SK403491A3 - Androstane carbothionates and pharmaceutical agents containing thereof - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týktr protizápalových steroldov odvodených od androstanu. λ ί/,Ά'/oc- < '‘3h

Doterajší stav techniky

Ste.ro.idy s protizápalovýin účinkom sú najtypickejšie kortikoidy, t.j. deriváty pregnanu. Patent Veľkej Británie č. 1384372, 1438940 a 1514476 opisuje estery určitej androscanovej 17p-karboxylovej kyseliny, ktoré majú protí zápalovú aktivitu. Európska patentová prihláška č. 79300500.0 (publikácia č. 0004741) opisuje estery androstanovej 17β-karbotlove j kyseliny majúce tiež protizápaiovú aktivitu. Teraz bolo zistené, že určité androstanové zlúčeniny obsahujú haloalkylovú karbotioátovú skupinu v polohe 17β, majú zvlášť výhodné protizápalové vlastnosti, ako je nižšie podrobnejšie opísané .

Podstata vynálezu

Androstanové zlúčeniny sú reprezentované vzorcom

kde

R¹ znamená fluór-, chlór- alebo brómmetyíovú skupinu ale- 2 bo 2’-fluóretylovú skupinu,

R² znamená skupinu COR^ , kde

R^ znamená C-^ _ ^alky lovú skupinu alebo OR² a R³ spolu tvoria 16α, 17<’-izopropylidéndioxy skupinu, R³ znamentí atóm vodíka, metylovú skupinu, ktorá môže byť tak v a ako aj v β polohe alebo metylénovú skupinu R⁴ znamená atóm vodíka, chlóru alebo fluóru,

R³ znamená atóm vodíka alebo fluóru a symbol znamená jednoduchú väzbu.

Nové zlúčeniny vzorca (I) majú dobrú protizápalovú aktivitu, zvlášť pri miestnej aplikácii, ako bolo dokázané McKenzíem za použitia náplastových testov a ako bolo zmerané redukciou opuchu spôsobeného krotónovým olejom, keď boJa zlúčenina podaná miestne na kožu myší a potkanov.

Určité zlúčeniny ukazujú dobrú miestnu protizápalovú aktivitu pri podráždení ucha krotónovým olejom εκ reakcia je spojená s minimálnou supresiou hypotalamo-pituitárno-adrenálnej aktivity pri miestnej aplikácii u rovnakého zvieracieho jedinca. Tieto výsledky ukazujú, že takéto zlúčeniny maj ú veľkú hodnotu pri lokálnej liečbe zápalu u človeka a zvierat pri. minimálnom výskyte nežiaducich vedľajších účinkov.

Zlúčeniny vzorca (I), ktoré sú výhodné pre svoju dobrú protizápalovú aktivitu zahrňujú nasledujúce kategórie, menovite a) tie, v ktorých je R^ chlór- alebo f 1 uórmety.1., b) tie, v ktorých je R“ acetyl alebo propionyl, výhodnejšie propionyl, c) tie, v ktorých je R⁴ fluór, d) tie, v ktorých je R³ fluór, e) 1,4-di.ény, f) tie 1,4-di.ény, v ktorých R⁴ je

Výhodné zlúčeniny podlti vynálezu, vzhľadom πει dobrú fluór a R³ j e vodík, a alebo β-metyl alebo metylén.

Zlúčeniny vzorca (I), ktoré majú dobrú protizápalovú aktivitu spojenú s minimálnou supresiou hypotalamo-pituitárno-adrenálnej aktivity pri miestnom podaní, zahrňujú 1,

4-di.ény, v ktorých je R¹ chlór- alebo fluórmetyl, R⁴ ει R³ sú fluór a zvlášt tie, v ktorých je R a-metyl.

miestnu protizápalovú aktivitu a priaznivý pomer miestnej protizápalovej aktivity k nežiaducim účinkom, sú:

S-chlórmetyl-9a-fluór-11β-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17apropionyloxyandrost-1,4-dien-17p-karbot ioát,

S-ch.l órmetyl-9a-fluór- Ιΐβ-hydroxy -16-met y lén-3-oxo- Laptop ióny loxyandros t- 1,4 - d.i.en- 17β - karbot ioát ,

S-fluórmety1-6α,9a -d ifluór-llp-hydroxy-16a,Ι7β-izop ropylidéndioxy-3-oxoandrost-1,4-dien-17β-karbotioát,

S-fluórmetyl- 6α,9a -difluór-11β-hydroxy-16a-mety1- 3 -οχ οΙ 7a-p ropiony loxyandros t -1,4-dien-17β-karbotioát,

S-fIuórmety1- 6α,9a-difluór-11β-hydroxy-16a-mety1-3-oxo17a-p.ropionyloxyandrost-l, 4-dien-17p-ka.rbotioát.

Posledná zlúčenina je zvlášť výhodná vzhľadom na spôsobenie minimálnej kožnej atrofre.

Zlúčeniny vzorca (T) môžu byť pripravené radom rôznych postupov.

Jeden takýto proces zahrňuje esterifikáciu androstanovej zlúčeniny zodpovedajúcej vzorcu (I) ale obsahujúcej tak voľnú skupinu 17β-karbotiovej kyseliny alebo funkčne ekvivaJ.entnú skupinu alebo voľnú 17a-hydroxyskup:i nu , R je atóm vodíka alebo metyl alebo metylénová skupina, ostatné skupiny, prítomné v molekule, sú vhodne chránené ako je vyžadované .

Napríklad soľ pôvodnej 17p-karbotiovej kyseliny ako je alkalický kov, napríklad lítium, sodík alebo draslík, soľ alebo alkylamónium, t.j. t.r ietylamónium alebo tetrabutylamón.ium, soľ môže reagovať s príslušným alkylujúcim činidlom, najvýhodnejšie v polárnom rozpúšťadle ako je ketón, napríklad acetón alebo amid ako dimetylformamid. d imety .1 acetamid alebo hexametylfosfo.ramid , vhodná teplota je od 15 do 100 'C. Alkylujúce činidlo môže obsahovať príslušnú dihalogénovú zlúčeninu, t. j . jednu obsahujúcu atóm halogénu (bróm alebo jód) okrem atómu halogénu žiadanej R^ skupiny. Tento proces je zvlášť vhodný pri príprave zlúčenín, v ktorých je chlórmetylová skupina a alkylujúce činidlo je brómchlórinetán .

Striedavo môže byť pôvodný 16-hyd.rogén, metyl alebo metylén-17a-hydroxy-17β-karbotioát zodpovedaj úci zlúčenine vzorca (I), podrobený esterifikácii na 17a-hydroxy-skupine. Toto môže byť dosiahnuté vhodnými technikami, napríklad reakciou pôvodnej 17a-hydroxy zlúčeniny so zmesným anhydridom požadovanej karboxylovej kyseliny, čo môže byť napríklad získané in situ reakciou karboxylovej kyseliny s príslušným anhydridom ako je trifluóracetát, najlepšie za prítomnosti kyslého katalyzátora, ako je p-toluénsulfónová kyselina alebo sulfosalicylová. Výhodne môže byť zraesný anhydrid in situ získaný reakciou symetrického anhydridu požadovanej kyseliny s príslušnou ďalšou kyselinou, napríklad trifluóracetalovou kyselinou.

Reakcia je vhodne uskutočňovaná v organickom rozpúšťadle ako je benzén, metylénchlorid alebo nadbytok karboxylovej kyseliny. Vhodný priebeh reakcie je pri teplote 20 až 100

c.

Striedavo môže byť 17a-hydroxyskupinct esterifikovaná pôvodnou 17a-hyd.roxyzlúčen.inou s príslušným anhydridom kyseliny alebo chloridom kyseliny, pokiaľ je požadované, za prítomnosti rozpúšťadiel ako je chloroform alebo metylénchlorid alebo benzén, najvýhodnejšie v prítomnosti silného kyslého katalyzátora ako je kyselina perchlórová, p-toluénsulfónová kyselina alebo v prítomnosti látky Amberlite ÍR 120 (slovo Amberlite je registrovaná ochranná známka). Vhodná teplota pre priebeh reakcie je od 23 do 100 ’C.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť tiež pripravené reakciou príslušnej androstanovej zlúčeniny obsahujúcej 17p-substituent vzorca -COS(CH2)_nY (Y znamená ...-ri: t.-Y’i-j substituent ti n je 1 alebo 2) so zlúčeninou slúžiacou na prenos skupiny Y atómom halogénu.

Takto môžu byť zlúčeniny vzorca (I) podrobené halogéno5 vej výmennej reakcii, slúžiacej na premiestnenie skupiny Y. Tak môžu byť brómmety], fluórmetyl a fluóretyl 1 7β-ka.rboΐ.ioátové zlúčeniny pripravené zo zodpovedajúcich jódmetyl alebo brómeryl-17p-karbotiotítových zlúčenín za použitia brómmetyl. 17p-karbotioátových zlúčenín alebo príslušných fluoridov, napríklad monofluoridu strieborného alebo difluoridu strieborného v prípade fluórmetyl alebo fLuórmetyI-17β-karbotioátových zlúčenín. Počiatočné jódmetyl-1.7p-karbotioátové zlúčeniny môžu byť pripravené zo zodpovedajúcich chiórmetyl17β-karbotioátových zlúčenín za použitia napríklad alkalických kovov, kovov alkalických zemín alebo kvartérneho jodidu amónneho, napríklad jodidu sodného.

Reakcia je výhodne uskutočňovaná v rozpúšťadle, obsahujúcom napríklad acetón, acetonitril, mety]etyIketón, dimetylf ormamii d , dimetyLacetamid alebo etanol.

Predchádzajúce reakcie môžu tiež prebiehať so vstupnými látkami, ktoré majú rad substituentov a skupín, ktoré sa postupne premieňajú na tie substituenty alebo skupiny, ktoré sú prítomné v zlúčeninách podľa vynálezu.

Ιΐβ-hydroxy zlúčeniny vzorca (I) môžu tiež byť pripravené redukciou zodpovedajúcich 11-oxo zlúčenín, napríklad použitím alkalických kovov alebo bórhydrldov kovov alkalických zemín, napríklad bórhydrídu sodného alebo vápenatého, výhodne v alkoholovom alebo vodno-alkoholovom rozpúšťadle, napríklad metanole alebo etanole.

11-keto zlúčenina môže byť pripravená oxidáciou príslušného 1la-hydroxysteroidu, napríklad za použitia reagencie, obsahujúcej kyselinu chrómovú, napríklad Jonesova reagencia .

Ιΐβ-hydroxy zlúčenina vzorca (T) môže byť tiež získaná deprotekciou zodpovedajúcej zlúčeniny, ktorá má chránenú hydroxylovú skupinu na Ιΐβ-pozícii, napríklad tr i.C^ _ ^alkylsilyloxy skupina ako trimetylsilyloxy skupina alebo perfluór alebo chlór-alkanoyloxy skupina ako trifluóracetoxy skupina. Odstránenie chránenej skupiny môže byť spôsobené hydrolýzou, trialkyIsily'L skupina je ľahko odstrániteľná mierne kyslou alebo zásaditou hydrolýzou alebo zvlášť výhodne za použitia fluoridu, napríklad hydrofluoridu alebo fluoridu amónneho. Perfluór- alebo chlóralkanoy1 chrániaca skupina tiež môže byl premiestnená mierne kyslou alebo zásaditou hydrolýzou alebo alkoholýzou, ale najlepšie za kyslých podmienok ak je R⁴ atóm chlóru. Takáto chránená hydroxylová skupina môže byl zavedená napríklad reakciou Ιΐβ-hydroxysteroidu s príslušným činidlom ako je trialkylsilyl halogenid alebo perfluór alebo chlór-alkanoidný anhydrid.

Zlúčeniny vzorca (1) môžu byl tiež pripravené reakciou príslušnej zlúčeniny, majúcej 9,11-dvojitú väzbu (a žiadny substituent v pozícii 11) s činidlom slúžiacim na naviazanie žiadanej 9a-halogén-11β-hydroxy skupiny. Toto môže zahrnú! počiatočné utváranie brómhydrínu reakciou s N-brómamidom alebo -imidom ako je N-brómsukcínimid nasledovaný utváraním zodpovedajúceho 9β,Ιΐβ-epoxidu spracovaním so zásadou a reakciou epoxidu s hydrofluoridom alebo hydrochloridom. Alternatívne 9,11 -olef ínová ziúčenina môže reagoval s N-chlóramidom alebo -imidom na naviazanie požadovanej 9a-chlór-llB~ hydroxy skupiny priamo.

Zlúčeniny /N ⁴ vzhľadom na vynález môžu byl vhodne pripravené čiastočnou redukciou príslušnej ZN⁴ ’ ⁴-zlúčen.i.ny, napríklad hydrogenáciou za použitia paládiového katalyzátora, vodný roztok je napríklad etylacetát alebo homogénnou hydrogenáciou za použitia trif enylf osf óniuniródi umchloridu , výhodne v roztoku, ako je napríklad etanol, najvýhodnejšie pri spätnom toku. Táto reakcia môže prebiehal na halogénalkylovom esteri, ktorý je tu dostatočne stabilný alebo môže byl uskutočnená na predchádzajúcom stupni.

Vyššie uvedené zlúčeniny, obsahujúce voľnú -COSH skupinu v polohe 17β môžu byl pripravené napríklad aminolýzou novou úpravou vhodného 17β-t iokarbainoyloxykarbony landrostanu . 17β-tiokarbamoyloxykarbonyiandrostan je zmesný anhydrid zodpovedajúci 17β-karboxylovej kyseline ti tiokarbamovej kyseliny a je pripravený reakciou solí 17β-karboxyiovej kyseliny 17a-esteru alebo 16α,17a-acetonidu s tiokarbamoy1 halogenidom. Tiokarbamoylová skupina je N,N-disubstituovaná a tak môže mal vzorec -COOCSNR^R®, kde R^ a R®, ktoré môžu byl

Ί rovnaké alebo rôzne, sú alkylové skupiny, napríklad C£_₄aLkylové skupiny alebo R^ a R® spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené formou 5 až 8 miestneho kruhu, ktorý nezáväzne obsahuje prídavný heteroatóm oddelený z kyslíka, dusíka alebo síry a/alebo, ktorý môže byf nezáväzne substituovaný jedným alebo dvoma C|_jalkylom, najvýhodnejšia je; skupina N,N-dimetyltiokarbamoylová. Tiokarbamoylhalogenid je najvýhodnejší chlorid. Reakcia môže byť urýchlená pridaním jodidovej soli, najlepšie j odídu sodného.

Iniciačná androstanová 17β - kar boxy .látová soľ môže by ť napríklad alkalický kov, sodík alebo draslík, kovy alkalických zemín, napríklad soľ vápnika alebo soľ terciárneho amínu ako je t ri e t y1am í n.

Aminolýza s novou úpravou môže byť uskutočnená napríklad zohriatím zmesného anhydridu na zvýšenú teplotu, napríklad v prítomnosti amón-i-Q, primárneho amínu alebo výhodnejšie sekundárneho amínu ako je dietylainín alebo pyrolidín. Na začiatku bude vhodné 17β-karboxylové kyseliny substiQ O tuovať skupinami R alebo -OR na pozície 16- a 17a vzhladom na výsledný produkt vzorca (I).

17a-hydroxyandrostanové zlúčeniny v sérii 16-metylénov, ktoré obsahujú požadovanú kyselinu 17p~karbotiovú, ako je opísané, môžu byť pripravené zo zodpovedajúcej 16p-metyl16α,17a-epoxy-17β-1iokarboxylovej kyseliny novou úpravou za použitia si.lnej kyseliny ako je si.lná karboxylová kyselina, napríklad trifluóroctová kyselina. Tieto 16α,17a-epoxidy môžu byť pripravené zo zodpovedajúcich 17β-karboxylových kyselín pôsobením oniovej soli 2-halogén-aza-aroinatickej zlúčeniny. Nasleduje spracovanie výsledného produktu s hydrosulfidom alebo soJ’ou, čím sa získa volná 17β-karbotíová kyselina, ktorá môže byť alkylovaná tak, ako je opísané vyššie, najvýhodnejšie in situ na získanie požadovanej 17β - kar bot .ioátove j skupiny.

16α, 17a-.izopropyl.idéndioxy zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené podobne spracovaním zodpovedajúcej 17p-karboxylovej kyseliny s oníovou solou 2-halogén-aza-aromatickej zlúčeniny. Nasleduje spracovanie výsledného produktu s hyd8 rosuIfidom, čím sa získa 17p-karbotiová kyselina, ktorá môže byť potom esterifikovaná.

Oniové soli 2-halogén-aza-aromatických zlúčenín sú schopné spôsobovať karboxylovú aktiváciu. Takéto reagencie zahrňujú 2-halogén-N-alkyl alebo 2-halogén-N-fenyl-pyridínium alebo pyrimidíniové soli nesúce 1 alebo 2 ďalšie substituenty vybrané z fenylu alebo nižších, napríklad C|_₄alkylových skupín, ako je metyl. 2-atómy halogénu môžu byť atómy fluóru, chlóru, brómu alebo jódu. Najvýhodnejšie soli sú sulfonáty, napríklad tosyláty; halogenidy, napríklad jodidáty; fluórboráty alebo perfluóralkylsuifonáty, výhodná soľ je 2-fluór-N-metylpyridíniumtosylát alebo 2-chlór-N-metylbenzotiazóliumtrífluormetyIsulfonát.

Zlúčeniny kyseliny 16α,17a-epoxy-16β-mety1-17β-karboxylovej, používané ako východiskové materiály vo vyššie uvedených procesoch, môžu byť pripravené za zvyčajných podmienok ako je napríklad uvedené v Britskom patentovom spise č. 1,517,278.

Východiskové materiály, využívané v ďalej opísaných postupoch, ktoré slúžia na prípravu zlúčenín vzorca (I), zahrňujú zlúčeniny všeobecného vzorca (II).

R' (Π)

R

O

I

R

kde rA a rB sú definované vyššie alebo skupinu vzorca -COSR^A, kde rIA znamená atóm vodíka alebo je to skupina pre R·*· alebo je to skupina konvertibilná na R^ a

R^ znamená esterifikovanú hydroxylovú skupinu alebo R k a R^c spolu znamenajú izopropylidéndioxyskupinu alebo R^a znamená skupinu COSR^^,

R^ je prípadne hydroxylová skupina.

R^c znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, ktorá môže byť tak v a ako aj v β konfigurácii alebo metylénovú skupinu .

znamená hydroxy alebo chránenú hydroxyskupinu, tak. v konfigurácii a ako aj β alebo oxoskupinu.

R^e znamená atóm vodíka, brómu, chlóru alebo fluóru alebo R^ a R^e spolu znamenajú medziuhlíkovú väzbu alebo epoxy skupinu v β-konfigurácil.

_ -p

R znamená atóm vodíka alebo fluóru a symbol znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu a soli týchto zlúčenín, ktoré majú voľnú skupinu karbotiovej kyseliny., s výnimkou zlúčenín vzorca (T.) ako bolo definované.

Tam, kde znamená chránenú hydroxylovú skupinu môže to byť napríklad trialkylsi'lyloxy skupina alebo perfluóralebo perchlór-alkanoyloxyskupina ako bolo definované.

Zlúčeniny vzorca (II) ako je ďalej definované a postupy na Ich prípravu sú opísané a nárokované v súhrnej Britskej patentovej prihláške č. 8325400.

17a-hydroxy- 17β-karbotiové kyseliny vzorca (II) a ich soli môžu byť konvertované na 17a-hydroxy-17β-karbotioáty vzorca (II), kde R^a znamená skupinu COSR¹ ako je definované vo vzorci (I) alebo na 17a-estery 17β-karbotiovej kyseliny vzorca (II) postupom, ktorý je opísaný vyššie na prípravy zlúčenín vzorca (I)- Esterifikácia 17a-hyd.roxyskupi.ny je výhodne uskutočňovaná s príslušným chloridom karboxylovej kyseliny v rozpúšťadle ako je halogenovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán a výhodne v prítomnosti. bázy, ako je trietylamín, najvýhodnejšia je nízka teplota, napríklad 0 ° C.

17a-hydroxy-17β-karbotl.ové kyseliny vzorca (II) a .ich soli sú zvlášť výhodné medziprodukty na prípravu androstano10 vých 17p-karbotioácov zo vzorca (I) a to tie, v ktorých R^c znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu alebo metylénovú skupinu, R^e znamená atóm vodíka, chlóru alebo fluóru, R^ znamená hydroxyskupinu v konfigurácii alebo výhodnejšie oxo skupinu. Výhodnejšie zlúčeniny alebo ich solí sú tie, v ktorých R^c znamená metylovú skupinu v a alebo v β konfigurácii zz» r-J alebo metylénovú skupinu, R znamená atóm fluóru, R znamená hydroxyskupinu v β - konf igurác i.i alebo oxo skupinu a symbol —7......: v pozícii 1,2 znamená karbón-karbón dvojitú väzbu.

Zvlášť výhodné zlúčeniny vzorca II tak zahrňujú napríklad nasledujúce zlúčeniny:

9a - fluór-11β,17a-dihydroxy-16β-metyl-3 -oxo-androst-1,4dieπ-17β-karbotiová kyselina,

9a-fluór-11β,17a-dihydroxy-16a-metyl- 3-oxo-androst-1,4 ύ!εη-17β - kar bot i ová kysel i. na ,

9a-f luór-ΙΙβ , 17a-d.ihydroxy- 16-metylén-3-oxo-androst-l, 4dien-Ι7β- karbot iová kyselina, α,9 a -difluór-11β,17a- d ihydroxy-16a-metyl-3-oxo-androst1,4-dien-17β-karbotiová kyselina a zodpovedajúce 11-ketóny a ich solí.

Výhodou uvedených medziproduktov je to, že dovoľujú priamu halogénalkyláciu na získanie halogénalkylov 17β^η.Γbotioátov, keď nie sú dostupné príslušné R SH tioly. Soli. týchto 17a-hydroxy-l7p-karbotiových kyselín môžu napríklad byf alkalické kovy, ako je '.lítium, sodík alebo soli. draslíka, kovy alkalických zemín, napríklad soli vápnika alebo horčíka, solí. t e r c i. á r n y c h am í nov, na p r í klad p y r i d í n .i. um a 1 e b o trietylamóniové soli alebo kvartérne amóniové soli, napríklad tetrabuty 1 anión i o v é soli .

17α-hydroxy-17β-karboτiové kyseliny môžu byť napríklad

17α-hydroxy-Ι7β-karboxylovej kyseliny s hydrosulfidom, sulf.idom alebo hydrosulf idovou soľou. Všeobecne katión sulf idu alebo hydrosulfidovej soli môže byť napríklad soľ alkalického kovu ako je sodný alebo draselný hydrosulfid. Vyššie uvedené reaktívne deriváty sú zhodné so zlúčeninami vzorca (II), kde R° je hydroxylová skupina a skupina -COR je pri.tomná v polohe 17β, v ktorej R znamena skupinu vzorca — N

v ktorej X, Y a Z, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú CII alebo N, jeden alebo dva z X, Y a Z sú N, heterocyklický kruh je nezáväzne substituovaný aspoň jedným atómom uhlíka za nižšiu alkylovú skupinu (napríklad s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylová skupina) a/alebo kde heterocyklický kruh obsahuje 2 susedné atómy uhlíka, už spomenutý kruh nezáväzne nesúci benzénový kruh kondenzovaný s týmito susednými atómami uhlíka.

Už spomenuté reaktívne deriváty zodpovedajúce vzorcu (II) sú výhodne pripravené reakciou 17ct-hydroxy-17β - kar boxylových kyselín vzorca (II) so symetrickou alebo asymetrickou zlúčeninou vzorca:

R⁷ - V - R⁷ (III) kde V znamená skupinu CO, CS, SO alebo S0₂ a skupiny R , ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, majú vyššie uvedený význam .

Zlúčeniny vzorca (III) sú vhodne symetrické. Všeobecne budú použité zlúčeniny vzorca (III), v ktorých V znamená CO, CS alebo SO. Zvlášť výhodné sú tieto zlúčeniny: N,N’-ka.rbonyldi (1, 2,4-tri.azol) , N , N ’ - kar bony Id i benzotriazol, N , N ’ - karbonyldibenzimidazol, N,N’ -karbonyldi (3,5-dimetyIpy.razol) , N , N ’ - tionyldii midazol. a najmä N , Nkarbonyldiiniidazo’I.

a N , N ’ -tiokarbonyIdi imidazol .

Príprava 17α-hydroxy-17P-karbotiovej kyseliny, majúcej vzorec (II), ako je definované, je vhodne uskutočnená reakciou 17a-hydroxy-17β-karboxylovej kyseliny so zlúčeninou vzorca (III) a potom reakciou medziproduktu, ktorý iná 17β-ΟΟΡ skupinu s hydrosulfidom alebo solou, výhodne in situ bez izolácie medziproduktu.

17a-acyloxy-17p-ka.rbotiová kyselina vzorca (II) môže byť získaná zti podobných podmienok priamo zo zodpovedajúcej 17a-acyloxy-17β-karboxylovej kyseliny reakciou so zlúčeninou vzorca (I T I.) . 17α^ον1οχγ-17β-^3.ι:ύοχγ1ονέ kyseliny môžu byť pripravené esterifikáciou zodpovedajúcich 17a-hydroxy- 17βkarboxylových kyselín postupmi opísanými v BP 1,384,372.

Reakcia so zlúčeninou vzorca (III) je za vhodných podmienok vykonaná v prítomnosti inertného bezvodého rozpúšťadla, napríklad rozpúšťadla substituovaného amidu, ako je N,Ndimetylformamid alebo N,N-dimetylacetamid, žiaduce je neprítomnosť vody, výhodne pri teplote miestnosti alebo pri nižšej teplote ako je teplota miestnosti, napríklad pri teplote od -30 ’C do +30 ’C. Je výhodné reakciou vykonávať za približne neutrálnych podmienok, výhodne v prostredí inertného plynu, napríklad v prostredí dusíka. Rovnaké rozpúšťadlá a rovnaké podmienky sú tiež použiteľné pre ďalšie reakcie s l-^S alebo s ich soľami. Heterocyklické zlúčeniny, napríklad .imidazol alebo 1,2,4-triazol, vzniknuté ako vedľajší produkt, môžu byť napríklad ľahko odstránené extrakciou vodou.

Predchádzajúce reakcie môžu byť vykonané so zlúčeninami, ktoré majú rad rôznych substituentov alebo skupín a ktoré sú postupne konvertované, ako už bolo opísané, ntr zlúčeniny vzorca (T).

Východiskové zlúčeniny androstanovej 17β-karboxylovej kyseliny, ktoré sa zúčastňujú uvedených postupov, môžu byť pripravené za zvyčajných podmienok, napríklad oxidáciou príslušného 21-hydroxy-20-ketopregnanu, naprí klad kyselinou jodistou v rozpustnom prostredí a najvýhodnejšie pri laboratórnej teplote. Výhodne, bizmutičnan sodný inôže byť použitý nti oxidačné odstránenie atómu uhlíka 21 zo I7a-acyloxypreg13 nanovej zlúčeniny. Bolo by výhodné, aby východisková pregnanová zlúčenina nemala žiadny substituent, ktorý by bol ci tlivý na uvedenú oxidáciu, takáto skupina by inaia byť vhodne odstránená.

Nasledujúce príklady dokresľujú vynález.

Teploty topenia boli určené v Koflerovom bloku a sú bez prepočtu. S tereoizoméria bola určená pr.i. laboratórnej teplote na roztokoch v dioxáne.

T.1.c. (tenkovrstvová chromatografia), p.l.c. (preparatí.vna chromatografia) a h. p.l.c. (veľmi výkonná te-k-trrá chromatografia) boli vykonané na silikagéli.

Roztoky boli sušené síranom horečnatým pokiaľ nie je uvedené inak.

Príklady uskutočnenia vynálezu

P r í. p r a v a I

9a- fľuór-11β-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propiony1oxyandrost-1,4-d.ien-17p-karbotiová kyselina (I)

Roztok 9a-.fluór-llp-hydroxy-16a-metyI-3-oxo-17a-propíonyloxyandrost- 1,4-d:i.en- 17β - karboxylovej kyseliny (5,00 g) rozpustenej v etylacetáte (0,5 molov) a trietylamín (5,3 ml) v dichlórmetáne (75 ml) bol zmiešaný v prostredí dusíka a spracovaný s dimetyltiokarbamoylchioridom (5,071 g). Po 24 hodinách bolo pridaných viac reagencií (5,320 g). Po 47 hodinách bola zmes zriedená etylacetátom a premyté! v 1 M kyseline chlorovodíkovej, 5% roztoku uhličitanu sodného a vode, vysušená a odparená, takže sa získal viskózny žltý olej (9,043 g). Tento bol rozpustený v dietylamíne (50 ml), potom bo rozmiešaný a zohrievaný pod refluxom v prostredí dusíka po dobu 5,75 hodín. Výsledný hnedý roztok bol. pridaný do zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (50 ml), vody (250 ml) a etylacetátu (50 ml). Produkty bolí ďalej extrahované etylacetátom, ďalej bolí. kyslé produkty opäť extrahované 5% roztokom uhličitanu sodného. Vodná fáza bola okyslená

M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml.) a extrahovaná etylacetátom. Extrakty boli premyté v 1 M kyseline chlorovodíkovej a vo vode, vysušené a odparené na svetložltú tuhú látku (3 440 g). Táto bola rekryštalizovaná z acetónu na svetložlté kryštáliky (1,980 g) v názve uvedenej 17-karbotiovej kyseliny, teplota topenia 172 až 173 °C.

Analytická vzorka bola získaná po dvoch rekryštalizáciách z acetónu ako biele kryštáliky, teplota topenia 177 až 179 °C, [a]_D + 110 ° (C.1,05).

P r í p r a v a II

S - chlór metyl - 9 a - f ’l uór - 16a - metyl - 3, ll-dioxo-17a - propionyloxyandrost-1,4-dien-17p-karbotioát (II)

N Jonesova reagencia (1,5 ml) bola pridaná po kvapkách 10 minút do rozmiešaného roztoku zlúčeniny z príkladu 1 (uvedený nižšie) (998 mg) v acetóne (2 inl) a dimetylformamide (2 ml). Po 30 minútach bola reagujúca zlúčenina pomaly riedená vodou (100 mi) za miešania a získaná suspenzia bola zmrazená na 1 hodinu. Precipitát boí získaný filtráciou, premytý vodou a vysušený na krémovú tuhú látku (877 mg). Tenkovrstvová chromatografia v chloroform - acetóne (10:1) poskytla bielu penu (755 mg), ktorá bola dvakrát kryštalizovaná z acetónu na biele ihličky v nadpise uvedeného 11-ketónu (523 mg). Teplota topenia 204 až 205 °C, [a]_p ⁺ 94 ° (C.1,04).

P r í. p r a v a III

17β-N, N - diinety Itiokarbamoy loxy kar bony 1 -9a-fluór-ll|I-hydroxy16a-mety1 - 1.7a - pr opi ony loxyandros t -1,4 - dien - 3 - on (III)

Roz tok 9a-fluór-11β-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-1la -propióny loxy and r os t -1,4-dien-17β- karboxylovej kyseliny (0,434

g) v dichlórmetáne (8 ml) bol postupne spracovaný s trietylamínom (0,14 ml), dimetyltiokarbamoylchloridoni (0,246 g) ti jodidom sodným (0,149 g) ti zmes bola miešaná v prostredí, dusíka pni. teplote 20 “C počas 6 hodín. Potom bol pridaný etylacetát (30 ml) a celkový objem bol redukovaný na polovicu vákuovo. Bol pridaný ďalší etylacetát (50 ml) a roztok bol premytý vodou, 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 3% hydrouhličitanoin sodným, vodou a nasýteným chloridom sodným, potom boí vysušený. Roztok bol koncentrovaný vákuovo keď produkt kryštalizoval (0,329 g) z acetónu (2.x) na v nadpise

Tento bol. rekryštalizovaný uvedený anhydrld ako biele ihličky, teplota topenia 191 až 193 ’C, + 82° (c.0,57).

IV a-fluór-11β-hydroxy-16a-metyl-3 -oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dlen-17β-karbotlová kyselina (IV)

Rozmiešaná suspenzia z (III) (2,467 g) v dietylamíne (25 ml) bola zohriata pod refluxom v prostredí dusíka. Po 3,5 hodinách bola naliata do ľadovej 3 M kyseliny chlorovodíkovej (300 ml) a zmes bola extrahovaná etylacetátom. Zlúčené extrakty boli premyté vodou a boli extrahované 5% roztokom uhličitanu sodného. Zlúčené vodné extrakty boli premyté v etylacetáte, potom prekryté etylacetátom a okyslené kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Vodná fáza bola extrahovaná ďalším etylacetátom a zlúčené extrakty boli premyté vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušené a rozpúšťadlo bolo vákuovo odstránené. Zvyšok bol dvakrát kryštalizovaný na v nadpise uvedenú zlúčeninu ako biele ihličky (1,309 g), teplota topenia 141 až 143 °C, [a]+ 30 ° (c.0,51).

P r í p r a v a V

11β-hyd roxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrost -1, 4- dien-17βkarboxylová kyselina (V)

Roz tok 11β,17α -d1hydroxy- 3 -oxoandros t -1,4- dl en-17β- karboxylovej kyseliny (13,5 g) a trietylamínu (18 ml) v di16 chlórnietáne (500 ml) bol ochladený na teplotu 4 °C a po častiach podrobený počas 15 minút propionylchloridu (14,2 ml). Miešanie pokračovalo pri teplote 4 °C počas 1 hodiny a zmes bola postupne premytá 3% hydrouhličitanom sodným, vodou, 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a fyziologickým roztokom, potom bolci vysušená a premytá pri zníženom tlaku. Zvyšok bol zriedený v acetóne (300 ml) a pri miešaní bol pridaný dietylamín (14,3 ml). Po 1 hodine pri. teplote 20 °C bol roztok premiestnený pod vákuum ti zvyšok bol zriedený vodou (150 ml). Po okyslení na pH 1 2 M kyselinou chlorovodíkovou bol produkt extrahovaný etylacetátom. Zlúčené extrakty boli premyté vodou a fyziologickým roztokom, vysušené a potom koncentrované na nízky objem. Bol získaný tuhý produkt filtráciou, premytý etylacetátom a vysušený vákuovo pri. teplote 50 °C na v nadpise uvedenú 1 Ία-propionátkarboxylovú kyselinu fo forme kryštálikov (13,309 g), [α]θ + 30 ° (c.1,10). Vzorka (389 mg) bola 2x rekryštalizovaná z metanolu na analytickú vzorku (256 mg), teplota topenia 244 až 245 °C (dekopm.) [a]_D + 3 ° (c.0,83).

Príprava V T α , 9a- dif luór - 11β - hydroxy - 16a - metyl -3-oxo-17a-propionyloxyandrost-l,4-dien-17p-karboxylová kyselina (VI)

Roztok 6α,9a-difluór-ΙΙβ,17a-dihydroxy-16a-mety1-3-oxoandrost-1,4-dien-17β-karboxylovej kyseliny (2,113 g) a trietylamínu (2,5 ml) v dichlórmetáne (60 ml) bol rozmiešaný a vystavený účinkom propiony Lchloridu (1,85 rnl) pri teplote približne 0 °C. Po 1 hodine bola zmes zriedená väčším množstvom rozpúšťadla (50 ml) a postupne premytá 3% bydrouhličitanom sodným, vodou, 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, fyziologickým roztokom, potom bola vysušená a premytá za vzniku svetložltej tuhej látky. Táto bola rozpustená v acetóne (50 ml)a bol pridaný dietylamín (2,5 ml). Po 1 hodine pri. teplote 22 °C bolo rozpúšťadlo odstránené vákuovo ti zvyšná guma bola rozpustená vo vode (30 ml) . Okyslením na pH 1 2 M kyselinou chlorovodíkovou stí vylúčila tuhá látka, ktortí bola premytá vodou a vysušená na v nadpise uvedený 17a-p.ropionát kyseliny karboxylovej (2,230 g), teplota topenia 220 až 225 ’C, [a]_D + 4 ° (c.0,70).

P r í p r a v a VII

17β-N,N-dimetyltiokarbamoyloxykarbonyl- 9a- fluór - 11β-hydroxy16α , 17a- izopropyl idéndioxyandrost- 1,4-dien-3-on (VT I.)

Roztok 9a - fluór - l^-hydroxy-16a,17a-izopropyl.idéndioxy3 - oxoandrost - 1,4-di.en-17β-karboxylovej kyseliny (1000 g) v dichlórmetáne (15 ml) a tri etylamíne (0,33 ml) v prostredí, dusíka bol nechaný reagovať s N , N-dimetylt iokarbamoy Ichlori. dom (588 mg) a zmes bola premiešaná pri. laboratórnej teplote. Po 68 hodinách reakcie bola zmes zriedená etylacetátom (50 ml) a premytá v IM kyseline chlorovodíkovej (2,10 ml), 5% roztoku hy drouhl ič.it anu sodného a vo vode, vysušená a premytá πει svetložltú kryštalickú látku (1,123 g). Preparatívnou chromatografiou vzorky (200 mg) v chloroformacetóne (9:1) sa získala biela tuhéí látka (161 mg), ktorá kryštalizovala z etylacetátu ako biele ihličky v nadpise uvedeného zmesného anhydridu (131 mg), teplotŕi topenia 279 až 281 °C, [a J p + 174 ° (c.0,61, dietylsulfoxid).

Príprava VIII

17β-Ν , N-dimetylt.iokarbamoyloxykarbonyl-6a , 9a-d i. fluór- 11βhydroxy- 16a , 17a-i.zopropylidénoxyandrost - 1,4-di.en - 3 - on (VIII)

Roztok 6 a,9a-d.i fluór-11β-hydroxy-16a,17a-izopropylidéndioxy - 3 - oxoand rošt - 1,4-di.en - 17β - karboxylovej kysel i ny (4,354 g) v dichlórmetáne (150 m.l.) obsahujúci. trietylamín (1,4 ml) bol uvedený do reakcie s N,N-dimetyltiokarbamoylchloridom (2,519 g), zmes bola premiešavaná v atmosfére dusíka pri. teplote 22 “C počas 80 minút. Boí. pridaný etylacetát (500 ml) ει výsledný roztok bol postupne premývaný 2

M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, hydrouhličitanom sodným, vodou a roztokom nasýteného chloridu sodného ti vysušený a roztok bol koncentrovaný. Počas chladenia prebehla kryštalizácia a tuhá látka bola prefiltrovaná a vysušená vákuovo na v nadpise uvedený anhydrid (3,562 g) ako svetložlté prizmy, teplota topenia 283 až 287 °C (dec), [álp + 156° (c. 0,84, dimetylsulfoxid).

P r í p r a v a I X

6α , 9a - d i.f luó r -11 β - hydroxy -16α , 17a -izopropylidénoxy-3-oxoand.r os t - 1,4 - dien-17β - karbot iová kyselina (IX)

Suspenzia z VITÍ (3,455 g) v dietylamíne (200 ml) bola zohrievaná pod refluxom v prítomnosti dusíka počas 6 hodín. Iniciačná suspenzia sa rýchlo rozpustila, ale po 30 minútach sa vytvorila svetlohnedá suspenzia a zostala nezmenená. Ochladená reagujúca zmes bola naliata do vody (1,0 I), okyslená koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (210 ml) na pH 1 a extrahovaná etylacetátom. Zlúčené extrakty boli premyté vodou, extrahované roztokom 5% uhličitanu sodného a vodou a vodné extrakty boli zlúčené. Zlúčené extrakty boli okyslené 6 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahované etylacetátom. Zlúčené organické extrakty boli premyté vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, potom vysušené a rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo a tým bola získaná svet'Lošedá tuhá látka (2,31 g). Časť produktu bola kryštalizovaná z etylacetátu na v nadpise uvedenú karbotiovú kyselinu (0,149 g), teplotci topenia 191 až 199 ’C, [a]p + 124 ° (c.1,04, dimetylsulfoxid).

Príprava X

6a - fluór-11β,17a - dihydroxy-3-oxoandrost-1,4-dien-17βkarboxylová kyselina (X)

Roztok 6a-fluórprednisolónu (4,987 g) v tetrahydrofuráne (50 ml) bol rozmiešaný s roztokom periodickej kyseliny (10,0 g) vo vode (24 ml) pri. teplote 22 ’C. Po 50 minútach bol tetrahydrofurán odparený a vodná suspenzia bola prefiltrovaná. Tuhý produkt bol premytý vodou (300 ml) tt vysušený na tuhú bielu látku (4,80 g). Časť (271 mg) bola kryštalizovaná z metanolu na v nadpise uvedenú kyselinu (171 mg) fo forme bielych ihličiek, teplota topenia 241 až 248 “C, [a]θ + 54 ° (c.0,825).

P r i. p r a v a XI

6a-f luór - 11β-hydroxy - 3-oxo-17 β- propionyloxyandrost - 1,4-di.en17β-karboxylová kyselina (XI)

Roztok z prípravy X (4,491 g) a trietylamín (4,46 m.L) v suchom dichlórmetáne (160 ml) pri. 5 °C bol premiešaný a nechaný reagovať s propionylchloridom, pridávaným po kvapkách (2,80 ml, 2,96 g) v suchom dichlórmetáne (približne 5 ml) počas 5 minút a pri. teplote pod 0 ’C. Po ďalších 20 minútach pri teplote pod 0 “C bola reagujúca zmes zriedená dichlórmetánom (160 ml), premytá roztokom hydrouhličitanu sodného, vodou, vysušená a odparená na bielu tuhú látku (5,701 g). Táto bola premiešaná s diétyiamínom (4,60 ml, 3,24 g) v acetóne (30 ml) a bol získaný číry žltý roztok. Po 30 minútach boí roztok koncentrovaný, bola pridaná voda (150 ml) a výsledný roztok bol premytý etylacetátom (2 x 30 inl) . Vodná fáza bola okyslená na pH 2 2 M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) za miešania a produkt bol 3 x extrahovaný etylacetátom. Extrakty boli zlúčené, premyté vodou (50 ml), vysušené a odparené na bielu penu (5,819 g) . Vzorka peny (304 mg) bola kryštalizovaná z etylacetátu a získaný bol. v nadpise uvedený I7a-propionát (144 mg) ako malé plátky, teplota topenia 224 až 227 ’C, [a]_D + 3 ° (c.0,861).

P r í p r a v a XII až XXI I I

Nasledujú rovnaké postupy, ako je opísané v príprave

I ale ako východisková Látka je použitá 1.7β - karboxy lová ky20 selina zodpovedaj ύοει požadovanému 17β-kar b o t.ioát u (postup je podrobne zhrnutý v tabuľke 1). Boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

XII .	17a-acetoxy-9a-fluór-Ιΐβ-hydroxy-16β-metyl-3-oxoandrost-1, 4- dien-17β-karbotiová kyselina
Teplota	topenia 178,5 až 179 °C, [α]ρ +98° (c.1,02).
XI 11 .	17a-butyryloxy-9a-fluór-11β-hydroxy-1όβ-metyl-3-oxoand rošt - 1,4- dien- 17β-karbotiová kyselina
Teplota	topenia L75 až 176 C, [a]q + 107 ° (c.0,96).
XIV.	9a-fluór-11β-hydroxy-17a-izobutyryloxy-16β-mety1-3 oxoandrost-l, 4-di.en- 17β^&χ^οί1ονό kyselina
Teplota	topenia 177 až 179 C, [a]D + 119 ° (e.0,90).
XV.	11β-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxoandrost-1,4-dien- 17β-karbotiová kyselina
Teplota	topenia 134 až 138 °C, [ ot ] + 67 ° (c.0,66).
XVI .	11β-hydroxy-16β-mety1-3-oxo-17a-propiony1oxoandrost-l , 4-dien-17β-karbotiová kyselina
Teplota	topenia 159 až 163 °C, [α]β + 113 ° (e.0,78).
XVII.	9a-chlór-11β-hydroxy-16β-metyl-3-oxo-17a-propionyl- oxoandrost-l , 4^.ί.εη-17β^Η.Γΐ.?οΐ1ονέ kyselina
Teplota	topenia 167 až 171 ’C, [«. ] D + 128 ° (c.0,99).
XV I T I .	9a - fluór - 11β - hydroxy - Ι6β - metyl - 3 - oxo - 17a - pr opi. ony 1oxoand rošt- 1,4^ίεη-17β -karbot! ová kyselina

Teplota	topenia 141 až 143 ’C, [a]b + 30 ° (c.0,51).
XIX.	6α , 9a-difluór-Ιΐβ-hydroxy-16p-metyl-3-oxo-17apropionyloxoandrost-1,4-dien-Ι7β-karbotlová kyselina
Teplota	topenia 136 až 139 ’C, [α]^ - 30 ° (c.0,56).
XX .	9a- fluór-11β-hydroxy-16-metylén-3-oxo-17a-propiony1 oxoandrost-1,4-dien-17β-karbot1ová kyselina
Teplota	topenia 236 až 239 ’C, [α]θ - 71 (c,0,99).
XXI .	11β-hydroxy-3-oxo-17a-prop íony1oxoandros t-4-εη-17β- karbotiová kyselina
Teplota	topenia 176 až 177 ’C, [a]R + 701 ° (c.0,95).
Χ.Χ I I .	9a-fluór-11β-hydroxy-16a,17a-izopropylidéndioxy-3- oxooandrost-1,4-dien-17β-karbotiová kyselina

Teplota topenia 274 až 304 °C (dee.), [a]p + 121 ° (c.0,51 dimetylsulfoxid).

XXI T I.

9a-fluór-l^-hydroxy-3-oxo-17a-propiony!oxooandrost 1,4-dien-17β-karbotiová kyselina

Teplota topenia 189 až 193 °C (dec.), [a]_D + 72 ° (c.0,74)

Tabuľka I

Vytváranie zraesných anhydridov

Príprava	17β- karboxy- lová kyselina vstup (g)	Cl-CSNMe2 (g)	NEt3 (ml)	rozpúšťad- lo (ch2ci2) (ml)	čas reakcie (dni.) labora- tórna teplota
XII	5,000	2,940	1,66	75	5la
XI. I I	15,350	8,809	4,80	250	6
XIV	4,182	2,399	1,30	80	4
XV	7 , 148	4,40	2,6	150	6lb
XVI	6,137	3,77	2,05	140	6lc
XVII	5,973	3,350	1,34	100	7
XVIII	4,207	2,39	1,35	80	0,677 ’ld
XIX	2,130	1,80	0,66	50	64
XX	5,000	2,507	1,41	75	3
XXI	1,000	2,442	1,22	15	2,7
XXII	1,000	0,588	0,33	15	2,88
XXIII	6,000	3,55	2,0	120	1,2510

T a b u ľ. k íx I. - pokračovanie

Spracovanie medzi produktov zniesných anhydridov s di.ety.Iamínom

Príprava	NHEt2 (g)	čas (hod) reakcia pod refluxom	produkt (g)	rozpúšťadlo
XII	50	5,5	2,104	EA2a
XIII	250	4	5,244	EA3
XIV	60	4,5	1,00	EA
XV	60	4	3,29	EA
XVI	50	3,5	1,382	EA
XVII	60	5,7	0,527	EA
XVI II	25	4,75	1,309	A
XIX	12	6	0,418	EA
XX	50	3,75	1,296	EA2b
XXI	15	4	0,3976	A5
XXII	(a) 8 (b) 16	(a) 3 (b) 2,5	0,4649	A
XX11 I	60	4,5	2,88	EA - P

Poznámky:

EA = etylacetát, A = acetón, P = benzín

1. Časti, (a) 500 mg, (b) 670 mg, (c) 424 mg, (d) 171 mg medziproduktu anhydridu dimetyltiokarbamidu boli. vybrané pre charakteristiku.

2. Charakteristika bola vykonaná na vzorke 2 x naviac rekryšta J.izovanej z etylacetátu. Obnovy (a) 84 %, (b) 69

%.

3. Produkt bol uvoľnený etylacetátom (približne 0,2 inólov) .

4. Medziprodukt anhydrid dimetyltioka.rbamidu (1,435 g) kryštalizoval z etylacetátu. Časť (95 mg) bola vybraná pre charakteristiku.

5. Charakteristika bola vykonaná na vzorke 2 x naviac rekryšta.Lizovanej z acetónu (obnova: 73 %) .

6. Produkt kryštalizoval z etylacetátu.

7. V reakcii bol tiež prítomný jodid sodný (1,46 g).

8. Medziprodukt anhydrid dimetyltiokarbamidu (1,123 g) kryštalizoval z etylacetátu. Podiel (200 mg) bol chromatograf ovaný (tenkovrstvovou chromatografiou, chloroform - acetón, 9:1) a rekryštalizovaný z etylacetátu (obnova 65 %) .

9. Reakcia bola vykonaná na 781 mg anhydridu.

10. Jodid sodný (2,13 g) bol tiež prítomný v reakcii.

P r í práv a XXIV

9a-chlór - llβ-hydroxy-16β-metyl-3-oxo-17α-pΓop.i.onyloxyandrost- 1,4-dien-17β-karbotiová kyselina a

9β,llβ-epoxy-16β-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4άίβη-17β^α.^οΐίον& kyselina (XXIV)

Roztok 17β -N , N-d.imetylti.okarbamoy.l.oxykarbonyl- 9a-chlór11β - hydr oxy - 16β -metyl-17α-propionyloxyandrost -1,4-d.ien-3-onu (5,586 g) v dietylamíne (60 ml) bol refluxovaný v prostredí, dusíka počas 5 hodín a 40 minút. Zmes bola naliata do vody (450 ml), okyslená na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovaná etylacetátom (3 x 60 rnl) . Zlúčené extrakty boli premyté vodou, potom extrahované vodným roztokom uhličitanu sodného (4 x 50 mi). Vodné extrakty boli okysiené 6 M kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a extrahované etylacetátom (3 x 50 ml). Zlúčené extrakty boli premyté vodou a saturované chloridom sodným, vysušené a odstránením rozpúšťadla vákuovo vznikla bezfarebné! pena (2,834 g).

Po dvoch kryštalizáciách zmesi, z etylacetátu vznikla 9achlór-11β- hydroxy-16β-mety1- 3 -oxo-17a-propiony1-oxy-andros t 1. , 4-d ien-17β - kar botiová kyselina (0,527 g) vo forme bielych priziem, teplota topenia 1.67 až 171 ’C, [ α ] + 128 ° (c. 0,99) .

Materské tekutiny z kryštalizácie obsahovali dodatočné množstvo vyššie uvedenej 9a-chlór-11β-hydroxy-karbotiovej kyseliny spolu s 9β,11β-epoxy-16β-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17β-karbotiovou kyselinou.

P r í p r a v a XXV

S-j ódmetyl- 9a- fluór-11β-hydroxy-16 β-metyl-3-oxo-17apropionyloxyandrost -1,4- dien -Ι7β- karbo tioát (XXV)

Roztok zlúčeniny z príkladu 1 (500 mg) ti jodid sodný (1,874 g) v acetóne (15 ml) bol miešaný a zohrievaný pod refluxom počas 6,5 hodiny. Potom bol pridaný etylacetát (75 ml) a zlúčenina bola premytá postupne vodou, 10% roztokom tiosulfátu sodného, 5% roztokom hydrouhličitanu sodného a vodou, vysušená a odparená na vyblednutú penu (525 mg). Preparatívnou chromatografiou v chloroform - acetóne (6:1 za získala vyblednutá pena (478 mg), ktorá bola 2 x kryštalizovaná z acetónu bez zohrievanie! pri približne laboratórnej teplote a takto vznikli bezfarebné kryštáliky v nadpise uvedeného esteru (241 mg), teplota topenia 196 až 197 ’C, |. a ] p - 32 ° (c.1,01).

P r í p r ava XXVI až XXXVII

Nasledujú rovnaké postupy, ako boli opísané v príprave

XXV, aíe ako východiskový materiál bol použitý S-chlórmetyl17β^Η.Γΐ)θίίοήΐ zodpovedajúci požadovaným produktom (postup je podrobnejšie opísaný v tabuľke II). Boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

XXVI. S-j ódmetyľ -17a-acetoxy-9a-fluór - 11β-hydroxy- 16 β metyl - 3 - oxoand.ros t - 1 , 4 - dien - 17 β - kar bot ioát

Teplota topenia 204 až 205 ’C, [“Ip - 29 ° (c.0,98) .

XXVII.	S-jódinetyl-lip-hydroxy-3-oxo-17a-propionyl-oxoandrost - 1, 4 - dien - 17 β - kar bot oát
[a]D +	26 0 (c.0,47).
XXVI n.	S-j ódinetyl- 11β- hydroxy - l6β-meΐyl-3-oxo-17αpropionyloxoandrost - 1,4-ό.1βη-17β - kar bo t i oát
[a]D +	5 ° (c.0,74).
XXIX. 4	S-j ódmety'L-9a - eh ló r- .11 β - hyd roxy- 1 όβ-ιηε tyl - 3 -oxo17a-propionyloxoandrost-1,4-dien-17β-karbotioát

[a]D +	7 ° (c.0,36).
XXX.	S-j ódmetyl-9a-fluór-11β-hydroxy-16a-metyl-3 - οχοι 7a - propionyloxoandrost-1,4-6ίεη-ΐ7β-karbot ioát
[a]D +	85 ° (c.0,55).
XXXI .	S-j ódmetyl-óa,9a-difluór-11β-hydroxy-16a-metyl-3oxo-17a-propionyloxoandrost-1,4-dien-17β-karbotioát

XXXII.

S-j ódmetyl-9a-fluór-11β-hydroxy-16-metylén-3-oxo- 17a- propionyloxoandrost -1,4-dien-17β- kar bot i oát

Teplota topenia 191 až 199 °C, [a]p - 31 ° (c.0,99)

XXX f í I.	S-j ódme tyI-9a-fluór-11β-hydroxy- 3 -oxo-17a-propi ony.L oxoandrost-1,4-dίεη-17β^η^οίίοόΐ
Teplote	i topenia 175 až 178 ’C, [a]p + 4 ° (c.0,50).
XXXIV.	S-jódmety1- 6a - fluór-11β-hydroxy-3 -oxo-17a-propíonyl oxoandrost -1,4-dien-17β- karbotioát

topenia 195 až 197 ⁰ C, [α]θ + 18 ° (c.0,64).

XXXV. S-j ódmetyl-17a-acetoxy-6a,9a-difluór-Ιΐβ-hydroxy16a-me tyl-3-oxoandrost-1,4-dien-17β-karbotioát

Teplota topenia 241 až 243 ’C, [a]p + 78 ° (c.0,78).

XXXVI. S-jódmetyl-17a-butyryloxy-6a,9a-difluór-l^-hydroxy16a-metyl-3-oxoandrost-1,4- dien-17β-karbotioát

Teplota topenia 210 až 212 'C, [a]p + 89 ° (c.0,90).

XXXVII. S-j ódme tyl-9a-f luór-ΙΙβ-hydroxy-16α,17a -izopropy1idéndioxy-3 -oxoandrost-1,4-díen-17β-karbotioát

Teplota topenia 261 až 270 C (dec.), [a]p + 97 ° (c.0,48 dimetylsulfoxid).

Tabulka II

Výmena halogénov na S-halυgénalkyl-17α-acyloxyandrostan-17βkarbotioátoch

Prípra-	NaJ	Vstup-	Rozpúšťad -	čas Silikón	Kryštál.	Pro-
va	mg	ný ste	lo	reak- CHCI3-	rozpúš-	dukt
č.		roid	acetón	ci e	ťadlo
		vstup		hod. Me2C0
		halogé	n u m 1	reflux		mg

XXVI.	6632	Cl	1715	20	3,5	-	EA	216
XXVI I	3800	Cl	925	10	4	-	-	1084
XXVIII	3260	Cl	840	10	3	-	-	969
XXIX.	1995	Cl	536	20	6,5	-	-	591
XXX	2160	Cl	580	10	3	-	-	685
XXXI	1200	Cl	303	30	5	-	-	317
XXXII	7361	Cl	1953	23	6	19 : 1	A	296
XX X T 11	5500	Cl	1300	3 5	4	-	M	1250
XXXIV	8400	Cl	2000	54	4,5	-	EA-P	1800
X X XV	19000	Cl	4750	200	5	-	EA	4620
XXXVI	6500	Cl	1620	70	5,5	-	EA	1610
XXXVII	5491	Cl	1419	20	24	9 : 1.	A	224

ΕΛ = etylacetát A = acetón

M = metanol

P = benzín, teplota varu 60 až 80 °C

Poznámky:

1 .	Získané z časti	(300	mg)	surového	produktu (2,024	s) ·
2.	Získané z časti	(400	mg)	surového	produktu (2.058	g) ·
3.	Produkt bol použitý	priamo πει pri'	pravú zodpovedaj	úceho
	fluórfenyl-17β-	karbotioátu.
4 .	Rozpúšťadlo 0,5	h2°.
5 .	Rozpúšťadlo 0,1	EA.
6 .	Rozpúšťadlo 0,2	EA +	0,5	h2o.
7 .	Produkt z časti	(300	mg)	surového	kryštalického produktu
	(1,611 g).
P r	í p r a v a XXXVIII

S-j ódmetyl- 6α,9a -difluór-11β-hydroxy-16α,17a -izopropylidéndioxy-3-oxoandrost -1,4-d.ien-17β -karbotioát (XXXVIII)

Roztok zlúčeniny z príkladu 4 (0,795 g) v acetóne (50 inl) bol zohriaty pod refluxom s jodidom sodným (2.960 mg) počas 5,5 hodiny. Bol pridaný etylacetát (75 ml) a roztok bol premytý postupne vodou, roztokom metabisulfitu sodného, potom vysušený a odstránením rozpúšťadla vákuovo bola získaná vyblednutá tuhá látka (0,893 g). Časť (0,205 g) z nej bola dvakrát kryštalizovaná z etylacetátu a tým bol získaný v nadpise uvedený S-jódmetyltioester (0,105 g) ako biela prizma teplota topenia 260 až 262 °C (dec.), [α]θ + 81 (c . 0,6 , dimetylsu'lf id) .

P r í p r a v a XXXΙX

S-2’- brómetyl-9a-fluór-11β-hydroxy-16β-meΐyl-3-oxo-17apropioriyloxoandrost -1,4-άίβη-17β - kar bo tioát (XXXIX)

Jód (0,5 g) reagoval ako je opísané pre S-chlórmetyl ester, príklad 1, postup A, ale bol použitý 1,2-dibrómetán a tým boli získané bezfarebné kryštáliky v nadpise uvedeného S-2’-brómetyl esteru (0,409 g), teplota topenia 174 až

175 °C, [a]_D + 120 ° (c.1,04).

Príprava XL

1.6α , 17a-epoxy-9a-f íuór- 11β-hydroxy-16β-metyl-3-oxoandrost1 ,4-d i en-17β-karbotiová kyselina (XL)

Zmes 16a, 17a-epoxy - 9a - f luór - 11β - hydroxy-16β-mety .1. - 3oxoandrost-1,4-dien-17β-karboxylovej kyseliny (377 mg) a 2-f luór-1-metylpyridí niuinto yiátu (340 mg) v suchom dichlórnietáne (7 ml) bola miešaná, ochladená na ľad a počas 1 minúty podrobená chemickým účinkom trietylamínu (0,42 ml). Po 1 hodine bol zmesou preháňaný hydrosulfid počas 30 minút až vznikla žitá zlúčenina. Tenkovrstvová chromatografia (chloroform - acetón - kyselina octová, 30:8:1) ukázala, že sa vytvoril ovela menej polárny produkt. Po 1 hodine bolo možné zohriatie na laboratórnu teplotu a zmes bola vystavená účinkom 2 M kyseliny chlorovodíkovej (30 ml), produkt bol extrahovaný etylacetátom (3 x 20 ml). Kyslý produkt bol extrahovaný z organickej fázy 5% uhličitanom sodným, vodné extrakty boli zlúčené a okyslené 6 M kyselinou chlorovodíkovou, potom extrahované etylacetátom. Zlúčené kyslé extrakty boli premyté vodou, vysušené a koncentrované pod zníženým tlakom a tým po filtrácii vznikli vyblednuté kryštáliky (274 mg) pravdepodobne dosť nestabilnej 16α,17a-epoxy-9afluór - .11β - hydroxy - 16β-metyl - 3 - oxoandrost -1,4-d :ίοη-17β- kar botiovej kyseliny (bez východiskovej oxykyse'l iny) ako bolo posúdené podľa tenkovrstvovej chromatografie (chloroform - acetón - kyselina octová, 30:8:1, R ý· je približne 0,7).

P .t í p r a v a X LI

S-chió rmety1-16α,17a-epoxy-9a-fluór-11β-hydroxy-16β-metyl- 330 oxoandrost-1,4-dien-Ι7β-karbotioát (XLT)

Postup A

Suspenzia 16a,17a-epoxy-9a-fluór-11β-hydroxy-Ιόβ-metyl3-oxoandrost-1,4-dien-17β-karboxylovej kyseliny (753 mg) a 2-fluór-1-metyIpyridíniumto y’l.átu (680 mg) v dichlórmetáne (7 ml) reagovala s trietylaraínom (1,39 ml), pridávaným po kvapkách. Potom bola počas 1 hodiny miešaná. Zmesou počas 15 minút bol preháňaný hydrosulfid a výsledný roztok bol ďalšiu hodinu pri teplote 0 °C premiešavaný. Potom bol pridaný brómchlórmetán (0,26 ml), zmes bola miešaná a ponechaná zohriať sa na laboratórnu teplotu. Po ďalšej 1,5 hodine bola zmes zriedená etylacetátom (250 ml), postupne premytá 2 M kyselinou chlorovodíkovou, 5% roztokom hydrouh’l iči tanú sodného a vodou, vysušená a odparená na svetložltú tuhú látku (818 ing) . Látka bola podrobená preparát í vnej chromat ografii (9:1) (2 x). Väčší pruh (513 mg) bol kryštálizovaný z acetónu na biele ihličky v nadpise uvedeného S-chlórmetylester epoxidu (447 mg), teplota topenia 246 až 251 °C, [a]_D + 131 ° (c.0,67).

Postup B

Suspenzia 16a,17a-epoxy-9a-fluór-11β-hydroxy-16β-metyl3-oxoandrost-1,4-dien-17β-karboxylovej kyseliny (376 mg) a 2-chlór-N-metylbenzotiazoliumtrifluórmetylsulfonátu (400 ing) v dichlórmetáne, reagovala s trietylamínom (0,7 ml), pridávaným po kvapkách pri teplote 0 °C. Výsledný roztok bol počas 1,25 hodín pri teplote 0 °C miešaný a potom sa cez neho preháňal hydrosulfid po dobu 10 minút. Po ďalšej hodine pri teplote 0 “C bol pridaný brómchlórmetán (0,13 ml) a zmes bola premiešavaná pri laboratórnej teplote. Po ďalšej 1,5 až

1,8 hodine boli. pridané ďalšie dve časti brómchlórmetánu (0,13 ml). 15 minút po poslednom pridaní bola reagujúca zmes zriedená etylacetátom (200 ml), postupne premytá 2 M kyselinou chlorovodíkovou, 5% roztokom hydrouhličitanu sodného a vodou, vysušené! a odparená na červenú kryštalickú tuhú látku. Látka bola vystavená preparátívnej chromatografii v chloroform - acetóne (19:1) (3 x). Viac polárny pruh poskytol svetloružovú látku, v nadpise uvedený S-chlórmetylester (134 mg), identickú a autentickou vzorkou na tenkovrstvovej chromatografi i.

P r í p r a v a XLI I.

S-chlórmetyl-9a-fLuór-ΙΙβ,17a-di.hydroxy-16-metylén-3-oxoandrost-1 , 4-dien-17β-karbotioát (XLI.T)

Roztok z prípravy XLI (400 mg) v kyseline trifluóroctovej (16 ml) bol premiešaný pri laboratórnej teplote. Po 5,5 hodinách bola reagujúca zmes odparená a zvyšok bo zriedený etylacetátom (100 ml). Roztok bol premytý 5% hydrouhlíčitanom sodným, vodou, vysušený ti odparený nti žltozelenú penu (466 mg). Pena bola podrobená preparátívnej chromatografii v chloroform - acetóne (9:1) (3 x). Časť (80 mg) väčšieho pásu bola dvakrát kryštalizovaná z acetónu na biele kryštály v nadpise uvedeného 16-metylén- 17a-alkoholu (48 ing), teplote topenia 242 až 243 °C, [a]q + 36 ° (c.0,50).

P r í prava X L111

9a-fluór-17a-hyd.r oxy-16β-metyl- 3,11-dloxoandrost-1,4-d ien17β-karboxylová kyselina (XLI.I.I)

Premiešané! suspenzia 9a - fluór -17,21 - ti i hydroxy -16β - me tylpregna- 1,4-d:ien-3,11,20-trionu (4,842 g) v tetrahydrofuráne (50 ml) boltt ochladená na ľad tt po kvapkách podrobené! počas 5 minút roztoku periodickej kyseliny (4,255 g) vo vode (15 ml). Zmes bola premiešavané! počas 2,25 hodiny pri teplote 22 ’C, kedy stí väčšina suspenzie rozpustila. Rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo, s periodickým pridávaním vody na udržanie pôvodného objemu. Výsledný precipitát bol prefiltrovaný, premytý vodou, vysušený vzduchom ti vákuovo na z.í.s32 kanie v nadpise uvedenej karboxylovej kyseliny v tvare krémových priziem (4,55 g), teplota topenia 270 až 272 °C, [a)_D + 136 ° (c.1,04, dimetylsulfoxid).

P r í p r a v a XLIV

9a-fluór-lip,17a-dihydroxy-16p-metyl-3-oxoandrost-1,4-dien17β-karbotiová kyselina (XLIV)

Miešaný roztok 9a- fluór-11β,17 a -d.i hydroxy-16β-metyl- 3 oxoandrost-1,4-ό.ίεη-17β^3.ι.'όοχγ1ον63 kyseliny (0,502 g) v suchom N,N-dimetylformamide (15 ml) bol ochladený na teplotu. -5 °C v prostredí dusíka a podrobený N,N-karbonyIdiimidazolu (0,435 g) a zmes bola miešaná pri teplote -5 ’C počas 18 hodín. Plynný hydrosulf .id bol prebublávaný zmesou 20 minút a roztok bol miešaný ďalšie 4 hodiny a postupne ponechaný sa zohriať na 22 °C. Zmes bola naliata do etylacetátu a výsledný roztok bol premytý 2 M kyselinou chlorovodíkovou a vodou, potom bol extrahovaný 2 M roztokom uhličitanu sodného (3 x 50 ml). Zlúčené extrakty boli premyté etylacetátom (60 ml) potom znova prekryté ďalším etylacetátom (100 ml) a okyslené kyselinou chlorovodíkovou na pH 1, 0. Vodná vrstva bola extrahovaná ďalším etylacetátom a extrakty boli premyté vodou a saturované roztokom chloridu sodného, potom vysušené a odstránením rozpúšťadla vákuovo vznikla biela tuhá látka, ktorá bola 2 x kryštalizovaná z etylacetátu na v nadpise uvedenú karbotiovú kyselinu (0, 315 g), teplota topenia 198 až 201 °C, [a]_D + 189 ° (c.0,71).

P r í. p r a v a XLV

9a-fluór-17a-hydroxy-16β-metyl-3,11-dioxoandrost-1,4- d ien17β-karbotiová kyselina (XLV)

Rozmiešaná zlúčenina z prípravy XLI. Γ I (5,587 g) v suchom N,N-dimetylformamide (150 ml) pr.i teplo te 20 °C v prostredí dusíka bola podrobená N , N-karbonyld iim.i dazolu (4,847 g) a zmes bola miešaná pri. teplote 20 °C počas 4 hodín. Plynný hyd.rosul.fid bol zmesou prebublávaný 10 minút a roztok bol miešaný ďalšiu hodinu. Zlúčenina bola naliata na ľad (300 ml) a 2 M Kyselinu chlorovodíkovú a tým bol získaný svetložltý precip.itát. Tento bol pref i. 1 trovaný, cez noc vysušený vzduchom (6,268 g) a kryštalizovaný z etylacetátu na v nadpise uvedenú karbotiovú kyselinu (3, 761 g) ako biela prizma, teplota topenia 215 až 218 °C, [α]θ ⁺ ^43 ° (^c· 0,88, dimetylformamid).

P r í p r a v a X L V Γ

9a - fluór - 17a - hydroxy- 16β - mety 1 -3,11 - dioxoandrost - 1,4-di.en17β-karbotiová kyselina (XLVT)

Miešaný roztok z prípravy XLIII (1,059 g) v suchom N,Nd.imetylformami.de (50 ml) pri teplote 20 °C v prostredí dusíka bol podrobený N,N-tiokarbonyIdiimidazolu (1,368 g) a zmes bola miešaná pri teplote 20 °C počas 4 hodín. Plynný hydrosulfid zmesou prebublával 5 minút a roztok boí miešaný ďalšiu hodinu. Reakcia bola rozdelená medzi etylacetát (100 ml) a 2 M kyselinu chlorovodíkovú (100 iní) a organická fáza bola premytá 2 M kyselinou chlorovodíkovou a vodou (2 x 1.00 ml) a bola extrahovaná roztokom 2 M uhličitanu sodného (2 x 75 ml). Zlúčené extrakty boli premyté etylacetátom (50 ml), potom prekryté etylacetátom (100 ml) a okyslené kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Vodná vrstva bola extrahovaná ďalším etylacetátom (50 ml) ti zlúčené extrakty boli. premyté vodou, saturovaným roztokom chloridu sodného, vysušené a rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo. Zvyšok bol kryštalizovaný z etylacetátu na v nadpise uvedenú karbotiovú kyselinu (0,559), teplota topenia 212 až 219 ’C, (a]θ + 145° (c.0,81, d i. mety 1 f ormamid) .

P r í p r a v a XLVI1

S-chlórme tyl- 9a - fluór-11β,1Ία - dihydroxy-16β-mety1- 3 - ox o34 and rošt - 1,4 - dien - 17β - kar bot i.oát (XLVI I )

Premiešaný roztok z prípravy XLIV (0,169 g) a hydrouhličitan sodný (0,040 g) v N,N-dimetylformamide (6 ml) bol zlúčený s bróinchlórmetánoin (0,1 ml) a miešanie pokračovalo pri teplote 22 °C ešte 1 hodinu. Reagujúca zmes bola zriedená etylacetátom (100 ml) a roztok bol postupne premytý 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokom 2 M uhličitanu sodného, vodou, a saturovaný roztokom chloridu sodného, potom vysušený a rozpúšťadlo bolo odstránené vákuovo. Zvyšok bol dvakrát kryštalizovaný z etylacetátu na v nadpise uvedený S-chlórmety11ioester (0,193 g) vo forme bielych plátkov rozpustných v etylacetáte, teplota topenia 126 až 130 °C, [a]q + 147,5 ° (c.0,64).

P r í práv a XLVIII

9a-fluór-16β-metyl-3,11-dioxoandrost-l ,4-ό.ί.6η-17βkarbotiová kyselina (XLVIII)

Premiešaný roztok z prípravy XLV (0,485 g) a trietylamín (0,57 ml) v dichlórmetáne bol ochladený na ľadovú soľ, podrobený propionylchloridu (0,43 ml) a zmes bola premiešavaná pri teplote 0 °C počas 1,5 hodiny. Zmes bola rozdelená medzi etylacetát (75 ml) a 2 N uhličitan sodný (75 ml) tt organická vrstva bola postupne premytá s ďalším roztokom 2 N uhličitanu sodného, vodou a 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a saturovaná roztokom chloridu sodného, potom vysušená a odstránením rozpúšťadla vákuovo vznikla žltá kryštálická látka (0,562 g) . Táto bola rozpustená v acetóne (10 ml) , bol. pridaný dietylamín (1,0 ml) a zmes bola miešanci pri teplote 22 “C počas 1,25 hodín. Rozpúšťadlá boli. odstránené vákuovo a zvyšok bol rozdelený medzi, etylacetát (30 ml) a 2 M Kyselinu chlorovodíkovú (30 ml). Vrstva etylacetátu bola premytá vodou a extrahovaná roztokom 2 N uhličitanu sodného (2 x 30 ml) . Zl účené extrakty boli. premy té etylacetátom (30 ml) a prevrstvené etylacetátom (60 ml) a okyslené na pH 1,0 ky35 selinou chlorovodíkovou. Vrstva etylacetátu bola premytá vo1 dou a saturovaná roztokom chloridu sodného, potom vysušená 'í a odstránením rozpúšťadla vákuovo vznikla biela látka, ktorá bola dvakrát kryštalizovaná z etylacetátu na v nadpise uvedený ester (0,290 g), teplota topenia 173 až 180 °C, [a]p +

148 ° (c.1,03).

P r í p r a v a XLIX

S-chlórmetyl- 9a - fluór-17a-hydroxy-16β-metyl-3,11-dioxoandrost- 1,4- dien-17β- karbotioát (XLI X)

Roztok z prípravy XLV (5,006 g) a uhličitan sodný (1,612 g) v N, N-diinetylacetamide (50 ml.) bol nechaný reagovať s brómchlórmetánom (1,24 ml) a zmes bola premiešavaná pri teplote 22 °C počas 3,3 hodiny. Roztok boí zriedený etylacetátom (70 ml) a postupne premývaný 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokom metabisuifitu sodného, vo; dou a roztok bol saturovaný roztokom chloridu sodného, potom j vysušený a odstránením rozpúšťadla vákuovo vznikla krémová í látka (3, 638 g). Analytická vzorka bola získaná po preparatívnej tenkovrstvovej chromatografii (silikagél, chloroform - acetón, 9:1) a kryštalizovaná z etylacetátu ako bezfarebné prizmy v nadpise uvedeného esteru (0,262 g), teplota topenia

223 až 228 ’C, [a]_D + 251 ° (c.1,2).

P r í p r a v a L

9a-fluór-11β-hydroxy-16β-metyl-3-oxo-17a-propionyloxoandros t-1,4-d i en-17β-karbotiová kyselina (L)

Premiešaný roztok z prípravy XLIV (0,511 g) v dichlórmetáne (20 ml) obsahujúci trietylamín (0,6 ml) bol ochladený na 2 °C a nechaný reagovať s propionylchloridom (0,45 ml) a zmes bola ďalej premiešavaná pri 2 °C počas 2,5 hodiny. Zmes bola rozdelená, medzi. etylacetát a hydrouhličitan sodný a organická fáza bola premytá vodou, 2 M kyselinou ehlorovo36 díkovou, vodou a saturovaná roztokom chloridu sodného, vysušená a odstránením rozpúšťadla vákuovo vznikla bezfarebná tuhá látka (0,634 g), táto bola rozpustená v acetóne (30 ml) pri teplote 22 °C počas 55 minút. Zmes bola zriedená etylacetátom (50 ml) a premytá 2 M kyselinou chlorovodíkovou a vodou, potom extrahovaná roztokom 5% uhličitanu sodného. Zlúčené extrakty boli okyslené 2 M kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a extrahované etylacetátom. Zlúčené extrakty boli premyté vodou a saturované roztokom chloridu sodného, vysušené a odstránením rozpúšťadla vznikla bezfarebná pena (0,522 g), ktorá kryštalizovala z etylacetátu na v nadpise uvedený ester, ako bezfarebné prizmy (0,307 g), teplota topenia 1.74 až 179 ’C, [a]_D + 107 ° (c.1,0).

P r í p r a v a LI

9a-fluór-ΙΙβ,17a-dihydroxy-16-metylén-3-oxoandrost-1,4-dien17β-karbotiová kyselina (LI)

Roztok 9a-fluór-11β,17a-dihydroxy-16-metylén-3 -oxoandrost -1,4-dien-17β-karboxylovej kyseliny (0,218 g) v suchom N ,N-dimetyl.formamide (10 ml) pri teplote 22 °C v prostredí dusíka bol uvedený do reakcie s N,N’-karbonyIdiimldazolom (0,254 g) a reakcia bola miešaná počas 4 hodín pri teplote 22 ’C. Plynný hydrosulfid bol počas 5 minút prebublávaný zmesou a zmes, teraz svetlozelená, bola premiešavaná 1 hodinu pri teplote 22 ’C. Zmes bola zriedená etylacetátom (150 ml) a roztok bol premytý 2 normálnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a saturovaný roztokom chloridu sodného, vysušený a odstránením rozpúšťadla vákuovo vznikla žltá pena (0,222 g) , ktortí kryštalizovala dvakrát z etylacetátu na titulnú karbotiovú kyselinu (0,078 g) ako biele prizmy, rozloží.teľné pri teplote približne 250 ’C bez topenia, [a]p + H7 ⁰ (c. 0,32).

P r í p r a v a LI I

9a-fluór-11β , 17a-dihydroxy-3-oxoandrost- 1,4-dien-1.7βkarboxylová kyselina (LII) x hM

Suspenzia 9a-f luórpredni. olo (10 g) v suchom tetrahydro.furáne (55 ml) bola miešaná a uvedená do reakcie s roztokom per^ o c^okoj kyseliny (9,0 g) vo vode (90 ml) a zmes bola 2 hodiny pri teplote 22 “C premiešavaná, potom bo.La zmes nal.iata do ľadovej vody (približne. 400 ml) a po 15 minútovom premiešavaní bol tuhý produkt premytý vodou a vysušením vznikla v nadpise uvedená kyselina ako tuhá láxka (9,42 g). Časť rekryšxalizovaná z etanolu mala teplotu topenia 289 až 293 °C, [a]_D + 66 ° (c.0,73, metanol).

Pri p r a v a LI I I

9a - fluór-11β, 17a-dihydroxy-3 -oxoandrost-1,4-dien-17βkarbotiová kyselina (LII1)

Roztok 9a-fluór-11β,17a-dihydroxy-3 -oxoandrost-1,4dien-17β-karboxyl·ovej kyseliny (4,5 g) v suchom dimetylformamide (100 ml) bol miešaný v atmosfére dusíka počas 4 hodín pri teplote 22 “C s N,N’-karbonyIdiimidazolom (4,04 g). 30 minút bol zmesou prebublávaný hydrosulfid a potom bol ponechaný ešte 15 minút. Zmes bola naliata do zmesi 2 M kyseliny chlorovodíkovej (230 ml) a ľadu (približne 100 g) a výsledný precipitát bol ný, premytý vodou a vysušený nti bielu tuhú látku (4,56 g). Časť (120 mg) bola rekryštalizovaná z etanolu nti v nadpise uvedenú tiokyselinu, vo forme bezfarebných kryštálov (70 mg), teplota topeniti 222 až 225 C, [a]_D + 116 ° (c.0,57).

LIV

6α,9a - d ifluór-11β,17a-dihydroxy-16a-mety1- 3 -oxoandrošt-1,4dien-17β-karbotiová kyselina (LTV)

Roz tok 6α , 9a-difluór-ΙΙβ , 17a-d i.hyd.roxy- 16a-metyl-3-οχοandrost-1,4-dien-l7β-karboxylovej kyseliny (12,0 g) v suchom dimetylformamide (250 ml) bol miešaný a nechaný reagovať s N,N’-karbonyldiimidazolom (9,94 g) v atmosfére dusíka pri laboratórnej teplote. Po 4 hodinách bol zmesou prebublávaný 0,3 hodiny hydrosulfid a zmes bola ponechaná ešte ďalšiu 0,5 hodinu. Reagujúca zmes bola naliata do 2 M kyseliny chlorovodíkovej (500 ml) obsahujúcej ľad (približne 250 g).

Výsledný precipitát bo l zogoverapý, premytý vodou a vákuovo vysušený na v nadpise uvedenú tiokyseiinu ako bielu tuhú látku (11,47 g), teplota topenia 230 až 232 °C [a Jθ + 94 ° (c.0, 91).

P r í p r a v a LV

17a-acetoxy-6α,9a-d.i fluór-11β-hydroxy-16a-metyl-3-oxoandrost-1,4-dien-17β-karbotiová kyselina (LV)

Roztok z prípravy LIV (1,625 g) a trietylamínu (2,0 ml) v dichlórmetáne (75 ml) bol premiešavaný pri teplote 0 °C a nechaný reagovať s acetyIchloridom (1,275 ml), pridávaným po kvapkách a potom pri tejto teplote premiešavaný počas 1,25 hodín. Zmes bola premytá 2 N uhličitanom sodným (50 ml), vodou, 2 M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), vodou (3 x 50 ml), fyziologickým roztokom (50 ml), potom bola vysušená a odparená na bielu tuhú látku (1,91 g). Táto bola rozpustená v acetóne (40 ml), premiešavaná s dietylamínom (4 ml) pri teplote 27 °C 43 minút. Zmes bola skoncentrovaná na približne 25 ml a naliata do 2 M kyseliny chlorovodíkovej (100 ml) obsahujúcej ľad (približne 100 g), po premiešaní bol výsledný precipitái premytý vodou a vysušený na tuhú látku (1,685 g). Časť (400 mg) bola prekryštalizovaná z etylacetátu na v nadpise uvedený 17a-acetát (280 mg) , teplota topenia 175 až 177 ’C.

P r í p r a v a L VI

17a-butyryloxy-6a,9a-difluór-11β-hydroxy-16a-metyl- 3-oxoandrost-1,4-dien-17β-karbotiová kyselina (LVI)

Použitím všeobecného postupu ako je opísaný v príprave LV, bola zlúčenina z prípravy LIV (2,0 g) konvertovaná s butyrylchloridom (1,5 ml) namiesto acetylchloridu na v nadpise uvedený 17a-butyrát (2,08 g). Časť rekryštalizovaná z etylacetátu mala teplotu topenia 155 až 157 °C.

P r í p r ava LV 11

9a - fluór; - 1 1 β -hydroxy - 3-oxo-17a - propiony loxoandrost -1,4-dien17β-karbotiová kyselina (LVI1)

Použitím všeobecného postupu ako je opísaný v príprave LV, bola zlúčenina z prípravy LIII (3,8 g) konvertovaná s propionylehloridom (3,9 ml) namiesto acetylchloridu a po aminolýze medziproduktu dietylainí nom (10,35 ml) vznikol v nadpise uvedený 17a-propionát (4,17 g). Časť (350 mg) rekryštalizovala z etylacetátu na bezfarebné kryštáliky (165 mg), teplota topenia 135 až 138 ’C, [a]p + 72 ° (c.0,92).

P r í p r a v a LV 111 a,9a-difluór-11β-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-p. ropiónyloxoandrost - 1,4-dien-17β- karbotiová kyselina (LV11 T)

Roztok z prípravy LIV (5,0 g) a trietylamín (6,15 ml) v dichlórmetáne (140 ml) bol ochladený na ľadovú soľ a nechaný reagovať s propionylehloridom (4,74 inl) pridávaným po kvapkách. Reagujúca zmes bola premiešavaná pri teplote 0 °C ďalších 0,75 hodín, potom postupne premývaná 2 N uhličitanom sodným, vodou, 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou ti fyziologickým roztokom. Po vysušení odstránením rozpúšťadla vzniklá biela tuhá látka (6,35 g). Táto bola rozpustená v acetóne (120 ml) a diétylainlne (12,5 ml). Po hodinovom premiešavaní roztoku pri laboratórnej teplote bol, objem redukovaný na približne 75 ml. Roztok bol naliaty do 2 M kyseliny chlorovodíkovej (200 ml) obsahujúce ľad (približne 300 g) a výsledný precipitát bol zoifb^ er&ný, premytý vodou a vysušený vákuovo na bielu tuhú látku (5,17 g), teplota topenia 152 až 155 °C. Rekryštalizácia časti (400 mg) z etylacetátu dala analytický čistý v nadpise uvedený 17a-propionát ako bezfarebné kryštáliky (290 mg), teplota topenia 161 až 164 °C, [a]_D - 27° (c.0,95), ktorých celistvý stav v infračervenom spektre ukázal odlišnú kryštál i.ckú formu od vzorky získanej v príprave XIX.

P r í p r a v a LIX

S-chlór metyl - 9a-fluór-16β-metyl-3,11-dioxo- 17a-prop.ióny1oxoandrost-1,4-dien- 17β-karbotioát (LIX)

Roztok z prípravy XLIX (409 mg) v propiónovej kyseline (5 ml) , tr j.f luóracetanhydride (2 ml) a v kyseline toluén-p-sulfónovej (0,1 ml suchého roztoku chloroformu, 80 mg/ml) bol premiešavaný pri teplote 22 ’C počas 2,75 dňa. Nie kyslé produkty boli izolované extrakciou etylacetátom po naliati do saturovaného hydrouhličitanu sodného. Surový materiál bol chromatografovaný na silikagéli v chloroform - acetóne (14:1) a kryštalizovaný z ety lacetát - benzínu. (teplota varu 60 až 80 ’C) na v nadpise uvedený 17a-propionát ako bezfarebné kryštáliky, teplota topenia 205 až 206 ’C, [a]_D + 95 ° (c.1,15).

P r í p r tt v a LX

S - chlór me tyl - 9a - fluór- 11β , 17α-d.i. hydroxy- 16β - metyl - 3 - oxoandr ost - 1,4-dien-17β-karbotioát (LX)

Suspenzia z prípravy XLTX (102 g) v etanole (2,5 ml.) bola premiešavaná s bórhydridom sodným (10 mg) pri teplote °C počas 1 hodiny. Reagujúca zmes bola uvedená do reakcie s acetónom (5 in].), potom koncentrovaná takmer dosucha, zvyšok bol zriedený v etylacetáte (25 m.l.) , premytý 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a fyziologickým roztokom. Po vysušení bolo odstránené organické rozpúšťadlo a vznikol v nadpise uvedený Ιΐβ-alkohol ako bezfarebná pena (103 mg), ktorej jediná hlavná zložka bola ekvipolárna s autentickou vzorkou, na porovnávacej tenkovrs tvovej chromatograf ii (sii.ikagél, chloroform -acetón, 9:1).

P r í práv a LXI.

9a - fluór-11β-hydroxy-16β-me tyl- 3 -oxo- 1.7a - p r opi ony 1 oxoandrost-1,4-dien-17β-karbotiová kyselina (LXI)

Postup A

Roztok 9a-fluór-11β-hydroxy-ΐόβ-metyl-3-oxo-17a-propionyloxoandrost-1,4-dien-17β-karboxylovej kyseliny (603 mg) a N,N’-karbonyldi(1,2,4-triazolu) (0,997 mg) v suchom dimetylformamide (45 ml) bol premiešavaný v prostredí dusíka pri teplote približne 22 °C počas 18,5 hodiny. Pripravený roztok (15 ml) z hydridu sodného (305 mg) v dimetylformamide saturovaním hydrosulfidom, bol pridaný k reakčnej zmesi a premiešavanie pokračovalo pri .Laboratórnej teplote 3 dni. Reagujúca zmes bola naliata do 2 M kyseliny chlorovodíkovej (200 ml) a produkt bol extrahovaný etylacetátom (3 x). Organické extrakty boli zlúčené, premyté vodou a opäť extrahované roztokom 5% uhličitanu sodného. Alkalické extrakty boli okyslené kyselinou chlorovodíkovou a extrahované etylacetátom (3 x). Po premytí vodou a fyziologickým roztokom boli organické extrakty vysušené a skoncentrované na nízky objem. Vznikla v nadpise uvedená tiokyselina, oddelená ako krémové kryštály (101 mg), ktorých jediná hlavná zložka bola identifikovaná porovnaním s autentickou vzorkou tenkovrstvovou chromatografiou (silikagél·, chloroform - acetón, 4:1).

Postup B

Roztok 9a-fluór-11β -hydroxy-16β-metyl-3-oxo-17a-propionyloxoandrost-1,4-dien-17β-karboxylovej kyseliny (701 mg) a N,N’-karbonyldiimidazolu (473 mg) v suchom dimetylformamide (26 mg) bol miešaný v prostredí dusíka pri približne 22 °C počas 19,5 hodiny, potom uvedený do reakcie s roztokom (10 ml) hydridu sodného (60% disperzia v oleji, 233 mg) v dimetylformamide (10 ml) saturovanom hydrosulfidom. Výsledná zmes bola miešaná pri. laboratórnej teplote počas 5,3 hodiny. Reagujúca zmes bola zriedená etylacetátom (100 ml) a premytá 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a fyziologickým roztokom, potom vysušená a odparená na penu (186 mg). V nadpise uvedená tiokyselina bola predstavená ako hlavná zložka produktu tenkovrstvovou chromatografiou (silikagél, chloroform - acetón, 4:1 a chloroform - acetón - octová kyselina, 30:8:1) v porovnaní s autentickou vzorkou.

Metóda C

V takmer rovnakej reakcii, ako bola opísaná v metóde A, bola kyselina karboxylová uvedená do reakcie s l,l’-karbonyldibenzotriazolom (1,587 g) namiesto N,N’-karbonyldi(1,2,4-triazolu) pri laboratórnej teplote počas 6 hodín. Po pridaní roztoku, získaného z hydrosulfidu a hydridu sodného v dimetylformamide reakcia pokračovala počas 41,5 hodín. Surový produkt bol získaný ako pena. Tenkovrstvovou chromatografiou (silikagél, chloroform - acetón, 4.1 a chloroform - acetón - octová kyselina, 30:8:1) bola v nadpise uvedená tiokyselina predstavená ako hlavná zložka v porovnaní s autentickou vzorkou.

P r í p r a v a LXI í

S -chlórmety 1 - 6a , 9 a - d i. f luór - 16a - mety 1 - 3- oxo-17a-p.ropi.onyloxy11β-trifluórace toxyandrost -1,4-d.i.en - 17β-karbotioát (LXI I )

Roztok zlúčeniny z príkladu 5 hydrofuráne (2 ml) tt pyridín (0,1 s trifluóroctovým anhydridom (0,05

(.100 mg) v suchom tetraml) bol nechaný reagovať ml) a zmes bola ponechaná pri laboratórnej teplote pol. hodiny. Reagujúca zmes bola naliata do vody a produkt bol extrahovaný etylacetátom (3 x). Organické extrakty boli premyté vodou, vysušené a odparené na homogénny v nadpise uvedený tri’lfuóracetát (116 mg) podlá spektroskopie (, ‘ pri 8,59, 19 protónov, v ileuter ochloroforme) a tenkovrstvovej chromátografie na silikagéli. (acetón - benzín teplota varu 40 až 60 °C, 1:3). Analytická vzorka z éterpentánu mala teplotu topenia 158 až 162 56 ’ (c.0,23).

’C,

S-chlórmetyl- 9a- fluór-11β-hydroxy-16β-metyl-3-oxo-17apropionyloxyandrost-1,4-d_ien- 17β-karboΐioát

Postup A

Zmes z prípravy I (2,115 g) v dimetylacetamide (7 ml) bola nechaná reagovať s hydrouhliči.tanom sodným (592 mg) a brómchlórmetánom (0,46 ml) a zmes bola miešaná pri. laboratórnej teplote. Po 2 hodinách bola reagujúca zmes zriedená etylacetátom (500 ml.) a premytá roztokom 5% hydrouhličitanu sodného a vodou, vysušená a odparená na oranžovú penu (1,560 g). Preparátivnou chromatografiou v chloroform - acetóne (19:1) sa získala vyblednutá pena (803 mg), ktorá kryštalizovala 2 x z metanolu na vyblednuté ihličky v nadpise uvedeného S-chlórmetylesteru (668 mg), teplota topenia 212 až 214 ’C, [a]_D + 4 ° (c.1,06).

Postup B

V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená podobne použitím chlórjódmetánu namiesto brómchlórmetánu.

Postup C

Bórhydrid sodný (19 mg) bol pridaný k zlúčenine z prípravy II (230 mg) v etanole (3,5 ml) a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote. Po 20 minútach bol pridaný acetón (1 ml) a zmes bola skoncentrovaná na približne 1/4 objemu. Po pridaní etylacetátu (30 ml) bola zmes premytá 1 M kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysušená v odparená na bielu penu (239 mg). Preparatívnou chromatografiou v chloroform - acetóne (19:1) sa získala biela pena (188 mg), ktorá dvakrát kryštalizovala z metanolu na biele ihličky v nadpise uvedeného S-chlórmetylestéru (158 mg), teplota topenia 210 až 212 ‘C, [a]_D + 44 ° (c.1,07).

P r í k 1 a d 2

S-chlórmetyl- 9a- fluór-11β -hydroxy-16β-mety1-3-oxo-17apropionyloxyandros t-l, 4-d.i.en- 17β^&.ι^οΐί.οόΐ

Zlúčenina z prípravy IV (0,927 g) v d.imety .1 acetamide (4 ml) bola ponechaná reagovať s hydrouhličitanom sodným (0,256 g) a brómchlórmetánom (0,20 ml) a zmes bola miešaná pri teplote 22 °C počas 2 hodín. Reagujúca zmes bola rozdelená medzi etylacetát (100 ml) a 2 M kyselinu chlorovodíkovú (20 ml) a vodná vrstva bola ďalej extrahovanú etylacetátom. Zlúčené extrakty boli postupne premyté 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 3% hydrouhličitanom sodným, vodou a nasýteným fyziologickým roztokom. Po vysušení bolo odstránené rozpúšťadlo a surový produkt (757 ing) bol dvakrát kryštalizovaný z acetónu a na v nadpise uvedený chlórmetyItioester (0, 367 g), teplota topenia 247 až 250 “C, [a]+ 50,5 (c.0, 63).

P r í k .1. ad 3

S-chlórmetyl-l^-hydroxy-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4dien-17β-karbotioát

Roztok surového produktu z prípravy XV (2,366 g) v dimetylf ormamide (10 ml) bol ponechaný reagovať s hydrouhličitanom sodným (756 mg) a brómehlórmetánom (0,59 ini) pri teplote 22 °C počas 16 hodín. Zmes bola rozdelená medzi ety.1 acetát a 2 M kyselinu chlorovodíkovú a vodná vrstva bola ďalej extrahovaná etylacetátom. Zlúčené organické fázy boli postupne premyté 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, hydrouhličitanom sodným, vodou, nasýteným fyziologickým roztokom, potom vysušené a odstránením rozpúšťadiel vznikla žltá pena. Neutrálny produkt bol purifikovaný preparatívnou velmi výkonnou kvapalinovou chromatografiou na silikagéli (15 μ) v 7% acetóne v chloroforme a hlavný produkt kryštalizoval v acetóne na v nadpise uvedený chlórmetyl'tioester (0,511 g), teplota topenia 1.17 až 120 ’C, [ α ] θ + 56 ° (c. 1,3).

P r í k 1 a d 4

S-chlórmetyl-6α,9a-difluór-lip-hydroxy-16a,17a-izopropylidéndioxy-3 -oxoandrost-l,4-dien-17p-karbotioát

Miešaný roztok z prípravy IX (1,360 g) v N,N’-dimetylacetainide (10 ml) bol ponechaný reagovať s hydrouhličitanom sodným (0,377 g) a brómehlórmetánom (0,3 ml) a miešanie pokračovalo 1,5 hodiny. Potom bol pridaný etylacetát (100 ml) a výsledný roztok bol postupne premytý 2 M kyselinou chlorovodíkovou., vodou, roztokom metabisul.f itu sodného, vodou, roztokom uhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, potom bol· vysušený ti roztok bol skoncentrovaný a následne prebehla kryštalizácia. Kryštalizovaný produkt (0,765 g) bol. purif ikovaný p reparat í vnou chromatograf i.ou nti silikagéli., za použitia chloroform - acetónu (9: 1). Hlavný pruh bol vylúhovaný etylacetátom a kryštalizáciou z etylacetátu vznikol v nadpise uvedený S-chlórmetyltioester (0,475 g) ako biele prizmy, teplota topenia 271 až 278 ’C, [a]p + 116 ° (c.0,96 dimetylsulfoxid).

P r í k j. a d 5

S-chlórinety 1 -6a , 9a-difiuór-11β-hydroxy- 16a-metyl-3-oxo-Laptop i on y loxyandrosx -1,4 - d :i.en - 17β - karbo tioát

Roztok z prípravy XIX (0,546 g) v dimetylacetamide (3 ml) bol ponechaný reagovať s hydrouhličitanom sodným (202 mg) εν brómchlórmetánom (0,16 ml) pri teplote 22 “C počas 3 hodín. Zmes bola premytá 2 M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a produkt bol extrahovaný etylacetátom. Extrakty boli zlúčené a postupne premývané 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, saturovaným fyziologickým roztokom, vysušené a rozpúšťadlo bolo odstránené. Dve kryštalizácie z etylacetátu poskytli v nadpise uvedený chlórmetyItioester (0,404 g), teplota topenia 272 až 275 °C, [α]θ + 49 ° (c.0,35) .

P r í klad 6 až 15

Nasledujú všeobecné postupy ako v príklade 1 (postup A) ale ako východiskový produkt bola použitá 17β-ka.rbotiová kyselina zodpovedajúca požadovanému 17β-karbotioátu (postup je podrobnejšie zhodnotený v tabuľke III). Boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

. S-chlórmety!- 11β-ΚγύΓθχγ-16β-πιοχγ1-3-οχο-17αp.ropionyloxyandros ί-1,4-ύ:ίβη-17β - kar bo tioát

Teplota topenia 192 až 193 °C, [a]p + 65 ° (c.1,05).

. S-chlórmety1-9a-fluór-11β-hydroxy-16-metylén-3 - οχοι 7a - propionyloxyandrost-1,4- dien-17β- karbotioá t

Teplota topenia 212 až 221 C, [α]θ - 56 ° (c.0,99).

8. S-chlórmety1-17a-ace toxy- 9a-fluór- 11β-hydroxy-16βmetyl - 3 - oxoandr os t - 1,4-d.ien- 17β - karbot Ioá t

Teplota topenia 220 až 223 °C, [a]p + 39,5 ° (c.1,06).

9. S-chlórmetyl-17a-butyryloxy-9a-fluór-lip-hydroxy-16pmetyl-3-oxoandrošt-1,4-dien-17β-karbotioát

Teplota topenia 172 až 173 ’C, [a]θ + 46 (c.1,10).

10. S-chlórmetyl-9a-fluór-Ιΐβ-hydroxy-17a-izobutyryloxy16β-mety1- 3 -oxoandros t -1,4- dien-17β- karbot ioát

Teplota topenia 234 až 239 ’C, [“][) + 43 ° (c. 1,00) .

. S-chlórmety1- 9a- fluór-11β-hydroxy-3-oxo-17a-propiony1 oxyandrost-1,4 - dien-17β-karbotioát

Teplota topenia 196 až 199 ’C, [α]^ + 38 ° (c.0,97).

. S-chlórmetyl-6a-fluór-11β-hydroxy-3-oxo-17a- propi. onyl oxyandrost-1,4-dien-17β-karbotioáΐ

Teplota topenia 188 až 191 ’C, [“lp ⁺ 48 ° (c.0,91) .

. S-chlórmetyl- 17a-acetox.y-6a , 9a-difluór-l^-hydroxy16a-metyl-3-oxoandrost-l,4- dien-17β-karbotioát

Teplota topenia 280 až 283 ’C, [α]θ ⁺ 45 ⁰ (c.0,80).

. S-chlórmetyl - 17a- but y r y.Loxy - 6 a , 9 a - d i. f luór -11β - hydroxy

16a-mety1- 3 - oxoand.r os t - .1,4-dien -17β - karbot .i.oát

Teplota topeni.ci 235 až 238 ’C, [“lp ⁺ 49 ° (e. 0,65) .

15. S - chlórmetyl -9a-fluór-l^-hydroxy-16a,17a-izopropylidéndi. oxy- 3 - oxoand r os t -1,4-ό1εη-17β - karbot ioát

Teplota topenia 276 až 280 ’C, [α]θ + 127 ° (c.0,51, dimet y 1 s u 1 f o x i. d) .

'Γ a b u ľ k a III

Pr . č.	Činidlo NalICO-j Steroid Rozp.	Čas reak - labor. tepl .	PLC s i 1 .i. k . CHCI 3 Me2CO	Kryštál rozp .	. Produkt mg
ml	mg	mg	ml
6	BrCHpCl (0.25)	300	981	5	3	-	EA	826
7	BrCH2Cl (0.58)	749	2000	11	1,5	19:1	EA	201
8	BrCH2Cl (0.44)	565	1955	7	2,0	-	EA	307*
9	BrCH2Cl (0.32)	421	1501	10	1,8	14 : 1	EA	871
10	BrCH2Cl (0.084)	121	385	3	2,75	-	EA	235
11	BrCH2Cl (0.90)	1100	2730	20	1,25	-	M	1600
12	BrCH2Cl (0.86)	1080	2740	20	2	-	EA-P	2460
13	BrCH9Cl (2.00)	2500	6600	40	1,75	-	A	5410
14	BrCH2Cl (1.40)	1600	4600	46	2	-	A	2140
15	BrCH2Cl (0.48)	615	1600	12	1,5	4 : 1	A	244* *

Poznámky :

EA = etylacetát A = acetón M = metanol

P = benzín	(teplota varu	60	až 80 °	C)
* Získaný	z	časti (400	mg)	surový	produkt	(2,35	g)
* * Zí skaný	z	časti (300	mg)	surový	produkt	(1,72	g)
P r í. kla	d	16

S-chlórmetyl-9a-chlór-11β-hydroxy-Ι6β-metyl-3-oxo-17aproplonyloxyandrost-1,4-dien-17β-karbotioát a S-chlórmety1-9β,11β-epoxy-16β-metyl-3 -oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17β-karboΐioáΐ

Roztok zo zmesi z prípravy XXIV (1,032 g) v dimetylacetamide (5 ml) bol ponechaný reagovať s uhličitanom sodným (0,203 g) a potom brómchlórmetánom (0,2 ml) a zmes bola pri teplote 22 °C premiešavaná 1,5 hodiny, kedy bola rozdelená medzi etylacetát (50 ml) a 2 M kyselinu chlorovodíkovú (35 ml). Vodná fáza bola extrahovaná ďalším etylacetátom (2 x 30 ml) a zlúčené extrakty boli. premyté 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, saturovaným roztokom uhličitanu sodného, vodou, saturovaným roztokom chloridu sodného, vysušené tt odstránením rozpúšťadla vákuovo vznikla krémovitá pena (0,856 g) obsahujúca zmes v nadpise uvedených S-chlórmetylesterov.

Tie boli oddelené preparát ívnou chromatografiou na silikagéli, vyvolané chloroform - acetónom (19:1). Polárnej š.i.a zložka (0,306 g) dvakrát kryštalizovala z etylacetátu na Schlórmetyl- 9a-chlór -11β-hydroxy-16β-metyl-3 -oxo-17a-propionyloxyandrost - 1,4-d :i.en- 17β - karbot ioát (0,232 g) ako biele plátky, teplota topenia 222 až 229 ’C, [α]θ ⁺ ?0 ° (c.1,23).

Menej polárna zložka (0,210 g) kryštalizovala z acetón

- benzénu na S-chlórmetyl-9β,llβ-epoxy-16β-meΐyl-3-oxo-17αpropionyloxyandrost-1,4-dien-17β-karbotioát (0,065 g), tep50 lota topenia 169 až 173 °C, [a]p + 49 (c.0,60).

Príklad 17

S-fluórmetyl-9a-fluór-11β-hydroxy-Ιόβ-me ty1-3-oxo-17apropionyloxyandrost-1,4-dien-17β- karbo t ioá t

Zlúčenina z prípravy XXV (660 mg) bola miešaná so suspenziou fluoridu strieborného (1,421 g) v acetonitrile (8,5 ml) v tme pri. laboratórnej teplote. Po 72 hodinách bola reagujúca zmes rozdelená etylacetátom (200 ml) a prefiltrovaná. Filtrát bol premytý vodou, vysušený a odparený na bielu penu 517 mg). Preparatívna chromatografia v chloroform - cyklobexáne (19:1) a chloroforme poskytla vyblednutú penu (270 mg), ktorá kryštalizovala z metanolu, potom z rnetanoldie tyléteru na v nadpise uvedený S-fluórmetylester (176 mg), teplota topenia 241 až 242 C, [a]p + 97,5 ° (c.0,98).

P r í klad 18

S - f luórmetyl - 9a - fluór- 11β - hydroxy -16α - metyl - 3- oxo-Laptop i ony loxyandrost - 1 ,4-dien-17p- karbot ioát

Roztok z prípravy XXX (0,640 g) v acetonitrile (8 ml) bol ponechaný .reagovať so suchým fluoridom strieborným (1,511 g) a miešaný v tme pri. teplote 22 °C počas 46,5 hodín. Zmes bola zriedená etylacetátom (200 ml) a pref:i.ltrovaná. Roztok bol premytý 2 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a odstránením rozpúšťadla vákuovo vznikla svetložltá pena (0,504 g). Táto bola chromátografovaná (preparatívnou chromatografiou) na s.ilikagél:i., za použitia 5% acetónu v chloroforme. Hlavný pruh bol vylúhovaný etylacetátom ει dvakrát kryštalizoval z acetónu na v nadpise uvedený fluórmetyl ti.oester (0,244 g) , teplotti topenia 242 až 243 °C, [α]_β + 37 ° (c.0,75).

P r 1 klad 19

S-fluórmetyl-6α , 9a-difluór-ΙΙβ-hydroxy - I6a-mety.l -3-oxo-17apropiony loxy - 3 - oxoandrost - 1,4^1εη-17β- karbot ioát

Roztok z prípravy XXXÍ (310 mg) v acetonitrile (10 ml) bol miešaný s fluoridom strieborným (947 mg) 3 dni pri laboratórnej teplote v tme. Po pridaní etylacetátu (100 ml) bola zmes prefiltrovaná. Filtrát bol postupne premytý 2. M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným fyziologickým roztokom a potom vysušený. Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol podrobený preparatívnej chromatografii v chloroforme, potom chloroform - acetóne (19:1). Produkt bol vylúhovaný etylacetátom a kryštalizoval na v nadpise uvedený fluórmetyltioester. Teplota topenia 272 až 273 °C, [a]^ + 30 ° (c.0,35).

P r í klad 20

S-fluórmety1-9a-fluór-11β-hydroxy-16a,17a-izopropy1idéndioxy- 3 -oxoandrost-1,4-dien-17β-karbotioát

Suspenzia z prípravy XXXVII (1,290 g) v acetonitrile (20 ml) bola premiešavaná s fluoridom strieborným I (2,842 g) pri laboratórnej teplote v tme. Po 11 dňoch (nezostal žiadny vstupný jodid, tenkovrstvová chromatografia - chloroform, 6 x) bola reagujúca zmes zriedená etylacetátom (400 ml) a prefiltrovaná. Filtrát bol odparený na svetložltú kryštalickú látku (726 mg) a -d 1 a t orná·, t bo.l4/kont inuáíne extrahovaniu etylacetátom v Soxhletovom aparáte na žltú tuhú látku (197 mg). Tuhá látka získaná filtráciou bola suspendovaná v chloroform - metanole (10:1) a nerozpustná frakcia (203 mg) bola zotieraná. Táto bola kombinovaná s tuhou Látkou zo Soxhlet extrakcie v etylacetáte (300 mi) a filtrovaná cez stĺpec silikagélu (Merck Kieselgel 60, slovo Merck je registrovaná ochranná známka) (50 g). Výluh obsahujúci produkt (tenkovrstvová chromatografia) bol zlúčený, premytý vodou, vysušený simultánnym spracovaním s dreveným uhlím a skoncen52 trovaný na nízky objem. Vzniknutá biela látka (276 mg) bola rekryštalizovaná z etylacetátu πει bezfarebné kryštáliky v nadpise uvedeného S-fluórmetylesteru (231 mg) , teplota topenia 320 až 322 ’C, [ a ] p + 132 ⁰ (c.0,22, dimetylsulfoxid) .

P r í. klad 21

S - f luórmety 1 - 6α , 9a - dif luór -11β - hydroxy- 16a , 17a-.i.zopropylidéndioxy-3-oxoandrost-1,4-dien-17β-karbotioát

Roztok z prípravy XXXVIII (0,804 g) v acetonitrile (60 ml) bol nechaný reagovať s fluoridom strieborným (1,821 g a reakcia bola 18 hodín miešané v tme. Zmes bola zriedená etylacetátom a filtrovaná cez infuzóriovú hlinku. Filtrát oztokom chloridu sodného, poúšfadla vákuovo vznikla svet. Táto bola purifikovaná presilikagéli dvakrát vyvolanou Hlavný pruh bol vylúhovaný x z etylacetátu na v nadpise (0,118 g) ako biele prizmy, [a]p + 125 ° (c. 0,73, d.imebol premytý vodou a nasýteným r tom vysušený a odstránením rozp lokrémová tuhá látka (0,636 g) paratívnou chromatografiou na chloroform - acetónom (14:1). etylacetátom a kryštalizoval 5 uvedený S- fluórmetyI tioester teplota topenia 305 až 311 °C, tylsulfoxid).

P r í k 1 a d 22 až 30

Nasledujú rovnaké všeobecné postupy ako v príklade 17, ale za použitia východiskového materiálu S-jódmety1-17β-karbotioátu zodpovedajúceho požadovanému produktu (postup je podrobne zhodnotený v tabulke IV). Boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

. S - f luórmety 1 - 17a -ace toxy - 9a - .fluór - 11β - hydroxy- 16βmety 1 - 3 - οχ oand r os t -1,4 - d ien -17 β - kar bot i. oá t

Teplota topenia 248 až 249 °C, [α]θ + 101 ° (c.1,08).

. S-fluórmety1-11β-hydroxy-3-oxo-17α-propionyloxyandrost-1,4 - d ien- 17β -karbot ioát

Teplota	topenia 112 až 117 ’C, [α]θ + 67 0 (c.0,76) .
24. S-	- fluórmety1-11β-hydroxy-16β-metyl-3-oxo-17a-

propionyloxyandrost-1,4-d.i.en- 17β- karbotioát

Teplota	topenia 223 až 225 ’C, [α]β + 103 ° (c.0,38).
25 . S-	- fluórmetyi - 9a - chlór - 11 β - hydroxy - 16β - mety 1 - 3 - oxo-

17a-propiony.Loxyandrost-1,4-d ien- L 7β-karbot ioá t

Teplota	topenia 182 až 193 ’C, [α]θ + H6 ° (c.0,75).
26. S-	- fluórmety1-9a-fluór-11β-hydroxy-16-metylén- 3 -oxo

17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-17β- karbotioát

Teplota	topenia 205 až 215 °C, [a]p - 58 (c.1,00),
27. S-	-fluórmety1-9a-fluór-11β-hydroxy-3-oxo-17a-

propionyloxyandrost-1,4-dien-17β-karbotioát

Teplota	topenia 207 až 211 ’C, [α]θ + 70 ° (c.0,88).
28. S-	-fluórmety1-6a-fluór-11β-hydroxy-3-oxo-17a-

propionyloxyandrost-1,4-dien-17β-karbotioát

Tep!ota	topenia 224 až 225 ’C, [θΤρ + 70 ° (c.0,79) .
29. S-	fluórmety1- 1Ία -acetoxy-6a,9a-difluór-11β-hydroxy

16a-metyl- 3-oxoandrost-1,4-dien-17β-karbot ioát

Teplota	topenia 308 až 310 ’C, [“]p + 29 ° (c.0,80).
30. S-	- fluórmetyi-17a-butyryloxy-6a,9a -d i fluór-11β-

hydroxy - 16a - metyl - 3 - oxoandrost - 1.4-d.i.en -17β54 karbotioát

Teplota topenia 249 až 252 °C, [α]θ + 32 ° (c.1,05).

Tabulka IV

S-fluórmetyl-17a-acyloxyandrostan-17β-karbotioáty halogénovou výmenou

P r .	AgF	Vstupný Rozp.	Čas	Prepar.	Kryštál.	Produkt
č.	mg	steroid MeCN	reakcie	chróm.	rozp .	mg
		halogén vstup ml	labor.	s :i. 1 i k .
			teplota	CHCI3-
			(hod)	Me?C0

22	3745	I	1702	22	20	24:1	A	477
23	2071	T	1034	10	26	19 : 1	EA	585*
24	1945	I	850	6	26	19 : 1	EA	166
25	1161	I	550	8	23,5	19 : 1	M	106
26	3574	I	1658	26	24	19: 1	A	300
27	700	I	1000	50	3	-	M	470
28	462	I	700	35	2	-	EA-P	350
29	2600	I	4000	200	0,75	-	EA	2280
30	780	I	1200	60	1		EA	755

EA = etylacetát A = acetón M = metanol

P = benzín, teplota varu 60 až 80 °C * Čistota približne 95 %.

P r í k 1 ad 31

S-brómmetyl-9a - fluór-11β-hydroxy-16β-metyl-3-oxo-17apropiony1oxyandrost-1,4-dien-17β-karbotioát

Roztok z prípravy XXV (660 mg) v acetóne (20 ml) bol premiešavaný s bromidom lítnym (972 mg) pri laboratórnej teplote 5 dní. Reagujúca zmes bola zriedená etylacetátom (150 ml) a potom postupne premývaná roztokom 10% tiosu.lfátu sodného, vodou a fyziologickým roztokom, vysušená a odparená za vzniku vyblednutej peny (624 mg). Táto kryštalizovala dvakrát z acetón - petrolétevu (teplota topenia 40 až 60 °C (499 mg), teplota topenia 186,5 až 187 °C, [a]p + 2 (c.0,99).

P r í k 1 a d 32

S-bróinmetyl-6α , 9a-dif luór - 11β- hydroxy - 16a-metyl -3-oxo- 17apropionyloxyandrost-1,4-dien-17p-karbotioát

Roztok z prípravy (850 s bromidom lítnym (1,21 g) dní. Produkt bol izolovaný a rekryštalizoval dvakrát z tály (690 mg).

mienok počas br óinmet y les ter tu, teplota

Tie boli ďalších 4 (600 mg), topenia 255 mg) v acetóne boí premiešavaný teplote približne 22 °C 5 je opísané v príklade 31 bazfarebné kryšrovnakých poduvedený Setylacetá0,82).

p r :i. ako etylacetátu na znova spracovane za dní na čistý v nadpise bezfarebné kryštáliky z až 257 “C, [a]_D + 62 ° (c

P r í k 1 a d 33

S - 2’ - fluórety1-9a-fluór-11β-hydroxy-16β-metyl- 3 -ox o-17apropionyloxyandrost -1,4-dien-17β-karbotioát

Roztok z prípravy XXXIX (910 mg) v acetonitrile (20 ml) bol. premiešavaný s fluoridom strieborným (I) (2,071 g) pri laboratórnej teplote v tme. Po 6 dňoch bola reagujúca zmes zriedená etylacetátom (150 ml) a prefiltrovaná. Filtrát bol zriedený ďalším etylacetátom (150 mi) a premytý vodou, vysušený s odparený na bielu penu (704 mg). Preparatívnou chromatografiou v chloroform - acetóne (9:1) bol získaný menej polárny produkt, ako žltá pena (431 mg), ktorá dvakrát kryštalizovala z metanolu na v nadpise uvedený S-2’- fluóretylester (253 mg), teplota topenia 133 až 134 C, (a]p + 104,5 (c.0,98).

Príklad 34

S-chlórmety1- 9a-fluór-11β-hydroxy-16-metylén-3-oxo-17αpropionyloxyandrosΐ-l ,4-dien-17β-karbotioát

Suspenzia z prípravy XLII (227 mg) v kyseline propiónovej (2,2 ml) a trifluóroctovom anhydride (0,7 ml) bola spracovaná so suchým roztokom chloroformu a kyseliny toluén-p-sulfónovej (0,044 ml, približne 80 mg/ml) a potom 6 hodín premiešavaná pri laboratórnej teplote, ďalej premiešavanie pokračovalo pri teplote 3 C 16,5 hodín. Reagujúca zmes bola zriedená roztokom 5% hydrouhličitanu sodného (75 ml) a extrahovaná etylacetátom. Zlúčené extrakty boli premyté vodou a fyziologickým roztokom, vysušené a odparené na hnedú gumu (254 mg) . Guma bola podrobentí preparatívnej ch.romatografii. v chloroform - acetóne (19:1) (3 x). Hlavný pás (152 mg) bol dvakrát kryštalizovaný z etanolu na biele kryštály (30 mg) v nadpise uvedeného S-chlórmetylesteru 17a-propionátu kontaminovaného S-chlórmetyl-9a-fluór-17ahydroxy-16 - met y lén - 3-οχο-11β - p r opi. ony loxyandros t - .1. , 4- dien 17β - kar bo t i.oátoin , ako bolo dokázané spektroskopi ou.

P r í k 1 a d 35

S - chló rmetyl - 11 β - hydroxy - 16β - metyl - 3 - oxo - 17a - propiony ’l oxyand.rost-4-en- 17β- kar bot ioát

Katalytická redukcia zlúčeniny z príkladu 6 (0,517 g) v prítomnosti tris(trifenylfosfin)chlórródia (I) (497 mg) v benzéne (50 ml) počas 22 hodín poskytla, po chromatografii (preparátívnej chromatografii) na silikagéli v chloroforme (4 x) elúciou s etylacetátom a dvojitou kryštalizáciou z etylacetátu, v nadpise uvedený ζ^-3-ketón (0,130 g), teplota topenia 176 až 177 “C, [α]θ +78° (c.0,80).

P r í. klad 36

S-chlórmety!- 9a-fluór-11β-hydroxy-16β-metyl-3-oxo-17apropionyloxyandros t-4-εη-17β-karbotioát

Katalytická redukcia zlúčeniny z príkladu 1 (0,646 g) v prítomnosti tris(trifenylfosfin)chlórródia (I) (800 mg) v benzéne (100 ml) počas 21,5 hodín poskytla, po chromatografii na silikagéli v chloroform - acetóne (9:1) a dvoch kryštalizáciách z acetónu, v nadpise uvedený chlórmety lt.ioester (0,142 g) ako biele ihličky, teplota topenia 217 až 255 °C, [a]_D + 54 ° (c.0,83) .

P r í klad 37

S-f luormety 1- 1. 1β-hydroxy-16β-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-4-en- 1.7β- karbotioát

Katalytická redukcia zlúčeniny z príkladu 24 (0,413 g) v prítomnosti tris(trifenylfosfin)chlórródia (I) (432 mg) v benzéne (60 ml) počas 24 hodín pri teplote 22 °C poskytla, po viacerých chromatografiách na silikagéli v zmesi chloroform - acetóne ti kryštalizácii z acetónu, v nadpise uvedený Z^⁴-3-ketón (0,106 g),teplota topenia 174 až 177 °C, [α]θ +

123 ⁰ (c.0,55) .

P r í. k .l.ad 38

S-chlórmetyl-9a-fluór-11β-hydroxy-16β-metyl- 3-οχo-17a58 propionyloxyandrost -1,4-dien -17β-karbotioát

S - chlór metyl - 9β , 11 β -epoxy- 16β-metyl -3-οχο-17α·- propionyl (približne 0,9 mg) komplexom hydrofluoridu oxy and rošt -1,4-ΰ:ίεη-ΐ7β - kar b ot i. oát z príkladu 16 bol spracovaný s (približne 1 ml) a premiešavaný po celý čas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Zmes bola podrobená hydrouhličitanu sodnému a produkt bol dvakrát extrahovaný etylacetátom. Extrakty boli. premyté dvakrát vodou, vysušené a odparené. Tenkovrstvovou chromatografiou na silikagéli. v troch rôznych systeplota varu 40 až 60 ’C, 1:2, etylacetát - benzín, teplota varu až 60 ’C, 1:2, dva behy) bol vo výslednom produkte dokázaný v nadpise uvedený fluórhydrín porovnaním s autentickou skúšobnou vzorkou.

P r í klad 39

S-chlórmetyl-6α,9a-fluór-11β-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17apropionyloxyandrost-1,4-dien-17β-karbotioát témoch (acetón - benzín, chloroform - acetón, 9:1,

Roztok z prípravy LXII (29 mg) v metanole (2 ml) bol ponechaný pri laboratórnej teplote 3 hodiny. Zmes bola odparená dosucha na v nadpise uvedený Ιΐβ-alkohol (25 mg) identifikovaný porovnaním jeho NMR spektra (v deutej^odimetylsul.foxi.de) a vlastnosti v tenkovrstvovej chromatograf .i i (silikagél, acetón - benzín, teplota varu 40 až 60 “C, 1: 3) s tými. z autentickej skúšobnej vzorky.

Vynález sa týka aj farmaceutických prostriedkov nti použitie v protizápalovej liečbe, ktoré obsahujú aspoň jednu androstanovú zlúčeninu vzorca (I) tak, ako bolo definované, spolu, s jedným alebo viacerými farmaceutickými, nosičmi, alebo excipientmi. Takéto látky môžu mať formu prispôsobenú topickému alebo vnútornému podaniu.

Aktívne zmesi androstanu môžu byť výhodne formulované konvenčným spôsobom do preparátov vhodných na topické podanie pomocou prostriedkov na miestne podanie. S topickým po59 daním je tu spojené t.i.ež podanie inhaláciou a insufláciou. Príklady rôznych typov preparátov na miestne podanie zahrňujú masti, roztoky, krémy, púdre, kvapky (napríklad očné alebo ušné kvapky), spreje (napríklad nosné, krčné, pľúcne alebo kožné), čipky, retenčné klystíry, žuvacie alebo cmúľacie tablety alebo guličky (napríklad na liečbu aftóznych vredov) , kapsle alebo náboje na použitie v inhalátore: alebo insuflátore a aerosóly (napríklad nosné, krčné alebo pľúcne).

Masti, alebo krémy môžu napríklad byť vytvorené s vodnou alebo olejovou bázou pridaním vhodnej zosilňujúcej a/alebo želrrujúcej látky a/alebo rozpúšťadla. Takáto báza môže napríklad zahrňovať vodu a/alebo olej ako je tekutý parafín alebo rastlinný olej ako je arašidový olej alebo ricínový olej alebo rozpúšťadlo ako je polyetylénglykol majúci priemernú molekulovú váhu v rozmedzí 200 až 600. Zosilňujúce látky, ktoré môžu byť použité vzhľadom na povahu bázy, zahrňujú jemný parafín, stearát hlinitý, cetostearylalkohol, polyetylénglykoly, majúce priemernú molekulovú váhu v rozmedzí 4000 až 6000, vlnený tuk a včelí vosk a/alebo glycerylmonostearát a/alebo neiónové emulzifikujúce látky.

Zmesi v sprejoch môžu byť napríklad vytvorené ako vodné roztoky alebo suspenzie alebo ako aerosóly za použitia vhodnej hnacej látky ako je napríklad dichlordifluórmetán, trichlorfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iné vhodné plyny.

Kapsle alebo náboje na použitie v inhalátore alebo i.nsuflátore z napríklad želatíny, môžu byť vytvorené tak, že obsahujú púdrovú zmes zo zlúčeniny uvedenej vo vynáleze a vhodnú práškovú bázu ako je laktóza alebo škrob. Každá kapsľa alebo nábojnicti môže všeobecne obsahovať 20 pg až 10 mg aktívnej zmesi androstanu.

Množstvo aktívnej zmesi androstanu v topickej zlúčenine vzhľadom na vynález závisí na presnom type vzorky, ktorá má byť pripravená, ale všeobecne sa bude pohybovať v rozmedzí od 0,001 až do 5,0 % hmotnosti. Všeobecne ale najviac typov prípravkov bude v oblasti, od 0,005 až do 0,5 %, najvýhodnejšie od 0,01 až do 0,25 %. Na inhaláciu alebo i.nsuf Láciu bude použitá dávka spolu s púdrami v oblasti od 0,1 do 2 %.

Predchádzajúce formulácie na miestne použitie na koži môžu byť použité na liečbu zápalových dermatóz u ľudí alebo zvierat, napríklad ekzémov, ktoré normálne reagujú na podanie kortikosteroidnej terapie a tiež v menej citlivých prípadoch ako je psoriáza u ľudí.

Vzorky na inhalačné alebo insuflačné podanie sú myslené aj na podanie profylaktické u osôb trpiacich alergiou a/alebo u zápalových infekcií nosa, krku, pľúc ako je astma a nádcha a tiež senná nádcha. Aerosólové prípravky sú vytvárané tak, aby každá meraná dávka alebo každé fúknutie aerosólu obsahovalo 20 mg až 1000 gg, najvýhodnejšia je dávka okolo 50 gg až 100 gg zmesi podľa vynálezu. Podanie môže byť niekoľkokrát denne, napríklad 2,3,4 alebo 8x, zakaždým môže byť daná napríklad 1, 2 alebo 3 dávky. Celodenná dávka pri podaní aerosolom bude v oblasti 100 gg až 10 mg, najvýhodnejšie 200 gg až 1000 gg. Celodenná dávka a meraná dávka obdržaná pri podávaní kapsľami a nábojmi v inhalátore alebo insuflátore bude všeobecne dvojnásobná ako pri podávaní aerosolom.

Topické prípravky môžu byť aplikované na postihnuté oblasti raz alebo viackrát za deň, na koži môžu byť podľa vhodnosti použité okluzívne zábaly.

Na vnútorné podanie môžu byť nové látky vzhladom na vynález, napríklad formulované konvenčnými spôsobmi vhodnými na orálne, parenterálne alebo rektálne podanie. Na orálne podanie môžu byť za konvenčných podmienok formulované sirupy, elixíry, prášky a granule. Ďalej sú uvedené najvýhodnejšie dávkové jednotky.

Najvýhodnejšie formy prípravkov na vnútorné použitie sú tablety a kapsle. Jedna takáto dávková forma obsahuje od 0, 1 ing do 20 mg, najvýhodnejšie 2,5 až 10 mg aktívneho steroidu.

Zlúčeniny vzhladom na vynález môžu byť všeobecne použité na vnútorne podanie tam, kde je indikovaná adrenokortiká’l.na terapia.

Za všeobecných podmienok prípravky na vnútorné podanie môžu obsahovať od 0,05 do 10 % v type prípravku. Denná dávka môže napríklad 5 až 30 mg, závisí na žadovanom trvaní liečby.

závislosti na požadovanom kolísať od 0,1 ing do 60 mg, podmienkach liečby a na poP r í k 1 a d (A)

Masť

Aktívna látka Tekutý parafín Biely jemný parafín

0,1 % v/v 10 % v/v do 100

Rozdrviť aktívnu zložku s malým množstvom tekutého parafínu, pokial velkosť častíc nie je z 95% redukovaná pod číslo 5 μ. Zriediť pastu a vypláchnuť mlynček zvyšným tekutým parafínom, zmiešať a pridať suspenziu do topiaceho sa bieleho jemného parafínu pri teplote 50 °C. Premiešavať do vychladnutia až na homogénnu masť.

P r í klad (B)

Krém % v/v

Aktívna látka

Cetostea.rylalkohol

Cetamacrogol 1.000

Biely jemný parafín Tekutý parafín Chlórkrezol

Fosforečnan sodnovápenatý Purifikovaná voda do

0,1 10,0

2,5

10,0

10,0

0,1

0,5

100,0

Spôsob prípravy

Chlórkrezol a fosforečnan sodnovápenatý sú rozpustené vo vode pri teplote as.i. 70 až 75 ’C. Vosky sú roztavené pri teplote asi 65 dané do vodnej 70 °C. Steroid až 70 ’C spolu a za stáleho miešania sú prifázy, ktorá sa ochladila na teplotu asi 65 až je mikronizovaný (veľkosť častíc ako je definované v BPC 1973 str. 911 pre ultra jemný púder) a rozptýlený v časti tekutého parafínu. Suspenzia steroidu a zvyšok tekutého parafínu sú pridané za stáleho miešania pri teplote 60 až 65 °C k báze. Počas miešania je prípravok ochladený na laboratórnu teplotu.

P r í. klad (C)

Formulácia meraného aerosolového dávkovačtt na dávku % v/v

Aktívna zložka 0,05 mg 0,059

Fluórtrichlórmetán 25,5 mg 30,0

Dichlórdifluórmetán do 85,0 mg do 100,0

Aktívna zložka je mikronizovaná (veľkosť častíc ako je definované v BPC 1973 str. 911 pre ultra jemný púder) a rozptýlená v fluórtrichlórmetáne. Táto suspenzia je naplnená do hliníkového aerosolového obalu, horná časť je prečistená plynným dichlórdif luórmetánoin na vylúčenie vzduchu a dávkovací aerosólový ventil je stočený do správnej polohy na obale. Tekutý dichlórdifluórmetán je cez dávkovací ventil pod tlakom napumpovaný do správnej váhy.

P r í klad (D)

Kapsle pre inhaláciu (100 g/dávku) na kapsľu % v/v

Aktívna zložka 0,1 mg 0,4

Laktóza do 25,0 mg do 100,0

Aktívna zložka je mikronízovaná (veľkosť častíc ako je definované v BPC 1973 str. 911 pre ultra jemný púder) a je zmiešaná s laktózou v množstve uvedenom vo vyššie uvedenom príklade. Zmes steroidov s laktózou je naplnená do tvrdých želatínových kapslí, určených na podanie s inhalačným prostriedkom .

Claims (24)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Karbotioáty androstanu všeobecného vzorca I kde

   R¹

   R

   OR² a

   Rznamená fluór-, chlór- alebo bróinmexylovú skupinu alebo 2’- fluóretylovú skupinu, znamená skupinu COR^, kde r6 znamená C^^alkylovú skupinu alebo □

   R^J spolu tvoria 16α , 17eZ-izopropylidéndioxy skupinu, znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, ktorá môže byl tak v a ako aj v β polohe alebo metylénovú skupinu znamená atóm vodíka, chlóru alebo fluóru,

   R^ znamená atóm vodíka alebo fluóru a symbol ...... znamená jednoduchú väzbu.
2. 2. Zlúčeniny podľa nároku 1, v ktorých R^ je chlórmetyľová alebo fluórmetylová skupina.
3. 3. Zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých R je acetyl alebo propionyl.
4. 4. Zlúčeniny pódia nároku 3, v ktorých R je propionyl.
5. 5. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z v ktorých R⁴ je fluór.

   nárokov 1 až 4,
6. 6. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, v ktorých R³ je fluór.
7. 7. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ktoré sú. 1,4-dieny.
8. 8. Zlúčeniny podľa nároku 7, v ktorých R^ je fluór a R³ je atóm vodíka, alfa- alebo beta-metyl alebo metylénová skupina.
9. 9. Zlúčeniny podľa nároku 2 a to 1,4-dieny, v ktorých R^ a R³ sú atómy fluóru a R³ je alfa- alebo beta-metyl alebo metylénová skupina.
10. 10. Zlúčeniny podľa nároku 9, v ktorých R je alfa-metyl.
11. 11 . S-chlórmetyl-9a-flu.ór-lip-hyd.roxy-16a-metyl-3-oxo17a-propionyloxyandrost-1,4-dien-Ι7β-karbotioát.
12. 12. S-chlórmetyl- 9a- fluór-11β-hydroxy-16-metylén-3 -oxo17a-propionyloxyandrost-l, 4-dien-.17β-karbotioát.
13. 13 . S-fluórmetyl-6a , 9a-d:i.f luór-l^-hydroxy-16a , 17a-izopropylidéndioxy-3 -oxoandrost-1,4-dien-17β-karbotioát.
14. 14. S-fluórmetyl-6α,9a-difluór-11β-hydroxy-16a-metyl3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-ύ1οη-17β-karbotioát.
15. 15 . S-chlórmetyl-6α,9a-difluór-11β-hydroxy-16a-metyl3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4^1εη-17β-karbotioát.
16. 16. Farmaceutické prostriedky na použitie v protizápalovej terapii, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jednu zlúčeninu androstanu vzorca I, ako je definované v nároku 1, spolu s jedným alebo viacerými, farmaceutickým i n o s i čin i ti 1 e h o e x c i p i e n t m i .
17. 17. yýí’rostr iedky podľa nároku 16, vyznačuj úce sa τ y ni, že sú vo forme vhodnej na topické podanie.
18. 18./prostriedky podľa nároku 17, tým, že sú vhodné na podanie vo forme aerosólu.

    < tčíisti tl( y
19. 19 „/prostriedky podľa nároku 18, vyznačuj úce sa tým, že sú v meranej aerosólovej dávke, aerosol je upravený na podanie dávky obsahujúcej 20 pg až 100 pg zlúčeniny vzorca .1, ako je definované v nároku 1.
20. 20 ^/prostriedky podľa nároku 19, vyznačuj úce sa t ý m, že každé! dávka obsahuje od 50 pg až 100 pg zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1.

    ľí. t .C __/S
21. 21. prostriedky podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 20, vyznačujúce sa tým, že zlúčenina androstanu vzorca I podľa nároku 1 je vybraná z:

    vyznačuj úce

    S-chlórmetyl- 9a - fluór-11β-hydroxy-16a-mety1-3-oxo-17apropionyloxyandrost-1,4-d:i.en- 17β^αΓ0οΐίοόΐ ,

    S-chlórmetyl-9α-fluór-11β-hydroxy-16-metylén-3-oxo-17aprop.ionyloxyandrost-1,4-dien- 17β^ΗΓϋοτίοάΐ

    S-fluórmetyl- 6α,9a-difluór-11β-hydroxy-16a,17a-izopropylidéndioxy-3-oxoandrost-1,4-dien-17β-karbotioát

    S - f luórmetyl- 6a , 9a- d i. f luó r - 11β -hydroxy- 16a-metyl - 3 - oxo- 17apropionyloxyandrost-1,4-dien-17β-karbotioát,

    S -chlórmetyl-6 a,9 a-difluór-11β-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17apropionyloxyandrošt -1,4-ό1βη-17β- kar botioát.

    jX- ; _r f

    f. C'
22. 22./prostriedky podľa nároku 21, vyznačuj úce sa tým, že zlúčenina androstanu vzorca I podľa nároku

    1 je vybraná z:

    S-fluórmetyl-6α,9α -difluór-Ιΐβ-hydroxy-16α-metyl-3-οχο-17αpropionyloxyandrost- 1,4-dien-17p-karbotioát a

    S-ch1órmety1- 6α,9a-difluór-11β-hydroxy-16a-mety.1 - 3 -oxo-17apropionyloxyandrost- 1,4-dien-17p-karbotioát.
23. 23. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 17, v y z nadujúce sa tým, že zlúčenina androstanu vzorca I podľa nároku 1, je S-chlórmetyl-6a, 9a-d.i.f luór-lip-hydroxy1.6a -metyl- 3 -oxo-17a- propi ony loxy and ros t -1,4-d.i.en- 17p-karbot i.oát .
24. 24. Farmaceutické prostriedky podľa nárokov 17 až 20, vyznačujúce sa tým, že zlúčenina androstanu vzorca 1 podľa nároku 1, je S-f.Luórmetyl-6a,9a-difluór-liphydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrost-1,4-dien17p-karbotioát.