TW200306830A - N-[phenyl (piperidin-2-yl) methyl] benzamide derivatives, their preparation and their application in therapy - Google Patents
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200306830 玖、發明說明： 【發月所屬之技術領域】 本發明係揭示具醫療用途之式⑴化合物。 【先前技術】 &美國專利第5254569號中描述了具有與本發明之化合 %似又結構的化合物，藉著作用在鴉片製劑（opiate)受體 勺機制’而作為止痛藥、利尿劑、抗瘦攣劑、麻醉劑、 鎮靜劑、腦保護劑。在歐洲專利申請案第0499995號中，描 述其他具有與5_HT3拮抗劑類似之結構的化合物，其可用來 治療精神病之病症、神經學的疾病、胃徵候群、噁心和嘔 吐。 【發明内容】 本發明之化合物相當於通式
(I) 其中A代表 通式N-1之基團，其中&代表氫原子，或直線或分支的 (C1-C7)挺*基基團’可視需要以一或多個氣原子取代，或 (c4-c7)環烷基基團’或（c3-c7)環烷基（Ci-CO烷基基團，或 丰基（Ci_C3)k基基團’可視需要以一或多個經基或甲氧基 基團取代，或（c^co烯基基囷或（c2-c4)炔基基團， 84443 200306830 或通式N+(Cr)Rl之基團，其中Ri如同上文之定義， 或者是通式N+(R’)Ri之基團，其中R，代表直線或分支的 (CrC7)烷基基團，且Rl如同上文之定義， X代表氫原子，或-或多個選自鹵素原子和三氟甲基、直線 或分支的（c^-c：4)烷基和（Cl_C4)烷氧基基團的取代基，心代 表氫原子、或一或多個選自鹵素原子和三氟甲基、 烷基或（Ci-C4)烷氧基基團，或通之胺基基團，其中 R3和h(彼此獨立地）分別代表氫原子或（Ci44)烷基基團， 或與它們所攜帶的氮原子形成㈣淀、六氫_或嗎琳 %，或可視需要以根據針對上文符號x所定義之原子或基團 取代之苯基基團的取代基。 通式（I)之化合物可以蘇型（threo)消旋物之形式（1R，2R; 1S，2S)，或以對映體之形式（1R，2R)(1S，2S)存在；它們可 以自由鹼，或是帶有酸之加成鹽的形式存在。 在美國專利第5254569號中描述了具有與本發明之化合 物頒似之結構的化合物，藉著作用在***製劑受體 上的機制，而作為止痛藥、利尿劑、抗痙攣劑、麻醉劑、 鎮猙劑、腦保護劑。在歐洲專利申請案第〇499995號中，描 述其他具有與5-HT3拮抗劑類似之結構的化合物，其可用來 /口療精神病之病症、神經學的疾病、胃徵候群、噁心和嘔 吐。 本發明之化合物在作為甘胺酸運載者glytl及/或glyt2的 專一抑制劑上，顯露出特殊的活性。 車乂適合作為glytl運載者之抑制劑的化合物是具有組態（1 S， 84443 200306830 2S)的’其中尺2代表一或多個鹵素原子或三氟甲基基團，而 較適合作為glyt2運載者之抑制劑的化合物是具有組態（丨尺， 2R)的，其中R2代表_素原子和通式Nr^R4的胺基基團。 可藉著以下列 < 計晝1解釋的方法，來製備其中A代表通 式N-l之基團，其中R!與氫原子不同的通式⑴之化合物。 計畫1
使用熟諳此藝者已知的方法，將通式（II)之二胺（其中R 和X如同上文之定義（Ri與氫原子不同）），與活性酸或通式 (ΠΙ)之醯基氯（其中Y代表釋離基，像是自素原子，且^如 同上文之定義）偶聯。 可藉著以下列之計畫2解釋的方法，來製備通式（π)之二 胺0 84443 200306830 計畫2
V
(ID (II) 使式（IV)之Weinreb醯胺與通式（V)之苯基鋰衍生物（其中 X如同上文之定義），在諸如二***之類的醚/谷劑中’在-3 0 °C到室溫之間反應；獲得通式（VI)之酮，利用還原劑，像 是K-Selectride⑧或 L-Selectride⑧（三-第二-丁基氫侧化卸或 麵），在諸如四氫呋喃之類的醚溶劑中，在_78 °C到室溫之 間，將其還原成具有蘇型組態之通式（νπ)的醇。然後可藉 著混合氫化物，像是氫化鋁鋰的作用，在諸如四氫呋喃之 颂的醚浴劑中，在室溫到迴流溫度之間，還原通式（Yu)之 胺基甲酸酿’成為通式（VIII)之蘇型N_甲基胺基醇。炊 兩=驟μ藉著甲祕氯的作用，在諸如二氯甲燒 (頒虱化了的溶劑中 在(TC到室Μ 乙胺又類鹼的存在下， /皿 < 間，將醇官能基全部轉 评又為釋離基，例如甲 84443 200306830 烷磺縫酸酿基團，然後使該釋離基在-50°c下，在諸如乙哮 之類的醇中，在_50°c到室溫之間，在諸如高壓滅菌器之類 的密封介質中，與液化氨反應，將通式（VIII)之蘇型醇轉變 為通式（Π)之蘇型中間物，其中1代表甲基基團。 亦可能藉著諸如含水氫氧化鉀之類的強鹼，在諸如甲醇 之類的醇中，將通式（VII)之胺基甲酸酯脫保護，以便獲得 通式（IX)之蘇型胺基醇，再藉著式RiZ之鹵化衍生物（其中
Rl如同上文之定義，但與氫原子不同，而Z代表鹵素原子）， 在诸如碳酸卸之類鹼的存在下，在諸如N，N_二甲基甲醯胺 之類的極性溶劑中，在室溫到l〇〇°C之間，進行N-烷基化作 用。然後按照關於通式（VIII)之醇的描述，處理如此獲得的 通式（X)之醇。 藉著下列的計畫3解釋其他不同的方法，計畫3可用於其
中1代表甲基基團，且X代表氫原子的案例中。藉著例如I 氟曱燒續酸甲醋的作用，在諸如二乙链之類的醚溶劑中， 在室溫τ，將式㈢之，比㈣四級化。，然後在&氣壓下， 使如此獲得的式（XII)吡錠鹽， 計畫3
84443 -11 - 200306830 乙醇和IN氫氯酸的混合物中，接受氫化作用。獲得兩種非 對映異構物蘇型/赤型（erythr〇)9/1之混合物形式的通式（π) <二胺，其中Rl代表甲基基團，而χ代表氫原子。可能使其 成鹽，例如利用草酸，然後藉著從醇和醚溶劑，像是甲醇 和二***之混合物中形成草酸鹽的再結晶作用純化，如此 獲得純的蘇型非對映異構物（1R，2R; 1S，2S)。 可藉著以下列之計畫4解釋的方法，來製備其中A代表通 式NI之基團，其中Ri代表氫原子的通式⑴之化合物。 計畫4
k通式（XIII)之胺開始，其中χ如同上文之定義，根據熟 请此蟄者已知的方法，進行與如同上述之通式⑴之活性 酸或醯基氯的偶聯作用，以便獲得通式（XIV)之化合物。最 後進行後者的氫化作用，例如，利用氫，在諸如5%披銷 反之颌催化劑的存在下，在諸如冰醋酸之類的酸性溶劑 中，如此終於獲得通式⑴之化合物，其中R!代表氫原子。 根據計畫2，其他方法包括使用通式⑴之化合物，其中Ri 代表可視需要經取代的苯甲基基®，並將六氫錢環之氮 脫保叹例如利用氧化劑，或利用諸如三溴化调之類的路 易斯酸’或藉著氫解作用，或是縣基團，最好是缔丙基 84443 -12- 200306830 基團，接著以PdG複合物脫保護，以便獲得通式⑴之化合 物’其中1代表氫原子。 可從其中A代表通式N-Ι(其中1如同上述）之基團的通 式（I)之化合物，來製備其中A代表通之基團的通 式（I)之化合物，藉著使其與氧化劑，例如3_氯過苯甲酸， 在诸如一氯曱烷之類的氣化了的溶劑中，在〇艺到室溫之間 的溫度下反應。 可從其中A代表通式N-R!之基團的式⑴化合物，來製備 其中A代表通SN+(R’)Rl之基團的式⑴化合物，藉著使其與 通式R’-Z<烷基齒，其中R，如同上文之定義，且2代表鹵素 原子，在诸如乙腈之類的極性溶劑中，在室溫到i 〇〇。〇之間 的溫度下反應。 此外，亦可藉著以咼效液體層析（Hplc)，在手性管柱上 分離消旋化合物，或藉著使用手性酸，像是酒石酸、樟腦 磺酸、二苯甲醯基酒石酸、N-乙醯基亮胺酸，拆開通式（π) <消狄胺，從醇型的溶劑中，藉著非對映異構之鹽的分級 和選擇性再結晶作用，或藉著根據計晝2的對映選擇性合 成，使用通式（IV)之手性Weinreb醯胺，獲得相當於蘇型非 對映兴構物之對映體（1R，2R)或（is，2S)的通式（I)之手性化 合物。 可根據類似在 Eur. J. Med. Chem·，35,（2000)，979-988 和】. Med· Chem·，41，（1998)，591-601 中描述的方法，製備式（IV) 1消旋或手性Weinreb醯胺。其中X代表氫原子的通式（v)之 苯基鍾化合物是可購得的。可根據類似在Tetra. Lett.，57, 33, 84443 -13- 200306830 (1996)，5 905-5908中描述的方法，製備其經取代之衍生物。 [lacuna]係根據類似在歐洲專利申請案£]?-〇366〇〇6號中描述 的方法。其中X代表氫原子的通式（IX)之胺，可在根據在美 國專利第US-2928835號中描述之方法的手性系列中製備。 取後’通式（XIII)之胺’可根據類似在Chem. Pharm. Bull.，32, 12,（1984)，4893-4906 和 Synthesis，（1976)，593-595 中描述的 方法來製備。 除了在4-胺基-3 -氯-5-三氟甲基苯甲酸的案例中，通式 (in)之酸和酿基氣均是市售的。可藉著根據類似在Arzneim.
Forsch·，34, 11a，（1984)，1668-1679中描述的方法，在諸如氯 仿之類的氣化了的溶劑中，以磺醯氣氣化4-胺基-5-三氟甲 基苯甲酸，來製備4-胺基-3-氯-5-三氟甲基苯甲酸。 實例接下來解釋本發明的數個化合物的製備。初步的微 量分析和IR與NMR光譜，以及在手性管拄上的HPLC，證實 所獲得之化合物的結構和對映體純度。 在實例開頭以括弧表示的編號，代表在稍後提供之表 中，第一攔的那些。 在化合物的名稱中，破折號形成字的一部分，而破折 號”一’’僅在線的末端用來分割；其在缺乏分割時被刪除，且 不應以正常的破折號或以間隙來代替。 【實施方式】 化合物第33號） 蘇-2-氣-N-[(l-乙基六氫吡啶基）苯甲基]-3-三氟甲基苯 甲醯胺鹽酸鹽1:1 84443 -14- 200306830 1·1· 2-苯甲酸基六氫ρ比淀-1-幾酸ι，ι_二甲乙酉旨 在氬氣壓下，將在100毫升無水二***中之8〇克（29.4毫 莫耳）的2-(N-甲氧基-N-甲基胺甲醯基）六氫吡啶-；μ羧酸 1，1-二甲乙酯，導入250毫升的圓底燒瓶，將介質冷卻至-25 C，逐滴加入16 *升（29.4毫莫耳）在環己烷和二***之 70/30混合物中的1.8Μ苯基鋰溶液，並保持攪拌2小時。 在利用飽和含水的氯化鈉溶液水解之後，分離液相，以 醋酸乙酯萃取，將有機相覆以硫酸鈉脫水，將其過濾，在 降低的壓力下濃縮濾液，並在矽膠管柱上藉著層析法純化 殘餘物，以醋酸乙酯和環己烷的混合物洗脫。 獲得2克的白色固體。 1.2.蘇-[羥基（苯基）甲基]六氫吡啶_丨_羧酸^-二甲乙酯 在氬氣壓下，將在30毫升無水二***中之2〇克（69毫莫 耳）2-苯甲醯基六氫吡啶羧酸丨，^二甲乙酯導入毫升 圓底燒瓶中，將該溶液冷卻至_78它，逐滴加入2〇7毫升 (20.7毫莫耳）在二***中的丨“三-第二丁基硼氫化鋰溶液， 並保持攪拌3小時。 以16¾升水和16毫升35%含水的過氧化氫溶液水解該混 合物，並容許該混合物回到室溫，同時攪拌2小時。 以水和醋酸乙酯稀釋，分離液相，並以醋酸乙酯萃取。 在沖洗混合的有機相之後，覆以硫酸鈉脫水，並在降低的 壓力下蒸發溶劑，在矽膠管柱上藉著層析法純化殘餘物， 以醋酸乙酯和環己烷的混合物洗脫。 獲得2.0克的油狀產物。 84443 -15- 200306830 1 · 3 ·絲^ •年^基（/、藏^ p比^^ - 2 -基）曱醇 將在4〇毫升甲醇中之2·〇克（6·9毫莫耳）蘇他基（苯基）甲 基]六氫吡啶-1-羧酸u-二甲乙酯的溶液，放到25〇毫升圓底 燒瓶中，加入從2克氫氧化鉀小珠和2〇毫升水製備的含水氫 氧化鉀溶液，並在迴流下將該混合物加熱2小時。 冷卻該混合物，在降低的壓力下蒸發掉溶劑，加入水， 並以二氯甲烷萃取該混合物數次。在沖洗混合的有機相之 後，覆以硫酸鎂脫水，過濾並在降低之壓力下蒸發溶劑， 獲得1克的白色固體。 熔點：172-174°C。 1 ·4·蘇- (1-乙基六氫吡啶_2_基）苯基甲醇 將在30毫升無水Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之丨克^]毫莫耳） 蘇-苯基（六氫吡啶-2-基）甲醇的溶液，放到1〇〇毫升圓底燒 瓶中，加入0.39毫升（5.2毫莫耳）溴乙烷和〇8克（5·8毫莫耳 碳酸鉀，並將該混合物加熱至8(rc 2小時。將其冷卻至室 溫，藉著加入水將其水解，並以醋酸乙酯萃取數次。在以 水，然後以飽和含水的氯化鈉溶液沖洗混合的有機相之 後，覆以硫酸鎂脫水，過濾並在降低之壓力下蒸發溶劑， 在石夕膠管柱上藉著層析法純化殘餘物，以二氯甲燒和甲醇 的混合物洗脫。獲得〇 · 8克的油狀化合物。 _ L5·蘇-(1-乙基六氫吡啶基）苯基甲烷胺 在氬乳壓< 下，將在20毫升無水二氣甲烷中之〇8克 毫莫耳）蘇-(1 -乙基六氫吡啶_2_基）苯基甲醇和〇 48毫升 (3.65毫莫耳)三乙胺，導入1〇〇毫升圓底燒瓶中，將該混合 84443 -16- 200306830 物冷卻至0 C ’加入〇·28毫升（3.63毫莫耳）甲烷磺醯氯，並 奋弁θ μ合物慢慢地回到室溫2小時，並在降低的壓力下濃 縮0 將液化氨導入提供磁性攪拌的高壓滅菌器中，並冷卻至 -50°C，加入在10毫升絕對乙醇中，事前製備之甲烷磺酸酯 的溶液，關閉該高壓滅菌器，並保持攪拌48小時。 將該混合物移至圓底燒瓶，在降低的壓力下將其濃縮， 並在矽膠管柱上藉著層析法純化殘餘物，以二氯甲烷和甲 醇的混合物洗脫。 獲侍〇·3克的油狀化合物，在下一個步驟中使用這樣的油 狀化合物。 1·6·蘇-2-氯-N-[(l-乙基六氫吡啶_2_基）苯甲基卜弘三氟甲 基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1 將在10毫升二氯甲烷中之0.3克（137毫莫耳）2_氯_3_三氟 甲基苯甲酸、0.26克（1.37毫莫耳(二甲胺基）丙基]·3_ 乙基碳化二醯亞胺和〇.19克（1.37毫莫耳）丨_羥基苯并***的 溶液，加至50¾升圓底燒瓶中，並在室溫下攪拌該混合物 30分鐘。 加入在數毫升二氯甲烷中之〇.3克（137毫莫耳）蘇_(1_乙 基六氫吡啶-2-基）苯基甲烷胺的溶液，並繼續攪拌5小時。 以水將該混合物水解，並以二氯甲烷萃取數次。在以水， 然後以1N含水的氫氧化鈉溶液沖洗有機相之後，覆以硫酸 鎂脫水，過濾並在降低的壓力下蒸發溶劑，並在矽膠管柱 上藉著層析法純化殘餘物，以二氯甲烷和甲醇的混合物洗 84443 -17- 200306830 脫。 獲得0.25克的油狀產物。 將產物溶解於數毫升丙-2-醇中，加入5·9毫升在丙醇 中的〇· 1Ν氫氯酸溶液，並在降低的壓力下濃縮該混合物， 以便減少溶劑的體積。在濕磨之後，最後分離出白色固體 形式的0.15克鹽酸鹽。 熔點·· 230-232°C。 fJll(化合物第18號） 2-氯-N-[(1S)-[(2S)小甲基六氫吡啶_2_基]苯甲基]_3_三氟 甲基苯甲酿胺鹽酸鹽1:1 2.1. (2S)-2 -苯甲酸基六氫p比咬- I·幾酸ι，ι_二甲乙酉旨 在氮氣壓下，將在100毫升無水二***中之118克（43 3毫 莫耳）的（2S)-2-(N-甲氧基甲基胺甲醯基）六氫吡啶_丨_羧 酸1，1-一甲乙酯，導入500¾升的圓底燒瓶，將介質冷卻至 -23°C，逐滴加入21.6毫升（43.2毫莫耳）在環己烷和二***之 70/30混合物中的1.8M苯基鋰溶液，並在室溫下攪拌該混合 物3小時。 在利用飽和含水的氯化鈉溶液水解之後，分離液相，並 以醋酸乙g旨萃取。將有機相覆以硫酸鈉脫水，過濾，在降 低的壓力下濃縮，並在矽膠管柱上藉著層析法純化殘餘 物，以醋酸乙酯和環己烷的混合物洗脫。 獲得4.55克的固體產物。 熔點：123-125°C。 ία|5 =-25.40(c = 2.22; CH2CI2) ee = 97.2% 〇 84443 -18 - 200306830 2·2· (lS)-2-[(2S)-羥基（苯基）甲基]六氫吡啶小叛酸u-二 甲乙酯 在氣氣壓下’將在170毫升無水四氫吱喃中之468克（16.2 耄莫耳）（2S)-2-苯甲醯基六氫p比咬羧酸ι，ι_二甲乙酯導 入5 00¾升圓底燒瓶中，將該溶液冷卻至_78。〇，逐滴加入 48.5¾升（48.5¾莫耳）在四氫呋喃中的iM L-Selectride® (二-第二-丁基硼氫化鋰）溶液，並在室溫下攪拌該混合物5 小時。 在冰冷的狀態下，以34毫升水和34毫升35%含水的過氧 化氫么液慢丨艾地水解該混合物，並容許其回到室溫，同時 攪拌2小時。 以水和醋乙酯稀釋’分離液相，並以醋酸乙醋萃取。 在沖洗混合的有機相之後，覆以硫酸鈉脫水，過濾並蒸發， 在石夕膠管柱上藉著層析法純化殘餘物，以醋酸乙酯和環己 燒的混合物洗脫。 獲得4 · 4 9克淡黃色的油。 昨=+63.75。（(：=〇.8; CH2C12) ee = 97.8%。 2·3· (1S)-[(2S)-(1-甲基六氫吡啶_2_基）]苯基甲醇 在氮氣壓下’將在50毫升無水四氫呋喃中之296克（781 毫莫耳）的氫化鋁鋰導入200毫升的二_頸燒瓶中，在迴流下 加熱藏混合物，加入在35毫升四氫呋喃中之4.49克（15.4毫 莫耳）的（lS)-2-[(2S)-羥基（苯基）甲基]六氫吡啶」·羧酸u_ 一甲乙酯，並將該混合物保持在迴流下3 ·5小時。 將其冷卻，利用0·1 Μ的酒石酸鈉鉀溶液慢慢地水解，並 84443 -19- 200306830 持續攪拌該混合物過夜。 將其過濾，並以四氳呋喃沖洗沉澱物，然後在降低的壓 力下濃縮濾液。 獲得2· 95克無色油狀的產物。 2·4. (1S)-[(2S)-(1-甲基六氫吡啶_2_基苯基甲烷胺 在氮氣壓下，將在70毫升中之2.95克（14.4毫莫耳）的 (1S)-[(2SH1-甲基六氫吡啶基）]苯基甲醇，和2毫升（14·4 毫莫耳）的三乙胺，導入250毫升的圓底燒瓶中，將介質冷 卻至〇°C，加入1.1毫升（14·4毫莫耳）的于烷磺醯氯，容許該 混合物在2小時内慢慢地回到室溫，並在降低的壓力下濃 縮。 將液化氨導入提供磁性攪拌的高壓滅菌器中，並冷卻至 -50 C ’加入在30毫升絕對乙醇中，事前製備之粗製甲烷磺 酸醋的溶液，關閉該高壓滅菌器，並保持攪拌48小時。 將該混合物移至圓底燒瓶，並以油狀產物之形式分離 胺，在下一個步驟中使用這樣的胺。 2·5· 2-氯-N_[(1S)-[(2S)-1-甲基六氫吡啶-2·基]苯甲基]_3-三 氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1 使用在丨·6點中描述的程序，從1克（4.9毫莫耳）2-氯-3-三 氟曱基苯甲酸、〇·9克（4.9毫莫耳）1-[3-(二甲胺基）丙基]-3-乙基碳化二酸亞胺鹽酸鹽、〇66克（4·6毫莫耳）丨_羥基苯并三 唑和1克（4.9毫莫耳）（1SH(2SH卜甲基六氫吡啶^^基）]苯 基甲、胺開始’在矽膠管柱上藉著層析法純化，以二氯甲 fe和甲醇的混合物洗脫之後，獲得〇·45克鹼形式的產物。 84443 -20· 200306830 將產物溶解於數毫升丙-2-醇中，加入ι〇·9毫升在丙-2-醇 中的1N氫氯酸溶液，並在降低的壓力下濃縮該混合物，以 便減少落劑的體積。 在濕磨之後，最後分離出白色固體形式的〇.37克鹽酸鹽。 熔點：230-232°C。 [otB5 =+70.3o(c = 0.825; CH3OH) ee=>99%。 實例3(化合物第24號） 蘇-4-胺基-3-氯-正-[(1-甲基六氫吡啶基）苯甲基]三氟 甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1 3· 1· 2-(芊氧亞胺基苯甲基）_丨_甲基吡錠三氟甲烷磺酸酯 在〇°C下’將17.4毫升（120毫莫耳）的三氟甲烷磺酸甲酯， 逐滴加入在200毫升二***中之35克（12〇毫莫耳）苯基（吡啶 -2-基）甲酮〇-苄肟的懸浮液中，並在室溫下攪拌該混合物3 小時。 藉著過濾回收所形成的沉澱物，並在降低的壓力下將其 脫水。 獲得49克的產物，在下一個步騾中使用這樣的產物。 3·2·蘇-(1-甲基六氫吡啶基）苯基甲烷胺乙二酸酯1 將在50愛升乙醇和5〇毫升1Ν氫氯酸中的148克（3189毫 莫耳）2 (芊氧亞胺基本甲基）_ι _甲基批錠三氟甲垸橫酸酯和 〇·74克氧化鉑，放至帕爾（parr)燒瓶中，並進行氫化作用$ 小時。 在降低的|力下蒸發乙醇’以二氯甲燒萃取殘餘物，分 離液相，在其中加入氨水溶液，並以二氯甲燒萃取。在沖 84443 -21 - 200306830 洗混合的有機相之後，覆以硫酸鈉脫水，過濾並在降低的 壓力下蒸發溶劑，獲得6·7克油狀產物，包括1〇%赤型非對 映異構物。 藉著將這些6.7克的鹼溶解於甲醇中，藉著溶解於最少量 甲醇中之一當量乙二酸的作用，製備乙二酸酯。 藉著從甲醇和二***之混合物中的再結晶作用，純化所 獲得的鹽。 最後分離出4.7克之蘇型非對映異構物的純乙二酸酯。 熔點：156-159°C：。 3.3· 4-胺基-3-氯-5-三氟甲基苯甲酸 在9.97毫升（50毫莫耳）磺醯氣的存在下，將在8〇毫升氯仿 中之7.8克（40¾莫耳）的4-胺基-5-三氟甲基苯甲酸，放在5〇〇 *升的圓底燒瓶中，並在迴流下攪拌該混合物過夜。 在降低的壓力下蒸發溶劑，將殘餘物溶解於水和氨水 中，並以二氯甲烷萃取該混合物。將液相酸化，藉著過滤 回收所形成的沉殿物，並在降低的壓力下脫水。 獲得9克的產物。 熔點：229_235°C。 3·4·蘇-4-胺基-3-氣-N-[(l -甲基六氫吡啶-2-基）苯甲基]-5- 三氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:1 將在5毫升1，2-二氯乙烷中之0.52克（2.15毫莫耳）4-胺基 -3-氯-5-三氟甲基苯甲酸、〇·37克（1·96毫莫耳）1-[3-(二甲胺 基）丙基]-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽、0.26克（1·96毫莫 耳）1_羥基苯并***，放到1〇〇毫升圓底燒瓶中，並在室溫下 84443 -22- 200306830 攪拌該混合物10分鐘。加入在5毫升二氯乙烷中之〇·4克 (1.96¾莫耳）蘇-(1-甲基六氫吡啶_2_基）苯基甲烷胺的溶 液’並繼續揽拌該混合物12小時。 以水將其水解，加入氫氧化神小球，直到獲得驗性的pH 值為止，並以二氯甲烷萃取該混合物。以水沖洗有機相， 覆以硫酸鈉脫水，過濾，在降低的壓力下蒸發溶劑，並在 石夕膠管柱上藉著層析法純化殘餘物，以二氯甲垸和甲醇的 混合物洗脫。 分離出0.4克鹼形式的化合物。 將其溶解於數毫升的丙-2-醇中，加入9·4毫升在丙-2_醇 中之0·1Ν的氫氯酸溶液，並在降低的壓力下蒸發溶劑。收 集殘餘物，並在真空下脫水。 獲得0.285克的固體產物。 熔點·· 270-272°C。 宜^例4(化合物第25號） 胺基-3-氣_N-[(1R)-[(2R)小甲基六氫吡啶1基]苯甲 基]-5-三氟甲基苯甲醯胺鹽酸鹽1:ι 4·1· (1R)-[(2R)_(卜甲基六氫吡啶-2_基）]苯基甲烷胺 將在300毫升甲醇中之8〇克（39〇毫莫耳）蘇_(1-甲基六氫 叶匕淀-2-基）苯基甲烷胺的溶液，和在450毫升甲醇中之68克 (390毫莫耳）N-乙醯基亮胺酸的溶液，導入4公升圓底燒 瓶中。在降低的壓力下濃縮該溶液，並使殘餘物從丨丨〇〇毫 升的丙-2醇中再結晶。獲得72克（1幻_[(211)_(1-甲基六氫吡 淀-2-基）]苯基甲烷胺的鹽類。 84443 -23- 200306830 重覆再結晶作用三次，而最後獲得15克（111)-[(211)_(1-甲 基六氫响淀-2-基）]苯基甲烷胺的鹽。 熔點·· 171.5°C。 逆=-ll°(C=l; CH3〇H) ee〉99%。 4·2· 4-胺基-3-氯-N_[(1RH(2R)小甲基六氩吡啶士基）苯甲 基]巧-二氟甲基苯甲酿胺鹽酸鹽1:1 使用上文在3.4點中描述的程序，從丨.04克（4.37毫莫耳）4_ 胺基-3-氯-5-三氟甲基苯甲酸、〇.46克（3.97毫莫耳）丨_[3_(二 甲胺基）丙基]-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽、〇·53克（397毫 莫耳）1-羥基苯并***和i ·5克（3·97毫莫耳）的（1R)-[(2R)_甲 基六氫批淀-2-基]苯基甲烷胺的鹽，獲得l12克鹼形式的產 物。 藉著將28.2毫升在丙-2-醇中之〇·ΐΝ的氫氣酸溶液加至在 數毫升丙-2-醇中之μ2克鹼的溶液中，來製備其鹽酸鹽。 在降低的壓力下蒸發溶劑，收集所獲得的固體，並在降低 的壓力下脫水。 最後分離出0.9克白色固體形式的鹽酸鹽。 熔點：175-185。(：。 [ctB5 =+18.4o(c=0.091; CH3OH) ee=97.8%。 (化合物第36號） 蘇-2-氯-N-[苯基（六氫吡啶基）甲基]-3-三氟甲基苯甲醯 胺鹽酸鹽1:1 5· 1· 2-氣-N-[苯基（吡啶-2-基）甲基]-3-三氟甲基苯甲醯胺 將在60毫升二氯甲烷中之161克（7.16毫莫耳）2-氯-3-三 84443 -24- 200306830 氟甲基苯甲酸、丨.4克（7.28毫莫耳）1-[3-(二甲胺基）丙基 乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽、〇.218克（179毫莫耳）4_二甲胺基 吡哫的落液，放到250毫升圓底燒瓶中，並攪拌該混合物15 分鐘，加入在60毫升二氯甲烷中之1：1克（5 97毫莫耳）苯基 (吡哫-2-基）甲烷胺的溶液，並在室溫下攪拌該混合物以小 時。 猎耆加入水將其水解，加入35%含水的氳氧化鈉溶液， 分離有機層，以水然後以飽和含水的氯化鈉溶液沖洗，覆 以硫酸銕脫水，過濾並在降低的壓力下蒸發溶劑。在矽膠 官柱上藉著層析法純化殘餘物，以二氯甲烷和甲醇的混合 物洗脫，而最後分離ά1·34克黃色油形式的產㉗，其形成 結晶’並在下一個步驟中使用這樣的產物。 5·2·蘇-2-氯[苯基（六氫吡啶基）甲基]_3_三氟甲基苯 甲醯胺鹽酸鹽1:1 τ 將在43毫升冰醋酸中之4.17克（10毫莫耳）2-氯-Ν_[苯基 (比疋2-基）甲基]-3-二氟甲基苯甲酿胺的溶液放在帕爾燒 瓶中，加入0.1克5〇/❶的披銘炭，並在5(TC，0.35MPa下進行 氫化作用3小時。 在回到至溫足後，藉著過濾移除催化劑，在降低的壓力 下濃縮遽液’將殘餘物溶解於水和醋酸乙酉旨中，加入濃縮 的氳氧化納，並以醋酸乙g旨萃取該混合物數次。以水炊後 以飽和含水的氯化納溶液沖洗有機相，覆以硫酸納脫水， 過遽並在降低的壓力下蒸發溶劑。在碎膠管柱上藉著兩次 連續的層析法純化殘餘物，以二氯甲烷和甲醇的職至 84443 -25- 200306830 95/5混合物洗脫，以便分離未反應的起始物質。 分離出0·8克（較少極性）的蘇型非對映異構物。藉著將其 落解於數毫升的丙-2-醇中，並在其中加入2〇毫升在丙·2_ 醇中之0.1N氫氯酸的溶液，來製備其鹽酸鹽。在降低的壓 力下部分地蒸發溶劑，藉著濕磨獲得白色的固體，藉著過 滤收集’並在降低的壓力下脫水。 最後獲得0.6克的鹽酸鹽。 熔點：234-235。(：。 复Jli(化合物第37號） 2-氣-N-[(S)_苯基_[(2S)_六氫吡啶-2-基]甲基]_3-(三氟甲基） 苯甲醯胺鹽酸鹽1:1 將在100毫升無水二氯甲烷中之心36克（3當量）1，3_二甲基 巴比女酸的溶液，導入500毫升提供磁性攪拌、氬氣循環和 冷凝器的二-頸燒瓶中。加入〇·2克（0·01當量）的四價（三苯膦） 名巴’並將該反應介質加熱至3 5 °C。 加入7.8克（19.18毫莫耳）N-[(SH(2-S)_1-#丙基六氫吡啶 一2-基](苯基）甲基]-2-氯-3-(三氟甲基）苯甲醯胺（根據類似實 例1之程序獲得）的溶液，並藉著薄層層析法監視反應的進 行。加入1 00毫升飽和的碳酸氫鈉溶液，在沉降之後分離介 質，並以100毫升二氣甲烷萃取液相，以100毫升水，然後 以1 00毫升飽和的氣化鈉溶液沖洗混合的有機相。將其覆以 硫酸鈉脫水，過濾並在降低的壓力下蒸發溶劑。 獲得10· 15克灰褐色的固體，在矽膠管柱上藉著層析法純 化該固體，以含有0.4%之33%氨溶液的二氣甲烷之混合物 84443 -26- 200306830 洗脫。 分離出4.8克白色固體。將該固體溶解於50毫升丙-2-醇 中，並加入125毫升在丙-2-醇中〇·1Ν的氫氯酸，並在降低的 壓力下濃縮該混合物，以便減少溶劑的體積。 在濕磨之後，分離出4.33克白色結晶形式的鹽酸鹽。 熔點：223-225°C。 砂=+80.7o(c = 0.5; CH3〇H) ee〉98% 0 f例7(化合物第69和70號） 2-鼠-N-[[l -甲基-1-氧離子基-六氫π比淀-2 -基](苯基）甲 基]-3-三氟甲基苯甲醯胺 在〇°C下，將在20毫升無水二氯甲烷中之〇·54克（1.3毫莫 耳）的蘇-2-氯-N-[(l-甲基六氫吡啶-2-基）苯甲基]-3-三氟甲 基苯甲醯胺’導入50毫升提供磁性揽拌的圓底燒瓶中，加 入在5毫升二氯甲烷中之〇·28克（1.2當量）3-氯過苯甲酸的溶 液，並容許該混合物回到室溫，攪拌12小時。 加入30¾升的水，在沉降之後分離介質，並以％毫升二 鼠甲萃取液相兩次，以1 〇 〇毫升的水，然後以1⑻毫升飽 和的氯化鋼各液沖洗混合相。將有機相覆以硫酸鋼脫水， 在降低的壓力下移除溶劑，並在矽膠管柱上藉著層析法純 化殘餘物，在40分鐘内，以二氯甲烷和甲醇的9〇/1〇混合物 洗脫。 分離出0.15克第一個N-氧化物異構體（熔點· 1〇〇_1〇2r) 和0·03克第二個N-氧化物異構體（熔點· 126_128。〇。 i例8(化合物第71號） 84443 -27- 200306830 (2S)-2[(lS)-[[2-氯-3-(三氟甲基）苯甲醯基]胺基κ苯基）甲 基]· 1，；1 -二甲基六氫吡錠蛾 將在20¾升乙如中之0.15克（〇·36毫莫耳）2-氯_N-[(1S)- [(2S)-1-甲基六氫吡啶-2-基]苯甲基]_3_三氟甲基苯甲醯胺 的溶液，導入50毫升提供磁性攪拌、氬氣循環和冷凝器的 二-頸燒瓶中，加入0.5毫升碘曱烷，並將該介質加熱至8〇 °C 2小時。 將該反應介質濃縮至一半，銨鹽沉澱，過濾並在降低的 壓力下脫水。 分離出0.17克的黃色固體。 熔點：121-123°C。 下列的表1解釋了本發明數個化合物的化學結構。 在A”攔位中，cCsH5代表環丙基基團。在”Cf3"攔位中， 指示在通式⑴中CF3基團的位置。在”r，攔位中，C6H6代表 表基基團。在’鹽"欄位中，”」’代表驗狀態的化合物，，，Hci，， 代表鹽酸鹽，而”tfa”代表三氟乙酸鹽。 表2解釋了數個化合物的物理特性、熔點和光學旋轉。 84443 28- 200306830 表1
編號 立體化學 A X cf3 r2 鹽 1 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 6 2-F，3-C1 HC1 2 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 2 4-CF3 HC1 3 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 2 6-CF3 HC1 4 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 2 5-C1 HC1 5 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 2 4-F - 6 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 2 5-CF3 - 7 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 2 3-C1 HC1 8 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 4 2,6-Cl2 HC1 9 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 4 2-C1 HC1 10 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 4 3-C1 HC1 84443 -29- 200306830 編號 立體化學 A X cf3 r2 鹽 11 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 3 4-F HC1 12 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 3 H HC1 13 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 5 2-C1 HC1 14 (1S，2S) n-ch3 H 5 2-C1 HC1 15 (1R，2R) n-ch3 H 5 2-C1 HC1 16 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 3 5-CF3 HC1 17 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 3 2-C1 HC1 18 (1S，2S) n-ch3 H 3 2-C1 HC1 19 (1R，2R) n-ch3 H 3 2-C1 HC1 20 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 3 4-C1 HC1 21 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 5 2-F, 3-C1 - 22 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 5 2-F - 23 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 5 2-〇CH3, HC1 4-C6H5 24 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 5 3-C1， HC1 4-NH2 25 (1R，2R) n-ch3 H 5 3-C1， HC1 4-NH2 26 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 2-CH3 3 2-C1 HC1 . 27 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 3 2,6-Cl2 HC1 28 (1S，2S) n-ch3 H 3 2,6-Cl2 HC1 29 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 4-F 3 2-C1 HC1 200306830 編號 立體化學 A X cf3 R2 鹽 30 (1S，2S) n-ch3 4-F 3 2-C1 HC1 31 (1S，2S) n-ch3 4-C1 3 2-C1 HC1 32 (1S，2S) n-ch3 4-C(CH3)3 3 2-C1 tfa 33 蘇(1R，2R;1S，2S) N-CH2CH3 H 3 2-C1 HC1 34 (1S，2S) N-CH3 4-CH3 3 2-C1 HC1 35 蘇(1R，2R;1S，2S) N-CH3 H 2 4-C1 HC1 36 蘇(1R，2R;1S，2S) NH H 3 2-C1 HC1 37 (1S，2S) NH H 3 2-C1 HC1 38 (1R，2R) NH H 3 2-C1 HC1 39 蘇(1R，2R;1S，2S) N-CH2CH(CH3)2 H 3 2-C1 HC1 40 (1S，2S) N-CH2CH(CH3)2 H 3 2-C1 HC1 41 蘇(1R，2R;1S，2S) N-(CH2)2CH3 H 3 2-C1 HC1 42 (1S，2S) N-(CH2)2CH3 H 3 2-C1 HC1 43 (1S，2S) n-ch2Cc3h5 H 3 2-C1 HC1 44 蘇(1R，2R;1S，2S) N-CH3 H 3 2-CH3 HC1 45 (1S，2S) N - CH(CH3)2 H 3 2-C1 HC1 46 (1S，2S) n-(ch2)3ch3 H 3 2-C1 HC1 47 (1S，2S) n-ch2och H 3 2-C1 HC1 48 (1S，2S) n-ch2c6h5 H 3 2-C1 HC1 84443 -31 - 200306830 編 號 立體化學 A X CF3 r2 鹽 49 (1S，2S) N-CH2[3,4-(OCH3)2C6H3] H 3 2-C1 - 50 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch3 H 5 2-CH3 HC1 51 蘇(1R，2R;1S，2S) N-(CH2)3CF3 H 3 2-C1 HC1 52 (1S，2S) N-(CH2)2CH3 H 3 2-CH3 HC1 53 蘇(1R，2R;1S，2S) n-(ch2)2ch3 4-F 3 2-CH3 HC1 54 蘇(1R，2R;1S，2S) N-(CH2)2CH3 4-F 3 2-C1 HC1 55 蘇(1R，2R;1S，2S) N-(CH2)2CH3 4-C1 3 2 - Cl HC1 56 蘇(1R，2R;1S，2S) n-(ch2)2ch3 4-C1 3 2-CH3 HC1 57 (1S，2S) n-ch3 H 3 2-CH3 HC1 58 (1S，2S) N-(CH2)2CH3 4-F 3 2-C1 HC1 59 蘇(1R，2R;1S，2S) n-ch2ch=ch2 H 3 2-C1 HC1 60 (1S，2S) n-ch2ch=ch2 H 3 2-C1 HC1 61 (1S，2S) NH H 3 2-CH3 HC1 62 (1S，2S) NH H 6 2-F， HC1 3-C1 63 (1S，2S) NH H 5 2-C1 HC1 64 蘇(1R，2R;1S，2S) NH H 2 4-CF3 HC1 65 蘇(1R，2R;1S，2S) NH H 3 H HC1 66 蘇(1R，2R;1S，2S) NH H 3 2-F HC1 67 蘇(1R，2R;1S，2S) NH H 3 5-CF3 HC1 84443 -32- 200306830 編號 立體化學 A X cf3 r2 鹽 68 蘇(1R，2R;1S，2S) NH H 2 5-CF3 HC1 69 蘇(1R，2R;1S，2S) N^COOCHs H 3 2-C1 HC1 70 蘇(1R，2R;1S，2S) ^(OOCHs H 3 2-C1 HC1 71 (1S，2S) n+(ch3)2 H 3 2-C1 HC1 化合物第69號：最高極性的非對映異構物 化合物第70號：最低極性的非對映異構物 表2 編號 熔點(°C) bg5 1 >270 - 2 152-154 - 3 >285 - 4 275-276 - 5 51-52 - 6 169 - 7 228-229 - 8 287-288 - 9 84-86 - 10 187-191 - 11 237.5-238.5 - 12 174-176 - 13 229-231 - 84443 -33- 200306830 編號 熔點(°C) ία£5 14 95-100 +67.7 (c=0.26; CH3OH) 15 95-100 -66.5 (c=0.275; CH3OH) 16 200-201.5 - 17 215-216 - 18 230-232 +70.7 (c=0.825; CH3OH) 19 243-248 -74.26 (c=0.715; CH3OH) 20 225-227 - 21 150-151 - 22 196-197 - 23 153-154 24 270-272 - 25 175-185 +18.4 (c=0.091;CH3OH) 26 277-279 - 27 297-300 - 28 260-262 +50.53 (c=0.56; CH3OH) 29 109-111 - 30 236-238 +50.23 (c=0.325; CH3OH) 31 238-240 32 95-97 33 230-232 - 34 222-224 +70.9 (c=0.573; CH3OH) 35 258-259 - 36 234-235 - 84443 -34- 200306830 編號 熔點(°C) [α|5 37 223-225 +80.7 (c=0.5; CH3OH) 38 217-219 -74.2 (c=0.51; CH3OH) 39 158-160 - 40 80-82 +67.3 (c=0.854; CH3OH) 41 124-126 - 42 210-212 +80.7 (c=0.896; CH3OH) 43 200-202 +71.7 (c=0.882; CH3OH) 44 259-260 - 45 256-258 +18.1 (c=1;CH3OH) 46 200-202 +79.7 (c=0.798; CH3OH) 47 79-81 - 48 216-218 +66.4 (c=l; CH3OH) 49 132 50 256-257 51 162-164 52 101-103 +57.9 (c=0.87; CH3OH) 53 234-236 54 110-112 55 199-201 56 94-96 57 141-143 +56.3 (c=0.59; CH3OH) 58 224-226 +74.90 (c=0.66; CH3OH) 59 138-140 84443 -35- 200306830 編號 熔點(°C) tag5 60 104-106 +78.5 (c=0.57; CH3OH) 61 214-216 +54.8 (c=0.2; CH3OH) 62 135-137 +86.3 (c=0.5; CH3OH) 63 194-196 +61.5 (c=0.5; CH3OH) 64 149-151 65 199-201 66 221-223 67 167-169 68 255-257 69 126-128 70 100-102 71 121-123 使本發明之化合物接受一系列的藥理學試驗，證實其作 為具有治療活性之物質的重要性。 在表現天然人類運載者glytl之SK-N-MC細胞中，運載甘胺 酸的研究 藉著在受試化合物的存在或缺乏下，測量併入的放射 性，在表現天然人類運載者glytl的SK-N-MC細胞（人類神經 上皮細胞）中，研究[14C]甘胺酸的捕捉。在預先以0.02%之 纖維網蛋白處理的培養盤上，以單層培養細胞48小時。在 實驗當天，移除培養基，並以pH 7.4之Krebs-HEPES([4-(2-羥乙基）六氫吡畊-1-乙烷磺酸]緩衝溶液沖洗細胞。在371 84443 -36- 200306830 下’在緩衝溶液（對照組）或各種濃度之受試化合物，或1 〇 mM甘胺敗（判定非專一性的捕捉）的存在下，預先培養1 〇分 鐘之後，加入10 uM[14C]甘胺酸（比活性η]毫居里/毫莫 耳）。繼續在3：rc下培養10分鐘，並藉著以pH 7.4之 Krebs-HEPES緩衝溶液沖洗2次，使該反應中止。然後在加 入100微升液態閃爍劑並攪拌1小時之後，估計細胞併入的 放射性。在Microbeta Tri-luxTM計數器上進行計數。藉著 1C5〇，即降低50%甘胺酸之專一捕捉的化合物濃度，來判定 化合物的效力，ICw係藉著在由對照組併入之放射性和接受 10mM甘胺酸組之間的差異來定義。 在本測試中，本發明之化合物具有〇 〇〇〇1至1〇以乂的…⑼。 在.活體-1L研究化合物對於在老鼠虔皙匀漿中捕招[甘胺 酸的抑活4 生 在實驗當天，藉著口服路徑（藉著在研林中，以在蒸餾水 中0.5%之吐溫/MethocelTM的溶液濕磨受試分子來製備），或 藉著腹腔内之路徑（將受試分子溶解於生理鹽水中，或藉著 在研缽中，以在水中0.5%之吐溫/Methocel™的溶液濕磨來 製備，依據分子之4解度而定），將漸增劑量之待研究的化 合物，投予20至25克的Iffa c4do OF1雄性老鼠。以媒劑處 理對照組。劑量按毫克/公斤計，根據待研究之分子，判定 投藥的路徑和處理的時間。 在投藥後一段特定的時間，藉著斷頭人道地殺死動物之 後’將每隻動物的皮質迅速地移至冰上，稱重並儲存在4χ： 下’或冷/東在-80C下（在這兩種情況下，儲存試樣最多^ 84443 -37- 200306830 天）。在pH 7·4之Krebs-HEPES緩衝溶液中，以i〇毫升/克組 織的比例，將每個試樣均質化。在室溫下，在1〇 mM l_丙 胺酸和緩衝溶液的存在下，培養每個勻漿各2〇微升1〇分 4里。藉著在對照組中加入丨〇 mM甘胺酸，判定非專一性的 捕捉。藉著在真空下過濾，中止該反應，並藉著在Microbeta
Tri-lux，計數器上計數，藉著固體閃爍現象，估計保留的 放射性。 [UC]甘胺酸捕捉的抑制劑將降低併入每個勻漿内之放射 f生配m的里。藉奢其ED5〇 ’即與對照組相比較，抑制5〇%[14匸] 甘胺酸捕捉之劑量，來評估化合物的活性。 在本測試中，最有效的本發明化合物，藉著腹腔内路徑 或藉著口服路徑，具有〇·1至5毫克/公斤之Ed5〇。 在，老鼠脊髓勻漿中，研究甘胺酸的運载 藉著在待研究之化合物的存在或缺乏下，測量併入之放 射性，在老鼠脊髓勻漿中研究藉著運載者§1)^2捕捉的 甘胺酸。 在已經人道地殺死動物之後（在實驗當天重2〇至25克的 Iffa Cr^do OF 1雄性老鼠），將每隻動物的脊髓迅速地移出， 稱重並儲存在冰上。在pH 7.4之Krebs-HEPES緩衝溶液 ([4-(2-羥乙基）六氫吡畊_ι_乙烷續酸）中，以25毫升/克組織 的比例，將試樣均質化。 在25°C下，在？117.4之1^68-1^?£3緩衝溶液和各種濃度 之待研究的化合物，或1 〇 mM甘胺酸的存在下，預先培養 50微升勻漿10分鐘，以便判定非專一性的捕捉。然後在25 84443 -38- 200306830 下加入[C]甘胺fe(比活性= ιΐ2毫居里/毫莫耳）ι〇分 叙γ至10 uM之終濃度。藉著在真空下過濾，中止該反應， 並藉著在]Vi1Cr〇beta Tn-1UXTM計數器上計數，藉著固體閃爍 現象，估計放射性。藉著能夠降低5〇%甘胺酸之專一捕捉 的〉辰度iCw，來判定化合物的效力，ICw係藉著在由對照組 併入之放射性和接受10 胺酸組之間的差異來定義。 在本測試中，本發明之化合物具有〇 〇〇〇1至l〇uMwiCM。 基iiite.外研六d匕合物對於存^鼠脊髓勻漿中捕捉「^ci甘胺 酸的抑制法# y 在實驗當天，藉著口服路徑（藉著在研缽中，以在蒸餾水 中0.5%之吐溫/MethocelTM的溶液濕磨受試化合物來製 備），或藉著腹腔内之路徑（將受試化合物溶解於生理鹽水 中，或藉著在研缽中，以在蒸餾水中〇.5%之吐溫/Meth〇ceiTM 的洛液濕磨來製備），將漸增劑量之待研究的化合物，投予 20至25克的Iffa Credo OF1雄性老鼠。以媒劑處理對照組。 劑量按毫克/公斤計，根據待研究之化合物，判定投藥的路 徑、處理的時間，和人道殺死的時間。 在投藥後一段特定的時間，藉著斷頭人道地殺死動物之 後，迅速地移出脊髓，稱重並導入玻璃閃燦瓶中，儲存在 碎冰上，或冷凍在-8(TC下（在這兩種情況下，儲存試樣最多 1天）。在pH 7·4之Krebs_HEPES緩衝溶液中，以25毫升/克組 織的比例，將每個試樣均質化。在室溫下，在緩衝溶液的 存在下，培養每個勻漿各50微升1〇分鐘。 藉著在對照組中加入1〇 mM甘胺酸，判定非專一性的捕 84443 -39- 200306830 捉0 藉著在真空下過濾，中止該反應，並藉著在Micr〇beta Tri-lux™計數器上計數，藉著固體閃爍現象，估計放射性。 [14C]甘胺酸捕捉的抑制劑將降低併入每個勻漿内之放射 性配體的量。藉著其EDw，即與對照組相比較，抑制5〇%[14c] 甘胺酸捕捉的有效劑量，來評估化合物的活性。 在本測試中，最佳的本發明化合物，藉著腹腔内路徑或 藉著口服路徑，具有1至20毫克/公斤之ΕΕ>5〇β 對在其fR2代表-或多個自素原子或三氟曱基基團的通 式⑴中，具有組態（1S，2S)之本發明化合物，及其具有組態 (1R，2R; 1S，2S)之蘇型消旋物進行試驗的結果，顯示它們在 試管内和在活體外，是出現在腦中之甘胺酸運載者*⑽ 抑制劑。 這些結果暗示本發明之化合物’可用來治療與痴呆、精 神病有關的行為病症’特別是精神***症(缺陷型和產生 型），以及由精神安定藥（職⑻引起的急性和慢性錐 體外徵候群，用來治療各種類型的焦慮、恐慌發作、恐懼 症、強迫性病症，用來治療各種類型的抑#，包括精神病 性抑鬱症，用來治療因為酒精濫用或停用酒精所引起之病 症：性行為病症、食物攝取病症，以及用來治療偏頭痛。 對在其中112代表自素原予和胺基基團麗…兩者的通式 (1)中，具有組態(1R，2R)之本發明化合物，及其具有組態 〇R，2R，is，2s)之消旋物進行試驗的結果，顯示它們在試管 内和在活體外，是出現在脊髓中之甘胺酸運載者glyt2的抑 84443 -40, 200306830 制劑。 些結果暗示本發明之化合物，可在風濕病學和在急性 脊姆病理學上，用來治療疼痛性肌肉攣縮，用來治療脊髓 或月每來源的s攣性攣縮，用來對症治療溫和至中等強度的 急性和亞急性耗，用來治療強烈及/或慢性疼痛、神經原 f疼痛和難/口療的疼痛，用來治療帕金森氏症，以及神經 變性來源或由精神安定藥引起的帕金森氏徵候群，用來治 療原發和繼發性全身性癲癇、具有簡單或複雜症狀學的部 分性癲癇、混合型和其他癲癇之症狀，作為其他抗癲痛治 療的補充’或以單_治療’用來治療睡眠呼吸暫停，並 於神經保護。 因此’本發明之目標亦是醫藥組合物，其含有有效劑量 之至少一種根據本發明的化合物，並為在藥學上可接受的 驗或鹽或媒合物之开3忒，、奋+ 林口初心卞式，且在適當<處，為帶有適當賦形 劑之混合物的形式。 根據藥學劑量形式和想要的投藥模式，來選擇該賦形劑。 因此，根據本發明之醫藥組合物，可企圖供口服、舌下、 皮下、肌肉内、靜脈内、局部、氣管内、鼻θ、經皮、直 腸或眼内投藥使用。 投藥义單位形式可以是，例如錠劑、明膠膠囊、顆粒、 散劑、口服或注射用溶液或懸浮液、貼片或栓劑。至於局 部投藥，可能想像軟膏、洗劑和洗眼液。 根據蓋倫氏製劑之形式，該單位劑量含有容許每天投予 〇·〇 1至20毫克活性成份每公斤體重的劑量。 84443 -41 - 200306830 欲製備錠劑，在活性成分中加人絲化或相反的藥學媒 劑’其可包括稀釋劑’像是例如乳糖、微晶纖維素、殿粉 和公式化的佐劑，像是枯合劑(聚乙埽切垸酮、㈣甲 基，維素及其類似物）、促進流動劑，像切石、潤滑劑， 像是硬脂酸鍰、硬脂酸 咲m —廿一燒酸甘油酉旨、硬脂酸反丁 晞二酸鋼。亦可加入濕潤劑或表面活性劑，像是十二燒基 硫酸鈉。 產製的技術可以是直接壓緊、乾式成粒作用、濕式成粒 作用或熱-模塑。 錠劑可以是未塗覆的、以例如蔗糖塗覆的，或以各種聚 合物或其他適當材料塗覆^可藉著塗覆時所使用的聚合 物基質或特殊的聚合物，將其設計成可容許迅速、延遲或 延長地釋放活性成份。 欲製備明膠膠囊，將活性成分與乾的（簡單混合、乾式或 濕式成粒作用，或熱-模塑）、液體或半固體的藥學媒劑混合。 明膠膠囊可以是硬或軟的，塗覆薄膜或相反，而得以具 有迅速、延長或延遲的活性（例如腸道的形式）。 以糖桌或酏劑形式之組合物，或是以滴劑形式投藥之組 合物，可含有活性成分，連同增甜劑，最好是無熱量的， 作為防腐劑的對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、香味修 改劑和著色劑。 可分散在水中的散劑和顆粒，可含有與分散劑或濕潤 劑’或諸如聚丙烯吡咯烷酮之類的分散劑，以及與增甜劑 和香味矯正劑形成混合物形式的活性成份。 84443 -42- 200306830 至於直腸投藥，使用在直腸溫度時融化之枯合 可可脂或聚乙二醇來製備的栓劑。 關於非經腸投藥，使用含水的懸浮液、等張的鹽水溶液， :無菌: 主射用的溶液，含有在藥理學上可相容的分散劑及/ 或濕潤蜊，例如丙二醇或丁二醇。 夕亦可以微膠囊之形式調配活性成分，可视需要連同—或 多種載劑或添加物，或者帶有聚合物基質，或帶有環糊浐 (貼片、延長釋放之形式）。 朽 根據本發明之局部組合物，包括可與皮膚相容的介質。 特：是以含水的、含醇的或含水含醇的溶液、凝膠、具有 ^霜或凝膠外觀的油包水或水包油之乳劑、微乳劑、氣溶 <之开y式，或者以含有離子及/或非離子性脂質的囊泡分散 植义形式提供該介質。根據在所考慮之領域巾慣用的方 法’來製備這些蓋倫氏製劑之形式。 最後，根據本發明之醫藥組合物，除了通式⑴之化合物 <外，尚可含有其他可用來治療上文指示之病症和疾病的 活性成分。 84443 43-
Claims (1)
- 200306830 拾、申請專利範圍： 1. 一種通式（I)之化合物，呈純的光學異構體（1R，2R)或 (1S，2S)之形式，或呈蘇型（化代…非對映異構物之形式’(I) 其中A代表 通式N-R!之基團，其中Rl代表氫原子，或直線或分支 的（CrC7)烷基基團，可視需要以一或多個氟原子取代， 或（c^c：7)環烷基基團，或（c3_C7)環烷基（Ci-c3)烷基基 團’或苯基（Ci-C3)烷基基團，可視需要以一或多個羥基 或甲氧基基團取代，或（C2-C4)烯基基團或（C2-C4)炔基基 團， 或通式N'COR!之基團，其中Rl如同上文之定義， 或者是通式N^R’)!^之基團，其中R，代表直線或分支的 (Ci-C?)烷基基團，且心如同上文之定義， x代表氫原子，或一或多個選自_素原子和三氟甲基、 直線或分支的（C^C：4)烷基和（c^-co烷氧基基團的取代 基， R2代表氫原子、或一或多個選自鹵素原子和三氟甲 基、（Ci-C4)烷基或（C「C4)烷氧基基團，或通式nr3r4之胺 基基團，其中R3和R4(彼此獨立地）分別代表氫原子或 84443 200306830 (CVC4)垸基基圏，或與它們所攜帶的氮原子形成吡略 疋”氫口比呢或嗎琳環，或可视需要以根據針對上文符 號X所定義之原子或基圏取代之苯基基團的取代基， 以自由驗，或是帶有酸之加成鹽的形式存在。 2· j據中請專利範圍第！項之化合物，其特徵在於其具有組 怨（1S，2S)，且其中r2代表一或多個齒素原子或三氣甲基 基團。 3. 2據中請專利範圍第i項之化合物，其特徵在於其具有组 、（R’2R) ’且其中r2代表函素原子，和根據中請專利範 圍第1項中之定義的通式NR3R4之胺基基團。 4· 一種醫藥品，其特徵在於其係由根據申請專利範圍第丄至 3項中任一項的化合物所組成。 5· —種醫藥組合物，其特徵在於其含有與賦形劑混合之根 據申請專利範圍第1至3項中任一項的化合物。 84443 200306830 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為··第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：(I) 84443 -6-
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