SK154198A3

SK154198A3 - Microparticles

Info

Publication number: SK154198A3
Application number: SK1541-98A
Authority: SK
Inventors: Michael E Rickey; J Michael Ramstack; Danny H Lewis; Jean L Mesens
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv; Alkermes Inc
Priority date: 1996-05-07
Filing date: 1997-05-06
Publication date: 1999-05-07
Also published as: US20050276859A1; NO323591B1; EE04540B1; US5792477A; AU733199B2; BG102854A; WO1997041837A2; RU2201214C2; PL329720A1; PL188550B1; JP3822909B2; HUP9902797A3; CN1226821A; EP0904063A2; KR100432677B1; SK283852B6; BG64036B1; AU2897297A; EP0904063B1; EE9800383A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka mikroperiel majúcich zlepšenú skladovaciu stabilitu a spôsobu výroby týchto mikrOF’eriel. Predovšetkým sa vynález týka mikroperiel s riadeným uvoľňovaním, obsahujúcich farmaceutické kompozície, majúcich zlepšenú skladovaciu dobu, priCom mikroperly obsahujú aktívne Činidlá zapuzdrené v polymérnej matrici a spôsobu vytvárania týchto mikroperiel.

Dotera jší stav techniky

ZlúCeniny môžu byť zapuzdrené vo forme mikroperiel Cnapr. častíc majúcich hlavný rozmer v rozsahu nanomérov až milimetruv. predovšetkým v rozsahu 1 až 500 um, predovšetkým potom 25 až 180 um) pomocou množstva známych spôsobov. Veľmi výhodné je zapuzdrovať biologicky aktívne alebo farmaceutický aktívne Činidlo vnútri biokompatibilného, biodegradovateľného materiálu tvoriaceho bariéru Cnapr. polyméru) s cieľom poskytnutia trvalého aleho oneskoreného uvoľňovania lieCiv alebo iných aktívnych látok. Pri týchto spôsoboch sa zapuzdrený materiál ClieCivo aleho iné aktívne Činidlo) všeobecne pri použití známych techník miešania rozpúšťa, disperguje alebo emulguje v rozpúšťadle, obsahujúcom materiál tvoriaci bariéru. Rozpúšťadlo sa potom z mikroperiel odstráni a získa sa mikroperlový výrobok.

Rozpúšťadlá používané v známych spôsoboch mikrozapuzdrovania sú veľmi Často halogenované uhľovodíky, predovšetkým chloroform alebo metylénchlorid, ktoré majú funkciu rozpúšťadla pre aktívne činidlo aj pre zapuzdrujúci polymér. Prítomnosť malých. avšak zistiteľných, zvyškov halogenovaných uhľovodíkov v koneCnom výrobku je však nežiadúca kvôli ich všeobecnej toxicite a možnej karcinogénnej aktivite.

Vo WO-95/13799 je popísaný spôsob prípravy biodegradovateľných, biokompatibilných mikroperiel obsahujúcich biodegrado2 vateľné. biokompatibilné polymérne spojivo a biologicky aktívne Činidlo. pričom na rozpustenie Činidla a polyméru bola použitú zmes aspoň dvoch v podstate netoxických rozpúšťadiel, ktoré neobsahujú halogenované uhľovodíky. Táto zmes rozpúšťadiel bola vo vodnom roztoku s cieľom vytvorenia emulzie, ktorá potom bola pridaná k vodnému extrakCnému médiu, ktoré s výhodou obsahovalo aspoň jedno rozpúšťadlo zo zmesi, Cím bola riadená rýchlosť extrakcie každého z rozpúšťadiel, pričom boli vytvorené biodegradovateľné biokompatibilné inikroperly obsahujúce biologicky aktívne činidlo.

Risperidún zapuzdrený v mikroperlách pripravených pri použití rozpúSťadlového systému benzylalkohol a etylacetát je tiež popísaný vo U095/13814.

Jednako len, dochádza počas skladovania k degradácii týchto mikroperlových výrobkov. Existuje teda potreba prostriedku na zníženie rýchlosti degradácie a teda predĺženia doby skladováteľnosti výrobku a zvýSenia jeho komerčnej hodnoty.

Podstata vynálezu

Teraz sa s prekvapením zistilo, že rýchlosť degradácie výrobku môže byť znížená znížením hladiny zvySkuvéhu spracovacieho rozpúšťadla. Usudzuje sa. že jeden z degradačných procesov, ku ktorému dochádzalo. bol. aspoň čiastočne, výsledkom hydrolýzy polymérnej matrice a že rýchlosť hydrolýzy bola priamu ovplyvnená úrovňou obsahu zvyškového spracovacieho rozpúšťadla Cnapr. benzylalkoholu) vo výrobku. Znížením úrovne obsahu zvySkového. rozpúšťadla v mikroperlách je , znížená rýchlosť degradácie a tým zvýšená doba skladovateľnosti.

Podľa jedného aspektu vynález poskytuje spôsob prípravy biodegradovateľných biokompatibilných mikroperiel. ktorý zahrnuje* kontaktovanie mikroperiel obsahujúcich biodegradovateľnú biokompatibilnú matricu obsahujúcu aktívne (napríklad farmaceutické alebo diagnostické) činidlo a organické rozpúšťadlo

ÍBRttUl s vodným rozpúšťadlovým systémom. čím sa obsah uvedeného organického rozpúšťadla v uvedených mikruperláeh zníži na 2 Z alebo menej, vztiahnuté ria hmotnosť uvedených mikroperiel, pričom uvedený rozpúäťadlový systém vyhovuje aspoň jednej z podmienok C a) že počas aspoň časti doby, kedy je v styku s uvedenými časticami. má zvýSenú teplotu C napr. 25 až 40 °C) a C b) že obsahuje vodu a s vodou miešatelné rozpúšťadlo pre uvedeného organické rozpúšťadlo; a oddelenie mikroperiel z uvedeného vodného rozpúSťadlového systému.

Pri spôsobe podlá vynálezu je začiatočný obsah organického rozpúšťadla v časticiach vSeobecne nad 3, 5 X, zvyčajne nad 4, 0 % celkovej hmotnosti častíc. Pri spôsobe sa tento obsah znižuje s výhodou na menej ako 2 Z, prednostne na menej ako 1,5 % a najvýhodnejšie na menej ako 3. Z. Organické rozpúšťadlo, ktoré prichádza do úvahy. s výhodou obsahuje hydrofúbnu skupinu obsahujúcu aspoň 5 atómov uhlíka, napr. arylovú skupinu, ako je naftylová alebo predovSetkým fenylová skupina.

Organické rozpúšťadlo v časticiach je vSeobecne prítomné ako výsledok procesu vytvárania častíc, v ktorom sa častice vytvárajú z roztoku polymérneho materiálu matrice v organickom rozpúšťadle alebo rozpúšťadlovej zmesi alebo v zmesi obsahujúcej organické rozpúšťadlo. Organickým rozpúšťadlom výhudne je riehalogenuvané rozpúšťadlo, najmä výhodne aspoň čiastočne s vodou miešatelné rozpúšťadlo, ako napríklad alkohol. C napr. henzylalkuhol). lineárny alebo cyklický éter, ketón alebo ester Cnapr. etylacetát). Keď je organickým rozpúšťadlom jedno rozpúšťadlo, sú všetky ostatné rozpúšťadlá v zmesi nehalogenuvarié r ozpúšťadlá a najmä výhodne aspoň čiastočne vo vode mieSateľrié rozpúšťadlá, ako je alkohol Cnapr. Ci_₄ alkohol, ako napríklad etanol), lineárny alebo cyklický éter, ketón alebo ester.

Pri použití s vodou miešatelného rozpúšťadla vo vodnom rozpúSťadlovom systéme C to znamená napr. pracia tekutina), je rozpúšťadlom s výhodu nehalogenované rozpúšťadlu a najmä výhodne aspoň čiastočne s vodou miešatelné rozpúšťadlu, ako je alkohol

-<-*> Ύ»- i* TWVW'W.

C napr. Ct_₄ alkohol, ako napríklad etanol), lineárny alebo cyklický éter. ketón a ester.

Kontaktovanie e vodným rozpúšťadlovým systémom sa mOže uskutočňovať v jednom alebo viacerých stupňoch. napr·. v jedinom kontakte alebu v sérii praní. voliteľne s rôznymi vodnými rozpúSťadlovými systémami. Celková doba kontaktu je od desatiach ininút do niekoľkých hodín. napr-. i až 48 hodín.

Polymér-ny materiál tvoriaci matricu vSak musí mať dostatočne obmedzenú rozpustriosť v použitom vodnom rozpúšťadluvum systéme, aby sa častice počas doby kontaktu v rozpúSťadlovom systéme úplne nerozpustili.

Veľmi výhodne sa častice použité v spôsobe podľa vynálezu pripravujú vytvorením dvojfázového kvapalného systému. v ktorom je prvá, nespojitá, kvapalná fáza prítomná v druhej. spojitej, kvapalnej fáze. Prvá kvapalná fáza obsahuje polymér·, tvoriaci matricu, roZF'UStený v prvom rozpúSťadlovom systéme, v ktorom je aktívne Činidlo rozpustené alebo dispergované. Prvý rozpúSťadlový systém voliteľne obsahuje organické rozpúšťadlo, s výhodou spolu s jedným alebo viacerými spulurozpúSĽadlaml, pričom rozpúšťadlá sú s výhodu alkoholy, étery, estery alebo ketóny a s výhodou neobsahujú žiadne halogenované rozpúšťadlá. S výhodou má jednu z rozpúšťadiel v prvom rozpúSťadlovom systéme hydrufilnú skupinu, napr. arylovú skupinu, ako napríklad fenyl; s výhodou je týmto rozpúšťadlom benzylalkuhul. S výhodou je v prvom rozpúSťadlovom systéme prítomné druhé rozpúšťadlu s vyššou rozpustnusťou vo vode. napr. etylacetát. Druhá kvapalná fáza s výhodou obsahuje jedno alebo viac rozpúšťadiel, ako napr íklad vodu a je s výhodou taká, že polymér- je v nej menej rozpustný ako v prvom rozpúSťadlovom systéme, avšak taká. že rozpúšťadlá z prvého rozpúšťadlového systému sú v nej aspoň CiastuCne rozpustné, aby bula umožnená difúzia rozpúšťadla z prvej kvapalnej fázy do druhej kvapalnej fázy. Druhá kvapalná fáza môže s výhodou obsahovať hydrokoloid alebo povrchovo aktívne činidlo.

—Λ'Ή^Μί.Γ

Spôsob pudla predloženého vynálezu sa môže uskutočňovať pr i použití dopredu vytvorených Častíc alebo. výhodnejšie. môže navyše zahrnovať výrobu Častíc. vhodne využívajúcu kvapalnú fázu obsahujúcu ako rozpúšťadlu rozpúšťadlo uvedenú vyššie, aktívne Činidlo. Vytváranie alebo spuluruzpúšťadlu organickú ako aj polymér- tvoriac j. matricu a častíc sa potom môže uskutočňovať napríklad rozprašovacím sušením, alebo výhodnejšie tvorením emulzie pri použití druhej kvapalnej fázy, napr. vodnej fázy, prlCom prvá kvapalná fáza je nespojitá a druhá je spojitá, to znamená tak, ako je to popísanú vyššie.

Podľa ďalšieho aspektu vynález tiež poskytuje Časticový materiál Obsahujúci mikruperly z biodegraduvateľnej biokompatlbllliej polymúrnej matrice obsahujúcej aktívne Činidlo a organickú rozpúšťadlo, pričom uvedenú organickú rozpúšťadlo je prítomné v uvedených mLkruperlách v množstve 2 Z alebo menej, vztiahnuté na celkovú hmotnosť uvedených mikruperiel.

Podľa alternatívneho aspektu vynález poskytuje časticový materiál obsahujúci mikruperly z biodegraduvateľne j biokompatlbilnej polymúrnej matrice obsahujúcej aktívne činidlu, pr.LCum mikruperly sú pripravenú spôsobom podľa vynálezu.

Podľa ďalšieho aspektu vynález poskytuje mikruperly podľa vynálezu, obsahujúce farmaceutickú kompozíciu spolu s aspoň jedným farmaceutický akceptovateľným nusiCom alebo excipientom.

Z ďalšieho hľadiska vynález poskytuje použitie častíc prlpravených spôsobom podľa vynálezu pre výrobu lieCiva na _ použitie pri metúde diagnózy alebo ter apie.

Z ešte ďalšieho hľadiska vynález poskytuje spôsob ošetrovania ľudského alebo zvieracieho tela Cnapr. cicavcov) zahrnujúci podávanie kompozície podľa vynálezu.

Predložený vynález poskytuje zlepšený spôsob prípravy farmaceutickej kompozície vo forme mikroperiel na riadené e;

uvoľňovanie účinného množstva lieku v predĺženom Časovom úseku, priCum kompozícia vykazuje zvýšenú dobu skladovateľnosti. Doba skladovateľnusti mikroperiel vyrobených podľa vynálezu mOže byĽ zvýšená na asi dva roky alebo viac. Vynález sa teda týka tiež novej kompozície ako takej, ktorá obsahuje aspoň jedno aktívne Činidlo, aspoň jedno biokompatibj.lné, biodeyradovate'J'né zapuzdrujúce spojivo a menej ako asi dve percentá hmotnostné zvyškového rozpúšťadla, ktoré je rezíduom pochádzajúcim z roztoku využitého pre prípravu mikroperiel.

Vo výhodnej realizácii spOsob podľa predloženého vynálezu zahrnuje:

A) prípravu prvej fázy obsahujúcej s

Cl) biodegradovateľné, biokompatibilné polymér ne zapuzdrovacie spojivo a

C 2) aktívne Činidlo majúce obmedzenú rozpustnosť vo vode, rozpustené alebo dispergované v prvom rozpúšťadle s

B) prípravu vodnej druhej fázy;

C) spojenie uvedenej prvej fázy a uvedenej druhej fázy pri pOsobení miešacieho prostriedku na vytvorenie emulzie, v ktorej je uvedená prvá fáza nespojitá a uvedená druhá fáza spojitá; a

D) oddelenie uvedenej nespojitej prvej fázy od uvedenej spojitej druhéj fázy; a

E) pranie uvedenej nespojitej prvej fázy

Cl) vodou pri teplote ležiacej v rozmedzí od asi 25 °C do asi 40 °C, alebo

C 2) vodným roztokom obsahujúcim vodu a druhým rozpúšťadlom pre zvyškové prvé rozpúšťadlo v uvedenej prvej fáze,

Cím sa zníži úroveň obsahu zvyškového prvého rozpúšťadla na menej ako asi 2 X hmotnosti uvedených mikroperiel.

Pri výhodnej realizácii vyššie uvedeného spGsobu sa medzi krokmi C) a D) navyše uskutočňuje rýchle ochladenie.

V*'Jn r*

Vodná druhá fáza múže byť vodný roztok alebo hydrofilného kuloidu, alebo povrchovo aktívneho Činidla. Vodná druhá fáza mOže byť voda.

Pudla ďalSej výhudnej r ealizácie spOsub pudla predlužer léhu vynálezu zahrnuješ prípravu prvej nespojitej fázy (nazývanej tu tiež ulejuvá fáza alebu urganická fáza) ubsahujúcej ud asi 5 du asi 50 hmotnustných percent pevnej látky, z kturej asi 5 až asi 95 hmutnustnýuh percent je ruztuk biudegraduvatelnéhu. biokompatibilnéhu polymérneho zapuzdrujúcehu spujiva a včlenenie asi 5 až asi 95 hmutnustnýuh percent, vztiahnuté na pulymérne spojivu, aktívneho činidla du ruzpúSťadluvej zmesi, pričum zmes ubsahuje prvé a druhé vzájumne mlešatelné spuluruzpúšťadlu. majúce každé ruzpustnusť vo vode asi 0,1 až asi 25 hmotnostných percent pri 20 °C; vytvorenie emulzie obsahujúcej 1 hmutnustriý diel prvej fázy v 1 až 10 hmotnostných dj.eluch emulzného percentného mčdj.a; pridanie spojenej prvej a druhej fázy du vodnej extrakčnej uchladzuvacej kvapaliny v množstve 0, 1 až asi 20 litrov vodnej uchladzuvacej kvapaliny na gram polyméru a aktívnej látky, pričom uuhladzuvacia kvapalinová kúpel obsahuje tu spuluruzpúšťadlu zmesi, ktoré je rozpustnéjšie vo vode. úrovni ubsahu au j. 20 až asi 70 % úrovne nasýtenia kvapaliny spuluruzpúšťadlurn rozpustriejSím vo vode. pri použitej teplote; oddelenie mikroperiel od uchladzovacej kvapaliny; a pranie nespojitej prvej fázy vodou pri zvýšenej teplute (tu znamená nad teplotou miestnosti) alebo vodným ruztukum obsahu júcj.m vodu a rozpúšťadlu pre zvySkuvé rozpúšťadlu v prvej fáze, čím sa znižuje úroveň ubsahu zvyškového rozpúšťadla v mikroperlách. Úroveň ubsahu zvyškového rozpúšťadla v mikroperlách je s výhodou znížená na asi 2 Z hmotnosti mikroperiel.

Podlá ďalšej výhodnej realizácie spGsub podľa predloženého vynálezu zahrnuje:

A) prípravu prvej fázy obsahujúcej

1) biudegraduvatelné, biukompatibilné polymérne zapuzdrujúce spojivu vybrané zo skupiny poly (kyselina glykuluvá), poly (kyselina d,1-mliečna). poly (kyselina L-mliečna) a ioh kopolyméry a

2) aktívne činidla vybrané zo skupiny risperidón, 9-hydroxy risperidón a ich farmaceutický akceptovateľné soli. rozpustené alebo dispergované v zmesi obsahujúcej etylacetát a benzylalkohol, pričom uvedená zmes neobsahuje halogéne var lé uhľovodíky;

B) prípravu druhej fázy obsahujúcej polyvinylalkohol rozpustený vo vode;

C) spojenie uvedenej prvej fázy a uvedenej druhej fázy v statickom mixéri na vytvorenie emulzie. v ktorej je uvedená prvá fáza nespojitá a uvedená druhá fáza spojitá;

D) uvedenie prvej a druhej fázy do uuhladzovacej kvapaliny;

E) izoláciu uvedenej nespojitej prvej fázy vo forme mikroperiel; a

F) pranie uvedenej nespojitej prvej fázy vodným roztokom obsahujúcim vodu a etanol. čím sa zníži úroveň obsahu benzylalkoholu na menej ako 2 % hmotnosti uvedených mikroperiel.

Podľa ďalšej výhodnej realizácie spôsob podľa predloženého vynálezu zahrnuješ

A) prípravu prvej fázy obsahujúcej aktívne činidlo (napr. biologicky aktívne činidlo). biodegradovateľný. biokompatibilný polymér a prvé rozpúšťadlo;

B) prípravu druhej fázy, v ktorej je uvedená prvú fáza v podstate nemiešateľná;

C) vedenie uvedenej prvej fázy cez statický mixér prvou rýchlosťou prietoku;

D) vedenie uvedenej druhej fázy cez uvedený statický mixér druhou rýchlosťou prietoku tak, že prvá fáza a druhá fáza pretekajú súčasne cez uvedený statický mixér. pričom sa vytvárajú mikroperly obsahujúce uvedené aktívne činidlo;

E) izoláciu uvedených mikroperiel; a

F) pranie uvedených mikroperiel vodou pri zvýšenej teplote alebo vodným roztokom obsahujúcim vodu a druhé rozpúšťadlo pre zvyškové prvé rozpúšťadlo v uvedených mikroperlách, čím sa zníži úroveň obsahu benzylalkoholu na menej ako 2 % hmotnosti uvedených mikroperiel.

Pudla ďalšej r ealizácie vynálezu môže byť pr ipr avená pr vá fáza rozpustením bluluglcky aktívneho činidla v ruztuku pulymér'u rozpusteného v rozpúšťadle r leubsahujúcehu haluger tovar lé uhľovodíky a pripravením disperzie obsahujúcej akt.lvne činidlu v roztoku polyméru alebo pripravením emulzie obsahujúcej aktívne činidlu v roztoku polyméru.

Podľa ďalšieho aspektu sa predložený vynález týka farmaceutickej kompozície biukoinpatlbllr lé mikruperly nosiči. Hikruperly obsahujú ktorom je dispergované alebo obsahujúcej biudegraduvateľné a vo farmaceutický akceptovateľnom pulyinéme zapuzdruvacie spojivo, v rozpustené aktívne činidlu, a menej ako asi 2 % hmotnostné zvyškového rozpúšťadla, pričom zvyškové rozpúšťadlu je rezíduom pochádzajúcim z rozpúšťadla použitého pri príprave mlkruperiel.

Podľa ďalšieho aspektu sa predložený vynález týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej biudegraduvateľné a biokompatibj.lné mikruper ly. v r uzmedzi veľkosti asi 25 až asi 180 mikrometrov, vo farmaceutický akceptovateľnom nosiči. Hikruperly obsahujú kupulyiiiér poly Cglykulovej kyseliny) a poly Cd. 1-mliečne.j kyseliny). v ktorom molárny pomer- laktidu a glykulidu leží v rozmedzí od asi 85 s 15 do asi 50 <50 a v ktorom je dispergované alebo rozpustené aktívne činidlu obsahujúce risperidún alebo 9—hydroxy-risperidún a asi 0.5 až asi 1, 5 Z hmutr lustných ber izylalkohulu.

Výhuduu spôsobu podľa vynálezu je. že sa dá použiť pre výrubu. Inttír alia. biudegraduvatelriéhu, biukompatiblj.néhu systému, ktorý môže byť injektovaríý pacientovi. Spôsob umožŕíuje miešať rnikroperly obsahujúce rôzne liečivá s cieľom výruby mikroperiel neobsahujúcich zvyšky halogénuvarlého uhľovodíka a programovania rýchlejšieho alebo pomalšieho uvoľfiuvarila liečiva pudľa potreby (to znamená, že je možné dosiahnuť viacfázový priebeh uvoľňovania). Okrem tuho, použitím spôsobu sa dosahuje ία zlepšená stabilita pri skladovaní, ktorá je výsledkom zníženého množstva zvyškového rozpúšťadla v hotovom výrobku.

Výhodou výrubkov pripravených pudla predloženého vynálezu je, že môže byť dosiahnuté tr vanie účinku od 7 do viac ako 2Π0 dni. napr. 14 až 100 dni. v závislosti od typu vybraných mikruperiel. Vo výhodných r ealizáciách môžu by ľ. mikroperly vytvorené s cieľom poskytovania liečenia pacientovi na dobu účinku 14 až 60 dni, 30 až 60 dní a 60 až 100 dni. Duba trvania účinku 90 dni je považovaná za velmi výhodnú. Trvanie účinku môže byť riadené úpravami zloženia polyméru, pomeru polymér:liečivo, veľkosti mikruperiel a koncentrácie zvyškového rozpúšťadla zostávajúceho v mikruperle po liečení.

Ďalšou dôležitou výhodou mikroperlel pripravených pudla predloženého vynálezu je. že prakticky celé aktívne činidlu sa dodáva pacientov j.. pretože polymér- použitý v spôsobe pudla predloženého vynálezu je biudugraduvatelriý, čim umožňuje aby sa všetku zachytené aktívne činidlu uvoľnilo v pacientovi.

Ďalšou dôležitou výhodou mikroperiel pripravených spôsobom podlá vynálezu je to, že obsah zvyškového rozpúšťadla (rozpúšťadiel) v hotovej mikruperle môže hyť znížený |.»rlbližne na veľkosť, pri ktorej môže využiteľná doba skladováteľnostl byť zvýšená od asi šiestich mesiacov pre výrobok vyrobený bez kroku prania (to znamená kontaktovania) podľa predloženého vynálezu na asi dva r oky alebo viac pr e častice vyr obené pomocou kr oku prania.

Ďalšou výhoduu spôsobu podľa predloženého vynálezu je, že sa osvedčuje pri riadení charakteristík uvoľňuvatiia aktívneho činidla ±tt vivu alebo pri obmedzení obsahu nežladúcehu alebo pripadne škodlivého rozpúšťadla.

Na zaistenie jasnosti nasledujúceho nasledujúce definície. Pud mikruperlairii alebo sa chápu pevné častice, kturé obsahujú pupisu slúžia mikruguľOčkariii aktívne činidlo dispergované alebo rozpustené o blodegradovateľnom, biokompatibilnnm polyméri. ktorý slúži ako matrica Častice. Pod obmedzenou rozpustnosťou vo vode sa chápe r ozpus triasť vo vode v rozmedzí asi 0.1 až asi 25 Z hmôt. pri 20 °C. Pod halogéne variými rozpúšťadlami sa chápu halogeriovarié urganické rozpúšťadlá, napr. Ci-C^ halogenované alkány. napríklad metylénchlurld, chloroform. metylchlor.Ld» tetrachlúrmetáu, etyléndichlorid. etylénchlorid, 2, 2, 2-tr j.chlúretán a podobne. Pud biodegradovateľným sa chápe materiál. ktorý by v telesných procesoch mal degradovať na produkty, ktoré telo môže odstrániť a nemal by sa v tele škodlivo akumulovať. Produkty biodegradácie by teda inali byť biokompatibllné s telom. Pod biokompatibilným sa chápe, že príslušný materiál nie je toxický pre ľudské telo, je farmaceutický akceptovateľný, nie je karcinogénny a nevyvoláva znateľný zápal v telesnom tkanive. Pod Z hmotnostným alebo Z hmotnosti sa chápu hmotnostné diely celkovej hmotnosti mikroperly. Napríklad 10 Z hmut. Činidla znamená 10 hmotnostných dielov Činidla a 90 hmotnostných dielov polyméru. Ak je nie je uvedené nleCo Iné. percentné obsahy tu uvedené sú hmotnostné. Iba ak by z kontextu vyplývalo, že to tak nie je.

Pri spôsobe podľa predloženého vynálezu môže byť r ozpúšťadlo. s výhodou neobsahu júce halogenované uhľovodíky, použité na vyLvurenj.e biudegraduvateľnýeh. biokumpalibilných mikroperlel obsahujúcich aspoň jedno biologicky aktívne Činidlo. Veľmi výhodným rozpúšťadlom je rozpúšťadlová zmes obsahujúca aspoň dve rozpúšťadlá. Prvá rozpúšťadlová zložka ruzpúšťadlovej zmesi je s výhodou zlé rozpúšťadlo pre aktívne Činidlo, ale dobré rozpúšťadlo pre blodegradovateľný. biokompatibilný polymér. Druhá rozpúšťadlová zložka rozpúšťadluvej zmesi je s výhodou dobré rozpúšťadlo pre blodegradovateľný. biokompatibilný polymér. Aktívne Činidlo sa rozpustí alebo dlsperguje v rozpúšťadle. Polymérny matricový materiál sa pridá do média obsahujúceho Činidlo v takom relatívnom množstve vzhľadom na aktívne Činidlo, ktoré poskytuje produkt majúcu požadovaný obsah aktívneho Činidla. Všetky prísady mikroperlového výrobku sa môžu miešať dokopy v rozpúšťadlovom zmesovom médiu.

Výhodný rozpúšťadlový systém je zmes aspoň dvoch r ozpúšťadiel. Rozpúšťadlá o rozpúšťadlovej zmesi sú s výhodou s Cl) vzájomne spolu miešateľné, (2) v zmesi schopné rozpúšťať alebo disperguvať aktívne Činidlu.

C3) v zmesi schopné rozpúšťať polymérny matr'icový mater iál,

C4) chemicky inertné voči aktívnemu Činidlu.

C 5) biokompatibilné,

C G) v podstate nemiešateľné s akoukoľvek použitou ochladzovacou kvapalinou, napr*. s rozpustilosťuu 0.1 až 25 X a

C7)iné ako halogenovarié uhľovodíky.

Ideálna rozpúšťadlu vá zmes na zapuzdrovanj.e aktívneho činidla by mala mať vysokú rozpustnosť pre polymérne zapuzdrovácie činidlo, všeobecne aspoň 5 hmotnostných percent a s výhodou aspoň 20 hmotnostných percent pri 20 ^OC. Horná hranica rozpusti íostl nie je kritická. avšak ak viac ako asi 50 hmotnostných percent je zapuzdrovacl polymér*. niOže sa r oztok stať príliš viskúznym pre efektívne a vhodné spracovanie. To však závisí od povahy zapuzdrovaclehu polyméru a jeho molekulovej hmotnosti.

Rozpúšťadlový systém, v podstate nemiešateľný s prucesným médiom spojitej fázy a akejkoľvek ochladzovacej kvapaliny, ktorou ju obvykle voda alebo ktorá je na bázy vody, v ňom však má obmedzenú rozpustnosť. Keby bol rozpúšťadlový systém neobmedzene rozpustný v pr ocesnom médiu, nemohli by sa mikroperly v einulznej fáze tvoriť; keby rozpustnosť rozpúšťadlového systému v extraktívnom ochladzovacom médiu bola príliš nízka, boli by nevyhnutné veľké imložstváochladzovacieho média. Všeobecne sú pre toto použJ.tie rozpustnosti r ozpúšťadlá asi 0, 1 až asi 25 % v procesnom médiu a každom ochladzovacom médiu. Často je výhodné, keď ochladzovacie médium, ak je použité, obsahuje asi 70 až asi 20 hmotnostných percent bodu nasýtenia prvým rozpúšťadlom. to znamená rozpúšťadla s vyššou rozpustnosťou v ochladzovacom médiu, na riadenie stupňa úbytku prvého rozpúšťadla z inikruperiel do ochladzovacieho média.

Prídavné podmienky voľby zložky rozpúšťadlovej zmesi podľa predloženého vynálezu zahrnujú bod varu C to znamená jednoduchosť, s ktorou mSže byt rozpúšťadlo odparené, ak je to potrebné, aby sa vytvoril hotový výrobok) a mernú hmotnosť C sklon nespojitej alebo olejovej fázy vyplávať počas emulgácie a ochladzovania). Rozpúšťadlový systém by tiež mal mať nízku toxicitu.

Zvyčajne obsahuje kompozícia rozpúšťadlovej zmesi asi 25 až 75 hmotnostných percent prvého rozpúšťadla a v súlade s tým od asi 75 do asi 25 hmotnostných percent druhého rozpúšťadla.

Na riadenie veľkosti mikroperiel tak, ako sa určuje prehliadkou obsahu ochladzovacej nádrže pomocou optickej mikroskopie. slúžili experimenty pri použití samotného benzylalkoholu ako rozpúšťadla. Bola však zistená všeobecne zlá kvalita po vysušení. Často bolo získanie mikroperiel problematické kvňli lepivosti. Tiež zvyšky rozpúšťadla mali sklon pribúdať. Pri použití rozpúšťadlového systému z etylacetátu a benzylalkoholu pre nespojitú fázu alebo olejovú fáz bola zlepšená kvalita mikroperiel a charakteristiky uvoľňovania.

Rozpúšťadlová zmes podľa predloženého vynálezu je s výhodou zmes aspoň dvoch z nasledujúcich látok: ester, alkohol a ketón. Výhodné estery majú štruktúru R^lCOOR⁼, kde R¹ a R^s sú nezávisle vybrané zo skupiny zloženej z alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka, to znamená metyl. etyl, propyl, butyl a ich izoméry. Najvýhodnejším esterom pre použitie ako jedna zložka rozpúšťadlovej zmesi využívanej v praxi podľa predloženého vynález je etylacetát.

Výhodnými alkoholmi sú alkoholy majúce štruktúru R³CH_aQH, kde R³ je vybraný zo skupiny zloženej z vodíka, alkylu s 1 až 3 atómami uhlíka a arylu so 6 až 10 atómami uhlíka. Výhodnejšie je, a je R³ aryl. Najvýhodnejším alkoholom pre použitie ako zložka rozpúšťadlovej zmesi využívanej v praxi podľa predloženého vynálezu je benzylalkohol.

Výhodnými ketónmi sú ketóny majúce štruktúru R*COR^S. kde R** je zvolený zo skupiny zloženej z alkylových -skupín s 1 až 4 atómami uhlíka. to znamená metyl, etyl. propyl. butyl a ich izoméry a R^s je zvolený zo skupiny zloženej z alkylových skupín s 2 až 4 atómami uhlíka, to znamená etyl. propyl, butyl a Ich izoméry. Najvýhodnejším ketónom pre použitie v rozpúšťadlovej zmesi využívanej v praxi podľa predloženého vynálezu je metylketón.

Polyinérny matricový materiál mikroperiel pripravený spôsobom podľa predloženého vynálezu je biokompatibilný a biodegradovateľný. Matricový materiál by mal byť biodegradovateľný v tom zmysle. že by sa mal v telesných procesoch degradovať na produkty, ktorých sa telo môže zbavovať a nemal by sa akumulovať v tele. Produkty biodegradácie by tiež mali byť biokompatibilné s telom, tiež akékoľvek zvyškové rozpúšťadlo, ktoré môže zostávať v mikroperlách.

Výhodné príklady polyinérneho matricového materiálu zahrnujú poly (kyselinu glykolovú). poly (kyselinu d, l-mliečnu); poly (kyselinu 1-mliečnu), ich kopolyméry a podobne. Pri spôsobe podľa vynálezu môžu byť použité rôzne komerčne dostupné poly (laktidy-ko-glykolidy) (PLGA). Napríklad poly (d. 1-mliečna-ko-glykolová kyselina) je komerčne dostupná od Medisorh Technologies International L. P. napr. 50*50 poly (d. 1-inliečna-ko-glykolová kyselina) známa ako MEDIDORB^R 50*50 DL. Tento produkt má zloženie v molových percentách 50 % laktidu a 50 % glykolidu. Ďalšími vhodnými komerčne dostupnými výrobkami sú MEDIS0RB^R 65*35 DL. 75*25 DL, 85*15 DL a poly (d. 1-mliečna kyselina) (d. 1-PLA). Poly (laktidy-ko-glykolidy) sú tiež komerčne dostupné od Boehringer Ingelheim, napr. PLGA 50*50 (Resomer* RG 502). PLGA 75*25 (Resomer^R RG 752) a d. 1-PLA (Resomer^R RG 206) a od Birmingham Polymérs. Tieto kopolyméry sú vhodné v širokom rozmedzí molekulových hmotnosti a pomerov kyseliny mliečnej ku kyseline glykolovej.

jHpjjgJĽ· _τ jjjyijgafflf 15

Najvýhodnejším polymérom pre použitie v praxi podlá vynálezu je kopolymér poly <d.1-laktid-ko-glykolid). Je výhodné, keď je molárny pomer laktldu ku glykolidu v kopolymérí. asi 75:25 až asi 50:50, napr. 85115. 75:25. 65:35 alebo 50:50.

Je nutné poznamenať, že problém, na ktorý je zameraný spôsob podlá vynálezu. je nežiadúce skrátenie skladovatelnosti. účinkom aktívneho Činidla na polymér matrice, keď rozpúšťadlo alebo aspoŕi jedno z rozpúšťadiel z rozpúšťadlovej zmesi, použité pre výrobu mikroperiel, zostáva vo výslednom výrobku v koncentrácii dostatočnej na vyvolanie degradujúcej interakcie medzi aktívnym činidlom a polymérom. Tento problém je možné pozorovať napríklad vtedy. keď aktívne činidlo má zásaditú skupinu. ako napríklad risperidiín a polymér matrice má skupinu alebo väzbu citlivú na hydrolýzu katalyzovanú zásadou. Odborníkovi v odbore je zrejmé, že myšlienka predloženého vynálezu je širšia ako popísaný problém skladovatelnosti a je zameraná skôr na všeobecnejšie riešenie prania produktov, majúcich veľmi prilípajúce zvyšky rozpúšťadla, pracou kvapalinou obsahujúcou vodu a s vodou miešateľné rozpúšťadlo pre prilípajúce rozpúšťadlo C rozpúšťadlá) v produkte.

Molekulová hmotnosť polymérneho matricového materiálu má svoj význam. Molekulová hmotnosť by mala byť dosť vysoká na to, aby sa vytvoril uspokojivý polymérny poťah, to znamená polymér by mal byť dohre filmotvorný. Obvykle je uspokojivá molekulová hmotnosť v rozmedzí 5000 až 500 000 dalton, s výhodou 50 000 až 400 000, ešte výhodnejšie 100 000 až 300 000, predovšetkým 100 000 až 200 000 a veľmi výhodne potom 150 000 dalton. Pretože však vlastností filmu sú tiež čiastočne závislé od použitého polymérneho matricového materiálu. je problematické špecifikovať rozmedzie molekulovej hmotností vhodnej pre všetky polyméry. Molekulová hmotnosť polyméru je tiež dôležitá z hľadiska jej vplyvu na biodegradácíu polyméru.

Vzhladom na difúzny mechanizmus uvoľňovania liečiva by mal.

polymér zostať neporušený dokiaľ sa neuvoľni všetko liečivo z mikroperiel a potom degradovať. Liečivo môže byť z mikroperiel uvoľňované tiež bioeréziou polymérneho excipienta. Vhodným výberom polymérnych materiálov môže byť vytvorená taká mikroperlová forma, ktorej výsledné mikroperly vykazujú akri difúzne uvoľňovanie, tak aj uvoľňovanie biodegradáciou. To je užitočné pre dosiahnutie viacfázového priebehu uvoľňovania.

Odborníkovi v odbore je zrejmé, že odstraňovanie zvyškového rozpúšťadla v kroku prania podľa predloženého vynálezu môže mať účinok na rýchlosť uvoľňovania liečiva a to podľa okolností jednak nepriaznivý. jednak priaznivý. Napríklad keď zvyškové rozpúšťadlo účinku ako plastlfikátor polyméru matrice, je možné pozorovať zníženie teploty skleného prechodu, tým možné zvýšenie rýchlostí uvoľňovania aktívneho činidla. Ak je v danej situácii žiadúce rýchlejšie uvoľňovanie. môže byť tento výsledok priaznivý. Ak sa však rýchlosť stáva tak veľkou, že negatívne ovplyvňuje požadovaný účinok aktívneho činidla s ohľadom na pacienta. musí zhotovitel využiť prostriedky na zmiernenie zvýšenej rýchlosti uvoľňovania. Takéto modifikácie procesu, ak sú potrebné, patria do rámca schopností odborníka v relevantnom odbore a môžu byť realizované bez experimentovania.

Forma prípravku pripravená spôsobom podľa predloženého vynálezu obsahuje aktívne činidlo dispergované v mikroperlovom polymérnom inatricovoín materiáli. Množstvo takéhoto činidla zabudované v mikroperlách leží zvyčajne v rozmedzí asi Ί. % hmoĽ. a asi 90 Z hmôt., s výhodou 30 až 50 % hmôt. ešte výhodnejšie 35 % hmôt. Hmotnostným X sa chápe hmotnosť činidla vyjadrená v percentách celkovej hmotnosti mikroperly. Napríklad 10 % hmôt. činidla znamená 10 hmotnostných dielov činidla a 90 hmotnostných dielov polyméru.

Pri realizácii spôsobu podľa predloženého vynálezu vrátane vytvárania mikroperiel by zapuzdrovací polymér mal byt v dobe. kedy sa roztok emulguje. v podstate na 100 Z rozpustený v rozpúšťadle alebo rozpúšťadlovej zmesi. Aktívne činidlo môže byť dispergované alebo rozpustené v rozpúšťadle alebo rozpúšťadlovej zmesi v dobe, kedy sa pridáva do spojitej fázy procesného média.

*. ·* * - aOfllfcfcž».

Éŕk 'ή*

Obsah obvykle pevného materiálu (aktívne činidlo plus zapuzdrovací polymér) v rozpúštadlovej zmesi v dobe, kedy sa prvá krát emulguje, by mal byt aspoň 5 hmotnostných percent, s výhodou aspoň 20 hmotnostných percent. Minimalizácia množstva rozpúšťadla v nespojitej alebo olejovej fáze poskytuje lepšiu kvalitu mikroperiel a vyžaduje menej extrakčriého média.

Výhodné aktívne Činidlá, ktoré môžu byt zapuzdrené spôsobom podľa predloženého zásaditú skupinu, aktívne činidlá, ktoré predloženého vynálezu, vynálezu sú tie, napr. terciárnu môžu byt sú ktoré obsahujú aspoň jednu aminoskupinu. Veľmi výhodné zapuzdrené spôsobom podľa

1,2-benzazoly ešte výhodnejšie

3-piperidinyl 1, 2-benzizoxazoly a 3-piperidinyl 1. 2-benzizotiazoly. Najvýhodnejšie aktívne činidlá tohoto druhu na liečenie spôsobom podľa predloženého vynálezu sú 3-( 2-( 4-( 6-f luór-1, 2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl) etyl)-G, 7, 8, 9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido(l, 2-a)pyrimidin-4-rtn (risperidún) a 3-(2-(4-(6-fluór-l, 2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl)etyl)-6, 7, 8, 9-tetrahydro-9-hydroxy-2-metyl-4H-pyrldo( 1. 2-a) pyrímidin-4-ún ( 9-hydroxyrisperidún) a ich farmaceutický akceptovateľné soli. Risperidún (tento termín, ako je tu používaný, zahrnuje jeho farmaceutický akceptovateľné soli) je najvýhodnejší.

Ďalšie biologicky aktívne činidlá, ktoré môžu byt zabudované použitím spôsobu podľa predloženého vynálezu, zahrnujú gastrointestinálne terapeutické činidlá, ako napríklad hydroxid hlinitý, uhličitan vápenatý, uhličitan horečnatý, uhličitan sodný a podobne; nesteroidné činidlá proti plodnosti; parasympatomimetické činidlá; psychoterapeutické činidlá, ako je haloperidol, bromperidol, fluphenazin, sulpirid, carpipramin. clocapramin. mosapramin, olanzepin a sertindol; veľké sedatíva.

HCI, clozapln, niesoridazin, metiapín, a podobne; menšie sedatíva, ako je teinazepam a podobne; sedatíva-hypnotiká. ako ako je chlór ptomazlri reserpin. thiodirazín chlordiazepoxid, diazepam. meprobamat, rinologické látky znižujúce prekrvenie!

je napríklad kodeín, fenobarbital, pentobarbltal sodný.

secobarbltal sodný a podobne; steroidy. ako je napríklad testosterún a testosterún propionát; sulfónamidy; oympatoniimetické činidlá; vakcíny; vitamíny a živiny, ako sú základné aminokyseliny; základné tuky a podobne; aritimalarické činidlá, ako sú 4-aminochinolíny. 8-aminoch±nolíny, pyrimetamín a podobne; činidlá proti migréne, ako je mazindol, phentermin, summatriptan a podobne; Činidlá proti Parkinsonovej chorobe, ako je L-dopa; antispazmotiká, ako je atropín, methscopolamín bromid a podobne; antispazmotlká a anticholinergické činidlá, ako je žlčová terapia. digestíva. enzýmy a podobne; antitusiká, ako je dextromethorphan, noscapin a podobne; bronchodilatancia; kardiovaskulárne činidlá, ako sú antihypertenzné zlúčeniny, alkalodiy Rauuolfia, koronárne vazodilatátory, nitroglycerín, organické nitráty, pentaerytritotetranitrát a podobne; náhrady elektrolytu, ako je chlorid draselný; námelové alkaloidy, ako je ergotamíri s alebo bez kofeínu, hydrogenované námelové alkaloidy; dihydroergkcristín metánsulfát, dihydroergokornín metánsulfát a ich kombinácie; alkalodiy, ako je atropinsulfát, belladoria, hyoscín hydrobromid a podobne; analgetiká; narkotiká, ako je kodeín. díhydrokodienún. meperidín, morfín a podobne; nenarkotikcé látky, ako sú salicyláty. aspirín, acetaminophen. d-propoxyphen a podobne; antibiotiká. ako sú cephalosporíriy. chlóramfenikol, gentamicín, Kanamycín A, Kanamycíri B, penicilíny.

ampicilín, streptomycín A, antimycín A. inetromidazol, oxytetracyklín, penicilín G, chlorpamtheniol, tetracyklíny a podobne; protinádorové činidlá: antikonvulzívne činidlá, ako je mepheriytoin, fenobarbital. trimethadion; aritiemetické látky, ako je thiethylperaziri; antihistaminiká, ako chlorophinazin. dimenhydrinát. diphenhydramin. perphenazin, tripelennamin a podobne; protizápalové činidlá. ako sú hormonálne činidlá, hydrokortizón, prednizolón. prednizón, nehormonálrie činidlá, allopur inol, aspirín iridometacín, fenylbutazún a podobne; prostaglandíny; cytotoxické liečivá. ako je thiotepa, chlorambucil. cyclophosphamid, melphalan, nitrogén mustard, metotrexát a podobne; antigény mikroorganizmov, ako je Neisseria gonorrhea, Mycobacter-ium tuberculosis. vírus herpes Cludský. typ la 2). Candida albicans, Candida troplcalís, Tríchomonas i/aginalis. Haemiphllus vagínalis, skupina B Streptococcus ecoli.

- »¥ :L9 mlcroplasma hominis, Hemophilus ducreyi. Granuloma inguinale. Lymphopathia venerum. Trepone mapallidum. Brucella abortus. Brucella melitensisi, Brucella suis. Brucella canis, Campylobacter ŕetus, Campylobacter fetus íntestinalis. Leptospira pomerná. Lister i a mortocytogenes. Brucella ovis. konský herper vírus 1, konský vírus arteritídy, 1BR-IPB vírus, BVD-MB vírus, Chlamydia psittaci. Tri.chomonas Foetus. Toxopasma gondii. Escherichia coli, Actinobacillus equuli, Salmonella abortus 01/is, Salmonella abortus equi, Pseudomonas aeruginosa. Carynebacterium eqqui. Corynebacteriurn pyogenes, Actinobaccilus seminis, ftycoplasma bovigenitálium, Aspergillus fumigatus. Absidia ramosa. Trypanosoma equiperdum, Babesia caballi. Clostridium tetan! a podobne; protilátky pôsobiace proti vyššie uvedeným mikroorganizmom; a enzýmy, ako Je ribonukleáza. neuramidlnáza, trypsín, glykogénfosforyláza, mliečna dehydrogenáza pohlavnej bunky, hylauronidáza pohlavnej bunky, adenozíntrifosfatáza. alkalická fosfatáza, alkalická fosfatáza esteráza, aminopeptidáza. trypsín, chymotrapsín. amyláza, muramidáza, akrozomálna proteináza, iJj.es Leráza. dehydrogenáza kyseliny glutámovej. dehydrogenáza kyseliny jantárovej, beta-glykofosfatáza, lipáza, ATP-áza alfa-peptát gainaglutamylotranspeptidáza, sterol-3-betal-ol-dehydrogenáza a DPN-di-apronáza.

Iné vhodné aktívne činidlá zahrnujú estrogény, ako je diéty lstilbestrol. 17-beta-estradiol. 17-beta-estradiol. estréri, etinylestradiol, mestranol a podobne; progestíny, ako je norethindron, norgestryl, ethymodiolethyriodiol diacetát, lynestreriol, inedroxyprogesteróri acetát, dimesthisteron, megestrolacetát, chlormadinon acetát, nergestimát norethisteron, ethisteron, melengestrol, riorethyriodrel a podobne; spermicídne zlúčeniny, ako je nonylfenoxypolyoxyetylénglykol, benzetoniumchlorid. chlorindanol a podobne.

ŕlakromolekulárne bioaktívne činidlá. ktoré ďalej môžu byť zvolené na zabudovanie, zahrnujú, nie sú však na ne obmedzené, faktory zrážanlivosti krvi, hemopoetické faktory, cytokíny, interleukíny, faktory stimulujúce kolónie. rastové faktory a ich .j*. »·» r- - analógy a fragmenty.

Nikroperly je možné zmiešavať podlá velkosti alebo podľa typu s cieľom zaistenia dodávania aktívneho činidla pacientovi viacfázovým spôsobom a/alebo spôsobom, ktorý poskytuje pacientovi rôzne aktívne činidlá v rôznom čase. alebo zmes aktívnych činidiel v tom istom čase. Napríklad sekundárne antibiotiká, vakcíny, alebo akékoľvek požadované aktívne činidlo, buď vo forme mikroperiel alebo v konvenčnej, nezapuzdrenej forme, môžu byť zmiešané s primárnym aktívnym činidlom a podané pacientovi.

Zmes prísad v rozpúšťadlovom systéme nespojitej. alebo olejovej. fázy sa emulguje v procesnom médiu spojitej fázy; médium spojitej fázy je také. že sa v médiu spojitej fázy tvorí disperzia mikroperiel. obsahujúcich indikované prísady.

Aj keď to nie je nevyhnutne nutné. je výhodné saturovať procesné médium spojitej fázy aspoň jedným z rozpúšťadiel tvoriacich nespojitú, alebo olejovú, fázu rozpúšťadlového systému. To poskytuje stabilnú emulziu a zabraňuje doprave rozpúšťadla von z mikroperiel pred ochladením. Podobne ako v US patente č. 4 389 330, môže byť aplikované vákuum. Keď sú zložkami rozpúšťadlového systému etylacetát a benzylalkohol. vodná alebo spojitá fáza emulzie s výhodou obsahuje 1 až 8 hmotnostných percent etylacetátu a 1 až 4 hmotnostné percentá benzylalkoholu.

Obvykle sa do spojitého procesného média spojitej fázy pridáva povrchovo aktívne činidla alebo hydrofilný koloid na zabránenie aglomerácii inikrokvapôčok rozpúšťadla a riadenie veľkosti inikrokvapôčok rozpúšťadla v emulzii. Príklady zlúčenín.

I , ktoré môžu byť použité ako povrchovo aktívne činidlá alebo hydrofilné koloidy zahrnujú, nie sú však na ne obmedzené, polyvinylalkohol. karboxymetylcelulózu. želatínu, polyvinylpyrolidún, Tueen^R 80, Tueen^R 20 a podobne. Koncentrácia povrchovo aktívneho činidla alebo hydrofilného koloidu v procesnom médiu by mala dostatočná na stabilizáciu emulzie a ovplyvňuje konečnú veľkosť mikroperiel. Koncentrácia povrchovo aktívneho činidla alebo hydrofilného koloidu v procesnom médiu je zvyčajne asi 0. 1 % až asi 10 % vztiahnuté na hmotnosť procesného média, v závislosti od použitého povrchovo aktívneho činidla alebo hydrofilného koloidu, rozpúšťadlového systému nespojitej, alebo olejovej, fázy a procesného média. Výhodné dispergačné médium je roztok 0,1 až 10 % hmôt., ešte výhodnejšie 0,5 až 2 % hmôt., polyvinylalkoholu vo vode.

Emulzia môže byť vytvorená mechanickým miešaním fáz alebo pridávaním malých kvapiek nespojitej fázy, ktorá obsahuje aktívne činidlo a materiál tvoriaci bariéry, do spojitej fázy procesného média. Teplota počas tvorenia emulzie nie je veľmi kritická, môže však ovplyvniť veľkosť a kvalitu mikroperiel a rozpustnosť aktívneho činidla v spojitej fáze. Je však žiadúce mať čo najmenej aktívneho činidla v spojitej fáze. Okrem toho, v závislosti od použitej rozpúšťadlovej zmesi a procesného média byť teplota príliš nízka. inak môže byť médium v pevnom stave alebo sa môže stať príliš viskóznym pre praktické ciele. Na druhej strane, nesmie byť tak vysoká, aby sa procesné médium odparilo, alebo aby sa procesné médium neudržalo v kvapalnom stave. Okrem toho. teplota emulzie nemôže byť tak vysoká, aby nepriaznivo ovplyvnila stabilitu konkrétneho aktívneho činidla, zabudovaného v mikroperlách. Proces dispergácie teda môže byť uskutočnený pri akejkoľvek teplote, ktorá udržiava stabilné prevádzkové podmienky, s výhodou od asi 20 °C do asi G0 °C, v závislosti od vybraného aktívneho činidla a excipienta.

spojitej fázy. nesmie rozpúšťadlo a procesné

Ako bolo uvedené vyššie, s cieľom vytvorenia mikroperiel obsahujúcich aktívne činidlo sa spoja organická, alebo olejová (nespojitá), fáza a vodná fáza. Organická a vodná fáza sú do značnej miery, alebo v podstate, nemiešateľné s vodnou fázou tvoriacou spojitú fázu emulzie. Organická fáza obsahuje aktívne činidlo ako aj polymér tvoriaci bariéru, to znamená polymérny matricový materiál. Organická fáza sa pripravuje rozpustením alebo dispergovaním aktívneho činidla v organickom rozpúšťadlovom systéme podľa predloženého vynálezu. Organická fáza a vodná fáza sa s výhodou spájajú pôsobením miešacích prostriedkov, s výhodou statického mixéra. S výhodou sa spojená organická a vodná fáza Čerpá cez statický mixér pre vytvorenie emulzie obsahujúcej mikroperly, obsahujúce aktívne Činidlo zapuzdrené v polymérnom matricovom materiáli. Mikroperly sa potom s výhodou miešajú v nádrži obsahujúcej ochladzovací roztok pre odstránenie väCšiny organického rozpúšťadla z mikrokapsuliek, výsledkom Čoho je vytváranie vytvrdených mikroperiel. Veľmi výhodný spôsob miešania statickým mixérom je popísaný Ramstackom a i. vo U095/13799.

Výhodou použitia statického mixéra je možnosť presného a spoľahlivého prenesenia z laboratórnej mierky do komerCnej veľkosti vsádzky, príCom je možné dosiahnuť úzku a dobre definovanú distribúciu veľkosti mikrokapsuliek. obsahujúcich biologicky alebo farmaceutický aktívne Činidlá. Ďalšou výhodou tohoto spôsobu je, že rovnaké zariadenie môže byť použité na vytváranie mikroperiel obsahujúcich aktívne Činidlá s dobre definovanou distribúciou veľkosti pre rôzne veľkosti vsádzky. Okrem zlepšenia technológie procesu sú statické mixéry málo nároCné na údržbu a menej rozmerné ako dynamické mixéry a majú nizku energetickú náročnosť a pomerne nízke investiCné náklady.

Po tom, ako sa mikroperly zo statické mixéra dopravia do ochladzovacej nádrže, spojitá fáza procesného média sa zriedi a množstvo rozpúšťadla z mikroperiel sa odstráni extrakciou. V tomto extraktívnom ochladzovacom kroku môžu byť mikroperly suspendované v tom istom procesnom médiu spojitej fázy. aké je použité pri emulgácii, s alebo bez hydrofilného kololdu alebo povrchovo aktívneho Činidla, alebo v inej kvapaline. ExtrakCné médium odstraňuje značnú Časť rozpúšťadla z mikroperiel, ale nerozpúšťa ich. Počas extrakcie môže byť extrakCné médium obsahujúce rozpustené rozpúšťadlo odstránené a nahradené Čerstvým extrakCným médiom.

Po realizácii kroku ochladenia sa mikroperly môžu izolovať ako je uvedené vyššia a ak je to potrebné, sušiť vystavením vzduchu alebo inými konvenčnými chladiacimi technikami. ako napríklad vákuovým sušením. presušením vysúšadlom alebo podobne. Tento proces je veľmi účinný v zapuzdrovaní aktívneho Činidla, keďže môže byt dosiahnuté zaťaženie jadra až asi 80 % hmôt., s výhodou asi 50 X hmôt.

Keď sa na vytvorenie kvapôčok organickej, alebo olejovej, fázy v emulzii použije rozpúšťadlová zmes, jedno z rozpúšťadiel v rozpúšťadlovej zmesi sa v ochladzovacom kroku extrahuje rýchlejšie ako druhé rozpúšťadlo. napr. prvé rozpúšťadlo, etylacetát. v prípade výhodnej zmesi etylacetát/benzylalkohol. Zostáva teda veľký zvyšok druhého rozpúšťadla (tu benzylalkoholu). Vzhľadom na vysoký bod varu sa benzylalkohol neľahko odstraňuje vystavením mikroperiel vzduchu alebo inými konvenčnými odparovacími prostriedkami. Na zlepšenie účinností tohoto postupu môžu byť do ochladzovacieho extrakčriého média pred pridaním emulzie pridané niektoré rýchlejšie extrahované rozpúšťadlá. Koncentrácia rýchlejšie extrahovaného rozpúšťadla v ochladzovacom extrakčnom médiu je zvyčajne asi 2D až asi 70 X bodu nasýtenia rozpúšťadla v médiu pri teplote použitej pre extrakciu. Keď sa potom pridá emulzia do ochladzovacej kvapaliny, je extrakcia rýchlejšie extrahovaného rozpúšťadla potlačená a je odstráneno viac druhého, pomalšie extrahovaného rozpúšťadla.

Presné množstvo tohoto rýchlejšie extrahovaného rozpúšťadla pridané do ochladzovacej kvapaliny je dôležité pre kvalitu finálnych mikroperiel. Príliš mnoho rozpúšťadla < to znamená blízko bodu nasýtenia) má za následok pórovité mikroperly s aktívnym činidlom viditeľným na povrchu, čo môže zapríčiniť príliš veľkú rýchlosť uvoľňovania. Príliš málo rozpúšťadla v ochladzovacom médiu má za následok vysokú zvyškovú úroveň obsahu pomalšie extrahovaného rozpúšťadla a zlú kvalitu mikroperiel. Tiež teplota ochladzovacieho média je dôležitá a ovplyvňuje rozpustnosť rozpúšťadla a rýchlosť extrakcie.

Teplotu aj množstvo extrahovaného rozpúšťadla je možné nastaviť tak. aby priaznivo prispeli k požadovaným finálnym charakteristikám produktu, ktorými sú vysoko pórovité rýchlo uvoľňujúce mikroperly, alebo pomaly uvoľňujúce mlkroperly majúce nízku pórovitosť.

Ochladzovacím médiom môže byť voda, vodný roztok alebo iná vhodná kvapalina, ktorej množstvo a druh závisí od rozpúšťadla použitého v emulznej fáze. Ochladzovaním médiom je s výhodou voda. Zvyšajne je množstvo ochladzovacej kvapaliny radovo 10 násobok nasýteného množstva C to znamená 10 násobok množstva ochladzovacej kvapaliny potrebnej pre úplnú absorpciu množstva rozpúšťadla v emulzií). V závislosti od rozpúšťadlového systému však sa môže množstvo ochladzovacej kvapaliny meniť od asi 2 do asi 20 násobku nasýteného objemu. Okrem toho je vhodné uviesť potrebu ochladzovacej kvapaliny relatívne k veľkosti vsádzky Cmíkroperlového produktu). Tento pomer je indikáciou účinnosti extrakčného kroku a v niektorých prípadoch určuje veľkosť vsádzky pre daný súbor zariadení. Čím väčší je tento pomer, tým väčšie množstvo je potrebné na jednotku hmotnosti produktu. Na druhej strane s menším pomerom môže byť s tým istým množstvom ochladzovacieho kúpeľa získané viac požadovaného produktu na jednotku hmotnosti. Tento pomer sa mení ad asi 0,1 do asi 10 litrov ochladzovacieho kúpeľa na gram vyrobených mikroperiel. Výhodné sú spôsoby s pomerom menším ako asi 1 liter na gram.

Pri použití výhodnej kombinácie rozpúšťadiel benzylalkoholu a etylacetátu javí obsah etylacetátu v ochladzovacej kvapaline vplyv na zvyškovú úroveň rozpúšťadla v mikroperlovom produkte. Pri nízkych obsahoch etylacetátu v ochladzovacom kúpeli sú rezíduá benzylalkoholu v mikroperlách veľké, zatiaľ čo etylacetát môže byť takmer nezistiteľný. Pri vysokých obsahoch etylacetátu v ochladzovacej kvapaline môže byť v mikroperlách zadržaného viac etylacetátu ako benzylalkoholu. Pri množstve ochladzovacieho kúpeľa asi 1 liter na gram aktívneho polymérrieho zapuzdrovacieho materiálu hmotnostné percenta etylacetátu v ochladzovacej kvapaline pri C až 10 °C.

činidla a ochladzovaného sú optimálne asi 2 až 4

Po kroku chladenia sa mikroperly izolujú z vodného ochladzovacieho roztoku akýmikoľvek vhodnými separačnými prostriedkami - tekutina sa môže z mikroperiel dekantovať alebo sa môže suspenzia mikroperiel filtrovať, napríklad sa môže použiť sieťová kolóna. Ak je to potrebné, môžu byť použité rôzne ďalšie kombinácie separačných techník. Výhodná je filtrácia.

Odfiltrované mikroperly sa potom podrobia kroku prania podľa predloženého vynálezu, aby sa ešte ďalej znížila úroveň množstva obsiahnutého zvyškového rozpúšťadla Crozpúšťadiel), s výhodou na úroveň v rozmedzí asi 0,2 až 2, Q Z. V praxi sa zistilo, že v prípade výhodného dvojitého rozpúšťadla etylacetát/benzylalkohol sú zvyškové úrovne obsahu benzylalkoholu bez kroku prania podľa predloženého vynálezu stále ešte zvyčajne v rozmedzí 4 až 8 Z. Táto úroveň obsahu zvyškového rozpúšťadla v mikroperlách sa javí dostatočná pre urýchlenie procesu degradácie, čím sa skracuje skladovatelnosť. Degradácia mikroperiel môže nastávať napríklad nežiadúcou hydrolýzou hydrolyzovateľných zásaditým aktívnym činidlom. Krok predloženého vynálezu sa teda používajú na zníženie obsahu zvyškového benzylalkoholu alebo iného rozpúšťadla v mikroperlách s cieľom spomalenia procesu degradácie.

väzieb polyméru matrice (kroky) prania podľa

Ako bolo uvedené vyššie, prací roztok zahrnuje buď vodu samú, alebo, s výhodou, vodu a rozpúšťadlo s ňou miešatelné, ktoré je tiež dobrým rozpúšťadlom pre zvyškové rozpúšťadlo v mikroperlách. Ak je zvyškovým rozpúšťadlom v spôsobe podľa predloženého vynálezu benzylalkohol, pre použitie pracom roztoku sú výhodné Ci-C₄ alifatické alkoholy. Tieto alkoholy sú metanol, etanol, propanol, butanol a ich Izoméry. Najvýhodnejším aJ.koholom je etanol.

Koncentrácia alkoholu v pracom roztoku sa môže meniť v závislosti od konkrétnych okolností. Alkohol zvyčajne obsahuje v množstve menej ako 50 Z hmotnostných, s dolnou hranicou asi 5 Z. Výhodné je teda rozmedzie obsahu alkoholu obvykle asi od 5 Z do asi 50 Z hmotnostných. Ešte výhodnejšie leží jeho obsah v rozmedzí 15 Z až asi 30 Z.

Pre efektívnosť kroku prania je tiež dôležitá teplota pracieho roztoku. Zvyčajne zvýšenie teploty znižuje potrebu času prania na zníženie zvyšného zvyškového obsahu na požadovanú úroveň.

Na druhej strane, príliš vysoká teplota môže byť nepriaznivá tým, že môže dosiahnuť alebo prekročiť teplotu mäknutia polyméru matrice mikroperiel, čo spôsobuje ich zhlukovanle alebo zlepovanie. Naopak. príliš nízka teplota môže spôsobovať, že sa materiál matrice stáva príliš tvrdým, čim sa spomaľuje rýchlosť, s ktorou sa extrahujú zvyšky a proces sa môže stať neprijateľne drahým. Zistilo sa. že vhodný a efektívny rozsah teplôt je 5 °C až asi 40 °C. Použitá teplota môže byť s výhodou teplota miestnosti, to znamená asi 10 °C až asi 30 °C, Keď sa ako pracie rozpúšťadlo používa samotná voda, používa sa pri zvýšenej teplote, to znamená nad teplotou miestnosti, s výhodou v rozmedzí asi 25 °C až asi 40 °C, najvýhodnejšie asi 37 °C.

Obvykle je žiadúce použiť viac ako jeden krok prania, zvyčajne dva alebo tri. Po každom takomto kroku sa mikroperly separujú od pracieho roztoku známymi separačnými prostriedkami, napr. filtráciou. dekantáciou, odstreďovaním a podobne. Výhodná je filtrácia.

Po každom separačnom kroku sa mikroperly môžu, ak je to potrebné, úplne alebo čiastočne vysušiť pri využití obvyklých sušiacich prostriedkov pri teplotách v podstate podobných teplote predchádzajúceho pracieho prášku. Zistilo sa, že ako veľmi výhodné a užitočné je použitie suchého stlačeného vzduchu ,pri teplotách ležiacich v rozmedzí od asi 10 °C do asi 30 °C.

Mikroperlový produkt je obvykle vytvorený z častíc guľového tvaru, avšak niekedy môžu mať mikroperly nepravidelný tvar. Mikroperly sa môžu líšiť veľkosťou, v rozmedzí od submikrónových do milimetrových priemerov. S výhodou sa pripravujú mikroperly s veľkosťou 1 až 500 mikrometrov, ešte výhodnejšie 25 až 180 mikrometrov. ktorých podávanie pacientovi sa môže uskutočňovať ihlou so štandardnou veľkosťou.

S výhodou sa pacientovi dávkujú mikroperly s obsahom lieku jednorazovým podávaním, pričom liek sa uvoľňuje plynulým alebo pulzným spôsobom do pacienta a je eliminovaná nutnosť opakovaných injekcií.

Mikroperly obsahujúce aktívne činidlo sú získavané a skladované ako suchý materiál. Pred podávaním pacientovi môžu byť suché mikroperly suspendované vo farmaceutický akceptovateľnom kvapalnom nosiči, napríklad 2, 5 % hmôt. roztoku karboxymetylcelulózy a potom sa suspenzia injlkuje od tela.

Mikroperly môžu byť zmiešané podľa veľkosti alebo podľa druhu s cieľom zaistenia dodávania aktívneho činidla pacientovi viacfázovým spôsobom a/alebo spôsobom, ktorý poskytuje pacientovi rôzne aktívne činidlá rôzny čas. alebo zmes aktívnych činidiel súčasne. Napríklad môžu byť s primárnym aktívnym činidlom zmiešané sekundárne antibiotiká. vakcíny alebo akékoľvek požadované aktívne činidlo. buď vo forme mikroperiel alebo v konvenčnej, nezapuzdrenej forme a podávané pacientovi.

Pre tieto materiály, ktoré nemajú skupiny nepoškodzujúce integritu polyméru matrice, osvedčuje dodatočný krok Ckroky) prania podľa predloženého vynálezu prínosy v zlepšení riadenia charakteristík uvoľňovania aktívneho činidla in vivo alebo v znížení obsahu nežiadúceho alebo prípadne škodlivého rozpúšťadla.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Vynález bude ďalej ilustrovaný na nasledujúcich neobmedzujúcich príkladoch a s ohľadom na pripojené výkresy, na ktorých predstavuje obr. 1 graf znázorňujúci zníženie úrovne obsahu benzylalkoholu v hotovom produkte ako funkciu koncentrácie etanolu C 5 %. 15 20 v;*-.*.·, «Μ fX. 25 X) v pracej zmesi etanol:voda;

obr·. 2 graf znázorňujúci vplyv koncentrácie mikroperiel na úroveň zvyškového benzylalkoholu (BA) v hotovom produkte;

obr·. 3 graf znázorňujúci vplyv teplu ty kroku prania na úroveň obsahu zvyškového benzylalkuholu (BA) v hotovom produkte;

obr·. 4 graf znázorňujúci vplyv úrovne zvyškového rozpúšťadla (benzylalkuholu) na rozpad vyjadrený v molekulovej hinutnusti matrice.

Príklady realizácie vynálezu

Príklad 1

V typickej 125 gramovej vsádzke bolo 75 g kupolyméru laktldsglykolld 75 s 25 Medisorb^R a 50 g risperldúnu rozpustených v 275 benzylalkuhule a 900.25 g etylacetátu ako organická fáza. Vodná fáza obsahuje 90. 0 g polyvinylalkuhulu, 8910 g vody, 646, 4 g etylacetátu a 298.3 g benzylalkuholu. Organická a vodná fáza boli čerpané cez statický mixér- na vytvorenie emulzie. Výsledná emulzia bula uvedená du ochladzuvacej kvapaliny obsahujúcej 17 kg vody. 4487,8 g etylacetátu, 371,0 g uhličitanu sodného a 294.0 g hydrouhličitanu sudného. Pu 20 hodinách pri približne 10 °C boli výsledné mikroperly odfiltrované a preprané v prvom praní zmesou 11,25 kg etanolu a 33,75 kg vody pučas 2 hudíti pr i 10 °C. Mikroperly boli potom odfiltrované a premyté roztokom 11, 25 kg etanolu a 33,75 kg vody počas 6 hodín pri 25 °C. Potom bula aplikovaná na odfiltrovaný produkt tretia pracia kvapalina z 756 kyseliny citrónovej. 482 g fosforečnanu sodného a 45.0 kg vody pri 25 ^C,C počas 1 hodiny. Produkt putom odfiltrovaný a vysušený. Tri vsádzky poskytli obsahy risperldúnu 37,4 X. 37,0 X a 36,6 X hmotnostne.

Úr oveň obsahu benzylalkuholu boli 1,36 X. 1. 26 X a 1.38 X hmotnostne. Úr ovne obsahu etylacetátu buli Q, 09 X. 0, 08 X a Q, 09

X hmotnostne.

bol prepláchnutý vodou, vyrubené týmto postupom

Príklad 2

Vplyv procesu prania na charakteristiky mikruperiel

Vzor ka nij.kroperiel nesúcich risperldún bula hiudrubená sérii pukusuv s praním na určenie vplyvu na charakteristiky hutuvéhu produktu a na zistenie výhodných podmienok prania. Vzorka obsahovala risperldún zapuzdrený v kupolyinérl laktid:glykulid 75 s 25 Medisurb^R. Obsah lieku bol 3E, θ X hmotnostných a úroveň obsahu benzylalkoholu bula asi 5,2 X hmutr lustne pred pokusmi s praním. Mikroperly buli dopravené do pracieho média, vzorky boli po zvolenom časovom úseku odtiahnuté a vákuuvo vysušené.

Obr·. 1 znázorňuje zníženie úroveň obsahu benzylalkoholu v hutuvum produkte ako funkciu koncentrácie etanolu (5 X. 15 X, 20 X, 25 X) v pr acej zmesi etanol s voda. Vyššie úr ovne obsahu etariulu poskytujú menej zvyškového benzylalkoholu v hutuvum produkte.

Obr*. 2 znázor ňuje, že v r ozmedzí 0,1 až i. 0 litr a ruztuku na gram mikruperiel nemá koncentrácia mikruperiel v kroku prania vplyv na úroveň zvyškuvého benzylalkoholu (13A) v hutuvom produkte.

Obr·. 3 znázorňuje vplyv tepluty kroku prania na úroveň ubsahu zvyškuvéhu benzylalkuhulu v hutuvum produkte.

Tabuľka 1 znázorňuje nárast tepluty (Tg) skleného prechodu hutových mikr uperiel. s r astom doby pr ania a s rastom koncentrácie etanulu a príslušným puklesom koncentrácie benzylalkuhulu.

Tabuľka 1

Vplyv duby etanuluvéhu prania a kuncentrácie etanulu na teplotu skleného prechodu T_a

Duba pr ania	5 X	15 X	20 X	25 X
Chudiny)	etanol	etanol	etanol	etanol
0. 75	24. 2 %	26.5 °C	30. 1 °C	30. 8 *»C
3	26,5 °0	26, 5 °C	32. 5 °C	35, 1 -=0
24	30. 9 °C	28. 7 °C	37,3 ^e’C	40. 1 -=-0
Mikr-operly	obsahujúce	risperidún	s r Oziiýini	úrovňami obsahu

benzylalkohulu bull umiestené pri štúdii stability pri teplute miestnosti. Obr. 4 demonštruje, 2e proces degradácie, vyjadrený ako rýchlosť hydrolýzy biudegradabilriéhu. blok um pat lbj.lt lého polyméru, je silne ovplyvnený úrovňou obsahu zvyškového rozpúšťadla vo fJ.nálr iuiii výrobku. Konštanta rozpadu molekulovej hmutnusti bola vynesená proti úrovni obsahu benzylalkohulu pre rOzne vzorky mikroperiel.

Claims

1. Spôsob prípravy biadegradovateľných blukompatibilných mlkroperiel, zahrnujúci s kontaktovanie mlkroperiel obsahujúcich blodegradovateľnú blokonipatlbllnú matricu obsahujúcu aktívne Činidlo a organické rozpúšťadlo s vodným rozpúSťadlovým systémom, Cím sa obsah uvedeného organického rozpúšťadla v uvedených mikroperlách zníži na 2 X alebo menej, vztiahnuté na hmotnosť uvedených mlkroperiel, prlCom uvedený rozpúšťadlový systém vyhovuje aspoň jednej z podmienok (a) že počas aspoň Časti doby. kedy je v styku s uvedenými časticami, má zvýšenú teplotu, pričom organické rozpúšťadlo neobsahuje halogenované uhľovodíky a (b) že obsahuje vodu a s vodou miešatelné rozpúšťadlo pre uvedené organické rozpúšťadlo; a oddelenie uvedených mlkroperiel z uvedeného vodného rozpúšťadlového systému.

2. Spôsob podľa nár oku 1 na prípravu blodegradovateľriých, biukoinpatibllriých mlkroperiel, zahrnujúci:

A) prípravu prvej fázy obsahujúcej:

C1) biodegraduvateľné, biokompatibilné pulymérne zapuzdrovacie spojivu a

C 2) aktívne Činidlo majúce obmedzenú rozpustnosť vo vode. rozpustené alebo dispergované v prvom rozpúšťadle;

B) prípravu vodnej druhej fázy;

C) spojenie uvedenej prvej fázy a uvedenej druhej fázy pri pôsobení miešacieho prostriedku na vytvorenie emulzie, v ktorej je uvedená prvá fáza nespojitá a uvedená druhá fáza spojitá; a

D) oddelenie uvedenej nespojitej prvej fázy od uvedenej spojitej druhej fázy; a

E) pranie uvedenej nespojitej prvej fázy

Cl) vodou pri teplote ležiacej v rozmedzí od asi 25 °C do asi

40 °C. alebo

C2) vodným roztokom obsahujúcim vodu a druhým rozpúšťadlom pre zvyškové prvé rozpúšťadlo v uvedenej prvej fáze.

čím sa zníži úroveň obsahu zvyškového prvého rozpúšťadla na menej ako asi 2 % hmotnosti uvedených mikroperiel.

3. Spôsob podlá nároku 2. vyznačujúci sa t ý m. že ďalej zahrnuje krok rýchlehu ochladenia medzi kroky C) a D).

4. Spôsob podľa riáruku 1 ria pr ípr avu biudegraduvateľných, biokumpatlbilrlých mikroperiel. zahrnujúci*

A) prípravu prvej fázy obsahujúcej aktívne činidlo, biudegraduvatelný. biokompatibilný polymér a prvé rozpúšťadlu;

B) prípravu druhej fázy, v ktorej je uvedená prvá fáza v pudstate r íemiešateľr lá;

C) vedenie uvedenej prvej fázy cez statický mixér^- prvou rýchlosťou prietoku;

D) vedenie uvedenej druhej fázy cez uvedený statický mixér^- druhou rýchlosťou prietoku tak, že prvá fáza a druhá fáza pretekajú súčasne cez uvedený statický mixér^-, pričom sa vytvárajú mikruperly obsahujúce uvedené aktívne činidlo;

Lľ) izoláciu uvedených mikroperiel; a

F) pranie uvedených mikroperiel vodou pri zvýšenej teplote alebo vodným roztokom obsahujúcim vodu a druhé rozpúšťadlo pre zvyškové pr vé r ozpúšťadlo v uvedených mikr oper lách, čím sa zníži úroveň obsahu benzylalkuholu na menej ako 2 % hmotnosti uvedených mikroperiel.

5. Spôsob podľa ktoréhokolvek z nárokov 2 až 4, vyznačujúci sa tý m, že uvedené prvé rozpúšťadlu je ruzpúšťadluvá zmes aspoň dvoch vzájomne miešateľných organických rozpúšťadiel a uvedená druhá fáza zahrnuje vodu a voliteľne hydrufilný koloid alebo povrchuvu aktívne činidlo.

6. Spôsob podľa nároku 5. vyznačujúci sa tý m, že jedným z uvedených organických rozpúšťadiel je ester^- a dr uhým je benzylalkuhol.

7. SpOsob podľa niektorého z nárokov 5 až 6, vyznačujúci sa t ý m, že uvedená rozpúšťadlová zmes je zložená z etylacetátu a benzylalkoholu. uvedená druhá fáza obsahuje polyvinylalkohol a uvedený polymér- alebo spojivo je vybrané zo skupiny poly (kyselina glykulová). poly (kyselina d. l-mliečna). poly (kyselina 1-mliečria) a luh kopulymér-y.

0. SpOsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tý m. že uvedené aktívne činidlo zahrnuje aspoň jednu zásaditú skupinu.

9. SpOsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tý m, že uvedené aktívne činidlo je vybrané zo skupiny zloženej z rlsperidónu. 9-hydroxyrisperidúnu a ich farmaceutický akceptovateľných solí.

10. SpOsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v y z n a č u j ú c j. sa t ý m, že uvedený vodný roztok alebu vodný rozpúSťadlový systém obsahuje vodu a Cx-C^. alkohol.

11. SpOsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárukuv, vyznačujúci sa t ý iii. že uvedený Ľ_x-C^ alkohol, je etanol.

12. SpOsob podľa nároku 1 na prípravu bludegradovateľných, biukuínpatibilných mikruperiel, zahrnujúci s

A) prípravu prvej fázy obsahujúcej

1) biudegraduvateľné. biokumpatibilné polymérrie zapuzdrujúce spojivo vybrané zo skupiny poly (kyselina glykulová), poly (kyselina d. l-mliečna), poly (kyselina L-mliečna) a ich kopulyméry a

2) aktívne činidlo vybrané zo skupiny risperidún, 9-hydruxy risperidún a ich farmaceutický akceptovateľné soli. rozpustené alebu dispergované v zmesi obsahujúcej etylacetát a benzylalkuhul, pričom uvedená zmes neobsahuje halogenované uhľovodíky;

B) prípravu druhej fázy obsahujúcej polyvinylalkohol rozpustený vo vode;

C) spojenie uvedenej prvej fázy a uvedenej druhej fázy v statickom mixéri na vytvorenie emulzie, v ktorej je uvedená prvá fáza nespojitá a uvedená druhá fáza spojitá;

D) uvedenie prvej a druhej fázy do ochladzovacej kvapaliny;

E) izoláciu uvedenej nespojitej prvej fázy vo forme mikroperiel; a

F) pranie uvedenej nespojitej prvej fázy vodným roztokom obsahujúcim vodu a etanol, čím sa zníži úroveň obsahu benzylalkoholu na menej ako 2 X hmotnosti uvedených mikroperiel.

13. Časticový materiál obsahujúci mikroperly biodegradovateľnej biokompatibilnej polyinérnej matrice obsahujúcej aktívne činidlo a organické rozpúšťadlo, pričom uvedené urganické rozpúšťadlo je v uvedených mikraperlách prítomné v množstve 2 X alebo menej celkovej hmotnosti mikroperiel.

14. Mikroperly z biodegradovateľnej biokompatibilnej polyinérnej matrice obsahujúcej aktívne činidlo, pripravené spôsobom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12.

15. Farmaceutická kompozícia obsahujúca mj.kruperľl y podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 a 14 spolu s aspoň jedným farmaceutický akceptovateľným nosičom alebo exeipientum.

16. Kompozícia podľa nároku 15, vyznačujú c a sa t ý m, že uvedené polymérne spojivo je kapulymér kyseliny glykolovej a kyseliny d, 1-mliečnej.

17. Kompozícia podľa niektorého z nárukov 15 a 16, vyznačujúca sa t ý m, že obsah uvedeného zvyškového rozpúšťadla v uvedených mikraperlách leží v rozmedzí 0, 5 až 1. 5 X hmotnostných a uvedené zvyškové rozpúšťadlo je benzylalkohol.

18. Kompozícia podľa nároku 15, obsahujúca biodegradovateľné a blokompatlbllné mikroperly, v rozmedzí veľkosti asi 25 až asi 180 mikrometrov, vo farmaceutický akceptovateľnom nosiči, pričom mikroperly obsahujú kopolymér poly Cglykolovej kyseliny) a poly Cd. 1-mllečnej kyseliny). v ktorom molárny pomer laktidu a glykolidu leží v rozmedzí 85:15 až 50:50 či v ktorom je dispergovaných alebo rozpustených 35 až 40 Z aktívneho činidla vybraného zo skupiny risperidón. 9-hydruxy-risperidúri a ich farmaceutický akceptovateľné soli a 0.5 až 1,5 Z hmotnostných benzylalkoholu.

19. Použitie častíc pripravených spOsobom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 pre výrobu lieku na použitie pri diagnostických a terapeutických postupoch.