RU2667960C2 - Способы лечения диабета и/или улучшения выживания панкреатических островков после трансплантации - Google Patents
Способы лечения диабета и/или улучшения выживания панкреатических островков после трансплантации Download PDFInfo
- Publication number
- RU2667960C2 RU2667960C2 RU2014146170A RU2014146170A RU2667960C2 RU 2667960 C2 RU2667960 C2 RU 2667960C2 RU 2014146170 A RU2014146170 A RU 2014146170A RU 2014146170 A RU2014146170 A RU 2014146170A RU 2667960 C2 RU2667960 C2 RU 2667960C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- smad7
- diabetes
- cells
- antisense oligonucleotide
- Prior art date
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 title claims abstract description 22
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 title abstract 2
- 102000049873 Smad7 Human genes 0.000 claims abstract description 86
- 101700026522 SMAD7 Proteins 0.000 claims abstract description 85
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 claims abstract description 60
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 claims abstract description 60
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims abstract description 53
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 49
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 claims abstract description 26
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 35
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 22
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 22
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 16
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 35
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 35
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 32
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 29
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 27
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 26
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 26
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 19
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 19
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 19
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 18
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 17
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 16
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 16
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 11
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 11
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 10
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 9
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 8
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- RGDVNLHBCKWZDA-XLPZGREQSA-N 2'-deoxy-5-methyl-5'-cytidylic acid Chemical group O=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 RGDVNLHBCKWZDA-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 for example Proteins 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 5
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 5
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 101710143123 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Proteins 0.000 description 5
- 102100025751 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Human genes 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 5
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- UZWQYGFEEXJOHY-XLPZGREQSA-N 4-amino-1-[(2r,4s,5r)-5-(dihydroxyphosphinothioyloxymethyl)-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidin-2-one Chemical group O=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=S)[C@@H](O)C1 UZWQYGFEEXJOHY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 4
- 102000013266 Human Regular Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108010090613 Human Regular Insulin Proteins 0.000 description 4
- 102000005237 Isophane Insulin Human genes 0.000 description 4
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 4
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 4
- 229940103471 humulin Drugs 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 229940099456 transforming growth factor beta 1 Drugs 0.000 description 4
- CDKIEBFIMCSCBB-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-3-(1-methyl-2-phenylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)prop-2-en-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)C=CC(C1=CC=CN=C1N1C)=C1C1=CC=CC=C1 CDKIEBFIMCSCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 3
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108010081368 Isophane Insulin Proteins 0.000 description 3
- 102100025748 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Human genes 0.000 description 3
- 101710143111 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Proteins 0.000 description 3
- 101000574441 Mus musculus Alkaline phosphatase, germ cell type Proteins 0.000 description 3
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 3
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical group NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 3
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- OAYUQZNXYHVNAX-FPKZOZHISA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one;methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O.C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OAYUQZNXYHVNAX-FPKZOZHISA-N 0.000 description 2
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 2
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 2
- 101000652166 Homo sapiens Mothers against decapentaplegic homolog 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000899806 Homo sapiens Retinal guanylyl cyclase 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 description 2
- 229940100066 Long-acting insulin Drugs 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102100025725 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710143112 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Proteins 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 2
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 2
- 102000044356 human SMAD7 Human genes 0.000 description 2
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 2
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- FOZFSEMFCIPOSZ-SPCKQMHLSA-N (2r,3r,4r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1-[[(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methoxyoxan-2-yl]methyl]piperidine-3,4,5-triol;trihydrate Chemical compound O.O.O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC)O[C@@H]1CN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC)O[C@@H]1CN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 FOZFSEMFCIPOSZ-SPCKQMHLSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- UFLDDSWIGVXVPQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methyl-2,9-dihydro-1h-purin-6-one Chemical compound N1=CNC2(C)C1=NC(N)NC2=O UFLDDSWIGVXVPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl)methyl)-1-phthalazine acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- 101100099884 Homo sapiens CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 description 1
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 description 1
- 206010052341 Impaired insulin secretion Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 206010023379 Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHUUBYQTCDQWRA-UHFFFAOYSA-N Pioglitazone hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 GHUUBYQTCDQWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 241001510071 Pyrrhocoridae Species 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229940123231 SMAD7 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 108700031279 Smad7 Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 101000993800 Sus scrofa Insulin Proteins 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010390 abdominal obesity-metabolic syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- FIKSSPSBVSPVFU-WIKDFEFZSA-N acetic acid;(3s,6s,9s,12r,15s,18s)-9-(4-aminobutyl)-3-benzyl-15-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-12-(1h-indol-3-ylmethyl)-1,18-dimethyl-6-propan-2-yl-1,4,7,10,13,16-hexazacyclooctadecane-2,5,8,11,14,17-hexone Chemical compound CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(C)[C@@H](C)C(=O)N1)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 FIKSSPSBVSPVFU-WIKDFEFZSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N actrapid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@H](C)CC)[C@H](C)CC)[C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(N)=O)C1=CNC=N1 YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 1
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006470 autoimmune attack Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001261 camiglibose Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001764 glibornuride Drugs 0.000 description 1
- RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N glibornuride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)N[C@H]1[C@H](C2(C)C)CC[C@@]2(C)[C@H]1O RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003904 glomerular cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000852 glomerular disease Toxicity 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 230000035780 glucosuria Effects 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 208000001921 latent autoimmune diabetes in adults Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011661 metabolic syndrome X Diseases 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229940103453 novolin Drugs 0.000 description 1
- 229940098893 novolin r Drugs 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 230000005305 organ development Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002827 pioglitazone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 1
- 210000000557 podocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 108010052231 seglitide Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AMCPCELVARAPHJ-UHFFFAOYSA-M sodium;5-[[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propanoyl]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidin-3-ide-2,4-dione Chemical compound [Na+].CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)[N-]C1=O AMCPCELVARAPHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229950010127 teplizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229950005346 zopolrestat Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/33—Chemical structure of the base
- C12N2310/334—Modified C
- C12N2310/3341—5-Methylcytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и касается способа лечения и/или предотвращения диабета посредством предотвращения разрушения β-клеток панкреатических островков, где указанный способ включает введение нуждающемуся в нем пациенту эффективного количества антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7, или его фармацевтически приемлемой соли. Группа изобретений также касается способа улучшения выживания клеток панкреатических островков после трансплантации. Также касается способа предотвращения гипергликемии посредством предотвращения разрушения β-клеток панкреатических островков. Группа изобретений обеспечивает предотвращение разрушения β-клеток панкреатических островков. 6 н. и 14 з.п. ф-лы, 3 пр., 7 ил.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка испрашивает приоритет по патентной заявке США 61/625904, поданной 18 апреля 2012 г., полное содержание которой включено сюда посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение в общем смысле относится к антисмысловым олигонуклеотидам к SMAD7 и их применениям для лечения и/или предотвращения диабета и/или для улучшения выживания клеток панкреатических островков после трансплантации.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Диабет является метаболическим заболеванием, характеризующимся высокими уровнями сахара в крови. Двумя наиболее распространенными типами диабета являются сахарный диабет 1 типа и сахарный диабет 2 типа. Диабет 1 типа, или инсулинозависимый сахарный диабет, представляет собой хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся распространяющейся потерей бета-клеток панкреатических островков, которые вырабатывают инсулин. Диабет 2 типа или инсулиннезависимый сахарный диабет, развивается, когда клетки мышц, жира и печени не могут нормально отвечать на инсулин (инсулинорезистентность). В частности, диабет 2 типа стал эпидемией, обусловленной увеличением ожирения и малоподвижного образа жизни и общим старением популяции во многих странах. В недавней клинической практике стало все труднее отличить сахарный диабет 1 типа от сахарного диабета 2 типа, поскольку многие дети с сахарным диабетом 1 типа имеют избыточный вес при диагностике, и у значительной части молодых людей с диагностируемым терапевтом сахарным диабетом 2 типа есть признаки аутоиммунного заболевания поджелудочной железы (Badaru, A. and Pihoker, C. “Type 2 diabetes in childhood: clinical characteristics and role of beta-cell autoimmunity,” Curr. Diab. Rep., 2012, 12, 75-81). В 2011 г. более 346 миллионов человек по всему миру болели диабетом.
Недавние исследования показали, что TGF-β (Трансформирующий фактор роста β, transforming growth factor β (TGF-β)) играет роль в функционировании панкреатических островков и развитии диабета (Moritani, M. et al. “Abrogation of autoimmune diabetes in nonobese diabetic mice and protection against effector lymphocytes by transgenic paracrine TGF-β1,” J. Clin. Invest., 1998, 102, 499-506; Olivieri, A. et al. “Serum transforming growth factor β1 during diabetes development in non-obese diabetic mice and humans,” Clin. Exp. Immunol., 2010, 162, 407-414). Например, было показано, что специфичная для островков импульсная экспрессия TGF-β на протяжении одной недели откладывает развитие диабета у мышей NOD (Wållberg, M. et al. “An islet-specific pulse of TGF-β abrogates CTL function and promotes β cell survival independent of Foxp3+ T cells,” J. Immunol., 2011, 186, 2543-2551), широко применяемой животной модели диабета 1 типа (Roep, B.O. et al. “Satisfaction (not) guaranteed: re-evaluating the use of animal models of type 1 diabetes,” Nat. Rev. Immunol., 2004, 4, 989-997). TGF-β1 был эффективным не только в лечении диабета у мышей NOD с диабетом и в ингибировании деструктивного аутоиммунного заболевания островков, но также в стимуляции регенерации островков (Luo, X. et al. “Systemic transforming growth factor-β1 gene therapy induces Foxp3+ regulatory cells, restores self-tolerance, and facilitates regeneration of beta cell function in overtly diabetic nonobese diabetic mice,” Transplantation, 2005, 79, 1091-1096). Следовательно, терапевтические вмешательства по ходу данного пути способны не только остановить прогрессию заболевания, но могут даже восстановить функцию (т.е. адекватный уровень выработки инсулина) после начала гипергликемии.
TGF-β 1-3 участвуют в разнообразных биологических функциях, включающих рост клеток, развитие органов, фиброгенез и регуляцию иммунных клеток. TGF-β1 является доминирующим среди экспрессирующихся в клетках иммунной системы, и в настоящее время он считается определяющим регулятором иммунных ответов, которые могут угнетать Т-клеточный ответ (Li, M.O. and Flavell, R.A. “TGF-beta: a master of all T cell trades,” Cell, 2008, 134, 392-404). В частности, TGF-β1 связывается с гетеродимерным трансмембранным серин/треониновым киназным рецептором, содержащим две субъединицы, TGF-β1 R1 и TGF-β1 R2. При связывании лиганда рецептор TGF-β1 R1 фосфорилируется конститутивно активным рецептором TGF-β1 R2, и сигнал передается в ядро белками, относящимися к семейству SMAD. Активированный TGF-β1 R1 напрямую фосфорилирует белки SMAD2 и SMAD3, которые затем взаимодействуют с SMAD4. Комплекс SMAD2/SMAD3/SMAD4 перемещается в ядро и регулирует транскрипцию определенных генов. SMAD7 является другим членом этого белкового семейства, который действует как общий антагонист TGF-β по механизмам отрицательной обратной связи (Yan, X. and Chen, Y.G. “Smad7: not only a regulator, but also a cross-talk mediator of TGF-beta signalling,” Biochem. J., 2011, 434, 1-1).
Исследования показали, что SMAD7 играет роль в диабете и функционировании β-клеток. Было показано, что внутриклеточный белок SMAD7 мешает связыванию SMAD2/SMAD3 с TGF-β R1, предотвращая фосфорилирование и активацию этих белков, приводя к ингибированию TGF-β1-опосредованной передачи сигнала. Было показано, что экспрессия SMAD7 в β-клетках поджелудочной железы нарушает передачу сигнала через TGF-β и вызывает обратимый сахарный диабет (Smart, N.G. et al. “Conditional expression of Smad7 in pancreatic beta cells disrupts TGF-beta signaling and induces reversible diabetes mellitus,” PLoS Biol., 2006, 4, e39). Более того, результаты, полученные на мышах NOD, тоже указывают на участие путей передачи сигнала через Smad2 и TGF-β в активированных дендритных клетках при развитии диабета, и существуют свидетельства, полученные в полногеномных исследованиях ассоциаций у человека, подтверждающие роль Smad7 в диабете 1 типа человека (Hook, S.M. et al. “Smad2: A candidate gene for the murine autoimmune diabetes locus Idd21.1,” J. Clin. Endocrinol. Metab., 2011, 96, E2072-E2077). Поскольку было показано, что TGF-β1 вносит вклад в подавление выработки цитокинов, ингибирование Т-клеточного ответа и индукцию регуляторных Т-клеток (Трег) (Kawamoto, K. et al. “Transforming growth factor beta 1 (TGF-β1) and rapamycin synergize to effectively suppress human T cell responses via upregulation of FoxP3+ Tregs,” Transpl. Immunol., 2010, 23, 28-33), регуляция SMAD7 также может способствовать трансплантации островков, поддерживая функцию трансплантата, ограничивая токсичность и предотвращая иммунное отторжение.
Таким образом, существует нереализованная потребность в новых видах терапии диабета и трансплантации панкреатических островков.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Раскрытые способы частично основаны на открытии специфических ингибиторов экспрессии или функции SMAD7, например, антисмысловых олигонуклеотидов к SMAD7, которые ингибируют SMAD7 и таким образом восстанавливают передачу сигнала через TGF-β. Примеры антисмысловых олигонуклеотидов к SMAD7 включают, например, SEQ ID No: 5 или SEQ ID NO: 6, которые можно применять в фармацевтической композиции. Описанные ингибиторы SMAD7 можно применять для лечения и/или предотвращения диабета, например, диабета 1 типа, диабета 2 типа и гестационного диабета. Антисмысловые олигонуклеотиды к SMAD7 также можно применять для улучшения выживания клеток панкреатических островков после трансплантации.
Вышеизложенные аспекты и варианты применения настоящего изобретения можно более полно понять, обратившись к следующим фигурам, подробному описанию и формуле изобретения. В данном контексте «включая» означает «без ограничений», и приведенные примеры не являются ограничивающими.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1 (А) представляет нуклеотидную последовательность SMAD7 (SEQ ID NO: 1) и (B) представляет аминокислотную последовательность SMAD7 (SEQ ID NO: 2).
Фиг. 2 (А) представляет собой график, показывающий эффекты TGFβ и GED-0301 (антисмыслового нуклеотида к SMAD7, SEQ ID NO: 6) на активацию NF-κB в TNF-α-сенсорных клетках HEK-Blue, и (B) представляет собой график, показывающий эффекты TGFβ и GED-0301 на активацию NF-κB в CD40L-сенсорных клетках HEK-Blue, обработанных TNF-α и CD40L, соответственно.
Фиг. 3 (А) представляет собой панель, показывающую способ установки дискриминационного окна, применяющийся для анализа результатов проточной цитометрии по органоспецифичному поглощению флуоресцентно меченого GED-0301 после введения мышам разными путями, и Фиг. 3 (В) показывает соответствующий процент поглощения (FITC+) в живых клетках в тканях указанных органов.
Фиг. 4 представляет собой многоканальное микроскопическое изображение высокого разрешения, показывающее срезы поджелудочной железы контрольной мыши и мыши, которой подкожно вводили меченный флуоресцеином GED-0301 (через 4 часа после введения). Цветовое обозначение: зеленый - флуоресцентный GED-0301, серый - DAPI (маркер клеточного ядра), красный - инсулин (указывающий на вырабатывающие инсулин β-клетки) и синий - CD45 (указывающий на CD45 или общий лейкоцитарный антиген, LCA, маркер лейкоцитов, элементов кровеносной системы, которые включают клетки иммунитета и воспаления).
Фиг. 5 (А) представляет собой график, показывающий уровни глюкозы в крови у мышей NOD, обработанных антисмысловым олигонуклеотидом к SMAD7 GED-0301 (АС GED-0301), соответствующим смысловым контролем (С контроль) и физиологическим раствором (Контроль) (125 мкг/животное, подкожно (п/к), ежедневно) после начала гипергликемии, и Фиг. 5 (В) представляет собой соответствующую кривую выживаемости Каплана-Мейера, показывающую процент животных, остающихся без диабета, в зависимости от времени.
Фиг. 6 представляет собой график, сравнивающий результаты перорального глюкозотолерантного теста, проведенного у обработанных GED-0301 мышей NOD, которые не заболели диабетом к концу исследования (день 150), и у контрольных мышей.
Фиг. 7 показывает многоканальные Z-стопки конфокально-микроскопических изображений высокого разрешения, сравнивая репрезентативные содержащие островки срезы поджелудочной железы из обработанных GED-0301 мышей NOD, которые не заболели диабетом к концу исследования (день 150), и соответствующих контролей. Цветовое обозначение: синий - DAPI (маркер клеточного ядра), красный - инсулин (указывающий на вырабатывающие инсулин β-клетки) и зеленый - глюкагон (указывающий на вырабатывающие глюкагон α-клетки).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее раскрытие изобретения в общем смысле относится к антисмысловым нуклеотидам к SMAD7 и их применению для лечения и/или предотвращения диабета и/или улучшения выживания клеток панкреатических островков после трансплантации.
Анти-SMAD7 терапия
Описанные способы относятся к применению специфичного ингибитора SMAD7, выбранного из группы, состоящей из малых связывающих молекул, например, естественных или синтетических соединений, антител, аптамеров, интрамеров, антисмысловых молекул для РНК-интерференции (двухцепочечных РНК, киРНК (коротких интерферирующих РНК)) и анти-SMAD7 антисмысловых молекул для лечения и/или предотвращения диабета и/или для улучшения выживания клеток панкреатических островков после трансплантации. Ингибиторы SMAD7 также могут включать укороченные и/или мутантные молекулы SMAD7, которые влияют на с SMAD7 и которые таким образом ингибируют функцию SMAD7.
Например, анти-SMAD7 терапия включает целевые терапии против SMAD7 (например, анти-SMAD7 антисмысловые терапии, т.е. антисмысловые олигонуклеотиды к SMAD7 и антитела против SMAD7). Антисмысловые олигонуклеотиды представляют собой короткие синтетические олигонуклеотидные последовательности комплементарные матричной РНК (мРНК), которая кодирует целевой белок (например, SMAD7). Антисмысловые олигонуклеотидные последовательности гибридизуются с мРНК, образуя двухцепочечный гибрид, который может привести к активации широко распространенных каталитических ферментов, таких как РНКаза Н, которая деградирует гибридные цепи ДНК/РНК, препятствуя таким образом трансляции белка.
В определенных вариантах применения настоящего изобретения антисмысловой олигонуклеотид анти-SMAD7 может действовать на сайты 403, 233, 294, 295, 296, 298, 299 и/или 533 (т.е. нуклеотиды 403, 233, 294, 295, 296, 298, 299 и/или 533, соответственно) в мРНК SMAD7 человека (например, из SEQ ID NO: 1) (см. Фиг. 1). В примере варианта применения настоящего изобретения антисмысловой олигонуклеотид анти-SMAD7 действует на нуклеотиды 403-423 мРНК SMAD7 человека.
В определенных вариантах применения настоящего изобретения антисмысловой олигонуклеотид можно получить из следующего антисмыслового олигонуклеотида анти-SMAD7 5'-GTCGCCCCTTCTCCCCGCAGC-3' (SEQ ID NO: 3).
Настоящее изобретение предусматривает, что антисмысловой олигонуклеотид, действующий на SMAD7, может включать смешанный остов, в котором остатки цитозина а паре CpG заменены на 5'-метилцитозин (кратко обозначаемый как Me-dC). Метилфосфонатные связи также можно поместить на 5'- и/или 3'-концы антисмыслового олигонуклеотида (кратко обозначаемые как MeP). Фосфонатный остов предполагаемых настоящим изобретением антисмыслового олигонуклеотида анти-SMAD7 может при необходимости включать 1, 2, 3, 4 или более тиофосфатных связей (например, тиофосфатные связи заменяют фосфодиэфирные связи). В одном варианте применения настоящего изобретения все фосфонатные связи могут быть тиофосфатными связями.
Примеры терапии антисмысловыми олигонуклеотидами, действующими на SMAD7, включают, но не ограничиваются следующими:
5'-GTXYCCCCTTCTCCCXYCAG-3' (SEQ ID NO: 4), в котором X представляет собой нуклеотид, содержащий азотистое основание, выбранное из группы, состоящей из цитозинового и 5-метилцитозинового или 2'-O-метилцитозинового нуклеозида, и где Y представляет собой нуклеотид, содержащий азотистое основание, выбранное из группы, состоящей из гуанинового и 5-метилгуанинового или 2'-O-метилгуанинового нуклеозида, при условии, что по меньшей мере один из нуклеотидов X или Y включает метилированное азотистое основание;
5'-GTXGCCCCTTCTCCCXGCAG-3' (SEQ ID NO: 5), в котором X представляет собой 5-метил-2'-дезоксицитидин-5'-монофосфат;
5'-GTXGCCCCTTCTCCCXGCAGC-3' (SEQ ID NO: 6), в котором X представляет собой 5-метил-2'-дезоксицитидин-5'-монофосфат;
5'-ZTXGCCCCTTCTCCCXGCAZ-3' (SEQ ID NO: 7), в котором X представляет собой 5-метил-2'-дезоксицитидин-5'-монофосфат и Z представляет собой 2'-дезоксигуанозинметилфосфонат;
5'-ZTXGCCCCTTCTCCCXGCAZC-3' (SEQ ID NO: 8), в котором X представляет собой 5-метил-2'-дезоксицитидин-5'-монофосфат и Z представляет собой 2'-дезоксигуанозинметилфосфонат.
В частном случае применения настоящего изобретения предполагаемая изобретением антисмысловая последовательность к SMAD7 может быть последовательностью, включающей один из:
5'-GTXGCCCCTTCTCCCXGCAG-3' (SEQ ID NO: 9), в котором X представляет собой 5-метил-2'-дезоксицитидин-5'-монотиофосфат;
5'-GTXGCCCCTTCTCCCXGCAGC-3' (SEQ ID NO: 10), в котором X представляет собой 5-метил-2'-дезоксицитидин-5'-монотиофосфат;
5'-ZTXGCCCCTTCTCCCXGCAZ-3' (SEQ ID NO: 11), в котором X представляет собой 5-метил-2'-дезоксицитидин-5'-монотиофосфат и Z представляет собой 2'-дезоксигуанозинметилтиофосфат;
5'-ZTXGCCCCTTCTCCCXGCAZC-3' (SEQ ID NO: 12), в котором X представляет собой 5-метил-2'-дезоксицитидин-5'-монотиофосфат и Z представляет собой 2'-дезоксигуанозинметилтиофосфат.
Например, SEQ ID NO. 9-12 включают 1, 2, 3, 4 или более тиофосфатных связей. В одном варианте применения настоящего изобретения все O,O фосфонатные связи в SEQ ID NO. 9-12 представляют собой тиофосфатные связи.
Способы лечения
Здесь представлены способы улучшения выживания органа и/или клетки, например, клетки панкреатического островка, после трансплантации, включающие введение нуждающемуся в них пациенту эффективного количества специфичного ингибитора экспрессии или функции SMAD7, например, антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7.
Также здесь представлены способы лечения и/или предотвращения диабета, например, диабета 1 типа и диабета 2 типа, включающие введение нуждающемуся в них пациенту эффективного количества специфичного ингибитора экспрессии или функции SMAD7, например, антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7.
Диабет включает группу метаболических заболеваний, характеризующихся высоким уровнем сахара в крови или кетоацидозом, а также хронические, общие метаболические нарушения, вызванные длительным повышением уровня сахара в крови или снижением толерантности к глюкозе. Диабет включает обе формы заболевания, диабет 1 типа и диабет 2 типа, гестационный диабет и другие состояния инсулиновой недостаточности.
Следует принимать во внимание, что описанные способы также применимы к лечению и предотвращению латентного аутоиммунного диабета (т.е. диабета 1,5 типа), метаболических нарушений, преддиабетического состояния, метаболического синдрома, нарушений, связанных с липидами или глюкозой, например, гиперлипидемии и/или гиперхолестеринемии и других связанных заболеваний.
Метаболические нарушения могут включать любое нарушение или заболевание или состояние, которые ассоциированы с повышенным уровнем глюкозы в плазме крови. Метаболическое нарушение, например, включает сахарный диабет, гестационный диабет, генетические нарушения функции β-клеток, генетические дефекты действия инсулина, заболевания экзокринной части поджелудочной железы, эндокринопатии, инфекции, вызванные лекарственными препаратами или химическими веществами, прочие генетические синдромы, ассоциированные с диабетом, преддиабетическое состояние и метаболический синдром.
Метаболический синдром характеризуется группой метаболических факторов риска у одного человека, как описано Американской кардиологической ассоциацией. Метаболический синдром также известен как метаболический синдром Х, синдром Х, синдром инсулиновой резистентности, синдром Ривена или «заболевание коронарных артерий, гипертензия, атеросклероз, ожирение и инсульт». Факторы риска включают, но не ограничиваются абдоминальным ожирением, атерогенной дислипидемией, гипертензией, инсулиновой резистентностью или непереносимостью глюкозы, протромботическим состоянием (высоким уровнем фибриногена или ингибитора активатора плазминогена 1) и провоспалительным состоянием (повышенным уровнем С-реактивного белка).
Термины «обрабатывать», «лечение», «лечить» и подобные применяют здесь для общего обозначения достижения желаемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Эффект может быть профилактическим в смысле полного или частичного предотвращения заболевания или его симптома и/или может быть терапевтическим в смысле частичного или полного излечения заболевания и/или нежелательного эффекта, относящегося к заболеванию. Термин «лечение» в данном контексте распространяется на любое лечение заболевания у млекопитающих, особенно у людей, и включает: (а) предотвращение возникновения заболевания у объекта, который может быть предрасположен к данному заболеванию, но у которого еще не было диагностировано данное заболевание; (б) подавление заболевания, т.е. прекращение его развития; или (в) облегчение заболевания, т.е. индукция регрессии заболевания.
В частных случаях применения настоящего изобретения ответ объекта на проведение анти-SMAD7 терапии можно интерпретировать относительно контрольного образца (описанного ниже), полученного у данного объекта перед лечением. Пациента можно определить как отвечающего на проведение анти-SMAD7 терапии при снижении экспрессии SMAD7; при повышении общего содержания инсулина поджелудочной железы; при поддержании и/или восстановлении функции β-клеток (например, по оценке с помощью стандартных способов, таких как внутривенный глюкозотолерантный тест, ВВГТТ); и/или при нормогликемии, т.е. при поддержании и/или восстановлении нормального уровня глюкозы в крови. В других вариантах применения настоящего изобретения объект, который получил трансплантат островка, например, аллогенный трансплантат островка, можно определить как отвечающий на проведение анти-SMAD7 терапии, если наблюдается предотвращение отторжения и/или более продолжительное выживание островков.
Опытный образец можно получить от пациента, например, на неделе 1, на неделе 2, на неделе 4, на неделе 8, на неделе 10 или позже после начала лечения, для определения чувствительности к терапии. В некоторых вариантах применения настоящего изобретения опытный образец можно получить, например, через одну неделю, две недели, три недели, четыре недели, пять недель, шесть недель, семь недель, восемь недель, девять недель, десять недель, одиннадцать недель, двенадцать недель, пять месяцев, шесть месяцев и/или один год или более после начала терапии для контроля чувствительности к лечению.
Контрольный образец может включать образец (например, образец крови или ткани), полученный от объекта перед проведением анти-SMAD7 терапии. Контрольный образец представляет собой исходный уровень для наблюдения за прогрессом пациента в ответ на лечение. Контрольный образец можно получить от пациента в первый день введения анти-SMAD7 терапии (например, в день 1 курса лечения). В других вариантах применения настоящего изобретения контрольный образец можно получить от пациента за один день до начала анти-SMAD7 терапии (например, в день 0 курса лечения). В качестве альтернативы контрольный образец можно получить от пациента за 2, 3, 4, 5, 6, 7 или более дней до начала анти-SMAD7 терапии. Например, повышенную или пониженную регуляцию определенных клеточных образцов можно измерить перед лечением (например, контрольного образца), во время лечения и/или после лечения для контроля ответа пациента на терапию, например, на анти-SMAD7 терапию.
Контрольный образец может включать, например, образец для наблюдения за уровнем глюкозы у объекта, в котором образец получали от объекта перед проведением анти-SMAD7 терапии.
В некоторых вариантах применения настоящего изобретения контрольный уровень для объекта можно установить на основании длительного наблюдения за определенными клеточными популяциями у объекта. В таких случаях считается, что объект может пройти много курсов лечения с помощью анти-SMAD7 терапии. Количество определенных клеточных популяций, определенное после проведения множества раундов терапии, можно сравнить с предыдущим контрольным уровнем у данного объекта, чтобы определить, отвечает ли объект на терапию и/или склонен ответить на последующее проведение анти-SMAD7 терапии. В других вариантах применения настоящего изобретения контрольный или исходный уровень для объекта можно установить на основании среднего измерений определенной клеточной популяции, определенного по множеству исходных образцов, полученных в течение времени (например, полученных в течение недель, месяцев или лет). В соответствии с этим, любой тест или анализ, проведенный, как описано здесь, можно сравнить с предшествующим или с установленным контрольным уровнем, и получение от объекта нового контрольного образца может не понадобиться для сравнения, например, если объект получает более одного курса лечения с помощью анти-SMAD7 терапии.
Введение и формула
В некоторых вариантах применения настоящего изобретения, здесь предусмотрены фармацевтические композиции, включающие предполагаемый изобретением антисмысловой олигонуклеотид к SMAD7 и фармацевтически приемлемый носитель. Например, фармацевтическую композицию можно вводить подкожно. В качестве альтернативы, фармацевтическую композицию можно вводить перорально.
В данном контексте «фармацевтически приемлемый носитель» обозначает буферы, носители и вспомогательные вещества, подходящие для применения при контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и прочих проблем или осложнений, соответствующие разумному соотношению пользы и рисков. Носитель(и) должен быть «приемлемым» в смысле совместимым с другими ингредиентами в формулах и не вредным для реципиента. Фармацевтически приемлемые носители включают буферы, растворители, диспергирующие среды, вещества оболочки, изотонические и задерживающие адсорбцию агенты и подобные, которые совместимы с фармацевтическим введением. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ известно в данной области техники.
В одном варианте применения настоящего изобретения предусмотренный настоящим изобретением антисмысловой олигонуклеотид к SMAD7 и его фармацевтическую композицию можно вводить одним из способов, включающим пероральный, местный, парентеральный, например, подкожную инъекцию, ингаляцию спрея или ректальное введение. Термин парентеральный в данном контексте включает подкожные инъекции, введение в поджелудочную железу, внутривенную, внутримышечную, внутрибрюшинную, интрастернальную инъекцию или инфузионные способы. Например, антисмысловой олигонуклеотид к SMAD7 можно ввести объекту подкожно. В другом примере антисмысловой олигонуклеотид к SMAD7 можно ввести пациенту перорально.
Фармацевтические композиции, содержащие антисмысловой олигонуклеотид к SMAD7, такие как описанные здесь, могут быть представлены в виде стандартной лекарственной формы и получены любым подходящим способом. Фармацевтическая композиция должна быть составлена так, чтобы быть совместимой с предполагаемым способом введения. Пригодные формулы можно приготовить с помощью способов, широко известных в фармацевтике. Например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990).
Предпочтительно, чтобы фармацевтические формулы были стерильными. Стерилизацию можно провести, например, посредством фильтрации через стерильные фильтровальные мембраны. В случае лиофилизации композиции стерилизацию фильтрованием можно провести до или после лиофилизации и растворения.
В примере варианта применения настоящего изобретения фармацевтическая композиция для подкожного введения антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7 включает антисмысловой олигонуклеотид, такой как представленный в SEQ ID NO: 6, или его фармацевтически приемлемую соль (такую как натриевая соль) и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте применения настоящего изобретения таблетированная фармацевтическая формула для перорального введения антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7 включает интрагранулярную фазу, в которой интрагранулярная фаза включает антисмысловой олигонуклеотид, такой как представленный SEQ ID NO: 6, или его фармацевтически приемлемую соль (такую как натриевая соль) и фармацевтически приемлемый наполнитель, и которая может также включать экстрагранулярную фазу, которая может включать фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, такое как диспергирующее вещество. Например, фармацевтически приемлемая таблетка для перорального применения может включать интрагранулярную фазу, содержащую приблизительно от 5 до 10% по весу антисмыслового олигонуклеотида, представленного SEQ ID NO: 6, или его фармацевтически приемлемой соли, около 40% по весу маннитола, около 8% по весу микрокристаллической целлюлозы, около 5% по весу гидропропилметилцеллюлозы и около 2% по весу натрия крахмала гликолята; экстрагранулярную фазу, включающую около 17% по весу микрокристаллической целлюлозы, около 2% по весу натрия крахмала гликолята, около 0,4% по весу стеарата магния; и кишечнорастворимую оболочку таблетки, включающую около 13% по весу AcrylEZE® (см., например, публикация Договора Патентной Кооперации № WO/2010/054826, которая полностью включена в данный документ посредством ссылки).
Примеры формул включают лекарственные формы, которые включают или состоят в основном из приблизительно от 35 мг до 500 мг антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7. Например, здесь предусмотрены формулы, которые включают около 35 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг или 250 мг антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7. В одном варианте применения настоящего изобретения формула может включать около 40 мг, 80 мг или 160 мг антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7. Вводимое количество будет зависеть от таких переменных как тип и распространенность заболевания или показания, которое подлежит лечению, общего состояния здоровья пациента, активности антител in vivo, фармацевтической композиции и способа введения. Исходную дозу можно повысить выше верхнего уровня для быстрого достижения желаемого уровня в крови или ткани. В качестве альтернативы исходная доза может быть меньше оптимальной и дозировку можно постепенно увеличивать на протяжении курса терапии. Дозировку для человека можно оптимизировать, например, в стандартном исследовании с увеличением дозы фазы I, спланированном в интервале от 40 мг до 160 мг. Частота приема лекарственного средства может варьировать в зависимости от таких факторов, как способ введения, величина дозы и заболевание, которое подлежит лечению. Примеры частоты приема лекарственных препаратов включают один раз в сутки, один раз в неделю и один раз в две недели. В некоторых случаях применения настоящего изобретения дозировка составляет один раз в 7 дней. Предпочтительным способом введения является подкожный.
В некоторых вариантах применения настоящего изобретения способы, представленные здесь, могут дополнительно включать введение по меньшей мере одного агента, который предназначен для лечения заболеваний и нарушений, описанных здесь. В одном варианте применения настоящего изобретения другие предполагаемые агенты можно вводить совместно (например, последовательно или одновременно).
Предполагаемые агенты включают имууносупрессорные агенты, включающие глюкокортикоиды, цитостатики, антитела, агенты, действующие на иммунофилины, интерфероны, опиодиды, TNF-связывающие белки, микофенолат и малые биологические агенты. Например, предполагаемые иммуносупрессорные агенты включают, но не ограничиваются такролимусом, циклоспорином, пимерколимусом, сиролимусом, эверолимусом, микофеноловой кислотой, финголимодом, дексаметазоном, флударабином, циклофосфамидом, метотрексатом, азатиоприном, лефлуномидом, терифлуномидом, анакинрой, антитимоцитовым глобулином, антилимфоцитарным глобулином, муромонабом-CD3, афутузумабом, ритуксимабом, теплизумабом, эфализумабом, даклизумабом, базиликсимабом, адалимумабом, инфликсимабом и этанерцептом.
Предполагаемые агенты включают лекарственные терапии для регуляции уровня сахара в крови, включающие пероральные терапии гипогликемическими агентами и/или пероральными антидиабетическими агентами, инъекционные терапии и подобные. Безмедикаментозная терапия для регуляции уровня сахара в крови включает, но не ограничивается мерами по контролю диеты и/или физической нагрузки.
Пероральные лекарственные терапии для регуляции уровня сахара в крови включают гипогликемические агенты, которые могут включать, но не ограничиваются акарбозой, ацетогексамидом, хлорпропамидом, дарглитазоном натрия, глимепиридом, глипизидом, глибуридом, репаглинидом, троглитазоном, толазамидом и толбутамидом.
Пероральные лекарственные терапии для регуляции уровня сахара в крови включают антидиабетические агенты, которые могут включать, но не ограничиваются акарбозом, ацетогексамидом, буформином, гидрохлоридом бутоксамина, камиглибозом, хлорпропамидом, циглитазоном, энглитазоном натрия, гидгохлоридом этоформина, глиамилидом, глиборнуридом, глицетанилом глицлазидом натрия, глифлумидом, инсулин изофаном, человеческим инсулином с цинком, расширенным инсулином, инсулином лизпро, линоглиридом, Фуматаром линоглирида, метформином, метилпальмоксиратом, пальмоксиратом натрия, гидрохлоридом пиоглитазона, тартратом пироглирида, человеческим проинсулином, репаглинидом, ацетатом сеглитида, толазамидом, толбутамидом, толпиррамидом, троглитазоном и зополрестатом.
Инъекционные терапии для регуляции уровня сахара в крови могут включать, но не ограничиваются быстродействующим инсулином, инсулином длительного действия и родственный инсулин. Быстродействующий инсулин включает простой инсулин, быстродействующую суспензию инсулина с цинком и инсулин Semilente®, инъекцию Humalog®, Humulin® R, Iletin II, Novolin R, простой очищенный свиной инсулин и человеческий инсулин Velosulin BR. Инсулин длительного действия включает суспензию протамин-цинк-инсулин, расширенную суспензию инсулина с цинком, инсулин Ultralente® и Humulin® U. Прочие инсулины включают суспензию инсулина изофана, нейтральный протамин Хагедорна инсулин, инсулин изофан; суспензию инсулина с цинком Lente® инсулин, суспензию человеческого инсулина изофана/инъекцию человеческого инсулина, Humulin® 50/50, Humulin® 70/30 и Novolin® 70/30.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение ниже иллюстрирует следующие примеры. Примеры представлены исключительно в целях иллюстрации и ни коем образом не должны интерпретироваться как ограничивающие масштаб или содержание изобретения.
Пример 1: Действие антисмысловых олигонуклеотидов к SMAD7 на активацию NF-κB
TNF-α/IL-1β-сенсорные клетки HEK-Blue™ (InvitroGen) созданы для детектирования биоактивных TNF-α (Tumor Necrosis Factor α , фактор некроза опухоли α) и IL-1β (InterLeukine 1β, интерлейкин 1β) посредством наблюдения за активацией NF-κB пути. Эти клетки были созданы посредством стабильной трансфекции клеток эмбриональной почки человека HEK293 репортерным геном SEAP (секретируемая эмбриональная щелочная фосфатаза) под контролем минимального промотора INF-β (Interferon β, интерферон-β), слитого с пятью сайтами связывания NF-κB и пятью сайтами связывания AP-1. CD40L-сенсорные клетки HEK-Blue™ (InvitroGen) применяют для измерения биоактивности CD154 (CD40L) посредством секреции эмбриональной щелочной фосфатазы (SEAP) при активации NF-κB после стимуляции CD40. Эти клетки были созданы посредством стабильной трансфекции клеток HEK293 человеческим геном CD40 и NF-κB-индуцируемой конструкцией SEAP. Таким образом, клетки HEK-Blue™ измеряют биоактивность TNF-α/CD40 посредством секреции эмбриональной щелочной фосфатазы (SEAP) при активации NF-κB после стимуляции TNFR/CD40. Фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) представляет собой известный цитокин, вовлеченный в системное воспаление и регуляцию иммунных клеток. CD40L представляет собой костимулирующий белок, вовлеченный в активацию Т-клеток и развитие эффективных иммунных ответов, и считается вовлеченным в развитие аутоиммунных заболеваний, включающих сахарный диабет 1 типа (Margolles-Clark, E. et al. “Small molecule costimulatory blockade: organic dye inhibitors of the CD40-CD154 interaction,” J. Mol. Med., 2009, 87, 1133-1143).
TNFα- и CD40L-сенсорные клетки HEK-Blue (Invitrogen) (50000/лунка) инкубировали с антисмысловым (АС) олигонуклеотидом GED-0301 или с контрольным смысловым (С) олигонуклеотидом (ОГН; 4 мкг/мл) в течение 6 ч в присутствии липофектамина (ЛПФ), а затем среды, на протяжении 18 ч после обработки TNFα (1 нг/мл) или CD40L (25 нг/мл) в присутствии или в отсутствие TGF-β (200 нг/мл; 24 ч, среда DMEM (Dulbecco modified Eagle's medium, среда Игла, модифицирована по способу Дульбекко), пенициллин/стрептомицин, 2% сыворотка). GED-0301 представляет собой антисмысловой олигонуклеотид к SMAD7 (GTXGCCCCTTCTCCCXGCAGC, в котором X представляет собой 5-метил-2'-дезоксицитидин-5'-монофосфат (5-Me-dC) (SEQ ID NO: 6)). Секрецию SEAP, индуцированную TNFα или CD40L в этих клетках, количественно определяли, применяя QUANTI-Blue™, колориметрический ферментный тест, предоставленный производителем и специально разработанный для данной цели, со средой, которая меняет цвет на багрово-синий в присутствии SEAP, что можно количественно оценить, измеряя оптическую плотность при 625-655 нм. Данные представляют собой среднее из трех независимых экспериментов, проведенных в четырех повторах в каждой плашке, с применением значений, нормализованных к простимулированному ответу (только TNFα или CD40L) в необработанных контрольных клетках.
Эффекты TGF-β и GED-0301 на активацию NF-κB в клетках HEK-Blue посредством TNFα и CD40L, соответственно, показаны на Фиг. 2А и 2B. Результаты показывают, что и TNFα, и CD40L вызывали значительную активацию NF-κB (по измерению экспрессии SEAP) и что оба белка подавлялись TGF-β. Такое подавление значительно усиливалось при дальнейшей обработке антисмысловым олигонуклеотидом к SMAD7 GED-0301, что указывало на то, что данная обработка способна усиливать и/или восстанавливать эффекты TGF-β. В клеточных системах TGF-β может либо усиливать, либо ингибировать активацию NF-κB в зависимости от применяемого типа клеток (Hong, S. et al. “Smad7 sensitizes tumor necrosis factor induced apoptosis through the inhibition of antiapoptotic gene expression by suppressing activation of the nuclear factor-kappaB pathway,” Cancer Res., 2007, 67, 9577-9583 и ссылки в данной публикации). TGF-β был негативным регулятором NF-κB в B-клетках и в мононуклеарных клетках собственной пластинки (МКСП) слизистой оболочки кишечника человека. Результаты, полученные для трансфицированных клеток HEK, схожи с таковыми, полученными на клетках МКСП, на которых было показано, что TGF-β1 отрицательно регулирует активацию NF-κB в нормальных МКСП (поскольку предварительная обработка TGF-β1 подавляла TNF-α-индуцированную активацию NF-κB), и что лечение воспалительного заболевания кишечника МКСП специфичными к Smad7 антисмысловыми олигонуклеотидами приводило к ингибированию активации NF-κB (Monteleone, G. et al. “A failure of transforming growth factor-β1 negative regulation maintains sustained NF-κB activation in gut inflammation,” J. Biol. Chem., 2004, 279, 3925-3932).
Для доказательства того, что GED-0301 может проникать в исследуемые клетки сенсорные клетки HEK Blue (50000/лунка) инкубировали с меченым флуоресцеином GED-0301 АС ОГН в течение 48 ч в присутствии или в отсутствие липофектамина (ЛПФ, Invitrogen), а затем анализировали на предмет захвата клетками. Микроскопия подтвердила, что сенсорные клетки HEK Blue, которые инкубировали с меченым флуоресцеином GED-0301 в присутствии липофектамина, захватывали меченый флуоресцеином GED-0301 лучше, чем клетки, не обработанные липофектамином.
Пример 2: исследование распределения антисмысловых олигонуклеотидов к SMAD7 у мышей
Обычным мышам В6 (6 недель, самцы; Jackson Lab.) с диабетом, индуцированным многократными низкими дозами стрептозотоцина (СТЗ, специфичного β-клеточного токсина; 40 мг/кг в/б в течение 5 дней подряд), вводили меченые флуоресцеином антисмысловые олигонуклеотиды GED-0301 (TriLink) тремя разными способами: перорально (п/о), внутрибрюшинно (в/б) и подкожно (п/к) (125 мкг/мышь = 5 мг/кг; п/о посредством принудительного перорального кормления, применяя 500 мкл раствора бикарбоната, рН 9,5, для защиты от деградации в желудке). В две временные точки (4 ч и 24 ч) собирали и обрабатывали органы у двух различных животных: поджелудочную железу, печень, почки, селезенку, тимус, кишечник, головной мозг, кровь, лимфатические узлы поджелудочной железы, плечевые лимфатические узлы, лимфоидную ткань, ассоциированную с кишечником. Для анализа с помощью проточной цитометрии органы переваривали коллагеназой D (Roche), пропускали через приспособление для окрашивания клеток (70 мкм; BD Falcon), ресуспендировали в HBSS (Hanks balanced salt solution, сбалансированный солевой раствор Хенкса) и окрашивали живые клетки (набор реактивов LIVE/DEAD® fixable violet dead cell stain kit; Invitrogen) и лейкоциты (антимышиные антитела к CD45 с аллофикоцианином; eBioscience). Затем их анализировали на содержание флуоресцеина в живых клетках при помощи проточного цитометра BD LSR II (BD Biosciences, Сан-Джозе, штат Калифорния) и программного обеспечения FlowJo версия 7.2.2 (Ашланд, штат Орегон). Фиг. 3А показывает пример, иллюстрирующий способ установки дискриминационного окна для анализа результатов проточной цитометрии. Фиг. 3В включает иллюстративные результаты проточной цитометрии, полученные для соответствующего процента захвата красителя живыми клетками в специфичных органах, которые показывают значительный уровень захвата антисмыслового олигонуклеотида (процент FITC+) поджелудочной железой, лимфатическими узлами поджелудочной железы и другими органами (как лейкоцитами, CD45+/FITC+, так и другими клетками, CD45-/FITC+), особенно после п/к введения. Данные результаты подтверждают, что GED-0301 может доставляться в специфичные органы при применении клинически приемлемых способов введения, включающих подкожное введение.
Многоканальные микроскопические изображения высокого разрешения (Фиг. 4) подтвердили распределение GED-0301 в поджелудочную железу после подкожного введения флуоресцентно меченого антисмыслового олигонуклеотида в соответствии с результатами проточной цитометрии (Фиг. 3В). Цветовое обозначение: зеленый - флуоресцентный GED0301, серый - DAPI (маркер клеточного ядра), красный - инсулин (показывающий образующие инсулин β-клетки) и синий - CD45 (показывающий CD45 или общий лейкоцитарный антиген, LCA, маркер элементов кровеносной системы, которые включают клетки иммунитета и воспаления).
Пример 3: In vivo исследования с помощью антисмысловых олигонуклеотидов к SMAD7
Следующие in vivo исследования можно применять для определения эффекта лечения на животных моделях
Исследование антисмысловых олигонуклеотидов к SMAD7 по обращению гипергликемии у мышей NOD
Не страдающие ожирением мыши с диабетом (NOD), например, мыши NOD, применяли в интервенционном исследовании по предотвращению диабета, где лечение начинали только после начала гипергликемии. Мыши NOD представляют собой широко применяемую животную модель диабета 1 типа (Roep, B.O. et al. Satisfaction (not) guaranteed: re-evaluating the use of animal models of type 1 diabetes. Nat. Rev. Immunol., 2004, 4, 989-997), и применяются для оценки большого числа возможных лечений (Shoda, L. K. et al. “A comprehensive review of interventions in the NOD mouse and implications for translation,” Immunity, 2005, 23, 115-126). Доставляли восьминедельных преддиабетных самок мышей (Taconic) и, начиная с недели 10 (после акклиматизации), наблюдали за глюкозурией два раза в неделю. У животных, которые оказывались положительными, отслеживали уровень глюкозы в крови (гликемию) три раза в неделю. Животные с повышенным уровнем глюкозы (гликемия не натощак >200 мг/дл) в течение двух дней подряд получали один имплант капсулы медленно высвобождающегося инсулина (LinBit, LinShin Canada, Inc.) для предотвращения тяжелой формы гипергликемии и истощения/перегрузки оставшихся β-клеток и начинали получать лечение. Препараты вводили п/к, поскольку данный способ введения является клинически значимым и исследования распределения, описанные выше, показали, что он является эффективным для распределения в поджелудочную железу, лимфатические узлы поджелудочной железы и другие органы представляющие возможный интерес. Животных распределяли в одну из трех групп лечения в соответствии с предварительно определенной схемой чередования в порядке развития у них гипергликемии. Препараты (GED-0301 = Smad7 АС ОГН; 125 мкг/мышь) и соответствующие контроли (С ОГН и только физиологический раствор) вводили ежедневно. За животными наблюдали два раза в неделю и оценивали их способность поддерживать нормогликемию. После исчезновения эффектов имплантированных инсулиновых капсул (около 25 дней) животных с тремя последовательными значениями уровня глюкозы >250 мг/дл считали заболевшими диабетом, их умерщвляли и отбирали репрезентативные органы (поджелудочную железу, лимфатические узлы поджелудочной железы). У животных, не заболевших диабетом, ежедневное лечение прекращали через 10 недель, и наблюдали их в течение дополнительных 12 недель (всего до 150 дней), чтобы определить, существует ли продолжительный эффект. В конце всех животных умерщвляли и отбирали репрезентативные органы (поджелудочную железу, лимфатические узлы поджелудочной железы и другие).
Результаты исследования показаны на Фиг. 5 с данными об уровне глюкозы в крови на Фиг. 5А и соответствующей кривой выживаемости Каплана-Мейера, показывающей процент животных, остающихся без диабета, в зависимости от времени, на Фиг. 5В. Лечение начинали после начала гипергликемии, когда уже произошло повреждение β-клеток. Соответственно, тяжелая форма гипергликемии может развиться очень быстро. У всех животных, обработанных физиологическим раствором или контрольным смысловым олигонуклеотидом, развивался диабет (n=7 и 6, соответственно), о чем свидетельствует гипергликемия (уровень глюкозы в крови >250 мг/дл) после истощения импланта LinBit с медленно высвобождающимся инсулином ко дню 20-25. Среди животных, обработанных активным антисмысловым олигонуклеотидом GED-0301, у 6 из 11 обработанных животных не развивалась гипергликемия, и они оставались без диабета до окончания исследования (дня 150), в течение длительного времени после прекращения лечения (день 70).
Для проверки глюкозного ответа у животных без диабета в конце исследования (день 150) проводили пероральный глюкозотолерантный тест (ПОГТТ) у нескольких обработанных GED-0301 мышей, а также у контрольных мышей. Глюкозу в дозировке 150 мг вводили посредством принудительного перорального кормления мышам после 16 часового голодания и отбирали образцы крови в заранее определенные временные интервалы продолжительностью до 150 мин. Результаты, показанные на Фиг. 6, подтверждают, что глюкозный ответ и, следовательно, способность секретировать инсулин, был сравним с таковым у здоровых животных. Уровень глюкозы в крови возвращался к норме в течение 150 мин после перорального введения у всех животных.
Конфокальную микроскопию высокого разрешения со срезами поджелудочной железы обработанных GED-0301 мышей NOD, которые не заболели диабетом к концу исследования (день 150), проводили, чтобы подтвердить наличие образующих инсулин β-клеток. Фиг. 7 показывает серию многоканальных Z-стопок изображений репрезентативных содержащих островки срезов поджелудочной железы из обработанных GED-0301 мышей и соответствующих контролей. Различные цвета (столбики) обозначают следующее: синий - DAPI (маркер клеточного ядра), красный - инсулин (указывающий на вырабатывающие инсулин β-клетки) и зеленый - глюкагон (указывающий на вырабатывающие глюкагон α-клетки). Масштабная линейка 100 мкм. В то время как у нормальных контрольных мыши без диабета были нормальные островки, содержащие как инсулин- так и глюкагон-образующие клетки (верхний ряд), мыши NOD, которые заболели диабетом во время исследования, утратили вырабатывающие инсулин β-клетки из островков (нижний ряд; из обработанных смысловым олигонуклеотидом мышей, у которых не восстановилась нормогликемия). У животных, обработанных антисмысловым (АС) олигонуклеотидом GED-0301, которые не заболели диабетом после лечения, начатом при начале гипергликемии, было несколько островков, которые утратили образующие инсулин клетки (второй ряд сверху, показывающий наличие глюкагона, но не инсулина), но у них также были островки с сохраненными инсулин-образующими клетками (третий ряд сверху). Следовательно, обработка GED-0301, начатая в начале гипергликемии, по-видимому, противодействует действию аутоиммунной атаки у мышей NOD и сохраняет вырабатывающие инсулин β-клетки в количестве, достаточном для поддержания нормального глюкозного ответа в крови и предотвращения начала гипергликемии.
Исследование антисмысловых олигонуклеотидов к SMAD7 при трансплантации островков
Восстановление передачи сигнала через TGF-β в локальном микроокружении оказалось перспективным в экспериментальной модели аллогенной трансплантации островков, в том числе при наличии лежащего в основе аутоиммунного заболевания. Обработку GED-0301 можно провести для определения эффекта антисмысловых олигонуклеотидов к SMAD7 на выживание и/или толерантность к аллогенным трансплантатам островков. В частности, можно определить эффект GED-0301 по предотвращению отторжения и/или увеличению продолжительности выживания островков в модели аллогенной трансплантации у грызунов, заболевших диабетом при введении специфичного для бета-клеток токсина (СТЗ). Первичные конечные точки могут включать выживание аллотрансплантата островков, маркеры активации на Т-лимфоцитах, дендритных клетках, частоту и супрессорную функцию Трег и других супрессорных клеток в виде корреляции с экспрессией/регуляцией Smad7 в месте трансплантации.
Исследование антисмысловых олигонуклеотидов к SMAD7 и неспецифичного воспаления при диабете 2 типа
Поскольку неспецифичное системное и местное воспаление характеризует преддиабетическое состояние и диабет 2 типа, можно определить потенциальную роль SMAD7 в развитии неспецифичного воспаления внутри панкреатического островка. Более того, можно изучить роль SMAD7 при сосудистых осложнениях при диабете.
Исследование антисмысловых олигонуклеотидов к SMAD7 при диабетической нефропатии
При диабетической нефропатии человека и других протеинурических гломерулярных болезнях Smad7 сильно повышен. Это повышение происходит в первую очередь в подоцитах, гломерулярных клетках, отвечающих за целостность гломерулярного фильтрационного барьера и за предотвращение альбуминурии, независимого предиктора кардиоваскулярного исхода в общей популяции. Действие на TGF-β является предметом интенсивного прикладного исследования (исследование с пирфенидоном). В этих исследованиях результаты, касающиеся вылечивания диабетической нефропатии и других хронических заболеваний почек, неожиданно оказались отрицательными. Восстановление полноценной передачи сигнала через TGF-β посредством ингибирования Smad7 может быть перспективным и новым подходом к лечению данных состояний. Установленные экспериментальные модели диабетической нефропатии, разработанные Консорциумом по диабетическим осложнениям Национальных Институтов Здравоохранения, можно применять для получения предварительных in vivo данных по мягким и тяжелым почечным исходам (альбуминурии, уровне гломерулярной фильтрации, гламерулосклерозе). Последующие клинические исследования можно разработать в Клинике диабетической нефропатии в Институте исследования диабета.
Исследование действия антисмысловых олигонуклеотидов к SMAD7 на стимулированную глюкозой секрецию инсулина
Мыши с β-клетками поджелудочной железы со сверхэкспрессией Smad7 характеризуются нарушением выделения инсулина и повышенным уровнем глюкозы натощак. Таким образом, ингибирование Smad7 могло бы привести к улучшению функции β-клеток поджелудочной железы. Можно провести эксперименты по стимулированной глюкозой выработке инсулина в островках человека, генетически измененных для экспрессии SMAD7 на разном уровне. В дальнейших исследованиях можно изучать пациентов для определения роли ингибирования Smad7 в непереносимости глюкозы у объектов с преддиабетическим состоянием.
Включение сведений посредством ссылки
Полное изложение содержания каждого из патентных документов и научных статей, процитированных здесь, включено посредством ссылки в любых целях.
Эквиваленты
Настоящее изобретение может быть осуществлено в других специфичных формах с выходом за пределы его существенных характеристик. Таким образом, вышеизложенные варианты осуществления настоящего изобретения следует считать скорее иллюстративными, чем ограничивающими изобретение, описанное здесь. Объем изобретения указан скорее в прилагаемой формуле изобретения, чем в вышеизложенном описании, и предполагается, что все изменения в пределах значения и диапазона эквивалентности формулы изобретения включены в нее.
Claims (26)
1. Способ лечения и/или предотвращения диабета посредством предотвращения разрушения β-клеток панкреатических островков, где указанный способ включает введение нуждающемуся в нем пациенту эффективного количества антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7, содержащего нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 и SEQ ID NO: 12, или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Способ по п. 1, в котором диабет выбирают из группы, состоящей из диабета 1 типа, диабета 2 типа и гестационного диабета.
3. Способ улучшения выживания клеток панкреатических островков после трансплантации посредством предотвращения разрушения β-клеток панкреатических островков, где указанный способ включает введение нуждающемуся в нем пациенту эффективного количества антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7, содержащего нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 и SEQ ID NO: 12, или его фармацевтически приемлемой соли.
4. Способ лечения и/или предотвращения гипергликемии посредством предотвращения разрушения β-клеток панкреатических островков, где указанный способ включает введение нуждающемуся в нем пациенту эффективного количества антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7, содержащего нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 и SEQ ID NO: 12, или его фармацевтически приемлемой соли.
5. Способ по любому из пп. 1, 3 или 4, в котором антисмысловой олигонуклеотид к SMAD7 содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 6 или SEQ ID NO: 10.
6. Способ по любому из пп. 1, 3 или 4, в котором антисмысловой олигонуклеотид к SMAD7 вводят парентерально.
7. Способ по п. 6, в котором антисмысловой олигонуклеотид к SMAD7 вводят подкожно.
8. Способ по любому из пп. 1, 3 или 4, в котором антисмысловой олигонуклеотид к SMAD7 содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 10.
9. Способ по п. 8, в котором две или более межнуклеозидных связей антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7, содержащего нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 10, представляют собой тиофосфатные связи.
10. Способ по п. 8, в котором все межнуклеозидные связи антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7, содержащего нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 10, представляют собой тиофосфатные связи.
11. Способ лечения и/или предотвращения диабета посредством предотвращения разрушения β-клеток панкреатических островков, где указанный способ включает введение нуждающемуся в нем пациенту фармацевтической композиции, содержащей:
эффективное количество антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7, содержащего нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 и SEQ ID NO: 12, или его фармацевтически приемлемую соль; и
фармацевтически приемлемый носитель.
12. Способ улучшения выживания клеток панкреатических островков после трансплантации посредством предотвращения разрушения β-клеток панкреатических островков, где указанный способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции, содержащей:
эффективное количество антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7, содержащего нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 и SEQ ID NO: 12, или его фармацевтически приемлемую соль; и
фармацевтически приемлемый носитель.
13. Способ лечения и/или предотвращения гипергликемии посредством предотвращения разрушения β-клеток панкреатических островков, где указанный способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции, содержащей:
эффективное количество антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7, содержащего нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 и SEQ ID NO: 12, или его фармацевтически приемлемую соль; и
фармацевтически приемлемый носитель.
14. Способ по любому из пп. 11-13, в котором антисмысловой олигонуклеотид к SMAD7 содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 6 или SEQ ID NO: 10.
15. Способ по любому из пп. 11-13, в котором фармацевтическую композицию вводят парентерально.
16. Способ по п. 15, в котором фармацевтическую композицию вводят подкожно.
17. Способ по любому из пп. 11-13, в котором антисмысловой олигонуклеотид к SMAD7 содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 10.
18. Способ по п. 17, в котором две или более межнуклеозидных связей антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7, содержащего нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 10, представляют собой тиофосфатные связи.
19. Способ по п. 17, в котором все межнуклеозидные связи антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7, содержащего нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 10, представляют собой тиофосфатные связи.
20. Способ по п. 11, в котором диабет выбран из группы, состоящей из диабета 1 типа, диабета 2 типа и гестационного диабета.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261625904P | 2012-04-18 | 2012-04-18 | |
US61/625,904 | 2012-04-18 | ||
PCT/US2013/037150 WO2013158868A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-04-18 | Methods of treating diabetes and/or promoting survival of pancreatic islets after transplantation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014146170A RU2014146170A (ru) | 2016-06-10 |
RU2667960C2 true RU2667960C2 (ru) | 2018-09-25 |
Family
ID=48326412
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014146170A RU2667960C2 (ru) | 2012-04-18 | 2013-04-18 | Способы лечения диабета и/или улучшения выживания панкреатических островков после трансплантации |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10081809B2 (ru) |
EP (1) | EP2839004B1 (ru) |
JP (2) | JP6348484B2 (ru) |
KR (1) | KR20150003824A (ru) |
CN (2) | CN104487574B (ru) |
AU (1) | AU2013249191B2 (ru) |
CA (1) | CA2870547A1 (ru) |
DK (1) | DK2839004T3 (ru) |
ES (1) | ES2732252T3 (ru) |
HK (1) | HK1207117A1 (ru) |
IN (1) | IN2014DN08158A (ru) |
MX (1) | MX370149B (ru) |
NZ (1) | NZ630914A (ru) |
RU (1) | RU2667960C2 (ru) |
WO (1) | WO2013158868A1 (ru) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITRM20030149A1 (it) | 2003-04-02 | 2004-10-03 | Giuliani Spa | Oligonucleotidi (odn) antisenso per smad7 e loro usi in campo medico |
PT2364360T (pt) | 2008-11-13 | 2017-06-27 | Nogra Pharma Ltd | Composições em sentido reverso e métodos de as fabricar e utilizar |
EP2748611B1 (en) | 2011-09-15 | 2016-11-23 | Nogra Pharma Limited | Methods for monitoring responsiveness to anti-smad7 therapy |
NZ630914A (en) | 2012-04-18 | 2017-01-27 | Nogra Pharma Ltd | Methods of treating diabetes and/or promoting survival of pancreatic islets after transplantation |
US10006029B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-26 | Nogra Pharma Limited | Methods of treating colorectal cancer |
ES2704092T3 (es) * | 2014-04-30 | 2019-03-14 | Procter & Gamble | Composición limpiadora |
WO2015169966A2 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Nogra Pharma Limited | Methods for treating inflammatory bowel disease |
EA201790867A1 (ru) | 2014-10-17 | 2017-08-31 | Ногра Фарма Лимитед | Способы и композиции для лечения субъекта антисмысловым олигонуклеотидом smad7 |
EP3165593B1 (en) * | 2015-10-29 | 2019-01-23 | The Procter and Gamble Company | Liquid detergent composition |
EP3162878A1 (en) * | 2015-10-29 | 2017-05-03 | The Procter and Gamble Company | Liquid detergent composition |
WO2017147276A1 (en) | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Celgene Corporation | Methods of treating intestinal fibrosis using smad7 inhibition |
WO2019217571A1 (en) * | 2018-05-08 | 2019-11-14 | University Of Miami | Materials and methods for the delivery of therapeutic nucleic acids to tissues |
JOP20210298A1 (ar) | 2019-05-14 | 2023-01-30 | Provention Bio Inc | طرق وتركيبات للوقاية من مرض السكري من النوع الأول |
KR20230092863A (ko) | 2020-06-11 | 2023-06-26 | 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 | 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003037368A2 (en) * | 2001-11-02 | 2003-05-08 | Klinikum Der Universität Regensburg | Smad7 inhibitors for the treatment of cns diseases |
WO2009129544A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Baxter International Inc. | Microsphere-based composition for preventing and/or reversing new-onset autoimmune diabetes |
RU2434942C2 (ru) * | 2004-09-28 | 2011-11-27 | Кварк Фармасьютикалс, Инк. | Олигорибонуклеотиды и способы их применения для лечения острой почечной недостаточности и других заболеваний |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6656475B1 (en) | 1997-08-01 | 2003-12-02 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Growth differentiation factor receptors, agonists and antagonists thereof, and methods of using same |
ITRM20030149A1 (it) * | 2003-04-02 | 2004-10-03 | Giuliani Spa | Oligonucleotidi (odn) antisenso per smad7 e loro usi in campo medico |
DK3604537T3 (da) * | 2003-06-13 | 2022-02-28 | Alnylam Europe Ag | Dobbeltstrenget ribonukleinsyre med forøget effektivitet i en organisme |
ITRM20030393A1 (it) * | 2003-08-11 | 2005-02-12 | Giuliani Spa | Uso di oligonucleotidi (odn) antisenso per smad7 per il trattamento delle patologie mediate dal fattore di trascrizione nucleare nf-kb. |
GB0326778D0 (en) | 2003-11-18 | 2003-12-24 | Imp College Innovations Ltd | Biological materials and uses thereof |
DK1799269T3 (en) | 2004-09-28 | 2016-10-03 | Quark Pharmaceuticals Inc | Oligoribonucleotides and methods of use thereof for treating alopecia, acute renal failure, and other diseases |
WO2007039151A1 (en) * | 2005-09-28 | 2007-04-12 | Universität Zürich | Blockers of transforming growth factor beta and its receptors for the treatment of infectious diseases |
PT2364360T (pt) | 2008-11-13 | 2017-06-27 | Nogra Pharma Ltd | Composições em sentido reverso e métodos de as fabricar e utilizar |
EP2748611B1 (en) | 2011-09-15 | 2016-11-23 | Nogra Pharma Limited | Methods for monitoring responsiveness to anti-smad7 therapy |
NZ630914A (en) | 2012-04-18 | 2017-01-27 | Nogra Pharma Ltd | Methods of treating diabetes and/or promoting survival of pancreatic islets after transplantation |
US10006029B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-26 | Nogra Pharma Limited | Methods of treating colorectal cancer |
EP2970419B8 (en) | 2013-03-15 | 2019-12-11 | Nogra Pharma Limited | Methods of treating colorectal cancer |
WO2015169966A2 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Nogra Pharma Limited | Methods for treating inflammatory bowel disease |
EA201790867A1 (ru) | 2014-10-17 | 2017-08-31 | Ногра Фарма Лимитед | Способы и композиции для лечения субъекта антисмысловым олигонуклеотидом smad7 |
CA2964673A1 (en) | 2014-10-17 | 2016-04-21 | Nogra Pharma Limited | Methods for dosing and monitoring smad7 antisense oligonucleotide treatment using biomarker levels |
CA3000569A1 (en) | 2015-09-30 | 2017-04-06 | Nogra Pharma Limited | Methods of using smad7 antisense oligonucleotides based on biomarker expression |
US20210207143A1 (en) | 2016-02-24 | 2021-07-08 | Nogra Pharma Limited | Methods of Treating Celiac Disease Using SMAD7 Inhibition |
US20190328770A1 (en) | 2016-12-30 | 2019-10-31 | Nogra Pharma Limited | Compositions of smad7 antisense oligonucleotide and methods of treating or preventing psoriasis |
-
2013
- 2013-04-18 NZ NZ630914A patent/NZ630914A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-04-18 AU AU2013249191A patent/AU2013249191B2/en not_active Ceased
- 2013-04-18 CN CN201380020520.2A patent/CN104487574B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-04-18 US US14/394,999 patent/US10081809B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-04-18 KR KR1020147032172A patent/KR20150003824A/ko active IP Right Grant
- 2013-04-18 DK DK13721452.4T patent/DK2839004T3/da active
- 2013-04-18 EP EP13721452.4A patent/EP2839004B1/en active Active
- 2013-04-18 WO PCT/US2013/037150 patent/WO2013158868A1/en active Application Filing
- 2013-04-18 CA CA2870547A patent/CA2870547A1/en not_active Abandoned
- 2013-04-18 CN CN201710440085.9A patent/CN107252492A/zh active Pending
- 2013-04-18 JP JP2015507173A patent/JP6348484B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-04-18 ES ES13721452T patent/ES2732252T3/es active Active
- 2013-04-18 IN IN8158DEN2014 patent/IN2014DN08158A/en unknown
- 2013-04-18 RU RU2014146170A patent/RU2667960C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-04-18 MX MX2014012650A patent/MX370149B/es active IP Right Grant
-
2015
- 2015-08-11 HK HK15107742.9A patent/HK1207117A1/xx unknown
-
2018
- 2018-05-31 JP JP2018104372A patent/JP2018131468A/ja active Pending
- 2018-08-10 US US16/100,906 patent/US10443056B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2019
- 2019-09-04 US US16/559,974 patent/US20200239884A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003037368A2 (en) * | 2001-11-02 | 2003-05-08 | Klinikum Der Universität Regensburg | Smad7 inhibitors for the treatment of cns diseases |
RU2434942C2 (ru) * | 2004-09-28 | 2011-11-27 | Кварк Фармасьютикалс, Инк. | Олигорибонуклеотиды и способы их применения для лечения острой почечной недостаточности и других заболеваний |
WO2009129544A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Baxter International Inc. | Microsphere-based composition for preventing and/or reversing new-onset autoimmune diabetes |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
MIZOBUCHI T., et al., Differential expression of Smad7 transcripts identifies the CD4+CD45RChigh regulatory T cells that mediate type V collagen-induced tolerance to lung allografts.J Immunol. 2003 Aug 1;171(3):1140-7. * |
MIZOBUCHI T., et al., Differential expression of Smad7 transcripts identifies the CD4+CD45RChigh regulatory T cells that mediate type V collagen-induced tolerance to lung allografts.J Immunol. 2003 Aug 1;171(3):1140-7. SMART NG., et al., Conditional expression of Smad7 in pancreatic beta cells disrupts TGF-beta signaling and induces reversible diabetes mellitus.PLoS Biol. 2006 Feb;4(2):e39. Epub 2006 Jan 31. * |
SMART NG., et al., Conditional expression of Smad7 in pancreatic beta cells disrupts TGF-beta signaling and induces reversible diabetes mellitus.PLoS Biol. 2006 Feb;4(2):e39. Epub 2006 Jan 31. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6348484B2 (ja) | 2018-06-27 |
WO2013158868A1 (en) | 2013-10-24 |
US20150315573A1 (en) | 2015-11-05 |
JP2018131468A (ja) | 2018-08-23 |
DK2839004T3 (da) | 2019-07-01 |
EP2839004B1 (en) | 2019-06-12 |
US10081809B2 (en) | 2018-09-25 |
AU2013249191A1 (en) | 2014-10-09 |
MX370149B (es) | 2019-12-03 |
US20190136237A1 (en) | 2019-05-09 |
ES2732252T3 (es) | 2019-11-21 |
CA2870547A1 (en) | 2013-10-24 |
KR20150003824A (ko) | 2015-01-09 |
NZ630914A (en) | 2017-01-27 |
HK1207117A1 (en) | 2016-01-22 |
CN104487574A (zh) | 2015-04-01 |
AU2013249191B2 (en) | 2019-01-03 |
US10443056B2 (en) | 2019-10-15 |
RU2014146170A (ru) | 2016-06-10 |
EP2839004A1 (en) | 2015-02-25 |
IN2014DN08158A (ru) | 2015-05-01 |
MX2014012650A (es) | 2015-04-08 |
US20200239884A1 (en) | 2020-07-30 |
JP2015514778A (ja) | 2015-05-21 |
CN104487574B (zh) | 2017-07-07 |
CN107252492A (zh) | 2017-10-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2667960C2 (ru) | Способы лечения диабета и/или улучшения выживания панкреатических островков после трансплантации | |
KR101800333B1 (ko) | 아포지방단백질 ciii (apociii) 발현의 조정 | |
CN103429739B (zh) | 制备产生和分泌胰岛素的肠内分泌细胞的方法 | |
US20190100758A1 (en) | Methods of Treating Colorectal Cancer | |
KR20150118180A (ko) | 지질단백질 리파제 결핍 (lpld) 모집단에서 아포지질단백질 c-iii (apociii) 발현의 조절 | |
AU2014229985A1 (en) | Methods of treating colorectal cancer | |
US20180113139A1 (en) | Methods and compositions for diagnosing and treating inflammatory bowel disorders | |
JP2021106625A (ja) | Il−34アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびその使用方法 | |
KR20170122769A (ko) | 지방이상증 집단에서 아포지단백질 C-III (ApoCIII) 발현의 조절 | |
JP6055845B2 (ja) | ペプチドおよびその使用 | |
WO2000037089A1 (en) | Cyclic adenosine diphosphate ribose analogues for modulating t cell activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200419 |