SU1128829A3 - Способ получени оптически активных норпиненовых соединений - Google Patents

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ НОРПИНЕНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ общей формулы В,. .o-fj-dHs II где R, - ацетокси или, вз тый вместе с R, образует двойную св зь,; Rj - оцетокси или, вз тый вместе со с R а ., образует двойную св зь, отличающийс  тем, что, оптически активный 6,6-диметилнорпинон-энол-ацетат формулы н н подвергают взаимодействию с двух-трехкратным мольным избытком тетраацетата свинца в среде бензола в атмос фере инертного газа при температуре кипени  реакционной смеси.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых оптически активных норпиненовых соединений общей формулы где Ч, - -0-COCHf или, вз тый вместе с R , образует двойную св з Rj -0-СОСН или вз тый вместе с R, образует двойную св зь. Получаемые соединени   вл ютс  пол продуктами при получении биологичес активных производньпс гексагидродибензопиранона- цис- и транс -1-окси-3- (1,1 -диметилгептил) -6,6-диметил;-6 ,6а,7,8,1О,Юа-гексагидро-ЭН-дийе 30 (b.d )пиран 9-онов (л ir). 1-Окси-З-замещенные-6,6-диметил-6 ,6а,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензоСЬ ,j)пиран-9-оны, в том чис ле 3-(1,1-диметилгептил)ьное производное , обладают сильным воздействием на центральную нервную систему и могут быть использованы как антидепрессанты и обезболивающие средств Наиболее перспективно использова ние не рацематов, а индивидуальных оптических изомеров названных соеди нений 1 - З . Известен способ получени  соединени  (П) путем взаимодействи  5-(1,1-диметилгептил)резорцинола с диэтил-ot ацетилглютаратом, циклизации полученного лактонового эфира под действием гидрида металла, кета лизации кетогруппы в полученном кетолактоне, обработки полученного кетал  метилмагнийбромидом, замести тельной циклизации полученного производного с отщеплением соли магни  и восстановлени  двойной св зи действием лити  в среде жидкого аммиака при -78°С з. Изрес ный способ многостадиен и сложен. Цель изобретени  - разработка способа получени  новмх соединений класса норпиненов, пригодных I качестве полупродуктов при получёнии 292 биологически активных производных гексагидродибензопиранона (Пд,). Поставленна  цель достигаетс  тем, что согласно способу получени  оптически активных норпиненовых соединений общей формулы (1), где - 3 nMSioT указанные вьппе значени , оптически активно 6,6-диметилнорпинон-энол-ацетат формулы 0-С-(1Н5. подвергают взаимодействию с двухтрехкратным мольным избытком тетраацетата свинца в среде-бензола в атмосфере инертного газа при температуре кипени  реакционной смеси. При этом, с целью получени  соединений (I), где R, - ацетокси; Rj и R образуют двойную св зь (ta), процесс ведут в течение 1-3 ч, с целью получени  соединений (I), где Rj ацетокси; R, и Rj образуют двои ную св зь (IS), процесс ведут в течение 16-2П ч. Оптически активные соединени  формулы (III) могут быть легко .получены по методике 4 из оптически активных j и Е- изомеров -пинена. Представл ющие практический интерес соединени  (На ,б) могут быть получены взаимодействием соединений (Г) с 5-(1,1-диметилгептил)резорцинолом в хлороформе в присутствии П-толуолсульфокислоты и нагреванием полученного продукта в присутствии (т-толуолсульфокислоты или хлорида олова. Примеры показывают возможность использовани  соединений (I) как полупродуктов при получении обладающих биологической активностью соединений (Ilq) и (US). Способ получени  соединений (Па) и (Ilf) с использованием соединений (I) обеспечивает значительное упрощение технологии в сравнении с известным способом 09 , Пример 1. ()-6,6-Лиметил-2 ,4-диацетокси-2-норпинен D(-)- IS. К перемешиваемому в атмосфере газообразного азота раствору 18,0 г 3 . ( -)-норпинон-энол-ацетата в 250 мл сухого бензола добавл ют 48,8 г тетраацетата свинца., который предварительно высушивают в вакууме над п тиокисью фосфора и гидроокисью кали . Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником и перемеши вают в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и фильтрат промывают 10%-ным. раствором ната натри  и водой, сушат, раство ритель отгон ют при пониженном давлении и получают 23,5 г сырого продукта в виде прозрачной жидкост Полученный таким образом продукт перегон ют и получают 9,3 г (iS) йыход 39%, т.кип. 115-119°С/5 мм, Wi - 89,7° (с ПО СН ). НЯМР-спектр ЧСНС,), S ; 5,25 (т, 2Н); 2,4 (т, 4Н); 2,1 (д, ЗН); 2,0 (9, ЗН); 1,35 (б, ЗН); 1,0 (S, ЗН). ИК-спектр (СНСе,), см : 1730, 1763, иарбонил. Масс-спектр, т/е: 196 (М -СН„ С О). Пример 2. (+)-6,6-Диметил .-2,2-диацетокси-З-норпинен (+)- 1а К перемешиваемому в атмосфере г зообразного азота раствору 18,0 г (-)-норпинон-енол-ацетата в 250 мл сухого бензола добавл ют 48,8 г тетраацетата свинца, который предварительно высушивают в вакууме над п тиокисью фосфора и гидроокись кали . Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают водны раствбром бикарбоната натри  и водо сушат, растворитель отгон ют при пониженном давлении и получают продукт в виде масла. Затем масло перегон ют и получают 9,8 г (Id), выход 41%, т.кип. 102-103°С/5 мм, И + 33,2°(с 1,0, снсе,). Найдено, %: С 65,77; Н 7,32; СОСН 36,56. 1 19 4 Вычислено, %: С 65,53; Н 7,61; СОНО 36,12. Н ЯМР- спектр (спев, ),S : 6,4 (m, 2Н); 3,15 (m, 1H); 2,3 (m ЗН); 2,1 (g, 6Н), 1,4 (s, ЗН); 1,1( Масс-спектр, m/e: 196 (). ИК-спектр (CHCgj), см : 1750 карбонил. 9. ..4 Пример 3. Получение (+)-4 (1 1-диметилгептил)-2,6-диоксифeнилJ-6 ,6-димeтил-2-нopпинaнoнa. Раствор 1,19 г (-)-6,6-дйметил-2 ,4-диацетокси-2-норпинена и 1,18 г 5-(1,1гдиметилфенил)резорцина в 50 мл хлороформа, содержащего 0,95 г Яцоногидрата пара--толуолсульфокислоты, выдерживают при 25 С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавл ют 100 мл диэтилового эфира и полученный раствор промывают водным раствором бикарбоната натри , водйй и сушат, растворитель отгон ют при пониженном давлении и получают продукт в виде полукристаллической массы. Образованный таким образом продукт растирают с 25 мл Н-гексана и фильтруют, получают 1,30 г (-ь)-4- 4-( 1, 1-диметилгептил)-2,6-диоксифенил -6,6-диметил-2-норпинанона . Т.пл. 171-174с. « р° + 55,8° ( с 1,0, снсе). Найдено, %: С 77,59; Н 9,83. 21 н 3Вычислено , % С 77,38; Н 9,74. н ЯМР-спектр (CJCe, +ВМ90с} в), S : 8,05 (9, 2Н фенольный ОН) ; 6,35 (, 2Н); 4,05 (t, 1Н); 3,65 (т, 1Н); 2,45 (пц 5Н); 1,35 (д, ЗН); :,15 ;(|т1, 19Н); 0,95 (5, ЗН) . ИК-спектр (КБг ), см 1668, карбонил. I Масс-спектр, м/е: 372 (М ). По такой же методике 1, г (+) 5, 6-диме тил- 2,2-диаце то к си- 3норпинена превращают в ()(1,1-диметилгептил )-2,2-диоксифенил -6 ,6-диметил-2-норминанЬн с такими же физическими свойствами, как у полученного продукта. Получение (-)-цис 1 окси-3-(1,1-диметилгептил )-6,6-диметил-6,60,7, 8,10,10р-гексагидро-9Н-дибензо(6,е}) пиран-9-она Г(-)-110. Раствор S72 мг (+)-4-{;4-(1,1-диметилгептил ) -2,6-диоксифенил -6,6-диетил-2-норпинанона в 25 мл хлороорма , содержащего 190 мг моногидрата Пара-толуолсульфокислоты, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 24 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавл ют 25 мл воды и несколько раз экстрагируют по 25 мл ди этилового эфира. Эфирные экстракты соедин ют вместе, промывают 10%-ным воднь раствором бикарбоната

натри  и водой, сушат, растворитель отгон ют при пониженном давлении и получают 380 мг продукта в виде белой пены. Полученный таким образом сырой продукт хроматографируют на колонке с насадкой из промышленного силикагел  Волн АктивитиП, элюирование ведут 5%-ным раствором диэтилового эфира в бензоле. После выпаривани  растворител  из соответствующих фракций по чают 228 мг (-)-цис-1-окси-3-(1,1метилгептил )-6,6-диметил-6, 6ci, 7,8, 10,1 Оа-гексагидро-9Н-дибензо (Ь ,ij )-пиран-9-она , т.пл. 139,5-141°С; 7 -50® (,о снсе,). Масс-спектр, « /е: Найдено 372, 2665; Вычислено, 372, 2664. Получение (-)-Тро(нс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-6 ,6а, 7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо/Ь ,3)пиран-9-она С(+)ПК . К раствору 372 мг (+)(1,1-диме тилгептил)-2,6-диок сифе нил -6 ,6-диметил-2-норпинанона в 25 иг хлороформа добавл ют в одну порцию 1,0 мл хлористого олова. Реакционную смесь перемешивают при 25 С в течение 16 ч, затем добавл ют ее к 50 г льда. Водную реакционную ; смесь экстрагируют несколько раз по 25 мл диэтилового эфира, эфирные экстракты соедин ют вместе, промывают 2 н. раствором сол ной кислоты затем 5%-ным водным раствором бикар

боната натри . Затем органический слой промывают водой, сушат, растворитель отгон ют при пониженном давлении и получают 378 мг продукта в виде сырой пены. Затем эту пену хроматографируют в колонке с силикагелем Волм АктивитиП, элюирование ведут бензолом. После отгонки растворител  из фракций, в которых по . данным тонкослойной хроматографии содержитс  один компонент, получают 305 мг (-)--гранс-1-окси-3(1,1-диметилгептил )-6,6-диметил-6, 6с|, 7, 8,10,10а-гексагидро- Н-дибензо (Ь ,(j)-пиран-9-она , ei I, -52,3® (,0 СНСЕ ) . Масс-спектр, (7)/е: найдено 372, 2667, С,, вычислено 372, 2664. После отгонки растворител  из элюатов тонкослойна  хроматографи  показывает наличие другого компонента , а именно 55 мг (-)-4ис-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-6,6-диметил6 ,60,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензоСЬ ,)-пиран-9-она, oi -50 (с 1,0; CHCe). Таким образом, изобретение позвол ет получать с выходом 39-41% оптически активные соединени  (1), которые могут быть использованы в каче стве полупродуктов дл  синтеза биологически активных производных гексагидродибензопиранона формулы (tt) по значительно упрощенной технологии по сравнению с известным способом.

Claims (1)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ

   АКТИВНЫХ НОРПИНЕНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ общей формулы

   И где - ацетокси или, взятый вместе с Цр образует двойную связь,;

   Rj - оцетокси или, взятый вместе с R , образует двойную связь, отличающийся тем,· что, . оптически активный 6,6-диметилнорпинон-энол-ацетат формулы

   СЛ с подвергают взаимодействию с двух-трехкратным мольным избытком тетраацетата свинца в среде бензола в атмос- ⁴фере инертного газа при температуре кипения реакционной смеси.