SE448092B - NEW ISOQINOLINE DERIVATIVES, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF AND THERAPEUTIC COMPOSITIONS CONTAINING THEM - Google Patents
NEW ISOQINOLINE DERIVATIVES, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF AND THERAPEUTIC COMPOSITIONS CONTAINING THEMInfo
- Publication number
- SE448092B SE448092B SE8005260A SE8005260A SE448092B SE 448092 B SE448092 B SE 448092B SE 8005260 A SE8005260 A SE 8005260A SE 8005260 A SE8005260 A SE 8005260A SE 448092 B SE448092 B SE 448092B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- carbon atoms
- dimethoxy
- group
- phenyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
44sro92g har'formeln'II CH-CH z-cno i i 4 II med en förening med den allmänna formeln HNRlR2, där Rl och Rz föreningen med hjälp av någon godtycklig konventionell me- har ovan angiven betydelse, och reducerar den erhållna tod, t.ex. hydrering eller företrädesvis med natriumboro- hydrid. K företrädesvis etanol. Fastän förfarandet enligt uppfinningen kan tillämpas, när bäde'Rl och R2 betecknar väteatomer och när varken Rl eller R2 betecknar någon väteatom, ger det de bästa utbytena vid framställningen av sekundära aminer (d.v;s. när Rl betecknar en väteatom) och av de tertiärag aminerna, där Rl anger metylgrupp. De tertiära derivaten kan även erhållas utgående från de sekundära derivaten med hjälp av välkända kvävesubstitueringsmetoder, som t.ex. jodoalky- lering eller reducerande formylering. 7 V Utgångsmaterialet l-[l-(3,4-dimetoxi-fenyl)-3-oxo- propyi]-6,7-dimetoxi-isokinolin II kan framställas med hjälp av de nedan under hänvisning till exemplen A och B och C i detalj beskrivna metoderna. Beträffande de analytiska resul-7 taten som återges i exemplen A, B och C och i exemplen 1 till lö därefter, vilka senare belyser Uppfinningen, kan tilläggas att tunnskiktskromatografi (TLC)-resultaten er- hölls under användande av Merck F 254~plattor; NMR-spektra upptogs med en Perkin-Elmer R.24 (60 MHz)-apparatur och IR- Det vanligen utnvttjade lösningsmedlet är en alkohol,' m, KIT 351 n. spektra registrerades med hjälp av en Perkin-Elmer 257- apparatur. 44sro92g har'formeln'II CH-CH z-cno i i 4 II with a compound of the general formula HNR1R2, wherein R1 and Rz the compound by any conventional means. has the meaning given above, and reduces the obtained tod, e.g. hydrogenation or preferably with sodium boron hydride. K preferably ethanol. Although the method of the invention can be applied when both R1 and R2 represent hydrogen atoms and when neither R1 nor R2 denote a hydrogen atom, they give best yields in the production of secondary amines (i.e., when R1 represents a hydrogen atom) and of the tertiary arag the amines, where R 1 indicates methyl group. The tertiary derivatives can also obtained from the secondary derivatives by means of of well-known nitrogen substitution methods, such as iodoalkyl- or reducing formylation. 7 V The starting material 1- [1- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3-oxo- propyl] -6,7-dimethoxy-isoquinoline II can be prepared using of the following with reference to Examples A and B and C i the methods described in detail. Regarding the analytical results-7 shown in Examples A, B and C and in Examples 1 to Sat thereafter, which later illustrate the Invention, can added that the thin layer chromatography (TLC) results held using Merck F 254 ~ plates; NMR spectra recorded with a Perkin-Elmer R.24 (60 MHz) device and IR The commonly used solvent is an alcohol, ' m, KIT 351 n. spectra were recorded using a Perkin-Elmer 257 apparatus.
Exempel A 7 Bildning av karbanjonen av l-[(3,4-dimetoxi-fenyl)- metygš-6,7-dimetoxi-isokinolin a) Flytande ammoniak/natriumamid-metod. _ I en l liters trehalsad kolv som var utrustad med anordningar för omröring_och kylning med kolsyreis, infördes successivt 300 ml flytande ammoniak, 0,1 g ferriklorid, som fungerade som katalysator, och 0,8 g (0,03 mol) natrium (jäm- för Org. Synthese Coll., Vol. 5, p. 523). Reaktionsbland- ningen mmümdes i 1,5 timme och därefter tillsattes i små por- tioner 10 g (0,0295 mol) papaverin. För att slutföra bild- ningen av karbanjonen omrördes blandningen i 2 timmar. Man erhöll en röd lösning för användning som sådan i syntesreak- tioner, t.ex. de som beskrives i exemplen nedan. b) 5 Butyl-litium/hexametylfosfotriamid-metod.Example A Formation of the carbanion of 1 - [(3,4-dimethoxy-phenyl) - methyg6-6,7-dimethoxy-isoquinoline a) Liquid ammonia / sodium amide method. In a 1 liter three-necked flask equipped with devices for stirring and cooling with carbon dioxide ice, were introduced successively 300 ml of liquid ammonia, 0.1 g of ferric chloride, which acted as a catalyst, and 0.8 g (0.03 mol) of sodium (comparable for Org. Synthesis Coll., Vol. 5, p. 523). Reaction mixture The mixture was stirred for 1.5 hours and then added in small portions. ions 10 g (0.0295 mol) of papaverine. To complete the image After stirring the carbanion, the mixture was stirred for 2 hours. MAN obtained a red solution for use as such in synthesis reactions. tion, e.g. those described in the examples below. b) Butyl lithium / hexamethylphosphotriamide method.
I ett l liters reaktionskärl, utrustat med anord- ningar för uppvärmning, kylning och omröring, hälldes i 10 g (0,0295 mol) papaverin och l00 ml hexametylfosfotriamid.In a 1 liter reaction vessel, equipped with for heating, cooling and stirring, was poured into 10 g (0.0295 mol) of papaverine and 100 ml of hexamethylphosphotriamide.
Under bibehållande av en temperatur vid ungefär 50 C-till- sattes successivt 18,5 ml (0,03 mol) kommersiell butyl-li- tium i lösning i hexan. Sedan tillsättningen slutförts fick omröringen fortgå i l timme vid omgivningstemperatur. c) Natriumamid/hexametylfosfotriamid-metod. - I samma apparatur som den som användes i metod (b) ovan hälldes lO g (0,0295 mol) papaverin och 30 ml hexametyl- fosfotriamid. 1,2 g (0,03 mol) natriumamid tillsattes försik- tigt under omröring. Blandningen blev röd men inga gaser ut- vecklades. Blandningen uppvärmdes till 70 - 750 C, vilket re- sulterade i utveckling av ammoniak. Omröringen fick fortgå i 3 timmar tills gasutvecklingen avstannade. Reaktionsbland- ningen kyldes för användning som sådan i syntesreaktioner. d) Litium-diisopropylamid/tetrahydrofuran-metod.While maintaining a temperature at about 50 ° C 18.5 ml (0.03 mol) of commercial butyl thium in solution in hexane. After the appointment is completed received stirring is continued for 1 hour at ambient temperature. c) Sodium amide / hexamethylphosphotriamide method. - In the same apparatus as that used in method (b) 10 g (0.0295 mol) of papaverine and 30 ml of hexamethyl phosphotriamide. 1.2 g (0.03 mol) of sodium amide were added carefully. while stirring. The mixture turned red but no gases were released. was folded. The mixture was heated to 70 DEG-750 DEG C., which starved in the evolution of ammonia. The stirring was allowed to continue in 3 hours until gas evolution stopped. Reaction mixture was cooled for use as such in synthesis reactions. d) Lithium diisopropylamide / tetrahydrofuran method.
I samma apparatur som i metod (a) ovan, kyld med hjälp av ett etanol/torris-bad, hälldes 400 ml torr tetra-' hydrofuran. Litium-diisopropylamid framställdes in situ ge- 448 092 "l0 g (0,0295 mol) papaverin (pulver) och blandningen omrör- 44 s 09,2 ,4| nom att man droppvis vid -3o° c tillsatte 18,5 mi butyl- litium (0,03 mol), löst i hexan, varefter tillsattes 4,2 ml (0,03 mol) diisopropylamin och sedan omrördes blandningen i 5 l5 minuter vid 100 C. Efter kylning vid -400 C tillsattes des 1 4 timmar vid -4o° c. e) Kaliumamid/dimetylformamid-metod.In the same apparatus as in method (a) above, cooled with using an ethanol / dry ice bath, 400 ml of dry tetra hydrofuran. Lithium diisopropylamide was prepared in situ 448 092 "10 g (0.0295 mol) of papaverine (powder) and the mixture is stirred. 44 s 09.2 , 4 | by adding dropwise at -3 ° C 18.5 ml of butyl lithium (0.03 mol), dissolved in hexane, then 4.2 ml was added (0.03 mol) of diisopropylamine and then the mixture was stirred for 5 hours 15 minutes at 100 ° C. After cooling at -400 ° C was added for 14 hours at -4 ° C. e) Potassium amide / dimethylformamide method.
Till samma apparatur som i exempel (bl ovan hälldes 10 g (0,0295 mol) papaverin och 35 ml dimetylformamid. Där- efter tillfördes långsamt under omröring 1,7 g (0,03 mol) kaliumamid. Sedan tillsåttningen slutförts fick omröringen fortsätta medan reaktionsblandningen uppvärmdes vid 700 C i 3,5 timme. Reaktionsblandningen användes som sådan efter kylning för fortsatta synteser. 7 7 För karakterisering och identifiering av karbanjonen utnyttjas den oxidationsreaktion som leder till l-(3,4-di- metoxi-bensoyl)-6,7-dimetoxi-isokinolin (papaveraldin). In i den enligt A(a) framställda lösningen av karbanjonen bubbla- des en ström av torr syrgas i 2,5 timme, varefter 200 ml torr toluen hälldes_i och ammoniaken fick avgå. Lösningen be- handlades vid omgivningstemperatur med 200_ml vatten och torkades. Smältpunkt 2080 C (enligt litteraturen: 209-2100 C), I -Exempel B_ > _ - Bildning av acetalmellanprodukten: l-[}-(3,4-dimet- oxi-fenyl)-3,3-dietoxi-propyâ]-6,7-dimetoxi-isokinolin. ïill en lösning innehållande 0,016 mol av karbanjonen som erhållits med en av de i exempel A beskrivna metoderna, tiiitattes långsamt 5,3 g (o,o2S mol) 2,2-a1et0xi-ety1bram- id. Efter omröring i l timme tillfördes 200 ml torr toluen och ammoniaken fick avgå. Därefter tillsattes vid omgivnings- temperatur 200 ml vatten och det hela filtrerades över celit.To the same apparatus as in the example (eg above was poured 10 g (0.0295 mol) of papaverine and 35 ml of dimethylformamide. Where- after, 1.7 g (0.03 mol) were added slowly with stirring potassium amide. After the addition is complete, stirring is allowed continue while the reaction mixture was heated at 700 ° C 3.5 hours. The reaction mixture was used as such after cooling for continued syntheses. 7 7 For characterization and identification of the carbonate the oxidation reaction leading to 1- (3,4-di- methoxy-benzoyl) -6,7-dimethoxy-isoquinoline (papaveraldine). Into the solution of the carbonate bubbled according to A (a) a stream of dry oxygen was given for 2.5 hours, after which 200 ml dry toluene was poured in and the ammonia was allowed to escape. The solution was traded at ambient temperature with 200_ml water and dried. Melting point 2080 ° C (according to the literature: 209-2100 ° C), In -Example B_> _ - Formation of the acetal intermediate: 1- [} - (3,4-dimethyl- oxy-phenyl) -3,3-diethoxy-propyl] -6,7-dimethoxy-isoquinoline. a solution containing 0.016 mol of the carbonate obtained by one of the methods described in Example A, 5.3 g (0.02 mol) of 2,2-alethoxy-ethyl bromine were slowly added. id. After stirring for 1 hour, 200 ml of dry toluene were added and the ammonia was allowed to escape. Thereafter, at ambient temperature 200 ml of water and the whole was filtered over celite.
Toluenlösningen dekanterades sedan, tvättades, torkades över vattenfri natriumsulfat och koncentrerades. Den erhållna ol- jan hydrolyserades direkt, vilket gav 9,6 g produkt. Utbyte 97 %. ~ “ w i» 448 092 NMR (cc14) _ i _ _ éppm: 8,20 (d, lH, §§rNä) ; 7 (m, 6H, aromatiska protoner); 4,25 (t, 1n,'gg'_+,fç':f12);5 3,75 (m, 12H, OCHB), 209112 3,3 (m, 4H, cH\-,= - ); * rocH . _.__2 ,.,r 5 j _ i ' oc H ocH c_n 2,4 (m, sn, gg2 - i oc H _n 2 5 OCH CH 2-3 eExemEel C' Bilaning av a-ldahyaen; 1-[1-(aA-aimetoxi-fenyl)-3- oxofpropyll-6,7-dimetoxi-isokinolin. 8,7 g (0,0l4_mol) av den i exempel B ovan framställda föreningen hydrolyserades iñ2 timmar vid 500 C i 200 ml 2- procentig klorvätesyralösning. Med natriumkarbonat gjordes lösningen sedan alkalisk till pH = 12, varefter blandningen extraherades 3 gånger med 50 ml diklorometan, 7,25 g av en olja erhölls. Utbyte 95 %.The toluene solution was then decanted, washed, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The oil obtained The mixture was hydrolyzed directly to give 9.6 g of product. Exchange 97%. ~ “ w in" 448 092 NMR (cc14) _ i _ _ éppm: 8.20 (d, 1H, §§rNä); 7 (m, 6H, aromatic protons); 4.25 (t, 1n, 'gg' - +, fç ': f12); δ 3.75 (m, 12H, OCHB), 209112 3.3 (m, 4H, cH 1 - = -); * rocH . _.__ 2 ,., r 5 j _ i 'oc H ocH c_n 2.4 (m, sn, gg2 - i oc H _n 2 5 AND CH 2-3 eExemEel C ' Assessment of the a-ldahya; 1- [1- (α-Amethoxy-phenyl) -3- oxofpropyl] -6,7-dimethoxy-isoquinoline. 8.7 g (0.014 mol) of that prepared in Example B above The compound was hydrolyzed for 2 hours at 50 DEG C. in 200 ml of 2- percent hydrochloric acid solution. With sodium carbonate was made the solution is then alkaline to pH = 12, after which the mixture was extracted 3 times with 50 ml of dichloromethane, 7.25 g of one oil was obtained. Yield 95%.
IR , vem* = 2730, 1715 (cn=o) r - NMR (CDCl3) áppmz 9,6 (s, lH, C§=O); 8,35 (d, lH, Cg-N=); 7 (m, 6H, aromatiska protoner); 5,25 (t, lH, C§); 3,8 (m, l2H, ¿¿;Q 'ocH3>; 2,9 (m, 214, cgz-c* ).IR, vem * = 2730, 1715 (cn = o) r - NMR (CDCl 3) áppmz 9.6 (s, 1H, C§ = O); 8.35 (d, 1H, C8-N =); Δ (m, 6H, aromatic protons); 5.25 (t, 1H, C§); 3.8 (m, 12H, ¿¿; Q 'ocH3>; 2.9 (m, 214, cgz-c *).
I följande exempel l till 10 är denna förening be- nämnd “aldehyden".In the following Examples 1 to 10, this compound is mentioned "aldehyde".
Exempel'l 1- [1- (3 , ßz-aimetoxi-fenyl) -si-amino-propyi] -6 , 'z-ai- metoxi-isokinolin.Example 1 1- [1- (3,6-Amethoxy-phenyl) -si-amino-propyl] -6,'-a-propyl methoxy-isoquinoline.
Rl = R2 = H Denna förening kan framställas utgående från aldehy- den enligt tre olika vägar. a) Direktmetod via reducerande aminering. 12 g av aldehyden tillsattes till en kyld lösning av lO0 ml etanol, mättad med ammoniak, och blandningen överför- des till en hydreringsautoklav med l g Raney-nickel. Auto- 44afo92 .' 6~ klaven arbetade under ett tryck av 90 atm, Lösningen filtre- rades och lösningsmedlet avdrevs. Produkten erhölls i dåligt utbyte, emedan hydreringen under tryck även påverkade iso- kinolinkärnan. De följande tvâ metoderna leder å andra sidan till utmärkta utbyten, “ b) Okimmetod. I 2 7,6 g (0,02 mol) av aldehyden, 60 ml vatten och 60 ml etanol kokades under återlopp i l,5 timme i en 250 ml kolv med 2 g soda och 4,2 g hydroxylaminhydroklorid. Lös- ningsmedlen drevs sedan av och återstoden togs upp i di- klorometan och tvättades med vatten. Man erhöll 6,4 g (80 % utbyte) l-fl-(3,4)-dimetoxi-fenyl)-3-hydroxiimino- propyl]-6,7~dimetoxi-isokinolin.R1 = R2 = H This compound can be prepared from aldehyde. it according to three different ways. a) Direct method via reducing amination. 12 g of the aldehyde was added to a cooled solution of 10 ml of ethanol, saturated with ammonia, and the mixture is transferred to a hydrogenation autoclave with 1 g of Raney nickel. Auto- 44afo92 . ' 6 ~ the clamp operated under a pressure of 90 atm. and the solvent was evaporated. The product was obtained in poor yield, since the hydrogenation under pressure also affected the the quinoline core. The following two methods lead on the other hand to excellent exchanges, " b) Okimmetod. I 2 7.6 g (0.02 mol) of the aldehyde, 60 ml of water and 60 ml ml of ethanol was boiled under reflux for 1.5 hours in a 250 ml flask with 2 g of soda and 4.2 g of hydroxylamine hydrochloride. Loose- the funds were then driven off and the remainder was taken up in di- chloromethane and washed with water. 6.4 g were obtained (80% yield) 1- [1- (3,4) -dimethoxy-phenyl) -3-hydroxyimino- propyl] -6,7-dimethoxy-isoquinoline.
-NMR (cocls) åppm: 8,3 (d, lH, CH-É=); 7,05 (m, 7H, aromatiska protoner och cg;Ny;d4,9 (m, ln, cg-cH2); 3,8 (m, 13n, ocu och OH); 3,05 (m, 2H, Cgz) Reduktionen av detta oxim med hjälp av litiumalumi- ,niumhydrid eller katalytisk hydrering eller kemisk reduktion 3 därav ledde till den önskade föreningen med goda utbyten (ss % till 95¿%>,ï ut ' NMR (cDCl3) _ _ šppmz 8,45_(d, lH, Cg-N=); 7,1 (m, 6H, aromatiska protoner)§ 4,8 (t, ln, cg-cnzï; 3,85 (m, 12H, ocH3);-2,¿5 (m, 24H, cgzggz-N); 1,5 (m, za, N32). dimaleatet bildas i etanolÄ smä1tpunkt,13o° c.NMR (cocls) rpm: 8.3 (d, 1H, CH-E =); 7.05 (m, 7H, aromatic protons) and cg; Ny; d4.9 (m, ln, cg-cH2); 3.8 (m, 13n, ocu and OH); 3.05 (m, 2H, Cgz) The reduction of this oxime by means of lithium aluminum , nium hydride or catalytic hydrogenation or chemical reduction 3 hence led to the desired compound with good yields (ss% to 95¿%>, ï out ' NMR (cDCl 3) δppmz 8.45_ (d, 1H, Cg-N =); 7.1 (m, 6H, aromatic protons) § 4.8 (t, ln, cg-cnzï; 3.85 (m, 12H, ocH3); - 2, ¿5 (m, 24H, cgzggz-N); 1.5 (m, za, N32). the dimaleate is formed in ethanol melting point, 130 ° C.
Halt vattenfritt genom titrering: 98 %. c) I 'íDebensyleringsmetod. 7 2.Den-i exempel 4 nedan erhållna föreningen behandla- des på följanae sätt; '2_ g _,I en hydreringskolv satsades 5,1 g (0,0l mol) av den i exempel 4 beskrivna föreningen i l50 ml etanol samt l g 10% pallæünm-på-träkol gfiydreringen genomfördes vid 500 C i 3 timmar; Katalysatorn filtrerades bort och lösningsmedlet avdrevs under reducerat tryck; Sedan lösningen gjorts alka- u 448 092 lisk extraherades 3,75 g (90 % utbyte) av en olja med di- klorometan.Anhydrous content by titration: 98%. c) I 'íDebenzylation method. 7 The compound obtained in Example 4 below is treated. des in the following way; '2_ g In a hydrogenation flask was charged 5.1 g (0.01 mol) of it the compound described in Example 4 in 150 ml of ethanol and 1 g The 10% pallet-on-charcoal fermentation was carried out at 500 DEG C. in 3 hours; The catalyst was filtered off and the solvent evaporated under reduced pressure; After the solution has been made alkaline u 448 092 3.75 g (90% yield) of an oil with di- chloromethane.
Exemgel 2 l-fil-(3,4-dimetoxi-feny1)-3-(1-metyl-propylamino)- propyl]-6,7-dimetoxi-isokinolin.Example 2 1- [1- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-methyl-propylamino) - propyl] -6,7-dimethoxy-isoquinoline.
Rl = H R2 = 1-metyl-propyl 13 g av aldehyden, 2,5 g l-metyl-propylamin och 120 ml etanol omrördes i 30 minuter över 1 g molekylsil vid omgivningstemperatur. Blandningen kyldes till Oo C och 3 9 natriumborohydrid tillsattes. Blandningen omrördes över natt vid omgivningstemperatur och upparbetades såsom beskrivits ,i föregående exempel. Man isolerade 11,2 g av en gul olja.R1 = H R2 = 1-methyl-propyl 13 g of the aldehyde, 2.5 g of 1-methyl-propylamine and 120 ml of ethanol were stirred for 30 minutes over 1 g of molecular sieve at ambient temperature. The mixture was cooled to 0 ° C and 39 sodium borohydride was added. The mixture was stirred overnight at ambient temperature and worked up as described , in the previous example. 11.2 g of a yellow oil were isolated.
Denna löstes i 100 ml isopropanol och 25,4 ml 1 N klorväte- syra (1 ekvivalent) tillsattes för att man skulle erhålla hydrokloriden. Lösningen koncentrerades till torrhet och återstoden upptogs i minsta möjliga mängd varm isopropanol och fick sedan stå för omkrístallisering. Man erhöll 6,3 g produkt med smältpunkt 2M6°c.This was dissolved in 100 ml of isopropanol and 25.4 ml of 1 N hydrochloric acid. acid (1 equivalent) was added to obtain the hydrochlorides. The solution was concentrated to dryness and the residue was taken up in the least possible amount of hot isopropanol and then allowed to stand for recrystallization. 6.3 g were obtained product with melting point 2M6 ° c.
TLC (metanol/aceton/konc. klorvätesyra 90/10/4).TLC (methanol / acetone / conc. Hydrochloric acid 90/10/4).
Rf = 0,5 1 fräckt NMR (bas) (cDc13), d, t åppm: 8,45 (d, 1H, =§§-N=); 7,3 - 7,5 (m, 2H, aromatiska f protoner); 6,15 - 7 (m, 4H, aromatiska protoner); 4,85 (m, m, lcn-cnz), 3,95 (s, an, oggy; 3,75 (s, 6H, O§§3); 2,1 - 3 (m, 5H); l,l - 1,6 (m, 3H varav lH är utbytbar N§); 0,7 - l (m, 6H).Rf = 0.5 1 cheeky NMR (base) (cDc13), d, t åppm: 8.45 (d, 1H, = §§-N =); 7.3 - 7.5 (m, 2H, aromatic) f protons); 6.15 - 7 (m, 4H, aromatic protons); 4.85 (m, m, lcn-cnz), 3.95 (s, an, oggy; 3.75 (s, 6H, O§§3); 2.1 - 3 (m, 5 H); 1.1 - 1.6 (m, 3H of which 1H is interchangeable N§); 0.7 - 1 (m. 6H).
Exempel 3 1- [1- (3 , zz-aimetoxi- fenyl) -3-cykløhexylamino-propyl] - 6,7-dimetoxi~isokinolin Rl = H R2 = cyklohexyl När man gick tillväga på det i exempel 2 beskrivna sättet men under användande av cyklohexylamin i stället för 1~metyl-propylaminen erhölls 8,1 g av den i rubriken angivna föreningen. Utbyte 88 %. smältpunkt 13s° c (etanol) .Example 3 1- [1- (3,2-zemethoxyphenyl) -3-cyclohexylamino-propyl] - 6,7-dimethoxy-isoquinoline R1 = H R2 = cyclohexyl When proceeding with what is described in Example 2 method but using cyclohexylamine instead 1-Methyl-propylamine gave 8.1 g of the title compound Association. Yield 88%. melting point 13 ° C (ethanol).
NMR (cDc13) 448-092 I_ ' åppm: 8,35 (d, lH, Cd-N=); 7,l0 (m, GH, aromatiska protonerå; 4,8 (t, lH, §§); 3,85 (m, l2H, OCH3); 2,4 (m, 5H, cgz-cgz-n-gg;f); 1,85 (ln, N-5); 1,4 (m, 1oH, cyklisk H cnz). , nyarokloria smältpunkte > 2so° c (etanol) Halt vattenfritt genom titrering: 100 %,(2 basiska funktio- 7 - . _ .ner) Elementaranalys C28H36N2O4.-HCl (500,5) beräknat I c_% 72,4 H,% 7,76 N % 6,03 funnet . _ ,7z,31', e 7,65 5,94 ,Exempel 4 " i l-El-(3,4-dimetoxi-fenyl)-3-(CL-metyl-fenetylamin0)-_ propyli-6,7-dimetoxi-isokinolin.NMR (cDc13) 448-092 I_ ' δm: 8.35 (d, 1H, Cd-N =); 7.10 (m, GH, aromatic protons); 4.8 (t, 1H, §§); 3.85 (m, 12H, OCH 3); 2.4 (m, 5H, cgz-cgz-n-gg; f); 1.85 (ln, N-5); 1.4 (m, 10H, cyclic) hrs cnz). , melting point> 2 50 ° C (ethanol) Anhydrous content by titration: 100%, (2 basic functions 7 -. _ .ner) Elemental analysis C28H36N2O4.-HCl (500.5) calculated I c_% 72.4 H,% 7.76 N% 6.03 found. _, 7z, 31 ', e 7.65 5.94 , Example 4 "i 1- E1- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (CL-methyl-phenethylamino) -_ propyl-6,7-dimethoxy-isoquinoline.
Rl = H R2 = ß(-metyl-fenetyl 7,6 g (0,02 molï av aldehyden omrördes med 2,7 g (0,02 mol) Cf-metyl-fenetylamin i 80 ml abs. etanol i närva- ro av 500 mg molekylsíl (3 Å); Efter l timmes omröring kyl- ' des blandningen till 09 C och 2'g natriumborohydrid tillsat- tes i små portioner. Blandningen,omrördes i 2 timmar vid om- givningstemperatur. Reaktionsmediet koncentrerades sedan un-, der reducerat tryck, varefter vatten tillsattes och det hela extraherades med diklorometan. Extrakten tvättades med vat- ten och torkades. Diklorometanet drevs av och man erhöll därigenom 8,5 g av en olja som slutprodukt. Utbyte 85 %.R1 = H R2 = ß (-methyl-phenethyl 7.6 g (0.02 mol 2) of the aldehyde were stirred with 2.7 g (0.02 mol) Cf-methyl-phenethylamine in 80 ml abs. ethanol in the present ro of 500 mg molecular sieve (3 Å); After stirring for 1 hour, cool. the mixture was added to 0 ° C and 2 g of sodium borohydride were added. tes in small portions. The mixture was stirred for 2 hours while stirring. yield temperature. The reaction medium was then concentrated reduced pressure, after which water was added and the whole was extracted with dichloromethane. The extracts were washed with water. and dried. The dichloromethane was driven off and obtained thereby 8.5 g of an oil as end product. Yield 85%.
Hydrokloriden av denna olja bildades med hjälp av 8,5 ml 2 N klorvätesyra i 100 ml etanol. Lösningen koncentrerades och återstoden togs upp i 50 ml kokande isopropanol. Smältpunkt 220° c. ' 8 fl _ 8 8 Halt vattenfritt genom titrering: 100 % (2 basiska funktio- NMR (CDCl3) , šppm: 8,30 (d, lH, gg-N=j; 7,05 (m, llH, aromatiska protoner); 4,70 (t, 1H, ;>gg¿cH2); 3,85 (m, l2H, ogg3); 2,60 (m, 7Hr _C_H2'§ÉI_2"NH°I 213.0. (IH: 110 (dr sn, gg3-cH>.- ner). »'41 448 092,55 Elementaranalys C3lH36N2O4. HCl (536,5) beräknat c % 69,3 H % 6,89 N % 5,22 funnet 69,1 5 5 6,75 ' 5,31 Exempel 5. l-[l-(3,4-dimetoxi-fenyl)-3-(N-metyl-CK-metyl-bensyl- amino)-propyål-6,7-dimetoxi-isokinolin Rl = CH3 R2 = QL-metyl-bensyl a) Blandning av de tvâ diastereoisomererna. 11,5 g av aldehyden omrördes tillsammans med 3,6 g CX-metyl-hensylamin i 100 ml etanol i närvaro av l g mole- kylsil; Efter 30 minuters omröring kyldes reaktionsbland- ningen till 0 - 50 C och 2 g natriumborohydrid tillsattes i små portioner. Reaktionsblandningen upparbetades på det sätt som beskrevs i exempel 2. 14 g av en olja I erhölls. 7 g av denna olja kokades försiktigt under återlopp i 2,5 timme i en lösning av 18 ml myrsyra och 5 ml av en 50-procentig vattenlösning av formaldehyd. Reaktionsbland- ningen kyldes sedan och hälldes över i en mättad lösning av natriumkarbonat. Den extraherades med kloroform och extrakten tvättades med vatten och torkades. Extrakten koncentrerades sedan så att man erhöll 7,5 g av en olja, som upptogs i iso-5 propanol och fick kristallisera. Kristallerna uppsamlades och torkades och därigenom erhölls 4,3 g produkt, smältpunkt 130° c. ' ' IR = 2790 am* NMR (CDCl3) §ppm= 8,35 (a, in, gg-N=>; 6,7 - 7,35 (m, 11H, aromatiska protonern 4,8 (t, in, >ç_I¿-cH2); 3,95 (d, GH, ocH3l); 3,75 (d, 6H, OCH3); 3,65 (q, lH, gg-CH3); 3 - 2 (m, 4H, ggz-CH2); 2,2 (s, 3H,_N-§§3); 1,25 (d, BH, CH-§§3), TLC : 2 fläckar (diklorometan/metanol 80/20) ' Rfïï 0,7 Dihydrokloriden bildades i alkohol. Alkoholen avdunstades l N-CH3' och den marängliknande produkten torkades. b) Separering av diastereoisomererna.The hydrochloride of this oil was formed using 8.5 ml of 2 N hydrochloric acid in 100 ml of ethanol. The solution was concentrated and the residue was taken up in 50 ml of boiling isopropanol. Melting point 220 ° C. '8 fl _ 8 8 Anhydrous content by titration: 100% (2 basic functions) NMR (CDCl 3), δppm: 8.30 (d, 1H, gg-N = j; 7.05 (m, 11H, aromatic protons); 4.70 (t, 1H, Hg; hg); 3.85 (m, 12H, ogg3); 2.60 (m, 7Hr _C_H2'§ÉI_2 "NH ° I 213.0. (IH: 110 (dr sn, gg3-cH> .- down). »'41 448 092.55 Elemental analysis C 31 H 36 N 2 O 4. HCl (536.5) calculated c% 69.3 H% 6.89 N% 5.22 found 69.1 5 5 6.75 '5.31 Example 5. 1- [1- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (N-methyl-CK-methyl-benzyl- amino) -propyl-6,7-dimethoxy-isoquinoline R1 = CH3 R2 = QL-methyl-benzyl a) Mixture of the two diastereoisomers. 11.5 g of the aldehyde were stirred together with 3.6 g CX-methyl-hensylamine in 100 ml of ethanol in the presence of 1 g of kylsil; After stirring for 30 minutes, the reaction mixture was cooled. to 0 DEG-50 DEG C. and 2 g of sodium borohydride were added in small portions. The reaction mixture was worked up in this way as described in Example 2. 14 g of an oil I were obtained. 7 g of this oil was gently boiled under reflux for 2.5 hours in a solution of 18 ml of formic acid and 5 ml of a 50% aqueous solution of formaldehyde. Reaction mixture The mixture was then cooled and poured into a saturated solution of sodium carbonate. It was extracted with chloroform and the extracts washed with water and dried. The extracts were concentrated then to give 7.5 g of an oil which was taken up in iso-5 propanol and allowed to crystallize. The crystals were collected and dried to give 4.3 g of product, m.p. 130 ° C. '' IR = 2790 am * NMR (CDCl 3) §Ppm = 8.35 (a, in, gg-N =>; 6.7 - 7.35 (m, 11H, aromatic proton 4.8 (t, in,> ç_I¿-cH2); 3.95 (d, GH, ocH 31); 3.75 (d, 6H, OCH 3); 3.65 (q, 1H, gg-CH 3); 3 - 2 (m, 4H, ggz-CH2); 2.2 (s, 3H, _N-§§3); 1.25 (d, BH, CH-§§3), TLC: 2 spots (dichloromethane / methanol 80/20) Rfïï 0.7 The dihydrochloride was formed in alcohol. The alcohol was evaporated l N-CH3 ' and the meringue-like product was dried. b) Separation of the diastereoisomers.
Resterande 7 g av oljan I kromatograferades på en 448092, '10 kiselgelkolonn (90 g, elueringsmedel diklorometan/metanol 98/2). Föçst uppsamlaaes 2,8 g av en vit produkt, vilken N-metylerades såsom beskrevs i (a) ovan, Man isolerade så, 2,3 g av en olja, vilken kristalliserade ur isopropanol. smälfpunkt 115° c,. _ _ 5 j TLC = 1 fläck (aiklofømetan/metanol 80/20) Rf'-*~'0,~7 _ _7j Dihydrokloriden framställdes såsom i (a) ovan.The remaining 7 g of the oil I was chromatographed on a 448092, '10 silica gel column (90 g, eluent dichloromethane / methanol 98/2). First, 2.8 g of a white product are collected, which N-methylated as described in (a) above. 2.3 g of an oil which crystallized from isopropanol. mp 115 ° c ,. _ _ 5 j TLC = 1 spot (aiclofomethane / methanol 80/20) Rf '- * ~' 0, ~ 7 _ _7j The dihydrochloride was prepared as in (a) above.
Exemgel 6 ' *_ _ 1~[ï-(3,4faimet0xi-fenyl)-3-(N+mety1-1-mety1-2- fenoxi-etylamino)-propyâ]-6,7fdimetoxi~isokinolin.Exemgel 6 '* _ _ 1- [1- (3,4-Phimethoxy-phenyl) -3- (N + methyl-1-methyl-2- phenoxy-ethylamino) -propyl] -6,7-dimethoxy-isoquinoline.
Rl = CH3 R2 s 1-metylf2-fenoxi-etyl 5 12 g av aldehyden, 4,75 g l-metyl-2-fenoxietylamin och 125 ml destillerad etanol omrördes dver l g molekylsil i_30 minuter. Blandningen kyldes till OO C och 3 g natrium- borohydrid tillsattes i små portioner. Reaktionsblandningen _omrördes över natt och arbetades upp på det i föregåendes exempel beskrivna sättet, så att man erhöll 13 g av en olja.R1 = CH3 R2 s 1-methylf2-phenoxyethyl 5 12 g of the aldehyde, 4.75 g of 1-methyl-2-phenoxyethylamine and 125 ml of distilled ethanol were stirred across 1 g of molecular sieve i_30 minutes. The mixture was cooled to 0 ° C and 3 g of sodium borohydride was added in small portions. The reaction mixture _stirred overnight and worked on it in the preceding described in the example, so that 13 g of an oil were obtained.
*Dessa l3 g olja N-metjlerades enligt den i exempel 5 be- . skrivna metoden. Efter torkning och avdrivning erhölls _l3,5;g av en olja varav hydrokloriden framställdes med l N klorvätesyra i isopropanol. Lösningen avdrevs till torrhet och saltet kromatograferades på en kiselgelkolonn (260 g, elueringsmedel diklorometan/metanol 95/5) och därvid erhöllsf 8 g monohydroklorid isolerad i form av en marängliknande produkt.l _ TLC : l flash;(metanol/açeton/konc.klorvätesyra 90/10/4).These 13 g of oil were N-methylated according to the procedure of Example 5. . written method. After drying and stripping was obtained 13.5 g of an oil from which the hydrochloride was prepared with 1 N hydrochloric acid in isopropanol. The solution was evaporated to dryness and the salt was chromatographed on a silica gel column (260 g, eluent dichloromethane / methanol 95/5) and thereby obtained f 8 g of monohydrochloride isolated in the form of a meringue-like produkt.l _ TLC: 1 flash; (methanol / acetone / conc. Hydrochloric acid 90/10/4).
Rf = o,5la 5¿ ' 5 5 IR NMR (bas) çcnclá) j _ _ , g 5 g. W .SppmL 8,4, (d, lH, Q«I_=N); 6,6 - 7,5 (m, llHjr aromatiskapro- i fioner); 5 (m, ln, 2: cg-cH2); 3,75 ~ 3,95 (m, 12H, ogg3);.2,35 (a, sn,-N-gg3); 1,05 (d, sn, cn-gg3). 1:: 971. 44s o92 ll *ExemBel 7 l-[l-(3,4-dimetoxi-fenyl)~3~bensylaminopropylI~6,7- dimetoxi-isokinolin. 7 V Rl = H R2 = bensyl Genom att gå tillväga på det i exempel 2 beskrivna sättet men med bensylamin i stället för l-metyl-propylaminen erhölls den i rubriken ovan angivna föreningen i 80 % utbyte.Rf = o, 5la 5¿ '5 5 IR NMR (base) çcnclá) j _ _, g 5 g .SppmL 8.4, (d, 1H, Q «I_ = N); 6.6 - 7.5 (m, llHjr aromatic capro- i fi oner); Δ (m, ln, 2: cg-cH2); 3.75 ~ 3.95 (m, 12H, ogg3); 2.35 (a, sn, -N-gg3); 1.05 (d, sn, cn-gg3). 1 :: 971. 44s o92 ll * Example 7 1- [1- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3-benzylaminopropyl] -6,7- dimethoxy-isoquinoline. 7 V R1 = H R2 = benzyl By proceeding with what is described in Example 2 but with benzylamine instead of the 1-methyl-propylamine the title compound was obtained in 80% yield.
Hydroklorid smältpunkt 2230 C (isopropanol) Halt vattenfritt genom titrering: 99 % (2 basiska funktio- _ ner).Hydrochloride melting point 2230 C (isopropanol) Anhydrous content by titration: 99% (2 basic functions) _ ner).
Elementaranalys CÉ9H32N2O4. HCl (508,5) beräknat CW% 68,5 » H % 6,50 N % 5,50 funnet 68,65 6,32 5,25 NMR.(CDCl3) åppm: 8,3 (d, lH, Cg-N=); 7,1 (m, llH, aromatiska protoner); 4,8 (t, 1H, cg-cH¿); 3,9 (m, 14H, ocH3 och cgz ); 2,7 (m, 4H, ggz-QE2-N); 2,3 (s, lH, N-É).Elemental analysis CÉ9H32N2O4. HCl (508.5) calculated CW% 68.5 »H% 6.50 N% 5.50 found 68.65 6.32 5.25 NMR (CDCl 3) rpm: 8.3 (d, 1H, Cg-N =); 7.1 (m, 11H, aromatic protons); 4.8 (t, 1H, cg-cH 2); 3.9 (m, 14H, ocH 3 and cgz); 2.7 (m, 4H, ggz-QE2-N); 2.3 (s, 1H, N-E).
Exempel 8 _ l-(33,4-dimetoxi-fenyl)-3-(N~metyl-4-t.butyl-cyklo- hexylamino)-propyl]-6,7-dimetoxi-isokinolin Rl = CHš R2 = 4-t.buty1-cyklohexyl 12 g av aldehyden, 4,9 g av 4-t-butylcyklohexylamin och 120 ml destillerad etanol omrördes i 30 minuter på en molekylsil. Upparbetningen skedde såsom beskrivits i de tidi- gare exemplen. l3,8 g av en olja erhölls. Denna olja N-mety- 'lerades sedan såsom beskrevs i exempel 51 På detta sätt er- hölls efter upparbetning 14 g av en förening, som upptogs i kokande dietyleter och kristalliserades därur. Man erhöll 6,5 g omkristalliserat material, smältpunkt l26° C.Example 8 1- (33,4-dimethoxy-phenyl) -3- (N-methyl-4-t-butyl-cyclo- hexylamino) -propyl] -6,7-dimethoxy-isoquinoline R1 = CH2 R2 = 4-t-butyl-cyclohexyl 12 g of the aldehyde, 4.9 g of 4-t-butylcyclohexylamine and 120 ml of distilled ethanol were stirred for 30 minutes on one molecular sieve. The reprocessing took place as described in the previous gare examples. 1.3.8 g of an oil were obtained. This oil N-methyl- was then prepared as described in Example 51. was held after reprocessing 14 g of a compound, which was taken up in boiling diethyl ether and crystallized therefrom. One received 6.5 g recrystallized material, m.p. 126 ° C.
TLC (metanol/aceton/konc.klorvätesyra 90/10/4) l fläck Rf = 0,6 NMR (CDC13) g 6 éppmz 8,4 (d, lH, =CH-N=); 7,2 - 7,5 (m, 2H, aromatiska pro- toner); 6,4 - 7 (m, 4H, aromatiska protoner); 4,8 (m, I m, .ïg-cnz), 4,9 (s, en, 03%), 4,75 (s, en, oggy; 2,2 (s, 3H, N~§§3); 0,8 (s, 9H, tBu). ,d44s092 2 l? Monohydrokloriden bildades och isolerades i en maränglik- nande form. _ ' I I Exempel 9 Kl-[K3,4-dimetoxi-fenyl)-3-(4-fenyl-cyklohexylamino)- propyl]-5,7-dimetoxi-isokinolin RI = H R2 =_4-feny1-cykiohexyl l2.g av aldehyden, 5,5 g 4-fenylcyklohexylamin, 120 m1 abs. etanol och 1 g mQ1eky1s11 omröraes 1 30 minuter.TLC (methanol / acetone / conc. Hydrochloric acid 90/10/4) l spot Rf = 0.6 NMR (CDCl 3) δ δ éppmz 8.4 (d, 1H, = CH-N =); 7.2 - 7.5 (m, 2H, aromatic pro- toner); 6.4 - 7 (m, 4H, aromatic protons); 4.8 (m, 1) m, .g-cnz), 4.9 (s, en, 03%), 4.75 (s, en, oggy; 2.2 (s, 3H, N ~ §§3); 0.8 (s, 9H, tBu). , d44s092 2 l? The monohydrochloride was formed and isolated in a meringue-like nande form. _ 'I I Example 9 K1- [K3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (4-phenyl-cyclohexylamino) - propyl] -5,7-dimethoxy-isoquinoline R 1 = H R 2 = -4-phenyl-cyclohexyl 12 g of the aldehyde, 5.5 g of 4-phenylcyclohexylamine, 120 m1 abs. ethanol and 1 g of mQ1ekyls11 are stirred for 30 minutes.
Blandningen kyldes och 3 g natriumborohydrid tillsattes.The mixture was cooled and 3 g of sodium borohydride was added.
Blandningen omrördes över natt och upparbetades såsom i fö- regående exempel. Man erhöll 15,6 g av en olja. Monohydro- kloriden framställdesri isopropanol med l ekvivalent l N klorvätesyra. Lösningen av monohydrokloriden koncentrerades till torrhet, togs upp i minsta möjliga mängd varm iso- _ propanol och fick sedan stå och omkristallisera. Man erhöll s g produkt med gmältpufikt 1600 c.The mixture was stirred overnight and worked up as in current example. 15.6 g of an oil were obtained. Monohydro- the chloride was prepared in isopropanol with 1 equivalent of 1 N hydrochloric acid. The solution of the monohydrochloride was concentrated to dryness, was taken up in the least possible amount of hot iso- _ propanol and then allowed to stand and recrystallize. One received s g product with melting point 1600 c.
(Hcl) ¿ se _ 7 .(Hcl) ¿se _ 7.
TLC (metanol/aceton/konc.klorvätesyra 90/10/4). 1 fläck Rf = 0,6 d V j Elementaranalys C34H4ÖN2O4. HCl j beräknat lg c % 70,70 H62 7,11 in 2 4,85 funnet 69,75 de j 7,22 4,68 0 NMR (bas) (CDC13) éppmz 8,4 Kd, lH, =CÉ-N=)§ 6,6 - 7,5 (m, llH, aromatiska prqtonefa, 4,95 (m, 1H,. j:gg-cH2); 3,9 (S, sn, ogg¿); 3,75 (s, 6H, O§§3); l - 3 (m, l5H varav lH är utbyte bar). . 1-[l-(3,4-aimetoxi-fenyl)-3+(1-mety1~4-hyar0xi- butylaminø)fpropyi]-6,7-aimetoxi-isokinoiin Rl = H 'R2 = lfmetyl-4-hydroxibntyl I ll,7 g av aldehyden, 3,2g1-metyl-H-hydroxibutylamin l20 ml etanol och l g molekylsil omrördes i 30 minuter vid 3 omgivningstemperatur. Blandningen kyldes_och 3 g natrium- borohydrid tillsattes i små portioner. Upparbetningen skedde såsom beskrivits i föregående exempel. Man erhöll 12,3 g av en olja. Monohydrokloriden bildades med l ekvivalent l N hl nu m fx. 4448 092 ll U klorvätesyra i isopropanol. Lösningen av monohydrokloriden koncentrerades till torrhet, togs upp i minsta möjliga mängd varm isopropanol och fick sedan omkristallisera under dloppet av 2 dagar. Man erhöll 7,6 g produkt med smältpunkt 166° c.. ÉLC (metanol/aceton/konc.klorvätesyra 90/10/4).TLC (methanol / acetone / conc. Hydrochloric acid 90/10/4). 1 spot Rf = 0.6 d V j Elemental analysis C34H4ÖN2O4. HCl j calculated lg c% 70.70 H62 7.11 in 2 4.85 found 69.75 de j 7.22 4.68 0 NMR (base) (CDCl 3) éppmz 8.4 Kd, 1H, = CÉ-N =) § 6.6 - 7.5 (m, 11H, aromatic prqtonefa, 4.95 (m, 1H, j: gg-cH2); 3.9 (S, sn, ogg¿); 3.75 (s, 6H, O§§3); 1-3 (m, 15H of which 1H is yield) bar). . 1- [1- (3,4-Amethoxy-phenyl) -3+ (1-methyl-4-hydroxy- butylamino) propyl] -6,7-amethoxy-isoquinoline R1 = H 'R2 = 1methyl-4-hydroxybenzyl I 1.1 g of the aldehyde, 3,2 g of methyl-H-hydroxybutylamine 120 ml of ethanol and 1 g of molecular sieve were stirred for 30 minutes at 3 ambient temperature. The mixture was cooled and 3 g of sodium borohydride was added in small portions. The reprocessing took place as described in the previous example. 12.3 g of an oil. The monohydrochloride was formed with 1 equivalent of 1 N hl now m e.g. 4448 092 ll U hydrochloric acid in isopropanol. The solution of the monohydrochloride concentrated to dryness, taken up as little as possible amount of hot isopropanol and then allowed to recrystallize below the course of 2 days. 7.6 g of product with melting point were obtained 166 ° c .. ELC (methanol / acetone / conc. Hydrochloric acid 90/10/4).
Rf = 0,6 l fläck Elementaranalys C27H36N2O5. HCl beräknat c % 64,22 4 11 % 7,33 N 2 5,55 funnet 64,00 7,33 5,48 NMR (bas) 400013) 1 ' Sppm: 8,45 (d, lH); 6,5 - 7,6 (m, 6H); 4,95 (m, lH); 4 (d, 6H); 3,8 (s, 6H); 3,6 (m, 4H); 2,6 (m, 5H); 1,6 (m, 4H); l (d, 3H). 0 Toxicitet _ Toxiciteten hos föreningarna_enligt uppfinningen har z bestämts med hjälp av de sedvanliga metoderna på möss (P.O. och I.P.). Motsvarande LD-50-värden finns angivna i följande tabell tillsammans med data för papaverin och prenylamin som referensföreningar (siffrorna anges i mg/kg).Rf = 0.6 l stain Elemental analysis C27H36N2O5. HCl calculated c% 64.22 4 11% 7.33 N 2 5.55 found 64.00 7.33 5.48 NMR (base) 400013) 1 ' Sppm: 8.45 (d, 1H); 6.5 - 7.6 (m. 6H); 4.95 (m, 1H); 4 (d, 6 H); 3.8 (s. 6H); 3.6 (m. 4H); 2.6 (m. 5H); 1.6 (m. 4H); 1 (d, 3H). 0 Toxicity _ The toxicity of the compounds according to the invention has z determined using the usual methods in mice (P.O. and I.P.). Corresponding LD-50 values are given in the following table together with data for papaverine and prenylamine as reference compounds (figures are given in mg / kg).
Exempel nr LD 50 P.O. LD 50 I.P. papaverin 290 98 prenylamin ' 225 ~ 2 #1 500 p fi 120 * 3 fr 450 ' - 4 gg, 900 V - 5 äæ 400 #1 140 e 0 ;% 450 #1 150 7 ¥¥ 450 rf 150 a ## 900 if 160 * 9 4% 1000 ## 150 *d 10 çe 900 Å; 150 * x solubiliserad med askorbinsyra 448 Û92_ I ll Farmakologif» Föreningarna enligt uppfinningen visade en mycket gynnsam aktivitet inom det område som behandlar hjärt- och :_14 kärlsjukdomar. För bedömning av det intresse som föreningarna enligt uppfinningen kan ha; har jämförelser gjorts med papa- verin vad gäller verkan och.med prenylamin (N(3,3-difenyl- '- s propylr-4-metyl-fenetylamin) med liknande kemisk struktur. 1/ _ Hjärtstudier (3 till 5 hundar för varje bestämning) Papaverin är känt för dess ökande verkan på hjär- tats rytm och hjärtverksamheten. För detta försök behandla- des varje grupp om 3 --5 hundar genom intravenös injektion med 3 mg/kg för prenylamin eller med den molekvlärt likvär- diga mängden för papaverin och för föreningarna enligt exemp- len 2 till lö; Ingen ökning av hjärthastigheten noterades' varken för prenylamin eller för föreningarna enligt exemplen: 2 - lo. " gp p p _ Vad gäller hjärtverksamheten bestämdes denna på samma ll föreningar genom beräkningen av första derivatan av väns- ter hjärtventrikeltryck (dp/dt). Prenylamin och föreningar enligt exemplen 2, 4, 6,j8 och l0 antingen sänkte dp/dt el- ler också visade de inte någon aktivitet inom detta område, medan föreningar enligt exemplen 3, 5,_7 och 9 visade en ök- ning av dp/dt med siffervärden mellan ll % och 26 % av det siffervärde som erhölls för papaverin, som är en stark för- del för föreningarna enligt uppfinningen. 2/'Vi Effekt mot hjärtflimmer (Lawsons test på möss) För denna försöksserie behandlades varje grupp om 20 honmöss (20 -p22 g) oralt med doser motsvarande 20 % av? LD 50-dosen. Proceduren bestod av en inhalering av kloroform tills apnê (andningsstopp) inträdde 45 minuter efter dosensï administrering, varefter följde torædxmi (insnitt i bröst- hålan) och mätning av tiden i sekunder mellan apnë och fibrilläradmuskeikontrakticner. ' , Om aktiviteten för prenylamin sattes vid l00, visade föreningarna enligt exemplen 2 - 10 en aktivitet mellan 100 och 187. En betydande aktivitet noterades även vid doseringen l0 % av LD 50-dosen för föreningarna enligt exemplen 2, 4, 6 och 8, medan prenylamin inte hade någon verkan vid denna do- in* 448 092' 15 sering. 3/ _ Adrenalytisk aktivitet nå råttor.Example No. LD 50 P.O. LD 50 I.P. papaverine 290 98 prenylamine '225 ~ 2 # 1 500 p fi 120 * 3 fr 450 '- 4 gg, 900 V - 5 äæ 400 # 1 140 e 0;% 450 # 1 150 7 ¥OB 450 rf 150 a ## 900 if 160 * 9 4% 1000 ## 150 * d 10 çe 900 Å; 150 * x solubilized with ascorbic acid 448 Û92_ I ll Pharmacology » The compounds of the invention showed a lot beneficial activity in the field of cardiac and : _14 vascular diseases. For assessment of the interest of the associations according to the invention may have; comparisons have been made with in terms of efficacy and with prenylamine (N (3,3-diphenyl) -s propylr-4-methyl-phenethylamine) with similar chemical structure. 1 / _ Cardiac studies (3 to 5 dogs for each determination) Papaverine is known for its increasing effect on the heart tats rhythm and heart activity. For this experiment, each group of 3 - 5 dogs was given by intravenous injection with 3 mg / kg for prenylamine or with the molecular equivalent the amount for papaverine and for the compounds according to the len 2 to Sat; No increase in heart rate was noted ' neither for prenylamine nor for the compounds of the examples: 2 - lo. "gp p p _ As for the heart activity, this was decided on the same compounds by calculating the first derivative of ter ventricular pressure (dp / dt). Prenylamine and compounds according to examples 2, 4, 6, j8 and 10 either dp / dt lowered or also did not show any activity in this area, while compounds of Examples 3, 5, 7 and 9 showed an increase in dp / dt with numerical values between ll% and 26% of it numerical value obtained for papaverine, which is a strong part for the compounds according to the invention. 2 / 'We Effect against heart fibrillation (Lawson's test on mice) For this experimental series, each group of 20 was treated female mice (20 -p22 g) orally with doses corresponding to 20% of? LD 50 doses. The procedure consisted of inhaling chloroform until apnea (respiratory arrest) occurred 45 minutes after dosingï administration, followed by torædxmi (incision in the breast the hole) and measuring the time in seconds between apnea and fibrillary music contractor. ' , If the activity of prenylamine was set at 100, showed the compounds of Examples 2 to 10 have an activity between 100 and 187. A significant activity was also noted at the dosage 10% of the LD 50 dose for the compounds of Examples 2, 4, 6 and 8, while prenylamine had no effect on this dose. in* 448 092 ' 15 sering. 3 / _ Adrenalytic activity reaches rats.
Adrenalytisk aktivitet har bestämts på grupper om 5 - 6 råttor, vilka oralt erhöll 10 % av LD 50 för varje före- ning. Efter administreringen injicerades råttorna med norepinefrin eller epinefrín. Om prenylamíns verkan sattes vid ett värde 100 som ett jämförelsevärde¿ gav försöhsresultaten värden mellan 60 och 132 (norepinefrin) -bästa föreningar exemplen 2, 4, 6 ooh 8 - eller 48 till lll (epinefrin) - bästa föreningar exempel 9-.De för papaverin funna värde- na vid detta försök var 44 för norepinefrin och 93 för epi- nefrin. 4/ Studium av hemodynamiska faktorer (bedövade hundar) Efter intravenös injektion av 3 mg/kg prenylamin el- ler den molära ekvivalenten papaverin eller föreningar 2 - 10 har följande hemodynamiska värden_uppmätts eller beräknats - blodtryck (mBP) ~ total perifer resistens (TPR), beräknad av blodtryck och aortablodflöde (ABF) ' - coronarblodflöde (CBF) Motsvarande resultat finns sammanställda i följande tabell som jämförelsevärden med verkan hos papaverin på co- ronarflöde satt vid 100. inen44sneo92e Ü » 16 förening lax' _ m B P 0 ;'T P R 0A B F 0 cos F prenylamin ' g- 48 % 71 - 54 % "+ 250% a + so % papaverin '- 23 f_67 .+ 10 á _+l00 3 r e 0 0 0 0 e - 33 _o --_ _ + sa 4 - 22i_ o-'29 +i69 eg + ss o7 J- 36_ ." ~ 65 f 33 g +118 5 - 33_i _f 65 +gs2 0 g +1o4 ska - 40 _“i ' 0 o g i+ se a 2 - 30 0 0- 29p +113 0 8 - 460 . - ssk -- in + 98 9 -g~ 210 0 g- 38 + 54 + 66 10 0 - vad - 31 g-~ - ss “ _ - 29 ' + 96 Samtliga föreningar visade en aktivitet på den totala perifera resistensen och/eller på coronarblodflödet. Denna verkan är desto mer intressant som föreningarna enligt uppfinningen inte visar den i samband med papaverin_förekommande oönskade bieffekten som framgiok av l/ ovan. 7 I föregående försöksserier försattes de olika före- ningarna som skulle användas i löst form med en molar mängd askorbinsyra} när de var_oIösliga i vatten.Adrenalytic activity has been determined in groups of 5 - 6 rats, which orally received 10% of LD 50 for each ning. After administration, the rats were injected with norepinephrine or epinephrine. If the action of prenylamine was set at one value 100 as a comparison value¿ gave the experimental results values between 60 and 132 (norepinephrine) -best compounds examples 2, 4, 6 and 8 - or 48 to III (epinephrine) best compounds example 9-.The values found for papaverine- The trials in this trial were 44 for norepinephrine and 93 for epi- nephrine. 4 / Study of hemodynamic factors (anesthetized dogs) Following intravenous injection of 3 mg / kg prenylamine or the molar equivalent of papaverine or compounds 2 - 10, the following hemodynamic values have been_measured or calculated - blood pressure (mBP) ~ total peripheral resistance (TPR), calculated by blood pressure and aortic blood flow (ABF) ' - coronary blood flow (CBF) Corresponding results are summarized in the following table as comparative values with the effect of papaverine on co- ronar flow was at 100. inen44sneo92e Ü » 16 compound salmon '_ m B P 0;' T P R 0A B F 0 cos F prenylamine 'g- 48% 71 - 54% "+ 250% a + so% papaverin '- 23 f_67. + 10 á _ + l00 3 r e 0 0 0 0 e - 33 _o --_ _ + sa 4 - 22i_ o-'29 + i69 eg + ss o7 J- 36_. "~ 65 f 33 g +118 5 - 33_i _f 65 + gs2 0 g + 1o4 ska - 40 _ “i '0 o g i + se a 2 - 30 0 0- 29p +113 0 8 - 460. - ssk - in + 98 9 -g ~ 210 0 g- 38 + 54 + 66 10 0 - vad - 31 g- ~ - ss “_ - 29 '+ 96 All compounds showed an activity on the total peripheral resistance and / or on coronary blood flow. This effect is all the more interesting as the compounds of the invention does not show it in connection with papaverine_prevent unwanted the side effect as shown by l / above. 7 In previous series of experiments, the various the solutions to be used in bulk with a molar amount ascorbic acid} when soluble in water.
Beredningsformer-posologi . 7 Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras oralt i vilken terapeutisk-form som helst, t.ex, i form av tabletter eller gelatinkapslar innehållande 20 till 100 mg aktiv förening per doseringsenhet, tillsammans med ett lämp- ligt bärmaterial, som t.ex. laktos. _ I Injicerbara former inkluderar ampnller innehållande 10 till 50 mg aktiv beståndsdel, eventuellt solubiliserad i vatten genom tillsättning_av en terapeutiskt godtagbar syra, som t.ex. askorbinsvra; e _** 7 Doseringen uppgår vid behandling av människor till 20 - 200 mg/dag i oral form och från 10 till 100 mg/dag i injicerbarf(I.V.),form. #0 448 092 17 Föreningarna enligt uppfinningen är avsedda att använ- das som medel mot hjärtflimmer, som koronära och perifera kärl- utvidgande medel. De har en starkt gynnsam verkan på skyddet öv hjärtmuskelcellerna mot syrebrist och de förhindrar förlusten av kalcium i hjärtmuskeln. 4 Jämförande farmakologiska försök har utförts mellan pa- paverin, föreningen enligt exempel 1 (P 2906) och exempel 5 (P 2984) enligt US P 3 966 724 och föreningen enligt exempel 4 i förelig- gande ansökan.Forms of preparation-posology. The compounds of the invention may be administered orally in any therapeutic form, e.g., in the form of tablets or gelatin capsules containing 20 to 100 mg active compound per dosage unit, together with a suitable carrier material, such as lactose. _ Injectable forms include ampoules containing 10 to 50 mg of active ingredient, optionally solubilized in water by the addition of a therapeutically acceptable acid, like for example. ascorbic acid; e _ ** 7 The dosage for the treatment of humans is 20 - 200 mg / day in oral form and from 10 to 100 mg / day in injectable barf (I.V.), form. # 0 448 092 17 The compounds of the invention are intended to be used as anticonvulsants, as coronary and peripheral vascular expanding means. They have a strong beneficial effect on the protection above the heart muscle cells against oxygen deficiency and they prevent the loss of calcium in the heart muscle. 4 Comparative pharmacological tests have been performed between paverin, the compound of Example 1 (P 2906) and Example 5 (P 2984) according to U.S. Pat. No. 3,966,724 and the compound of Example 4 of the present invention. application.
Försöken har utförts såsom beskrives på sid. 15 och 16 ovan.The experiments have been performed as described on p. 15 and 16 above.
Följande resultat erhölls: T P R T B F _ c B rf m B P tqtal perifer- femoral- koronar- Förening blodtryck resistens blodflöde blodflöde Papaverin i - 45% - 51% + 74% + 100% P 2906 - 22 - 13 h + 44 + 52 P 2984 - 19 - 17 ' ' + 49 + 48 Ex. 4 *) - 26- - 29 + 72 + 63 enl. förel. p.ans.The following results were obtained: T P R T B F _ c B rf m B P tqtal peripheral- femoral- coronary- Compound blood pressure resistance blood flow blood flow Papaverine i - 45% - 51% + 74% + 100% P 2906 - 22 - 13 h + 44 + 52 P 2984 - 19 - 17 '' + 49 + 48 Ex. 4 *) - 26- - 29 + 72 + 63 according to. lecture. p.ans.
*) Experimentet omgjort för jämförelsens skull Det framgår att föreningen enligt föreliggande uppfinning - ger dubbelt så lågt totala perifert tryck som P 2906 och P 2984.*) The experiment redone for the sake of comparison It can be seen that the compound of the present invention gives twice as low total peripheral pressure as P 2906 and P 2984.
Föreningar enligt uppfinningen medför 50% högre femoralblodflöde än P 2906 och P 2984. Även koronarblodflödet är högre för förenin-I gen enligt uppfinningen.Compounds of the invention cause 50% higher femoral blood flow than P 2906 and P 2984. Coronary blood flow is also higher for compound I gene according to the invention.
Föreningarna enligt uppfinningen har dessutom den förde- len att de intefökar hjärtats arbete, vilket däremot papaverin (se sid. 14 1/ ovan) och P 2906 och P 2984 gör med 57 resp. 68%.In addition, the compounds of the invention have the advantage of len that they do not increase the work of the heart, which in turn papaverin (see page 14 1 / above) and P 2906 and P 2984 do with 57 resp. 68%.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7925276 | 1979-07-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8005260L SE8005260L (en) | 1981-01-20 |
SE448092B true SE448092B (en) | 1987-01-19 |
Family
ID=10506637
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8005260A SE448092B (en) | 1979-07-19 | 1980-07-18 | NEW ISOQINOLINE DERIVATIVES, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF AND THERAPEUTIC COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5618964A (en) |
AR (1) | AR228953A1 (en) |
AT (1) | AT375649B (en) |
AU (1) | AU538065B2 (en) |
BE (1) | BE884242A (en) |
CA (1) | CA1152998A (en) |
CH (1) | CH644848A5 (en) |
DE (1) | DE3027338C2 (en) |
DK (1) | DK152124C (en) |
EG (1) | EG14616A (en) |
ES (1) | ES493503A0 (en) |
FI (1) | FI77027C (en) |
FR (2) | FR2461497A1 (en) |
GR (1) | GR69195B (en) |
IE (1) | IE50023B1 (en) |
IL (1) | IL60482A (en) |
IN (1) | IN154316B (en) |
IT (1) | IT1237319B (en) |
LU (1) | LU82608A1 (en) |
MA (1) | MA18906A1 (en) |
MX (1) | MX5962E (en) |
NL (1) | NL8004053A (en) |
NO (1) | NO155883C (en) |
NZ (1) | NZ194280A (en) |
OA (1) | OA06696A (en) |
PT (1) | PT71578A (en) |
SE (1) | SE448092B (en) |
ZA (1) | ZA803993B (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10320274A1 (en) * | 2003-05-07 | 2004-12-09 | Sennheiser Electronic Gmbh & Co. Kg | System for the location-sensitive reproduction of audio signals |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1400425A (en) * | 1971-09-22 | 1975-07-16 | Rolland Sa A | Substituted 3-hydroxymethyl-isoquinolines and derivatives |
US3966724A (en) * | 1974-12-20 | 1976-06-29 | Armour Pharmaceutical Company | 1-(α-Aminomethylbenzyl)isoquinoline compounds |
IT1143667B (en) * | 1977-05-30 | 1986-10-22 | Scharber Per L Ind Farmaceutic | PARAVEROLINIC DERIVATIVE WITH A DURABLE ACTION AND PROCEDURE TO OBTAIN IT |
FI802117A (en) * | 1979-07-19 | 1981-01-20 | Andre Buzas | FOER FARING FOR FRAMING WITH PAPAVERIN CARBANION |
-
1980
- 1980-07-02 ZA ZA00803993A patent/ZA803993B/en unknown
- 1980-07-02 FI FI802118A patent/FI77027C/en not_active IP Right Cessation
- 1980-07-02 IN IN491/DEL/80A patent/IN154316B/en unknown
- 1980-07-03 IL IL60482A patent/IL60482A/en unknown
- 1980-07-08 CH CH520780A patent/CH644848A5/en not_active IP Right Cessation
- 1980-07-08 MX MX808914U patent/MX5962E/en unknown
- 1980-07-09 BE BE0/201345A patent/BE884242A/en not_active IP Right Cessation
- 1980-07-09 NZ NZ194280A patent/NZ194280A/en unknown
- 1980-07-10 LU LU82608A patent/LU82608A1/en unknown
- 1980-07-15 NL NL8004053A patent/NL8004053A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-07-15 GR GR62459A patent/GR69195B/el unknown
- 1980-07-15 MA MA19105A patent/MA18906A1/en unknown
- 1980-07-17 FR FR8015781A patent/FR2461497A1/en active Granted
- 1980-07-17 CA CA000356370A patent/CA1152998A/en not_active Expired
- 1980-07-17 AT AT0371980A patent/AT375649B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-07-17 AR AR281799A patent/AR228953A1/en active
- 1980-07-17 FR FR8015780A patent/FR2461702A1/en active Granted
- 1980-07-18 AU AU60630/80A patent/AU538065B2/en not_active Ceased
- 1980-07-18 IE IE1498/80A patent/IE50023B1/en unknown
- 1980-07-18 IT IT8023536A patent/IT1237319B/en active
- 1980-07-18 SE SE8005260A patent/SE448092B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-07-18 DE DE3027338A patent/DE3027338C2/en not_active Expired
- 1980-07-18 DK DK310180A patent/DK152124C/en not_active IP Right Cessation
- 1980-07-18 PT PT71578A patent/PT71578A/en unknown
- 1980-07-18 JP JP9765480A patent/JPS5618964A/en active Pending
- 1980-07-18 NO NO802160A patent/NO155883C/en unknown
- 1980-07-18 ES ES493503A patent/ES493503A0/en active Granted
- 1980-07-19 EG EG433/80A patent/EG14616A/en active
- 1980-07-19 OA OA57177A patent/OA06696A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1543374C3 (en) | 3,4 Dihydroxyphenylalkanolamines and their acid addition salts, processes for their production and pharmaceutical preparations | |
US2636032A (en) | N, n'-disubstituted piperazines and process of preparing same | |
WO1990001477A1 (en) | Alkoxy-4(1h)-pyridone derivatives, processes for preparing them and their use as drugs | |
CA1120471A (en) | Adamantylmethyl hydrazines, their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
KR20110139274A (en) | Methods for the preparation of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)ethyl]phosphonic acid and precursors thereof | |
US4083978A (en) | Oxime ethers | |
JPS5989665A (en) | Piperazine derivative, manufacture and medicine | |
EP0130224B1 (en) | Process for the preparation of 2-amino-3,5-dibromobenzyl amines | |
CH626058A5 (en) | Process for the preparation of basic oxime ethers | |
SE448092B (en) | NEW ISOQINOLINE DERIVATIVES, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF AND THERAPEUTIC COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
EP0136737A1 (en) | 1-(4'Alkylsulfonylphenyl)-2-amino-1,3-propanediol N-substituted derivatives | |
EP0002066B1 (en) | 2-adamantyl hydrazines and pharmaceutical compositions containing them | |
NO793473L (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY EFFECTIVE PHENYLALKYLAMINES | |
DE2318273C3 (en) | Basically substituted 13-benzodioxole derivatives and their pharmacologically acceptable salts, as well as medicaments containing these compounds | |
Kornet | Synthesis of 1‐methylpyrazolidine and some of its derivatives | |
DE3217854C2 (en) | ||
PL85189B1 (en) | ||
EP0472166A1 (en) | Tricyclic pyridone derivatives | |
CA1152997A (en) | Papaverine carbanion and its preparation | |
US4313956A (en) | Novel sypathomimetic amine prodrugs | |
EP0000013A1 (en) | 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them and process for preparation of these compositions | |
SE441825B (en) | SET TO PREPARE NEW 1-PHENYL-2-AMINO-1,3-PROPANDIOL-N-ALKYL DERIVATIVE | |
KR840002104B1 (en) | Process for preparing novel isoquinoline derivatives | |
DE3604941A1 (en) | Phenylpiperazine derivatives, process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
AT361000B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW PIPERAZINE AND PIPERIDINE DERIVATIVES AND THEIR SALTS |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8005260-8 Effective date: 19920210 Format of ref document f/p: F |