SK285222B6 - Spôsob výroby 2,5-diamino-4,6-dihalogénpyrimidínu - Google Patents

Spôsob výroby 2,5-diamino-4,6-dihalogénpyrimidínu Download PDF

Info

Publication number
SK285222B6
SK285222B6 SK683-2003A SK6832003A SK285222B6 SK 285222 B6 SK285222 B6 SK 285222B6 SK 6832003 A SK6832003 A SK 6832003A SK 285222 B6 SK285222 B6 SK 285222B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
diamino
halogenated
preparation
process according
dihydroxypyrimidine
Prior art date
Application number
SK683-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Elie Saikali
Walter Brieden
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of SK285222B6 publication Critical patent/SK285222B6/sk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30Halogen atoms or nitro radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48Two nitrogen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Opisuje sa spôsob výroby 2,5-diamino-4,6-dihalogénpyrimidínu všeobecného vzorca (III), kde X je atóm halogénu vyznačujúci sa tým, že sa na 2,5-diamino-4,6-dihalogénpyrimidín všeobecného vzorca (IV) pôsobí fosforoxyhalogenidom a kvartérnym amóniumhalogenidom alebo amínom, alebo jeho soľou v rozpúšťadle predstavovaným halogenovaným uhľovodíkom.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nového spôsobu výroby 2,5-diamino-4,6-dibalogénpyrimidínov.
Doterajší stav techniky
2,5-Diamino-4,6-dihalogénpyrimidiny sú dôležité medziprodukty na výrobu antivírových nukleotidových derivátov (EP-A 0 684 236).
Sú známe viaceré spôsoby výroby 2,5-diamino-4,6-dihalogénpyrimidínov, ako jc 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidín. Napríklad WO 91/01310 opisuje spôsob výroby 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidmu z 2,5-diamino-4,6-dihydroxypyrimidínu v prítomnosti fosforoxychloridu a kvartémeho amóniumhalogenidu alebo slabo zásaditého terciámeho amínu, prípadne jeho soli. Fosforoxychlorid pritom slúži ako rozpúšťadlo.
Tento spôsob je nevýhodný preto, že je nereprodukovateľný v priemyselnom meradle a požadovaný produkt sa získa len v malom množstve.
Úlohou predloženého vynálezu je poskytnúť jednoduchý spôsob výroby 2,5-diamino-4,6-dihalogénpyrimidínov, pri ktorom sa požadovaný produkt získa v dobrom výťažku.
Podstata vynálezu
S prekvapením sa zistilo, že produkt 2,5-diamino-4,6-dihalogénpyrimidín všeobecného vzorca (III)
N<,.N nh2 v ktorom X znamená atóm halogénu sa získa v dobrom výťažku, ak sa 2,5-diamino-4,6-dihydroxypyrimidín vzorca (IV)
alebo jeho soľ, premieňa v prítomnosti fosforoxyhalogenidu a kvartémeho amóniumhalogenidu alebo amínu alebo jeho soli s halogenizovaným uhľovodíkom ako rozpúšťadlom.
2,5-Diamino-4,6-dihydroxypyrimidín je zlúčenina komerčne dostupná. Na postup sú tiež vhodné soli 2,5-diamino-4,6-dihydroxypyrimidínu, napríklad hydrohalogenidové soli ako hydrochloridové soli, prípadne hydrobromidové soli.
Ako fosforoxyhalogenid sa účelne používa fosforoxychiorid alebo fosforoxybromid.
Ako amin sa môžu použiť primáme, sekundárne alebo terciáme amíny, prípadne ich soli, najmä hydrohalogenidové soli ako hydrochloridy alebo hydrobromidy. Vhodné amíny sú napríklad mono-, di- a trialkylamidy, pričom alkylové zvyšky amínu môžu byť rovnaké alebo rozdielne a výhodne znamenajú C,.s-alkyl, najmä metyl, etyl, propyl alebo butyl. Príklady vhodných amínov sú metylamín, dimetylamín, trimetylamin, etylamín, dietylamín, trictylamín a metyletylamín, rovnako ako ich hydrochloridy alebo hydrobromidy.
Vhodné kvartéme amóniumhalogenidy sú napríklad tetraalkylamóniumhalogenid, v ktorom môžu byť alkylové zvyšky rovnaké alebo rozdielne a výhodne majú uvedený význam. Uviesť je možné napríklad tetrametylamóniumhalogenidy alebo tetraetylamóniumhalogenidy. Účelne sa ako halogenidy kvartémych amóniových zlúčenín používajú chloridy alebo bromidy.
Zvyčajne sa amin, pripadne kvartémy amóniumhalogenid použije v nadbytku, vztiahnuté na 2,5-diamino-4,6-díhydroxypyrimidín; výhodne sa používa 1 až 10 mol amínu, pripadne vo forme soli alebo kvartémebo amóniumhalogenidu na 1 mol 2,5-diamíno-4,6-dihydroxypyrimidínu.
Účelne sa reakcia uskutočňuje pri teplote od 20 °C do teploty spätného toku zodpovedajúceho rozpúšťadla, výhodne od 100 do 120 °C.
Ako halogenované uhľovodíky sa môžu použiť halogenované alifatické uhľovodíky. Ako príklady halogenovaných alifatických uhľovodíkov sú halogenované alkány. Ako halogenovaný alkán je možné použiť halogenovaný propán ako 1,2,3-trichlórpropán.
Príklad uskutočnenia vynálezu
Výroba 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidínu
2,5-Diamino-4,6-dihydroxypyrimidínhydrochlorid (0,14 mol,
g) sa vniesol do suchého reaktora. Potom sa pridal suchý 1,2,3-trichlórpropán (51,96 ml) a všetko sa miešalo. Potom sa pridal tetrametylamóniumchlorid (0,29 mol, 31,25 g) a potom POC13 (0,54 - 0,81 mol, 124,9 - 83,28 g, 50,6 - 75,9 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku (cca 115 °C) 24 hodín. Potom sa zmes ochladila pod 50 °C, pridala sa ľadová voda (24,44 mol, 440,44 g) a všetko sa udržovalo pod 55 °C. Potom sa reakcia zmesi upravila na hodnotu pH medzi 6,5 a 7,0 pomocou 50 % NaOH (3,12 mol, 124,92 g, 163,3 ml) a teplota sa udržiavala pod 55 °C. Reakčná zmes sa miešala 30 minút pri teplote 50 až 60 °C. Potom sa pridal tetrahydrofurán (3,7 mol, 267,0 g, 300 ml). Nežiaduci materiál sa odstránil prefiltrovaním na Celíte a filtračný koláč sa premyl etylesterom kyseliny octovej (20,5 mol, 1806,58 g, 2002,86 ml) na nasledujúcu extrakciu. Organická fáza (tetrahydrofurán a etylester kyseliny octovej) sa 3-krát premyla vodou (5,57 mol, 100,32 g, 100,32 1), sušila nad NaHCO3 a filtrovala. Etylester kyseliny octovej sa odstránil vákuovou destiláciou. K organickému zvyšku sa potom pridal hexán (0,77 mol, 66,14 g, 100,36 ml), všetko sa ochladilo pod 10 °C, filtrovalo a potom sa vákuovo sušilo pri 50 °C. Produkt uvedený v názve (0,09 mol, 15,71 g) sa získal ako mierne hnedastá pevná látka, ktorá zodpovedala cca 65 % výťažku, vzťažené na vnesený 2,5-diammo-4,6-dihydroxypyrimidín.

Claims (6)

1. Spôsob výroby 2,5-diamino-4,6-dihalogénpyrimidínu všeobecného vzorca (III)
Ν^,,Ν (III), nh2 v ktorom X znamená atóm halogénu, vyznačujúci sa tým, že sa na 2,5-diamíno-4,6-dihydroxypyrimidín vzorca (IV) alebo na jeho soľ, pôsobí fbsforoxyhalogenidom a kvartérnym amóniumhalogenidom alebo amínom alebo jeho soľou v rozpúšťadle predstavovaným halogenovaným uhľovodíkom.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo použije halogenovaný alkán.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa ako halogenovaný alkán použije halogenovaný propán.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa ako halogenovaný propán použije 1,2,3-trichlórpropán.
5. Spôsob podľa jedného z nárokov 1-4, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pri teplote od 20 °C do teploty spätného toku zodpovedajúceho rozpúšťadla.
6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pri teplote od 100 do 120 °C.
SK683-2003A 1998-12-21 1999-12-16 Spôsob výroby 2,5-diamino-4,6-dihalogénpyrimidínu SK285222B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98124188 1998-12-21
EP99100788 1999-01-18
EP99107161 1999-04-12
US14610699P 1999-07-29 1999-07-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK285222B6 true SK285222B6 (sk) 2006-09-07

Family

ID=27443679

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1784-99A SK283681B6 (sk) 1998-12-21 1999-12-16 Spôsob výroby N-(amino-4,6-dihalogénpyrimidín)formamidov
SK683-2003A SK285222B6 (sk) 1998-12-21 1999-12-16 Spôsob výroby 2,5-diamino-4,6-dihalogénpyrimidínu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1784-99A SK283681B6 (sk) 1998-12-21 1999-12-16 Spôsob výroby N-(amino-4,6-dihalogénpyrimidín)formamidov

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6271376B1 (sk)
EP (2) EP1188750B1 (sk)
JP (1) JP3543709B2 (sk)
KR (1) KR100645270B1 (sk)
CN (1) CN1156449C (sk)
AT (2) ATE228508T1 (sk)
CA (1) CA2293011C (sk)
CZ (2) CZ296753B6 (sk)
DE (2) DE59907401D1 (sk)
DK (1) DK1013647T3 (sk)
ES (2) ES2204798T3 (sk)
HU (1) HUP9904608A3 (sk)
NO (1) NO313878B1 (sk)
PL (1) PL337354A1 (sk)
PT (1) PT1013647E (sk)
SK (2) SK283681B6 (sk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7208011B2 (en) * 2001-08-20 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device with drug filled holes
US6241762B1 (en) 1998-03-30 2001-06-05 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US7208010B2 (en) * 2000-10-16 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
GB2344550A (en) * 1998-12-09 2000-06-14 Ibm Pad design for electronic package
EP1582180B1 (en) 2000-10-16 2008-02-27 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US20040204756A1 (en) * 2004-02-11 2004-10-14 Diaz Stephen Hunter Absorbent article with improved liquid acquisition capacity
US7056338B2 (en) * 2003-03-28 2006-06-06 Conor Medsystems, Inc. Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates
US20040249443A1 (en) * 2001-08-20 2004-12-09 Shanley John F. Expandable medical device for treating cardiac arrhythmias
AU2003234670B2 (en) * 2002-05-24 2010-06-10 Angiotech International Ag Compositions and methods for coating medical implants
US20040142014A1 (en) * 2002-11-08 2004-07-22 Conor Medsystems, Inc. Method and apparatus for reducing tissue damage after ischemic injury
KR20130032407A (ko) * 2002-11-08 2013-04-01 코너 메드시스템즈, 엘엘씨 허혈성 상해 후에 조직 손상을 감소시키기 위한 방법 및 장치
JP2006505364A (ja) * 2002-11-08 2006-02-16 コナー メドシステムズ, インコーポレイテッド 血管新生因子の局所供給を用いる、慢性全梗塞を処置するための拡張可能な医療装置および方法
FR2849030A1 (fr) * 2002-12-20 2004-06-25 Isochem Sa Procede de preparation des n-(2-amino-4, 6-dihalogenopyrimidin-5-yl) formamides
US20040202692A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device and method for in situ selective modulation of agent delivery
EP1610823B1 (en) 2003-03-28 2011-09-28 Innovational Holdings, LLC Implantable medical device with continuous agent concentration gradient
US20050010170A1 (en) * 2004-02-11 2005-01-13 Shanley John F Implantable medical device with beneficial agent concentration gradient
WO2004103979A1 (ja) * 2003-05-26 2004-12-02 Sumitomo Chemical Company, Limited N-(2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)ホルムアミドの製造方法
US7208596B2 (en) * 2003-11-25 2007-04-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Processes for the preparation of pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines and intermediates thereof
US20050287287A1 (en) * 2004-06-24 2005-12-29 Parker Theodore L Methods and systems for loading an implantable medical device with beneficial agent
CN101003511B (zh) * 2007-01-19 2010-06-09 中国科学院上海有机化学研究所 制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的方法
CZ305457B6 (cs) 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
WO2014023681A1 (en) * 2012-08-06 2014-02-13 Enantia, S.L. A process for the preparation of an intermediate for a triazolopyrimidine carbonucleoside
CN103936681B (zh) * 2014-04-04 2015-07-29 苏州开元民生科技股份有限公司 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法
CN115536595B (zh) * 2022-11-29 2023-03-10 苏州开元民生科技股份有限公司 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3445293A1 (de) * 1984-12-12 1986-06-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 2,4-diaminopyrimidine
US4965270A (en) * 1987-05-30 1990-10-23 Beecham Group P.L.C. Purine derivatives
CN1019575B (zh) * 1988-02-19 1992-12-23 石原产业株式会社 2-氨基-4,6-二氯嘧啶的生产方法
DE3900471A1 (de) * 1989-01-10 1990-07-12 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2-amino-4-fluorpyrimidinderivaten
GB8916698D0 (en) * 1989-07-21 1989-09-06 Beecham Group Plc Novel process
SK279618B6 (sk) * 1992-01-22 1999-01-11 Lonza A.G. (Dir.:Basel) N-5-chránené 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidíny a s
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
CA2145928C (en) * 1994-04-27 2007-10-09 Gerhard Stucky N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation
AT402924B (de) * 1994-05-13 1997-09-25 Chemie Linz Gmbh Verfahren zur herstellung von 2-amino-4,6-dichloro-pyrimidin

Also Published As

Publication number Publication date
EP1013647A3 (de) 2000-10-04
ES2187112T3 (es) 2003-05-16
JP2000191647A (ja) 2000-07-11
CZ9904598A3 (cs) 2001-03-14
JP3543709B2 (ja) 2004-07-21
HUP9904608A3 (en) 2001-03-28
CZ296832B6 (cs) 2006-06-14
SK178499A3 (en) 2000-09-12
EP1013647A2 (de) 2000-06-28
US6271376B1 (en) 2001-08-07
DK1013647T3 (da) 2003-03-10
CN1265393A (zh) 2000-09-06
EP1013647B1 (de) 2002-11-27
EP1188750A1 (de) 2002-03-20
US6716981B2 (en) 2004-04-06
DE59907401D1 (de) 2003-11-20
EP1188750B1 (de) 2003-10-15
CZ296753B6 (cs) 2006-06-14
US20010031868A1 (en) 2001-10-18
PT1013647E (pt) 2003-04-30
HU9904608D0 (en) 2000-03-28
NO996325D0 (no) 1999-12-20
CN1156449C (zh) 2004-07-07
KR20000052540A (ko) 2000-08-25
DE59903535D1 (de) 2003-01-09
ATE228508T1 (de) 2002-12-15
HUP9904608A2 (hu) 2000-08-28
PL337354A1 (en) 2000-07-03
ATE252087T1 (de) 2003-11-15
CA2293011A1 (en) 2000-06-21
ES2204798T3 (es) 2004-05-01
KR100645270B1 (ko) 2006-11-13
SK283681B6 (sk) 2003-11-04
NO313878B1 (no) 2002-12-16
CA2293011C (en) 2004-08-10
NO996325L (no) 2000-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285222B6 (sk) Spôsob výroby 2,5-diamino-4,6-dihalogénpyrimidínu
ES2389565T3 (es) Rosuvastatina y sales de la misma carentes de alquiléter de rosuvatatina y un procedimiento para la preparación de las mismas
KR20180015142A (ko) 키나아제를 조절하는 1h-피롤로[2,3­b]피리딘 유도체의 합성
US9676803B2 (en) Efficient process for separation of diastereomers of 9-[(R)-2-[[(R,S)-[[(S)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]-phenoxyphosphinyl]methoxy]propyl]adenine
JP3688295B2 (ja) 4,6−ジクロロピリミジンの製造方法
WO2014027330A1 (en) Process for the preparation of|(2z,5z)-5-(3-chloro-4-((r)-2,3-dihydroxypropoxy)benzylidene)-2-(propylimino)-3-|(o-tolyl)thiazolidin-4-one and intermediate used in said process
CA2848631A1 (en) Rilpivirine hydrochloride
US5216161A (en) Process for preparing 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidine
US4226799A (en) α-Aminomethylene-β-formylaminopropionitrile and its manufacture
Hirokami et al. Photochemical reactions of 4-pyrimidones. Structures and properties of the. beta.-lactams formed
Pilyo et al. A combinatorial library of substituted 3-sulfonyl-2-imino-1, 2-dihydro-5H-dipyrido [1, 2-a: 2', 3'-d] pyrimidin-5-ones and their anticancer activities.
EP2057166B1 (en) Process and intermediates for the synthesis of (3-alkyl-5-piperidin-1-yl-3,3a-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-amino derivatives
Xia et al. A convenient synthesis of N, N, N'-trisubstituted ethylenediamine derivatives from 2-methyl-2-imidazoline
US4568744A (en) Benzylpyrimidine synthesis and intermediates
KR100411400B1 (ko) 화학적방법
JP2657150B2 (ja) ベンジルピリミジン誘導体
HU189253B (en) Process for preparing 2-pyridyl-alkyl-amine derivatives
NO300547B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av en metandifosfonatforbindelse
PL55444B1 (sk)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20091216