-甲氧基甲基-1-丙烯(3·5克,30毫莫耳,ι·〇當 量)在THF (10毫升)中之溶液内,在〇°c下,添加βη3 · THF (1Μ 85762 -147- 200412345 ’在THF中’ 18毫升,〇·6當量),並將所形成之混合物攪拌4〇 分鐘。以水’条著以過硼酸鈉(1〇·6克,2·3當量)使反應淬滅 ,溫熱至室溫,攪拌過夜,以CH2C12稀釋,並經過矽藻土過 濾。以鹽水稀釋濾液,並將已分離之水層以CH2 Cl2萃取。使 合併之萃液以Na2S〇4脫水乾燥,及過濾。使濾液在大氣壓力 下蒸餾’獲得淡黃色液體殘留物。於4〇毫托下,分餾殘留 物,獲得3-甲氧基-2-甲氧基甲基丙小醇(1·93克,48% )。沸點 = 90-110〇C 〇 於醇3-甲氧基-2-甲氧基甲基丙小醇(0·90克,6.7毫莫耳,1 : 〇當量)在CH2Ci2(i〇毫升)中之溶液内,在0°c下,添加Ε^Ν(19 毫升,2·0當量),接著是MsC1 (〇·63毫升,12當量)。在攪拌4〇 分鐘後,以甲胺(在水中之4〇% )使反應淬滅。使反應混合物 在室溫下濃縮後,將殘留物以甲醇(2毫升)與甲胺(3毫升, 在水中之40% )稀釋,於5〇它下加熱18小時,冷卻至室溫, 以Na〗CO3飽和’並以_萃取。使合併之萃液以恤〗go#脫水乾 燥’及過遽。使濾液在大氣壓力下蒸餾,而得粗產物6〇 (〇·78 克’ 80% )’為淡黃色液體。
Me〇""〈 ^-*NH . CF3〇〇2H 61 於反式-4-胺基-環己醇鹽酸鹽(5·〇克,32·9毫莫耳,L〇當量) 在水(80笔升)與THF (60毫升)中之溶液内,在室溫下,添加 NaHC〇3(6.4 克,2.3 當量)與(Boc)2〇 (14·8 毫升,2 〇 當量)。攪拌 48小時後,藉濃縮使大部份THF自反應混合物移除,並以 85762 -148- 200412345
EtOAc萃取含水殘留物。使合併之有機萃液以Na2S04脫水乾 燥,過濾,及滚縮。使粗產物自EtOAc-己烷(9 : 1)結晶,獲 得(4-反式-羥基-環己基)-胺甲基酸第三-丁酯(5.2克,75% )。 於(4-反式-羥基-環己基)-胺甲基酸第三·丁酯(3.0克,13.9毫 莫耳,1.0當量)與碘化甲烷(4.3毫升,5.0當量)在N-甲基_2_四 氫外I:洛酮(NMP)(50毫升)中之溶液内,在0°C下,以經控制之 分次方式,添加礦油中之60% NaH (1.67克,3.0當量),並將 所形成之混合物,在室溫下攪拌3小時。以甲醇(3.0毫升)使 反應混合物淬滅,攪拌30分鐘,以飽和NH4C1稀釋,並將混 合物以EtOAc萃取三次。使合併之有機萃液以Na2S04脫水乾 燥,過濾,及濃縮。使粗製混合物藉矽膠層析純化(20% EtOAc /己烷),而得(4-反式·甲氧基-環己基)-甲基,胺甲基酸第三_丁 酯(3.25 克,96% )。 於反式-(4-甲氧基·壤己基)-甲基-胺甲基酸第三-丁 g旨(445毫 克,1.83毫莫耳,1.0當量)在CH2C12(2毫升)中之溶液内,在 室溫下,添加三氟醋酸(2毫升)。在攪拌2小時後,使反應 混合物濃縮,獲得61 (685毫克,145%,含有殘留TFA)。iHNMR 確認此結構,並使用此產物,無需進一步純化。 或者,化合物61可根據下列圖式製成:
因此,在適當條件(例如TPAP、NM0)下,4-甲氧基環己醇 在適當溶劑(例如二氯甲烷)中之氧化作用,係獲得其相應 85762 -149- 200412345 之嗣。4-甲氧基環己酮在適當條件(例如二甲胺、ΝαΒΗ(〇Α(^ 、AcOH ’在THF中)下之還原胺化作用,係獲致具有良好立 體選擇性(意即反式)之相應胺61。 ^>—NH · CF3C02H 62 於甲基-(4-酮基-環己基)-胺甲基酸第三叮酯(關於製備58與 59之中間物,580毫克,2.56毫莫耳,1〇當量)在THF (8毫升) 中之懸浮液内,在_78°C下,添加LS-選擇劑(在THF中之1 Μ 溶液,5.7毫升,2·2當量)。於攪拌2·5小時後,使反應混合 物溫熱至0 C,並擾拌30分鐘。以飽和C1使反應淬滅,並 將已分離之水層以EtOAc-己(1 : 1)萃取。使合併之有機萃 液以Na2S〇4脫水乾燥,過漉,及濃縮。使粗製混合物藉矽膠 層析純化(33%至50% EtOAc-己燒),而得⑷順式_羥基-環己基) 甲基-胺甲基酸第三-丁酯(391毫克,67% )。 化合物62係按照從(4-反式-經基-環己基)_胺甲基酸第三_丁 酯製備61之相同程序,製自(4-順式-羥基_環己基)_甲基胺甲 基酸第三-丁酯。
Me〇 63 於(4·順式-罗呈基-環己基)-甲基-胺甲基酸第三丁酯(I·%克, 8.52毫莫耳,1.0當量)在DMF (20毫升)中之溶液内,在〇它下 ,添加NaH (559毫克,2.5當量)。在攪拌1〇分鐘後,引進琪 化甲烷(3.9毫升,7.6當量),且移除冰浴。於室溫下攪掉$小 時後,以甲醇(1.5毫升)使反應淬滅,攪拌15分鐘,並以飽 85762 -150- 200412345 和NH4C1稀釋。以Et0Ac_己烷(1 : υ萃取混合物。使合併之有 機萃液以Na2SO·4脫水乾燥,過濾,及濃縮。使粗製混合物藉 矽膠層析純化(10%至25% EtOAc /己烷),獲得(4-順式-甲氧基 -環己基)-甲基_胺甲基酸第三丁酯(L73克,84% )。 於(4-順式-甲氧基-環己基 > 甲基_胺甲基酸第三_丁酯(1·73克 ,7_12毫莫耳,ΐ·〇當f )在CH2 C12 (4毫升)中之溶液内,在室 溫下,添加三氟醋酸(4毫升)。在攪拌3·5小時後,使反應混 合物濃縮,獲得粗產物。使此產物溶於CH2 cl2 (5〇毫升)中, 並以飽和Naz CO3 (40毫升)洗滌。以5XCH2 Cl2逆萃取水層。使 合併之有機萃液以Na〗SO#脫水乾燥,過濾,及濃縮,而得自 由態胺63(1.12克,1〇9%,含有殘留。112(:12)。
將18 (0.01-0.1 Μ ’ 1.0當量)、二異丙基乙胺(5 〇當量)及得自 21-63之任一種胺或其他市購可得之一級或二級烷基胺(34〇 當量)在二氯甲烷中之混合物,於室溫或4〇 °c下,攪拌數小 時至五天,直到反應完成為止。使反應混合物濃縮,並使 中間產物,無論是藉由或未藉由層析純化(Et0Ac /己烷),溶 於二氯甲烷與三氟酷酸之1 : 1混合物(0·05 M)中,並在室溫 下使用或未使用甲苯醚(5-10當量)攪拌3_4小時,直到反應完 成為止。然後,以飽和NaHC〇3小心地使反應淬滅,以Et〇Ac 萃取,直到沒有產物被檢出為止。使合併之萃液以Na2 S04脫 85762 -151- 200412345 水乾燥,過濾,濃縮,並使產物64藉逆相HPLC純化(MeOH-水)。 : 下述程序已被使用於芳族胺類(心及/或Rg=Ai〇。於N-乙胺 基苯(47微升,6當量)在THF (1毫升)中之溶液内,在-78t下 ,添加n-BuLi (148微升,2.5 Μ,在己燒中,6當量),接著是 ΗΜΡΑ (200微升),並攪拌10分鐘。經由以THF (0.3毫升)沖洗 ,引進18 (44毫克,0.062毫莫耳)在THF (0.7毫升)中之溶液。 攪拌10分鐘後,以飽和NaHC03 (15毫升)使反應混合物淬滅, 以3xEtOAc萃取。使合併之萃液以Na2 S04脫水乾燥,過渡, 濃縮,並使產物藉層析純化(EtOAc),獲得中間物。使此中 間物與甲苯醚(100微升)溶於二氯甲烷與三氟醋酸之1 ·· 1混 合物(2毫升)中,並在室溫下攪拌3小時。然後,以飽和NaHC03 小心地使反應淬滅,以4xEtOAc萃取。將合併之萃液以Na2 SO4 脫水乾燥,過濾,濃縮,並使產物64藉逆相HPLC純化(MeOH-水)。
將二異丙基乙胺(1.6當量),於室溫下,添加至20 (0.03-0.05 Μ ,1·〇當量)與TOTU(1.5當量)在DMF中之溶液内,並攪拌15分 鐘。在所形成之混合物中,添加得自21-63之任一種胺或其 他市購可得之一級或二級胺(1.5當量)。將反應混合物攪拌 數小時至過夜,直到反應完成為止。使反應混合物濃縮, 85762 -152- 200412345 並使中間產物,無論是藉由或未藉由層析純化(EtOAc /己烷) ,溶於二氯甲烷與三氟醋酸之1 ·· 1混合物(0.01-0Ό5Μ)中,並 在室溫下,使用或未使用甲苯醚(5-10當量)攪拌3-4小時,直 到反應完成為止。然後,以飽和NaHC03小心地使反應淬滅 ,以EtOAc萃取,直到沒有產物被檢出為止。使合併之萃液 以Na2 S04脫水乾燥,過濾,濃縮,並使產物65藉逆相HPLC 純化(MeOH-水)。 於下表中之化合物,係無論是按照13或64或65之製備製成。 153- 85762 200412345 化合物# ~ (ER# 或 IC#) 結構64或65 MS (ES) 或/及 ^NMR 806094 nh2 TBs°^〇y0 H HN? 'HNMR 806095 nh2 Η HN 丫 N 'H NMR 806123 nh2 H N^NH 361.4 (M+H)+ 806136 〇 N 丫 NH 404.3 (M+H)+ 806181 nh2 H、nh !hnmr 806221 _xr^o^H2 H 丫 H 413,3 (M+H)+
85762 -154- 200412345 806220 NH2 465.3 (M+H)+ 806224 Jo H 丫H 409.3 (M+H)+ 806228 nh2 kJJ 丫 H 412.3 (M+H)+ 806276 nh2 Me〇V ΎΝΗ Me〇 1 471.3 (M+H)+ 806275 Me〇 N^yNH 487.3 (M+H)+ 806274 nh2 (χη〇>·0 H n^nh 397.3 (M+H)+ 806273 NH_2 kjj 丫H 411.3 (M+H)+ 806317 NH2 kJJ 丫H 398.2 (M+H)+ 85762 -155- 200412345 85762
-156-
200412345 85762
157- 200412345 806402 α^α>^Η2 Η ΝγΝΗ 411.2 (Μ+Η)+ 433.2 (M+Na)+ 806417 Η ΝγΝΗ 397.1 (Μ+Η)+ 806419 9 νη2 469·2 (Μ+Η)+ 806421 511.2 (Μ+Η)+ 806435 1 νη2 〇ν〇>^ Η ΝγΝΗ 411.3 (Μ+Η)+ 806437 = νη2 Η Ν^ΝΗ 411.3 (Μ+Η)+ 806569 9 νη2 11^1 丫 Η 452.3 (Μ+Η)+ 806609 σ:^α^: 495.3 (Μ-Η)' 85762 -158- 200412345
806610 nh2 OMe H N^/NH 425.4 (M-H)' 806647 〇?叫: 496.3 (M+H)+ 806653 ? /NH2 454.3 (M+H)+ 806671 bxO^2 H N^NH 409.3 (M+H)+ 806781 MeO. ^ Ί 9 NH 丄 HNMR 806790 nh2 〇Vv〇^: J 〗H N NH 6 509.3 (M-H)" 806796 H H N 丫 NH 'HNMR
85762 -159- 200412345 806820 H ΝγΝΗ 496.3 (M+H)+ 806839 Cl 0 MU H N 丫 NH 467.2 (M+Na)+ 806840 J nh2 Η Ν^,ΝΗ 467.2 (M+Na)+ 806841 H N^NH 445.3 (M+H)+ 806842 nh2 H N^NH 397.3 (M+H)+ 806843 Fjy〇J〇>^:H2 H N^NH 483.3 (M+H)+ 505.3 (M+Na)+ 806844 nh2 H N 丫 NH 363.3 (M+H)+ 3853 (M+Na)+ 806860 H T 1 _/NH2 H n^nh 496.3 (M+H)+ 85762 -160- 200412345 85762 806874 Η H νη L〇J Η ν^νη 'HNMR 806875 Η ^Υ〇〇 ΝΗ: 1 1 Μ Ν^ΝΗ 'HNMR 806878 〇νΧο>^ Η Ν 丫 ΝΗ 'HNMR 806899 ? ·νη2 0 Η Ν丫 ΝΗ 丄HNMR 806900 νη2 0 Η Ν丫ΝΗ [H NMR 806901 FjD^OyCcy·^ 0 Η Ν丫ΝΗ 497.1 (M+H)+ 806902 νη2 0 Η Ν 丫 ΝΗ 377.3 (M+H)+ 161 -
200412345 806903 Cl fUU Η Ν^ΝΗ 431.1 (Μ+Η)+ 806904 νη2 c,1X'Xcv^n Η Ν^ΝΗ 431.2 (Μ+Η)+ 806905 νη2 c1JX'O>^n Η Ν^ΝΗ 431.2 (Μ+Η)+ 806987 Η ΝγΝΗ 441.3 (Μ+Η)+ 463.2 (M+Na)+ 807014 Η ΝγΝΗ 343.3 (M+Na)+ 807139 (^α^Η2 OMe Η Ν 丫 ΝΗ 丄 HNMR 807140 ΝΗ2 Η Ν^ΝΗ 427.3 (M+H)+ 807183 Μθ〇 〇 MU Η Ν^ΝΗ 463.3 (M+Na)+ 441.3 (M+H)+ 85762 162- 200412345
807377 nh2 F3Cxt^o^ H N 丫 NH [Η NMR 807392 nh2 H N 丫、NH !hnmr 807400 nh2 H N 丫 NH !hnmr 807401 H NH2 OXO)^ Η H N^NH 反式外消旋 T 'Η NMR 807399 Η ΝΗ2 CDXcv^, Η Η Ν^ΝΗ 順式外消旋 Τ 'Η NMR 807447 Η Ν 丫 ΝΗ 'HNMR 807448 νη2 Π Η Ν?Η 'Η NMR 807449 νη2 ^NMR
85762 -163- 200412345 807450 nh2 ocf3 h n 丫、nh 481.1 (M+H)+ 807451 nh2 H N^NH 481.1 (M+H)+ 807452 nh2 cl H N 丫, 465.1 (M+H)+ 807453 nh2 Fxr H N 丫 NH lR NMR 807454 nh2 (T'XCV^N F H N 丫 NH !h nmr 807457 0^Xc^: H N^NH [HNMR 807458 〒F3 NH2 H n^nh [HNMR 807459 nh2 0ΙΤΤ'Ί〇ν^Ν Cl H N 丫'NH 丄 HNMR 807460 ρ3^〇 nh2 H N^NH t 481.1 (M+H)+
85762 -164- 200412345
807460 nh2 1 H N^NH [H NMR 807463 nh2 cTkXcv^, H N 丫 NH 'HNMR 807464 nh2 H N^NH 'H NMR 807465 Cl /NH2 H N 丫 NH 'HNMR 807466 nh2 H n^nh 'HNMR 807467 nh2 H n^nh 'HNMR 807469 nh2 H n^nh !H NMR 807497 nh2 1 H N^/NH 'HNMR 807498 nh2 H N 丫 NH 'HNMR 85762 -165- 200412345
807505 nh2 H 丫" !hnmr 807506 n~λ NH2 H n^nh 'hnmr 807528 nh2 Kj h n^;nh }HNMR 807531 nh2 H N 丫、NH !hnmr 807532 nh2 (X^Xc^ H N^NH 'HNMR 807543 nh2 (rr〇v^N kj h 丫H 'HNMR 807544 nh2 丫 Θ 'HNMR 807548 nh2 CN H N^NH 'HNMR 807549 丄 HNMR
85762 -166- 200412345
807550 Η N^NH [HNMR 807562 nh2 〇 H NrNH 'HNMR 807571 nh2 H n^nh 'HNMR 807573 nh2 cr?^〇cv^N H ΝγΝΗ 387.3 (M+H)+ 807586 Cl /nh2 H n^/NH 'H NMR 807636 nh2 CT'Xcv^N H N 丫 NH ^NMR 807649 °ro>·^: H N 丫 NH 'HNMR 807660 'X0-^N H N 丫 NH 'HNMR 807662 nh2 H N 丫 NH 'HNMR
85762 -167- 200412345 807663 丄 」H2 H N^NH XHNMR 807703 nh2 H N 丫 NH 'HNMR 807704 nh2 H N 丫 NH !h nmr 807748 nh2 crrxo-^N H ΝγΝΗ 'HNMR 807749 nh2 今 H nvnh T 'H NMR 807751 H N^NH !h NMR 807754 ar〇>^2 H N^NH lH NMR 807758 a'Xcv^N" H n^nh !hnmr 807762 十Ία NH2 H 丫Η 'hnmr
85762 -168- 200412345 85762
807779 ^X^H2 H N 丫 NH lU NMR 807794 nh2 HO HCI H NyNH 'HNMR 807836 nh2 H N^NH 'H NMR 807862 nh2 〇n^^n H N 丫 NH [HNMR 807876 nh2 HCI H N^NH 了 丄 HNMR 807892 nh2 F2HCXTO>^n H N^NH !hnmr 807920 〇人广1 nh2 H N^NH !hnmr 807930 nh2 χτ〇>^ H n^nh 'hnmr 807931 nh2 OH H ΝγΝΗ 'HNMR -169- 200412345
807952 Γΐ 」_ Η Ν 丫 ΝΗ 'Η NMR 807956 Η Ν 丫 ΝΗ 'HNMR 807962 °τα>^Η2 Η Ν^ΝΗ 'Η NMR 807977 Γΐ 」νη2 Η Ν 丫 ΝΗ 丄 HNMR 807978 °^Xcv^H2 Η Ν 丫 ΝΗ 'Η NMR 807980 Η Νν,ΝΗ 'Η NMR 808028 Η Ν^ΝΗ [Η NMR 808039 νη2 cto^n Η Ν^ΝΗ 'HNMR 85762 -170- 200412345
808069 η /ΝΗ2 Η Ν^ΝΗ 'HNMR 808078 νη2 F Η Ν 丫 ΝΗ 'Η NMR 808079 νη2 1 Η Ν^ΝΗ Τ jHNMR 808084 Η Ν 丫 ΝΗ !Η NMR 808086 F ρΛΓχ ;ΝΗ^ Η Ν^ΝΗ !Η NMR 808101 νη2 0ΠΧι>^ Η Ν^,ΝΗ 'HNMR 808102 Η Η^ΗΗ 丄 HNMR 808107 νη2 ίΧ^α>^ Η ΝγΝΗ [HNMR
85762 171 - 200412345
808151 Λ Η Ν 丫 ΝΗ 'HNMR 808153 νη2 Η Ν^ΝΗ 'HNMR 808164 Π /ΝΗ2 Η Ν 丫 ΝΗ jHNMR 808247 MeO/, Q I2 Η ΝγΝΗ 'hnmr 808254 Jxc^2 kj '丫Η 'hnmr 808255 ’〇、Ξ νη2 H N^/NH 'HNMR 808283 cf3co2h h 丫h 'HNMR 808290 H N 丫 NH 'HNMR 85762 -172- 200412345
85762 -173- 200412345
808371 nh2 Η N^NH !hnmr 808387 νη2 cf3co2h H ΝγΝΗ [HNMR 808548 nh2 H ΝγΝΗ 丄 HNMR 808661 "W H N 丫 NH 丄 HNMR 808663 σ6^Η2 H N^NH 'HNMR 808665 〇s M N^NH 'HNMR 808675 /〇/ΎνΊ /nh^ ^〇v^N HI H N^iH 'HNMR 808702 〇Cr0cv^H2 H ΝγΝΗ 'HNMR 85762 -174- 200412345
將偶氮二羧酸二乙酯(9.1微升,2·0當量),於室溫下,添 加至17 (20 φ克’ 0.03毫莫耳,ι·〇當量)、三苯膦(15毫克,2·〇 當量)及鄰苯二甲醯亞胺(8.5毫克,2.0當量)在甲苯(2毫升) 中之溶液内,並將所形成之混合物攪拌19小時。使反應混 合物濃縮,並使中間物藉層析純化(30% EtOAc-己烷),而得19.3 毫克(81% )。使此中間物溶於二氯甲烷與三氟醋酸之1 : 1混 合物(2毫升)中,並在室溫下攪拌2小時,直到反應完成為 止。然後,以飽和NaHC03 (15毫升)小心地使反應淬滅,以7x10 毫升EtOAc萃取。使合併之萃液以Na2 S〇4脫水乾燥,過濾, 濃縮,並使產物藉逆相HPLC純化(MeOH-水),獲得ER-806286 (2.4 毫克,24%)。MS(ES)423.2 (M+H)+· -175 - 85762 200412345
τ ER-806287 化合物ER-806287係按照關於製備ER-806286之相同程序,製 自 4-三氟甲基酚。MS (ES) 438·2 (M+H)+ ·
T ER-806311 將18 (12.5毫克,0.018毫莫耳)、二異丙基乙胺(0·2毫升,65 當量)及硫酚(10微升,5.5當量)在DMF (0.5毫升)中之混合物 ,於室溫下攪拌兩天。使反應混合物濃縮,並藉層析純化(30 % EtOAc-己烷),而得中間物12.7毫克(92% )。使此中間物與 甲苯醚(100微升)溶於二氯甲烷與三氟醋酸之1 : 1混合物(2 毫升)中,並在室溫下攪拌40分鐘。然後,以飽和NaHC03 (15 毫升)小心地使反應淬滅,以7xEtOAc萃取。使合併之萃液以 Na2S04脫水乾燥,過濾,濃縮,並使產物藉層析純化(5% MeOH-EtOAc),獲得 ER-806311 (4.5 毫克,65%)。MS(ES) 386.2 (M+H)'
T ER-806355 85762 -176- 200412345 將氯化甲基磺醯(9微升,2當量),於〇°C下,添加至17 (40.5 毫克’ 0.058毫莫耳)與二異丙基乙胺(1〇〇微升,1〇當量)在二 氣甲燒(1毫升)至中之溶液内,並攪拌30分鐘。引進本羥基 六氫说淀(30毫克,5.0當量)與DMF (0.5毫升),並使反應混合 物溫熱至室溫,及攪拌2·5天。以飽和NaHC03 (10毫升)使反 應淬滅,並將已分離之水相以4xEtOAc萃取。使合併之有機 萃液以Na〗SO*脫水乾燥,過濾,及濃縮,且使產物藉逆HpLC 純化(MeOH-水)’而得中間物(25毫克,65% )。使此中間物 溶於二氯甲烷(〇·5毫升)中,並在室溫下,以TPAP(5毫克)與!^4〇 (20毫克)處理1〇分鐘。藉由添加水與Na2S2〇3使反應淬滅, 以4xEtOAc萃取。使合併之有機萃液以Na2s〇4脫水乾燥,過 濾,並濃縮,且使產物藉層析純化(15% EtOAc-己烷),獲得 中間物(13.7毫克)。使此中間物與甲苯醚(10〇微升)溶於二氯 甲烷(1毫升)中,並在室溫下,以三氟醋酸(1毫升)處理4小 時。然後,以飽和NaHC03 (15毫升)小心地使反應淬滅,以 4xEtOAc萃取。使合併之萃液以Na2s〇4脫水乾燥,過濾,濃 縮,並使產物藉逆相HPLC純化(MeOH-:水),而得ER-806355 (3.4 毫克,16%,歷經三個步驟)。iHNMR(DMSO-d6) (52.35(t,J = 6Hz, 4H),2·49 (s,3H),2.70 (t,J = 6 Hz,4H),3.67 (s,2H),5.74 (s,2H),6.73 (s,1H), 7.16 (dd,J = 8.2 與 1_2 Hz,1H),7.28 (d,J = 1.2 Hz,1H),7.53 (d,J = 8·2,1H), 7.55 (s? 1H). 85762
-177- 200412345 於室溫下,將過氧化氫(4毫升,在水中之30%,3.6當量) 添加至硫代嗎福啉(1.0克,9.7毫莫耳)在醋酸(12毫升)中之溶 液内。將所形成之混合物於100°C下攪拌過夜,冷卻至室溫 ,及濃縮。使得自殘留物之硫代嗎福琳亞颯自乙醇結晶, 為深色固體。按照關於製備64之一般程序,化合物ER-806401 係製自18與硫代嗎福啉亞颯。MS (ES) 417·2 (M+Na)+ ·
r ER-806404 於室溫下,將18 (5毫克)與苄醇(100微升)之混合物以tBuOK (1毫升,1.66 Μ,在THF中)處理過夜。以飽和NaHC03使反應 混合物淬滅,並以3xEtOAc萃取。使合併之萃液以Na2 S〇4脫 水乾燥,過濾,濃縮,並使粗製中間物與甲苯醚(50微升)溶 於二氯甲烷(〇_5毫升)中,及在室溫下,以三氟醋酸(0.5毫升) 處理3小時。然後,以飽和NaHC03小心地使反應淬滅,以 4xEtOAc萃取。使合併之萃液以Na2S04脫水乾燥,過濾,濃 縮,並使產物藉薄層層析儀純化(10% MeOH/EtOAc),獲得ER-806404 (1.0 毫克,37%)。MS (ES)384.2(M+H)+.
ER-806644 85762 -178- 200412345 於5-碘基啕哚(5·0克,20·6毫莫耳)、笨乙炔(3·4毫升,15當 量)及二乙胺(10毫升)在DMF(2毫升)中之溶液内,在氮大氣 及冷卻水溫度下’添加Pd(Ph3 P)4 (120毫克,〇 〇〇5當量)與CuI (39 毫克’ 〇·〇1當f ) ’並將所形成之混合物,在室溫下授摔3小 時。將反應物以飽和NaHC〇3 (50毫升)稀釋,以4χ3〇毫升Et〇Ac 萃取。使合併之萃液以Na〗SO4脫水乾燥,過滤,濃縮,並使 產物藉層析儀純化(15至20% EtOAc /己烷),而得苯基乙決 基 _1H-啕哚(4.41 克,98% )。 化合物5_本基乙決基丨嗓-1-叛酸第三-丁酿係按照關於從 吲哚-5-羧酸甲酯製備7(以啕哚-1,5-二羧酸μ第三_丁醋5_甲酉旨 作為貫例)之程序’製自5-苯基乙決基-ΙΗ-^丨嗓。 化合物5-苯基乙決基-2-三丁基锡燒基丨嗓小幾酸第丁酉旨 係按照關於從9製備10之程序,製自5-苯基乙決基4丨嗓小叛 酸第三-丁酯。 化合物ER-806644係按照製備13之程序,製自5_苯基乙決基_ 2-三丁基錫烷基丨哚小羧酸第三-丁酯與4 (R1==Me:)。‘MS 〇EQ 364.2 (M+H)+.
將ER-806644 (6.5毫克)與Lindlar觸媒(50晕克)在thf (2毫升) 中之溶液,於室溫及氫氣下,攪拌1小時。將所形成之混合 物經過矽藻土過濾,並使濾液濃縮。將殘留固體以Et〇Ac洗 85762 -179- 200412345 滌數次,獲得ER-806645,為淡黃色固體(2.0毫克,31% )。MS (ES) 366.3 (M+H)+.;
ER-806646 將ER-806644 (5毫克)與Pd(OH)2(10毫克)在THF (2毫升)中之溶 液,於室溫及氫氣下,攪拌過夜。將所形成之混合物經過 矽藻土過濾,並使濾液濃縮,且使產物藉逆相HPLC純化 (MeOH-水),而得 ER-806646 (1.3 毫克,26% )。MS (ES) 368.3 (M+H)+ ·
T ER-806095 於室溫下,將16 (20毫克)在1 : 1 THF-MeOH (3毫升)中之溶 液,以1NHC1溶液(0.5毫升)處理30分鐘。將反應混合物以飽 和NaHC03稀釋,並以EtOAc萃取。使合併之萃液以Na2S04脫 水乾燥,過滤’濃縮’並使產物藉逆相HPLC純化(MeOH-水) ,獲得ER-806095(2.6 毫克,18%)。iHNMR·
T ER-806420 85762 -180- 200412345 將ER-806393 (1.3毫克)在MeOH (0.5毫升)中之溶液,於室溫 下,以1 NLiOH溶液(0.1毫升)處理過夜。然後,以1NHC1溶 液(0.1毫升)使反應混合物中和至pH=5,及濃縮。使殘留物 溶於1: 1 MeOH-EtOAc中,及過滤。使滤液濃縮,並藉逆相HPLC 純化(MeOH-水),獲得 ER-806420 (0.5 毫克,40% )。MS (ES) 496.3 (M-H)·.
將18 (15.5毫克,0.02毫莫耳)與甲胺(0.11毫升,2·0 Μ,在THF 中,1.0當量)在二氯甲烷(0.5毫升)中之混合物,於室溫下攪 拌過夜,以飽和NaHC03稀釋,並以3xEtOAc萃取。使合併之 萃液以Na2S04脫水乾燥,過濾,及濃縮。使殘留物溶於DMF(0.5 毫升)中,為溶液A。 將二異丙基乙胺(5.3微升,1.4當量),於室溫下,添加至 苯甲酸(3.4毫克,1.3當量)與TOTU (10毫克,1.4當量)在DMF (0·3 毫升)中之溶液内,並攪拌15分鐘。然後,經由以3x0.5毫升 DMF沖洗而引進溶液,並將所形成之混合物攪拌過夜,濃 縮,以飽和NaHC03稀釋,並以3xEtOAc萃取。使合併之萃液 以Na2 S〇4脫水乾燥,過遽,及濃縮。使殘留物與甲苯醚(50 微升)溶於二氯甲烷(0.5毫升)中,並在室溫下,以三氟醋酸(0.5 毫升)處理3小時。以飽和NaHC03與EtOAc小心地使反應混合 物淬滅,並將已分離之水相以3xEtAOc萃取。使合併之萃液 85762 -181 - 200412345 以Na〗S〇4脫水乾燥,過滤,濃縮,並使產物藉逆相hplc純 化(MeOH-水),:而得ER-806432 (1.4毫克,16%,歷經三個步驟) 。MS (ES) 411.2 (Μ+Η)+·
5-硝基蚓哚-1-叛酸第三汀酯係按照關於從吲哚净羧酸甲醋 籲 製備7之相同程序,製自5-硝基吲嗓。 將5-硝基·^丨哚-1_羧酸第三-丁酿(〇·5〇克)與催化量之pd(〇H)2 在MeOH-EtOAc混合物中之溶液,於室溫及氫下,攪拌1小時 。將反應混合物經過矽藻土過濾,並使濾液濃縮,提供5_胺 基-2,3-二氫^引哚-丨_羧酸第三-丁酯(〇·44克,98% )。 將氯化苯甲醯(305微升,ι·5當量),於〇它下添加至5-胺基_2,3_ 二氫’噪小羧酸第三叮酯(4〇7毫克,1J4毫莫耳)與三乙胺 (1·2毫升,5.0當量)在二氯甲烷(5毫升)中之溶液内,·並將所 _ 形成之混合物攪拌15分鐘。然後,藉由添加飽*NaHC〇3使 反應淬滅,並將混合物以3xEt〇Ac萃取。使合併之萃液以 NazSO4脫水乾燥’過濾,濃縮,並使產物藉層析純化(2〇至 % EtOAc-己燒)’獲得5_苯甲醯胺基_2,3•二氫—丨哚羧酸第三-丁酯(588 毫克,100% )。 將氫化鈉(60毫克,1·5當量)於〇°C下添加至5-苯甲醯胺基-2,3-二氮’嗓-ι_羧酸第三_丁酯(57〇毫克,168毫莫耳)與碘化甲 烷(0.42毫升,4.0當量)在DMF (1〇毫升)中之混合物内,並將 85762 -182- 200412345 所形成之混合物攪拌20分鐘。於濃縮後,將得自反應混合 物之殘留物以靼和NaHC03稀釋,並以3xEtOAc萃取。使合併 之萃液以Na〗S〇4脫水乾燥,過濾,濃縮,並使產物藉層析純 化(30% EtOAc-己烷),而得5-(苯甲醯基甲基-胺基)_2,3_二氫』?丨 嗓-1-叛酸第三-丁醋(547毫克,93% )。 將5-(苯甲醯基-甲基-胺基)-2,3-二氫丨嗓-1-叛酸第三-丁酯 (500毫克)與Mn〇2 (5克)在甲苯(2〇毫升)中之混合物,於8〇°c 下加熱1小時。引進另外之Mn02(5克),並將所形成之混合 物於80°C下揽拌1小時。於冷卻至室溫後,將混合物經過矽 藻土過濾’並使濾液濃縮。使產物藉層析純化(3〇% EtOAc-己 烷),獲得5-(苯甲醯基-甲基-胺基 >吲哚羧酸_丨_第三_丁醋(372 毫克,75% )。 5-(苯甲醯基-甲基-胺基)-2-三丁基錫烷基,哚小羧酸第三_ 丁酯係按照關於從9製備1〇之程序,製自5_(苯甲酸基_甲基_ 胺基)-#卜朵-1-叛酸第三-丁酯。 化合物ER-807313係按照關於製備13之程序,製自5-(苯甲驢 基甲基-胺基)-2-三丁基錫垸基丨嗓·小羧酸第三—丁酯與4 (Ri =Me)。MS (ES) 397.2 (M+H)+ 與 419.1 (M+Na)+ ·
化合物ER-807015係在從立體位阻之胺類製備65之期間,以 副產物製成,並產生令人滿意之iHNMR光譜。 -183- 85762 200412345
ER-807586 r 將 18 (51 毫克,1.0 當量)、(3,3-二甲基-1,5_二氧-螺[5,5]十一 -9-基)-甲基-胺鹽酸鹽(71毫克,4.0當量)、乙基二異丙基胺(0.25 毫升,20當量)及DMF (0.3毫升)在CH2C12(2.5毫升)中之混合 物,於室溫下攪拌23小時。於濃縮後,使殘留物溶於1NHC1 (0.6 毫升)與丙酮(0.6毫升)中,並在回流下加熱16小時。於冷卻 至室溫後,然後,以飽和NaHC03小心地使反應淬滅,以EtOAc 萃取,直到沒有產物被檢出為止。使合併之萃液以Na2S04脫 水乾燥,過濾,濃縮,並使產物藉逆相HPLC純化(MeOH-水) ,獲得 ER-807586 (6.4 毫克,22% )。1H NMR 與 MS (ES) 403.5 (M+H)+ ·
π Ν^ΝΗ ER-807759 ER-807759係按照關於13 (以ER-805639作為實例)在Stille偶合 反應中,及關於ER-807586,在縮酮水解反應中之相同程序 製成。iHNMR 與 MS(ES) 389 (M+H)+. 85762
ER-807789 -184- 200412345 於ER_807586 (5毫克,0.0124毫莫耳,1.0當量)在水(0.5毫升) 中之懸浮液内:,添加NH2OMe · HC1 (5.2毫克,0.623毫莫耳,50 當量)。此固體變成可溶性,且慢慢添加飽和NaHC03 (0.3毫 升),並將所形成之混合物攪拌過夜。以EtOAc與飽和NaHC03 稀釋反應混合物,並以4xEtOAc萃取。將有機層合併,以MgS04 脫水乾燥,過濾,及濃縮。使粗製混合物藉矽膠層析純化(10 % MeOH-EtOAc),而得 ER-807789,為白色固體(5.3 毫克,100% ) 。1H NMR 與 MS (ES) 432 (M+H)+ ·
ER-807790 於ER-807586 (15毫克)在MeOH-THF (1 : 1,1毫升)中之溶液 内,添加NaBH4(20毫克),並將混合物攪拌30分鐘,以飽和 NaHC03稀釋,及以4xEtOAc萃取。將有機層合併,以MgS04脫 水乾燥,過濾,及濃縮。使粗製混合物藉逆HPLC純化(MeOH-H20),獲得 ER-807790。iHNMR 與 MS(ES)405.5 (M+H)+·
ER-807835 於n-BuLi(1.6M,在己烷中,0.35毫升,0.56毫莫耳,31.3當 量)在THF (2.0毫升)中之溶液内,於〇°C下,添加甲基三苯基 溴化鱗(0.20克,0.56毫莫耳,31當量)。使反應物溫熱至室 85762 -185- 200412345 溫,並攪拌40分鐘。將一部份溶液(0.6毫升)轉移至另一個 燒瓶中,並添和ER-807586 (7.2毫克,0.0179毫莫耳,1.0當量) 。將所形成之混合物於室溫下攪拌18小時,並添加水,及 以3xEtOAc萃取混合物。將有機層合併,以MgS04脫水乾燥, 過濾,及濃縮。使粗製混合物藉逆HPLC純化(Me0H-H20), 而得 ER-807835 (0.8 毫克,12% )。1H NMR 與 MS (ES) 401.5 (M+1 Η)·
ER-807837 於 ER-807586(11.5 毫克,0.0286 毫莫耳,1·0 當量)在 THF(2.0 毫 升)中之溶液内,在0°C下,添加MeMgCl (3.0 Μ,在THF中,0.25 毫升,0.75毫莫耳,26.3當量)。使反應物溫熱,並於室溫下 攪拌18小時。以飽和NaHC03使反應淬滅,然後以3xEtOAc萃 取。將有機層合併,以MgS04脫水乾燥,過濾,及濃縮。使 所形成之混合物藉矽膠層析純化(100% EtOAc,然後10%至30 %MeOH-EtOAc),獲得ER-807837(0.8 毫克,7%)。iHNMR 與 MS (ES) 419.4 (M+1H).
ER-808036 5-氯基甲基-蚓哚小羧酸第三-丁酯係按照關於製備9之程序 85762 -186 - 200412345 ’但未添加嗎福啉,製自8。 將5-氯基甲基:,哚-1-羧酸第三·丁酯(〇·82克,3.10毫莫耳,ι·〇 當量)、環己硫醇(0.53毫升,1·4當量)及K2C03 (0.90克,2·〇當 量)在DMF (6毫升)中之混合物,於40 °C下加熱,直到反應完 成為止。使反應混合物冷卻至室溫,以飽和NH4 C1稀釋,並 以***萃取。使有機萃液以MgS04脫水乾燥,過漉,及濃縮 。藉層析使所形成之混合物純化(5% EtOAc /己烷),而得5_ 環己基硫基甲基,哚小羧酸第三丁酯(0.79克,74% )。 ER_808036係按照從14製備16之程序,製自5-環己基硫基甲 基4哚-1-羧酸第三-丁酯。
於ER-808036 (60毫克,0·15毫莫耳,1·〇當量)在THF (2.5毫升) 與MeOH (1.5毫升)中之溶液内,在_78°C下,添加mCPBA (60毫 克,〜70%,1·6當量)在THF中之溶液。在攪拌2小時後,藉 由添加飽和Na2 S2 〇3與飽和NaHC〇3使反應淬滅。將已分離之 水層以5xEtOAc萃取,並使合併之有機相以脫水乾燥 ,過濾,及k縮。使粗製混合物藉層析純化(5%至1〇% Me〇H/ EtOAc),獲得半純產物(各18毫克與32毫克)。藉逆相進 一步純化(MeOH-水)後,獲得 ER-808082 (3.2 毫克)與 ER_808083 (3·2毫克)。1H NMR確認此兩種產物。 85762 -187- 200412345
α〇 將5-氯基甲基,哚小叛酸第三·丁酯(〇·41克,1.55毫莫耳,1·〇 當量)、環己醇(0.82毫升,5.0當量)及Ag20 (1.80克,5.0當量) 在***(5毫升)中之混合物,於35°C下,攪拌度過週末。於 冷卻至室溫後’將反應混合物經過碎藻土過滤,以酸洗務 。使濾液濃縮,並使殘留物藉層析純化(3% EtOAc /己烷), 而得N-Boc-5-環己基氧基甲基吲嗓(160毫克,28% ),為無色 油。1HNMR確認此化合物。 ER-808103係按照關於從14製備16之程序,製自5-環己基氧 基甲基4哚-1-羧酸第三-丁酯。MS (ES)與1 H NMR兩者均確認 此化合物。
於化合物3(R=Me,300毫克,ι·〇3微莫耳,ι·〇當量)在THF(5 毫升)中之懸浮液内’在室溫下,逐滴添加LiAH4(1.0 Μ,在THF 中,2.56毫升,2.5當量),然後將所形成之混合物,於65它 下加熱30分鐘。冷卻至0°C後,藉由添加MeOH (L2毫升,30 當量)與水(30當量)使反應淬滅,攪拌,並溫熱至室溫,及 經過>5夕藻土過濾’以EtOAc洗滌。使濾液濃縮,並使殘留物 85762 -188- 200412345 藉矽膠層析純化(EtOAc,然後i〇% MeOH-EtOAc),獲得7-氯基· 2-甲基-5-甲胺墓-3H-咪唑并[4,5-b>比啶,為白色固體(19〇毫克 ,94% ) 〇 ER_808040係按照關於製備13之程序,製自7-氯基-2-甲基-5. 甲胺基-3H-咪唑并[4,5七]峨啶與5-[(環己基-甲基-胺基)_甲基]_2_ 三丁基錫烷基4丨哚小羧酸第三-丁酿(按照關於製備1〇之程 序,製自8與環己基-甲基·胺)。iH NMR確認此化合物。
ER-808128
於 ER-807790 (17 毫克,0.042 毫莫耳,1.0 當量)在 CH2C12(1 毫 升)中之溶液内,在〇°C下,添加(MeOCH2CH2)2NSF3(14微升, 1.8當量),並在〇°c下,將所形成之混合物攪拌i小時,及在 室溫下1小時。以飽和NaHC03使反應淬滅,並將已分離之水 層以,接著以EtOAc-THF (1 ·· 1)萃取。使合併之有機萃 液以Naz SO4脫水乾燥,過滤,及濃縮。使殘留物藉逆HpLC
純化(MeOHoJc),而得 ER_808128(2 毫克,13%)。iHNMR 與 MS 確認此結構。
Boc 5_甲醯基吲哚小羧酸第三-丁酯或6_甲醯基吲哚- 1-叛酸第三-丁酯 於8 (8·0克,32.4毫莫耳,1當量)在CH2C12(24毫升)中之溶 85762 -189- 200412345 液内,在〇°C下,分次添加Dess-Martin試劑(17.9克,1.3當量) ,並使所形成泛混合物慢慢溫熱至室溫,且攪拌30分鐘。 將反應混合物以Ε^Ο (100毫升)稀釋,經過矽藻土過滤,以 EbO (50毫升)沖洗。將濾液以飽和NaHC〇3洗滌,以施2804脫 水乾燥,過濾,及濃縮。使粗產物與甲苯共沸,獲得甲酉f 基吲哚小羧酸第三-丁酯(7.3克,95% ),或以類似方式獲得6_ 甲醯基蚓哚小羧酸第三-丁酯。
使Mg (鐵屑)經由以in HC1與Et;2 Ο洗;條而被活化,並於高直 空下乾燥過夜。將% Ο (4毫升)中之溴基甲基環己垸(〇·8毫升 ’ 1當量),慢慢添加至Ε^Ο (10毫升)中之經活化Mg (418毫克 ’ 3當量)内,以保持内部溫度在3〇_33它下。將所形成之反應 混合物於34°C下加熱1小時,並冷卻至〇。〇。然後,引進5_甲 醯基吲哚-1_羧酸第三丁酯(900毫克)在恥〇 (15毫升)中之溶液 ’並使所形成之混合物溫熱至室溫,於30_32°c下加熱4小時 ,冷卻至室溫,接著,添加飽和使反應淬滅。將已分 離之水相以EtOAc萃取,使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥 ’過濾,及濃縮。使粗產物藉層析純化(10%至25% Et〇Ac / 己燒)’獲得其相應之醇(949毫克,85% )。 於醇(513毫克,1當量)與恥>1(625微升,3當量)在CH2C12(15 毛升)中之混合物内,在〇°C下,添加甲烷磺酸酐(39〇毫克,15 85762 •190- 200412345 當量)。移除冷卻浴,並將所形成之混合物攪拌25小時,及 以飽和NaHC〇3稀釋。以α^α2萃取已分離之水層。使合併之 有機層以NazSO4脫水乾燥,過濾,及濃縮。使粗產物藉層析 純化(己烷至10% EtOAc /己烷),獲得環己基-乙烯基)-啕 哚小羧酸第三_丁酯(380毫克,78% )。 ER-808281係按照關於從14製備16之程序,製自5_(2_環己基_ 乙烯基)-啕哚-1-羧酸第三-丁酯。MS(ES)與iHNMR確認此化 合物。
使ER-808281 (〜10毫克,1當量)在MeOH (5毫升)中,並具有1〇 % Pd/C (觸媒)之溶液,於正Η?大氣及室溫下,保持過夜。然 後,將混合物裝填於矽膠上,以EtOAc至20% MeOH/EtOAc溶 離’而得ER-808469 (7_5毫克)。MS (ES)與1 H NMR確認此化合 物0
5_乙烯基4丨哚-1·羧酸第三-丁酯或6-乙晞基4嗓_ 1-羧酸第三_丁酯 於甲基三苯基溴化鱗(8.1克,22.7毫莫耳)在THF (140毫升) 中之懸浮液内,在0°C下,於1〇分鐘内,逐滴添加n-BuLi (1.6 Μ ,在己烷中,14.2毫升,22.7毫莫耳)。擾拌20分鐘後,於20 85762 -191 - 200412345 分鐘内,慢慢引進5_甲醯基吲哚小叛酸第三-丁酯(463克,148 S莫耳)在THF (20毫升)中之洛液。使反應物慢慢溫熱至室溫 ,攪拌30分鐘。將反應混合物倒入飽和氯化銨中,並以醋 酸乙酯(3x100毫升)萃取已分離之水相。使合併之有機相以 硫酸鈉脫水乾燥,過濾,及濃縮。使殘留物藉層析純化(二 氯甲烷至1%丙酮-二氯甲烷),而得5-乙烯基4哚小叛酸第 三-丁酯(4.7克,100% ),或以類似方式獲得卜乙晞基一哚小 羧酸第三-丁酯。
Boc 5_(2_禮基乙基)_啕嗓_1_羧酸第三-丁醋或6_(2_幾乙基X嗓_ 1-羧酸第三_丁酯 於5-乙缔基丨哚小羧酸第三·丁酯(4.5克,18·5毫莫耳,L〇 當量)在THF (46毫升)中之溶液内,在〇°c下,於10分鐘内, 添加9-BBN (0.5 Μ ’在THF中’ 87毫升,2.4當量)。將所形成 之反應混合物攪拌2.5小時,並以THF (150毫升)與水(15〇毫升) 稀釋,同時保持溫度在0°C下。然後引進NaB03 · 4Η2 Ο (44克) ’並授掉所形成之反應混合物,及溫熱至室溫,且攪掉。 將反應混合物以《 —鼠甲fe (100愛升)稀釋,並將已分離之水 層以3x100毫升二氯甲烷萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫 水乾燥’過滤’及▲纟倚。使殘留物精層析純化(二氯甲燒至5 %丙酮/二氯甲烷),獲得5-(2-羥基-乙基)_吲哚小羧酸第三_ 丁酯(3.82克,76% ),或以類似方式獲得卜(2-羥基·乙基)_,噪一 1-羧酸第三-丁酯。 85762 -192- 200412345
5-(2-嗎福啉_4_基-乙基)-〃?丨哚小羧酸第三-丁酯或5_[2_(環己基-甲基·胺基)_乙基卜啕哚_1_羧酸第三-丁酯或6-(2-嗎福啉-4-基-乙基)_吲哚-1_羧酸第三-丁酯或6-[2-(環己基-甲基-胺基)-乙基l· 峭哚-1-叛酸第三-丁酯 於5<2·羥基-乙基)-啕哚小羧酸第三-丁酯(260毫克,1毫莫耳 ’ 1,〇當量)、三苯膦(391毫克,1.5當量)及咪唑(136毫克,2 當量)在二氯甲烷(5毫升)中之溶液内,在20分鐘内,於室溫 下’以小量分次添加碘(328毫克,1.3當量)。將反應混合物 倒入水中,並以4x100毫升二氯甲烷萃取。使合併之有機相 以硫酸鈉脫水乾燥,過濾,及濃縮。使殘留物藉矽膠層析 純化(20% EtOAc /己烷),而得半純琪化物(6〇〇毫克)。然後, 使此碘化物溶於MeOH (10毫升)中,並在6〇°C下,以嗎福啉(1.73 毫升,20當量)處理過夜。使反應混合物冷卻至室溫,倒入 水中’並以二氯甲烷萃取。使合併乏有機層以硫酸鈉脫水 乾燥,過濾,及濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(二氯 甲’元至15%丙酬/ 一氣甲、^元)’獲得5-(2-嗎福淋_4_基-乙基丨 哚-1-羧酸第三-丁酯(290毫克’ 88% ),或以類似方式獲得孓[2_ (環己基-甲基-胺基)-乙基]-W嗓-1-羧酸第三-丁酯,或6_(2_嗎福 啉-4-基-乙基)嗓-1-羧酸第三-丁酯,或6-[2_(環己基甲基_胺 基)-乙基]-啕哚小羧酸第三-丁酯。 85762 -193- 200412345
N B〇c 5-(2-甲氧羰基-乙烯基)_吲哚小叛酸第三·丁酯或6_(2呷氧羰基_ 乙烯基)-啕哚·1_羧酸第三丁酿 於5-甲醯基4哚小羧酸第三-丁酯(3.4克,13.8毫莫耳,1.0 當量)在甲苯(35 *升)中之落液内,於室溫下,添加ph3 ρ== CHC〇2Me(5.5克,1·2當量),並將所形成之混合物攪拌過夜 。於濃縮後,使粗產物藉矽膠管柱層析純化(二氯甲燒至 丙酮-二氯甲燒),而得5-(2-甲氧羰基-乙烯基)—吲哚_丨_羧酸第 三-丁酯(5.03克,90% ),或以類似方式獲得6-(2-甲氧羰基-乙 晞基)-啕哚-1-羧酸第三·丁酯。
5-(3-#至基-丙烯基)_吲哚_1_羧酸第三-丁酯或6-(3·經基丙烯基> 吲哚小叛酸第三-丁酯 於甲基5_(2_甲氧羰基-乙烯基)-吲嗓小羧酸第三_丁酯(4 64克 ,15.3毫莫耳,ΐ·〇當量)在THF(87毫升)中之溶液内,在,它 下,於20分鐘内,藉注射器泵添加LiA1H4(1 n,在THF中,ι8·6 毫升’ 1.2當量),並擾拌所形成之混合物,及溫熱至_5。〇。 於冷卻回復至-30°C後,接著藉由緩慢添加丙酮(1〇毫升)使反 應淬滅’保持溫度低於-15°C,在〇°C下倒入洛瑟爾鹽中,攪 拌1小時’並將已分離之水廣以EtOAc萃取。使合併之有機 相以硫酸鈉脫水乾燥,過濾,及濃縮。使殘留物藉管柱層 析純化(二氯甲烷至2%丙酮/二氯甲烷),而得5-(3-羥基-丙 85762 200412345 晞基)-啕嗓-1-叛酸第三-丁酯(2.89克,70% ),或以類似方式獲 得6_(3·羥基-丙烯基)_吲哚小羧酸第三-丁酯。
5-(3·嗎福啉-4-基-丙烯基)-巧丨哚-1-羧酸第三-丁酯或6-(3_嗎福琳_ 4_基_丙缔基)-< 哚-1-叛酸第三-丁酯 於5-(3-經基-丙晞基)-4卜朵-1-叛酸第三-丁酯(〇·95毫克,3.48亳 莫耳,1.0當量)與Et3N(1.8毫升,3_0當量)在二氯甲烷(IQ毫 升)中之溶液内,在0°C下,添加MsCl (0.40毫升,1.5當量)。 將所形成之混合物揽拌30分鐘,並溫熱至室溫,且再攪拌1 小時。然後引進環己基-甲基-胺(8.3毫升,18當量),並將所 形成之混合物概掉度過週末,以飽和NaHC〇3稀釋,並將已 分離之水相以3xEtOAc萃取。使合併之有機相以Na2S〇4脫水 乾燥,過濾,及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化(50% Et0Ac /己燒),獲得5-(3-嗎福琳《4-基-丙烯基)_吲嗓-1_羧酸第三-丁酯 ,或以類似方式獲得6-(3-嗎福琳-4-基-丙烯基)_H卜朵·1_羧酸第 三-丁酯。
ER-808501 ER-808514 -195- 85762 200412345
ER-8085042
ER-808544 類似物 ER-808501、ER-808514、ER-8085042 及 ER-808544,係 按照相同關於從14製備16之程序,製自5-(2-嗎福啉-4-基-乙基 )-口?1嗓-1-竣酸第二-丁酉旨、5-(3-嗎福淋-4-基-丙婦基)-口弓1 口朵-1-竣 酸第二-丁 @旨、6-(3-嗎福淋-4_基-丙締基)-4丨嗓-1_叛酸第三·丁酉旨 及6-(2-嗎福淋-4-基-乙基)-4丨嗓-1-竣酸第二-丁 @旨。
將20 (51毫克)在二氯甲烷(1毫升)中之溶液,於室溫下,以 三氟醋酸(1毫升)處理3小時,及濃縮。以Et20與MeOH洗滌 固體殘留物,而得粗產物(18.2毫克)。然後,使粗產物藉逆 相 HPLC 純化(MeOH-水),獲得 ER-809047 (9.6 毫克,44% )。MS (ES) 、19F及1HNMR確認此結構。
於120°C下,將7-氯基·3Η_咪吐并[4,5-b]外1:淀(J·C/^m. 1982, 513)(250毫克,含有25% 5-氯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶) 85762 -196- 200412345 、2-三丁基錫烷基1哚小羧酸第三-丁醋(11,822毫克)及肆( 三苯膦)鈀(〇)(1盌毫克)毫升)中之混合物,加熱6小 時。將反應混合物以AcOEt萃取,並以水及鹽水洗滌。使有 機層以MgSCU脫水乾燥,並蒸發。使殘留物藉層析純化(Ac〇Et /己燒),而得7_(1H-吲哚-2-基)-3H-咪唑并[4,5_b]峨啶IC_261 (28 毫克),為淡褐色固體。1HNMR確認此結構。
將2 (1.66克,6毫莫耳)、2_三丁基錫烷基,哚小羧酸第三_ 丁酯(11,3.6克,7毫莫耳)、三乙胺(〇·83毫升,6毫莫耳)及 肆(三苯膦)鈀(0)(600毫克,1〇莫耳% )在DMF (1〇毫升)中之混 合物,於130°C下,加熱6小時。於反應期間,以兩份添加η (i.oi 克X 2)。將反應混合物以醋酸乙酯萃取,並以水洗滌,及以 無水硫酸鎂脫水乾燥。在過濾後,將矽膠(4〇〇網目)添加至 殘留物中’並濃縮。使殘留物藉層析純化(Ac〇Et/MeOH),獲 得IC-395(240毫克)與IC_375(80毫克)。iHNMR確認此結構。
(7_氣基-2_酮基_2,3_二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶_5_基)_胺甲基酸乙酯 於4-氯基-5-硝基-2,6-吡啶二胺基甲酸二乙酯(關於製備1之 85762 -197- 200412345 中間物)(500毫克)在EtOH(50毫升)中之溶液内,添加阮尼Ni(1 克)’並於氫大;氣及室溫下’揽拌12小時。將反應混合物於 矽藻土上過濾’並使濾液在減壓下濃縮。使殘留物溶於1丙 醇(10毫升)中’並在回流下擅拌60小時。使反應混合物冷卻 至室溫,並過滤沉澱物。使濾液濃縮,而得250毫克(7-氯基_ 2-酮基-2,3-一氫_1H-咪峻并[4,5-b>比途j基)·胺甲基酸乙酯,為 灰色固體。1HNMR確認此結構。
於120°C下,將(7-氯基-2-酮基-2,3_二氫·1Η_咪唑并[4,5七]吡啶·5-基)-胺甲基酸乙酯(240耄克)、2-三丁基錫烷基一哚小羧酸第 二-丁酯(11,472毫克)及肆(三苯膦)鉋⑼(54毫克)在DMF (1〇毫 升)中之混合物,加熱4小時。引進另外之1三丁基錫烷基_ ⑹哚-1-羧酸第二-丁酿(11,472毫克)與肆(三苯膦)飽⑼(54毫 克),並將所形成之混合物於12〇它下,再加熱12小時。使反 應混合物在減壓下濃縮,並藉層析純化(Ac〇Et/Me〇H),獲得 IC-380 (20耄克),為淡白灰色固體。iHNmr確認此結構。
12 85762 -198- 200412345 (2-胺基_7_氣基_3H_咪唑并[4,5-b】吡啶_5_基)_胺甲基酸乙酯 於室溫下,蔣溴化氰(〇·55克,5.2毫莫耳)添加至5,6-二胺基-4-氯基-2-吡啶胺基甲酸乙酯(關於製備1之中間物,!.〇〇克,4.3 毫莫耳)在20毫升乙醇中之經攪拌溶液内。將溶液攪摔3小 時,然後在6(TC下3小時。過濾沉澱物,並以***洗滌,而 得(2-胺基_7_氯基-3H-咪峻并[4,5-b]峨淀-5-基)-胺甲基酸乙酯(0.55 克,38% )’為黃色粉末。1 η NMR確認此結構。
IC-416 IC-416係利用關於κ>380所述之典型程序,得自(2-胺基-7-氯 基-3Η-咪唑并[4,5七]吡啶-5-基)-胺甲基酸乙酯與11。1HNMR確 認此結構。
7-破基-2_烷基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 化合物7-碘基_2·烷基—3Η-咪唑并[4,5七]吡啶(7-碘基-3Η-咪唑并 [4,5-b]吡啶、7-碘基-2-甲基-3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶、7-碘基_2-乙 基3H-咪峻并[4,5七]吡啶)及/或其HI鹽,係按照關於從1製備 2與4之相同程序,製自‘氯_峨啶2,3_二胺(Recueil,1969,抑,1263_ 1274)。 85762 -199- 200412345
5_氟基-7_蛾基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5_b】吡啶 於4 (R2=Me,HI單鹽,300毫克,〇·75毫莫耳,1.0當量)在HBF4( 在水中之48-51%,3毫升)中之溶液内,在〇°C下,於1小時期 間内,分次添加NaN02 (1.0克,19當量),將反應溫度保持在4 艺下。將所形成之混合物於(TC下攪拌40分鐘,並在室溫下3〇 分鐘。以飽和NaHC03使反應淬滅,並將所形成之混合物以 5xEt2〇萃取。使合併之有機相以Na2S〇4脫水乾燥,過滤,及 濃縮,而得5-說基-7-蛾基-2-甲基-3H-咪唆并[4,5七]峨淀,為淡 褐色固體(170毫克,86%)。19FNMR、iHNmr&ms確認此 結構。
66
= F R2 Me, Et 化合物66係按照關於製備13或64之相同.. , _ . 1J %序,製自7-碘基_ 2-烷基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(或其HI單鹽)痞 7 一乂 ^鼠基-7-蛾基 基-3H-咪唑并[4,5b]吡啶及15。 85762 -200- 200412345 η
化合物67係按照關於製備65之相同程序,製自7-碘基-2-甲 基-3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶與15。
ER-# 1. 結構66或67 'HNMR 及/或MS 807496 〇OXcv^N Η Ν^,ΝΗ 'HNMR 201 - 85762 200412345
807584 Η Ν 丫 ΝΗ [HNMR 807585 Η Ν 丫 ΝΗ 'HNMR 807587 Fxrr〇>^ Η Ν^,ΝΗ 'HNMR 807750 Η Ν^ΝΗ. 丄 HNMR 807787 〇CliXcv^N Η Ν 丫'ΝΗ 丄 HNMR 807788 °ΤΊ Η Ν^ΝΗ 丄 H NMR 807865 Η Ν^ΝΗ ^NMR 808009 Η ν^νη 'HNMR 808081 1 Η ν^νη 'HNMR 85762 -202- 200412345 85762
808085 H N 丫 NH !hnmr 808160 H N^NH 'HNMR 808256 H N 丫 NH 'HNMR 808257 H N 丫、NH 'HNMR 808259 H N>_NH 丫 'H NMR 808260 H N 丫 NH ^HNMR 808261 〇J〇Q~^n H NVNH : T !hnmr 808262 H H N 丫、NH !H NMR 808266 CF3C〇2H H N 丫 NH 'H NMR -203 - 200412345 85762
808268 !hnmr 808269 H N 丫 NH 'HNMR 808284 〇^ij〇C)-^N H N 丫 NH 'HNMR 808285 ^nJ〇〇-^n H N NH 丁 'HNMR 808286 OjCQ~^n H N 丫 NH 丄 HNMR 808287 H -N^nh iHNMR 808288 /0 H 丫㈠ 'HNMR 808289 'HNMR 808291 kj H n^nh ^HNMR 808310 a H n7;NH [H NMR -204- 200412345 85762
808311 -Ο Η Νν,ΝΗ 'HNMR 808319 Η Ν^ΝΗ 々NMR 808322 〇CT'Xcv^N Η ν^νη 丄 HNMR 808361 ΗΟ丁 Η 丫Η 'Η NMR 808362 Ou Ccvq^ Η ΝγΝΗ 丄 HNMR 808363 'HNMR 808370 Η Ν^ΝΗ Wnmr 808372 Η Ν^ΝΗ 丄 HNMR 808385 Η Ν^ΝΗ 'HNMR -205 - 200412345 85762
808386 H H N^NH !hnmr 808388 H N 丫 NH !hnmr 808469 H n^nh !hnmr 808470 H NrNH 'HNMR 808473 H N^NH 丄HNMR 808496 H ΝγΝΗ !hnmr 808497 H N^NH 'H NMR 808498 〇U H n^nh 'HNMR 808499 V h NyNH 'HNMR 808500 cf3co2h ^n^〇>-Cn cf3c〇2h h n?nh [H NMR -206- 200412345 85762
808513 cf3c〇2h cf3co2h h n 丫 nh 'HNMR 808541 H n^nh cf3c〇2h CF3C〇2H I 'HNMR 808543 O〇 H nC;nh cf3c〇2h cf3co2h 1 !hnmr 808571 rA 'H NMR H N 丫、NH 808600 U H 'HNMR 808617 〇nJ〇^)~^n H N 丫 NH lHNMR 808620 H N^NH T : iHNMR 808622 〇Cr0cv^N H N^NH 'HNMR 808623 HCI H 丫 H 'HNMR 808624 H N^NH 'HNMR -207 - 200412345 85762
-208 - 200412345 85762
808692 - H n^/NH !hnmr 808703 H N^NH cf3co2h T 'HNMR 808704 H N^NH cf3c〇2h i 'HNMR 808705 H N^NH cf3co2h T !hnmr 808711 H ΝγΝΗ [HNMR 808712 yjCOO1 "1 H N?NH 'HNMR 808713 OnXcv^n H N^NH iHNMR 808714 〇njCQ~^n H N 丫 NH iHNMR 808717 ^kXcv^n H N^NH 'HNMR 808719 對掌性 H N^NH iHNMR -209- 200412345
808720 -\J Η Ν?Η 'HNMR 808834 MeO^^ ΝγΝΗ 'HNMR 808835 MeOx^\ H N 丫'NH [H NMR 808849 V〇c>^ H N^NH !H NMR 809187 • HI H N^^NH 'HNMR 809196 2CF3C02H H nVnh MS 809197 「CTXXhQ 2 cf3co2h nVnh MS 809198 2CF3co2h H nVnh MS 809199 3 CF3C02H N丫NH MS
85762 -210- 200412345 85762
809200 HO. 2CF3C02h H nVnh MS 809201 2CF3C02H H nvnh MS 809202 2 CF3C02H N丫NH MS 809203 3CF3C02H H nVnh MS 809204 HO. 2CF3C02h H nVnh MS 809205 乂 2CF3C02H H nVnh MS 809206 2CF3C02H H ΝγΝΗ MS 809207 3 CF3C02H ΝγΝΗ MS -211
200412345
809208 3CF3C02H Η NVNH MS 809209 2CF3C02H η ΝγΝΗ MS 809210 2CF3C02H Η NVNH MS 809211 2 cf3co2h NVNH MS 809212 3CF3C02H Η NVNH MS 809213 2CF3C02H Η NVNH MS 809214 2CF3C02H Η ΝγΝΗ MS 809215 一 2 cf3co2h NVNH MS 809216 2cf3c〇2h η ΝγΝΗ MS 809217 2 CF3C02H ν丫νη MS 85762 -212- 200412345 85762
809218 2 cf3c〇2h NVNH MS 809219 2 cf3co2h NVNH MS 809220 2CF3co2H H nVnh MS 809221 2 cf3c〇2h nVnh MS 809222 O 3CF3C02H 丫H MS 809223 0cv^N 2CF3C02H H nVnh MS 809224 〇 N^NH cf3c〇2h T MS 809225 〇 Ν-,ΝΗ cf3c〇2h T MS 809226 0 N. NH 2 CF3C〇2H I MS -213 -
200412345 85762
809227 1 ΰ Ν. ΝΗ cf3c〇2h Τ MS 809228 0 NyNH cf3c〇2h I MS 809229 〇〜νΧ^Η 0 N>yNH 2 cf3c〇2h I MS 809230 /k 〇 NvNH 1 CF3CO2H I MS 809231 1 〇 N^yNH CF3C〇2H I MS 809232 Y—Κ^^;Η 1 〇 N^NH cf3c〇2h I MS 809233 n.nh 2 CF3C〇2H I MS 809234 〇 n^nh 2 CF3C02H I MS 809235 〇 N<yNH cf3co2h 丁 MS 809236 /J 〇 N<yNH ,cf3co2h 丁 MS -214·
200412345
7-填基_2_甲基·1,4_二氫-咪嗤并丨4,5_b]p比淀酮 於化合物4 (R=Me,160毫克,〇·59毫莫耳)在10毫升2〇% H2s〇4 水/谷液中之落液内,在〇°C下,以小量分次添加亞硝酸鈉(154 *莫耳),並將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。以飽和 NH3水溶液使反應混合物中和至pH 7_8,並收集所形成之沉 澱物,獲得黃色固體。然後,使此固體在水中結晶,而得14〇 笔克產物7-硪基-2-甲基_1,4_二氫-咪唑并[4,5#比啶·5_嗣(87% ) ,具有令人滿意之MS與1 H NMR. 〇
ER-807546係按照關於製備13之相同程序,製自7_碘基_2_甲 基],4_ 一氬-咪峻并[4,5«b]p比淀-5_ 酮與 1〇 (RyphCH^’R^Me)。獲 得關於ER-807546之令人滿意ms與1 H NMR。 85762 -215- 200412345
ER-809251 ER-809252 類似物ER-809251與ER-809252係按照關於從14製備16之相同 程序,個別製自7-碘基-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶,及6-[2-( ί哀己基-甲基-胺基)-乙基]丨11 朵-1-棱酸第二-丁酉旨與5-[2-(環己基 -甲基胺基)_乙基;Η丨哚小羧酸第三-丁酯。 3)生物學檢測 HUVEC檢測擬案: 將所匯集之人類臍靜脈内皮細胞(HLTVEC,Clonetics公司)在 5 X 104個細胞/毫升下,接種於96井板上,並在37°C下培養 。隔天,將20微升各化合物稀釋液添加至細胞中,並培養30 分鐘,接著於37°C下,以TNFa (1毫微克/毫升)刺激四小時 。在TNF刺激後,將板以含有0.5%BSA之PBS洗滌,以0.025% 戊二醛固定,並以一級與二級抗體染色,以偵測E-選擇素 與ICAM表現。將板使用已在含有0.5% BSA與5% FBS之PBS中 以1 : 500稀釋之100微升一級老鼠抗人類E-選擇素與抗人類 ICAM抗體(R&D系統,Minneapolis,MN),培養一小時,然後將 板洗滌,並使用已在PBS/0.5% BSA/5% FBS中以1 : 10,000稀釋 之100微升二級過氧化酶共輛山羊抗老鼠IgG抗體(Pierce, Rockford,IL),培養30分鐘。然後將板洗滌,並添加100微升TMB 受質,且使顏色反應發展15-20分鐘。藉由添加50微升1 NH2S04 85762 -216- 200412345 使反應停止,並於微板分光光度計上,在450毫微米下,讀 取光密度(〇D) ; IC5〇值係以藉由下式計算之抑制百分比為基 準而測得: r %抑制=: V. 丨J(平均化合物OD-平均空白試驗OD) ]〕*1〇〇 、 J (平均TNF OD -平均空白試驗OD) ^ 85762 -217-
Claims (1)
- 200412345 拾、申請專利範園: 1· 一種具有結褚①之化合物:⑴ 及其藥學上可接受之衍生物; 其中η為整數04 ; Ri 為氫、-NH2、-NHMe、-NHAc、-OH、F、-OMe、-CN 或·ΝΗ(〇0)0Εί ; R2為氫、-NRARB、_〇ra,脂族、雜脂族、芳基或雜芳 基邵份基團,其中心與^各獨立為氫,或脂族、雜脂族 、芳基或雜芳基部份基團; 心之各存在處係獨立為氫、自素、氰基,或脂族、雜 脂族、芳基或雜芳基部份基團,或基團,其中G為 不存在,或為_CH2_、-nrd_、·α或(c=o),且其中心為氫 、-MUfRg、·〇%、_SRf,或脂族、雜脂族、芳基或雜芳基 刀基團,其中Rd、RF及R〇各獨立為氫、-NRxRy,脂族 、環脂族、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳基部份基團 ,被脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之^基 部份基團,或其中知與〜仏與〜…起採用為^^, Μ-或8·貝經取代或未經取代之環脂族或環雜脂族部份 基團;其中RjR〆各存在處係獨立為氫,脂族、環脂 族、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳基部份基團,被脂 85762 200412345 族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基部份基 團’或其中:RX與Ry—起採,為4-,5_或6_員經取代或未 經取代之飽和或不飽和環脂族或環雜脂族部份基團; 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不 飽和,且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經 取代或未經取代。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物,其中化合物具有以下 結構:其中各獨立為氫、_素、氰基,或脂族、 脂族、芳基或雜芳基部份基團,或基團,其中〇 不存在,或為-CH2-、-NRD-、-〇_或(〇〇),且其中心為 、ARfRg、-〇Rf、_SRf,或脂族、雜脂族、芳基或雜芳 邛伤基團,其中RD、rf及h各獨立為氫、_NRxRy,脂 、環脂族、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳基部份基 ,被脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基 部份基團,或其中心與心或^與%,一起採用為1», 6-,7-或8-員經取代或未經取代之環脂族或環雜脂族部份 基團;其中Rx與心之各存在處係獨立為氫,脂族、環脂 族、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳基部份基團,被脂 85762 200412345 族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基部份基 團,或其中:Rx與Ry —起採用為4-,5-或6-員經取代或未經 取代之飽和或不飽和環脂族或環雜脂族部份基團; 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不 飽和;且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經 取代或未經取代。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物,其中化合物具有以下 結構:其中15^與各獨立為氫、南素、氰基,或脂族、雜 脂族、芳基或雜芳基部份基團,或基團,其中g為 不存在,或為_CH2_、-NRD_、_〇_或(c=〇),且其中心為氫 、-NRfRq、㈣、爲’或脂族、雜脂族、芳基或雜芳基 部份基團,其中RD、〜及〜各獨立為氫、视為,脂族 、環脂族、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳基部份基團 ',被脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之酿基 1M刀基團,或其中心與^或心與%,一起採用為I», 6、7-或8_員經取代或未經取代之環脂族或環雜脂族部产 基團;其中&與&之各存在處係獨立為氫,脂族、替 族、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳基部份基團,被: 85762 200412345 味^族、方基或雜芳基部份基®取代之基部份λ 圈,或龙中跑ρ 土 、、/、L x」、Ry—起採用為4-,5_或6_員經取代或未經 取代:飽和或不飽和環脂族或環雜脂族部份基團; 、"中各$述知族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 或未取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不 飽和;且其中各前述芳基或雜芳基部份基圏可獨立為經 取代或未經取代。 4·根據中請專利範圍第1項之化合物,其中化合物具有以下 結構: 義其中h、R2、:^及、均如申請專 利範圍第1項中之定 5.=申請專利範圍第丨項之化合物:’其中化合物具有以下/、中Ri、&、rf及%均如申請專利範圍第^項中之定 羲。 ’、 根據申請專利範圍第i項之化合物,其中化合物具有以下 85762 200412345 結構:義 ::申請專利範圍fi項之化合物,其中化合物具有以下r2 . 其中q與r各獨立為〇或1;且、、 查 》 1 2 Rp及R〇均如申士杳 專利乾圍第1項中之定義。 其中化合物具有以 8·根據申請專利範圍第1項之化合物, 結構:專利範園第1项中之定義。 9.根據申請專利範園第1項之化合物,其中化合物具有以下 85762 200412345 結構:rgrfn r2 · 其中&、R2、RF及R〇均如申請專利範圍第1項中之定 義。 10·根據申請專利範圍第1項之化合物,其中化合物具有以下 結構:rgrfn 其中&、R2、Rf及R〇均如申請專利範圍第1項中之定 義。 11.根據申請專利範圍第1項之化合物,其中化合物具有以下 結構·其中心與R2均如申請專利範圍第1項中之定義; m為0、1或2 ;且 RF為脂族、環脂族、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳 85762 200412345 基部份基團; 而其中各·七述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不 飽和,且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經 取代或未經取代。 12·根據申請專利範圍第!項之化合物,其中化合物具有以下 結構:其中R1與R2均如申請專利範圍第1項中之定義;且 Rf為氫,保護基,或脂族、環脂族、雜脂族、環雜脂 族、方基或雜芳基部份基團; 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不 飽和;且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經 取代或未經取代。 13.根據申請專利範圍第i項之化合物,其中化合物具有以下 結構:85762 2UU412345 -中K與112均如巾請專利範圍第1項中之定義; G 為 CH2 或-(〇〇);及 X 為 〇 S、C—0、S==0、CCR4R5、NR4 或 CR4R5 ;其中 、广r5《各存在處係獨立為氫、經基、自素、氰基,脂 :、/像月曰狹、方基或雜芳基部份基團,或為被脂族、雜 基或雜芳基部份基圏取代之酿基部份基團; 、而其中各則述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 2未經取代、%狀或非環狀、線性或分枝狀,且其中各 前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未經取代。 14·根據申_,J範圍第1項之化合物,*中化合物具有以下 結構:其中R1與R2均如申請專利範圍第1項中之定義;· G 為 CH2 或 _(c=0);及 X 為 〇、s、〇=〇、s=o、c=cr4r5、NR4 或 cr4r5 ;其中 I與R5之各存在處係獨立為氫、羥基、鹵素、氰基,脂 族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團,或為被脂族、雜 脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基部份基團; 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀,且其中各 利述芳基或雜芳基邵份基團可獨立為經取代或未經取代。 85762 200412345 項之化合物,其中化合物具有以下 15·根據申請專利範圍第 結構: -專利項中之定義 入為〇 υ、、NR4 或 CR4R5 ;其中 心與R5之各存在處係獨立為氫1基1素、氰基,脂 ^雜f族1基或雜芳基部份基團,或為被脂族、雜 狹万基或旅万基邵份基團取代之醯基部份基團; 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 :未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀,且其中各 則述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或㈣取代。 ·::申請專利範園第1項之化合物;其中化合物具有以下 85762其中RAR2均如申請專利範圍第1項中之定義 P為整數0-3 ; 200412345 s為整數(Μ ; A、Β、ρ、Ε&κ之各存在處係獨立為不存在、〇、s 〇 s 〇、_c—cr4 r5、-nr4 或-CR4 r5,其中 r4 與 之 各存在處係獨立為氫、羥基、鹵素、氰基…ORx、_SRx、 -NRxRy,脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團,或為 被知秩、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基部 份基團 B與D,D與E,E與K,及任兩 且其中A與B 個相鄰K基團,當價鍵允許時,可藉由單或雙鍵連接; 其中1與Ry之各存在處係獨立為氫,保護基,或脂族、 雜脂族、芳基、雜芳基、脂族芳基、雜脂族芳基、脂族 雜芳基或雜脂族雜芳基部份基團; 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不 飽和,且其中各前述芳基、雜芳基脂族芳基、雜脂族芳 基、脂族雜芳基或雜脂族雜芳基部份基團可獨立為經取 代或未經取代。 Π.根據申請專利範圍第M6項中任一項之化合物,其中&為 nh2 〇 18.根據申請專利範圍第i_16項中任一項之化合物,其中Rl為 氫。 、、 19·根據申請專利範圍第1-16項中任一項之化合物,其中R2為 NH2、〇H、q-C6烷基或q-C6烯基,該烷基與烯基係視情 況被_素或幾基取代。 2〇.根據申請專利範圍第1-16項中任一項之化合物,其中&為 85762 -10- 200412345 C1_C2烷基。 其中R2為 21. 根據申請專-利範圍第g項中任一項之化合物 甲基。 其中R2為 22. 根據申請專利範圍第項中任一項之化合物 氯。 其中R;f或 23. 根據申請專利範圍第4_1〇項中任—項之化合物一 TM %之—為氫或低碳燒基;而另—個為燒基、雜燒基、芳 基、雜芳基、燒基芳基或燒基雜芳基,斟各存在處,係 視情況獨立被一或多個齒素、燒氧基、硫基燒基或經取 代或未經取代之燒基、雜燒基、芳基或雜芳基取代,或 其中%與R〇-起採用為3_,4_,5、6_,7_或8_員經取代或未經 取代、飽和或不飽和環狀或雜環族部份基團。 24·根據申請專利範園第4_1〇項中任—項 W —為氫或低纽基;而另—個為芳基、雜 基方基或燒基雜芳基部份基團,對各存在處,係視情況 獨立被-或多個自素、燒氧基、硫基燒基或經取代或未 經取代找基、耗基m雜芳基取代,或其中rf 與R〇—起採用為3-,4-,5-,6-,7-或8-員經取代或未經取代、 飽和或不飽和環狀或雜環族部份基團。 25.根據中請專利範圍第24項之化合物,其中之一為 氫或低碳燒基;而另—個為苯基、❹基、(燒基)苯基或 悚基Η淀基,視情況被一或多個存在處之函t、三氣甲 氧基T氧基、二氟曱基、甲硫基或經取代或未經取代 之低碳烷基、低碳雜烷基、芳基或雜芳基取代。 85762 -11- 200412345 26·根據申請專利範圍第4-1〇項中任一項之化合物,其中心或 R〇之一為氫·或低碳烷基;而另一個為環狀或非環狀、線 性或分枝狀、飽和或不飽和脂族部份基團,視情況被一 或多個經取代或未經取代之芳基、雜芳基、醯胺、烷氧 基、羥基、硫基烷基、硫醇、醯基或胺基取代。 27·根據申請專利範圍第u項之化合物,其中Rf為烷基、環 燒基、雜燒基、環雜烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基或 燒基雜芳基’對各存在處,係視情況獨立被一或多個鹵 素、燒氧基、硫基烷基或經取代或未經取代之烷基、雜 燒基、芳基或雜芳基取代。 28.根據申請專利範園第12項之化合物,其中Rf為氫,保護 基’或烷基、環烷基、雜烷基、環雜烷基、芳基、雜芳 基、烷基芳基或烷基雜芳基,對各存在處,係視情況獨 立被一或多個_素、烷氧基、硫基烷基或經取代或未經 取代之烷基、雜烷基、芳基或雜芳基取代。 29· —種醫藥組合物,其包含具有結構①之化合物:及其藥學上可接受之衍生物; 其中η為整數0-4 ; Ri 為氫、-NH2、-NHMe、_NHAc、-OH、F、-OMe、-CN 或·ΝΗ(Ο0)0Εΐ ; 85762 -12- 200412345 &為氫、-nrarb、_0Ra,脂族、雜脂族、芳基或雜芳 基部份基團:,其中r』Rb各獨立為氫或脂族 芳基或雜芳基部份基團; 曰抶、 各存在處係獨立為氫 '國常、氰基,或脂族、雜 脂族、芳基或雜芳基部份基團,或基團_〇_^,其中 不存在,或為-ch2_、-nrd_、-α或(c=0),且其中々為氫 部份基團 、環脂族 ,被脂族 部份基團、-皿fR〇、_0Rf、為,或脂族、雜脂族、芳基或雜芳^ 其中Rd、RF&R〇各獨立為氫、_NRxRy,脂族 雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳基部份2團 雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基 、 或其中知與心或心與心’一起採用為孓七^ y或8_員經取代或未經取代之環脂族或環雜脂族部份 土團,其中RjRy之各存在處係獨立為氫,脂族、較,、雜脂族、環㈣族、芳基或雜芳基料基團,被^ 族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基部心 團:或其中Wy 一起採用為4_,5_或6_員經取代或未二 取代、飽和或不飽和環脂族或環雜廇族部份基團; =其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、 飽和,且其中各前述芳基或 取代或未經取代;肖〆 n 土 ϋ可獨立為經 及視情況進一步包含 樂學上可接受之載劑或稀釋劑 另一種治療劑。 其中化合物係 30·根據申請專利範圍第29項之醫藥組合物 85762 -13- 200412345 以有致抑制炎性細胞活素途徑之量存在。 31 ·根據由上 、象申睛專:利範圍第29項之醫藥組合物,其中化合物係 以有致抑制細胞增生之量存在。 32·根據申請專利範圍第29項之醫藥組合物,其中化合物係 以有政顯示消炎作用之量存在。 33.根據申請專利範圍第29項之醫藥組合物,其中化合物具 有以下結構: 口 /、匕其中RSa與各獨立為氫、鹵素、氰基,或脂族、雜 脂族、芳基或雜芳基部份基團,或基團,其中G為 不存在、偶…啊…仏或(〇=〇),且其中r^為氯、视^ rf SRf,或脂叙、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團 其中Rd、RF&R〇各獨立為氫、_NRxRy,脂族、.環脂族 、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳基部份基團,被脂族 、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之酿基部份基圈 或其中Rd與R〇或RF與%,一起採用為3_,4_,5_,6_,7_或8_ 員經取代或未經取代之環脂族或環雜脂族部份基團;其 中Rx與Ry〈各存在處係獨立為氫,脂族、環脂族、雜脂 族、環雜脂族、芳基或雜芳基部份基團,被脂族、雜脂 族、芳基或雜芳基部份基團取代之醢基部份基團,或其 中Rx與Ry -起採用為4_,5•或6_員經取代或未經取代之飽 85762 -14- 200412345 和或不飽和環脂族或環雜脂族部份基團; 而其中各:前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不 飽和;且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經 取代或未經取代。 34·根據申請專利範圍第29項之醫藥組合物,其中化合物具 有以下結構:R2 ; 其中R3a與R3b各獨立為氫、鹵素、氰基,或脂族、雜 月曰族、万基或雜芳基部份基團,或基團-,其中G為 不存在或為-CH2-、|_、_α或(〇=〇),且其中心為氫、·NRFR〇、·〇&、為,或脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部 f刀基團,其中Rd、Rf及各獨立為氫、-NRxRy,.脂族、 裒曰叙為月曰权、環雜脂族、芳基或雜芳基部份基團, 被脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之酸基部 伤基團或其中心與心或心與^一起採用為^»» 或^貝經取代或未經取代之環脂族或環雜脂族部份基團 :、::RX與Ry之各存在處係獨立為氫,脂族、環脂族、 :%雜脂族、芳基或雜芳基部份基團,被脂族、 2狹、万基或雖芳基部份基團取代之酸基部份基團, " X人Ry起採用為5·或6-員經取代或未經取代 85762 -15- 200412345 之飽和或不飽和環脂族或環雜脂族部份基團; 而其中各述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不 飽和·,且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經 取代或未經取代。 35.根據申請專利範圍第29項之醫藥組合物,其中化合物具 有以下結構: 義其中心、R2、知及&均如中請專利範圍第四項中之定36·根據申請專利範圍第29項 有以下結構: 之醫藥組合物,其中化合物具 RqRf^義其中Rl、R2、知及心均如申請專利範圍第29项中之定 =據中請專利範圍第29項之醫藥組 有以下結構: T化合物具 85762 -16 - 200412345,其中Ri、R2、RF及R〇均如申請專利範圍第29項中之定 義。 38.根據申請專利範圍第29項之醫藥組合物,其中化合物且 有以下結構: “rgrfn r2 ; 其中q與r各獨立為0或1 ;且&、ι、Rf及心均如申請 專利範圍第29項中之定義。 月 9·根據申请專利範圍第29項之醫藥組合物,其中化合物且 有以下結構: .rgrfn R2 . 其中q與r各獨立為〇或1;且Rl、化、^及心均如申請 專利範圍第29項中之定義。 丹 4〇·根據申請專利範圍第29項之醫藥組合物,其中化合物且 有以下結構: 〇 具 85762 -17- 200412345 其中K、R2 義0RF及R〇均如申請專利範圍第29項中之定 41·根據申請專利範園第 有以下結構: 29項之醫藥組合物 其中化合物具其中&、心、〜及〜均如申請專利範圍第29項中 義 之定 42.根據申請專利範圍第μ項 有以下結構: 之醫藥組合物,其中化合物 具其中〜與〜均如申請專利範圍第29項中之 m為0、1或2;及 我 芳基或雜芳 RF為脂族、環脂族、雜脂族、環雜脂族 基部份基團; 85762 -18- 200412345 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 或未經取代:、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不 飽和,且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經 取代或未經取代。 43.根據申請專利範圍第29項之醫藥組合物,其中化合物具 有以下結構:R2 . N N Η HN γΝ 其中h與&均如申請專利範圍第29項中之定義;且 Rf為氫’保護基’或脂族、環脂族、雜脂族、環^ 族、芳基或雜芳基部份基團; ’ 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團 或未經取代、環狀或非環狀、線性 、線性或分枝狀、 飽和;且其中各前述芳基或雜芳基部份基團 飽和; 可獨立為經取代 枝狀、飽和或不 取代或未經取代。 團可獨立為經 其中化合物具 44·根據申請專利範圍第29項之醫藥組合物 有以下結構:其中w2均如申請專利範圍第29項中之定義 85762 -19- 200412345 G 為 CH2 或-(c=〇);且 R ^ 為 0、?、c=0、S=0、C=CR4R5、NR4或 cr4r5 ;直中 广5之各存在處係獨立為氫、經基、函素、氰基,脂 :乂脂族:芳基或雜芳基部份基團,或為被脂族、雜 曰秩、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基部份基團; 、而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 2未、.工取代、ί哀狀或非環狀、線性或分枝狀’且其中各 月迷芳基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未經取代。 45·根據中請專利範圍第29項之醫藥組合物,其中化合物具 有以下結構:G 為 CH2 或 _(C=〇);且 X為 0、S、C=〇、S=0、C=CR4R5、戰或 CR4Rs ;其中 〜與心之各存在處係獨立為氫、羥基、_素、氰基,脂 族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團,或為被脂族、雜 脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之酿基部份基團; 而其中各前述脂族或雜脂族部❾基團立為經取代 或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀,且其中各 前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未經取代。 46.根據申請專利範圍第29項之醫藥組合物,其中化合物具 85762 -20- 200412345 有以下結構:其中R#R2均如申請專利範:第 G 為 CH2 或-(〇〇);且 29項中之定義X 為 0、S、c=〇、 bO、C=CR4R5、Nr4 或 Cr4r5 ;其中 w之=存在處係獨立為氫、經基、画素、氰基,脂 ^旅月“夭万基或雜芳基部份基團,或為被脂族、雜 脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基部份基團; 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 :未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀,且其中各 則述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經取代或未經取代。47.根據中請專利範園第四項之醫藥組合物,其中化合物具 有以下結構:其中Rl與R2均如申請專利範圍第29項中之定義; P為整數0-3 ; s為整數0-4 ; 85762 -21 - 200412345 A B D、E,及K之各存在處係獨立為不存在、〇 、S、-〇0 、d4R5、风或(从,其中心與& 之各存在處係獨立為氫、羥基、函素、氰基、七Rx、_SRX NRXRy知族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團,或 為被脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基 邵份基團;且其中A與B,B與D,〇與£,£與尺,及任 兩個相鄰K基團,當價鍵允許時,可藉由單或雙鍵連接 ,其中Rx與Ry之各存在處係獨立為氫,保護基,或脂族 、雜脂族、芳基、雜芳基、脂族芳基、雜脂族芳基、脂 族雜芳基或雜脂族雜芳基部份基團; 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不 免和,且其中各前述芳基、雜芳基脂族芳基、雜脂族芳 基、脂族雜芳基或雜脂族雜芳基部份基團可獨立為經取 代或未經取代。 48·根據申請專利範圍第29_47項中任一項之醫藥組合物,其 中Ri為nh2。 49·根據申請專利範圍第29-47項中任一項之醫藥組合物,其 中Ri為氫。 5〇·根據申請專利範圍第29-47項中任一項之醫藥組合物,其 中&為NH2、OH、(VQ烷基或晞基,該烷基與稀基 係視情況被卣素或羥基取代。 51·根據申請專利範圍第29-47項中任一項之醫藥組合物,其 中汉2為CVC2烷基。 ^5762 -22- 200412345 其 Μ.根據申請專利聋爸圍第29_47項中任一項之醫藥組合物 中r2為甲基:。 其 53. 根據申請專利範圍第29_47項中任一項之醫藥組合物 中r2為氫。 54. 根據中請專利範圍第35_41項中任一項之醫藥組合物,其 中〜或11〇之一為氫或低碳烷基;而另—個為烷基、雜烷 基、芳基、雜芳基、燒基芳基或燒基雜芳基,對各存在 處’係視情況獨立被一或多個齒素、燒氧基、硫基燒基 或經取代或未經取代之燒基、雜垸基、芳基或雜芳絲 代’或其中心與^一起採用為从从乂或^員經取代 或未經取代之飽和或不飽和環狀或雜環族部份基團。 55. 根據申請專利範圍第35_41項中任一項之醫藥^合物,其 中I^Re之-為氫或低碳燒基;而另—個為芳基、雜芳 基、燒基芳基或燒基雜芳基部份基團,料存在處,係 視情況獨立被-或多個自素、燒氧基、硫基燒基或經取 代或未經取代之烷基、雜烷基、芳基或雜芳基取代,或 其中〜與%-起採用為3.»,6_,7:或8_員經取代或未經 取代之飽和或不飽和環狀或雜環族部份基團。 56. 根據申請專利範圍第55項之醫藥組合物,其中Rp或%之 一為氫或低碳烷基;而另一個為苯基、吡啶基、(垸基)苯 基或(fe基)吡哫基,視情況被—或多個存在處之函素、三 氟甲氧基、甲氧基 '三氟甲基、甲硫基或經取代或未經 取代之低碳烷基、低碳雜烷基芳基或雜芳基取代。 57. 根據申請專利範圍第35-41項中任一項之醫藥組合物,其 85762 -23- 200412345 中心或Rg之一為氫或低碳烷基;而另—個為環狀或非環 狀、線性或:分枝狀、飽和或不飽和脂族部份基團,視情 況被一或多個經取代或未經取代之芳基、雜芳基、酸胺 ^元氧基、每基、硫基燒基、硫醇驢基或胺基取代。 58·根據申請專利範圍第42項之醫藥組合物,其中&為燒基 、環烷基、雜烷基、環雜烷基、芳基、雜芳基、烷基芳 基或烷基雜芳基,對各存在處,係視情況獨立被一或多 個鹵素、烷氧基、硫基烷基或經取代或未經取代之烷基 、雜烷基、芳基或雜芳基取代。 59·根據申請專利範圍第43項之醫藥組合物,其中%為氯, 保護基,或烷基、環烷基、雜烷基、環雜烷基、芳基、 雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基,對各存在處,係視情 況獨立被一或多個i素、烷氧基、硫基烷基或經取代或 未經取代之烷基雜烷基芳基或雜芳基取代。 60· —種用於治療炎性或自身免疫病症或增生病症之醫藥組 合物,其包含: 治療上有效量之根據申請專利範圍第項中任一項 之化合物;及藥學上可接受之載劑或稀釋劑;且視情況 進一步包含另一種治療劑。 61·根據申請專利範圍第60項之醫藥組合物,其中醫藥組合 物係用以治療風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎/克隆氏病 中樞神經系統疾病(CNS),譬如多發性硬化、全身性紅 斑狼瘡、氣喘、同種移植排斥/移植物對宿主疾病(gvhd) 、牛皮癖、異位性皮炎、濕疹、荨麻疹、過敏性鼻炎、 85762 200412345 重症肌無力、糖尿病、自發性血小板減少性紫斑病、絲 球體性腎炎-、心與血管疾病或癌症。 62. 根據申請專利範圍第60項之醫藥組合物,其中該醫藥組 合物係用以治療風濕性關節炎。 63. 根據申請專利範圍第60項之醫藥組合物,其中該醫藥組 合物係用以治療潰瘍性結腸炎/克隆氏病。 64. 根據申請專利範圍第60項之醫藥組合物,其中該醫藥組 合物係用以治療多發性硬化。 _ 65·根據申請專利範圍第60項之醫藥組合物,其中該醫藥組 合物係用以治療氣喘。 66. 根據申請專利範圍第60項之醫藥組合物,其中該醫藥組 合物係用以治療牛皮癖。 67. 根據申請專利範圍第60項之醫藥組合物,其中該醫藥組 合物係用以治療同種移植排斥/ GVHD。 68. 根據申請專利範圍第60項之醫藥組合物,其中該醫藥組 合物係用以治療自發性血小板減少性紫斑病。 _ 69. 根據申請專利範圍第60項之醫藥組合物,其中該醫藥組 合物係用以治療過敏性鼻炎。 70. 根據申請專利範圍第60項之醫藥組合物,其中該醫藥組 合物係用以治療異位性皮炎。 71. 根據申請專利範圍第60項之醫藥組合物,其中該醫藥組 合物係用以治療全身性紅斑狼瘡。 72. 根據申請專利範圍第60項之醫藥組合物,其中該醫藥組 合物係用以治療絲球體性腎炎。 85762 -25- 200412345 73.根據申請專利範園第6〇 合物係用❹療糖尿病W樂組合物’其中該醫藥組 種血管中用於預防或降低再 ::支架具有大致上管狀結構,此結構之表面係塗覆( 或以其他方式配合調整以釋出)—種組合物m( 以下結構之化合物: 八匕》/、百r2 (I) 及其藥學上可接受之衍生物; 其中η為整數0-4 ; -OMe、-CN Ri 為氫、-NH2、-NHMe、-NHAc、.OH、F 或 _NH(C=0)〇Et ; I為氫、-nrarb、_〇ra,脂族、雜脂族、芳基或雜芳 基部份基團,其中ra與rb各獨立為氳,或脂族、.雜脂族 、方基或雜芳基邵份基團; R3之各存在處係獨立為氫、函素、氰基,或脂族、雜 月曰权、务基或雜芳基邵份基團,或基團,其中g為 不存在,或為-αν、-nrd_、〇·或(〇〇),且其中心為氫 、-NRfRq、-0RF、-SRF,或脂族、雜脂族' 芳基或雜芳基 邵份基團,其中RD、RF及Rq各獨立為氫、,脂族 、環脂族、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳基部份基團 ’被脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之酿基 85762 -26- 200412345 部份基團,或其,—起採用為3“ 5 6-,7_或8·^取代或未經取代之環脂族或環雜脂族部份 基團;其中Rx與R〆各存在處係獨立為氫,脂族、環听 族、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳基部份基團,被^ 族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基部份^ 團,或其中心與心一起採用為4_,5_或6_員經取代或未經 取代之飽和或不飽和環脂族或環雜脂族部份基團; 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 或未、、二取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不 飽和,且其中各前述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經 取代或未經取代;及選用之 i學上可接受之載劑或稀釋劑; 以致使孩阻塞被排除,且該組合物係以有效預防或降 低再狹有速率之量傳輸。 75. 一種使身體通道之腔管膨脹之支架,該支架具有大致上 言狀結構’此結構之表面係塗覆(或以其他方式配合調整 以釋出)一種組合物,其包含具有以下結構之化合物:(I) 及其藥學上可接受之衍生物; 其中η為整數0-4 ; Ri 為氫、-NH2、-NHMe、-NHAc、-OH、F、_〇Me、-CN 85762 -27- 200412345 或 NH(C=〇)〇Et ; R2為氫、:-nrarb、—0Ra,脂族、雜脂族、芳基或雜芳 基部份基團,其中、與知各獨立為氫,或脂族、雜脂族 、芳基或雜芳基部份基團; &之各存在處係獨立為氫、卣素、氰基,或脂族、雜 脂族、芳基或雜芳基部份基團,或基團_G-Rc,其中G為 不存在,或為-CH2 _、_nrd -、或(c=〇),且其中心為氣 、-NRfRq、-〇rf、_srf,或脂族、雜脂族、芳基或雜芳基 部份基團,其中rd、心及%各獨立為氫、_NRx&,脂族 、環脂族、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳基部份基團 ’被脂族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基 邯份基團,或其中RD與心或rf與心,一起採用為3_,4_,5_, 6-,7-或8-員經取代或未經取代之環脂族或環雜脂族部份 基團;其中Rx與~之各存在處係獨立為氫,脂族、環脂 族、雜脂族、環雜脂族、芳基或雜芳基部份基團,被脂 族、雜脂族、芳基或雜芳基部份基團取代之醯基部份基 團,或其中心與&一起採用為4-,f或6_員經取代或未經 取代之飽和或不飽和環脂族或環雜脂族部份基團; 而其中各前述脂族或雜脂族部份基團可獨立為經取代 或未經取代、環狀或非環狀、線性或分枝狀、飽和或不 飽和,且其中各的述芳基或雜芳基部份基團可獨立為經 取代或未經取代;及選用之 藥學上可接受之載劑或稀釋劑; 以致使該通道膨脹。 85762 -28 - 200412345 76. 根據申請專利範圍第75項之支架,其中該支架係用以使 身體通道之:腔管膨脹,以排除膽管、胃腸、食管、氣管 /枝氣管、尿道及/或血管阻塞。 77. 根據申請專利範圍第75項之支架,其中該支架係用以使 身體通道之腔管膨脹,以排除血管阻塞。85762 29- 200412345 柒、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為··第( )圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明: 捌、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:85762 200412345 ”” 發明專利說明書 中文說明書替換頁(92年1〇月) (本說明書格式、順岸及粗體字,請勿任意更動,※記號部分請勿填寫) ※申請案號·· 092114905 ※申請日期: 糸1卩〇:分類: 壹、 發明名稱:(中文/英文) 新穎脫氮嘌呤及其用途 NOVEL DEAZAPURINES AND USES THEREOF 貳、 申請人:(共1人) 姓名或名稱:(中文/英文) 〜 日商衛材股份有限公司 EISAI CO·,LTD. 代表人:(中文/英文) 吉野博史 fflROSHI YOSHINO 住居所或營業所地址··(中文/英文) 曰本國東京都文京區小石川四丁目6番10號 6-10 KOISHIKAWA 4-CHOME, BUNKYO-KU, TOKYO, JAPAN 112-8088 國籍:(中文/英文) 日本 JAPAN 200412345 第092114905號專利申請案 中文說明書替換頁(92年9月) 參、發明人··(共2〇人) 姓名:(中文/英文) 1. 珍唐恩 JANE DAUN 2. 海瑟A.大維絲 HEATHER A. DAVIS 3. 法比安古梭斯基 FABIAN GUSOVSKY ’ 4·菱沼家春 IEHARUfflSHINUMA 5. 宜民江 YIMIN JIANG 6. 金子俊彦 TOSHIHIKO KANEKO 7. 菊池廣一 KOUICHIKIKUCHI 8. 小林誠一 SEIICHIKOBAYASHI 9. 安德烈雷卡波 ANDRE LESCARBEAU 10. 山易李 XIANG-YI LI 11. 村本謙三 KENZO MURAMOTO ' 12.大井法人 | NORIHITO OHI / 13.馬可佩桑 MARC PESANT 14. 波力斯赛樂斯基 BORIS SELETSKY 15. 副島本弘 MOTOfflRO SOEJIMA 16. 琳達楚布蕾 LYNDA TREMBLAY -2- 85762.doc
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