SK281765B6 - Spôsob výroby finasteridu a medziprodukty na vykonávanie tohto spôsobu - Google Patents
Spôsob výroby finasteridu a medziprodukty na vykonávanie tohto spôsobu Download PDFInfo
- Publication number
- SK281765B6 SK281765B6 SK659-95A SK65995A SK281765B6 SK 281765 B6 SK281765 B6 SK 281765B6 SK 65995 A SK65995 A SK 65995A SK 281765 B6 SK281765 B6 SK 281765B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- halide
- formula
- ester
- tert
- finasteride
- Prior art date
Links
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- -1 magnesium halide salt Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 1
- XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N ethynyl Chemical compound C#[C] XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 abstract description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 10
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 9
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000520 4-azasteroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010639 Bodroux reaction Methods 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl benzenesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N n-[3-[(4s)-2-amino-1,4-dimethyl-6-oxo-5h-pyrimidin-4-yl]phenyl]-5-chloropyrimidine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(N)N(C)C(=O)C[C@@]1(C)C1=CC=CC(NC(=O)C=2N=CC(Cl)=CN=2)=C1 VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229940072254 proscar Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N5/00—Details of television systems
- H04N5/74—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor
- H04N5/7416—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal
- H04N5/7458—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal the modulator being an array of deformable mirrors, e.g. digital micromirror device [DMD]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Multimedia (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Výroba finasteridu reakciou halogenidovej soli horčíka 17beta-(N-terc.butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-ónu s terc.butylaminomagnéziumhalogenidom, ktorý je prítomný aspoň v molárnom pomere 2 : 1, vztiahnuté na ester. Reakčná zmes sa v inertnom organickom rozpúšťadle v inertnej atmosfére zohrieva a finasterid sa izoluje. Ďalej sú opísané medziprodukty na uskutočnenie tohto postupu.ŕ
Description
Vynález sa týka spôsobu výroby fmasteridu, ktorý je inhibítorom 5a-reduktázy a je súčasťou farmaceutických prostriedkov na liečenie akné a najmä benígnej hyperplázie prostaty. Vynález sa týka aj príslušných medziproduktov.
Doterajší stav techniky
Finasterid je dodávaný pod obchodným názvom ProscarR (Merck and Co., Inc.), ide o 17P-(N-terc.butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ón, inhibítor 5a-reduktázy, použiteľný na liečenie akné, zvýšeného ochlpenia u žien a najmä benígnej hyperplázie prostaty. Táto látka bola opísaná v US patentovom spise č. 4 760 071, 1988.
Syntéza fmasteridu podľa uvedeného US patentového spisu zahrnuje reakciu 17p-(2-pyridyltio)karboxylátu 4-aza-5a-androst-l-en-3-ónu s terc.butylamínom. Ďalší postup na výrobu fmasteridu bol opísaný v publikácii Synthetic Communications, 30, 17, str. 2683 až 2690, 1990.
Obe uvedené reakcie však vyžadujú použitie heterocyklických aromatických amínov. Tieto látky sú veľmi nákladné a okrem toho nie sú bezpečné s ohľadom na čistotu životného prostredia na vlastnú toxicitu. Uvedené medziprodukty sa pripravujú zo 17p-karboxylovej kyseliny.
Bodrouxova reakcia, ktorá bola opísaná v publikáciách F. Bodroux, Bull. Soc. Chim. France, 33, 831, 1905, 35, 519, 1906, 1, 912, 1907, Compt. Rend. 138, 1427, 1904, 140, 1108, 1905, 142, 401, 1906 opisuje reakciu solí amínov s halogenidmi horčíka a estermi. V uvedených publikáciách sa však nikde neopisuje, že by uvedená reakcia mohla byť použitá v prípade amínov so sterickou zábranou, napríklad terc.butylamínu pri ich reakcii s esterom so sterickou zábranou, napríklad s ďalej uvedeným esterom vzorca (1).
Bolo by žiaduce mať k dispozícii spôsob výroby finasteridu, ktorý by bol bezpečný z hľadiska životného prostredia, netoxický a neboli by pri ňom používané aromatické heterocyklické amíny. Výhodnou východiskovou látkou by bol napríklad 17p-ester vzorca (1), pri ktorého použití by bolo možné ušetriť jeden stupeň postupu pri príprave uvedených heterocyklických medziproduktov.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvorí spôsob výroby fmasteridu vzorca (2) podľa nasledujúcej schémy
kde
R znamená alkyl s lineárnym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom s 1 až 10 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jedným fenylovým zvyškom, postup spočíva v tom, že sa
1. ester všeobecného vzorca (1) nechá reagovať s terc.butylaminomagnézium halogenidom, pričom molámy pomer terc.butylaminomagnéziumhalogenidu k esteru je najmenej 2 : 1, v inertnom organickom rozpúšťadle v inertnej atmosfére,
2. reakčná zmes sa udržuje na teplote aspoň 10 °C a
3. vytvorený finasterid vzorca (2) sa izoluje.
Podstatu vynálezu tvoria aj medziprodukty, vhodné na použitie pri syntéze fmasteridu. Uvádza sa aj izolácia a kryštalizácia určitých polymorfných kryštalických foriem fmasteridu a polymémej formy samotnej.
Bolo zistené, že 17p-karboalkoxyester 4-aza-5a-androst-l-en-3-ónu vzorca (1) je možné nechať reagovať s terc.butylamínom spolu s alifatickým/arylovým magnéziumhalogenidom ako reakčným činidlom, napríklad etylmagnéziumbromidom, pričom halogenid horčíka a terc.butylamín sú prítomné aspoň v molámom pomere 2 : 1 vzhľadom na ester vzorca (1), čím sa získa v dobrom výťažku finasterid vzorca (2). Reakciou medzi alifatickým alebo arylovým magnéziumhalogenidom a terc.butylamínom vzniká terc.butylaminomagnéziumhalogenid. 1 mol tejto látky je možné použiť na deprotonáciu laktámu esteru na kruhu A, čím dôjde k solubilizácii steroidu, druhý mol slúži na amidačnú reakciu, tretí je možné použiť na deprotonáciu novovytvoreného amidu. Deprotonáciu esteru vzorca (1) je možné uskutočniť aj oddelene pôsobením Grignardovho reakčného činidla, potom sa vykoná reakcia s 2 molmi terc.butylaminomagnéziumhalogenidu tak, aby došlo k požadovanej amidácii.
V ďalšom možnom uskutočnení sa najskôr vytvorí terc.butylaminomagnéziumhalogenid pri teplote miestnosti v tej istej alebo inej nádobe a táto látka sa potom nechá reagovať so 4-azasteroidným esterom vzorca (1) pri molámom pomere halogenidu k esteru najmenej 3:1, výhodne s následným zohrievaním, napríklad na 100 °C. V ďalšom možnom uskutočnení je možné vytvoriť terc.butylmagnéziumhalogenid v tej istej alebo v oddelenej nádobe s použitím molámeho pomere 2 : 1 k esteru vzorca (1), potom sa ester vzorca (1), prípadne vopred uvedený do styku s rovnakým alebo odlišným Grignardovým reakčným činidlom nechá reagovať s terc.butylmagnéziumhalogenidom v molámom pomere 1 : 1 na deprotonáciu a solubilizáciu esteru.
Podľa zvláštneho uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu je možné finasterid vzorca (2) získať podľa nasledujúcej reakčnej schémy
| M© aCOsR | Me .CONHt-Bu -v r Λ | ||
| ť' | X— | 15 | |
| 0¼ H | r H | J ω |
Postupuje sa tak, že sa
1. v jednej nádobe uvedie do styku 4-azasteroidný ester vzorca (1) s terc.butylamínom a alifatickým/arylovým magnéziumhalogenidom v inertnom organickom rozpúšťadle v inertnej atmosfére pri teplote -20 až 10 °C, reakčná zmes sa mieša za vzniku terc.butylmagnéziumhalogenidu in situ v molámom pomere 3 : 1 vzhľadom na ester vzorca (1) bez reakcie esteru s alifatickým/arylovým magnéziumhalogenidom za vzniku nežiaducich ketónov alebo alkoholov ako produktov,
2. reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 15 až 100 °C na reakciu esteru s terc.butylaminomagnéziumhalogenidom a
3. výsledný finasterid vzorca 2, v ktorom t-Bu znamená terc.butyl, sa izoluje.
Halogenidová soľ horčíka so 4-azasteroidom vzorca (1) je medziproduktom, ktorý je možné vyjadriť vzorcom
kde R znamená lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jedným fenylovým zvyškom.
Východiskový ester vzorca (1) a jeho príprava boli opísané v US patentovom spise č. 4 760 071. Zlúčenina, ktorá je východiskovou látkou pri výrobe esteru vzorca (1), je známy steroidný ester, nasýtený v polohe 1,2, ktorý sa dehydrogenuje dehydrogenačným činidlom, ako anhydridom kyseliny benzénselénovej v chlórbenzéne pri teplote varu pod spätným chladičom.
Východiskovým esterom môže byť zlúčenina, v ktorej R znamená lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorom je alkylový reťazec prípadne substituovaný aspoň jedným fenylovým zvyškom. Esterovou skupinou môže byť napríklad metyl (Me), etyl (Et), propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, izopropyl (i-Pr), izobutyl (i-Bu), terc.butyl (t-Bu), sek.butyl (s-Bu), izopentyl, cyklohexyl a pod. a tiež benzyl, -CH2CH2-fenyl, -CH2CH2CH2-fenyl a podobne. Výhodne znamená R alkyl s priamym reťazcom, nesubstituovaný alebo monosubstituovaný fenylovým zvyškom a zvlášť metyl. Alkylové skupiny s dlhým reťazcom je taktiež možné použiť, ale nie sú také výhodné.
Terc.butylamín a alifatický/arylový halogenid horčíka sa používajú v molámom pomere najmenej 3 : 1 vzhľadom na ester vzorca (1), takže vzniká molámy pomer 3 : 1, výhodne 3,5 :1 až 5,5 : 1 terc.butylaminomagnéziumhalogenidu k esteru vzorca (1) tak, aby bolo možné zaistiť správnu a úplnú premenu esteru vzorca (1) na výsledný produkt vzorca (2) za vzniku čo najmenšieho množstva nečistôt. Reakciu je možné si predstaviť ako reakciu 3 mólov terc.butylaminomagnéziumhalogenidu, vytvoreného uvedeným spôsobom s 1 mólom esteru vzorca (1), pričom terc.butylaminomagnéziumhalogenid vznikom reakciou medzi alifatickým/arylovým halogcnidom horčíka a terc.butylamínom.
Na reakciu je však možné sa pozerať ako na reakciu medzi 2 mólmi terc.butylmagnéziumhalogenidu a 1 mólom soli esteru s halogenidom horčíka.
Alifatický/arylový halogenid horčíka je bežná látka, ktorú je možné voliť z nasledujúcich zlúčenín:
1. alifatickou/aiylovou časťou je lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, ako metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, sek.butyl, terc.butyl, hexyl, cyklohexyl, oktyl, decyl, dodecyl, tetradecyl, oktadecyl, benzyl, alyl, vinyl, etinyl a podobne a
2. arylovou časťou je fenyl alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný fenyl, kde substituenty je možné voliť z alkylových zvyškov a alkoxyskupín vždy s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad ide o metyl, metoxyskupinu a ďalej atóm fluóru a podobne.
Halogenidom môže byť chlorid, bromid, fluorid alebo jodid, zvlášť bromid alebo chlorid a výhodne bromid. Výhodný je etylmagnéziumbromid. Pod pojmom „alifatické/arylové halogenidy horčíka“ sa rozumejú alifatické halogenidy horčíka a arylmagnéziumhalogenidy.
Použitým inertným rozpúšťadlom je bežné Grignardovo rozpúšťadlo, môže ísť o lineárny alebo cyklický éter so 4 až 8 atómami uhlíka vrátane dietyléteru, di-nbutyléteru, dimetoxyetánu, tetrahydrofuránu, dioxánu a podobne. Rozpúšťadlo by malo byť za reakčných podmienok bezvodé, reakcia sa zvyčajne vykonáva v atmosfére inertného plynu, napríklad bezvodého dusíka za stáleho miešania.
Na začiatku sa reakcia vykonáva pri teplote dostatočnej na tvorbu produktu, napríklad v rozmedzí -40 až 40 °C, zvlášť však pri nižšej teplote, napríklad -20 až 10 °C, pričom
1. terc.butylamín reaguje s alifatickým/arylovým halogenidom horčíka za vzniku terc.butylaminomagnéziumhalogenidu a
2. ester vzorca (1) reaguje s terc.butylaminomagnéziumhalogenidom (alebo Grignardovým činidlom) za vzniku soli esteru vzorca (1) s halogenidom horčíka.
Potom sa reakčná zmes mieša a udržuje na teplote, ktorá je dostatočná na amidáciu. Zvyčajne sa nechá reakčná zmes otepliť napríklad na 10 °C alebo až na teplotu miestnosti a potom je možné ju ďalej zohrievať na teplotu približne 100 °C alebo na teplotu varu použitého rozpúšťadla. Čas zohrievania je zvyčajne 2 až 12 hodín.
Terc.butylaminomagnéziumhalogenid je možné tiež vopred vytvoriť napríklad pri teplote miestnosti a potom ho nechať reagovať so steroidným 4-azaesterom vzorca (1) pri teplote miestnosti.
Surový flnasterid sa spracováva bežným spôsobom v bežnom zariadení. Zvyčajne je možné použiť na čistenie tejto látky chromatograflu na silikagéli a/alebo kryštalizáciu z vodného rozpúšťadla, napríklad zo zmesi metylénchloridu a etylacetátu alebo zo zmesi kyseliny octovej a vody.
Poradie pridávania esteru, terc.butylamínu a alifatického/aromatického halogenidu horečnatého môže byť modifikované alebo menené s dobrým výsledkom. Zvlášť je možné nechať reagovať terc.butylamín s halogenidom horčíka a tým vopred pripraviť terc.butylaminomagnéziumhaloegnid pred jeho reakciou s esterom vzorca (1).
Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené v nasledujúcich príkladoch, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Do banky, vybavenejj miešadlom, prívodom dusíka a spätným chladičom sa vloží 840 ml bezvodého THF a 20,0 g delta1 -metylesteru vzorca (1). Výsledná suspenzia sa ochladí na teplotu -5 až -10 °C a pridá sa 27,6 ml terc.butylamínu. Potom sa pridá ešte 122 ml 2 M roztoku
SK 281765 Β6 etylmagnéziumbromidu v THF, pričom teplota reakčnej zmesi sa udržuje pod 10 °C. Potom sa reakčná zmes zohrieva 12 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa vleje do 25 %-ného roztoku chloridu amónneho vo vode s teplotou 10 °C. Výsledná zmes sa zohreje na 25 °C a nechá sa usadiť. Tetrahydrofuránový roztok sa oddelí a zahustí destiláciou za atmosférického tlaku na 200 ml a kryštalizácia produktu sa začne pridaním približne 600 ml zriedenej vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná biela tuhá látka sa oddelí filtráciou a suší pri 70 °C vo vákuu, čím sa vo výťažku 97 % získa 21,7 g finasteridu, ktorý je možné ďalej čistiť bežným spôsobom, napríklad prekryštalizovaním zo zmesi metylénchloridu a etylacetátu alebo kyseliny octovej a vody, teplota topenia produktu je 261 °C.
Príklad 2
Do banky vybavenej miešadlom, prívodom dusíka a spätným chladičom sa vloží 516 ml bezvodého THF a 27,6 ml terc.butylamínu. Roztok sa ochladí na 10 °C a pridá sa 244 ml 1 M etylmagnéziumbromidu v THF, pričom teplota reakčnej zmesi sa udržuje pod 30 °C. Potom sa pridá suspenzia obsahujúca 10,0 g delta’-metylesteru vzorca (1) v 100 ml bezvodého THF. Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom celkom 4 až 6 hodín a potom sa vleje do 25 %-ného roztoku chloridu amónneho vo vode s teplotou 10 °C. Zmes sa zohreje na 25 °C a nechá sa usadiť. Tetrahydrofuránový roztok sa oddelí a zahustí destiláciou za atmosférického tlaku na objem 200 ml a potom sa produkt nechá kryštalizovať pridaním 200 ml zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná biela tuhá látka sa oddelí filtráciou a vysuší sa vo vákuu pri teplote 70 °C, čím sa vo výťažku 97 % získa 21,6 g finasteridu.
Polymorfizmus je možné definovať ako schopnosť chemickej látky existovať v rôznych kryštalických štruktúrach. Tieto odlišné štruktúry sa uvádzajú ako polymorfy, polymorfné modifikácie alebo polymorfiié formy. Bolo dokázané, že fmasterid môže existovať najmenej v dvoch polymorfhých nesolvatovaných formách, ktoré boli označené ako forma I a forma II a každú z nich je možné získať starostlivým riadením podmienok, pri ktorých uvedená látka kryštalizuje.
Polymorfnú formu I je možné pripraviť tak, že sa
1. fmasterid nechá kryštalizovať zo zmesi obsahujúcej fmasterid v organickom rozpúšťadle a 0 % alebo vyššie hmotnostné % vody, takže množstvo organického rozpúšťadla a vody v zmesi je dostatočné na rozpustnosť nesolvatovanej formy fmasteridu, formy I, pričom nesolvatovaná forma je v zmesi menej rozpustná než akákoľvek iná forma fmasteridu,
2. výsledná tuhá fáza sa oddelí a
3. z tejto tuhej fázy sa odstráni rozpúšťadlo.
Použité organické rozpúšťadlo môže byť akékoľvek rozpúšťadlo, v ktorom sa fmasterid rozpúšťa. Ako príklady organických rozpúšťadiel je možné uviesť tetrahydrofurán, THF, organické kyseliny, etylacetát, EtOAc, toluén, izopropylacetát a podobne. Okrem toho môže ísť o organické rozpúšťadlo miešateľné s vodou. Pod týmto pojmom sa rozumejú rozpúšťadlá, ktoré nevytvárajú s vodou dvojfázový systém za podmienok vhodných na kryštalizáciu polymorfnej modifikácie. S vodou miešateľné rozpúšťadlá sú napríklad THF a organické kyseliny, napríklad kyselina mravčia, octová, propiónová a podobne. Možné je však použiť aj organické rozpúšťadlo, ktoré je s vodou nemiešateľné. Tento pojem zahrnuje rozpúš ťadlá, ktoré vytvárajú s vodou dvojfázový systém za podmienok vhodných na layštalizáciu polymorfnej modifikácie. Z takýchto rozpúšťadiel je možné uviesť napríklad toluén, etylacetát, izopropylacetát a podobne.
V prípade, že sa pri uvedenom postupe použije rozpúšťadlo miešateľné s vodou, je možné polymorfnú formu I finasteridu získať v prítomnosti pomerne veľkého množstva vody v zmesi, napríklad použitím ľadovej kyseliny octovej, môže zmes obsahovať 83 % hmotnostných aj väčšie množstvo vody na získanie formy I uvedenej látky pri teplote miestnosti, to znamená približne 25 °C.
V prípade, že sa použije organické rozpúšťadlo nemiešateľné s vodou, napríklad toluén, etylacetát, izopropylacetát a podobne, vykonáva sa uvedený postup na prípravu formy I v pomerne bezvodom rozpúšťadle. Napríklad v prípade, že sa forma I fmasteridu pripravuje použitím zmesi etylacetátu a vody, je množstvo vody v zmesi najviac približne 3,5 mg/ml a v prípade použitia zmesi izopropylacetátu a vody je použité množstvo vody najviac 1,6 mg/ml, v oboch prípadoch sa postup vykonáva pri teplote miestnosti, približne 25 DC.
Uvedené príklady kryštalizácie platia pre postupy vykonávané pri teplote miestnosti. Ako bude odborníkom zrejmé, bude sa množstvo vody, ktoré je potrebné na získanie formy I, v akejkoľvek danej zmesi s obsahom organického rozpúšťadla meniť so zmenami teploty vzhľadom na to, že zmeny menia rozpustnosť rozpustenej látky. Napríklad použitím izopropylacetátu pri príprave formy I môže byť pri uvedených teplotách prítomné nasledujúce množstvo vody:
teplota °C množstvo vody
1,4 0,8 mg/ml alebo menej
0,9 mg/ml alebo menej
1,0 mg/ml alebo menej
1,3 mg/ml alebo menej
Polymorfnú formu I je možné pripraviť aj zohrievaním polymorfnej formy II finasteridu na teplotu aspoň 25 °C vo vode alebo v organickom rozpúšťadle v čase dostatočnom na úplnú premenu formy II na formu I, potom sa výsledná tuhá fáze oddelí napríklad filtráciou.
Polymorfnú formu II je možné pripraviť tak, že sa
1. fmasterid nechá kryštalizovať zo zmesi finasteridu, organického rozpúšťadla a vody, pričom množstvo vody a organického rozpúšťadla v zmesi je dostatočné na prekročenie rozpustnosti solvatovanej formy finasteridu, pričom solvatovaná forma finasteridu je v zmesi menej rozpustná, než akákoľvek iná forma tejto látky,
2. výsledná tuhá fáza sa oddelí a
3. z tuhej fázy sa odstráni rozpúšťadlo.
Organické rozpúšťadlá použiteľné na tento postup sú akékoľvek uvedené rozpúšťadlá, pričom je taktiež možné použiť rozpúšťadlá miešateľné aj nemiešateľné s vodou. Ale v prípade, že sa pripravuje forma II v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, bude množstvo vody v zmesi menšie než pri príprave formy I z tej istej zmesi vody a s vodou miešateľného rozpúšťadla. Napríklad v prípade, že sa forma II fmasteridu pripravuje zo zmesi ľadovej kyseliny octovej a vody, bude množstvo vody nižšie než 83 % hmotnostných pri teplote miestnosti, približne 25 °C.
Na druhej strane v prípade, že sa použije s vodou nemiešateľné rozpúšťadlo, napríklad etylacetát alebo izopropylacetát na prípravu formy II, potom množstvo vody
SK 281765 Β6 použitej v zmesi bude vyššie než pri príprave formy I z tej istej zmesi. Napríklad pri výrobe formy II finasteridu zo zmesi etylacetátu a vody bude množstvo vody vyššie než 3,5 mg/ml a pri použití zmesi izopropylacetátu a vody bude množstvo vody vyššie než 1,6 mg/ml pri teplote miestnosti, približne 25 °C. Ako už bolo uvedené, je zrejmé, že zmeny teploty môžu ovplyvniť množstvo vody, ktoré je potrebné na získanie formy II z akejkoľvek danej zmesi rozpúšťadiel.
Polymorfné formy II je možné pripraviť aj tak, že sa polymorfiiá forma I finasteridu zohreje na teplotu najmenej 150 °C v čase, dostatočnom na premenu formy I na formu II, napríklad počas 1 hodiny s následnou izoláciou vytvorenej tuhej fázy.
V nasledujúcich príkladoch bude uvedený postup, vhodný na získanie polymoríhých foriem I a II flnasteridu (Prosca/, MK 906) a uvedené budú tiež niektoré špecifické údaje týkajúce sa jednotlivých foriem. Ide o podrobnosti týkajúce sa spôsobu podľa vynálezu. Tieto príklady však nemajú obmedziť rozsah vynálezu.
Príklad 3
Formu I finasteridu je možné získať tak, že sa finasterid v ľadovej kyseline octovej v množstve približne 100 mg/ml a za miešania sa pridáva voda tak dlho, až množstvo vody je 84 % hmotnostných alebo vyššie. Výsledná tuhá fáza sa odfiltruje a suší vo vákuu pri teplote približne 50 °C. Výsledná forma I bola charakterizovaná diferenciálnou kalorimetriou DSC pri rýchlosti zohrievania 20 °C za minútu v uzavretej nádobe, ide o endotermickú reakciu s teplotným vrcholom približne 232 °C pri zvyšovaní teploty od približne 223 °C, prídavné teplo je približne 11 J/g, hlavný endotermický vrchol pre tkanivá je pri teplote 261 °C, s nástupom pri 258 °C, prídavné teplo je približne 89 J/g. Pri difrakcii rtg žiarenia je materiál charakterizovaný hodnotami d 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55, 4,31, 3,85, 3,59 a 3,14. Spektrum v infračervenom svetle v bromide draselnom má pásy pri 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 a 688 cm'1. Rozpustnosť vo vode a cyklohexáne pri teplote 25 °C je 0,05 ±0,02 a 0,27 ±0,05 mg/g.
Okrem toho je možné formu I finasteridu pripraviť prekryštalizovaním z bezvodého etylacetátu a izopropylacetátu s obsahom vody nižším než 1 mg/ml pri teplote miestnosti, približne 25 °C. Izolovaný tuhý podiel sa suší vo vákuu pri teplote 50 °C a má rovnaké fyzikálne vlastnosti ako uvedený produkt.
Okrem toho bola forma I pripravená tak, že forma II bola miešaná cez noc v bezvodom toluéne pri teplote miestnosti a výsledná tuhá fáza bola oddelená. Forma I bola získaná aj tak, že forma II bola miešaná cez noc v bezvodom acetonitrile pri teplote miestnosti a výsledná tuhá fáza bola oddelená.
Príklad 4
Formu II finasteridu je možné pripraviť tak, že sa finasterid rozpustí v ľadovej kyseline octovej v množstve približne 100 mg/ml a potom sa pridáva za miešania voda tak dlho, až množstvo vody je približne 75 % hmotnostných, ale neprevyšuje 80 % hmotnostných. Získaná tuhá fáza sa potom oddelí filtráciou a suší sa vo vákuu pri teplote približne 100 °C. Takto získaná forma II bola charakterizovaná krivkou získanou metódou DSC, rýchlosť zohrievania bola 20 °C za minútu, zohrievanie bolo vykonávané v uzavretej nádobe. Bolo možné pozorovať je diný endotermický vrchol pri topení uvedenej látky približne pri teplote 261 °C s nástupom približne pri teplote 258 °C, zodpovedajúce množstvo tepla bolo približne 89 J/g. Pri difrakcii rtg žiarenia v práškovej forme boli získané hodnoty d 14,09, 10,36, 7,92, 7,18, 6,40, 5,93, 5,66, 5,31, 4,68, 3,90, 3,60 a 3,25. Spektrum v infračervenom svetle v bromide draselnom má pásy pri 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 a 752 cm'1. Rozpustnosť tejto formy vo vode a v cyklohexáne pri teplote 25 °C zodpovedá hodnotám 0,16 ±0,02 a 0,52 ±0,05 mg/g.
Okrem toho je možné formu II finasteridu prekryštalizovanim z etylacetátu obsahujúceho 3,5 až 30 mg/ml vody, z izopropylacetátu obsahujúceho 1,6 až 15 mg/ml vody pri teplote miestnosti, približne 25 °C. Izolovaný tuhý podiel sa suší vo vákuu pri teplote približne 80 °C a má rovnaké fyzikálne vlastnosti ako uvedený produkt.
Formu II je možné tiež pripraviť tak, že sa forma I zohrieva na približne 150 °C, na tejto teplote sa udržuje približne 1 hodinu a potom sa ochladí späť na teplotu miestnosti. Forma II pripravená týmto spôsobom má tie isté fyzikálne vlastnosti ako uvedený produkt.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (14)
1. Spôsob výroby finasteridu vzorca (2) podľa schémy
kde
R znamená alkyl s lineárnym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom s 1 až 10 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jedným fenylovým zvyškom, vyznačujúci sa tým, že sa
1. ester všeobecného vzorca (1) nechá reagovať s terc, butylaminomagnéziumhalogenidom, pričom molámy pomer terc.butylaminomagnéziumhalogenidu k esteru je najmenej 2 ·. 1, v inertnom organickom rozpúšťadle v inertnej atmosfére,
2. reakčná zmes sa udržuje na teplote aspoň 10 °C a
3. vytvorený finasterid vzorca (2) sa izoluje.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa pred reakciou s esterom vzorca (1) nechá reagovať terc.butylamín a alifatický alebo aromatický halogenid horčíka v inertnom organickom rozpúšťadle za vzniku terc.butylaminomagnéziumhalogenidu.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa ester vzorca (1) nechá reagovať s alifatickým alebo aromatickým halogenidom horčíka pri teplote -20 až 30 °C v inertnom organickom rozpúšťadle za vzniku soli esteru vzorca (1) s halogenidom horečnatým pred reakciou s terc.butylatnmomagnéziumhalogenidom.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa halogenid volí z bromidu a chloridu.
5. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije alifatický alebo aromatický halogenid horčíka obsahujúci lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl s 1 až 18 atómami uhlíka, benzyl, alyl, vinyl alebo etinylový zvyšok a arylovým zvyškom je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným až troma zvyškami zo
SK 281765 Β6 skupiny alkyl alebo alkoxyskupina, vždy s 1 až 4 atómami uhlíka alebo atóm fluóru.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že sa alifatický alebo aromatický halogenid horčíka volí zo skupiny alkylmagnéziumbromid alebo cykloalkylmagnéziumbromid.
7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako inertné rozpúšťadlo použije lineárny alebo cyklický éter so 4 až 8 atómami uhlíka.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že sa inertné organické rozpúšťadlo volí zo skupiny dietyléter, di-n-butyléter, dimetoxyetán, tetrahydrofúrán a dioxán.
9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa R volí zo skupiny metyl, etyl, propyl a butyl.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že R znamená metyl.
11. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že molámy pomer terc.butylaminomagnéziumhalogenidu k esteru vzorca (1) sa pohybuje v rozmedzí 3,5 :1 až 5,5 :1.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že sa molámy pomer terc.butylaminomagnéziumhalogenidu k esteru vzorca (1) pohybuje v rozmedzí4 : 1 až 5 :1.
13. Steroidný derivát všeobecného vzorca
Mg-halid kde R znamená lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný najmenej jedným fenylovým zvyškom, ktorý je medziproduktom postupu podľa nárokov 1 až 12.
14. Steroidný derivát podľa nároku 13, v ktorom sa halogenid volí z bromidu a chloridu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97853592A | 1992-11-19 | 1992-11-19 | |
| US08/010,734 US5468860A (en) | 1992-11-19 | 1993-01-29 | New finasteride processes |
| PCT/US1993/010659 WO1994011387A2 (en) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | A process for the production of finasteride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK65995A3 SK65995A3 (en) | 1995-10-11 |
| SK281765B6 true SK281765B6 (sk) | 2001-07-10 |
Family
ID=26681536
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1897-2000A SK286488B6 (sk) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | Spôsob výroby polymorfnej formy I a II 17ß-(N-terc.butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-onu |
| SK659-95A SK281765B6 (sk) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | Spôsob výroby finasteridu a medziprodukty na vykonávanie tohto spôsobu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1897-2000A SK286488B6 (sk) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | Spôsob výroby polymorfnej formy I a II 17ß-(N-terc.butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-onu |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5468860A (sk) |
| EP (3) | EP0599376B2 (sk) |
| JP (2) | JPH07110875B2 (sk) |
| CN (1) | CN1058018C (sk) |
| AT (2) | ATE177112T1 (sk) |
| AU (1) | AU658774B2 (sk) |
| BG (2) | BG62362B1 (sk) |
| CA (1) | CA2103107C (sk) |
| CY (1) | CY2135B1 (sk) |
| CZ (3) | CZ301160B6 (sk) |
| DE (4) | DE69317856T2 (sk) |
| DK (2) | DK0599376T4 (sk) |
| DZ (1) | DZ1733A1 (sk) |
| ES (2) | ES2052476T5 (sk) |
| FI (4) | FI107450B (sk) |
| GR (4) | GR940300045T1 (sk) |
| HK (1) | HK1008338A1 (sk) |
| HR (2) | HRP931410B1 (sk) |
| HU (2) | HU216195B (sk) |
| IL (1) | IL107574A (sk) |
| IS (2) | IS1692B (sk) |
| LV (2) | LV12212B (sk) |
| MX (1) | MX9307222A (sk) |
| MY (2) | MY110410A (sk) |
| NO (3) | NO305912B1 (sk) |
| PH (1) | PH31120A (sk) |
| RO (2) | RO115164B1 (sk) |
| RU (1) | RU2120445C1 (sk) |
| SI (1) | SI9300603B (sk) |
| SK (2) | SK286488B6 (sk) |
| TW (1) | TW257766B (sk) |
| UA (1) | UA41341C2 (sk) |
| WO (1) | WO1994011387A2 (sk) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
| IT1270660B (it) * | 1994-10-13 | 1997-05-07 | Poli Ind Chimica Spa | Procedimento microbiologico per la preparazione di 3-oxo-4-azasteroidi-17beta-carbossi sostituiti e uso dei prodotti come inibitori dell'enzima 5alfa-riduttasi |
| US5670643A (en) * | 1995-03-16 | 1997-09-23 | Glaxo Wellcome Inc. | Method for preparing finasteride |
| US5585383A (en) * | 1995-05-03 | 1996-12-17 | Merck & Co., Inc. | Process for crystallizing a 4-azasteroid 5alpha-reductase inhibitor |
| WO1997010217A1 (en) * | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Merck & Co., Inc. | 4-azasteroids for treatment of hyperandrogenic conditions |
| GB2338234B (en) * | 1998-06-10 | 2000-05-03 | Torcan Chemical Ltd | Preparation of finasteride |
| ES2153789B1 (es) * | 1999-07-05 | 2001-10-16 | Raga Consultores S L | Procedimiento para la obtencion de 178-(n-terc-butlcarbamoil)-3-ona-4-aza-esteroides |
| EP1228084A1 (en) * | 1999-11-01 | 2002-08-07 | TORCAN CHEMICAL Ltd | Production of polymorphic forms i and ii of finasteride by complexation with group i or ii metal salts |
| SK2732003A3 (en) * | 2000-09-07 | 2004-01-08 | Reddys Lab Ltd Dr | Novel polymorphic form of 17-beta-(N-ter.butyl carbamoyl)-4-aza- 5-alpha-androst-1-en-3-one and a process for preparing it |
| MXPA03002031A (es) * | 2000-09-07 | 2004-12-13 | Reddys Lab Ltd Dr | Forma polimorfica novedosa de 17-beta-(n-tercbutil carbamoil)-4-aza-5-alfa-androst-1-en-3-ona y proceso para preparar la misma. |
| NZ525116A (en) * | 2000-09-07 | 2004-11-26 | Dr | Novel polymorphic form of 17- beta -(N-ter.butyl carbamoyl)-4-AZA-5- alpha -androst-1-en-3-one and a process for preparing it |
| KR100415858B1 (ko) * | 2001-09-22 | 2004-01-24 | 한미약품 주식회사 | 17베타-(엔-3차-부틸카바모일)-3-온 스테로이드 화합물의제조방법 |
| CN100428897C (zh) * | 2002-08-16 | 2008-10-29 | 浙江寿峰堂生物工程有限公司 | 抗疲劳改善亚健康的保健食品及其制备方法 |
| ES2206065B1 (es) * | 2002-10-31 | 2005-08-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. |
| WO2004083230A1 (en) * | 2003-03-19 | 2004-09-30 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of finasteride |
| ATE406376T1 (de) * | 2003-07-03 | 2008-09-15 | Cipla Ltd | Verfahren zur herstellung von finasterid form i |
| US20050136015A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-23 | McKie Derrick B. | Topical use of halosalicylic acid derivatives |
| US20070167477A1 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-19 | Mandava Venkata Naga Brahmeswa | Processes to prepare finasteride polymorphs |
| US7531658B2 (en) * | 2006-01-20 | 2009-05-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of 17-N-substituted-carbamoyl-4-aza-androst-1-en-3-ones |
| US7897800B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-03-01 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| WO2007089267A1 (en) | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Jr Chem, Llc | Anti-aging treatment using copper and zinc compositions |
| US7687650B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-03-30 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| US7867522B2 (en) | 2006-09-28 | 2011-01-11 | Jr Chem, Llc | Method of wound/burn healing using copper-zinc compositions |
| US20090076058A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched finasteride |
| US8273791B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-09-25 | Jr Chem, Llc | Compositions, kits and regimens for the treatment of skin, especially décolletage |
| US9004752B2 (en) * | 2008-05-05 | 2015-04-14 | Abbvie, Inc. | Method for evaluating the solubility of a crystalline substance in a polymer |
| CA2750636C (en) | 2009-01-23 | 2017-07-25 | Jr Chem, Llc | Rosacea treatments and kits for performing them |
| US8952057B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-02-10 | Jr Chem, Llc | Compositions for anorectal use and methods for treating anorectal disorders |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ211145A (en) * | 1984-02-27 | 1988-10-28 | Merck & Co Inc | 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions |
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| DE3888378T2 (de) * | 1987-04-03 | 1994-09-29 | Merck & Co Inc | Behandlung von Prostatacarcinoma mit 17-beta-n-monosubstituierten-Carbamoyl-4-aza-5-alpha-Androst-1-en-3-onen. |
| NZ225100A (en) * | 1987-06-29 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates |
| US5084574A (en) * | 1988-04-18 | 1992-01-28 | Merck & Co., Inc. | Dehydrogenation process |
| US5237061A (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
| US5021575A (en) * | 1989-11-13 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
| EP0461930B1 (en) * | 1990-06-15 | 1995-09-13 | Merck & Co. Inc. | A crystallization method to improve crystal structure and size |
| EP0462662A3 (en) * | 1990-06-20 | 1992-08-19 | Merck & Co. Inc. | 17beta-n-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones |
| US5120847A (en) † | 1990-08-27 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide |
| US5091534A (en) | 1990-08-27 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids |
| CA2050824A1 (en) * | 1990-09-24 | 1992-03-25 | John M. Williams | Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones |
| US5061801A (en) * | 1990-09-24 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones |
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
-
1993
- 1993-01-29 US US08/010,734 patent/US5468860A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-05 RO RO95-00940A patent/RO115164B1/ro unknown
- 1993-11-05 SK SK1897-2000A patent/SK286488B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 UA UA95058438A patent/UA41341C2/uk unknown
- 1993-11-05 SK SK659-95A patent/SK281765B6/sk unknown
- 1993-11-05 WO PCT/US1993/010659 patent/WO1994011387A2/en active IP Right Grant
- 1993-11-05 CZ CZ20003685A patent/CZ301160B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 CZ CZ19951268A patent/CZ287842B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 RU RU95112521A patent/RU2120445C1/ru active
- 1993-11-05 CZ CZ20003686A patent/CZ301191B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 RO RO99-00785A patent/RO115165B1/ro unknown
- 1993-11-05 IS IS4286A patent/IS1692B/is unknown
- 1993-11-05 US US08/411,685 patent/US5652365A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-11 MY MYPI93002365A patent/MY110410A/en unknown
- 1993-11-11 MY MYPI96001019A patent/MY110411A/en unknown
- 1993-11-11 IL IL10757493A patent/IL107574A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 TW TW082109464A patent/TW257766B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 DE DE69317856T patent/DE69317856T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 EP EP93203163A patent/EP0599376B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 EP EP95200270A patent/EP0655458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 ES ES93203163T patent/ES2052476T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DK DK93203163T patent/DK0599376T4/da active
- 1993-11-12 DE DE69323754T patent/DE69323754T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-12 AT AT95200270T patent/ATE177112T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 EP EP97201712A patent/EP0823436A3/en not_active Withdrawn
- 1993-11-12 DK DK95200270T patent/DK0655458T3/da active
- 1993-11-12 DE DE0599376T patent/DE599376T1/de active Pending
- 1993-11-12 DE DE0655458T patent/DE655458T1/de active Pending
- 1993-11-12 AT AT93203163T patent/ATE164850T1/de active
- 1993-11-12 ES ES95200270T patent/ES2072848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-15 CA CA2103107A patent/CA2103107C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-16 IS IS4094A patent/IS1671B/is unknown
- 1993-11-17 DZ DZ930120A patent/DZ1733A1/fr active
- 1993-11-18 HU HU9303275A patent/HU216195B/hu unknown
- 1993-11-18 HR HR931410A patent/HRP931410B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 AU AU50787/93A patent/AU658774B2/en not_active Expired
- 1993-11-18 JP JP5289536A patent/JPH07110875B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-18 MX MX9307222A patent/MX9307222A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 PH PH47298A patent/PH31120A/en unknown
- 1993-11-19 CN CN93114530A patent/CN1058018C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-19 SI SI9300603A patent/SI9300603B/sl unknown
-
1994
- 1994-07-29 GR GR940300045T patent/GR940300045T1/el unknown
- 1994-11-07 HU HU94P/P00041P patent/HU210535A9/hu unknown
-
1995
- 1995-05-16 BG BG99637A patent/BG62362B1/bg unknown
- 1995-05-18 FI FI952422A patent/FI107450B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 NO NO951986A patent/NO305912B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-07-31 GR GR950300043T patent/GR950300043T1/el unknown
-
1996
- 1996-09-30 JP JP8259373A patent/JP2742409B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-26 US US08/824,426 patent/US5886184A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-09 GR GR980400749T patent/GR3026577T3/el unknown
- 1998-07-21 HK HK98109309A patent/HK1008338A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 LV LVP-98-236A patent/LV12212B/en unknown
-
1999
- 1999-02-01 NO NO19990468A patent/NO307888B3/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-11 BG BG103170A patent/BG64464B1/bg unknown
- 1999-03-04 GR GR990400546T patent/GR3029554T3/el unknown
- 1999-05-28 NO NO992580A patent/NO307609B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-07 CY CY9900028A patent/CY2135B1/xx unknown
-
2000
- 2000-02-23 LV LVP-00-26A patent/LV12460B/en unknown
- 2000-05-12 HR HR20000295A patent/HRP20000295B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-15 FI FI20010289A patent/FI114800B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 FI FI20010290A patent/FI114215B/fi not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-21 FI FI20040559A patent/FI116941B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK281765B6 (sk) | Spôsob výroby finasteridu a medziprodukty na vykonávanie tohto spôsobu | |
| KR102266680B1 (ko) | 벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법 | |
| WO2003076374A1 (fr) | Procede de production de derive d'acide trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxylique | |
| JPS6272662A (ja) | ４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢酸アルキルエステルおよびその製造方法 | |
| JPS6355512B2 (sk) | ||
| JP4696258B2 (ja) | アルコキシトリアゾリノン類の製造方法 | |
| IL125770A (en) | A polymorphic form of finasteride and its production | |
| JP3013760B2 (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 | |
| JP2604589B2 (ja) | イミダゾリジン誘導体の製造法 | |
| JP4004082B2 (ja) | 環状ニトログアニジン誘導体の製造法 | |
| KR840000961B1 (ko) | 환상 카르본산류의 제조방법 | |
| JP3538889B2 (ja) | アルキルチオアセタミドの製造方法 | |
| JPS5823681A (ja) | １−置換−５−メルカプト−テトラゾ−ルの製造法 | |
| PL186740B1 (pl) | Sposoby wytwarzania polimorficznej formy I i formy II 17beta-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza-5-androst-1-en-3-onu w zasadniczo czystej postaci | |
| JPH0674250B2 (ja) | チオカルバメ−ト誘導体の製法 | |
| JP2004161727A (ja) | トリアジン誘導体の製造方法 | |
| PL179379B1 (pl) | Sposób wytwarzania finasterydu | |
| JPH0569106B2 (sk) | ||
| JPS6242971A (ja) | ピラゾ−ル誘導体の製造方法 | |
| PL176485B1 (pl) | Sposób wytwarzania N-/2-chlorobenzylo/-2-/2-tienylo/-etyloaminy | |
| JPS642098B2 (sk) |