RU2430719C2 - Способ приготовления фармацевтических композиций с нестойким пластификатором - Google Patents

Способ приготовления фармацевтических композиций с нестойким пластификатором Download PDF

Info

Publication number
RU2430719C2
RU2430719C2 RU2008123049/15A RU2008123049A RU2430719C2 RU 2430719 C2 RU2430719 C2 RU 2430719C2 RU 2008123049/15 A RU2008123049/15 A RU 2008123049/15A RU 2008123049 A RU2008123049 A RU 2008123049A RU 2430719 C2 RU2430719 C2 RU 2430719C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
unstable
plasticizer
mixture
extruder
drug
Prior art date
Application number
RU2008123049/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008123049A (ru
Inventor
Джей Партибан ЛАКШМАН (US)
Джей Партибан Лакшман
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2008123049A publication Critical patent/RU2008123049A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2430719C2 publication Critical patent/RU2430719C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
    • B30B11/22—Extrusion presses; Dies therefor
    • B30B11/24—Extrusion presses; Dies therefor using screws or worms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Заявленное изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, и касается способа приготовления твердой лекарственной формы для перорального применения, которая содержит плохо растворимое и/или плохо формующееся лекарственное вещество и гидрофильный полимер. Способ осуществляют с применением экструдера в присутствии нестойкого пластификатора, представляющего собой сжиженный газ или сверхкритический флюид, например такой, как сверхкритический диоксид углерода. Нестойкий пластификатор добавляют с целью ускорения обработки материалов. Нестойкий пластификатор служит для снижения вязкости формуемой смеси и/или улучшения растворимости лекарственного вещества. 2 н. и 7 з.п. ф-лы.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу приготовления твердых препаратов для перорального применения лекарственных веществ, например плохо растворимого лекарственного вещества или плохо формующейся смеси.
Особенностью способа является использование нестойкого пластификатора в экструдере, например в двухвинтовом экструдере.
Предпосылки создания изобретения.
Слабо растворимые лекарственные вещества обычно обладают низким всасыванием и низкой биодоступностью. Чтобы улучшить скорость их растворения и растворимость, ученые стремятся снизить размер частиц лекарственных веществ, увеличивая, таким образом, удельную поверхность, доступную для растворения. Одним из видов лекарственных форм, который используют для осуществления такого снижения размера частиц, является дисперсия твердого вещества. Твердые дисперсии можно определить как молекулярные дисперсии лекарственного вещества в инертном носителе в твердом состоянии.
Для получения твердой дисперсии используют различные методы. Например, при плавлении физической смеси лекарственного вещества и носителя, например полимера, можно получить эвтектическую смесь. Недостаток этого подхода состоит в том, что лекарственное вещество начинает разлагаться в результате воздействия высоких температур, необходимых для плавления компонентов.
Другая методика, солвентный метод, состоит в растворении лекарственного вещества и носителя в растворителе, например органическом растворителе, с образованием однородного раствора, с последующим выпариванием растворителя. Эта методика может быть нежелательной потому, что в конечной твердой дисперсии может присутствовать остаточное содержание органического растворителя. К тому же, органические растворители нежелательно использовать по экологическим и экономическим соображениям.
Плохо формующиеся лекарственные вещества сами по себе обычно не образуют физически цельных агрегатов, которые могли бы выдержать обычное обращение. Чтобы улучшить прочность и устойчивость к технологическим обработкам таких таблеток, производители обычно применяют значительные количества формообразующих веществ, которые смешивают с лекарственным веществом перед формованием. Эти смеси формуют во влажном виде со связующими, чтобы максимально увеличить содержание лекарственного вещества. При оптимальном составе и технологии лекарственные средства могут содержать до 60% лекарственного вещества. Однако обычно трудно достичь содержания в 70% или выше и еще более трудно достичь содержания в лекарстве 70-80% или выше лекарственного вещества.
Для соединений, которые применяют в больших дозах, например 600 мг и 1000 мг, проблемой становится размер таблеток в соотношении к возможному размеру глотка, когда в составе таблеток используют большие количества формообразующих веществ. Аналогично некоторые лекарственные вещества могут стать нестабильными при использовании больших количеств формообразующих веществ. Поэтому снижение до минимума содержания формообразующих веществ может привести к повышенной устойчивости и увеличению срока годности. Кроме того, применение сниженных количеств формообразующих веществ приводит к снижению стоимости.
Поэтому существует потребность в способе приготовления лекарственных составов, особенно твердых дисперсий, из плохо растворимых лекарственных веществ без риска термического разложения лекарственного вещества и/или необходимости применения органического растворителя. Аналогично, для плохо формующихся лекарственных веществ, в которых доступны минимальные количества полимера, вязкость расплава может быть очень высокой, что приводит к трудностям при обработке. Настоящее изобретение решает эту проблему путем применения нестойкого пластификатора во время обработки лекарственного вещества и носителя в экструдере.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение представляет собой способ получения лекарственного состава, который включает следующие стадии:
(а) соединение, по крайней мере, лекарственного вещества (например, плохо растворимого и/или плохо формующегося лекарственного вещества) и полимера в экструдере, например двухвинтовом экструдере;
(б) нагревание лекарственного вещества и/или полимера, образующего смесь при нагревании;
(в) введение неустойчивого пластификатора в смесь с образованием пластифицированной смеси; неустойчивый пластификатор может представлять собой сжиженный газ, например сверхкритический флюид. Особенно пригодным является сверхкритический диоксид углерода;
(г) удаление неустойчивого пластификатора из пластифицированной смеси с образованием продукта; и
(д) охлаждение продукта.
В предпочтительном альтернативном варианте неустойчивый пластификатор можно вводить в экструдер одновременно с введением лекарственного вещества и полимера.
В еще одном предпочтительном варианте неустойчивым пластификатором можно заместить частично неустойчивый пластификатор. Например, гидрат сорбита можно применять в качестве частично неустойчивого пластификатора. Воду можно удалить из гидрата сорбита с выделением сорбита.
Подробное описание сущности изобретения
Настоящее изобретение представляет собой способ приготовления лекарственных составов, содержащих лекарственное вещество, конкретно плохо растворимое или плохо формующееся лекарственное вещество. Способ по настоящему изобретению в качестве отличительного признака включает обработку лекарственного вещества, полимера (например, гидрофильного полимера) и нестойкого пластификатора в экструдере.
В настоящем описании под выражением «лекарственный состав» понимают смесь или дисперсию, включающую лекарственное вещество, предназначенное для применения млекопитающими, например человеком, для предотвращения, лечения или сдерживания конкретной болезни или условий, воздействующих на млекопитающее. Лекарственный состав сам по себе может обозначать твердую дисперсию (например, таблетку в целом) или состоять из компонентов, каждый из которых представляет собой твердую дисперсию (например, гранулы, которые в дальнейшем формуют в виде таблеток).
В настоящем описании под выражением «фармацевтически приемлемый» понимают такие соединения, материалы, составы и/или лекарственные формы, которые являются, по сложившимся в медицине представлениям, подходящим для контакта с тканями млекопитающих, конкретно людей, без избыточной токсичности, раздражающего действия, аллергических реакций и других осложнений, соизмеримых с обоснованным соотношением выгода/риск.
В настоящем описании под выражением «лекарственное вещество» понимают любое соединение, вещество, лекарство, медикамент или активный ингредиент, обладающий лекарственным или фармакологическим воздействием, и который подходит для назначения млекопитающему, например человеку, в композиции, которая особенно подходит для перорального назначения.
Лекарственными веществами, которые особенно подходят для настоящего изобретения, являются те, которые плохо растворимы или нерастворимы в воде. В настоящем описании под выражением «плохо растворимое в воде» или «плохо растворимое» понимают такое соединение, растворимость которого в воде при 20°C ниже 1%, то есть «от плохо растворимого до практически нерастворимого или нерастворимого лекарства), как оно описано в Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, p.212, D.B.Troy, Изд., Lippincott Williams & Wilkins (2005).
Также подходят для использования в настоящем изобретении те вещества, которые плохо формуются. В настоящем описании под выражением «плохо формующееся» понимают соединение, которое с трудом образует таблетки при силовом воздействии. Таблетка, полученная исключительно из лекарственного вещества, весящего 1 г и сжатого при усилии, составляющем от 5 до 25 кН при времени воздействия до 30 с, будет обладать хрупкостью на уровне или превышающем приемлемый предел в 1,0 мас.%, когда таблетки, весящие примерно 10 г (или по крайней мере 20 штук) испытывают после 500 падений немедленно после прессования. Такие соединения могут требовать дополнительной обработки и специального способа приготовления, например, влажного гранулирования или уплотнения катком перед прессованием. Высокие дозировки лекарственного вещества могут также делать лекарственные вещества не подходящими для прямого прессования вследствие низкой сыпучести и низкой сжимаемости.
Примеры классов лекарственных средств включают, но не ограничиваются ими, противовоспалительные вещества, коронарные сосудорасширяющие средства, церебральные сосудорасширяющие средства, сосудорасширяющие средства для периферических сосудов, дезинфицирующие средства, психотропные средства, противоманиакальные средства, стимуляторы, антигистаминные средства, противораковые лекарственные вещества, седативные средства для желудочно-кишечного тракта, противостенокардические лекарственные средства, сосудорасширяющие средства, средства против аритмии, антигипертензивные лекарственные средства, сосудосуживающие средства и средства против мигрени, антикоагулянты и антитромботические средства, анальгетики, жаропонижающие средства, гипнотические, противорвотные, противоконвульсивные, лекарства для лечения нервно-мышечных болезней, препараты для лечения гипер- и гипогликемии, тироидные и противотироидные лекарственные вещества, диуретики, противосудорожные вещества, маточные релаксанты, лекарственные вещества против ожирения, анаболические лекарственные вещества и эритропоэтические лекарственные вещества.
Типичные плохо растворимые лекарственные вещества включают, но не ограничиваются ими, ибупрофен, индометацин, нифедипин, фенацетин, фентоин, дигитоксин, дигоксин, нилвадипин, диазепам, гризеофульвин, хлорамфеникол и сульфатиазол.
Типичные плохо формующиеся лекарственные вещества включают, но не ограничиваются ими, ацетаминофен, ибупрофен и фенацетин.
Лекарственное вещество (вещества) присутствуют в лекарственных составах по настоящему изобретению в терапевтически эффективных количествах или концентрациях. Такие терапевтически эффективные количества или концентрации известны лицам, квалифицированным в данной области техники, как количества или концентрации, меняющиеся при изменении используемого лекарственного вещества и показаний к применению. Например, в соответствии с настоящим изобретением лекарственное вещество может присутствовать в количестве, составляющем от примерно 0,05 до примерно 99 мас.% от массы лекарственного состава. В одном из предпочтительных вариантов лекарственное вещество может присутствовать в количестве, составляющем от примерно 10 мас.% до примерно 95 мас.% от массы лекарственного состава.
В настоящем описании под выражением «полимер» понимают полимер или смесь полимеров, которая имеет температуру стеклования, температуру размягчения или температуру плавления сама по себе или в комбинации. Температура стеклования (Тс) представляет собой температуру, при которой свойства этого полимера меняются от свойств очень вязкой массы до свойств массы относительно низкой вязкости. Виды полимеров включают, но не ограничиваются ими, водорастворимые, набухающие в воде, нерастворимые в воде полимеры и комбинации перечисленного. Особенно применимыми для плохо растворимых соединений в настоящем изобретении являются гидрофильные полимеры, которые могут представлять собой водорастворимые и/или набухающие в воде. Для плохо формующихся соединений подходит любой тип полимеров из перечисленных выше. Для хорошо растворимого в воде лекарственного вещества может понадобиться нерастворимый в воде полимер.
Если полимер смешивают с плохо растворимым лекарственным веществом с использованием двухвинтового экструдера для расплава, температуру стеклования (Т′с) смеси может изменяться/повышаться, поскольку полимер, лучше защищающий аморфное лекарство от кристаллизации, будет иметь более низкую (Т′с).
Примеры полимеров включают, хотя не ограничиваются ими, следующие вещества:
Гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, например, гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона (например, поливинилпирролидон), сополимеры N-винилпирролидона и винилацетата или винилпропионата;
Сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы (например, метилцеллюлоза и этилцеллюлоза), гидроксиалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилцеллюлоза), гидроксиалкилалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), фталаты целлюлозы (например, фталат ацетата целлюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы) и сукцинаты целлюлозы (например, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы);
Высокомолекулярные оксиды полиалкиленов, например, полиэтиленоксид и полипропиленоксид, а также сополимеры этиленоксида и пропиленоксида;
Полиакрилаты и полиметакрилаты (например, сополимеры метакриловой кислоты с этилакрилатом, сополимеры метакриловой кислоты с метилметакрилатом, сополимеры бутилметакрилата с 2-диметиламиноэтилметакрилатом, поли(гидроксиалкилакрилаты), поли(гидроксиалкилметакрилаты);
Полиакриламиды;
Полимеры на основе винилацетата, например, сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, частично гидролизованный поливинилацетат;
Поливиниловый спирт;
Олиго- и полисахариды, например карагенаны, галактоманнаны и ксантановая камедь, или смеси одного или более из перечисленного.
В настоящем описании под выражением «пластификатор» понимают материал, который можно ввести в лекарственный состав с целью снижения температуры стеклования и вязкости при плавлении полимера путем увеличения свободного объема между полимерными цепями. Пластификаторы, например, включают, но не ограничиваются ими, воду; сложные эфиры лимонной кислоты (например, триэтилцитрат, триацетин); поли(алкиленоксиды) низкой молекулярной массы (например, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, поли(этилен/пропилен)гликоли; глицерин, пентаэритрит, моноацетат, диацетат или триацетат глицерина; пропиленгликоль; диэтилсульфосукцинат натрия и сами лекарственные соединения. Пластификатор может присутствовать в концентрациях от примерно 0-25%, например 0,5-15%, например 1-20% от массы лекарственного состава. Примеры пластификаторов можно также найти в The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash и др., Gower Publishing (2000).
В настоящем описании под выражением «нестойкий пластификатор» понимают любой материал или вещество, которое применяют в процессе экструзии расплава или гранулирования расплава, когда весь или часть этого материала или вещества удаляется в процессе или после экструзии расплава или гранулирования расплава, например воду, органические или неорганические гидраты, сжиженные газы, сжатые газы или сверхкритические флюиды. Частичное удаление означает удаление части нестойкого пластификатора. Например, если применяют гидрат, можно удалить только водную фракцию нестойкого пластификатора, а остальная часть соединения остается. Например, если в качестве нестойкого пластификатора применяют гидрат сорбита, при дальнейшей обработке удаляется только гидратная вода, а сорбит остается в смеси.
Нестойкий пластификатор может служить для ускорения растворения лекарственного вещества в полимере и/или действовать как вспомогательное вещество для снижения вязкости лекарственного вещества и полимерной смеси при обработке.
В настоящем описании под выражением «сжиженный газ» понимают газ (который обычно существует в газообразном состоянии при комнатных температуре и давлении), который сжат в жидкость. Примеры сжатых газов включают, но не ограничиваются ими, сверхкритические флюиды, азот, закись азота, этан, пропан, аммиак и фторуглеводороды.
В настоящем описании под выражением «сверхкритический флюид» понимают текучую среду (жидкость или газ) при давлении и температуре, которые равны или выше ее критического давления (Ркр.) и критической температуры (Ткр.) одновременно. То есть жидкость или газ при давлении и температуре выше Ркр. и Ткр. находится в сверхкритическом состоянии. Флюид при Ркр. и выше Ткр. также является сверхкритическим. В настоящем описании выражение «сверхкритический флюид» включает также флюиды, близкие к сверхкритическому состоянию, а также субкритические флюиды. Под выражением «флюид в околокритическом состоянии» понимают газ или жидкость, давление и температура которых ниже, но близки к Ркр. и Ткр. одновременно. Под выражением «субкритический флюид» понимают газ или жидкость, давление которых выше Ркр., а температура близка к Ткр.
Примеры материалов, которые можно перевести в сверхкритическое состояние, включают, но не ограничиваются ими, диоксид углерода, метан, бензол, метанол, этан, этилен, ксенон, закись азота, фтороформ, диметиловый эфир, пропан, н-бутан, изобутан, н-пентан, изопропанол, метанол, толуол, пропилен, хлортрифторметан, гексафторид серы, бромтрифторметан, хлордифторметан, гексафторэтан, тетрафторуглерод, декалин, циклогексан, ксилол, тетралин, анилин, ацетилен, монофторметан, 1,1-дифторэтилен, аммиак, воду, азот и их смеси. Особенно часто применяют диоксид углерода, для которого Ткр. составляет 31,1°C, а Ркр. составляет 7,38 МПа.
Особенно полезными для настоящего изобретения являются, например, нестойкие пластификаторы, с которыми гидрофильный полимер и/или лекарственное вещество смешиваются или частично смешиваются. Нестойкий пластификатор помогает растворить лекарственное вещество или полимер.
Нестойкий пластификатор снижает исходную Т′с смеси лекарственного соединения с полимером, так, что это позволяет обрабатывать ее в экструдере, что приводит к снижению Тс (Т″с); однако, после экструзии и отгонки нестойкого пластификатора Т″с снова повышается до Т′с. Этот возврат к исходной Т′с помогает предотвратить рекристаллизацию лекарственного средства, например плохо растворимого лекарственного вещества.
Хотя при обработке материала при низкой температуре наблюдается тенденция к увеличению вязкости материала, ожидается, что нестойкий пластификатор в результате высокой диффузионной способности будет снижать вязкость материала, что приводит к тому, что возможное повышение вязкости при низких температурах не происходит.
В настоящем описании под выражением «экструзия расплава» понимают описанный ниже процесс смешивания, который включает следующие стадии:
(а) формирование смеси лекарственного вещества с полимером (например, отдельно или одновременно);
(б) гранулирование смеси с применением экструдера, имеющего много отделений;
(в) введение в смесь нестойкого пластификатора;
(г) необязательно нагревание смеси при продолжении перемешивания смеси внутри экструдера;
(д) удаление нестойкого пластификатора;
(е) необязательно экструдирование смеси через фильеру.
Смешивание лекарственного вещества, полимера и нестойкого пластификатора с образованием экструдата осуществляется с применением экструдера. Экструдат, например, может служить в качестве внутренней фазы гранул, которые впоследствии соединяют с другими фармакологически приемлемыми наполнителями и прессуют с получением твердых лекарственных форм для перорального применения, например таблеток.
Обычно экструдер включает вращающийся шнек (шнеки) внутри стационарного ствола, необязательно снабженного фильерой, расположенной на одном конце ствола. В настоящем изобретении особенно подходят следующие виды экструдеров: одношнековые, двухшнековые, многошнековые экструдеры, необязательно оснащенные перемешивающими лопастями. По всей длине шнека распределительное перемешивание материалов (например, лекарственного вещества, полимера и любого другого необходимого наполнителя) обеспечивается путем вращения и/или обратного вращения шнека (шнеков) внутри ствола. Мысленно можно разделить экструдер на, по крайней мере, три секции или зоны ствола: зону подачи сырья; зону смешивания; зону дозирования. Любая зона может быть подразделена на множество отделов.
В зоне подачи сырье подают в экструдер, например, из бункера. Сырье затем подается передающими элементами в зону смешивания. В зоне смешивания сырье смешивается и/или перемешивается шнеками и/или лопастями, прикрепленными к шнекам.
Зона смешивания сама может быть разделена на более мелкие отделы. На входе, по крайней мере, в один смешивающий отдел находится, например, уплотнение (уплотнения) движущегося соединения. В этом отделе зоны смешивания в смесь может вводиться нестойкий пластификатор (например, если в качестве сверхкритического флюида применяют диоксид углерода, его можно ввести в виде сухого льда). Это уплотнение движущегося соединения предотвращает обратный выпуск нестойкого пластификатора в зону, предшествующую зоне смешивания, или в зону подачи сырья. К тому же, уплотнение (уплотнения) движущегося соединения позволяют подавать материалы в зону смешивания, поддерживая требуемые давления, необходимые для предотвращения потери любого нестойкого пластификатора в виде газа.
Пластифицированную смесь можно затем подать в другой отдел смешивания для дополнительного смешивания (например, высокоскоростного или распределительного смешивания). После зоны смешивания находится зона дозирования, в которой смешанные материалы экструдируются через необязательные фильеры в виде конкретных форм, например гранул или червячков. Нестойкий пластификатор можно удалить из смеси в тот момент, когда ее подвергают экструзии через фильеру.
В качестве альтернативы в любом месте после пластификации в экструдере можно сделать отверстие, которое позволяет удалить нестойкий пластификатор. Например, можно применять вентиляционное отверстие, присоединенное к вакуумной линии. Также можно изменять шаг резьбы или дизайн элементов шнека, так, чтобы регулировать удаление нестойкого пластификатора.
В другой типичной конфигурации можно применять различные барьеры по длине элементов шнека, с целью создания областей высокого и низкого давления. Например, если такие барьеры расположены близко друг к другу, давление повышается, что помогает удерживать нестойкий пластификатор в смеси. Если барьеры расположены редко, создается низкое давление, которое облегчает удаление нестойкого пластификатора.
Когда гранулы получены, их можно использовать для приготовления лекарственных форм для перорального применения, например твердых лекарственных форм для перорального применения, например таблеток, пилюль, лепешек, капсул или пакетов, путем прибавления дополнительных обычных наполнителей, которые включают внешнюю фазу лекарственной композиции. Примеры таких наполнителей включают, но не ограничиваются ими, замедлители выделения лекарства, пластификаторы, дезинтегрирующие агенты, связующие, смазки, улучшители скольжения, стабилизаторы, наполнители и разбавители. Лица, квалифицированные в данной области техники, могут выбрать один или более из вышеупомянутых наполнителей, учитывая конкретные требуемые свойства твердой лекарственной формы для перорального применения путем обычной экспериментальной работы и без особенных затрат. Количество каждого используемого наполнителя может меняться внутри интервалов, обычных в данной области техники. Методики и наполнители, применяемые для составления лекарственных форм для перорального применения, приведены ниже, все они включены в настоящее описание в качестве ссылки. См. The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4е издание, Rowe и др., изд., American Pharmaceuticals Association (2003); Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20е издание, Gennaro, изд., Lippincott Williams & Wilkins (2003); и The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Lieberman and Kanig, изд., 3е издание (1986).
Примеры фармацевтически приемлемых дезинтегрирующих агентов включают, но не ограничиваются ими, крахмалы; глины; целлюлозы; альгинаты; камеди; сшитые полимеры, например, сшитый поливинилпирролидон или кросповидон, например, POLYPLASDONE XL производства International Specialty Products (Wayne, NJ); сшитую натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы или кроскармеллозы, например AC-DI-SOL производства FMC; и сшитую кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы; соевые полисахариды; и гуаровую камедь. Дезинтегрирующий агент может присутствовать в количестве от примерно 0 до примерно 10 мас.% от состава композиции. В одном из предпочтительных вариантов дезинтегрирующий агент присутствует в количестве от примерно 0,1 до примерно 1,5 мас.% от массы композиции.
Примеры фармакологически приемлемых связующих включают, но не ограничиваются ими, крахмалы; целлюлозы и их производные, например, микрокристаллическую целлюлозу, например AVICEL РН производства FMC (Philadelphia, PA), гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу METHOCEL производства Dow Chemical Corp. (Midland, MI); сахарозу; декстрозу; кукурузный сироп; полисахариды; и желатин. Связующее может присутствовать в количестве от примерно 0 до примерно 50%, например 10-40% от массы композиции.
Примеры фармацевтически приемлемых смазок и фармацевтически приемлемых улучшителей скольжения включают, но не ограничиваются ими, коллоидный оксид кремния, трисиликат магния, крахмалы, тальк, трехосновный фосфат кальция, стеарат магния, стеарат алюминия, стеарат кальция, карбонат магния, оксид магния, полиэтиленгликоль, порошкообразную целлюлозу и микрокристаллическую целлюлозу. Смазка может присутствовать в количестве от примерно 0 до примерно 10% от массы композиции. В одном из предпочтительных вариантов смазка может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до примерно 1,5% от массы композиции. Улучшитель скольжения может присутствовать в количестве от примерно 0,1 до примерно 10 мас.%.
Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей и фармацевтически приемлемых разбавителей включают, но не ограничиваются ими, кондитерский сахар, сжимающийся сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, лактозу, маннитол, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, сорбит, сахарозу и тальк. Наполнитель и/или разбавитель, например, могут присутствовать в количестве от примерно 15% до примерно 40% от массы композиции.
Для приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению лекарственное вещество и полимер смешивают в соотношении, составляющем от 99:1 до 1:25 (в расчете на сухую массу), перед или во время прибавления в бункере или экструдере. В одном типичном предпочтительном варианте это соотношение лекарственного вещества и наполнителя для гранулирования может составлять от 97:3 до 60:40 (в расчете на сухую массу). В еще одном альтернативном предпочтительном варианте отношение может составлять от 97:3 до 75:25 (в расчете на сухую массу). Далее, количество нестойкого пластификатора может составлять от примерно 1-75% в расчете на массу композиции; например 2-50%; например 3-30%; например 4-20%; и, например 5-15%. Процесс экструзии расплава может объединять некоторые или все из приведенных ниже стадий действия установки в указанном порядке или в любой другой альтернативной последовательности:
1. Подача и соединение лекарственного вещества при температуре от 40 до примерно 80°C, например при 60°C, в экструдер.
2. Размягчение полимера и/или лекарственного вещества с целью ускорения смешивания двух материалов в смесь. В настоящем описании под выражением «размягчение» понимают нагревание или плавление, в зависимости от природы материала, который нагревают. Например, если размягчению подвергается кристаллический материал, то размягчение включает плавление. Если размягчению подвергается аморфный материал, тогда размягчение может означать снижение или уменьшение вязкости материала.
3. Введение и включение в смесь нестойкого пластификатора. Нестойкий пластификатор можно смешивать с полимером и/или лекарственным веществом перед или после размягчения.
4. Смешивание пластифицированной смеси, например перемешивание, следует продолжать до тех пор, пока не будет достигнут требуемый уровень смешивания, известный лицам, квалифицированным в данной области техники. Для плохо формующегося лекарственного вещества смешивание следует продолжать до тех пор, пока лекарственное вещество не покроется полимером в достаточной степени.
5. Удаление нестойкого пластификатора из пластифицированной смеси, например путем удаления газа.
6. Охлаждение образовавшейся смеси до комнатной температуры. Охлаждение можно осуществлять путем быстрого или контролируемого механизмов охлаждения; для плохо растворимых соединений, в которых лекарственное вещество находится в составе аморфной твердой дисперсии, охлаждение следует проводить так, чтобы свести к минимуму или предотвратить кристаллизацию или рекристаллизацию.
7. Необязательно экструдирование состава через фильеру.
После охлаждения экструдат можно размолоть и затем просеять через сито. Гранулы (которые составляют внутреннюю фазу фармацевтической композиции) затем необязательно соединяют с наполнителями для твердой лекарственной формы перорального применения (внешняя фаза фармацевтической композиции), то есть наполнителями, связующими, дезинтегрирующими агентами, смазками и т.д. Соединенную смесь можно дополнительно смешать, например, в V-блендере и затем подвергнуть прессованию или отливке в таблетки, например монолитные таблетки, или капсулировать в капсулы.
Подходящая температура для нагревания (размягчения) смеси в экструдере расплава зависит от природы продукта, который подвергается формованию. Например, для твердой дисперсии плохо растворимого лекарственного вещества может понадобиться расплавить или растворить лекарственное соединение в полимере с целью увеличения Тс конечного состава/бинарной смеси. В этом случае температура в экструдере расплава, например, выше, чем температуры размягчения и/или плавления лекарственного вещества и, при необходимости, полимера. Однако если лекарственное вещество и полимер, каждый в отдельности или оба, легко растворяются или смешиваются друг с другом, тогда температура экструзии расплава может быть выше, чем температура плавления/размягчения лекарственного вещества и/или полимера (только одного из этих веществ). Другими словами, для кристаллического плохо растворимого лекарственного вещества может быть выгоднее сначала расплавить вещество в аморфное лекарственное вещество для улучшения возможности его смешивания с полимером. Для аморфного лекарственного вещества может быть необходимым поднять температуру выше Тс соединения. Таким образом, температуры обработки в экструдере расплава необязательно должны превосходить температуры плавления как лекарственного вещества, так и полимера.
Например, в случае плохо формующегося лекарственного вещества его состояние (то есть кристаллическое или аморфное) не влияет на определение температуры нагрева экструдера расплава, кроме тех случаев, когда термическая устойчивость лекарства действительно низкая. В соответствии с этим экструдер расплава нагревают выше температуры плавления или температуры размягчения полимера, но не обязательно также выше соответствующих температур плохо формующегося лекарственного вещества.
После приготовления таблеток их необязательно можно покрыть функциональным или не функциональным покрытием, как это делается в данной области техники. Примеры методик покрытия включают, но не ограничиваются ими, покрытие сахаром, покрытие пленкой, микрокапсулирование и компрессионное покрытие. Виды покрытий включают, но не ограничиваются ими, энтеросолюбильные покрытия, покрытия для пролонгированного выделения, покрытия для регулируемого выделения лекарства.
Полезность всех фармацевтических композиций по настоящему изобретению можно наблюдать в стандартных клинических испытаниях, например, в известных показателях дозировок лекарств, обеспечивающих терапевтически эффективные уровни содержания лекарственных веществ в крови; например, при использовании дозировки в интервале от 2,5 до 1000 мг лекарственного вещества в день для млекопитающего массой 75 кг, например взрослого и стандартной модели животного.
Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от заболевания, состояния или расстройства, которое поддается излечению лекарственным средством, включающий регулирование терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению для субъекта, нуждающегося в таком лечении.
Следующие примеры являются иллюстративными, они не служат для ограничения сферы описанного в настоящем описании изобретения. Примеры предназначены только для того, чтобы предложить способ практического применения настоящего изобретения.
Пример 1
Пимекролимус является плохо формующимся лекарственным веществом, нерастворимым в воде. Пимекролимус имеет температуру плавления примерно 165°C. Тридцать (30) мг пимекролимуса и 275 мг полимера, то есть гидроксипропилметилцеллюлозы (вязкость 3 сантипуаза), имеющейся в продаже под маркой KLUCEL EXF производства Hercules Chemical Со. (Уилмингтон, Делавер), соединяют и смешивают в бункерном смесителе в течение 200 вращений. Порошкообразную смесь вводят в зону подачи сырья, или бункер, шнекового экструдера с двумя винтами. Подходящим двухвинтовым экструдером является фармацевтический двухвинтовой шнековый экструдер PRISM 16 мм производства Thermo Electron Corp. (Уолтхам, Массачусетс).
На конце двухвинтового шнекового экструдера расположена фильера с диаметром отверстия примерно 3 мм. Двухвинтовой шнековый экструдер оснащен пятью индивидуальными зонами ствола, или секциями, которые можно независимо приспособить к различным параметрам. Начиная с бункера и заканчивая фильерой, зоны соответственно нагреваются до следующих температур: 40°C, 110°C, 120°C, 120°C и 80°C, причем нестойкий пластификатор вводят в зону 2 и удаляют в зоне 4, а также на выходе. Если, например, используют устойчивый пластификатор (например, 15 мг пропиленгликоля), в этом случае максимальную температуру экструдера устанавливают на уровне 130-170°C, что позволяет расплавить лекарственное вещество.
Скорость шнека устанавливают на 75 об/мин, но она может составлять до 400 об/мин, а объемная скорость подачи подбирается так, чтобы подавать примерно 30-45 г материала в минуту. Пропускную способность подбирают в интервале от 4 до 80 г/мин.
В зоне (зонах), в которых не используется нестойкий пластификатор, то есть сверхкритический флюид, устройство двойного шнека может включать простые передаточные элементы по всей длине шнеков, за исключением одной зоны, содержащей перемешивающие элементы, на конце экструдера. В качестве альтернативы, устройство двойного шнека может включать простые передаточные элементы по всей длине шнеков, за исключением двух несопряженных зон, например одна в начале и одна на конце экструдера, так, что эти две несопряженные зоны составляют, например, от примерно 10 до 20% общей длины шнека.
В зонах, в которые нестойкий пластификатор вводится или в которых он присутствует, имеются динамические уплотняющие элементы перед введением нестойкого пластификатора (например, сверхкритического флюида) и перед зоной, в которой присутствует нестойкий пластификатор (то есть он удаляется при помощи или без помощи вакуума). Материалы, которые обрабатывают внутри этих зон ствола экструдера, подвергаются давлению, составляющему примерно 1500-2500 фунтов на квадратный дюйм. Нестойкий пластификатор вводят со скоростью от 0,5 до 1 кг/час.
Дополнительные динамические уплотняющие элементы могут быть установлены в дополнительных зонах, в которых нужно поддерживать высокое давление расплава. В качестве альтернативы можно оборудовать дополнительные зоны, содержащие смешивающие элементы, для уменьшения давления расплава. Смешивающие элементы можно применять снаружи зон высокого давления, оснащенных динамическими уплотняющими элементами, с целью улучшения выпуска газа при низких давлениях расплава.
Например, динамические уплотняющие элементы можно применять между первой и второй зоной ствола, поскольку суперкритический флюид вводят во вторую зону ствола. Элементы смешивания и/или передаточные элементы можно применять в третьей зоне перед динамическими уплотняющими элементами, расположенными между третьей и четвертой зонами. Четвертая зона может быть оснащена смешивающими элементами и вентиляционными отверстиями.
Экструдат, или гранулы, выходящие из экструдера, охлаждают до комнатной температуры, позволяя им стоять в течение примерно 15-20 мин. В качестве альтернативы экструдат можно охладить закаливанием с помощь оборудования, в котором используется холодная вода/охладители или жидкий азот. Охлажденные гранулы затем просеивают через сито с размером отверстий 18 меш (т.е. 1 мм).
Для получения внешней фазы стеарат магния сначала пропускают через сито с размером отверстий 18 меш. Затем стеарат магния смешивают с полученными гранулами с использованием подходящего бункерного смесителя примерно в течение 60 вращений. Образующуюся конечную смесь прессуют в таблетки, используя обычный вращающийся пресс для получения таблеток (Manesty Beta Press), применяют силу сжатия, меняющуюся от 6 до 25 кН. Образуются монолитные таблетки, имеющие твердость от 5 до 35 кфунтов. Если таблетки имеют твердость от 15 до 35 кфунтов, они обладают приемлемой хрупкостью, составляющей менее 1,0 мас.% после 500 падений.
Пример 2
Лекарственное вещество, имеющее приведенную ниже структуру:
Figure 00000001
,
используется в качестве лекарственного вещества в следующем примере. Температура плавления этого вещества составляет примерно 180-182°C. Это соединение плохо растворимо в воде, то есть растворимость составляет 10 мг/л. Пятьдесят (50) мг этого соединения и 176 мг поливинилпирролидона (К30) соединяют и смешивают в бункерном смесителе в течение примерно 200 вращений. Порошкообразную смесь вводят в зону подачи, или бункер, двухвинтового шнекового экструдера. Подходящим двухвинтовым экструдером является фармацевтический двухвинтовой шнековый экструдер PRISM 16 мм производства Thermo Electron Corp. (Уолтхам, Массачусетс).
На конце двухвинтового шнекового экструдера расположена фильера с диаметром отверстия примерно 3 мм. Двухвинтовой шнековый экструдер оснащен пятью индивидуальными зонами ствола, или секциями, которые можно независимо приспособить к различным параметрам. Начиная с бункера и заканчивая фильерой, зоны соответственно нагреваются до следующих температур: 40°C, 110°C, 130°C, 190°C и 150°C. Давление в зонах, содержащих нестойкий пластификатор, сверхкритический диоксид углерода, составляет примерно 1200-2000 фунтов на квадратный дюйм. Сверхкритический диоксид углерода вводят со скоростью от 0,25 до 1 кг/час.
Скорость шнека устанавливают на 75 об/мин, но она может составлять до 400 об/мин, а объемная скорость подачи подбирается так, чтобы подавать примерно 30-45 г материала в минуту. Пропускную способность подбирают в интервале от 4 до 80 г/мин.
Удаление сверхкритического диоксида углерода осуществляют путем его выпуска в атмосферу.
Пример 3
Метформин, плохо формующееся соединение, используется в качестве лекарственного вещества в следующем примере. Температура плавления этого соединения составляет примерно 232°C. Тысячу мг этого соединения и 99 мг гидроксипропилцеллюлозы соединяют и смешивают в бункерном смесителе в течение примерно 200 вращений. Порошкообразную смесь вводят в зону подачи, или бункер, двухвинтового шнекового экструдера. Подходящим двухвинтовым экструдером является фармацевтический двухвинтовой шнековый экструдер PRISM 16 мм производства Thermo Electron Corp. (Уолтхам, Массачусетс).
На конце двухвинтового шнекового экструдера расположена фильера с диаметром отверстия примерно 3 мм. Двухвинтовой шнековый экструдер оснащен пятью индивидуальными зонами ствола, или секциями, которые можно независимо приспособить к различным параметрам. Начиная с бункера и заканчивая фильерой, зоны соответственно нагреваются до следующих температур: 40°C, 110°C, 130°C, 170°C и 185°C. Давление в зонах, содержащих нестойкий пластификатор, сверхкритический диоксид углерода, составляет примерно 1200-2000 фунтов на квадратный дюйм. Сверхкритический диоксид углерода вводят со скоростью от 0,25 до 1 кг/час.
Скорость шнека устанавливают на 150 об/мин, но она может составлять до 400 об/мин, а объемная скорость подачи подбирается так, чтобы подавать примерно 30-45 г материала в минуту. Пропускную способность подбирают в интервале от 4 до 80 г/мин.
Удаление сверхкритического диоксида углерода осуществляют путем его выпуска в атмосферу.
Понятно, что хотя настоящее изобретение описано в связи с подробным его описанием, предшествующее описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает сферу действия изобретения, которая определяется сферой действия приложенной формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и разновидности входят в сферу действия формулы изобретения.

Claims (9)

1. Способ приготовления фармацевтической композиции, включающий следующие стадии:
(а) соединение плохо сжимаемого и плохо растворимого лекарственного вещества и гидрофильного полимера с образованием смеси в экструдере;
(б) нагревание указанной смеси;
(в) введение в указанную смесь нестойкого пластификатора, выбранного из группы, включающей воду, органический гидрат, неорганический гидрат, сжиженный газ, сжатый газ и сверхкритический флюид, с получением пластифицированной смеси;
(г) удаление указанного нестойкого пластификатора из указанной пластифицированной смеси, приводящее к получению продукта; и
(д) охлаждение указанного продукта до комнатной температуры.
2. Способ по п.1, в котором указанный нестойкий пластификатор представляет собой сжиженный газ.
3. Способ по п.2, в котором указанный сжиженный газ представляет собой сверхкритический флюид.
4. Способ по п.3, в котором указанный сверхкритический флюид представляет собой сверхкритический диоксид углерода или сверхкритический азот.
5. Способ по п.1, в котором указанный экструдер представляет собой двухвинтовой экструдер.
6. Способ приготовления фармацевтической композиции, включающий следующие стадии:
(а) соединение плохо сжимаемого и плохо растворимого лекарственного вещества, нестойкого пластификатора и полимера с получением смеси в экструдере;
(б) нагревание указанной смеси при поддержании давления, достаточного для сохранения указанного нестойкого пластификатора в сжиженном состоянии;
(в) удаление указанного нестойкого пластификатора из указанной смеси с получением продукта;
(г) охлаждение указанного продукта до комнатной температуры.
7. Способ по п.6, в котором указанный нестойкий пластификатор представляет собой сжиженный газ.
8. Способ по п.7, в котором указанный сжиженный газ представляет собой сверхкритический флюид.
9. Способ по п.7, в котором указанный сверхкритический флюид представляет собой сверхкритический диоксид углерода или сверхкритический азот.
RU2008123049/15A 2005-11-09 2006-11-07 Способ приготовления фармацевтических композиций с нестойким пластификатором RU2430719C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73509405P 2005-11-09 2005-11-09
US60/735,094 2005-11-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008123049A RU2008123049A (ru) 2009-12-20
RU2430719C2 true RU2430719C2 (ru) 2011-10-10

Family

ID=38509947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008123049/15A RU2430719C2 (ru) 2005-11-09 2006-11-07 Способ приготовления фармацевтических композиций с нестойким пластификатором

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20080280999A1 (ru)
EP (1) EP1968553A2 (ru)
JP (2) JP5284101B2 (ru)
KR (1) KR101374928B1 (ru)
CN (1) CN101384250A (ru)
AU (2) AU2006340003A1 (ru)
BR (1) BRPI0618499A2 (ru)
CA (1) CA2626802A1 (ru)
RU (1) RU2430719C2 (ru)
WO (1) WO2007106182A2 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007014041A (es) * 2005-05-10 2008-02-11 Novartis Ag Proceso de extrusion para preparar composiciones con compuestos terapeuticos poco comprimibles.
AU2008313032B2 (en) * 2007-10-19 2013-05-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Matrix-type pharmaceutical solid preparation
TW201043269A (en) * 2009-04-14 2010-12-16 Bristol Myers Squibb Co Bioavailable compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
WO2011079119A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-30 Novartis Ag Formulation comprising 1 h - quinazoline - 2, 4 - dione ampa receptor antagonists, in the form of immediate release tablets and preparation thereof
US8598183B2 (en) 2010-09-30 2013-12-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid state forms of a potent HCV inhibitor
US20120237704A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Honeywell Federal Manufacturing & Technologies, Llc Controlled lowering of a polymers glass transition temperature
EP2790524B1 (en) * 2011-12-16 2018-09-05 Wm. Wrigley Jr. Company Low density chewing gum and method of making same
RU2708832C2 (ru) * 2015-10-28 2019-12-11 Интерконтинентал Грейт Брендс Ллк Способ получения композиции для инкапсулирования с целью применения в пищевой композиции
DE102018010063A1 (de) 2018-03-16 2019-09-19 Ludwig-Maximilians-Universität München Herstellung vesikulärer Phospholipid-Gele durch Schnecken-Extrusion
GB201813186D0 (en) * 2018-08-13 2018-09-26 Univ Central Lancashire Solid dosage from production
CN110946830A (zh) * 2019-12-31 2020-04-03 辰欣药业股份有限公司 一种能快速溶解的非诺贝特固体分散制剂及其制备方法
CA3216359A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Battelle Memorial Institute Rapid design, build, test, and learn technologies for identifying and using non-viral carriers

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19509807A1 (de) * 1995-03-21 1996-09-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffzubereitungen in Form einer festen Lösung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix sowie mit diesem Verfahren hergestellte Wirkstoffzubereitungen
IT1296464B1 (it) * 1997-11-19 1999-06-25 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di polveri di polimeri reticolati caricati con farmaci e relativo processo di preparazione mediante
US6635281B2 (en) * 1998-12-23 2003-10-21 Alza Corporation Gastric retaining oral liquid dosage form
BR0210520A (pt) * 2001-06-22 2004-06-22 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de dispersões de fármacos amorfos misturados com polìmeros
EP1321279A1 (de) * 2001-12-17 2003-06-25 Wolfram Lihotzky-Vaupel Verfahren zur Extrusion sowie dadurch herstellbarer Formkörper
CA2471948A1 (en) * 2002-01-03 2003-07-17 Smithkline Beecham Corporation Novel pharmaceutical dosage forms and method for producing same
AU2003207951A1 (en) * 2002-01-13 2003-07-24 The State Of Israel, Ministry Of Agriculture, Agricultural Research Organization, The Volcani Center An isolated nucleotide sequence responsible for the tomato dark green (dg) mutation and uses thereof
US8133501B2 (en) * 2002-02-08 2012-03-13 Boston Scientific Scimed, Inc. Implantable or insertable medical devices for controlled drug delivery
BRPI0407181A (pt) * 2003-02-03 2006-02-07 Novartis Ag Formulação farmacêutica
US20070098801A1 (en) * 2003-09-10 2007-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Particles shaped as platelets
WO2005042623A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-12 University Of Nottingham Preparing active polymer extrudates
FR2886938B1 (fr) * 2005-06-10 2008-04-18 Armines Ass Loi De 1901 Procede d'extrusion permettant de fabriquer des dispersions solides de principes actifs pharmaceutiques dans une matrice polymere

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Новый политехнический словарь // Под ред. А.Ю. Ишлинского. - М.: Научное издательство "Большая Российская Энциклопедия", 2003, стр.542. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101384250A (zh) 2009-03-11
BRPI0618499A2 (pt) 2011-09-06
JP2013100369A (ja) 2013-05-23
RU2008123049A (ru) 2009-12-20
EP1968553A2 (en) 2008-09-17
WO2007106182A3 (en) 2008-07-17
AU2006340003A1 (en) 2007-09-20
JP2009514985A (ja) 2009-04-09
AU2010202456B2 (en) 2013-12-05
KR20080079241A (ko) 2008-08-29
KR101374928B1 (ko) 2014-03-14
WO2007106182A2 (en) 2007-09-20
JP5284101B2 (ja) 2013-09-11
US20080280999A1 (en) 2008-11-13
AU2010202456A1 (en) 2010-07-08
CA2626802A1 (en) 2007-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2430719C2 (ru) Способ приготовления фармацевтических композиций с нестойким пластификатором
JP5546860B2 (ja) 高結晶性治療化合物の固体分散体を製造するための方法
RU2405539C2 (ru) Экструзионный способ приготовления композиций, содержащих плохо прессующиеся лекарственные соединения
AU2009266833B2 (en) Melt granulation process
MX2007014067A (es) Composiciones farmaceuticas que comprende imatinib y un retardador de liberacion.
US20110028456A1 (en) Solid Pharmaceutical Dosage Form
US20100173921A1 (en) Antiretroviral Solid Oral Composition
JPH11512729A (ja) イソマルト含有ポリマー／活性物質溶融物の押出により得られる固形薬剤
Repka et al. Hot-melt extrusion technology
US20090023754A1 (en) Modified release famciclovir pharmaceutical compositions
MX2008005880A (en) Process for making pharmaceutical compositions with a transient plasticizer

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20141108