RU2322270C2 - Устройство, составляющее воздушный отсекатель порошка - Google Patents
Устройство, составляющее воздушный отсекатель порошка Download PDFInfo
- Publication number
- RU2322270C2 RU2322270C2 RU2004132860/14A RU2004132860A RU2322270C2 RU 2322270 C2 RU2322270 C2 RU 2322270C2 RU 2004132860/14 A RU2004132860/14 A RU 2004132860/14A RU 2004132860 A RU2004132860 A RU 2004132860A RU 2322270 C2 RU2322270 C2 RU 2322270C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- powder
- air
- nozzle
- dose
- substrate
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/06—Solids
- A61M2202/064—Powder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Nozzles (AREA)
- Dry Shavers And Clippers (AREA)
- Dental Tools And Instruments Or Auxiliary Dental Instruments (AREA)
Abstract
Описаны устройство и приспособление, создающие воздушный рассекатель порошка, который деагрегирует и диспергирует тонко измельченный лекарственный порошок во вдыхаемый объем воздуха. Посредством усилия всасывания воздуха через мундштук, соединенный с насадкой, частицы заряда порошка постепенно деагрегируются, диспергируются и непрерывно высвобождаются во всасываемый воздух во время определенного интервала. Постепенная деагрегация и диспергирование лекарственного порошка осуществляется относительным движением, вводимым между насадкой и дозирующим элементом. Данный порошок, в общем случае, загружается на площадь, большую, чем площадь входного отверстия для воздуха насадки. Насадка может быть расположена снаружи области дозы до момента возникновения струи воздуха в насадке, создаваемой всасыванием воздуха в процессе вдыхания. Совместно с всасыванием, или чуть позже, начинается относительное движение с постепенным пересечением насадкой носителя с осажденным порошком. Эффект воздушного рассечения порошка создается срезающими напряжениями и турбулентностью, создаваемой воздухом, проходящим с высокой скоростью во входное отверстие насадки. 9 з.п. ф-лы, 3 табл., 13 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к устройству и приспособлению, составляющим воздушный отсекатель порошка, предназначенный для деагрегации и диспергирования в воздух тонко измельченного сухого лекарственного порошка, приготовленного для высвобождения и предназначенного для вдыхания через ингалятор сухого порошка.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящее время дозирование лекарственных средств осуществляют различными путями. В здравоохранении наблюдается быстро растущий интерес к введению локально или системно воздействующих лекарственных средств в виде прописанных доз порошка, вводимых непосредственно в дыхательные пути и легкие пациента посредством ингалятора с целью создания эффективного, быстрого и удобного для пользователя введения подобных лекарственных препаратов.
Ингалятор сухого порошка, ИСП, представляет собой устройство, предназначенное для введения доз порошка в глубокие и/или верхние легочные дыхательные пути путем пероральной ингаляции. Однако осаждение лекарственных средств в глубоких отделах легких представляет собой более сложную проблему, которая лишь недавно привлекла к себе внимание. Большая часть ингаляторов, имеющихся на рынке в настоящее время, предназначена для лечения заболеваний дыхательных путей или локального лечения легкого, например астмы, где целью часто является локальное осаждение лекарства, без затрагивания глубокого отдела легкого. При системном обеспечении лекарственным средством предпочтительным является осаждение порошка в глубоком отделе легкого, обычно необходимое для достижения максимальной эффективности лечения. Под глубоким отделом легкого понимаются периферическая часть легкого и альвеолы, где происходит непосредственный перенос вещества в кровь. Если частица должна достигать глубокого отдела легкого, то обычно аэродинамический размер частицы, должен быть меньше 3 мкм, а для локального введения в легкое ее размер обычно составляет около 5 мкм. Частицы большего размера будут легко прилипать в полости рта и горла. Таким образом, независимо от того является ли целью локальная или системная доставка лекарственного средства, важно поддерживать распределение размеров частиц в дозе в жестких пределах для того, чтобы обеспечить высокий процент фактически осажденной дозы там, где это будет наиболее эффективно.
Размер частиц особенно важен для успешной доставки к глубокому отделу легкого при вдыхании. Кроме того, для получения оптимальных результатов, вдох необходимо осуществлять размеренно, чтобы уменьшить скорость воздуха и тем самым снизить осаждение в верхних дыхательных путях, происходящее вследствие соударения с ними. Преимущества полного использования энергии дыхания потребителя в продолжительном непрерывном интервале доставки дозы в пределах дыхательного цикла раскрыто в нашем Шведском патенте № SE 9904081-8 (WO 01/34233 А1), который включен в данную публикацию в качестве ссылки. В указанном патенте представлены несколько устройств, предназначенных для эффективного распределения фармацевтической композиции в виде тонкодисперсного порошка во вдыхаемом воздухе без использования других источников энергии, кроме энергии воздуха во вдохе потребителя.
Порошки для ингаляционного введения, имеют тенденцию к агрегации, другими словами к слипанию или образованию меньших или больших комков из частиц, которые, прежде чем частицы попадут в полость рта потребителя, необходимо подвергать деагрегации. Деагрегацию определяют как дробление агрегированного порошка путем подвода энергии, например электрической, механической, пневматической или аэродинамической энергии. Чтобы добиться системной доставки лекарственных порошков посредством вдыхания к глубокому отделу легкого, важным является достижение высокой степени деагрегации лекарственного порошка во вдыхаемом воздухе. В большинстве случаев лечение пациента не является единичным событием, его необходимо повторять, а в некоторых хронических случаях лечение должно проводиться на постоянной основе. Во всех случаях деагрегация должна быть повторяемым процессом, а дозирование от введения к введению должно поддерживаться в жестких допусках.
Большинство существующих ингаляторов сухого порошка имеют весьма слабую способность к деагрегированию. Современные ингаляционные устройства, предназначенные для лечения астмы и других легочных заболеваний, обычно подают частицы лекарственного средства, распределенные в диапазоне размеров, более широком, чем оптимальный диапазон, необходимый для осаждения в глубоких отделах легких. Это часто вызывается неадекватной деагрегацией конгломератов частиц порошка с первичным размером в диапазоне 2-3 мкм. Таким образом, вдыхаемая доза состоит из конгломератов более мелких частиц. Это влечет за собой несколько недостатков:
- значительное варьирование однородности распределения аэродинамических размеров частиц между различными дозами, так как процесс деагрегации чувствителен к незначительным различиям в условиях вдыхания от вдоха к вдоху;
- распределение размера частиц доставляемой дозы может иметь остаточное количество крупных конгломератов, которые осаждаются в полости рта и верхних дыхательных путях;
- задержка вещества в ингаляторе может изменяться вместе с распределением аэродинамических размеров частиц, и поэтому ее трудно регулировать и прогнозировать.
Таким образом, для осуществления стабильной, прогнозируемой и повторяемой доставки лекарственных средств к легким необходима система деагрегирования, способная воспроизводимо осуществлять высококачественную деагрегацию сухого порошкового лекарственного средства. Главным образом это относится к лекарственным препаратам с системным воздействием, где обычно требуется осаждение лекарства в глубокие отделы легкого. Кроме того, для локального воздействия лекарственных средств, где обычно предпочтительным является локальное осаждение в легких, высокая степень деагрегации лекарственного порошка является преимуществом. В предпочтительном случае система деагрегации должна быть нечувствительна, насколько это возможно, к воздействию дыхания потребителя с тем, чтобы доставляемое распределение аэродинамического размера частиц во вдыхаемый воздух не зависело от усилия при вдохе. Средний аэродинамический размер частиц, который влияет на картину осаждения в легких, может контролироваться регулированием первичного распределения размера частиц, составляющих порошок.
В известных ингаляторах обычной практикой является введение специальных устройств, например разделителей и/или внешних источников энергии, с целью усиления энергии дыхания, создаваемой потребителем во время дыхательного акта, предназначенных для улучшения эксплуатационных качеств с точки зрения предсказуемости и повторяемости процессов деагрегации и дозирования. Наличие дополнительных источников энергии приводит к большему усложнению и удорожанию ингаляторов, чем это требуется, а также увеличивает требования, возлагаемые на потребителя по уходу за ингалятором.
На протяжении ряда лет проводились испытания множества способов и устройств с целью усовершенствования эксплуатационных качеств систем доставки лекарственных средств, основанных на ингаляции. Например, в патенте США №480505, датированном еще 9 августа 1892, описывается назальное респираторное устройство, которое содержит сетчатый материал и приспособлено для размещения пористой среды, пропитанной медикаментом. Сетки, экраны или мембраны с пустотами хорошо известны специалистам, как компоненты многих ингаляторных устройств, либо в качестве носителей лекарственных средств, либо элементов, облегчающих высвобождение дозы для потребителя. Пример известного ингаляторного устройства, использующего перфорированную мембрану в качестве распределительного элемента для активного состава медикамента, описан в Европейском патенте ЕР 0069715 В1 с датой приоритета 08.07.1981. В этом патенте описывается ингалятор, содержащий насадку, воздуховод и сменный распределительный элемент в виде перфорированной мембраны, предназначенный для подачи медикамента из контейнера для хранения в воздуховод. Носители сухого порошкового медикамента в ингаляторе с пустотами, предназначенными для улучшения деагрегации сухого порошка, рассмотрены в нескольких более поздних документах, например, в патентах США №5388572, 5388573, 5460173, 5647347, 5823182, 6245339 В1 и в публикациях ВОИС № WO 94/20164, WO 98/04308. Носители и способы, затронутые в упомянутых документах, характеризуются тем, что порошкообразным медикаментом осуществляют пропитку или вводят его в пустоты и через них в разнесенные участки в носителе, формируя таким образом не менее одной дозы медикамента. Затем дозу вводят в канал, соединенный с мундштуком. При вдохе потребителя через мундштук создаваемый поток воздуха заставляет частицы агрегированного сухого порошка дозы, загруженного на носитель или в него, высвобождаться в воздух и деагрегироваться посредством срезающего усилия, создаваемого воздухом по мере его прохождения через пустоты и мимо агрегированных частиц порошка. Таким образом, основной целью носителя сеточного или экранного типа, представленного в упомянутых документах, является содействие деагрегации дозы. Однако в примерах некоторых из этих документов показаны напорные камеры или устройства, подобные им, предназначенные для создания воздушного импульса высокого давления, в одном случае равного 70 psig (490 кПа), необходимого для выдувания дозы из носителя. Давление в 490 кПа приблизительно в 100 раз превышает перепад давления, создаваемый вдохом потребителя. Обычный вдох взрослого человека создает давление около 5 кПа, поэтому для создания импульса воздуха необходимо наличие внешних источников энергии. Предложенные способы оказываются ограниченными с точки зрения большой дозы, поскольку они применимы лишь для весьма маленьких доз. Данные способы также предлагают использование упорядоченных смесей активного вещества и некоторого наполнителя для дополнительного улучшения деагрегации, который дополнительно ограничивает массу активного медикамента в дозе.
Другой пример ингаляционного устройства, имеющего отношение к решению проблемы деагрегации, раскрыт в патенте США №5694920, а дополнительные усовершенствования ингалятора раскрыты в патентах США №6026809 и 6142146. В данных изобретениях показано, что деагрегацию лекарственного порошка можно производить посредством вибратора, который непосредственно или косвенно передает механическую энергию соответствующей частоты и мощности порошку. При этом происходит псевдоожижение порошка и его деагрегация. Частицы с размером, подходящим для вдыхания, затем поднимаются из псевдоожиженного порошка и вводятся в струю воздуха посредством электрического поля соответствующей напряженности, созданного поперек струи воздуха. Затем частицы доставляются потребителю струей воздуха. Очевидно, что в данном случае необходимо наличие внешней энергии в электромеханической форме для достижения деагрегации, которая, однако, оказывается удачной лишь частично. Известные способы, достигающие высокой степени деагрегации и диспергирования в воздух сухого лекарственного порошка, требуют больших уровней мощности для осуществления деагрегации.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данном изобретении описывается устройство и приспособление, предназначенные для эффективной деагрегации и диспергирования в воздухе тонко измельченного лекарственного порошка. В противоположность известным техническим решениям данное изобретение не требует других источников энергии, за исключением энергии усилия вдоха, осуществляемого потребителем, которая используется для создания очень высокой степени деагрегации и эффективного диспергирования в воздухе сухого порошка.
Описываются устройство и приспособление, в которых предлагается воздушный отсекатель порошка, предназначенный для деагрегации и диспергирования в воздухе тонко измельченного лекарственного порошка. При использовании усилия всасывании воздуха через насадку частицы порошка, получающие доступ к насадке, постепенно деагрегируются и диспергируются в струе воздуха, поступающего в насадку. Постепенная деагрегация и диспергирование создаются движением насадки и порошка относительно друг друга. В предпочтительном варианте выполнения порошок осаждают на подложку, причем накопленный порошок занимает площадь, большую, чем площадь входного отверстия насадки. Насадка в предпочтительном случае расположена снаружи площади порошка, не получая доступа к порошку за счет относительного движения до тех пор, пока струя воздуха в насадке, создаваемая всасыванием, не пройдет пороговую величину скорости потока. Совместно с всасыванием, или чуть позже, начинается относительное движение с постепенным пересечением насадкой заряда порошка. Воздух, проходящий во входное отверстие насадки с высокой скоростью, обеспечивает достаточные срезающие напряжения и энергию удара, при ударе проходящего воздуха о переднюю точку границы контура накопленного порошка. Это воздействие воздушного отсекателя порошка, создаваемое срезающим напряжением и ударом струи воздуха, является настолько мощным, что частицы конгломератов частиц в порошке, расположенные рядом с входным отверстием двигающейся насадки высвобождаются, деагрегируются до очень высокой степени, а также диспергируется и затем увлекаются созданной струей воздуха, проходящей через насадку.
Устройство воздушного отсекателя порошка, предназначенное для деагрегации и диспергирования отмеренной дозы по данному изобретению представлено независимыми пунктами. 1 и 15 формулы изобретения, а дополнительные варианты выполнения определены зависимыми пунктами 2-12 и 16-23 формулы изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Данное изобретение, а также его цели и достоинства лучше всего можно понять, обратившись к приведенному ниже подробному описанию совместно и прилагаемым чертежам, на которых:
фиг.1а иллюстрирует вариант выполнения устройства воздушного отсекателя порошка в исходном положении;
фиг.1b иллюстрирует вариант выполнения устройства воздушного отсекателя порошка на стадии высвобождения порошка;
фиг. 2а иллюстрирует другой вариант выполнения устройства воздушного отсекателя порошка в исходном положении;
фиг. 2b иллюстрирует другой вариант выполнения устройства воздушного отсекателя порошка на этапе высвобождения порошка;
фиг.3а иллюстрирует еще один вариант выполнения устройства воздушного отсекателя порошка в исходном положении;
фиг.3b иллюстрирует еще один вариант выполнения устройства воздушного отсекателя порошка на стадии высвобождения порошка;
фиг.4а иллюстрирует еще один вариант выполнения устройства воздушного отсекателя порошка в исходном положении;
фиг.4b иллюстрирует еще один вариант выполнения устройства воздушного отсекателя порошка на стадии высвобождения порошка;
фиг.5 иллюстрирует высвобождение, деагрегирование, диспергирование и перенесение воздухом лекарственного порошка с помощью воздушного отсекателя порошка;
фиг.6 иллюстрирует элемент подложки с зарядом порошка на нем и насадку с эллиптическим входным отверстием;
фиг.7 иллюстрирует вариант выполнения воздушного отсекателя порошка и дозирующего элемента в загруженном состоянии перед высвобождением;
фиг.8 иллюстрирует вариант выполнения воздушного отсекателя порошка и дозирующего элемента сразу после начала высвобождения дозы порошка;
фиг.9 иллюстрирует вариант выполнения ингалятора, содержащего воздушный отсекатель порошка и дозирующий элемент;
фиг.10 иллюстрирует вариант выполнения входного отверстия насадки и картину распределения скорости воздуха, возникающеую во время приложения усилия всасывания;
фиг.11 иллюстрирует различные силы, действующие на неподвижную частицу, расположенную в струе воздуха;
фиг.12 иллюстрирует функциональную зависимость скорости текучей среды от расстояния до объекта для ламинарного и турбулентного потоков; и
фиг.13 иллюстрирует функциональную зависимость количества высвобожденных в воздух частиц от времени.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данном изобретении описывается воздушный отсекатель порошка, предназначенный для деагрегации и диспергирования в воздух сухого лекарственного порошка. В изобретении показано, что тонко измельченный сухой лекарственный порошок может быть доставлен потребителю с высокой степенью деагрегации порошка. В данном изобретении предлагается воздушный отсекатель порошка и приспособление для достижения поставленной цели.
Важным элементом воздушного отсекателя является движение насадки и порошка относительно друг друга. В данном документе термин «относительное движение» применяется к не взвешенному в воздухе порошку, который находится в более или менее агрегированном виде и постепенно передвигается, собственно говоря, посредством перемещения в непосредственную близость к указанной насадке, где возможны деагрегирование и диспергирование в воздух отдельных частиц порошка, осуществляемые воздушным отсекателем. Данный термин не относится к взвешенным в воздухе частицам порошка, уже увлеченным воздухом. Следовательно, упоминание термина «движение» или «движущийся» по отношению к «порошку» относится к контуру порошка перед высвобождением частиц порошка и диспергированием их в воздух.
Лекарственный порошок содержит по меньшей мере одно фармакологически активное вещество и, возможно, по меньшей мере один эксипиент. В данном документе термины «порошок» или «лекарственный порошок» используются для обозначения вещества в виде сухого порошка, который подвергается деагрегации и диспергированию в воздух по предлагаемому изобретению и предназначен для осаждения в выбранной области дыхательных путей потребителя для направленного воздействия. Необязательные эксипиенты могут или не могут деагрегироваться способом, подобным деагрегации фармакологического вещества, в зависимости от состава порошка. Например, упорядоченная смесь содержит эксипиент, характеризующийся значительно более крупными частицами, чем частицы фармакологически активного вещества.
Предпочтительный вариант выполнения данного изобретения проиллюстрирован фиг.1а, на котором в сечении А-А показан пример лекарственного порошка 180, осажденного на поверхности элемента 141 подложки, и насадка 1 в исходном положении перед высвобождением порошка, которая расположена на той же стороне элемента подложки, что и порошок. Фиг.1b иллюстрирует насадку, движущуюся относительно элемента подложки, и показывает, как порошок 180 высвобождается, деагрегируется и диспергируется в воздух 20 с поверхности элемента 141 подложки струей воздуха, ударяющей в порошок перед входом во входное отверстие движущейся насадки, представляющей воздушный отсекатель порошка.
Другой вариант выполнения проиллюстрирован фиг.2а, где в сечении А-А показан пример лекарственного порошка 180, осажденного на поверхности перфорированного элемента 140 подложки, и на той же стороне элемента подложки, где находится порошок, показана насадка 1 в исходном положении перед высвобождением порошка. Фиг.2b иллюстрирует насадку, движущуюся относительно подложки, и показывает, как порошок высвобождается, деагрегируется и диспергируется в воздух 20 с поверхности элемента подложки струей воздуха, сначала проходящей через перфорацию, а затем через порошок во входное отверстие движущейся насадки, представляющей воздушный отсекатель порошка.
Еще один вариант выполнения воздушного отсекателя порошка проиллюстрирован фиг.3а, подобном фиг.2а, но с порошком 180, осажденным на нижнюю сторону подложки, и с насадкой 1, расположенной в исходном положении рядом с верхней противоположной стороной элемента 140 подложки перед высвобождением порошка. Фиг.3b иллюстрирует высвобождение, деагрегирование и диспергирование порошка с поверхности элемента подложки струей воздуха, проходящей через перфорацию во входное отверстие движущейся насадки, в общем, на противоположной стороне элемента подложки, при этом движущаяся насадка представляет воздушный отсекатель. Еще один вариант выполнения воздушного отсекателя порошка проиллюстрирован фиг.4а, подобном фиг.2а и фиг.3а, где лекарственный порошок осажден на обеих поверхностях 180А и 180В перфорированного элемента 140 подложки. Представляющая воздушный отсекатель порошка насадка 1 у стороны 180А расположена в исходном положении перед высвобождением порошка. Фиг.4b иллюстрирует струю воздуха, имеющую доступ к порошку на стороне 180В, затем проходящую через перфорацию и получающую доступ к порошку на стороне 180А перед прохождением во входное отверстие насадки, находящейся в относительном движении.
Фиг.5 в сечении А-А иллюстрирует детальный пример лекарственного порошка, осажденного на поверхности элемента подложки, и насадку, совершающую относительное движение и представляющую воздушный отсекатель порошка при высвобождении, деагрегировании, диспергировании и увлечении порошка воздухом.
Фиг.6 иллюстрирует вид сверху элемента 141 подложки с зарядом порошка 180 на нем и насадку 1 с эллиптическим входным отверстием 3, а также элемент подложки, порошок и насадку в сечении А-А перед тем, как насадка 1 начала относительное движение в направлении порошка 180.
Фиг.7 иллюстрирует вариант выполнения воздушного отсекателя порошка в качестве ингалятора и показывает дозирующий элемент 4, содержащий шесть элементов 140 или 141 подложки, каждый из которых снабжен отмеренной дозой порошка 180. Насадка 1, часть всасывающей трубки 33 и дозирующий элемент 4 с одним из элементов 140 или 141 подложки находятся в положениях высвобождения объема порошка. При высвобождении дозирующего элемента 4 пружиной 9 (высвобождающий механизм здесь не показан, но обозначен на фиг.9) дозирующий элемент 4 приходит в движение, переносящее элемент 140 (141) подложки, включая порошок 180, мимо насадки 1. Пневматический тормоз 22 регулирует скорость дозирующего элемента и тем самым высвобождает отрезок порошка 180, который постепенно всасывается посредством струи 20 воздуха (не показана), проходящей в насадку 1 за счет всасывания, приложенного к всасывающей трубке 33. Перед насадкой может быть установлен резак 11 для фольги, такой, что если доза защищена фольгой, то она будет сначала разрезана, открыта и отогнута для обеспечения насадке полного доступа к порошку.
Фиг.8 иллюстрирует воздушный отсекатель порошка в действии, т.е. показано, как, по мере введения в движение относительно друг друга дозирующего элемента и всасывающей трубки 33, насадка 1 и струя воздуха (не показана) постепенно получают доступ к порошку 180, осажденному на одном из элементов 140 или 141 подложки.
Фиг.9 иллюстрирует вариант выполнения ингалятора 8, содержащего воздушный отсекатель порошка, а также дозирующий элемент 4, содержащий один или несколько элементов 140 или 141 подложки, на каждом из которых имеется отмеренная доза порошка 180, предназначенная для последовательного введения потребителю. Механизм 16, приводимый в действие дыханием, позволяет воздуху войти внутрь и освобождает стопор 12, удерживающий дозирующий элемент (загружающий и полный механизм освобождения не показаны) при достаточно сильном всасывании, приложенном к мундштуку 19, сообщающемуся с всасывающей трубкой 33.
ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ КОНЦЕПЦИИ ВОЗДУШНОГО ОТСЕКАТЕЛЯ ПОРОШКА
Слипание частиц
Частицы, прилегающие к другим частицам или элементу подложки, будут прилипать друг к другу. Множество различных видов адгезионных сил оказывают влияние на результирующую адгезионную силу между частицей и ее окружением, которое может быть другой частицей, конгломератом частиц, элементом подложки или их сочетанием. Адгезионные силы, воздействующие на частицу, могут быть силами Ван-дер-Ваальса, силами капиллярного притяжения, электрическими силами, электростатическими силами и т.д. Относительные величины и диапазоны изменения этих сил меняются в зависимости, например, от материала, среды, размера и формы частицы. Результирующая всех этих сил, воздействующая на частицу, далее будет упоминаться как адгезионная сила.
Деагрегация и увлечение частиц
Основной целью воздушного отсекателя является деагрегация и увлечение осажденных частиц в струю воздуха. Частицы могут быть загружены на элемент подложки в виде множества слоев, при этом некоторые частицы будут находиться в контакте с элементом подложки, а остальные будут находиться в контакте только с другими частицами. Полной деагрегацией является разделение между собой всех частиц. Отделение частицы от ее окружения включает преодоление адгезионной силы и силы трения, воздействующих на частицу.
Фиг.12 иллюстрирует силы, воздействующие на частицу. Сила, вызываемая потоком воздуха 303, воздействующим на частицу 101, может быть разделена на две составляющие: влекущую силу 305, которая действует параллельно потоку воздуха, и подъемную силу 304, действующую перпендикулярно потоку воздуха. Условием освобождения частицы в случае статики является превышение подъемной силой и влекущей силой адгезионной силы 301 и силы 302 трения.
Для полного или почти полного деагрегирования частиц недостаточно воздействия на них силы, достаточной для их высвобождения и увлечения. При воздействии на конгломерат частиц значительной силы, более или менее одинаково воздействующей на все частицы, конгломерат частиц будет увлечен в поток воздуха без осуществления деагрегирования. Условие деагрегирования можно сформулировать следующим образом: разность внешних сил, воздействующих на две частицы, должна преодолевать адгезионную силу и силу трения, которые удерживают частицы вместе. Эффективно получить различие в силе от потока воздуха можно созданием срезающих усилий, и поэтому в предлагаемом воздушном отсекателе используются большие срезающие усилия в области порошка, осажденного, например, на элемент подложки.
Срезающие усилия
Создание больших срезающих усилий предполагает создание большого градиента скорости в потоке, который проиллюстрирован уравнением для срезающего напряжения в текучей среде:
μ - динамическая вязкость,
U(y) - скорость воздуха U в зависимости от у,
у - расстояние от поверхности стенки,
dU/dy- изменение скорости на единицу расстояния.
Для создания большого срезающего напряжения и, тем самым, больших срезающих усилий, действующих на частицы, в воздушном отсекателе используются следующие основные принципы:
- высокая скорость струи воздуха;
- использование линий тока потока вблизи стенки;
- использование турбулентного потока (побочный эффект при высокой скорости).
Поток высокой скорости
Поток высокой скорости является первопричиной больших срезающих усилий (вблизи стенки), влекущих сил, подъемных сил и возникновения турбулентности. Для заданного перепада давления, управляющего потоком воздуха, целью является достижение максимальной скорости. Теоретическое значение максимальной скорости, возникающей при некотором статическом перепаде давления, может быть выведено с использованием теоремы Бернулли для линии тока. В реальных условиях всегда будет иметь место рассеивание энергии, и скорость не будет достигать уровней, полученных из этого уравнения, но она может быть использована в качестве предельного значения:
р - статическое давление
ρ - плотность жидкости
u - скорость
Н - константа
Данное уравнение называется теоремой Бернулли для линии тока. Н является константой вдоль линии тока для «идеальной» жидкости. Гидростатическое давление в данном случае из уравнения исключено.
Эффективность способа воздушного отсекателя может быть оптимизирована тщательным построением геометрии элементов, включенных в поток, с целью создания в области деагрегации настолько высокой скорости, насколько это возможно, но в то же время обеспечения плавного переноса воздуха в других областях. Это сведет к минимуму потери рассеивания там, где это нежелательно, и сохранит энергию для ее использования в области, расположенной рядом с порошком. При приложении к насадке всасывающего усилия, возникает низкое давление, которое ускоряет прохождение воздуха через насадку во время короткого периода перед достижением условия устойчивого состояния. Первоначально во время периода запуска, так как воздух набирает скорость медленно, скорость является недостаточно высокой для того, чтобы создать необходимые срезающие усилия. В предпочтительном случае, во время этого первоначального периода, воздушный отсекатель останавливается перед тем, как порошок на элементе подложки будет подведен к насадке. Это обеспечивает наличие условий эффективной деагрегации порошка до того, как на точку у границы контура порошка воздействует струя воздуха.
Поток, проходящий вблизи стенки
Поток высокой скорости, проходящий вблизи стенки создает высокие срезающие усилия, используемые в данном изобретении. Скорость потока при нулевом расстоянии от стенки всегда равна нулю. Это обстоятельство известно как условие «сцепления» и оно верно для всех жидкостей. В тонком слое, расположенном вблизи стенки, скорость потока быстро возрастает по мере удаления от стенки, и, соответственно, в этом пограничном слое возникает большое срезающее напряжение. Этот пограничный слой может иметь ламинарный или турбулентный характер. Эпюра и градиент скорости турбулентного и ламинарного пограничных слоев различаются, в турбулентном слое градиенты скорости более высокие, соответственно, и срезающее напряжение. В предлагаемом воздушном отсекателе используется усиленный поток, идущий вблизи внутренней части стенки насадки, а также к границе элемента подложки, и особенно, к маленькому зазору между стенкой отверстия на входе насадки и элементом подложки.
Область, испытывающая высокое срезающее напряжение, обычно меньше области, занятой порошком. Поэтому вводят движение насадки и порошка относительно друг друга. Это позволяет сосредоточенной небольшой области высокого срезающего напряжения пересечь, например, все количество порошка на элементе подложки.
Турбулентный поток
На фиг.13 показаны в виде диаграммы типичные характеристики скорости для ламинарных 311 и турбулентных 310 пограничных слоев. Градиент скорости и, соответственно, срезающее напряжение больше в турбулентном слое. Турбулентный поток, как в пограничном слое, так и в свободно струящемся потоке, характеризуется неустановившимся потоком с завихрениями различных размеров и частоты. Турбулентный поток является неустойчивым как во времени, так и в пространстве. В любой конкретный момент можно наблюдать высокие градиенты скорости и, таким образом, является очевидным, что в турбулентном потоке, проходящем в стороне от поверхностей стенок, имеется высокое срезающее напряжение. Это означает, что конгломераты частиц могут быть деагрегированы внутри турбулентной струи воздуха даже после увлечения в воздух конгломератов частиц. Другое преимущество турбулентности зависит от изменений турбулентного потока во времени, что вызывает воздействие на частицы с меняющимся по времени усилием. В полностью развившейся турбулентности частота пульсаций покрывает большой интервал, т.е. изменяется от низких до высоких частот. Если частота изменяющегося усилия приближается к резонансной частоте системы частица-частица или системы частица-стенка, его амплитуда возрастает и процесс разделения возможен, даже при слишком слабом для разделения статическом усилии.
Критерием определения турбулентного характера потока является число Рейнольдса с учетом геометрии канала переноса жидкости. Абсолютный уровень числа Рейнольдса, где имеет место переход ламинарного потока в турбулентный поток, зависит от шероховатости поверхности и указанной геометрии. При сохранении этих констант значение числа Рейнольдса определяет природу потока. Как показано ниже, число Рейнольдса пропорционально скорости, поэтому скорость имеет непосредственное влияние на турбулентность.
Re - число Рейнольдса,
U∞ - скорость свободной струи,
L - характерная длина,
ν - кинематическая вязкость.
Перемещение воздушного отсекателя
Важность срезающих усилий для эффективности деагрегации частиц и теоретические предпосылки этого были обсуждены ранее. Движение насадки относительно порошка, т.е. элемента подложки, который обычно служит носителем, является инструментом в достижении и поддержании необходимых условий, установленных для деагрегации всего заряда порошка, а не только его части.
Основные преимущества, которые дает это движение, заключаются в следующем:
- во время первоначальной фазы ускорения за счет силы инерции наращивается высокая скорость потока воздуха;
- срезающие усилия вблизи стенки распределяются на большую область;
- происходит эффективное использование энергии.
Наращивание за счет силы инерции
Низкое давление, создаваемое за счет всасывания через насадку, заставляет воздух проходить в направлении области низкого давления. Нарастающая сила инерции означает ускорение массы в системе, т.е. массы самого воздуха, что создает необходимую высокую скорость потока воздуха после периода ускорения. Скорость потока увеличивается до момента, когда из-за сопротивления потока ее дальнейшее увеличение становится невозможным, если не снижается уровень низкого давления, т.е. увеличивается перепад давления, или уменьшается сопротивление потока.
Распределение срезающих усилий
Область деагрегации с высокими срезающими усилиями сосредоточена около стенки насадки. Эта область концентрации является небольшой по сравнению с областью дозы на элементе подложки, особенно если доза содержит тонко измельченный порошок с высокой пористостью. Движение насадки и дозы относительно друг друга вынуждает небольшую сосредоточенную область большого срезающего напряжения пересекать область, занятую дозой. В зависимости от реального пространственного распределения порошка в вытянутой дозе и расстояния, перпендикулярного к направлению движения между порошком и входным отверстием насадки, может произойти соприкосновение насадки с некоторым количеством порошка. В этом случае эффективность способа воздушного отсекателя не будет подвергаться нежелательному воздействию из-за эффекта «пылесоса». На скорость потока воздуха не будет влиять движение насадки относительно дозы порошка, потому что скорость относительного движения гораздо меньше скорости потока воздуха, проходящего во вход насадки. Однако движение насадки принудительно сдвигает положение управляющей области низкого давления относительно контура дозы в направлении движения. Таким образом, область больших срезающих усилий перемещается по траектории, регулируемой таким относительным движением насадки, что высокие срезающие усилия постепенно диспергируют частицы порошка в воздух. В предпочтительном случае данная траектория начинается точно с точки контакта области больших срезающих усилий проходящего воздуха с границей контура дозы порошка и идет по очертанию контура от начала до конца. Таким образом, постепенная деагрегация и диспергирование лекарственного порошка является существенной неотъемлемой характеристикой способа использования воздушного отсекателя.
Область больших срезающих напряжений, расположенная рядом с насадкой, проиллюстрирована фиг.10. Фиг.10 графически иллюстрирует результирующую скорость воздуха, возникающую при приложении всасывающего усилия к выходному отверстию насадки, как функцию координат в плоскости, перпендикулярной к плоскости элемента подложки по продольной осевой линии, т.е. в виде поперечного сечения насадки 1. Скорость воздуха проиллюстрирована множеством стрелок, ориентированных в направлении потока, причем длина стрелок обозначает относительную скорость воздуха в рассматриваемой точке, показывая, таким образом, изменение скорости воздуха в зависимости от положения относительно отверстия насадки. Направление движения насадки и заряда порошка относительно друг друга обозначено стрелкой «v». Неподвижный воздух 21 постепенно ускоряется в виде струи воздуха 20 установившегося режима с расходом 60 л/мин, проходящей в насадку, и регулируется посредством всасывания. Возникающие срезающие усилия достигают максимального значения в области, обозначенной позицией 25. Иллюстрация на фиг.10 является одним примером варианта выполнения насадки. Область отверстия насадки может иметь различную форму 3 (см. фиг.6), предназначенную для различных назначений, но предпочтительной является круговая или эллиптическая форма. Подобным образом, в зависимости от назначения, толщине стенки отверстия и ее кривизне 26 могут быть приданы различные формы, так как форма оказывает большое влияние на характер потока засасываемого в насадку воздуха.
Эффективное использование энергии
Временной интервал дозирования для деагрегации и диспергирования порошка воздушным отсекателем может быть выбран в зависимости от применения в пределах временного интервала вдыхания. Большинство известных из уровня техники ингаляторов используют энергию вдыхания потребителя лишь во время короткого периода времени. Это означает, что в этих ингаляторах полная энергия, используемая для деагрегации, является соответственно низкой, если для агрегации не используется внешняя энергия;
Временной интервал для доставки воздушным отсекателем, например, может быть установлен до 1 сек, что означает, что энергия вдыхания во время этой полной секунды используется для деагрегации конгломератов частиц.
Полная энергия Е равна интегралу по времени от мощности Р за полный период времени Т, например Т=1 сек.
При выборе слишком короткого временного интервала дозирования не будет происходить полное увлечение частиц. Воздействие на систему, содержащую воздушный отсекатель, вызывает удержание порошка на элементе подложки в широких пределах. Следовательно, есть необходимость в создании модели для определения количества частиц, диспергируемых в воздух с привязкой по времени. Одна подобная модель предполагает, что на частицы воздействует пульсирующий турбулентный поток. Некоторые из вихревых движений достаточно сильны для того, чтобы разделить частицы в конгломерате или отделить их от поверхности. Благоприятные вихревые движения появляются в типичные периоды времени, основанные на вероятности. Каждое вихревое движение освобождает фракцию из совокупности частиц. Если все частицы испытывают воздействие одинаковой адгезионной силы, то модель является справедливой, и скорость увлечения частиц будет изменяться по экспоненте. Однако адгезионная сила меняется от частицы к частице, и некоторые из них будут прилипать сильнее, чем другие, при этом фракция сильно слипшихся частиц со временем будет увеличиваться. Это обстоятельство замедляет скорость высвобождения. Поэтому была предложена видоизмененная модель, которая описывает скорость высвобождения частиц в виде кривой 1/t, где t является временем, и, таким образом, полное количество частиц n, рассеянных в воздух, выражается интегральной кривой loge(t), проиллюстрированной фиг.13. Данная кривая характеризует процесс увлечения на протяжении «длительного времени». Значительная фракция порошка также высвобождается в течение короткого времени (обычно 10 мсек). График подчеркивает важность использования умеренной скорости v перемещения между насадкой и внешней границей порошка. При слишком высокой скорости на «каждое пятно» приходится недостаточное время и, таким образом, значительный объем порошка останется недиспергированным, все еще остающимся на элементе подложки. Слишком низкая скорость подвергает риску цель, заключающуюся в доставке заряда порошка в пределах заданного промежутка времени дозирования.
В предпочтительных вариантах выполнения в качестве носителей используются элементы подложки, на которые возможно осаждение лекарственного порошка в виде расширенных структур, имеющих подходящие свойства в отношении занимаемой площади, внешней границы порошка, размера частиц, массы, пористости, адгезии и т.д. для осуществления деагрегации и диспергирования в воздух посредством устройства с воздушным отсекателем порошка. Заряд порошка может создавать или не создавать отмеренную дозу рассматриваемого лекарства. Элементы подложки являются удобными средствами для обеспечения возможности доступа устройства с воздушным отсекателем к порошкам, но при этом существуют и другие средства, которые должны быть известны специалистам в данной области техники. Степень агрегации частиц и пористости порошка играют важную роль в достижении наилучшей возможной тонкодисперсной фракции частиц, а также диспергирования в воздух порошка по мере его принудительного увлечения в воздух в результате процесса высвобождения. Тонко измельченные лекарственные порошки с первичным размером частиц ниже 10 мкм редко являются свободно текущими, наоборот, они весьма предрасположены к образованию конгломератов. Таким образом, тонко измельченные порошки, которые менее подвержены образованию конгломератов и/или требующие меньшей энергии для разрушения конгломератов, являются предпочтительными при применении воздушного отсекателя. Например, возможно использование упорядоченных смесей для облегчения деагрегации и диспергирования в воздух активных веществ, которые могут по выбору содержать фамакологически приемлемые эксипиенты, используемые, например, для разбавления активного вещества, или, возможно, для улучшения по меньшей мере одного свойства активного вещества, например, биологической доступности или электростатических свойств.
Примером порошка, пригодного для использования с воздушным отсекателем, является электропорошок. Электропорошок - это подготовленное сухое порошковое лекарственное вещество, имеющее по меньшей мере один эксипиент или не имеющее его и удовлетворяющее ряду электротехнических требований для обеспечения оптимальных свойств электростатического дозирования. Дополнительные подробности можно найти в Шведском патенте SE 0002822-5, который приведен здесь в качестве ссылки.
Примером пригодной дозы лекарственного порошка, сформированного на элементе подложки, для использования ее с воздушным отсекателем является электродоза. Термин электродоза, представленный в Шведском патенте SE 0003082, который приведен здесь в качестве ссылки, относится к дозе предварительно отмеренного лекарственного порошка, предназначенного для использования в ингаляторе сухого порошка. Электродозу формируют из электропорошка, содержащего активное порошкообразное вещество или лекарственный состав в виде сухого порошка, имеющего или не имеющего по меньшей мере один эксипиент, причем электродозу формируют на элементе подложки, который является частью дозирующего элемента.
В примере предпочтительного способа получения регулируемой дозы используется процесс осаждения в электростатическом или электродинамическом поле, или в их комбинации, предназначенный для осаждения заряженных частиц лекарственного порошка на элемент подложки, например электростатический держатель или дозирующий элемент. Сформированная таким образом электродоза имеет подходящие свойства в отношении занимаемой площади, контура порошка, размера частиц, массы, пористости, адгезии и т.д. для облегчения деагрегации и диспергирования в воздух посредством устройства с воздушным отсекателем порошка. Однако из уровня техники известны и другие способы формирования заряда порошка, которые пригодны для использования с воздушным отсекателем, например механические, пневматические или химические способы. Например, возможно создание дозы традиционными объемным или гравиметрическим методами дозировки, за которыми может следовать воздействие на дозу источником энергии. Целью подвода энергии, например, посредством вибрации или сообщения дозе энергетического импульса, является придание дозе оптимальных пространственных свойств и пористости для обеспечения возможности ее использования с воздушным отсекателем порошка.
В предпочтительном варианте выполнения, показанном в качестве примера на фиг.1а и 1b, устройство с воздушным отсекателем включает введение управляемого движения заряда порошка 180, осажденного на элемент 141 подложки, относительно соответствующим образом расположенной насадки 1, которая собирает и направляет локализованную струю воздуха 20, имеющую высокую скорость. При направлении входного отверстия насадки к контуру заряда порошка на элементе подложки энергия воздушной струи, возникающая в результате усилия всасывания, воздействует на порошок в качестве воздушного отсекателя порошка, деаграгирующего и диспергирующего в воздух частицы 101 доступного порошка, находящегося на элементе подложки. По мере передвижения насадки в направлении вытянутого контура заряда осажденного порошка постепенно обеспечивается доступ к первичным частицам и конгломер атам частиц, которые подвергаются воздействию срезающих напряжений и силы инерции струи воздуха, проходящей во входное отверстие насадки. Таким образом, воздушный отсекатель порошка последовательно деагрегирует, высвобождает, диспергирует и увлекает отдельные частицы в уходящий в насадку воздух.
В других вариантах выполнения устройства с воздушным отсекателем порошка возможна замена элемента подложки другими устройствами или приспособлениями, предназначенными для выполнения необходимого движения лекарственного порошка относительно насадки. В этом случае, например, можно установить вибрационный элемент или гравитационный, или винтовой подающий механизм, или транспортер, или пневматический подающий механизм, а также подобные устройства, предназначенные для передвижения порошка постепенно от места хранения порошка к положению, где к порошку может получить доступ струя воздуха, проходящая в насадку, создавая эффект воздушного отсекателя порошка. Насадка может оставаться в неподвижном положении, или двигаться относительно других элементов, участвуя в процессе деагрегации и диспергирования порошка в воздух, но при этом результат данного процесса зависит от движения порошка и насадки относительно друг друга. Результатом высокой эффективности воздушного отсекателя порошка является то, что большое относительное количество доступного порошка, имевшегося перед ингаляцией, деагрегируется и диспергируется в воздух, независимо от того, как порошок представлен, т.е. служит ли в качестве носителя порошка элемент подложки, или же порошок сделан доступным другими средствами. Аккумулированная в заряде порошка масса частиц активного лекарства, диспергированного во вдыхаемый воздух воздушным отсекателем, может быть деагрегирована воздушным отсекателем с получением по меньшей мере 40% по массе тонкодисперсной фракции частиц (ТФЧ), находящейся в заряде порошка на доступных частицах активного лекарства. В предпочтительном случае воздушный отсекатель может деагрегировать указанную массу порошка до по меньшей мере 50% ТФЧ, и в более предпочтительном случае - по меньшей мере до 60% ТФЧ. Здесь ТФЧ определяется как фракция (по массе) доставляемых частиц активного лекарства с максимальным аэродинамическим размером частиц 5 мкм.
Первой целью воздушного отсекателя является высвобождение тонко измельченных частиц в воздух, т.е. преодоление адгезионных сил, например сил Ван-дер-Ваальса, электростатических сил, гравитационных сил, сил трения и т.д., связывающих частицы друг с другом в конгломератах порошка и/или связывающих их с поверхностью подложки. Второй целью воздушного отсекателя является направление всех взвешенных в воздухе частиц в насадку с возможно малой потерей частиц. Частицы, поступающие в насадку, затем увлекаются воздухом и переносятся в дыхательные пути потребителя посредством соответственно выполненного канала для текучей среды, который может не являться частью воздушного отсекателя. Для достижения данных целей для воздушного отсекателя требуется источник энергии. Неожиданно было обнаружено, что имеющаяся энергия, которая возникает от усилии всасывания при вдохе потребителя, обеспечивает вполне достаточную энергию для работы воздушного отсекателя порошка. Можно показать, что усилие при обычном вдохе взрослого потребителя создает низкое давление приблизительно в диапазоне 1-8 кПа. Несмотря на то, что низкое давление в этом диапазоне является пригодным для использования, в предпочтительном варианте выполнения используется диапазон 1-4 кПа для удобства использования наибольшей частью людей. Эксперименты показали, что ограниченное низкое давление, или управляющее давление, созданное таким образом, может быть использовано очень эффективно, делая ненужным внешний источник энергии в процессе ингаляции. Хотя воздушный отсекатель работает одинаково хорошо с внешним источником энергии, который частично или полностью обеспечивает энергию всасывания, внешний источник энергии не дает какой-либо выгоды и поэтому является излишним, если воздушный отсекатель выполнен соответствующим образом. Однако движение порошка и насадки относительно друг друга, необходимое для работы воздушного отсекателя, в предпочтительном случае не снабжается энергией от усилия вдыхания, хотя это вполне возможно. Вместо этого, относительное движение может быть выполнено множеством различных путей, включая, например механизмы, содержащие пружинные элементы с возможностью сохранения потенциальной энергии, сообщаемой потребителем при управлении устройством.
В отношении устройства с воздушным отсекателем можно сделать следующие выводы:
1. Необходимо создать эффективный поток через входное отверстие насадки с возможно минимальными потерями энергии имеющегося перепада давления, создаваемого при вдохе. Взамен этого, перепад давления следует использовать для создания в насадке воздушного потока наиболее высокой возможной скорости, оптимизируя тем самым срезающее напряжение и турбулентность, воздействующую на частицы.
2. Необходимо ввести движение порошка и насадки относительно друг друга. Скорость относительного движения следует выбрать в зависимости от применения, например, области воздействия лекарства, размера дозы, типа пациента, и т.д., но не больше, чем для гарантии того, что все частицы доступного порошка подвергаются воздействию высокой скорости воздуха, из условия, что удержание порошка поддерживается низким.
Согласно первому выводу данное изобретение делает излишними использование перегородок или других ограничителей в расположенном ниже по потоку тракте для создания турбулентности, столкновений и тем самым деагрегации, в противоположность обычным решениям в известном уровне техники. Имеющаяся энергия, предназначенная для деагрегации и диспергирования, концентрируется в областях вокруг входного отверстия насадки, покидая соединительные каналы для потока до мундштука и включая мундштук с единственной задачей транспортировки к потребителю взвешенных частиц, с минимальным удержанием частиц. При использовании устройства с воздушным отсекателем порошка удержание ниже по потоку может быть значительно снижено, предоставляя, таким образом, возможности для доставки очень высокой доли имеющегося порошка к потребителю с превосходным значением ТФЧ.
В контексте данного документа термин «рядом с» часто используется для описания расстояния между плоскостью входного отверстия насадки и плоскостью поверхности элемента подложки или верхней плоскостью контура заряда порошка на поверхности элемента подложки. Обычно эти плоскости являются параллельными. Для получения максимального воздействия воздушного отсекателя, предпочтительней, чтобы расстояние от плоскости входного отверстия насадки до заряда порошка, который всасывается струей воздуха в насадку, было меньше миллиметра. В зависимости от конструкции ингалятора, где используется устройство и/или приспособление с воздушным отсекателем, производственные допуски и другие факторы будут влиять на принятие решения о расположении насадки относительно элемента подложки или заряда порошка.
Основы данного изобретения не зависят от механизмов, используемых для осуществления относительного движения между его элементами. Так, для данного изобретения несущественно, будет ли насадка подвижной частью, а элемент подложки неподвижен, или наоборот, или будет ли использоваться комбинация движений насадки или подложки относительно другого фиксированного или движущегося элемента. В предпочтительном варианте выполнения (см. фиг.6) входное отверстие 3 насадки 1 выполнено в форме эллипса или щели так, что отверстие достаточно широко, чтобы перекрыть ширину площади, занятой порошком 180 на подложке 140. Вообще говоря, в предпочтительном варианте выполнения насадка описывает движение от исходного положения до конечного положения, пересекая всю площадь, занятую порошком, в один прием. Выгоднее, если исходное положение насадки находится снаружи занимаемой порошком площади на расстоянии «s» (s≥0 + размер отверстия), чтобы позволить потоку воздуха, вызванному всасыванием, постепенно усиливаться при прохождении через насадку до момента, когда насадка в результате относительного движения окажется рядом с порошком. В таком предпочтительном варианте выполнения энергия и срезающее напряжение воздушного отсекателя порошка установятся прежде, чем он приблизится к контуру порошка и начнет воздействовать на конгломераты частиц порошка. Дополнительное улучшение устройства воздушного отсекателя порошка заключается во введении связанного со всасыванием инициирования потока в насадке с тем, чтобы результирующая скорость воздуха являлась достаточно высокой для создания необходимого эффекта отсекателя порошка. В предпочтительном варианте выполнения, отверстие насадки установлено в непосредственной близости от элемента подложки и даже может находиться с ним в контакте, хотя, как правило, оно не находится в контакте с зарядом порошка на элементе подложки. В зависимости от контура дозы, например, если доза подверглась воздействию до цикла вдыхания, насадка может входить в контакт с некоторым количеством порошка в дозе во время доставки без какого-либо значительного ухудшения характеристики воздушного отсекателя, например, в отношении эффективности деагрегации и диспергирования. В других вариантах выполнения относительное движение между элементом подложки и насадкой может включать большее число этапов, которые могут быть выполнены по дискретной схеме. Например, возможна схема, позволяющая насадке с более маленьким отверстием перекрывать площадь, занимаемую порошком, за счет пересечения различных частей площади порошка более одного раза, при которой каждый раз перекрывается небольшая область всей площади порошка. Частицы 101, последовательно отсеченные и деагрегированные таким образом из конгломератов частиц воздушным отсекателем порошка, быстро увлекаются в струю воздуха, проходящего в насадку.
В отличие от этого, в большинстве ингаляторных устройств, известных из уровня техники, цикл высвобождения порошка начинается введением порошка в канал, соединяющий отверстие для впуска воздуха с последним выпускным отверстием для воздуха в мундштуке. В этом случае порошок оказывается окружен объемом неподвижного воздуха. Затем, этот значительный объем воздуха ускоряется за счет усилия всасывания, обычно создаваемого потребителем, а иногда разгоняется дополнительной внешней энергией, например посредством создания вибрации лекарственного порошка или дополнительной струей сжатого воздуха. Весь порошок подвергается этой обработке одновременно, что приводит к неудовлетворительной деагрегации полной массы порошка, увлеченной в воздух. Короче говоря, это означает низкую эффективность процесса, потому что не весь порошок подвергается воздействию необходимого уровня срезающего напряжения для действительно успешной деагрегации. Кроме того, так как скорость воздуха, окружающего порошок, в момент начала процесса высвобождения равна нулю, то некоторые из конгломератов частиц в порошке будут вырваны с освобождением во время стадии ускорения при срезающем напряжении воздушного потока, которое не обладает достаточной силой для деагрегации конгломератов и, соответственно, они доставляются в виде целых конгломератов. В пределах опубликованного описания данное изобретение, относящееся к воздушному отсекателю порошка, показывает, что весь порошок, к которому получает доступ движущаяся насадка, действительно подвергается воздействию срезающего напряжения, необходимого для деагрегации.
Интересно, что результаты испытаний показали, что нет особых различий в характеристиках, полученных при использовании в воздушном отсекателе перфорированного элемента 140 подложки и неперфорированного элемента 141 подложки. В случае неперфорированного элемента подложки насадка должна быть установлена рядом с порошком и на той же стороне подложки, где находится порошок, как проиллюстрировано на фиг.1b. Струя 20 воздуха входит в насадку с боков, освобождая частицы 101 из заряда порошка в данном процессе. С другой стороны, при использовании перфорированного элемента подложки деагрегации и диспергированию может способствовать воздух, проходящий через перфорацию и дальше через заряд порошка 180 прежде, чем струя 20 воздуха пройдет в насадку 1 (см. фиг 2b). Дополнительное улучшение деагрегации и диспергирования может быть достигнуто при использовании перфорированного элемента подложки, если насадку расположить на противоположной порошку стороне элемента подложки с тем, чтобы струя воздуха сначала ударяла по порошку перед прохождением через перфорации, а затем проходила в выходное отверстие насадки (см фиг.3b). Теоретически перфорированный элемент подложки может дать более хорошие результаты ТФЧ по сравнению с неперфорированным элементом подложки при одинаковых всех других параметрах, потому что срезающие усилия, испытываемые порошком на перфорированном элементе подложки, могут быть лучше распределены в той части порошка, где поток воздуха воздействует в любой данный момент всасывания. Преобладающий поток воздуха проходит прямо через порошок сквозь перфорацию или, наоборот, и в насадку, не совершая поворот в 90°-180° по периферии входного отверстия насадки, как в случае неперфорированного элемента подложки. В случае использования перфорированного элемента подложки воздействию сильных срезающих усилий в среднем подвергается относительно большая часть порошка. Однако в действительности тип используемого элемента подложки зависит от применения, так как различие в характеристиках воздушного отсекателя, применяемого с неперфорированным или перфорированным элементами подложки, было весьма небольшим.
В других вариантах выполнения перфорированного элемента подложки возможно расположение насадки на той же стороне элемента подложки, где находится лекарственный порошок. Такое расположение насадки, когда она может двигаться близко к порошку, но, предпочтительно не входя с ним контакт, предоставляет возможность формирования, например, частичной дозы на обеих сторонах элемента подложки, как проиллюстрировано на фиг.4а и 4b. В этом случае две частичные дозы 180А и 180В будут в предпочтительном случае доставлены тем же способом, который описан выше, только частичная доза, находящаяся на стороне элемента подложки, противоположной насадке, обозначенная 180В будет всасываться через перфорацию перед смешиванием с другой дозой, обозначенной 180А. Возможное нанесение на обе стороны элемента подложки для формирования частичных доз возможно в случаях несовместимости двух медикаментов для смешивания, но существует необходимость в их одновременном введении пользователю.
ПРИМЕРЫ ИСПЫТАНИЙ
Для исследования различий во фракции тонкодисперсных частиц в доставляемой потребителю дозе, полученной при использовании неподвижной насадки и воздушного отсекателя во время высвобождения дозы, был проведен лабораторный эксперимент с использованием тонко измельченного порошка лактозы, содержащего 85% по массе частиц с первичным размером менее 3 мкм.
А. Неподвижная насадка
На металлической проволочной сетке в 150 меш (150 петель на дюйм), служащей в качестве элемента подложки, были сформированы 30 каплеобразных доз лактозы диаметром около 3 мкм, с массой около 70 мкг каждая. Затем элемент подложки был помещен рядом насадкой, входное отверстие которой находилось у стороны элемента подложки, противоположной стороне нахождения дозы. Площадь отверстия насадки была несколько больше дозы. Выходное отверстие насадки было соединено с импактором Андерсена. Затем, настолько быстро, насколько это возможно, всасыванием был создан перепад давления в 2 кПа, который создал расход воздуха в 33,4 литров в минуту. Доза была диспергирована в струю воздуха, проходящую в насадку, и доставлена в импактор. Процедура высвобождения была повторена для всех 30 доз общей массой около 2 мг. Частицы доставляемой массы (2000 мкг), полученные на различных ступенях импактора, и возникшее в результате распределение представлены в таблице 1. Удержание частиц в насадке, соединенной с импактором, но не являющейся частью импактора, было определено в 54 мкг. Все значения масс были определены способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC способом). Затем посредством линейной интерполяции ступеней 2 и 3 была определена полная фракция тонкодисперсных частиц размером менее 5 мкм, которая составила свыше 17% от доставляемой массы и почти 17% от полной определенной массы (2054 мкг).
Таблица 1 | ||||
Импактор Андерсена | Откорректированный потоком размер отсечки частиц, мкм | Масса, полученная посредством HPLC, мкг | Распределение на каждой ступени импактора, % | Интегральная функция распределения в импакторе,% |
До импактора | 1337 | 66,9 | 100 | |
Ступень 0 | 9,20 | 139 | 6,9 | 33 |
Ступень 1 | 8,28 | 144 | 7,2 | 26 |
Ступень 2 | 5,34 | 123 | 6,1 | 19 |
Ступень 3 | 4,33 | 132 | 6,6 | 13 |
Ступень 4 | 3,04 | 37 | 1,8 | 6 |
Ступень 5 | 1,93 | 10 | 0,5 | 4,5 |
Ступень 6 | 1,01 | 4 | 0,2 | 4 |
Ступень 7 | 0,64 | 4 | 0,2 | 4 |
Фильтр | 0,37 | 71 | 3,6 | 3,6 |
Всего | 2000 |
В. Воздушный отсекатель, использованный с перфорированным элементом подложки.
Была приготовлена схема расположения 10 доз из той же партии лактозы, что и в примере А, в виде полос длиной 15 мм, шириной 3 мм на металлической проволочной сетке в 150 меш (150 петель на дюйм), служащих в качестве элементов подложки. Затем сетка была расположена рядом с тем же входным отверстием насадки, как и прежде, у стороны сетки, противоположной стороне нахождения дозы, но со смещением на некоторое расстояние вбок от площади, занимаемой дозой. Диаметр отверстия насадки был несколько большим, чем ширина дозы.
Насадка, как и прежде, составляла часть того же измерительного приспособления. Как и ранее был использован импактор Андерсена. Отличия заключались в следующем: сначала было задействовано всасывание, 2 кПа, и была предоставлена возможность для стабилизации потока воздуха до того, как сетка (в этом случае) была передвинута параллельно полосе дозы мимо насадки, при этом доза постепенно всасывалась воздухом, проходящим в насадку, и доставлялась в импактор. Процедура высвобождения была повторена для всех 10 доз, общей массой около 2,6 мг. Полная доставляемая масса, восстановленная из всех частей импактора, составила 2602 мкг.
Частицы доставляемой массы, зафиксированные на различных ступенях в импакторе, и возникшее в результате распределение представлены в таблице 2. Удержание частиц в насадке, соединенной с импактором, но не являющейся частью импактора, было определено в 256 мкг. Таким образом, полная определенная масса составила 2858 мкг. Все значения масс были определены способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC способом).
Таблица 2 | ||||
Импактор Андерсена | Откорректированный потоком размер отсечки частиц, мкм | Масса, полученная посредством HPLC, мкг | Распределение на каждой ступени импактора, % | Интегральная функция распределения в импакторе, % |
До импактора | - | 432 | 16,6 | 100,0 |
Ступень 0 | 9,19 | 67 | 2,6 | 83,4 |
Ступень 1 | 8,27 | 184 | 7,1 | 80,8 |
Ступень 2 | 5,33 | 311 | 11,9 | 73,8 |
Ступень 3 | 4,32 | 952 | 36,6 | 61,8 |
Ступень 4 | 3,03 | 468 | 18,0 | 25,2 |
Ступень 5 | 1,93 | 151 | 5,8 | 7,2 |
Ступень 6 | 1,01 | 14 | 0,6 | 1,4 |
Ступень 7 | 0,64 | 13 | 0,5 | 0,9 |
Фильтр | 0,37 | 10 | 0,4 | 0,4 |
Всего | 2602 |
Затем посредством линейной интерполяции этапов 2 и 3 была определена полная фракция тонкодисперсных частиц размером менее 5 мкм, которая составила свыше 70% от доставляемой массы и почти 64% от полной определенной массы (2858 мкг).
С. Воздушный отсекатель, использованный с неперфорированным элементом подложки.
Образец был выбран из ряда доз из той же партии лактозы, что и в ранних экспериментах А и В. Каждая доза была сформирована на неперфорированном элементе подложки в виде полосы порошка длиной около 15 мм и шириной 3 мм. Затем выбранный образец дозы был расположен рядом с тем же входным отверстием насадки на той стороне элемента подложки, на которой находилась доза, но со смещением вбок на некоторое расстояние от площади, занимаемой дозой. Диаметр отверстия насадки был несколько большим, чем ширина дозы. Как и прежде, насадка была частью того же измерительного устройства. Как и ранее, был использован тот же импактор Андерсена. Сначала было задействовано всасывание, в этом случае 4 кПа, и потоку воздуха была предоставлена возможность для стабилизации, до того, как элемент подложки (в этом случае) был передвинут параллельно полосе дозы мимо насадки, при этом доза постепенно всасывалась воздухом, проходящим в насадку, и доставлялась в импактор. Полная доставляемая масса, восстановленная из всех частей импактора, составила 459 мкг. Частицы доставляемой массы, зафиксированные на различных ступенях импактора, и возникшее в результате распределение представлены в таблице 3. Удержание частиц в насадке, соединенной с импактором, но не являющейся частью импактора, было определено в 74,3 мкг. Таким образом, полная определенная масса составила 533,3 мкг. Все значения масс были, как и прежде, определены способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC способом).
Фракция тонкодисперсных частиц размером не более 5 мкм была определена посредством линейной интерполяции этапов 1 и 2 и составила почти 84% от доставляемой массы и 72% от полной определенной массы (533,3 мкг). Следует отметить, что давление в этом случае составило 4 кПа по сравнению с 2 кПа в двух более ранних экспериментах. Таким образом, полученные результаты не поддаются непосредственному сравнению, однако давления, устанавливаемые в ходе эксперимента, попадают в предпочтительный диапазон, составляющий 1-4 кПа.
Таблица 3 | ||||
Импактор Андерсена | Откорректированный потоком размер отсечки частиц, мкм | Масса, полученная посредством HPLC, мкг | Распределение на каждой ступени импактора, % | Интегральная функция распределения в импакторе, % |
- | 23 | 5,0 | 100,0 | |
До импактора | - | 12 | 2,6 | 95,0 |
Ступень 0 | 8,33 | 12 | 2,5 | 92,4 |
Ступень 1 | 7,50 | 31 | 6,7 | 89,9 |
Ступень 2 | 4.83 | 72 | 15,7 | 83,1 |
Ступень 3 | 3,91 | 136 | 29,6 | 67,4 |
Ступень 4 | 2,75 | 78 | 17,0 | 37,8 |
Ступень 5 | 1,75 | 28 | 6,2 | 20,8 |
Ступень 6 | 0,92 | 10 | 2,3 | 14,6 |
Ступень 7 | 0,58 | 9 | 2,0 | 12,3 |
Фильтр | 0,33 | 47 | 10,3 | 10,3 |
Всего | 459 |
Эксперименты подтверждают заявленное преимущество предлагаемой постепенной деагрегации и диспергирования в воздух посредством создания движения насадки и лекарственного порошка относительно друг друга.
Использованием срезающего напряжения вблизи периферии входного отверстия насадки и воздействия потока воздуха в полной мере на граничную часть контура лекарственного порошка достигается очень высокая степень деагрегации и высокая доля фракции тонкодисперсных частиц в рассеянных в воздух частицах. Движение насадки и порошка относительно друг друга означает постепенное приближение к порошку срезающих усилий, позволяющих высвобождать значительный заряд порошка. Эксперименты показали, что воздушный отсекатель, примененный в отношении заряда порошка на неперфорированном элементе подложки, так же, как и воздушный отсекатель, примененный к порошку на перфорированном элементе подложки, может обеспечить очень хорошие характеристики. Посредством оптимизации адгезионных сил между частицами, а также между частицами и подложкой в осажденном порошке, оптимизацией площади порошка, оптимизацией геометрии насадки и скорости движения насадки и порошка относительно друг друга, деагрегацию и фракцию тонкодисперсных частиц размером не более 5 мкм можно довести почти до 100% массы доступного лекарственного порошка. В предпочтительном варианте выполнения скорость «v» относительного перемещения заряд порошка-насадка (см. фиг. 1b, 2b, 3b, 4b и 5b) регулируется соответствующими средствами, элементом которых может быть впускной воздушный клапан, который открывается при достаточно сильном перепаде давлений, создаваемого всасыванием. Затем результирующий поток воздуха быстро достигает скорости, необходимой для эффективной деагрегации и диспергирования в воздух частиц порошка воздушным отсекателем порошка. Для минимизации, насколько это возможно, потери расхода потока, насадке и соединительному каналу, расположенному ниже по потоку, может быть придана форма конуса с тем, чтобы площадь выходного отверстия превышала площадь входного отверстия. Регулирование «v» подразумевает, что наиболее подходящий временной интервал дозирования может быть определен как интервал, во время которого происходит доставка заряда порошка. Интервал времени дозирования зависит от нескольких факторов, например намеченной области дыхательных путей, номинальной массы заряда порошка и типа потребителя, подвергаемого лечению. От исходного до конечного момента относительное перемещение порошка против насадки должно охватывать установленный временной интервал, который обычно находится в диапазоне 0,01-5 секунд. Время следует определять исходя из применения, т.е. моменты времени, в которые начинается и заканчивается данное движение, должны находится в пределах временного интервала всасывания воздуха.
Таким образом, важной является оптимизация доставки дозы посредством нового типа ингаляторного устройства, которое целиком вбирает достоинство устройства с воздушным отсекателем порошка. Вариант выполнения подобного нового ингаляторного устройства приведен на фиг.9.
Claims (10)
1. Ингалятор (8) сухого порошка, содержащий насадку (1), имеющую входное отверстие и выходное отверстие, подложку (140, 141) для размещения дозы лекарственного порошка (180), причем насадка (1) и подложка (140, 141) выполнены с возможностью перемещения друг относительно друга при всасывании воздуха через выходное отверстие насадки, а входное отверстие насадки (1) расположено в непосредственной близости от подложки (140, 141) или находится с ней в контакте, отличающийся тем, что выходное отверстие насадки больше, чем ее входное отверстие, а насадка (1) выполнена с возможностью создания локальной высокоскоростной турбулентной воздушной струи, поступающей во входное отверстие насадки, выходящей через ее выходное отверстие при всасывании воздуха и относительном перемещении насадки (1) и подложки (140, 141) и пересекающей при указанном относительном перемещении дозу лекарственного порошка, подвергая постепенно указанную дозу воздействию срезающих напряжений и силы инерции указанной воздушной струи и обеспечивая тем самым деагрегирование и диспергирование в воздух конгломератов частиц внутри указанной дозы.
2. Ингалятор по п.1, отличающийся тем, что входное отверстие насадки располагается сначала в исходном положении за пределами области (160), занимаемой дозой на подложке (140, 141), позволяя локальной высокоскоростной турбулентной воздушной струе усилиться, до того как входное отверстие насадки достигнет границы дозы (180) в результате относительного перемещения насадки и подложки.
3. Ингалятор по п.1, отличающийся тем, что по меньшей мере 40% массы лекарственного порошка в дозе (180) диспергируется в виде тонкодисперсных частиц в струю воздуха, причем указанные тонкодисперсные частицы имеют аэродинамический диаметр не более 5 мкм.
4. Ингалятор по п.1, отличающийся тем, что он снабжен средствами (9) перемещения насадки (1) и подложки (140, 141) друг относительно друга при всасывании воздуха через выходное отверстие насадки.
5. Ингалятор по п.1, отличающийся тем, что он снабжен пневматическим тормозом (22) для управления скоростью относительного перемещения, обеспечиваемого указанными средствами (9), с тем чтобы относительное перемещение от исходного положения до конечного положения происходило за период времени от 0,01 до 5 с.
6. Ингалятор по п.1, отличающийся тем, что он снабжен приводимым в действие дыханием механизмом (16), приводящим в действие средства (9) перемещения друг относительно друга насадки и подложки.
7. Ингалятор по п.1, отличающийся тем, что подложка (140) выполнена пористой, при этом на одной ее стороне размещен один лекарственный порошок (181), а на другой стороне другой лекарственный порошок (182), которые отличаются друг от друга.
8. Ингалятор по п.1, отличающийся тем, что входное отверстие насадки (1) имеет эллиптическую форму.
9. Ингалятор по п.1, отличающийся тем, что насадка (1) и ее входное отверстие выполнены с возможностью создания большого градиента скорости в воздушном потоке, проходящем через насадку при всасывании воздуха через выходное отверстие насадки (1).
10. Ингалятор по п.1, отличающийся тем, что входное отверстие насадки имеет ширину, перекрывающую по меньшей мере ширину дозы (180) лекарственного порошка на подложке (140, 141).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE0201124-5 | 2002-04-12 | ||
SE0201124A SE525027C2 (sv) | 2002-04-12 | 2002-04-12 | Anordning utgörande en pulverlufthyvel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2004132860A RU2004132860A (ru) | 2005-06-10 |
RU2322270C2 true RU2322270C2 (ru) | 2008-04-20 |
Family
ID=20287574
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2004132860/14A RU2322270C2 (ru) | 2002-04-12 | 2003-04-04 | Устройство, составляющее воздушный отсекатель порошка |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6892727B2 (ru) |
EP (1) | EP1496969B1 (ru) |
JP (1) | JP2005522276A (ru) |
KR (1) | KR20050000496A (ru) |
AT (1) | ATE416807T1 (ru) |
AU (1) | AU2003225452B2 (ru) |
BR (1) | BR0309173A (ru) |
CA (1) | CA2482257A1 (ru) |
DE (1) | DE60325197D1 (ru) |
HK (1) | HK1074411A1 (ru) |
MX (1) | MXPA04010002A (ru) |
RU (1) | RU2322270C2 (ru) |
SE (1) | SE525027C2 (ru) |
WO (1) | WO2003086515A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200408940B (ru) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0303269L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
SE0303571D0 (sv) * | 2003-12-03 | 2003-12-22 | Microdrug Ag | Medical product for moisture-sensitive medicaments |
SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
SE0303270L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Metod för administration av tiotropium |
SE0303569L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | DPI för avlämning av fuktkänsliga medikament |
SE530006C2 (sv) * | 2004-06-18 | 2008-02-05 | Mederio Ag | Inhalator som använder balja |
SE528190C2 (sv) * | 2004-06-07 | 2006-09-19 | Mederio Ag | Inhalator |
FR2881119B1 (fr) * | 2005-01-25 | 2010-07-30 | Valois Sas | Dispositif de distribution de produit fluide. |
TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
US20070101991A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-10 | Mederio Ag | Optimizing release of dry medicament powder |
US8464712B2 (en) * | 2006-03-10 | 2013-06-18 | Dose One, Llc | Medication inhaler |
US8360057B2 (en) * | 2006-03-10 | 2013-01-29 | Dose One, Llc | Medication inhaler for dispensing multiple capsules |
US7832399B2 (en) * | 2006-03-10 | 2010-11-16 | One Dose, Llc | Medication inhaler |
NZ576637A (en) | 2006-10-25 | 2012-05-25 | Novartis Ag | Powder dispersion apparatus with and mediciment receptacles that are cut open using an elliptical arc shaped knife blade oriented to yaw between 4 and 12 degrees |
WO2009079078A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Labogroup S.A.S. | Delivering aerosolizable food products |
KR20100103834A (ko) * | 2007-12-20 | 2010-09-28 | 아스트라제네카 아베 | 분말 854를 탈응집하는 장치 및 방법 |
IL191190A0 (en) * | 2008-05-01 | 2009-08-03 | Dan Adler | Dry powder inhaler |
WO2011110970A1 (en) * | 2010-03-12 | 2011-09-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Single dose dry powder inhaler device |
KR20210061025A (ko) * | 2019-11-19 | 2021-05-27 | 디에스글로벌 (주) | 네일스티커용 기록매체 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CY1492A (en) | 1981-07-08 | 1990-02-16 | Draco Ab | Powder inhalator |
EP0470154B1 (en) | 1989-04-28 | 1996-06-05 | Riker Laboratories, Inc. | Dry powder inhalation device |
GB8919131D0 (en) | 1989-08-23 | 1989-10-04 | Riker Laboratories Inc | Inhaler |
US5113855A (en) | 1990-02-14 | 1992-05-19 | Newhouse Michael T | Powder inhaler |
GB9024760D0 (en) | 1990-11-14 | 1991-01-02 | Riker Laboratories Inc | Inhalation device and medicament carrier |
GB9025654D0 (en) | 1990-11-26 | 1991-01-09 | Riker Laboratories Inc | Device |
US5161524A (en) | 1991-08-02 | 1992-11-10 | Glaxo Inc. | Dosage inhalator with air flow velocity regulating means |
US5469843A (en) | 1991-11-12 | 1995-11-28 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Inhalation device |
HU215510B (hu) * | 1992-12-18 | 1999-01-28 | Schering Corp. | Inhalátor por alakú gyógyszerekhez |
IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
US5388572A (en) | 1993-10-26 | 1995-02-14 | Tenax Corporation (A Connecticut Corp.) | Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated piston to aerosolize dose and deliver same |
US5388573A (en) * | 1993-12-02 | 1995-02-14 | Tenax Corporation | Dry powder inhalator medicament carrier |
US5647347A (en) * | 1994-10-21 | 1997-07-15 | Glaxo Wellcome Inc. | Medicament carrier for dry powder inhalator |
US6524557B1 (en) * | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
US5714007A (en) * | 1995-06-06 | 1998-02-03 | David Sarnoff Research Center, Inc. | Apparatus for electrostatically depositing a medicament powder upon predefined regions of a substrate |
US5694920A (en) | 1996-01-25 | 1997-12-09 | Abrams; Andrew L. | Inhalation device |
US5871010A (en) * | 1996-06-10 | 1999-02-16 | Sarnoff Corporation | Inhaler apparatus with modified surfaces for enhanced release of dry powders |
GB9616047D0 (en) * | 1996-07-31 | 1996-09-11 | Glaxo Group Ltd | Medicament carrier with agglomerated large medicament particles and related method of manufacture thereof |
US6146685A (en) * | 1998-11-05 | 2000-11-14 | Delsys Pharmaceutical Corporation | Method of deposition a dry powder and dispensing device |
SE517806C2 (sv) | 1999-11-11 | 2002-07-16 | Microdrug Ag | Doseringsanordning för inhalator |
DE10046432A1 (de) * | 2000-09-20 | 2002-04-04 | Henkel Kgaa | Ringöffnungsprodukte fettchemischer Epoxide und deren Verwendung in kosmetischen Zubereitungen |
SE517225C2 (sv) | 2000-09-21 | 2002-05-14 | Microdrug Ag | Optimering av en elektrostatiskt doserad inhalator för torrt pulver |
SE517227C2 (sv) * | 2000-09-25 | 2002-05-14 | Microdrug Ag | Inhalator för torrt pulver med folieskärare |
SE517228C2 (sv) * | 2000-09-25 | 2002-05-14 | Microdrug Ag | Inhalator för torrt pulver med andningsaktivering |
SE517229C2 (sv) * | 2000-09-25 | 2002-05-14 | Microdrug Ag | Kontinuerlig inhalator för torrt pulver |
SE517226C2 (sv) * | 2000-09-25 | 2002-05-14 | Microdrug Ag | Inhalator med luftbroms för torrt pulver |
FI20002363A0 (fi) * | 2000-10-27 | 2000-10-27 | Orion Yhtymae Oyj | Jauheinhalaattori |
US6681768B2 (en) * | 2001-06-22 | 2004-01-27 | Sofotec Gmbh & Co. Kg | Powder formulation disintegrating system and method for dry powder inhalers |
-
2002
- 2002-04-12 SE SE0201124A patent/SE525027C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2002-04-30 US US10/134,474 patent/US6892727B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-04 JP JP2003583525A patent/JP2005522276A/ja not_active Withdrawn
- 2003-04-04 CA CA002482257A patent/CA2482257A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-04 RU RU2004132860/14A patent/RU2322270C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-04 EP EP03746519A patent/EP1496969B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-04 DE DE60325197T patent/DE60325197D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-04 BR BR0309173-2A patent/BR0309173A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-04 MX MXPA04010002A patent/MXPA04010002A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-04 WO PCT/SE2003/000539 patent/WO2003086515A1/en active Application Filing
- 2003-04-04 AT AT03746519T patent/ATE416807T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-04-04 KR KR10-2004-7016351A patent/KR20050000496A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-04-04 AU AU2003225452A patent/AU2003225452B2/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-11-04 ZA ZA200408940A patent/ZA200408940B/en unknown
-
2005
- 2005-07-18 HK HK05106072.3A patent/HK1074411A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1496969A1 (en) | 2005-01-19 |
MXPA04010002A (es) | 2007-08-07 |
CA2482257A1 (en) | 2003-10-23 |
SE0201124D0 (sv) | 2002-04-12 |
HK1074411A1 (en) | 2005-11-11 |
US6892727B2 (en) | 2005-05-17 |
BR0309173A (pt) | 2005-02-09 |
SE525027C2 (sv) | 2004-11-16 |
ZA200408940B (en) | 2005-11-16 |
ATE416807T1 (de) | 2008-12-15 |
EP1496969B1 (en) | 2008-12-10 |
US20030192538A1 (en) | 2003-10-16 |
AU2003225452B2 (en) | 2007-09-13 |
KR20050000496A (ko) | 2005-01-05 |
SE0201124L (sv) | 2003-10-13 |
AU2003225452A1 (en) | 2003-10-27 |
WO2003086515A1 (en) | 2003-10-23 |
DE60325197D1 (de) | 2009-01-22 |
JP2005522276A (ja) | 2005-07-28 |
RU2004132860A (ru) | 2005-06-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2003230474B2 (en) | De-aggregating and dispersing dry medicament powder into air | |
RU2322270C2 (ru) | Устройство, составляющее воздушный отсекатель порошка | |
US10335560B2 (en) | Single high dose dry-powder inhaler and method | |
EP2252353B1 (en) | Inhaler | |
US7025056B2 (en) | Assymetric inhaler | |
JP5188991B2 (ja) | 空力弾性分配メカニズムを有するドライパウダー吸入器 | |
JP2006507876A (ja) | 吸入用粉末の解凝集のための装置及び方法 | |
CA2447670A1 (en) | Device | |
BG66589B1 (bg) | Раздробяващо средство за инхалатори за сухи прахове | |
KR20040023597A (ko) | 흡입기들 | |
US20070101991A1 (en) | Optimizing release of dry medicament powder |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090405 |