PT95085A - Processo para a preparacao de derivados tiazolidinadionas substituidas - Google Patents
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Description
. · - · *
Este invento relaciona-se com certos derivados tiazoli--dinadionas substituídas? com um processo para a preparação desses compostos? com composições farmacêuticas contendo esses compostos e com a utilização desses compostos e composições em medicina»
Os Requerimentos das Patentes Europeias? Publicações Números β ©08 2£3? £ 139 421? £ 155 845? £ 177 353, £ 193 256? £ 2©7 581? £ 208 420 e 0 306 228 relacionam-se com derivados tiazoiidinadionas que slo apresentados com tendo actividade hipoglicémica e hipolipidémica. Chem. Pharm. Buli 3€? 810) 358£~ -360© relaciona-se também com certos derivados tiazolidinadionas tendo actividades hipoglicémica e hipolipidémica.
Foi actua1mente surpreendentemente descoberto que certos novos derivados tiazolidinadionas substituídas apresentam melhor actividade na diminuição da glucose sanguínea sendo assim potencialmente utilizáveis no tratamento e/ou profilaxia da hiperglicémia e sendo particularmente utilizáveis no tratamento da diabetes do Tipo II.
Estes compostos são também indicados como de potencial utilização para o tratamento e/ou profilaxia de outras doenças incluindo a hiperlipidémia? hipertensão? doença cardiovascular e certas perturbações alimentares. invento proporciona um
Consequentemente? o presente composto com a fórmula <I)s
ou. uma sua fornia tauiomérica e/ou de um seu. sal farmacêuticamente que 5 A1 representa um grupo beterocíclico aromático substituído ou não substituido5
O A"1" representa um anel henzeno tendo na totalidade até cinco subs ti tuin tes .3 1 1 X representa O, S ou NR em que R representa um atomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo asilo, um grupo aralquilo, em qu.e a porção arilo pode ser substituída ou não substituída, ou um grupo arilo substituído ou nSo substituído? Y representa 0 ou S3 R,J” representa um grupo alquilo, aralquilo ou arilo? e n representa um número inteiro variando entre 2 e 6.
Brupos heterocíclicos aromáticos apropriados incluem grupos heterocíclicos aromáticos de anel simples ou fundido, substituídos ou nao substituídos compreendendo até 4 hetero átomos em cada anel seleccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto.
Srupos heterocíclicos aromáticos favorecidos incluem grupos heterocíclicos aromáticos de anel simples substituídos ou não substituídos tendo 4 a 7 átomos no anel, de preferfncia 5 ou 6 átomos no anel»
Em particular, o grupo hetrociclico aromático compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos, especialmente 1 ou 2, seieccionados de entre oxigénio, enxofre ou azoto.
•J
Valores apropriados para A1 quando ele representa um grupo heterocíclico aromático com 5 membros incluem tiasolilo e oxazolilo, especialmente oxasolilo»
Valores apropriados para h/ quando ele representa um grupo heterocíclico aromático incluem piridilo ou pirimidinilo.
Apropriadamente representa um grupo alquilo, em particular um grupo alquilo, por exemplo um grupo metilo. representa uma porção com a formuia
Ue pre i sr'ê'nu ia, ( ã ) , ( b ) OU < C. ) Σ-
R
R
V 5^xl
R R5 i (a) (b) (c) Λ
em que 4 5 R e R cada um deles independeniemeneie representa, um átomo de hidrogénio5 um grupo alquilo ou um grupa arilo substituído ou nSo 4 fí substituída ou quando R e R~ estão cada um deles ligados a 4 átomos de carbono adjacsntesf então R e K~ em conjunto com os átomos de carbono aos quais estio ligados formam um anel benzeno â 5 em que cada átomo de carbono representado por R a R em conjunto pode ser substituído ou não substituídos .1 na porção com a fórmula (a), Γ representa oxigénio ou enxofre.
Lonvenxenrementes h repí* eseirca uma porção com a fórmula <a) anteriormente definida» i
Convenientemente, A representa uma porção com a fórmula ib> anteriormente definida.
Canvenientemente, A~ representa uma porção com a fórmula Cc) anteriormente definida.» 4 5
Num aspecto favorecido R e R’"' em conjunto representam la Cc i) s 6 R — £ R7 - (d)
\ “V
éi / em que R e R cada um deles independentemer?te representam hidrogénio, halogénio, alquilo ou alcoxi substituída au nlo suhstituida L· 7
Apropriadamente, R e R' representam cada um deles independentemente hidrogénio, halogénio, alquilo ou alcos-íi.
A
Favorável mente,, R’~ representa hidroqénio. Favorávelmen-7 te, R representa hidrogénio,,
De preferencia, Rá e R^ representam ambos hidrogénio»
Num outro aspecto favorecido R4 e R5 represen tam cada um deles independentemente hidrogénio, alquilo ou um grupo fenilo ã. 5 substituído ou. não substituído e mais favorável mente, R e R cada um deles independentemente representam hidrogénio, alquilo ou fenilo.
R e
De preferência, para a porção com a fórmula <a),
CT
Ru em conjunto representam a porção com a fórmula íd>«
De preferência, para as porçãos com a fórmula íb) ou 4 5 - (c), especialmente <c), R e R representam ambos hidrogénio.
Substituintes apropriados para a porção A"1- incluem halogénio, alquilo ou alcoKi substituído ou não substituído.
Favorável mente, ftJ~ representa uma porção com a fórmula (e) ϊ
δ (e) R8 R9 em que R e R1 representam cada um deles independentemente hidrogénio* halogénio* alquilo ou alcoxi substituído ou não substituído» 8 <?
Apropriadamente, R e R' representam cada um deles independentemente hidrogénio* halogénio* alquilo ou aicoxi» o
De preferência, representam cada um deles hidroqénio,
Favoravelmente* X representai oxigénio» Favoavelmente* X representa enxofre» De preferência* X representa a porç-So NR1 anteriormente definida» F avo ráve1msnts * representa S» representa U« F svoráve 1 men te
Num aspecto preferido o presente invento proporciona uma classe de compostos* que se situa completasnente no âmbito da fórmula (I), com a fórmula (II>s a—χ —(ch2:
R 0 CH2_(r
NH s 0 (II) ou uma sua forma tautomérica, e/ou um seu. sai farmacêuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmacfuticaments aceitável, em que i o A 3 X, Y, R“ e n são tal como foram definioos sm rsiaçAa A fórmula Cl) e R1" e R' são tal como foram definidos em relação á fórmula Ce).
Apropriadamente, n representa um número inteiro 2« 3 ou 4, part.icularmente 3 e ©specialmente 2„
Apropriadamente na porção NR1, R* representa hidrogénio, alquilo, acilo, especialmente acetilo, ou beneilo»
4 J
De preferencia na porção MR , Rl representa um grupo metilo.
Tal como foi indicado anteriormente um composto com a fórmula (I) pode existir numa de várias formas tauhoméricas, sendo todas eles abrangidas pelo presente invento» Será tomado em consideração que o presente invento abrange todas as formas isomé-ricas dos compostos com a fórmula (I) e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, incluindo quaisquer suas formas corno estersoisoméricas, quer coma isómeras individuais que? misturas de isómeros.
Substituintes apropriadas para qualquer grupa heteraci-clico incluem até 4 substituintes seleccionados de entre o grupa consistindo ems alquilo, alcoxi, arilo e halogénio ou quaisquer dois substituintes eia átomos d © t- -S f" bono adjacentes, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, podem formar um grupo arilo, de prefereência um anel benseno, e em que os átomos de carbono do grupo arilo representados pelos referidos dois substituintes podam ales próprios ser substituídos ou não substituídos.
Quando aqui usada a expressão "arilo" inclui fenilo e naftilo substituídos facultativamente com até cinco, de preferência até três, grupos seleccionados de entre grupos halogénio, alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxi, amino, nitro, carboxi, alcoxicarhonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilo->; i, ou a 1 qu i 1 c ar bon i 1 o.
Quando aqui usada a expressão “halogénio” refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo? de preferência cloro.
Quando aqui usadas as expressões “alquilo" e "alcoxi" relacionam—se com grupos tendo cadeias de carbono lineares ou ramificadas, contendo até 12 átomos de carbono.
Grupas alquilo apropriados são grupos alquila, especialmente grupos alquilo par exemplo grupos metila, etila, n-prapilo, isa-prapilo, n-butilo, isabutilo ou terc-buti- 11
ν '
Substituintes apropriados para qualquer grupo alquilo incluem os indicados anteriormente em relação com a expressão "arilo".
Grupos acilo apropriados incluem grupos alquilcarboni-lo, especialmente grupos C, , alquilcarbonilo, por exemplo grupos -__/ ' ” I"~w acetilo,
Sais farmacêuticamente aceitáveis apropriados incluem sais da porção tiazolídinadiona, e, quando apropriado, sais de grupos carboxi.
Sais farmacêuticamente aceitáveis apropriados incluem sais metálicas, tais como por exempla de alumínio, sais de metal alcalino tais como sódio ou potássio, sais de metal terroso alcalino tais como sais de cálcio ou magnésio 32 amónio ou amónio substituído, por exemplo os de alquilaminas inferiores tais como trietilamina, bidroxilaminas tais como 2—hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil>amina ou tris~(2~hidroxietillamina, cicloal-quilaminas tais como biciclohexiiamina, ou com procaina, diben-zi1piperidina, N-hensi Γ-β-feneti1amina, dehidroabietilamina, t N,N -hisdehidroabietilamina, 91 ucamina, M-metilglucamina ou bases do tipo piridina, colidiria ou quinolina.
Num outro aspecto o presente invento também proporciona um processo para a preparação de um composto com a fórmula <I), ou de uma sua forma tautomérica, e/ou de um seu sal farmacêutica— mente aceitável, e/au de um seu hidrato farmacêuticamente aceitável , processo esse que compreende a reacçao de u.m composto com a fórmula <III> a
1 r? Λ An
(III) em que e slo tal como foram definidos em relação â fórmula (I) è hidrogénio ou um arupo protector azoto e -ta , uma porção convertive1 numa porção com a fórmula < A“~X-(CH.~) -Y~ Cf) z n 1 em que A", X, Y e n slo tal como foram definidos em relação â fórmula ÍI>, com um reagente apropriado capaz de converter R’~' na referida porção Cf) e em seguida* ss requerido* realizando um ou mais dos passos facultativos que se seguem: (i) conversão de um composto com a fórmula (I) num outro composto com a fórmula CDp
Cii) remoção de qualquer grupo protectorp (iii) preparação tíe um sal farmacêuticamente aceitável do composto com a fórmula Cl) e/ou de um séu solvato farmacêutica-mente aceitável„
Apropriadamente* R'"‘ representa HX-(CH^) -Y- em que X, Y e n são tal como foram definidos em relação à fórmula (I), embora Y seja de prefer?ncia -Q-» *“* 1.
Quando Ra é HX-(CR..,)_-*Y-, um reagente apropriado capas de converter Rc‘ numa porção Cf> é um composto com a fórmula UV)s
RA (IV) em que A representa um grupo separável 1 >í
ê tal como foi definido em relação à fórmula (De R
Um grupo separável apropriado R" inclui um átomo de halogénio, de preferência um átomo de cloro ou bromo, ou um grupo tioalquiio por exemples um grupo tiometilo.
Valores apropriados de HX-(C!ri-,>n~-Y” incluem HO(CH„) -0~. 2 n A reacção entre o composto com a fórmula (III) e o reagente apropriada pode ser realizada em condições apropriadas para um determinado composto com a fórmula (III) e o reagente escolhido? assim, por exemplo, a reacção anteriormente referida entre um composto com a fórmula (ΣΙΙ) em que R ' representa HX-(CH_) -Y- e o composto com a fórmula (IV). aode ser realizada em qualquer solvente apropriado, por exemplo dimetilformamidâ, a uma temperatura que proporcione uma taxa apropriada de formação do composto com a fórmula (I), por exemplo a uma temperatura elevada variando entre 5&°C e i2Θ°C, de preferência na presença de uma base tal como hidreto de sódio*
Alternativamente, na reacção entre um composto com a fórmula (IV) e um composto com a fórmula (III) em que R“ repre- Λ senta HX-íCH^) -Y- e em que X é NR1, a reacção pode ser convenientemente realizada num solvente tal como clorofórmio a uma temperatura de baixa a média, por exemplo variando entre ©°C e 14 30*0, de preferência na presença da uma base tal como trietilamina .
Um composto com a fórmula (III) poda ser preparado fazendo reagir um composto com a fórmula (V)s H 0
(V) em que A4-tal como porção Rrf é tal como foi definido em relação â fórmula, ΐ I) = R Is foi definido em relação à fórmula tlll) e R ê ou uma porção convertível numa. porção R'"com Éí uma. um composto com
mula (VI ’/ f~* R** - R“ (VI) em que RA é tal como foi defin representa um grupo separável, por exemplo um átomo de iodo? e Η Ά são de uma porção R numa porção R , ido em relação à fórmula (I) e Rc tal como um átomo de halogénio, em seguida« se requerido, conver-
Ds preferência, R4 •crauí •esanta a i u u j ou. arai quilo
A reauçKo entre um composto com a fórmula <V> e (VI) pode ser realizada em qualquer solvente apropriado tal como l,2-dimetoxiets.no? a qualquer temperatura proporcionando uma taxa. conveniente de formação do produto requerido* apropriadamente à temperatura ambiente, e de preferencia na presença de uma base tal como uma base de metal alcalino* por exemplo amida de potássio em amónia líquida.
Um valor apropriado para R*5 é -YRd em que Y é tal como -j foi definido em relação à fórmula <I> e R° é um átomo de hidrogénio ou, mais apropriadamente na reacção entre compostos com a fórmula (V) e (VI), um grupo protector tal como um grupo benzilo.
Qualquer conversão de R^3 em Rs pode envolver um certo rl número de passos e assim quando R representa um grupo protector a conversão compreenderá um passo apropriada de desprotecção, por exemplo um passo de desbenzilação, usando métodos padrão de desprotecção, por exemplo a desbenzilação pode ser realizada por hidrogenólise. Quando R** representa HX-CCH0> -Y-, um valor *** , <í. Π apropriado para κ ê YH« em que Y em Ru e no Ra resultante têm o mesmo valor. |_ n A porção R pode ser convertida na porção Rw por qualquer meio apropriado, por exemplo quando R^ representa -OH ou. -SH e Ra representa -0- ou HX~íCH._,) -S- a conversão i. Π ji Π apropriada pode ser realizada pelo acoplamento de um composto com a fórmula ÍVA)i
(VA) em relação è. ão à fórmula em que R^, Y e p/~ são fórmula (I) e R*1- é tal tal como foram definidos como foi definido em relaç (ΪΙΙ) com um composto com a fórmula (VII)s rt • (CH._,)
n—UR (VII) em que X e n são tal como for am definidos em relação à fórmula <I>, Re é um g ru po p ro tec to r e , quando Y r 10 composto com a fórmula (v'A) representa -0-, -.f H á hidrogénio ou, quando Y no composto (VA > representa -S-, ΕΠ 'Cá D H è uUU grupo tosilato ou mesilataq e em seguida, se requerido, remoção de qualquer grupo protector»
Quando Y em <vh) é -0- e Rs em (VII) é hidrogénio, a reacção é geralmente realizada na presença de um agente de acoplamento apropriado, sendo um agente de acoplamento apropriado proporcionado por azodicarboKilato de dietilo e trifenilfosfina· A reacçao de acoplamento pode ser realizada num solvente apropriado a uma temperatura baiKa a média, por eKempio em tetrahi-drofurano a uma temperatura variando entre Θ s όβ°C = 17 17 representa tosil*" é realizada apro~ f
Quando Y em CVA) é -S- e R em (VXD to ou mesilato, a reacção entre (VA) e (VII) priadamente num solvente uma temperatura baixa a e e 12©°C e de preíertncis aprótico,, tal como dimetilfQrmamida? δ levada, por exemplo variando entre 5®':'C na presença de uma base tal como hidreto de sódio» f
Um composto com a fórmula (VID em que R representa um grupo tosiiato oode ser convenientemente preparado a partir de um _ f composto com a fórmula (VII), em que ri representa hidrogénio, usando métodos de tosilação ou de mesilação convencionais»
Um grupo protector apropriado R" é um grupo benzilo»
Um composto cosa a fórmula (V) pode ser preparado fazendo reagir um composto com a fórmula (VIII)g
Rb -f- A2
CHO (VIII) em que ê tal como foi definido em relação com 0 comoosio com s fórmula (De Rb é tal como foi definido em r®iargn à fórmula (V), com 2,4“tiazoIidinadiona e reduzindo o P^ad^to ass^m forma do; e em seguida se necessária convertendo uma porção R~ num porção R**. (VIII) e condições A reacção entre o composto com a fèrmuie 2,4-tiazolidinadiona será. evidentemente rsalis.Scja íafll
1Β - apropriadas à natureza do composto com a fórmula (VIII), sendo em geral a reacçSo realizada num solvente tal como tolueno, apro— priadamente a tuna temperatura elevada tal como a temperatura de refluxo do solvente e de preferencia na presença de um catalisador apropriado tal como acetato ou benzoato de piperidinia, Favorávelmente, na reacçSo entre o composto com a fórmula (VIU) e Ξ, 4-tiazo 1 idinadlona5 a água produzida na reacção é removida da mistura da reacção, por exemplo por meio de um aparelho de Dean
Stark.
Um método de redução apropriado para a redução ante-riorments referida inclui redução catalítica ou a utilização de um sistema redutor metal/solvente»
Catalisadores apropriados para utilização na redução catalítica são catalisadores paládio sobre carbono, de preferência um catalisador paládio sobre carbono a 1©%? sendo a redução realizada num solvente, por exemplo dioxano, apropriadamente à temperatura ambiente»
Os sistemas redutores metal/solvente apropriados incluem magnésio em metanol»
Um composto com a fórmula (III) pode também ser preparado fazendo reagir um composto com a fórmula <IX)s
fórmula fórmula em que A (V) e X^ (X) g
H e R são tal como foram definidos em relação & ê um átomo de halogénio, com um composto com a
(X) em que R"1' é tal como foi definido em relação á fórmula. (I) s Rs é tal como foi definido em relação á fórmula (111) 5 e em sequida se requerido, conversão de uma porção R° numa porção Ra*
A reacçãa entre os compostos com a fórmula (IX) e <X> pode ser realizada pum solvente apropriado, apropriadamente i ,2~dimetoxista.no, a qualquer temperatura que proporcione uma taxa conveniente de formação do produto requerido, apropriadamen-te à temperatura ambiente e de preferência na presença de urna base tal como uma base de metal alcalino, por exemplo amida de potássio em amónia liquida»
Apropriadamente, Xa representa um -átomo de cloro»
Um composto com a fórmula (IX) pode ser preparado a partir de um composto com a fórmula (XI):
(XI) em que AA e R são tal cosmo foram definidos em relação à fórmula (V), por reacçlo do composto com a fórmula <%I) com um reagente de halogenação»
Agentes de halogenação apropriados são agentes de •“5 halogenação convencionais, por exempla quando Xa- representa um átomo de cloro, sendo o cloreto de tienilo um agente de halogenação apropriado.
As condições para a reacção entre o composto com a fórmula (XI) e o agente de halogenação evidentemente que vão depender grandemente da natureza do agente de halogenação particular escolhido, mas as condições são geralmente as condições convencionais apropriadas para o agente de halogenação particular usado, por exemplo condições apropriadas quando o agente de halogenação é cloreto de tionila envolvem a utilização de cloreto de metileno ou clorofórmio como solvente a uma temperatura baixa a média por exemplo uma temperatura de reacção variando entre Φ e 30 °C.
Os compostos com a fórmula (IV), (VI), (VII), (VIII) e (XI) são geralmente compostos comercializados conhecidas análogos aos usados para preparar esses compostos»
Os compostos com a fórmula (X) são compostos conhecidos ou são preparados de acordo com processos usados para preparar compostos, por exemplo compostos com a fórmula (X) são apresentados em DE 3 045 05?«
Grupos de protecção apropriados em qualquer uma das reacções anteriormente referidas são os utilizados convencional-mente na técnica por exemplo os apresentados em "Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 1981, T»W. Greene. Assim, por exemplo, um grupo protector de azoto apropriado é um grupo benzilo ou um grupo benziloxicarbonilo e um grupo protector de hidroxilo ou tiol apropriado é um grupo benzilo ou um grupo p-metoxibenzilo.
Os métodos de formação e remoção desses grupos protestares são os métodos convencionais apropriados para que a molécula seja protegida e incluem os métodos apresentados em "Protective Groups in Organic Synthesis" referido anteriormente. 22
Um composto com a férmula i Π , ou uma sua forma tauta-méricajt e/ou um seu. sal farmactuticamente aceitável s/ou um seu solvato farmaCiuticamente aceitável? podem também ser preparados fazendo reagir um composto com a fórmula (XXI): 22 A1— X — (CH„) - Y 2 n H 0 ch2
(XII) em que A ? A , X e Y são tal como foram definidos em relação à a fórmula (I) e R c è tal como foi definido em relação à fórmula (III) s com um composto com a fórmula <VI) aqui anteriormente definida; e em seguida se requerido realização de um ou mais dos passas facultativos que se seguems íi) conversão de um composto com a fórmula CÍ) num outro composto com a fórmula (I); (ii) remoção de qualquer grupo protectorp íiii) preparação de um sal farmacêuticamente aceitável de um composto com a fórmula (I) e/ou de um seu solvato farmacêutica-mente aceitável. A reacção entre os compostos com as fórmulas íXII) e (VI5 podem ser convenientemente realizadas em condições análogas às descritas anteriormente para a reacção entre compostos com as fórmulas (V3 e <VI). çjga j*-
Um composto com a fórmula <XII> pode ser preparado apropriadamente por reacçlo de um composto com a fórmula <XIII)s
A X -(CH - ) — λ n
CHO (XIII) em que η , A"", X, Y e n slo tal como foram definidos a respeito do composto com a fórmula CI >, com 2s4--tiazal idinadiona e em seguida reduzindo o produto assim formado. •A reacçãSo entre um composto com a fór 'mu. la (XIII) e 2 ? 4—tia.zol id inadiona. pode ser apropriada síp.en te realizada. em condiçSes análogas às utilizadas na rsacção eri tre u.m composto < com a fórmula <VI!I> e 2?4-tiazoIidinadiona. Métodos de redução apropriados incluem os apresentadas anteriormente para a preparação dos- compostos com a fórmula. (V). preparado por
Um composto com a fórmula (XIII) pode ser reacção de um composto com a. fórmula (XIV) s
ern que A'1- é tal como foi definido em reiaçgD è fórmula U) e Ra é tal como foi definida em relação á fórmula (III) „ com um reagente apropriado capaz da converter R*4 numa porção com a fórmula (f) anteriormente definida»
Valores apropriados para Ra incluem HX-íCH^/^-Y- em que X, Yen são tal coma foram definidos em relação aos compostos com a fórmula (X). Quando R“ representa HX-(CH„) -Y- o composto r 2 n apropriado com a fórmula ÍXIV) pode ser reagido com um reagente com a fórmula (IV) anteriormente definida a fim de proporcionar o requerida composto com a fórmula (XII).
Condições de reacção apropriadas para a reacção do composto com a fórmula <XIV) e o reagente apropriado podem incluir as descritas anteriormente em relação è. preparação do composto (III) com a referida reagente apropriado.
Favorávelmente, no composto com a fórmula (XIV), R representa um grupo separável, especialmente um átomo de fluoro. Quando R'a representa um grupo separável, de preferência um átomo de fluoro, um reagente particularmente apropriado é um composto com a fórmula (XV)s
A^-X-ÍCrL) -ΥΉ (XV) 2 π 1 em que A , X, Y e n são tal como foram definidos em relação à fórmula (I). A reacção entre os· compostos com as fórmulas (XIV) e (XV) pods ser realizada ©m quaisquer condições apropriadas, por exemplo nucn solvente tal como dimetilformamida ou dimetilsulfóxido a uma temperatura elevada por exemplo variando entre i@0 e 15Θ,Γ·Ό, apropriadamente na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou carbonato de potássio. a fórmula (XIV), Ra tiol, e um reagente com a fórmula (XV) fórmula (XVA):
Apropriadamente, no composto com representa um grupo hidroxilo ou um grupo particularmente apropriado é um composto anteriormente definida ou um composto com a A-X-ÍCHU> -0R9 ÍXVA) 2 n em que· A1, X e n são tal como foram definidos sm relação è fórmula (XV) e R9 representa um grupo tosiiato ou. mesilato. A reacção entre o composto com a fórmula (XIV) em que é um grupo hidroxilo e o reagente com a fórmula (XV) anterior— mente definida pode ser realizada apropriadamente num solvente aprótíco, tal como tetrahidrofurano, a uma temperatura baixa a média, por exemplo â temperatura ambiente, e de prefertncia na presença de um agente de acoplamento tal como o proporcionado por trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietilo. A reacção entre o composto com a fórmula (XIV), em que Ra ê um grupo hidroxilo ou um grupo tiol, e o reagente com a
fórmula (XVA) anteriormente definida pode ser realizada num solvente aprótico, tal como dimetilforfliafflida, a uma temperatura baixa a elevada., por exemplo variando entre 50°C e 12$uC e de prefertncia na presença de uma base, tal como hidreto de sódio» 0 composto com a fórmula (XVA) pode ser preparado a partir do composto correspondente com a fórmula (XV) por reacçSo com ou haleto de tosila ou com haleto de mesilo num solvente tal como piridina»
Os compostos com a fórmula (XIV) sSo compostos conhecidos ou são compostos preparados por métodos análogos aos usadas para preparar compostos conhecidos, por exemplo 4~fluorobenzal-deido e 4-hidroxibenzaldeido slo compostos conhecidos comercializados e o 4—fflercaptohenzaldeido pode ser preparado tal como é indicado em Beilstein 8.1»533»
Um composto com a fórmula (XII) pode também ser preparado de acordo com as processos descritos em EP Φ 3θό 228»
Um composto com a fórmula (I), ou uma sua forma tauto— mérica e/ou um seu sal farmactuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmacSuticamente aceitável, podem também ser preparados por reacção de um composto com a fórmula <XVI)s A — X — (CH2)-
ch2-x
(XVI) 1 "? em que A ? A/'', X ? V s n são tal conto foram definidos em rei ação à *7 fórmula (I) e Xrepresenta um átomo de halogénio, com um composta com a fórmula (X5 aqui anteriormente definidas] e em seguida se necessário realização tíe um ou mais dos passos que se seguems
Ci> conversão de um composto com a fórmula (I) num outro composto com a fórmula < í)s (ii) remoção de qualquer grupo protector? íiii) preparação de um sal farmacê"uticamente aceitável de um composto com a fórmula (I) e/ou de um seu solvato farmacêutica-mente aceitávelu represe»» c1oro.
Apropr i adamente ta um átomo de X"“ no composto com a fórmula (XVI) -halogènio,, favorável mente u»t» átomo de A reacção entre os (XVI) pode ser realizada apropr descritas anteriormente para a fórmulas (IX) e (X)„ compostos com as fórmulas CX> ladamertfce em condições análogas reacção entre os compostos com e às
Um composto com a fórmula (XVI) pode ser preparado por reaccao de um composto com a fórmula (XVII)s
CH2OH -X-(CH2)n (XVII) em que A P Α% X5 Y e n são tal como foram definidos para fórmula. (I), com um agente de halogenação,.
Agentes de halogenação apropriados são agentes de halogenação convencionais5 por exemplo quando X*" representa um átomo de cloro, sendo cloreto de tionilo um agente de halogenação apropriado. média
As condições para a reacção entre o composto com a fórmula < Xv 115 e o agente de halogenação vão evidentemente depender grandemente do agente de halogenação particular escolhido, mas as condições são geralmente as condições convencionais apropriadas para o agente de halogenação particular usado, por exemplo condições apropriadas quando o agente de halogenação é cloreto de tionilo envolvem a utilização de cloreto de metileno ou de clorofórmio como solvente a uma temperatura baixa a por exemplo uma temperatura de reacção entre Θ e 3@°C»
Um composto com a fórmula íXVii) pode ssr preparado por reacçSo de um composto com a fórmula (XVIII)s
(XVIII) em que e Re- são tal como foram definidos em relação à *f uí í" fTÍU. 1 tó (III), com um reagente apropriado capaz de converter uma porção
Ra numa porção com a fórmula Cf) definida anteriormente. _^ A natureza da porção K , a natureza do reagente apropriado e as condições ds reacçSo apropriadas para a reacção «entre o composto com a fórmula CXV1I1) e o reagente apropriado são tal como foram descritas anteriormente para a reacção entre um composto com a fórmula CIII) e o reagente apropriado.
Quando necessário um composta com a fórmula (XVIII) pode ser preparado a partir de um composto com a fórmula CXI) anteriormente definida., convertendo uma porção RD numa porção Ra, usando métodos aqui anteriormente descritos. A conversão anteriormente referida da um composto com a fórmula (I) num outro composto com a fórmula CI> inclui a conve*— são de um grupo R4 num outro grupo R".
3Θ - A conversão de um composto com a fórmula (I) num outro composto com a fórmula (!) pode ser realizada usando qualquer processo convencional apropriado» Assim» conversões apropriadas de um grupo R num outro grupo R inclui a conversão de um grupo R que representa hidrogénio num grupa R"1 que representa um grupo acilo. A conversão da um composto com a fórmula (I) em qu.e R* representa hidrogénio num composto com a fórmula (I) em que R* representa acilo pode ser realizada usando qualquer processo de acilação convencional apropriado, tal como por tratamento de um composto com a fórmula Cl) protegido apropriadamente com um agente de acilação. Por exemplo anidrido acético pode ser usado 1 para preparar o composto com a fórmula ίϊ> em que R é acetilo.
Será tomado em consideração que na conversão referida anteriormente qualquer grupo reactivo no composto com a fórmula <I> seria protegido, de acordo com a técnica química convencional , quando necessária.
Quando apropriado as formas isoméricas dos compostos com a fórmula (De os seus sais farmactuticamente aceitáveis podem ser preparados como isómeros individuais usando processos químicos convencionais.
Pensa-se que os compostos coír as fórmulas (III), (V), (IX), (XII), (XVI) ε (XVII) são novos compostos e como tal formam um outro aspecto do invento»
Os compostos com a fórmula (XVIII) são compostos comercializados conhecidos ou podem ser preparados de acordo com métodos análogos aos utilizados para preparar compostos conhecidos.
Tal coffiQ foi mencionado anteriorraente os compostos da invento são indicados como apresentando propriedades terapêuticas: consequentemente o presente invento proporciona um composto com a fórmula < Ϊ) =, ou uma sua forma tautomérica e/ou. um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável, para utilização como substância terapêutica activa.
Assim o presente invento proporciona um composto com a fórmula (I), ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farma— cêuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável para utilização no tratamento e/ou profilania da hiperg1icémia„
Num outro aspecto o presente invento também proporciona um composto com a fórmula CI), ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmacfuticamente aceitável, para. utilização no tratamento e/ou profilaxia da hiperlipidemia,
Tal como foi indicado aqui anterioemente o presente invento também proporciona um composto com a fórmula (I) ou uma su.a forma tautomérica e/ou um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável para utilização no tratamento da hipertensão, doença cardiovascular e de certas perturbações alimentares,·
Um composto com a fórmula <I), ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmace'uticamente aceitável, poesem ser administrados ser se ou, de preferência, sob a forma de uma composição farmacêutica compreendendo também um veiculo farmacêuticamente aceitável,
Consequentemente, o presente invento também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto com a fórmula geral (15, ou uma sua forma tautomérica, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável , e um veiculo farmacêuticamente aceitável para asse fim»
Tal como é aqui usada a expressão ” Tarmacêuticamente aceitável" abranqe compostos, composições e ingredientes para utilização tanto humana como veterinárias por exemplo a expressão "sal farmacêuticamente aceitável” abrange um sal vsterxnáriamente aceitável. A composição pode, se desejado, apresentai1 se sob a forma de uma embalagem acompanhada por instruções escritas ou impressas quanto à utilização»
Usual mente as composições f armacê‘uticas do presente invento são adaptadas à administração oral, embora possam também ser encaradas composições para administração por outras vias, tais como por injseção e absorção percutansa,
Composições particular-mente apropriadas para administração oral são formas de unidade de dosagem tais como comp*rxmi— dos e cápsulas» Podem também ser usadas outras formas fixadas de unidade de dosagem, tais como pós apresentados em saquinhos»
De acordo com a técnica farmacêutica convencional o veiculo pode compreender um diluente, um agente de enchimento, um agente de desintegração, um agente de humidifieação, um lubrificante, um corante, um aromatizante ou qualquer outro adjuvante convencional»
Os veiculas típicos incluem, par exempla, celulose microcristalina, amido» glicolato de amido de sódio, polivinil-pirrolidona, poliviniIpalipirrolidona, estearata de magnésio, sulfato lau.ri.lo de sódio ou sucrose. 0 mais apropriadamente a composição irá ser formulada sob a forma de unidade de dosagem. Essa unidade de dosagem contem normalmente uma quantidade do ingrediente activo variando entre Θ,ί e 1.000 mg, mais usualmente entre 0,1 e 500 mg, e mais especialmente entre 0,1 e 25Θ mg. O presente invento proporciona ainda um método para o tratamento e/ou profilaxia da hiperglicemia num mamífero humano ou não humano que compreende a administração de uma quantidade não tóxica, eficaz, de um composto com a fórmula geral <I), ou de uma sua forma tautomérica e/ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou de um seu solvato farmacêuticamente aceitável a um mamífero humano ou não humano necessitando desse tratamento. 0 presente invento proporciona ainda um método para o tratamento da. hiperlipidemia num mamífero humano ou não humano, que compreende a administração de uma quantidade, não tóxica, eficaz, de um composto com a fórmula <I), ou de uma sua forma tautomérica e/ou. de um seu sal farmacêuticamente aceitável e/ou de um seu solvato farmacêuticamente aceitável, a um mamífero humana ou. não humano necessitando desse tratamento.
Convenientemente, o ingrediente activo pode ser administrado como uma composição farmacêutica aqui anteriarmente definida, e isto constitui um aspecto particular do presente invento.
No tratamento s/ou profilaxia da hiperglicémia em seres humanos, e/ou tratamento e/ou profilaxia da hiperlipxdemxa em seres humanos, o composto com a fórmula geral <I), ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal . farmacduticamente aceitável e/ou um seu solvato farmactuticamente aceitável, pode® ser administrados em doses, tais como as descritas aoteriormente, uma a seis vezes por dia de um modo tal que a dose aiária para um adulto com 7® kg varie geralmente entre 0,1 e Ò.&&& mg, e mais usualmente entre cerca de 1 e 1=500 mg.
No tratamento e/ou profilaxia da hiperglicémia em mamíferos não humanos, especialmente cães, o ingrediente activo pode ser administrado pela boca, usualmente uma ou duas vezes por dia numa quantidade variando entre cerca de 0,025 mg/kg e 25 mg/kg, por exemplo entre 0,1 mg/kg e 2® mg/kg» Regimes de dosagem semelhantes são apropriados para o tratamento e/ou profilaxia da hiperlipidémia em mamíferos não humanos.
Os regimes de dosagem para o tratamento da hipertensão, doença cardiovascular e perturbações alimentares serio geralmente os mencionados anteriormente em relação á hiperglicémia.
Num outro aspecto o presente invento proporciona a utilização de um composto com a fórmula <I), ou de uma sua forma tautomérica e/ou. de um seu sal farmactuticamente aceitável e/ou de um seu solvato farmactuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da hiperglicémia. para a produção de um 0 presente invento proporciona também a utilização de um composto com a fórmula Cl), ou de uma sua forma tautomérica e/ou de um seu. sal farmactuticamente aceitável, e/ou de um seu solvato farmactuticamenfce aceitável.
ο·_« medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da hiperlipidémia, hipertensão, doença cardiovascular ou de certas perturbações alimentares. ilustram o
Os Processos e Exemplos que se seguem não o limitam de qualquer modo.
Exemplo 1 t 5-(4-[ 2" <H~met i 1 -M- (2-benzoxazol i 1) amino) etc«K i 1-bsn z il )~5-irigtii-2»4"tiasolidinadignac
Q> A uma solução agitada de amido de potássio, preparado a partir da metal potássio (θ,69 g) em amónia liquida (i5® ml), adicionou-se uma solução de 5-í4~C2-<N-metil—N—C2-benzoxazolil)-amina)etaxiC3benzil)-2s4-tiazolidinadiana <2,35 g, preparada de acordo com processos descritos em EP Θ 3Θ6 2285 em 1,2—dimetoxi— ébano seco C30 ml)« Deixou—se a suspensão resultante a agitai durante 30 minutos·.· A solução de iodeto de metilo *,2,52 g) em 1,2-dimetoKÍetano seco <30 ml) foi adicionada rapidamente e a mistura da reacção foi deitada a agitar durante uma hora, antes de ser neutralizada com cloreto de siTtóruo sólido <2 g) · A mistura foi deiKada aberta ao ar e foi agitada durante mais uma hora, acidificada <HC1 2M> e dei;<ada a agitar durante a noite. A mistura foi adicionada a água (1Θ0 ml5, neutralizada (NaOH 2,5M5 solução de bicarbonato de sódio) e extraida com acetato de etilo Í3 x 15Θ ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução de metabissulfito de sódio (2Θ& ml), solução salina í2Ôô ml), secos ÍMaSO,)« ? 4 · composto do título Cp espuma seguindo-se cr filtrados e evaporados até â secura, 0 f „ áí;~70°C> foi obtido sob a forma de uma omatagrafia sobre gel de sílica do óleo residual íssTc 1% de metanol em diclorometano. *H RMN S (CDC1 C 3H, s >; 3*9 é ϊ 95--7,35 (6H,
C2HS complexo) 4?2 comp1esa>; 9,25 í iH ? 95 C í Hy d > ^ 3 y25 <1H5 d)| C2Hy complexo) i 6 5 8 C2Hr, s amplo permutas com D._t0)
Exemola 2 x i}—o— 5- C 4- í IM-Me t i 1 —M— C 2-girid i 1 > am i η o) e t οx i 3 bens meti1-2,4-tiazoIidinadiona
0 composto do espuma a partir de 5-zi 1) y 4-txazol idxnadion, usado no Exemplo 1, titulo foi obtido sob a forma de uma C 4“i N—me til — M— < 2—p i r i d i 1) am i η o) e t o x i 3 ben --a e iodometano num processo análogo ao 1 - 38
η mn (CDCi_) 1,,75 Í3H, s); 3.,15 <3H, s>; 2,9-3,8 Í2H, complexo); 3,6-4,2 C6H, complexo); 6,5 <2H, complexo); 6,75 Í2H, d); 7S1© Í2H, d); 7,45 \ÍH, complexo); 8,1© C1H, d); 9,5-12,5 (1H, V. s amplo, permutas com D2*3)
DEMONSTRAÇÃO PA EFICÁCIA DOS COMPOSTOS
Ratinhos Obesos. teste de Tolerância à Blucose Oral,
Ratinhos obesos C57bl/6 <ob/ob) foram alimentados com dieta de oxido em p6 contendo o composto do teste. Após 8 dias com a dieta suplementada todos os ratinhos foram submetidos a jejum durante 5 horas antes de receberem uma dose oral de glucose <3 g/kg>. As amostras de sangue para a análise da glucose foram colhidas aos ©, 45, 9© e 135 minutos após a administração da glucose e os resultados aparecem mais abaixo como a redução percentual na área sob a curva da glucose sanguínea onde os grupos tratados com o composto do teste são comparados com os grupos de controla. Foram usados 7 ratinhos para cada tratamento. nível em dieta % redução na ârea sob
ípmol kg-1 de CURVA BLUCOSE SAN6UE
EXEMPLO NOs DIETA 1 3®0 40 2 30© 22
Toxicologia Não foram indicados quaisquer efeitos toxicológicos para qualquer um dos compostos do inventa em qualquer u.m dos * *
Ν X' testes anteriormente referidos
Claims (5)
- REIVINDICASSES 1= - Processo para a preparação de um composto coro a fórmula < I) t Al_X-(CH2)n-í -0" 0 '/ NH 0 (I) ou de uma sua forma, tautomèrica e/ou de um seu sal farmacêutica-mente aceitável ? e/ou. de um seu solva to fannacêuticaraents aceitável, em que s A* representa um grupo heterocielieo aromático substituído ou não subsfci tu ido| A"- representa um anel benzeno tendo na totalidade até cinco su bs t i t u i n tes ? % 1 X representa 0, S ou NR em que RA representa ura átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo acilo, um grupo aralquilo, em que a porção arilo pode ser substituída ou. não substituída, ou. um grupo arilo substituído ou ntío substituído? Y representa 0 ou S? R·^ representa um grupo alquilo, aralquilo ou arilo? e n representa um número inteiro variando entre 2 e 6? caracterlzado por compreender s reacção de um cumposto com a. fórmula í 111) s -νs^: (III) 9 9 em que e P\*~ são tal como foram definidos em relação á fórmula (I), R" é hidrogénio ou um grupo protector de azoto e Ra é uma porção convsrtível numa porção com a fórmula <f)s A" •<CH ΐ _v_ í 2 n em que A1, X, Y e n são tal como foram definidos em relação à fórmula (I), com um reagente apropriado capaz de converter R“ na referida porção Cf)? ii) reacção de um composto com a. fórmula (XII )s(XII) ,i , em que A , f ·-* V6·, X e Y são tal como foram definidos em relação à fórmula Cl) B R'“ ê tal çoriD foi definido sm relação à fórmula <111)«, com um composto coffi a fórmula CVI) aqui anterior-mente referida tal como foi referido na rsacção i) anterior; du iii) reacção de um composto com a fórmula (XVI) A' 2 nCH, (xvx: 1 o em que AyftjX,Ye n sâo tai fórmula (I) e 'if' representa um como foram definidos em relação â itomo de h-alogénio, com um compos ta com a fórmula C X > s(X) «m que R- é tal coma fai definida em relação á fórmula (I) e R4 é tal como foi definido em relação ã fórmula <IiI> na reacção i) anterior; e em seguida se requerido realização de um ou mais dos seguintes passos facultativoss(i) conversão de um composto com a fórmula (I) num outro composto com a fórmula iI); Cii> remoção de qualquer grupo protectorj (iii) preparação de um sal farmacêuticamente aceitável de um composto com a fórmula (I) e/ou de um seu solvato farmacêutica-mente aceitável» iã — Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte— rizado por se preparar um composto em que R^ representa, um grupo alquila»
- 31 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto em que R*" representa um grupo meti lo»
- 41 - Pocesso de acordo com qualquer uma das reivindica- % ções 1 a 3, caracterizado por se preparar um composto em que A representa uma porção a fórmula (a)» íb> ou (c)jem que 4 5 R e R representam cada um nidrogKnias um grupo aiquiio substituído ou quando R e R' de carbono adjacentess então deles- independentemente um átomo de ou um grupo arilo substituído ou não são cada um deles ligada a átomos ri e R~ em conjunto com os átomos de carbono aos quais estio ligados formam um anel bsn Zt=?nO SiTi que _4 5 cada átomo de carbono representado por H e R ser subs-ti.tu.ido ou. nlo substituído? e na porção representa oxigénio ou enxofre. em t-onjuiíto podej... , . . „ 1 a torrâula \a.* 5 a rizado pof 5ã - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracte- 4 e preparar um composto em que R representam uma porção com a fórmula (d)s e R'~ em R R1(d; um deles independer* temente alcoxi. substituído ou. nlo em que R e representam cada hidrogénio, halogénio, alquilo ou subst.itu.ido, •-e preparar um composto em que X 6:4 ~ Processo de acordo com qualquer uma das reivindi caçSes 1 a 5, caracterizado por representa uma porção com a fórmula <e> 45 S 9 em que R e R representam cada um deles - independentemente hidrogénio, halogénio, alquilo ou alcoxi substituído ou não substituído«
- 71 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se preparar um composto em que Y representa O» 81 ~ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 5-(4-C2-(N-metil-N—(2—benzoxazolillamina )etox i 3 benzi1)-5-meti1-2,4-tiazolidinadiona p ou uma sua forma tautomérica e/ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, e/ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável,
- 91 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se misturar ©,1a 1.ΘΘΦ mg de um composto com a fórmula <I> preparado de acordo com a reivindicação 1, ou uma sua forma tautomérica ou um seu sal farmacêutica-mente aceitável ou um seu solvato farmacêuticamente aceitável, com um veículo farmacêuticamente aceitável para asse fim. Lisboa, 23 de Agosto de 199©J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA V1CT0R CORDON, 10-A 3.a 1200 LISBOA
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