PT1927596E - Ligando de difosfina e complexo de metal de transição utilizando o mesmo - Google Patents

Ligando de difosfina e complexo de metal de transição utilizando o mesmo Download PDF

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Mitsuhisa Yamano
Mitsutaka Goto
Shinji Kawaguchi
Masatoshi Yamada
Jun-Ichi Kawakami
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Takeda Pharmaceutical
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Description

DESCRIÇÃO
"LIGANDO DE DIFOSFINA E COMPLEXO DE METAL DE TRANSIÇÃO UTILIZANDO O MESMO"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a um ligando, um complexo de metal de transição possuindo o ligando e uma reacção de síntese assimétrica utilizando o complexo de metal de transição. Técnica Anterior
As reacções de síntese assimétrica conhecidas incluem reduções assimétricas, isomerizações assimétricas, hidrossililações assimétricas e semelhantes, e são principalmente utilizados complexos de metais de transição com ródio, ruténio, irídio e semelhantes, possuindo um composto opticamente activo como um ligando. Convencionalmente, o 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (a seguir por vezes também abreviado como BINAP) é geralmente utilizado como uma fosfina opticamente activa. No entanto, uma vez que a reactividade, selectividade estérica, eficiência catalítica e semelhantes do BINAP não são suficientes dependendo do tipo de substrato, várias outras fosfinas opticamente activas foram, todavia, produzidas e descritas (e. g., Handbook of
Enantioselective Catalysis with Transition Metal Compounds, publicado por VCH Verlag GmbH, 1993) . Das fosfinas opticamente activas, as fosfinas opticamente activas possuindo um grupo 1 dialquilamino como um substituinte, são descritas nos documentos W003/048174 e W002/040491.
Por exemplo, dos compostos possuindo um esqueleto 1,1'-binaftilo como o BINAP, o documento JP-A-61-63690 descreve que um complexo de ruténio possuindo 2,2'-bis(di(p-tolil)fosfino)-1,1'-binaftilo como um ligando é útil para a redução assimétrica de uma ligação dupla carbono-carbono. 0 documento JP-A-3-255090 descreve que um complexo de ruténio possuindo 2,2'-bis(bis(3,5-dialquilfenil)fosfino)-1,1'-binaftilo como um ligando é útil para a redução assimétrica de β-cetoéster e o documento JP-A-2004-196793 descreve que um complexo de ruténio possuindo 2,2'-bis(bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino)-1,1'-binaftilo como um ligando é útil para esse fim.
No entanto, a enantiosselectividade ou eficiência catalítica pode ser insuficiente dependendo do substrato da reacção nas reacções utilizando estes catalisadores de metal de transição.
Divulgação da Invenção A presente invenção proporciona um ligando e um complexo de metal de transição possuindo o ligando, o qual apresenta enantiosselectividade e eficiência catalítica superiores, particularmente actividade catalítica elevada, em várias reacções de síntese assimétrica. A presente requerente determinou que um composto representado pela fórmula 2 2 R2-
N R3
^R3'''
R N
N" R'· R1 R1 R2 1-6 um a em que R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C possuindo opcionalmente substituinte(s) , e R2 e R3 são, cada, grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte(s), ou fórmula
-N é um grupo representado pela fórmula 0 3 em que o anel A é um anel de 3 a 8 membros possuindo opcionalmente substituinte(s) , na condição de que seja excluído o 2,2'-bis[bis(4-dimetilaminofenil)fosfino]-l,l'-binaftilo (a seguir abreviado como composto (I)) ou um seu sal, é útil como um novo ligando, e que um complexo de metal de transição possuindo um composto abrangendo o composto (I) que é representado pela fórmula 6
N em que R4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte(s) , e R5 e R são, cada, um grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte(s), ou a fórmula
é um grupo representado pela fórmula 4
em que o anel B é um anel de 3 a 8 membros possuindo opcionalmente substituinte(s) (a seguir abreviado como composto (II)) como um ligando apresenta enantiosselectividade e, particularmente, eficiência catalítica superiores em reacções de síntese assimétrica, particularmente reacções de redução assimétrica, no que se baseia a presente invenção.
Por conseguinte, a presente invenção refere-se a [1] um composto representado pela fórmula
N
r3/N^r2 5 em que R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte(s) , e R2 e R3 são, cada, um grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte(s), ou a fórmula R2·
—N /
é um grupo representado pela fórmula
-N A J em que o anel A é um anel de 3 a 8 membros possuindo opcionalmente substituinte(s), na condição de que seja excluído o 2,2'-bis[bis(4-dimetilaminofenil)fosfino]-1,1'-binaftilo ou um seu sal, [2] o composto de [1], em que R1, R2 e R3 são, cada, um grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte(s), [3] o composto de [1], em que R1, R2 e R3 são, cada, um grupo alquilo Ci_6 não substituído, [4] o composto de [1], o qual é 2,2'-bis[bis(4- dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo, 2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo ou 2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5- diisopropilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo, 6 [5] o composto de qualquer de [1] a [4], o qual é um composto opticamente activo, um [6] um complexo de metal de transição possuindo, como ligando, um composto representado pela fórmula ΊΜ' R5^ ^R6
1-6 um a em que R4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C possuindo opcionalmente substituinte(s) , e R5 e R6 são, cada, grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte(s), ou fórmula 5
R é um grupo representado pela fórmula 7 em que o anel B é um anel de 3 a 8 membros possuindo opcionalmente substituinte (s), [7] o complexo de metal de transição de [6], em que o metal de transição é ródio, ruténio, irídio, paládio, níquel ou cobre, [8] o complexo de metal de transição de [6], em que o metal de transição é ródio, ruténio ou paládio, [9] o complexo de metal de transição de [6], em que R4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_6 não substituído, e R5 e R6 são, cada, um grupo alquilo Ci_6 não substituído, [10] o complexo de metal de transição de [6], o qual é seleccionado dos seguintes: (1) [Ru(OAc)2 (L) ] ; (2) [RuC12(L) (dmf)n ] ; (3) [RuCl(Ar) i—1 o UI (4) [Ru(2-metilalil)2(L)]; (5) [RuC12(L) (X) ] ; (6) (NH2Et2) [ {RuCl(L) } 2(μ-Cl)3]; (7) [Rh(Y) (L) ] Z; (8) [PdCl2(L) ]; e (9) [[Pd(L) }2 (μ-ΟΗ) 2] Z2 8 em que L é 2,2'-bis[bis(4-dimetilaminofenil)fosfino]-1,1'-binaftilo, 2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5- dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo, 2,2'-bis[bis(4- dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfino]—1,1'-binaftilo, 2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo, 2,2'-bis[bis(4-dietilaminofenil)fosfino]-1,1'- binaftilo ou 2,2'-bis[bis[4-(pirrolidin-l-il)fenil]fosfino]-1,1'-binaftilo, Ac é acetilo, dmf é N,N-dimetilformamida, n é um número inteiro não inferior a 1, Ar é benzeno possuindo opcionalmente substituinte (s) , 2-metilalilo é r|3-2-metilalilo, X é etilenodiamina, 1,2-difeniletilenodiamina ou 1,1-di(4-anisil)-2-isopropil-l,2-etilenodiamina, Y é 1,5-ciclooctadieno ou norbornadieno, Z é um contra-anião e trifluorometanossulfonato, tetrafluoroborato, perclorato, hexafluorofosfato ou tetrafenilborato, [11] um catalisador compreendendo o complexo de metal de transição de [6], [12] um composto representado pela fórmula
em que R4a é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte (s) , e R5a e R6a são, cada, um grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte(s), ou a fórmula 9 R5a. /
—N é um grupo representado pela fórmula
em que o anel B' é um anel de 3 a 8 membros possuindo opcionalmente substituinte(s) , na condição de que seja excluido o complexo de bis(4-dimetilaminofenil)fosfina-borano ou um seu sal, e [13] o composto de [12], em que R4a, R5a e R6a são, cada, um grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte(s).
Além disso, a presente invenção refere-se a [14] um método para produzir um composto representado pela fórmula
OH
,7 em que o anel C é um anel benzeno possuindo opcionalmente subst ituinte (s) , R7 é um grupo alquilo Ci-6 possuindo 10 opcionalmente substituinte(s), e * mostra a posição de um carbono assimétrico ou um seu sal, o qual compreende submeter um composto representado pela fórmula
em que cada símbolo é como definido acima ou um seu sal a uma reacção de redução na presença do complexo de metal de transição de [ 6 ] , [15] um método para produzir um composto representado pela fórmula
em que o anel D é um anel benzeno possuindo opcionalmente substituinte (s) , R8 é um grupo alquilo Ci-6 possuindo opcionalmente substituinte(s) e * mostra a posição de um carbono assimétrico ou um seu sal, o qual compreende submeter um composto representado pela fórmula
11 em que cada símbolo é como definido acima ou um seu sal, a uma reacção de redução na presença do complexo de metal de transição de [ 6 ] , [16] um método para produzir um composto representado pela fórmula
em que o anel E e anel F são, cada, um anel benzeno possuindo opcionalmente substituinte(s), R9 é um grupo amino possuindo opcionalmente substituinte (s) e * mostra a posição de um carbono assimétrico ou um seu sal, o qual compreende submeter um composto representado pela fórmula
E
R9 em que cada símbolo é como definido acima ou um seu sal, a uma reacção de redução na presença do complexo de metal de transição de [6], e semelhantes. 12
Melhor Modo para Realizar a Invenção 0 Composto (I) e o composto (II) incluem uma forma (R), uma forma (S) e uma mistura de uma forma (R) e uma forma (S) (sem limitação na proporção dos dois), sendo dada preferência a uma forma opticamente activa.
As definições dos substituintes do composto (I) e composto (II) são mostradas a seguir. 0 "grupo alquilo Ci-6n do "grupo alquilo Ci-6 possuindo opcionalmente substituinte (s) " para R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo e semelhantes. 0 "substituinte" do "grupo alquilo Ci-6 possuindo opcionalmente substituinte (s) " para R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 é, por exemplo, um átomo de halogéneo (e. g., átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo), nitro, nitroso, ciano, hidroxilo, grupo alcoxilo Ci_6 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentoxilo, hexiloxilo e semelhantes), formilo, grupo alquil Ci_6-carbonilo (e. g., acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo e semelhantes), grupo alcoxi Ci_6-carbonilo (e. g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo e alquil Ci-6-carbamoílo terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, semelhantes), carboxilo, grupo N-mono-(e. g. , N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoílo, N-isopropilcarbamoílo, 13 N-butilcarbamoílo, N-isobutilcarbamoílo, N-terc-butilcarbamoílo e semelhantes), grupo N, N-di-alquil Ci_6-carbamoí lo (e. g., N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoílo, N,N-dipropilcarbamoílo, N,N-diisopropilcarbamoílo, N-etil-N-metilcarbamoilo e semelhantes) e semelhantes. Um até três substituintes seleccionados a partir destes podem estar presentes em posição ou posições substituíveis. R1 é, de um modo preferido, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_6 não substituído, de um modo particularmente preferido, um átomo de hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo e semelhantes. R2 e R3 são, de um modo preferido, um grupo alquilo Ci-6 possuindo opcionalmente substituinte(s), de um modo mais preferido, um grupo alquilo Ci_6 não substituído, de um modo particularmente preferido, metilo, etilo e semelhantes. R4 é, de um modo preferido, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_6 não substituído, de um modo particularmente preferido, um átomo de hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo e semelhantes. R5 e R6 são, de um modo preferido, um grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte(s), de um modo mais preferido, um grupo alquilo Ci_6 não substituído, de um modo particularmente preferido, metilo, etilo e semelhantes.
Além disso, o anel A e o anel B representados pela fórmula 14
em que o anel A é um anel de 3 a 8 membros possuindo opcionalmente substituinte(s) e a fórmula
em que o anel B é um anel de 3 a 8 membros possuindo opcionalmente substituinte(s) são, por exemplo, os grupos cíclicos seguintes.
Estes grupos cíclicos podem ter substituinte(s) e exemplos do substituinte incluem nitro, nitroso, ciano, hidroxilo, grupo alcoxilo Ci-6 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentoxilo, hexiloxilo e semelhantes), formilo, grupo alquil Ci-6-carbonilo (e. g., acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo e semelhantes), grupo alcoxi Ci_6-carbonilo (e. g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo e semelhantes), carboxilo, grupo N-mono-alquil Ci-6-carbamoílo (e. g., N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-propilcarbamoílo, N-isopropilcarbamoílo, 15 N-butilcarbamoílo, N-isobutilcarbamoílo, N-terc-butilcarbamoílo e semelhantes), grupo N, N-di-alquil Ci_6-carbamoí lo (e. g., N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N,N-dipropilcarbamoílo, N,N-diisopropilcarbamoílo, N-etil-N- metilcarbamoílo e semelhantes) e semelhantes. Um até três substituintes seleccionados a partir destes podem estar presentes em posição ou posições substituíveis.
Como anel A e anel B é particularmente preferido, o
N , R2 e R3 são, opcionalmente , R2 e R3 são, disso também é e R2 e R3 são,
Como composto (I) é preferido, um em que R1 cada, um grupo alquilo Ci^6 possuindo substituinte (s) e é mais preferido, um em que R1 cada, um grupo alquilo Ci_6 não substituído. Além preferido, um em que R1 é um átomo de hidrogénio, cada, etilo não substituído, ou R2-. / -N ; XR3-·' é
16
De um modo preferido, o composto (I) é especificamente 2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo, 2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo, 2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5- diisopropilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo, 2,2'-bis[bis(4- dietilaminofenil)fosfino]—1,1 *-binaftilo, 2,2'-bis[bis[4- (pirrolidin-l-il)fenil]fosfino]-1,1'-binaftilo ou semelhantes, de um modo particularmente preferido, 2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo.
Como composto (II) é preferido, um em que R4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-6 não substituído, e R5 e R6 são, cada, um grupo alquilo Ci_6 não substituído. Além disso também é preferido, um em que R4 é um átomo de hidrogénio, e
R 5
N /
e
N
De um modo preferido, o composto (II) é especificamente 2,2'-bis[bis(4-dimetilaminofenil)fosfino]-1,1'-binaftilo, 2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo, 2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo, 2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5- diisopropilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo, 2,2'-bis[bis(4- 17 dietilaminofenil)fosfino]-l,l'-binaftilo, 2,2'-bis[bis[4- (pirrolidin-l-il)fenil]fosfino]-1,1'-binaftilo ou semelhantes, de um modo mais preferido, 2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo, 2,2'-bis[bis(4- dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo ou 2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo, de um modo particularmente preferido, 2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo.
Um método de produção do composto (I) e composto (II) é mostrado a seguir. Uma vez que o composto (I) está abrangido no composto (II), apenas um método de produção do composto (II) é mostrado a seguir.
18 em que X é um grupo de saída, tais como bromo, iodo, trifluorometanossulfoniloxilo, metanossulfoniloxilo e semelhantes, e os outros símbolos são como definidos acima. 0 composto (III) pode ser produzido de acordo com o método descrito no Journal of Organic Chemistry, vol. 33, página 3690, 1968.
Além disso, o composto (IV) pode ser produzido pelo método descrito no documento W02004/101580, nomeadamente, convertendo o composto (III) num solvente na presença de um reagente de borano. Dos compostos (IV), um composto representado pela fórmula
em que R4a é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte(s) , e R5a e R6a são, cada, um grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte(s) ou a fórmula R5a /
N é um grupo representado pela fórmula 19 -Ν Β' em que ο anel Β' é um anel de 3 a 8 membros possuindo opcionalmente substituinte(s) , na condição de que seja excluído o complexo de bis(4-dimetilaminofenil)fosfina-borano ou um seu sal, é um composto novo.
Como o "grupo alquilo Ci-6 possuindo opcionalmente substituinte (s) " para R4a, R5a ou R6a podem ser mencionados aqueles semelhantes ao "grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte(s) " de R4, R5 ou R6 supramencionado. De um modo preferido, R4a, R5a e R6a são, cada, um grupo alquilo Ci-6 possuindo opcionalmente substituinte(s).
Além disso, como o "anel de 3 a 8 membros possuindo
opcionalmente substituinte(s)" para o anel B' podem ser mencionados aqueles semelhantes ao "anel de 3 a 8 membros possuindo opcionalmente substituinte (s) " para o anel B supramencionado. 0 Composto (V) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em Tetrahedron Letters, vol. 31, página 985, 1990, o Journal of Organic Chemistry, vol. 58, página 1945, 1993, e semelhantes. O composto (V) assim obtido pode ser utilizado como uma mistura reaccional sem isolamento para uma reacção com o composto (IV). O Composto (II) pode ser produzido pelo método descrito no documento W02003/048174, nomeadamente, fazendo reagir o 20 composto (IV) com o composto (V) num solvente na presença de uma amina e um catalisador de níquel. 0 produto resultante pode ser isolado da mistura reaccional de acordo com um método convencional, e facilmente purificado por um método de separação, tais como recristalização, destilação, cromatografia e semelhantes.
Como um sal do composto (I) ou composto (IV) pode ser utilizado, por exemplo, um sal com um ácido inorgânico (e. g., ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e semelhantes), um sal com um ácido orgânico (e. g., ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico e semelhantes) e semelhantes. Além disso, quando o composto (I) ou o composto (IV) tem um grupo ácido tal como um grupo carboxilo e semelhantes pode ser utilizado um sal com uma base inorgânica (e. g., metal alcalino ou metal alcalino-terroso, tais como sódio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes, amónia e semelhantes), um sal com uma base orgânica (e. g., trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina e semelhantes), e semelhantes.
Exemplos do "metal de transição" no complexo de metal de transição da presente invenção incluem ródio, ruténio, irídio, paládio, níquel, cobalto, platina, ferro, ouro, prata, cobre e semelhantes. Destes são preferidos o ródio, ruténio, irídio, paládio, níquel e cobre e, são particularmente preferidos, os ródio, ruténio e paládio. 21 0 complexo de metal de transiçao da presente invenção pode ser produzido de acordo com um método conhecido.
Por exemplo, quando se pretende produzir um complexo de ródio, este pode ser produzido fazendo reagir o composto (II) com di-p-clorobis[(η2, η2-1,5-ciclooctadieno)ródio(I)] num solvente de acordo com o método descrito em Journal of the
American Chemical Society, vol. 94, página 6429, 1972. Este também pode ser produzido fazendo reagir o composto (II) com di-p-clorobis[(η2, η2-1,5-ciclooctadieno)ródio(I) ] e perclorato de prata de acordo com o método descrito em Organic Synthesis, vol. 67, página 33, 1989.
Por exemplo, quando se pretende produzir um complexo de ruténio, este pode ser produzido aquecendo o composto (II) e di-p-clorobis [ (r|6-benzeno) clororruténio (II) ] sob agitação em N, N-dimetilformamida (DMF) e agitando o produto obtido na presença de acetato de sódio em metanol, de acordo com o método descrito no Journal of Organic Chemistry, vol. 57, página 4053, 1992. Além disso, este também pode ser produzido aquecendo o composto (II) e (η2,η2-1,5-ciclooctadieno)bis(η3-2- metilalil)ruténio(II) em hexano/tolueno, sob agitação, de acordo com o método descrito em Tetrahedron Asymmetry, vol. 2, página 43, 1991. Este também pode ser produzido aquecendo o composto (II) e di-p-clorobis [ (g6-benzeno)clororruténio (II)] sob agitação em etanol/benzeno de acordo com o método descrito no Journal of Organic Chemistry, vol. 59, página 3064, 1994. Além do mais, este pode ser produzido agitando um complexo de ruténio obtido pelo método supramencionado, o qual compreende o composto (II), e diamina em N,N-dimetilformamida (DMF) de acordo com o método descrito em Angewandte Chemie International Edition, vol. 37, página 1703, 1998. 22
Por exemplo, quando se pretende produzir um complexo de irídio, este pode ser produzido fazendo reagir o composto (II) com [Ir(cod) (CH3CN)2]BF4 num solvente de acordo com o método descrito em Journal of Organometallic Chemistry, vol. 428, página 213, 1992.
Por exemplo, quando se pretende produzir um complexo de paládio, este pode ser produzido fazendo reagir o composto (II) com (g3-alil)(g5-ciclopentadienil)paládio(II) de acordo com o método descrito em Organometallics, vol. 12, página 4188, 1993.
Além disso, este pode ser produzido fazendo reagir o composto (II) com diclorobis(acetonitrilo)paládio(II). Um tetrafluoroborato de complexo de paládio pode ser produzido agitando adicionalmente o complexo de paládio obtido com tetrafluoroborato de prata em diclorometano aquoso de acordo com o método descrito em Journal of the American Chemical Society, vol. 121, página 5450, 1999.
Por exemplo, quando se pretende produzir um complexo de níquel, este pode ser produzido aquecendo o composto (II) com brometo de níquel anidro, sob agitação, na presença de um solvente de acordo com o método descrito em "5th edition Jikken Kagaku Kouza" vol. 21, composto orgânico de metal de transição, complexo supermolecular, páginas 293-294 (2004), editado por
Chemical Society of Japan (Maruzen).
Por exemplo, quando se pretende produzir um complexo de cobre, este pode ser produzido fazendo reagir o composto (II) com cloreto de cobre(I) de acordo com o método descrito em "5th edition Jikken Kagaku Kouza" vol. 21, composto orgânico de metal de transição, complexo supermolecular, página 357 (2004), editado por Chemical Society of Japan (Maruzen). Além disso, 23 este pode ser produzido agitando o composto (II) e perclorato de tetraquis(acetonitrilo)cobre(I) em diclorometano de acordo com o método descrito no Journal of Organic Chemistry, vol. 63, página 6090, 1998.
Exemplos específicos do complexo de ródio incluem os seguintes (nas fórmulas seguintes de complexos de metais de transição, L é o composto (II) da presente invenção, Ar é benzeno possuindo opcionalmente substituinte(s) , Cp* é pentametilciclopentadienilo, Cp é ciclopentadienilo, cod é 1,5-ciclooctadieno, Tf é trifluorometanossulfonilo, nbd é norbornadieno, Ph é fenilo, Ac é acetilo, Et é etilo, dmf é N,N-dimetilformamida, 2-metilalilo é g3-2-metilalilo, en é etilenodiamina, dpen é 1,2-difeniletilenodiamina, daipen é 1,1-di(4-anisil)-2-isopropil-l,2-etilenodiamina e n é um número inteiro não inferior a 1).
Embora a 1,2-difeniletilenodiamina e a 1,1-di(4-anisil)-2-isopropil-1,2-etilenodiamina incluam uma forma (R), uma forma (S) e uma mistura de uma forma (R) e uma forma (S) (sem limitação na sua proporção) é preferida uma forma opticamente activa. [Rh Cl (L) ] 2, [Rh Br (L) ] 2, [Rh I (L) ] 2, [Rh Cp*(L)]2, [Rh(cod)(L)]OTf, [Rh(cod)(L)]PF6, [Rh(nbd)(L)]BF4, [Rh(nbd)(L)]BPh4, [Rh(cod) (L)]BF 4, [Rh (cod) (L) ] BPh4, [Rh(nbd)(L)]C104 [Rh(L) (CH3OH)2]OTf [Rh(cod)(L)]C104 [Rh(nbd)(L)]OTf [Rh(nbd) (L)]PF 6 [Rh(L) (CH3OH)2]BF4 [Rh(L) (CH3OH) 2] C104, [Rh(L) (CH3OH) 2]PF6, [Rh(L) (CH3OH) 2]BPh4 ruténio incluem os
Exemplos específicos do complexo de seguintes.
[RuI2(L)]nf [Ru(OAC)2(L)1/ (NH2Me2) [ {RuCl (L) }2 (μ-Cl) 3] , (NH2Me2) [ {RuBr (L) }2 (μ-Br) 3] , (NH2Me2) [{Rui(L) }2 (μ-Ι) 3] f [Ru2C14(L)2(NEt3)], [RuC12(L)(dmf)n], n f [RuC12(L)] n, [RuBr2(L)] [Ru(02CCF3)2(L) ] , (NH2Et2) [{RuCl (L) }2(μ-Cl)3], (NH2Et2) [{RuBr (L) }2(μ-Br)3], (NH2Et2) [{Rui (L) }2(μ-Ι)3]f [RuCl (Ar) (L) ] Br, [RuCl (Ar) (L) ]C104, [RuCl(Ar)(L)]BPh4, [RuBr (Ar) (L) ] I, [Ru(L)](OTf)2, [Ru (L) ] (BPh4) 2, [Ru(2-metilalil)2 (L) ] , [RuCl(Ar)(L)]Cl, [RuCl (Ar) (L) ] I, [RuCl (Ar) (L) ] OTf, [RuCl(Ar)(L)]PF6, [RuCl(Ar)(L)]BF4, [RuBr (Ar) (L) ] Cl, [RuBr (Ar) (L) ] Br, [Rui (Ar) (L) ] Cl, [Rui (Ar) (L) ] Br, [Rui (Ar) (L) ] I, [Ru (L) ] (BF4) 2, [Ru (L) ] (C104) 2, [Ru (L) ] (PF6) 2, [RuH(L)2]C1, [RuH (L) 2] OTf, [RuH (L) 2] BF 4, [RuH (L) 2 ] C104, [RuH(L)2]PF6, [RuH(L)2]BPh4, [RuH(CH3CN) (L)]Cl, [RuH(CH3CN) (L) ]OTf, [RuH(CH3CN) (L)]BF4, [RuH(CH3CN) (L) ]C104, [RuH (CH3CN) (L) ] PFs, [RuH (CH3CN) (L) ] BPh4, [Ru Cl (L)]0Tf, [Ru Cl (L)]BF4, [Ru Cl (L)]C104, [Ru Cl (L)]PF6, [Ru Cl (L)]BPh4, [RuBr (L) ] OTf, [Ru Br (L)]BF4, [Ru Br (L)]C104, [Ru Br (L)]PF6, [Ru Br (L)]BPh4, [Ru I (L) ] OTf, [Ru I (L)]BF4, [Ru I (L)]C104, [Ru I (L)]PF6, [Ru I (L)]BPh4, [RuCl2(L) (en) ] , [RuCl2(L) (dpen)] , [RuH(η1- [RuCl2(L) (daipen)] , [RuH(η1-ΒΗ4) (L) (en)], BH4) (L) (daipen) ] , [RuH (η1-ΒΗ4) (L) (dpen) ]
Como o ligando de diamina correspondente a en, dpen e daipen, os quais são ligandos de diamina nos [RuCl2(L) (en)], [RuCl2 (L) (dpen)] e [RuCl2(L) (daipen)] supramencionados, podem ser utilizados, por exemplo, 1,2-ciclo-hexanodiamina, 1,2-ciclo-heptanodiamina, 2,3-dimetilbutanodiamina, l-metil-2,2-difenil-1,2-etilenodiamina, 1-isobutil-2,2-difenil-l,2-etilenodiamina, l-isopropil-2,2-difenil-l,2-etilenodiamina, 1,1-di(4-anisil)-2-metil-1,2-etilenodiamina, 1, 1-di(4-anisil)-2-isobutil-1,2-etilenodiamina, 1,1-di(4-anisil)-2-benzil-l,2-etilenodiamina, l-metil-2,2-dinaftil-1,2-etilenodiamina, 1-isobutil-2,2- 25 dinaftil-1,2-etilenodiamina, l-isopropil-2,2-dinaftil-l,2-etilenodiamina, propanodiamina, butanodiamina, fenilenodiamina e semelhantes.
Exemplos específicos do complexo de irídio incluem os seguintes.
[Ir Cl (L) ] 2, [Ir Br (L)]2, [Ir I (L)]2, [Ir Cp*(L)]2, [Ir(cod)(L)]OTf, [Ir(cod)(L)]PF6, [Ir(nbd)(L)]BF4, [Ir (cod) (L) ]BF4, [Ir (cod) (L) ] BPh4, [Ir (nbd) (L) ]C104, [Ir(cod)(L)]C104, [Ir(nbd)(L)]OTf, [Ir(nbd)(L)]PF6, [Ir(nbd)(L)]BPh4
Exemplos específicos do complexo de paládio incluem os seguintes.
[PdCl2(L)], [PdBr2(L)] , [PdI2(L)], [Pd(π-alil) (L)]Cl, [Pd (π-alil) (L) ] OTf, [Pd(7t-alil) (L) ]BF4, [Pd (π-alil) (L) ] C104, [Pd(Ti-alil) (L) ]PF6, [Pd(Jt-alil) (L) ]BPh4, [Pd(L) ] (OTf) 2, [Pd(L) ] (BF4)2, [Pd (L) ] (C104) 2, [Pd(L) ] (PF6)2, [Pd (L) ] (BPh4) 2, [Pd (L) 2 ] , [Pd(L) (H20)2] (OTf )2, [Pd(L) (H20) 2] (BF4)2, [Pd(L) (H20)2] (C104)2, Pd(L) (H20)2] (PF6)2, [Pd (L) (H20) 2] (BPh4) 2, [{Pd(L) }2(μ-ΟΗ)2] (OTf )2, [{Pd(L) }2(μ-ΟΗ)2] (BF4)2, [{Pd(L)}2(p- 0H)2] (C104)2, [{Pd(L) }2(μ-ΟΗ)2] (PF6)2, [ {Pd (L) } 2 (μ-ΟΗ) 2 ] (BPh4) 2
Exemplos específicos do complexo de níquel incluem os seguintes.
[NiCl2 (L)], [NiBr2 (L)], [Nil2 (L)], [Ni(π-alil) (L) ] Cl, [Ni(cod)(L)], [Ni(nbd)(L)] 26
Exemplos específicos do complexo de cobre incluem os seguintes.
[CuCl(L) ], [CuBr(L)], [CuI(L)], [CuH(L)], [Cu(η1-ΒΗ4) (L) ] , [ Cu (Cp) (L) ] , [ Cu (Cp* ) (L) ] , [Cu(L) (CH3CN) 2] OTf, [Cu (L) (CH3CN) 2] BF4, [Cu (L) (CH3CN) 2] C104, [Cu(L) (CH3CN) 2]PF6, [Cu (L) (CH3CN) 2] BPh4
Dos complexos de metais de transição da presente invenção sao particularmente preferidos os (D [ Ru (OAc) 2 (L) ] ; (2) [RuCl2(L) (dmf)n] ; (3) [RuCl(Ar)(L)]Cl; (4) [Ru(2-metilalil)2(L)]; (5) [RuCl2(L)(X)]; (6) (NH2Et2) [ {RuCl (L) }2 (μ-Cl) 3] ; (7) [Rh (Y) (L) ] Z; (8) [PdCl2(L)]; e (9) [ {Pd (L) } 2 (μ-ΟΗ) 2] Z2 em que L é 2,2'-bis[bis(4-dimet binaftilo , 2,2'- dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo, 2,2'-bis[bis(4- dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo, 2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo, 2,2'-bis[bis(4-dietilaminofenil)fosfino]-1,1'- binaftilo ou 2,2'-bis[bis[4-(pirrolidin-l-il)fenil]fosfino]-1,1'-binaftilo, Ac é acetilo, dmf é N,N-dimetilformamida, n é um número inteiro não inferior a 1, Ar é benzeno possuindo opcionalmente substituinte(s) , 2-metilalilo é g3-2-metilalilo, X é etilenodiamina, 1,2-difeniletilenodiamina ou 1,1-di(4-anisil)-2-isopropil-l,2-etilenodiamina, Y é 1,5-ciclooctadieno ou 27 norbornadieno, Z é um contra-anião e trifluorometanossulfonato, tetrafluoroborato, perclorato, hexafluorofosfato ou tetrafenilborato, e semelhantes.
Como o substituinte do "benzeno possuindo opcionalmente substituinte(s)" para o Ar supramencionado pode ser mencionado, por exemplo, um grupo alquilo Ci-6, tais como metilo, etilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo e semelhantes. Um até três substituintes seleccionados a partir destes podem estar presentes em posição ou posições substituíveis. Como Ar é preferido, o benzeno.
Quando o complexo de metal de transição da presente invenção, assim obtido, é utilizado como um catalisador, este pode ser utilizado depois de aumentar a pureza do complexo ou utilizado sem purificar o complexo.
Além disso, quando o complexo de metal de transição da presente invenção é utilizado como um catalisador, o "complexo de metal de transição" pode ser preparado no sistema reaccional da reacção de síntese assimétrica ou pode ser utilizado um complexo de metal de transição preparado e isolado antecipadamente.
Ao utilizar o complexo de metal de transição da presente invenção numa reacção de síntese assimétrica, tal como uma reacção de redução assimétrica e semelhantes, pode ser produzido um composto possuindo a estrutura estérica alvo. Os exemplos de reacção são mostrados abaixo. 28 1. Redução assimétrica de cetona (1)
em que o anel C é um anel benzeno possuindo opcionalmente substituinte(s) , R7 é um grupo alquilo C^e possuindo opcionalmente substituinte(s) e * mostra a posição de um carbono assimétrico. 0 composto opticamente activo (VII) pode ser obtido submetendo o composto (VI) a uma reacção de redução na presença do complexo de metal de transição da presente invenção.
Exemplos do substituinte do anel C incluem nitro, nitroso, ciano, hidroxilo, grupo alquilo Ci-6 opcionalmente halogenado (e. g. , metilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo e semelhantes), grupo alcoxilo Ci_6 (e. g. , metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentoxilo, hexiloxilo e semelhantes), formilo, grupo alcoxi Ci-6-carbonilo (e. g., metoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo e alquil Ci-6-carbamoílo etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, semelhantes), carboxilo, grupo N-mono-(e. g., N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoílo, N-isopropilcarbamoílo, N-butilcarbamoilo, N-isobutilcarbamoílo, N-terc-butilcarbamoílo 29 e semelhantes), grupo N,N-di-alquil Ci_6-carbamoílo (e. g., N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N,N-dipropilcarbamoílo, N,N-diisopropilcarbamoílo, N-etil-N-metilcarbamoílo e semelhantes) e semelhantes. Um até três substituintes seleccionados a partir destes podem estar presentes em posição ou posições substituíveis.
Além disso, os substituintes do anel C podem estar ligados um ao outro para formar um anel benzeno.
Como o "grupo alquilo Ci-6n do "grupo alquilo Ci-6 possuindo opcionalmente substituinte(s)" para R7 podem ser mencionados o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo e semelhantes.
Como o "substituinte" do "grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte(s)" para R7 podem ser mencionados o nitro, nitroso, ciano, hidroxilo, grupo alcoxilo Ci_6 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentoxilo, hexiloxilo e semelhantes), formilo, grupo alquil Ci-6-carbonilo (e. g., acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo e semelhantes), grupo alcoxi Ci_6-carbonilo (e. g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo e semelhantes), carboxilo, grupo N-mono-alquil Ci_6-carbamoílo (e. g., N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-propilcarbamoílo, N-isopropilcarbamoílo, N-butilcarbamoílo, N-isobutilcarbamoílo, N-terc-butilcarbamoílo e semelhantes), grupo N, N-di-alquil Ci_6-carbamoí lo (e. g., N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, 30 N, N-dipropilcarbamoílo, Ν, N-diisopropilcarbamoílo, N-etil-N-metilcarbamoílo e semelhantes) e semelhantes. Um até três substituintes seleccionados a partir destes podem estar presentes em posição ou posições substituíveis.
Na reacção de redução assimétrica do composto (VI), a quantidade de complexo de metal de transição da presente invenção a ser utilizada, é de cerca de 0,01 mmol a cerca de 1 mol, de um modo preferido, cerca de 1 mmol a cerca de 10 mmol, relativamente a 1 mol do composto (VI).
Na reacção de redução assimétrica do composto (VI) é utilizado hidrogénio gasoso como uma fonte de hidrogénio. A pressão de hidrogénio na reacção é cerca de 0,1 MPa a 10 MPa, de um modo preferido, cerca de 0,1 MPa a 5 MPa. A reacção de redução assimétrica de composto (VI) é realizada num solvente. Como o solvente a ser utilizado, pode ser mencionado um solvente seleccionado de solventes de tipo álcool (e. g., metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, etc.), solventes de tipo hidrocarboneto (e. g., hexano, benzeno, tolueno, xileno, etc.), solventes de tipo éter (e. g., éter dietílico, éter diisopropílico, éter terc-butilmetílico, dioxano, tetra-hidrofurano, etc.), solventes de tipo éster (e. g. , acetato de etilo, acetato de isopropilo), solventes de tipo cetona (e. g., acetona, metiletilcetona, etc.), solventes de tipo nitrilo (e. g., acetonitrilo, propionitrilo, etc.), solventes de tipo sulfóxido (e. g., dimetilsulfóxido, etc.) e solventes de tipo amida (e. g., N,N-dimetilformamida, etc.), ou um solvente misto de dois ou mais tipos destes. Destes são preferidos os solventes de tipo álcool (e. g., metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, etc.), particularmente isopropanol. 31 A temperatura reaccional da reacção de redução assimétrica do composto (VI) é, de um modo preferido, de cerca de 0 °C a cerca de 180 °C, particularmente de cerca de 20 °C a cerca de 100 °C. A reacção de redução assimétrica do composto (VI) é de um modo desejável realizada pela adição de uma base. Como a "base" é preferida uma base inorgânica. Destas são mais preferidas o hidróxido de potássio, isopropóxido de potássio, terc-butóxido de potássio e semelhantes, e é particularmente preferida o terc-butóxido de potássio. A quantidade de "base" a ser utilizada é de cerca de 0,001 mmol a cerca de 10 mol, de um modo preferido, cerca de 1 mmol a cerca de 100 mmol, relativamente a 1 mol do composto (VI).
Além disso, a reacção de redução assimétrica do composto (VI) também pode ser realizada sob as mesmas condições utilizando um complexo de metal de transição geralmente utilizado diferente do complexo de metal de transição da presente invenção. Exemplos do complexo de metal de transição diferente daquele da presente invenção, incluem um complexo de metal de transição, em que o metal de transição é ródio, ruténio, níquel ou cobalto. 32 2. Redução assimétrica de olefina (1)
em que o anel D é um anel benzeno possuindo opcionalmente substituinte (s) , R8 é um grupo alquilo Ci-6 possuindo opcionalmente substituinte(s) e * mostra a posição de um carbono assimétrico.
Um composto opticamente activo (IX) útil como um intermediário sintético para um agente farmacêutico pode ser obtido submetendo o composto (VIII) a uma reacção de redução (reacção de hidrogenação) na presença do complexo de metal de transição da presente invenção.
Como o substituinte do anel D pode ser mencionado o nitro, nitroso, ciano, hidroxilo, grupo alquilo Ci-6 opcionalmente halogenado (e. g., metilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo e semelhantes), grupo alcoxilo Ci_6 (e. g. , metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentoxilo, hexiloxilo e semelhantes), formilo, grupo alquil Ci_6-carbonilo (e. g., acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo e semelhantes), grupo alcoxi Ci_6-carbonilo (e. g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 33 pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo e semelhantes), carboxilo, grupo N-mono-alquil Ci_6-carbamoí lo (e. g., N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-propilcarbamoílo, N-isopropilcarbamoílo, N-butilcarbamoílo, N-isobutilcarbamoílo, N-terc-butilcarbamoílo e semelhantes), grupo N, N-di-alquil Ci_6-carbamoí lo (e. g., N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N,N-dipropilcarbamoílo, N,N-diisopropilcarbamoílo, N-etil-N-metilcarbamoílo e semelhantes) e semelhantes. Um até três substituintes seleccionados a partir destes podem estar presentes em posição ou posições substituíveis.
Como o "grupo alquilo Ci-6n do "grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte(s)" para R8 pode ser mencionado o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo e semelhantes.
Como o "substituinte" do "grupo alquilo Ci-6 possuindo opcionalmente substituinte (s)" para R8 pode ser mencionado o nitro, nitroso, ciano, hidroxilo, grupo alcoxilo Ci_6 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentoxilo, hexiloxilo e semelhantes), formilo, grupo alquil Ci_6-carbonilo (e. g., acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo e semelhantes), grupo alcoxi Ci_6-carbonilo (e. g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo e semelhantes), carboxilo, grupo N-mono-alquil Ci_6-carbamoílo (e. g., N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-propilcarbamoílo, N-isopropilcarbamoílo, N-butilcarbamoílo, N-isobutilcarbamoílo, N-terc-butilcarbamoílo e semelhantes), grupo N, N-di-alquil Ci-6-carbamoí lo (e. g., 34 Ν,Ν-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, Ν,Ν-dipropilcarbamoilo, N,N-diisopropilcarbamoílo, N-etil-N-metilcarbamoílo e semelhantes) e semelhantes. Um até três substituintes seleccionados a partir destes podem estar presentes em posição ou posições substituíveis.
Como os sais do composto (VIII) e composto (IX) são utilizados os semelhantes aos sais de composto (I) e composto (IV) supramencionados.
Na reacção de redução assimétrica do composto (VIII), a quantidade de complexo de metal de transição da presente invenção a ser utilizada é de cerca de 0,01 mmol a cerca de 1 mol, de um modo preferido, cerca de 1 mmol a cerca de 10 mmol, relativamente a 1 mol do composto (VIII).
Na reacção de redução assimétrica do composto (VIII) é utilizado hidrogénio gasoso como uma fonte de hidrogénio. A pressão de hidrogénio durante a reacção é de cerca de 0,1 MPa a 10 MPa, de um modo preferido, cerca de 0,1 MPa a 5 MPa. A reacção de redução assimétrica do composto (VIII) é realizada num solvente. O solvente a ser utilizado inclui um solvente seleccionado de solventes de tipo álcool (e. g., metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, etc.), solventes de tipo hidrocarboneto (e. g., hexano, benzeno, tolueno, xileno, etc.), solventes de tipo éter (e. g., éter dietilico, éter diisopropilico, éter terc-butilmetilico, dioxano, tetra-hidrofurano, etc.), solventes de tipo éster (e. g., acetato de etilo, acetato de isopropilo), solventes de tipo cetona (e. g., acetona, metiletilcetona, etc.), solventes de tipo nitrilo (e. g., acetonitrilo, propionitrilo, etc.), 35 solventes de tipo sulfóxido (e. g., dimetilsulfóxido, etc.) e solventes de tipo amida (e. g., N,N-dimetilformamida, etc.) ou um solvente misto de dois ou mais tipos destes. Destes são preferidos os solventes de tipo álcool (e. g., metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, etc.), particularmente o etanol. A temperatura reaccional da reacção de redução assimétrica do composto (VIII) é, de um modo preferido, de cerca de 0 °C a cerca de 180 °C, particularmente de cerca de 20 °C a cerca de 100 °C.
Além disso, a reacção de redução assimétrica do composto (VIII) também pode ser realizada sob as mesmas condições utilizando um complexo de metal de transição geralmente utilizado diferente do complexo de metal de transição da presente invenção. Exemplos do complexo de metal de transição diferente daquele da presente invenção incluem um complexo de metal de transição, em que o metal de transição é ródio, ruténio, níquel ou cobalto. 3. Redução assimétrica de cetona (2)
E
36 em que o anel E e o anel F são, cada, um anel benzeno possuindo opcionalmente substituinte(s), R9 é um grupo amino possuindo opcionalmente substituinte(s) e * mostra a posição de um carbono assimétrico.
Um composto opticamente activo (XI) pode ser obtido submetendo o composto (X) a uma reacção de redução na presença do complexo de metal de transição da presente invenção.
Como o substituinte que o anel E e o anel F podem ter, pode ser mencionado um átomo de halogéneo (átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo), um grupo hidroxilo, um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo (átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo) (metilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo e semelhantes), um grupo alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo (átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo) (metoxilo, triclorometoxilo, trifluorometoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentoxilo, hexiloxilo e semelhantes) e semelhantes. Destes são preferidos um átomo de halogéneo (átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo) e um grupo alcoxilo Ci_6 (metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentoxilo, hexiloxilo e semelhantes) e semelhantes.
Como o "substituinte" do "grupo amino possuindo opcionalmente substituinte(s)" para R9 pode ser mencionado um grupo alquilo Ci_6 (metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo e 37 semelhantes), um átomo de halogéneo (átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo) , um grupo acilo Ci_6 (formilo, acetilo, propionilo, butirilo e semelhantes) , um grupo de protecção (benziloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo e semelhantes). 0 número de substituintes é 1 ou 2.
Na reacção de redução assimétrica do composto (X), a quantidade de complexo de metal de transição da presente invenção a ser utilizada é de cerca de 0,01 mmol a cerca de 1 mol, de um modo preferido, cerca de 1 mmol a cerca de 10 mmol, relativamente a 1 mol do composto (X).
Na reacção de redução assimétrica do composto (X) é utilizado hidrogénio gasoso como uma fonte de hidrogénio. A pressão de hidrogénio durante a reacção é de cerca de 0,1 MPa a 10 MPa, de um modo preferido, cerca de 0,1 MPa a 5 MPa. A reacção de redução assimétrica do composto (X) é realizada num solvente. Como o solvente a ser utilizado pode ser mencionado um solvente seleccionado de solventes de tipo álcool (e. g. , metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, etc.), solventes de tipo hidrocarboneto (e. g., hexano, benzeno, tolueno, xileno, etc.), solventes de tipo éter (e. g., éter dietilico, éter diisopropílico, éter terc-butilmetílico, dioxano, tetra-hidrofurano, etc.), solventes de tipo éster (e. g., acetato de etilo, acetato de isopropilo), solventes de tipo cetona (e. g., acetona, metiletilcetona, etc.), solventes de tipo nitrilo (e. g., acetonitrilo, propionitrilo, etc.), solventes de tipo sulfóxido (e. g., dimetilsulfóxido, etc.) e solventes de tipo amida (e. g., N,N-dimetilformamida, etc.) ou 38 um solvente misto de dois ou mais tipos destes. Destes são preferidos os solventes de tipo álcool (e. g., metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, etc.), particularmente o isopropanol. A temperatura reaccional na reacção de redução assimétrica do composto (X) é, de um modo preferido, de cerca de 0 °C a cerca de 180 °C, particularmente de cerca de 20 °C a cerca de 100 °C. A reacção de redução assimétrica do composto (X) é de um modo desejável realizada pela adição de uma base. Como a "base" é preferida uma base inorgânica. Destas são mais preferidas o hidróxido de potássio, isopropóxido de potássio, terc-butóxido de potássio e semelhantes, e é particularmente preferida o terc-butóxido de potássio. A quantidade da "base" a ser utilizada é de cerca de 0,001 mmol a cerca de 10 mol, de um modo preferido, de cerca de 1 mmol a cerca de 100 mmol, relativamente a 1 mol do composto (X).
Além disso, a reacção de redução assimétrica do composto (X) também pode ser realizada sob as mesmas condições utilizando um complexo de metal de transição geralmente utilizado, diferente do complexo de metal de transição da presente invenção. Exemplos do complexo de metal de transição, diferente daquele da presente invenção, incluem um complexo de metal de transição, em que o metal de transição é ródio, ruténio, niquel ou cobalto. 39 4. Redução assimétrica de olefina (2)
em que o anel G é um anel benzeno possuindo ainda opcionalmente substituinte(s), R10 é um grupo amino possuindo opcionalmente substituinte (s) , R11 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte(s) e * mostra a posição de um carbono assimétrico.
Um composto opticamente activo (XIII) pode ser obtido submetendo o composto (XII) a uma reacção de redução na presença do complexo de metal de transição da presente invenção.
Como o "grupo amino possuindo opcionalmente substituinte(s)" para R10 podem ser mencionados aqueles semelhantes ao "grupo amino possuindo opcionalmente substituinte(s)" para R9 supramencionado.
Como o "grupo alquilo Ci-6 possuindo opcionalmente substituinte (s) " para R11 podem ser mencionados aqueles semelhantes ao "grupo alquilo Ci-6 possuindo opcionalmente substituinte (s)" para R8 supramencionado.
Na reacção de redução assimétrica do composto (XII), a quantidade de complexo de metal de transição da presente invenção a ser utilizada é de cerca de 0,01 mmol a cerca de 40 1 mol, de um modo preferido, cerca de 1 mmol a cerca de 10 mmol, relativamente a 1 mol do composto (XII).
Na reacção de redução assimétrica do composto (XII) é utilizado hidrogénio gasoso como uma fonte de hidrogénio. A pressão de hidrogénio durante a reacção é de cerca de 0,1 MPa a 10 MPa, de um modo preferido, cerca de 0,1 MPa a 5 MPa. A reacção de redução assimétrica do composto (XII) é realizada num solvente. Como o solvente a ser utilizado pode ser mencionado um solvente seleccionado de solventes de tipo álcool (e. g., metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, etc.), solventes de tipo hidrocarboneto (e. g., hexano, benzeno, tolueno, xileno, etc.), solventes de tipo éter (e. g., éter dietilico, éter diisopropílico, éter terc-butilmetílico, dioxano, tetra-hidrofurano, etc.), solventes de tipo éster (e. g., acetato de etilo, acetato de isopropilo), solventes de tipo cetona (e. g., acetona, metiletilcetona, etc.), solventes de tipo nitrilo (e. g., acetonitrilo, propionitrilo, etc.), solventes de tipo sulfóxido (e. g., dimetilsulfóxido, etc.) e solventes de tipo amida (e. g., N,N-dimetilformamida, etc.), ou um solvente misto de dois ou mais tipos destes. Destes são preferidos os solventes de tipo álcool (e. g., metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, etc.), particularmente o etanol. A temperatura reaccional da reacção de redução assimétrica do composto (XII) é, de um modo preferido, de cerca de 0 °C a cerca de 180 °C, de um modo particularmente preferido, de cerca de 20 °C a cerca de 100 °C.
Além disso, a reacção de redução assimétrica do composto (XII) também pode ser realizada sob as mesmas condições 41 utilizando um complexo de metal de transição geralmente utilizado diferente do complexo de metal de transição da presente invenção. Exemplos do complexo de metal de transição diferente daquele da presente invenção incluem um complexo de metal de transição, em que o metal de transição é ródio, ruténio, níquel ou cobalto. 5. Redução assimétrica de olefina (3) r1202c-A^c°2R (XIV) 13 * r-o2c^-c°2r13 (XV) em que R12 e R13 são iguais ou diferentes e, cada, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte(s) e * mostra a posição de um carbono assimétrico.
Um composto opticamente activo (XV) pode ser obtido submetendo o composto (XIV) a uma reacção de redução na presença do complexo de metal de transição da presente invenção.
Como o "grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente subst ituinte (s) " para R12 e R13 podem ser mencionados aqueles semelhantes ao "grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte(s)" para R8 supramencionado. (XIV), a presente cerca de
Na reacção de redução assimétrica do composto quantidade de complexo de metal de transição da invenção a ser utilizada é de cerca de 0,01 mmol a 42 1 mol, de um modo preferido, cerca de 1 mmol a cerca de 10 mmol, relativamente a 1 mol do composto (XIV).
Na reacção de redução assimétrica do composto (XIV) é utilizado hidrogénio gasoso como uma fonte de hidrogénio. A pressão de hidrogénio durante a reacção é de cerca de 0,1 MPa a 10 MPa, de um modo preferido, cerca de 0,1 MPa a 5 MPa. A reacção de redução assimétrica do composto (XIV) é realizada num solvente. Como o solvente a ser utilizado pode ser mencionado um solvente seleccionado de solventes de tipo álcool (e. g., metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, etc.), solventes de tipo hidrocarboneto (e. g., hexano, benzeno, tolueno, xileno, etc.), solventes de tipo éter (e. g., éter dietilico, éter diisopropílico, éter terc-butilmetílico, dioxano, tetra-hidrofurano, etc.), solventes de tipo éster (e. g., acetato de etilo, acetato de isopropilo), solventes de tipo cetona (e. g., acetona, metiletilcetona, etc.), solventes de tipo nitrilo (e. g., acetonitrilo, propionitrilo, etc.), solventes de tipo sulfóxido (e. g., dimetilsulfóxido, etc.) e solventes de tipo amida (e. g., N,N-dimetilformamida, etc.), ou um solvente misto de dois ou mais tipos destes. Destes são preferidos os solventes de tipo álcool (e. g., metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, etc.), particularmente o etanol. A temperatura reaccional da reacção de redução assimétrica do composto (XIV) é, de um modo preferido, de cerca de 0 °C a cerca de 180 °C, de um modo particularmente preferido, de cerca de 20 °C a cerca de 100 °C.
Além disso, a reacção de redução assimétrica do composto (XIV) também pode ser realizada sob as mesmas condições 43 utilizando um complexo de metal de transição geralmente utilizado diferente do complexo de metal de transição da presente invenção. Exemplos do complexo de metal de transição diferente daquele da presente invenção, incluem um complexo de metal de transição, em que o metal de transição é ródio, ruténio, níquel ou cobalto.
Além disso, o complexo de metal de transição da presente invenção pode ser utilizado, além das reacções supramencionadas, para uma reacção de fluoração assimétrica de β-cetoésteres, uma reacção de isomerização de olefinas e semelhantes, de acordo com o que é disponibilizada a produção de um composto opticamente activo útil como um intermediário sintético de agentes farmacêuticos.
Exemplos
A presente invenção é explicada a seguir em pormenor reportando a Exemplos e Exemplos de Referência, os quais não são para serem interpretados como limitativos. Na presente descrição, a temperatura ambiente é de 10 °C a 35 °C. Para a medição de cada propriedade nos Exemplos foram utilizados os seguintes instrumentos. Espectro de ressonância magnética nuclear de 3H (RMN de 1H) : DPX300 (fabricado por Bruker), substância de padrão interno: tetrametilsilano (TMS), CD2CI2. Espectro de ressonância magnética nuclear de 13C (RMN de 13C) : DPX300 (fabricado por Bruker), substância de padrão interno: CDCI3, CD2CI2. Espectro de ressonância magnética nuclear de 31P (RMN de 31P): DPX300 (fabricado por Bruker), substância de padrão externo: solução aquosa de H3P04 a 85%. espectrometria de massa: JMS-700T (fabricado por JEOL Ltd.). análise elementar: vario EL 44 (fabricado por elementar), ponto de fusão: 530 (fabricado por Buchi). polarimetro: P-1030 (fabricado por JASCO). A TOF (moL/moL-h, frequência de rotação), foi calculada convertendo as alterações na pressão de hidrogénio consumido pela reacção numa proporção de conversão de substrato e dividindo a quantidade de substrato convertido num determinado tempo pela quantidade do catalisador.
Exemplo de Referência 1 (S)-2,2'-bis(trifluorometanossulfoniloxi)-1,1'-binaftilo A uma solução de (S)-1,1'-bi-2-naftol (26,2 g, 91 mmoL) em acetonitrilo (130 mL), foi adicionada piridina (19,5 g, 2,7 equivalentes) à temperatura ambiente. Em seguida foi adicionado anidrido trifluorometanossulfónico (64,2 g, 2,5 equivalentes) à mistura a 5 °C e a mistura foi agitada a 5 a 10 °C durante 2 h. Foi adicionada água (100 mL) à mistura a 3 °C e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo (130 mL) à mistura, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reaccional foi partilhada, e a camada orgânica foi lavada com água (50 mL) e concentrada sob pressão reduzida. Foram adicionados éter diisopropílico (150 mL) e carvão activado (0,25 g) ao resíduo, e a mistura foi agitada a 60 °C durante 30 min. O carvão activado foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de heptano para dar o composto em epígrafe (48,9 g, cristais brancos), rendimento 97%. 45 RMN de 2H (300 MHz, CDC13, TMS) δ: 7,33 (d, 2H, J = 8,14 Hz), 7,34-7, 46 (m, 2H) , 7, 57-7, 63 (m, 2H) , 7,68 (d, 2H, J = 9,09 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 8,23 Hz), 8,16 (d, 2H, J = 9,08 Hz).
Exemplo de Referência 2 4-bromo-N,N,2,6-tetrametilanilina
Br
A uma solução de 4-bromo-2,6-dimetilanilina (50 g, 0,250 moL) e ácido fórmico (375 g, 32,6 eguivalentes), foi adicionado formaldeído a 37% (50,7 g, 2,5 equivalentes) a 23 °C e a mistura foi agitada sob refluxo durante 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Foram adicionados acetato de etilo (200 mL) e solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 5% (500 mL) ao residuo e a mistura foi partilhada. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água (100 mL) e solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 5% (100 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e a mistura foi filtrada naturalmente. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o residuo foi destilado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (52,0 g, líquido incolor). rendimento 91%. RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13, TMS) δ: 2,26 (s, 6H) , 2,79 (s, 6H) , 7, 12 (s, 2H) . 46
Exemplo 1 óxido de bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfina
Sob uma atmosfera de árgon, uma solução de magnésio (2,4 g, 0,75 equivalente), uma pequena quantidade de iodo e uma pequena quantidade de 1,2-dibromoetano em tetra-hidrofurano (15 mL) , foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionada uma solução de 4-bromo-N,N,2,6-tetrametilanilina (31,2 g, 0,137 moL) sintetizada no Exemplo de Referência 2 em tetra-hidrofurano (50 mL) à mistura a 25 °C até 30 °C ao longo de 1 h, e a mistura foi agitada a 40 °C durante 1 h. Em seguida foi adicionada uma solução de fosfito de dietilo (4,69 g, 0,25 equivalente) em tetra-hidrofurano (15 mL) a 25 °C até 30 °C ao longo de 1 h. Foi adicionada água (60 mL) à mistura a 0 °C até 5 °C e, em seguida, foi adicionado tolueno (100 mL) à mistura, e o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi partilhado, e a camada orgânica foi lavada com água (30 mL) e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel 100 g, n-hexano/acetato de etilo) para dar o composto em epígrafe (4,6 g, líquido incolor), rendimento 40%. RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13, TMS) δ: 2,30 (s, 12H), 2,82 (s, 12H), 7,28 (s, 2H), 7,33 (s, 2H), 7,89 (d, 1H, J = 474 Hz). RMN de 13C (75 MHz, CDCI3, CDC13) δ: 19,32, 19,38, 126, 09, 127, 46, 131,00, 131,17, 132,43, 132,56, 137,09, 137,27, 153,79. 47 RMN de 31P (121 MHz, CDCI3, H3P04 a 85%) δ: 22,51 (dquint, J = 474 Hz, 14 Hz) .
Exemplo 2 complexo de bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfina-borano
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de óxido de bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfina (4,6 g, 14 mmoL), sintetizado no Exemplo 1 em tolueno (30 mL), foi adicionada solução de borano-tetra-hidrofurano (71 mL, 5,4 equivalentes) à temperatura ambiente ao longo de 2 h. Em seguida, foi adicionada silica gel (8,7 g, 10,8 equivalentes) à mistura e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A silica gel foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (20 g de sílica gel, tolueno) e o resíduo foi recristalizado de n-hexano para dar o composto em epígrafe (3,0 g, cristais brancos), rendimento 65%. RMN de XH (300 MHz, CDCI3, TMS) δ: 0,30-1, 75 (m, 3H) , 2,28 (s, 12H), 2,81 (s, 12H), 5,44-5,51 (m, 0,5H), 6,70-6,76 (m, 0,5H), 7,23 (s, 2H), 7,28 (s, 2H). 48 RMN de 13C (75 MHz, CDC13, CDC13) δ: 19, 70, 42,69, 121,39, 122, 17, 133,62, 133,75, 137,76, 137,9, 153,46. RMN de 31P (121 MHz, CDC13, H3P04 a 85%) δ: -2,5- -1,5 (m) , 0,2- 1,2 (m).
Exemplo 3 (S) - 2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
/ N \ /
N \
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de [1,2-bis(difenilfosfino)-etano]dicloroníquel (0,17 g, 0,1 equivalente), (S)-2,2'-bis(trifluorometanossulfoniloxi)- 1,1'-binaftilo (1,76 g, 3,21 mmoL), sintetizado no Exemplo de Referência 1 e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (2,14 g, 6,0 equivalentes) em N,N-dimetilformamida (25 mL), foi adicionado o complexo de bis(4-dimetilamino-3,5- dimetilfenil)fosfina-borano (2,52 g, 2,3 equivalentes), 49 sintetizado no Exemplo 2 à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e a 105 °C durante 96 h. A N,N-dimetilformamida foi evaporada sob pressão reduzida e foi adicionado metanol ao resíduo para dar o composto em epígrafe (1,86 g, cristais brancos). rendimento 64%. ponto de fusão 265 °C. rotação óptica: [oí]d = -76,5° (25 °C, c = 1,00, CHC13). RMN de 3H (300 MHz , CDCI3, TMS) δ : 2 ,04 (s, 12H) , 2, 07 (s, 12H) , 2, 74 (s i, 24H), 6, 63 (s, 2H), 6, 66 (s, 2H) , , 6, 73 (s, 1H) , 6, 76 (s, 1H) , 6,84 (s, 2H) , 6 ,86 (s, 3H ) , 7,27 -7, 33 (m, 3H) , 7, 54- 7,58 (m , 2H), 7 , 78 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7, 86 (s, 1H) . RMN de 13C (75 MHz , CDCI3, CDCI3) δ: 19, 01, 19,03, 42, 43, 42,52, 125, 03- 137,14(m ) , 148,94, 149,87. RMN de 31P (121 MHz , CDCI3, H3PO4 a 85^ *) δ : -15,52 (: 3) . espectrometria de massa (EI-MS)
Encontrado; 905 [M-H] 50
Exemplo de Referência 3 4-bromo-2,β-dietil-N,N-dimetilanilina
N
Br \ / A uma solução de 4-bromo-2,6-dietilanilina (30 g, 0,131 moL) e ácido fórmico (196 g, 4,27 moL) , foi adicionado formaldeído a 37% (26,7 g, 2,5 equivalentes) a 37 °C e a mistura foi agitada sob refluxo durante 3 h. Foram adicionados tolueno (100 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio 8 M (150 mL) à mistura a 0 °C, a mistura foi partilhada e a camada orgânica foi sucessivamente lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (50 mL) e água (50 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada naturalmente, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (29,4 g, líquido ligeiramente amarelo), rendimento 88%. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13, TMS) õ: 1,21 (t, 6H, J= 7,5 Hz), 2,62 (q, 4H, J= 7,5 Hz), 2,80 (s, 6H), 7,16 (s, 2H). 51
Exemplo 4 óxido de bis(4-dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfina
Sob uma atmosfera de árgon, uma solução de magnésio (2,8 g, 1,0 equivalente), uma pequena quantidade de iodo e uma pequena quantidade de 1,2-dibromoetano em tetra-hidrofurano (15 mL) , foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Foi adicionada uma solução de 4-bromo-2,6-dietil-N,N-dimetilanilina (29,4 g, 0,115 moL) sintetizada no Exemplo de Referência 3 em tetra-hidrofurano (50 mL) à mistura a 20 °C até 25 °C ao longo de 1 h, e a mistura foi agitada a 40 °C durante 1 h. Em seguida foi adicionada uma solução de fosfito de dietilo (4,01 g, 0,25 equivalente) i em tetra-hidrofurano (8 mL) a 20 °C até 25 °c ao longo de 1 h . Foi adicionada água (90 mL) à mistura a 5 °c até 10 °C e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo (100 mL) à mistura. A mistura foi partilhada e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel 100 g, n-hexano/acetato de etilo) para dar o composto em epígrafe (8,34 g, líquido incolor), rendimento 72%. RMN de (300 MHz, CDC13, TMS) δ: 1,20 (t, 12H, J = 8 Hz) , 2,67 (q, 8H, J = 8 Hz) , 2,83 (s, 12H), 7,38 (d, 4H, J = 14 Hz) , 7, 98 (d, 1H, J = 474 Hz) . 52 RMN de 13C (75 MHz, CDC1 3, CDC13) δ: 15, 18, 15,31 , 25,01, 43,31, 43, 40, 126,84, 127,01, 128,37, 129,35, 129,51, 131,00, 144,24, 144 ,42, 152,93, 152,97. RMN de 31P (121 MHz, CDCI3, H3PO4 a 85%) δ: 22,70 (dquint, J = 474 Hz, 14 Hz) . espectrometria de massa (EI-MS) Encontrado; 400 [M]+
Exemplo 5 complexo de bis(4-dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfina- borano
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de óxido de bis(4-dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfina (8,12 g, 20 mmoL) sintetizada no Exemplo 4 em tolueno (48 mL) , foi adicionada uma solução de borano-tetra-hidrofurano (68 mL, 3,5 equivalentes) a 25 °C até 30 °C ao longo de 2 h. Em seguida, foi adicionada sílica gel (8,3 g, 7,0 equivalentes) à mistura e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A sílica gel foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão 53 reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel 50 g, tolueno) para dar o composto em epígrafe (5,1 g, óleo incolor), rendimento 64%. de 3H (300 MHz, CDCI3, TMS) δ: 0,32-1,65 (m, - 3H) , 1 , 20 (t, J = 8 Hz) , 2,66 (q, 8H, J = 8 H z) , 2,82 (s, 12H) , 6, 20 (dq, J = 376 Hz, J= 7Hz), 7,34 (d, 4H, . J = 12 Hz). de 13C (75 MHz, CDCI3, CDCI3) δ: 15 , 24, 24, 99 , 25,5 9, 43 ,33, 1, 121, 94, 122, 71, 131,57, 131, 70, 144,44, 144,58 r 152 ,12, 16. de 31P (121 MHz, CDC13, H3PO4 a 85%) δ: - 2,6- - -1, . 5 (m) , 1,2 (m) .
RMN 12H, 1H, RMN 67, $ 152,
RMN 0,2-
Exemplo 6 1,1' (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfino] -binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de (0,28 ?-bis(difenilfosfino)-etano]dicloroníquel 54 0,1 equivalente), (S)-2,2'-bis(trifluorometanossulfoniloxi)- 1,1'-binaftilo (2,93 g, 5 mmoL), sintetizado no Exemplo de Referência 1 e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (3,61 g, 6,0 equivalentes) em N,N-dimetilformamida (30 mL) , foi adicionado complexo de bis(4-dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfina-borano (4,79 g, 2,3 equivalentes), sintetizado no Exemplo 5 à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e a 105 °C durante 96 h. A N,N-dimetilformamida foi evaporada sob pressão reduzida e foi adicionado metanol ao resíduo para dar o composto em epígrafe (4,30 g, pó branco amarelado), rendimento 84%. rotação óptica: [a] d = -32,20 (25 °C, c = 1,01, CHC13) . RMN de 3Η (300 MHz, CDCI3, TMS) õ: 1,00 (s, 24H) , 2,43-2,45 (m, 16H) , 2, 74-2, 76 (m, 24H) , 6,46-8,01 (m, 20H) . RMN de 13C (75 MHz, CDC13, CDCI3) δ: 15, 48, 24, 86, 24, 97, 43,62, 43,75, 125,22-148,94(m). RMN de 31P (121 MHz, CDC13, H3P04 a 85%) δ: -14,44 (s). espectrometria de massa (FAB-MS)
Encontrado; 1017 [M-H]+, 1019 [M+H]+, 1057 [M+K]+ 55
Exemplo de Referência 4 4-bromo-2,β-diisopropil-N,N-dimetilanilina
A uma solução de 2,6-diisopropilanilina (25 g, 0,141 moL) em tolueno (25 mL) , foi adicionado dimetilsulfóxido (12,1 g, 1,1 equivalentes) e a mistura foi aquecida até 90 °C. Foi adicionada, gota a gota, solução aquosa de ácido bromidrico a 48% (26,1 g, 1,1 equivalentes) à mistura à mesma temperatura ao longo de 30 min. Em seguida, a mistura foi agitada a 86 °C durante 3 h e a 100 °C durante 2 h. Foi adicionada água (20 mL) à mistura a 0 °C, e foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (30 mL) gota a gota à mistura. A mistura foi partilhada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada naturalmente, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo foi destilado sob pressão reduzida para dar 4-bromo-2,6-diisopropilanilina (29,4 g, liquido amarelo pálido). Foi adicionado formaldeido a 37% (23,1 g, 2,5 equivalentes) a uma solução de 4-bromo-2,6- diisopropilanilina sintetizada como mencionado acima em ácido fórmico (189 g, 4,11 moL) a 32 °C e a mistura foi agitada, sob refluxo, durante 2 h. Foram adicionados tolueno (100 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio 8 M (150 mL) à mistura a 0 °C, a mistura foi partilhada e a camada orgânica foi 56 sucessivamente lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (50 mL) e água (50 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada naturalmente, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto em epígrafe (35,0 g, sólido incolor), rendimento 95%. RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13, TMS) δ: 1,20 (d, 12H, J = 6,9 Hz), 2,82 (s, 6H), 3,31(septeto, 2H, J = 6,9 Hz), 7,20 (s, 2H).
Exemplo 7 óxido de bis(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)fosfina
Sob uma atmosfera de árgon, uma solução de magnésio (2,4 g, 0,75 equivalente), uma pequena quantidade de iodo e uma pequena quantidade de 1,2-dibromoetano em tetra-hidrofurano (15 mL) , foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionada uma solução de 4-bromo-2,6-diisopropil-N,N-dimetilanilina (34,9 g, 0,123 moL) sintetizada no Exemplo de Referência 4 em tetra-hidrofurano (80 mL) à mistura a 25 °C até 35 °C ao longo de 1 h, e a mistura foi agitada a 40 °C durante 1 h. Em seguida foi adicionada uma solução de fosfito de dietilo (4,23 g, 0,25 equivalente) em tetra-hidrofurano (10 mL) à mistura a 20 °C 57 até 25 °C ao longo de 1 h. Foi adicionada água (30 mL) à mistura a 5 °C até 10 °C e foi adicionado acetato de etilo (50 mL) à mistura, e o material insolúvel foi removido por filtração. Foi adicionada água (30 mL) ao filtrado e foi ali adicionado acetato de etilo (100 mL) . A mistura foi partilhada, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada naturalmente e, em seguida, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de n-hexano para dar o composto em epígrafe (8,95 g, sólido branco). rendimento 63%. RMN de 3H (300 MHz, CDC13, TMS) δ: 1,19 (dd, J = 7 Hz, 1Hz, 24H), 2,84 (s, 12H), 3,35 (septeto, J = 6 Hz, 4H), 7,40 (d, J = 14 Hz, 4H) , 8, 02 (d, 1H, J = 474 Hz) . RMN de 13C (75MHz, CDCI3, CDCI3) δ: 24, 14, 24,32, 28,34, 43, 71, 43,92, 126,65, 126,81, 127,92, 129,27, 149,89, 150,06, 151,45, 151,49 . RMN de 31P (121 MHz, CDC13, H3P04 a 85%) δ: 22, 93 (dquint, J = 474 Hz, 14 Hz). espectrometria de massa (FAB-MS)
Encontrado; 457 [M+H]+, 495 [M+K]+. 58
Exemplo 8 complexo de bis(4-dimetilamino-3,5- diisopropilfenil)fosfina-borano
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de óxido de bis(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)fosfina (8,08 g, 18 mmoL) , sintetizado no Exemplo 7 em tolueno (48 mL) , foi adicionada solução de borano-tetra-hidrofurano (60 mL, 3,3 equivalentes) a 25 °C até 30 °C ao longo de 2 h. Em seguida foi adicionada sílica gel (7,0 g, 6,3 equivalentes) à mistura e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida, a sílica gel foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de n-hexano para dar o composto em epígrafe (5,5 g, cristais brancos), rendimento 67%. RMN de 3H (300 MHz, CDCI3, TMS) õ: 0, 45-1,75 (m, 3H), 1,18 (dd J = 7 Hz, 2 Hz, 24H), 2,83 (s, 12H) , 3,33 (septeto, r- II *~D Hz 4H) , 5,57-5,64 (m, 0,5H), 6, co ISJ 1 σ'» > 89 (m, 0,5H), 7,34 (d J = 12 Hz, 4H). RMN de 13C (75 MHz, CDC13, CDC13) δ: 24, 14, 24,32, 28,34, 43, 71, 43,92, 126,65, 126,81, 127,92, 129,27, 149,89, 150,06, 151,46, 151,49 . 59 RMN de 31P (121 MHz, CDC13, H3P04 a 85%) δ: -2,6- -1,5 (m) , 0,5-1,5 (m). espectrometria de massa (FAB-MS)
Encontrado; 453 [M-H]+, 493 [M+K]+.
Exemplo 9 (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)-fosfino]-1,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de [1,2-bis(difenilfosfino)-etano]dicloroniquel (0,25 g, 0,1 equivalente), (S)-2,2'-bis(trifluorometanossulfoniloxi)-1,1'-binaftilo (2,63 g, 5,0 mmoL), sintetizado no Exemplo de Referência 1 e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (3,25 g, 6,0 equivalentes) em N,N-dimetilformamida (26 mL), foi adicionado complexo de bis(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)fosfina-borano (5,03 g, 2,3 equivalentes), 60 sintetizado no Exemplo 8 à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e a 105 °C durante 96 h. A N,N-dimetilformamida foi evaporada sob pressão reduzida e foi adicionado metanol ao resíduo para dar o composto em epígrafe (2,26 g, cristais brancos avermelhados), rendimento 41%. ponto de fusão 265 °C. rotação óptica: [oí]d = -2,7° (25 °C, c = 1,00, CHC13) . RMN de 3H (300 MHz, CDC13, TMS) õ: 0,97-1,19 (m, 48H), 2,74-2,85 (m, 24H), 3,10-3,32 (m, 8H), 6,63-7,85 (m, 20H). RMN de 13C (75 MHz, CDC13, CDCI3) δ: 24, 07, 24,20, 28,13, 28,31, 44,09, 44,25, 127,52-147,94 (m). RMN de 31P (121 MHz, CDC13, H3PO4 a 85%) δ: -14,90 (s). espectrometria de massa (FAB-MS)
Encontrado; 1129 [M-H]+, 1131 [M+H]+, 1169 [M+K]+.
Exemplo 10 óxido de bis(4-dietilaminofenil)fosfina
Sob uma corrente de azoto, uma solução de magnésio (5,3 g, 1,00 equivalente), uma pequena quantidade de iodo e uma pequena 61 quantidade de 1,2-dibromoetano em tetra-hidrofurano (30 mL), foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Foi adicionada uma solução de 4-bromo-N,N-dietilanilina (49,7 g, 0,217 moL) em tetra-hidrofurano (100 mL) à mistura a 25 °C até 35 °C ao longo de 1 h e a mistura foi agitada a 40 °C durante 40 min. Em seguida foi adicionada uma solução de fosfito de dietilo (9,20 g, 0,30 equivalente) em tetra-hidrofurano (20 mL) à mistura a 20 °C até 25 °C durante 15 min. Foram adicionados ácido clorídrico 6 M (30 mL) e água (30 mL) à mistura a 3 °C até 15 °C e, em seguida, foi ali adicionado acetato de etilo (100 mL) . A mistura foi partilhada e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água (30 mL), solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 5% (30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada naturalmente. Em seguida, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de n-heptano para dar o composto em epígrafe (19,82 g, cristais brancos), rendimento 87%. ponto de fusão 129,1 °C. RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13, TMS) õ: 1,16 (t, J = 7 Hz, 12H), 3,28 (q* J = = 7 Hz, 8H), 6,67 (dd, J = = 2 Hz, 6 Hz, 4H) , 7,47 (dd, j = 13 Hz, 9 Hz, 4H), 7,93 (d, J = 468 Hz, 1H) • RMN de 13C (75 MHz, CDCI3, CDCI3 ) δ: 12,82, 44, 71, 111,20, 111,37, 116, 02, 117,51, 132,79, 132,96, 150 ,66, 150,68 • RMN de 31P (121 MHz, CDCI3, H3PO4 a 85%) õ: 22,70 (dquint, J = 468 Hz, 13 Hz) . espectrometria de massa (FAB-MS) 62
Encontrado; 345 [M+H]+, 367 [M+Na]+, 383 [M+K]+.
Exemplo 11 complexo de bis(4-dietilaminofenil)fosfina borano
Sob uma corrente de azoto, a uma solução de óxido de bis(4-dietilaminofenil)fosfina (3,76 g, 10 mmoL) , sintetizado no Exemplo 10 em tetra-hidrofurano (35 mL) , foi adicionada solução de borano-tetra-hidrofurano (35 mL, 3,3 equivalentes) a 25 °C até 30 °C ao longo de 2 h. Em seguida, foi adicionada sílica gel (6,3 g, 9,7 equivalentes) à mistura e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Em seguida, a sílica gel foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de n-hexano/acetato de etilo (1/1) para dar o composto em epígrafe (1,8 g, cristais brancos), rendimento 49%. ponto de fusão 108,5 °C. RMN de (300 MHz, CDC13, TMS) δ: 0,50-1,50 (m, 3h; \—1 1—1 (t J = 7 Hz, 12H) , 3,34 (q, J = 7 Hz, 8H), 5,53-5,59 (m, 0, 5H) 6,62 -6, 66 (m, 4H) , 6, 77-6, 84 (m, 0,5H), 7,41-7,48 (m, 4H) . RMN de 13C (75 MHz, CDCI3, CDCI3) δ: 12,42, 44,28, 109, 64, 110 , 52 111, 27, 111,42, 134,12, 134,26, 149,62. 63 RMN de 31P (121 MHz, CDC13, H3P04 a 85%) δ: -7,7 - -4,7 (m) , -4,6 - -1,7 (m) . espectrometria de massa (FAB-MS)
Encontrado; 341 [M-H]+, 343 [M+H]+, 365 [M+Na]+. 381 [M+K]+.
Exemplo 12 (S) - 2,2'-bis[bis(4-dietilaminofenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de [ 1,2-bis(difenilfosfino)-etano]dicloroniquel (0,13 g, 0,1 equivalente), (S)-2,2'-bis(trifluorometanossulfoniloxi)-1,1'-binaftilo (1,31 g, 2,3 mmoL), sintetizado no Exemplo de Referência 1 e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (1,60 g, 64 6,0 equivalentes) em N,N-dimetilformamida (15 mL), foi adicionado complexo de bis(4-dietilaminofenil)fosfina-borano (1,86 g, 2,3 equivalentes), sintetizado no Exemplo 11 à temperatura ambiente e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e a 105 °C durante 114 h. A N,N-dimetilformamida foi evaporada sob pressão reduzida e foi adicionado metanol ao resíduo para dar o composto em epígrafe (0,49 g, pó cinzento escuro), rendimento 23%. rotação óptica: [a] D = -22,8° (25 °C, c = 0,20, CHC13) . RMN de 3H (300 MHz, CDC13, TMS) δ: 1,07-1,16 (m, 24H) , 3,21-3,36 (m, 16H), 6,30-7,92 (m, 28H). RMN de 13C (75 MHz, CDC13, CDCI3) δ: 13,10, 13, 13, 44, 66, 11U68' 112,09, 125,42, 125,85, 127,74, 127,99, 128,19, 130,84, 133,34, 133,94, 134,72, 134,85, 135,00, 136,17, 136,32, 136,48, 148,02. RMN de 31P (121 MHz, CDCI3, H3P04 a 85%) δ: -17,86 (s). espectrometria de massa (EI-MS)
Encontrado; 906 [M+] , 905 [M-H]+. 65
Exemplo de Referência 5 N-(4-bromofenil)pirrolidina
N
Br A uma solução de N-fenilpirrolidina (73,8 g, 0,501 moL) em tetra-hidrofurano (500 mL), foi adicionada N-bromossuccinimida (124,8 g, 1,4 equivalentes) a 20 °C até 30 °C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura, durante 4 h. Foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 mol/L (300 mL) à mistura a 27 °C e a mistura foi partilhada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada naturalmente, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de metanol para dar o composto em epígrafe (97,4 g, cristais castanhos), rendimento 86%. ponto de fusão 88,1 °C. RMN de 3Η (300 MHz, CDC13, TMS) õ: 1, 94-2, 02 (m, 4H) , 3,19-3,26 (m, 4H), 6,39(d, J = 8 Hz, 2H), 7,25(d, J = 8 Hz, 2H). RMN de 13C (75 MHz, CDC13, CDC13) õ: 25, 95, 48,14, 113,66, 132,15. espectrometria de massa (EI-MS)
Encontrado; 225 [M]+, 224 [M-H]+. 66
Exemplo 13 óxido de bis[4-(pirrolidin-l-il)fenil]fosfina
Sob uma corrente de azoto, uma solução de magnésio (9,7 g, 1,0 equivalente), uma pequena quantidade de iodo e uma pequena quantidade de 1,2-dibromoetano em tetra-hidrofurano (60 mL) , foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Foi adicionada uma solução de N-(4-bromofenil)pirrolidina (90,5 g, 0,400 moL) sintetizada no Exemplo de Referência 5 em tetra-hidrofurano (200 mL) a 20 °C até 40 °C ao longo de 1 h e a mistura foi agitada a 40 °C durante 40 min. Em seguida, foi adicionada uma solução de fosfito de dietilo (16,80 g, 0,30 equivalente) em tetra-hidrofurano (40 mL) à mistura a 20 °C até 30 °C ao longo de 15 min. Foram adicionados ácido clorídrico 6 M (60 mL) e água (60 mL) à mistura a -15 °C até 10 °C e, em seguida, foram ali adicionados acetato de etilo (200 mL) e acetona (100 mL) . A mistura foi partilhada, e a camada orgânica foi lavada duas vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (60 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada naturalmente.
Em seguida, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (2,91 g, cristais brancos amarelos pálidos), rendimento 7%. ponto de fusão 199,0 °C. 67 RMN de 3H (300 MHz, CDC13, TMS) δ: 1,98-2,02 (m, 8H), 3,28-3,32 (m, 8H), 6,54-6,57 (m, 4H), 7,44-7,51 (m, 4H), 7,95 (d, J = 468 Hz, 1H). RMN de 13C (75 MHz, CDCI3, CDCI3) δ: 25,84, 47,84, 111,64, 111,82, 116, 26, 117,76, 132,68, 132,85, 150,57. RMN de 31P (121 MHz, CDCI3, H3PO4 a 85%) δ: 23,28 (dquint, J = 468 Hz, 13 Hz) . espectrometria de massa (FAB-MS) Encontrado; 340 [M]+ , 339 [M-H]+.
Exemplo 14 complexo de bis[4-(pirrolidin-l-il)fenil]fosfina-borano
Sob uma corrente de azoto, a uma solução de óxido de bis[4-(pirrolidin-l-il)fenil]fosfina (2,50 g, 7,34 mmoL), sintetizado no Exemplo 13 em tetra-hidrofurano (25 mL), foi adicionada solução de borano-tetra-hidrofurano (29 mL, 3,9 equivalentes) a 25 °C até 30 °C ao longo de 2,4 h. Em seguida, foi adicionada sílica gel (10,0 g, 22,6 equivalentes) à mistura e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A sílica gel foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por 68 cromatografia em coluna (sílica gel 25 g, diclorometano) para dar o composto em epígrafe (0,7 g, cristais brancos). rendimento 27%. ponto de fusão 178,3 °C. RMN de 3H (300 MHz, CDC13, TMS) õ: 0,35-1,55 (m, 3H), 1,90-2,03 (m, 8H) , 3,23-3,30 (m, 8H), 5,55-5,61 (m, 0,5H), 6,52-6,55 (m, 4H), 6,79-6,86 (m, 0,5H), 7,42-7,48 (m,4H). RMN de 13C (75 MHz, CDC13, CDC13) õ: 25, 43, 47, 42, 110, 01, 110, 89, 111,69, 111,84, 133,97, 134,11, 149,61. RMN de 31P (121 MHz, CDC13, H3PO4 a 85%) õ: -6,7- -4,7 (m) , -3,1- -1,1 (m). espectrometria de massa (FAB-MS)
Encontrado; 338 [M]+, 337 [M-H]+. 69
Exemplo 15 (S)-2,2'-bis[bis[4-(pirrolidin-l-il)fenil]fosfino]-l,l'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de [1, 2-bis(difenilfosfino)-etano]dicloroniquel (34,3 mg, 0,1 equivalente), (S)-2,2'-bis(trifluorometanossulfoniloxi)-1,1'-binaftilo (358,9 mg, 0,65 mmoL), sintetizado no Exemplo de Referência 1 e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (440,5 mg, 6,0 equivalentes) em N,N-dimetilformamida (4 mL), foi adicionado complexo de bis[4-(pirrolidin-l-il)fenil]fosfina-borano (512,0 mg, 2,3 equivalentes), sintetizado no Exemplo 14 à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e a 105 °C durante 127 h. A N,N-dimetilformamida foi evaporada sob pressão reduzida e foi adicionado metanol ao residuo para dar o composto em epígrafe 70 (367,0 mg, pó cinzento escuro), rendimento 62%. rotaçao óptica: [a] D = -185° (25 °C, c = 0,20, CHC13) . RMN de 3H (300 MHz, CDC13, TMS) δ: 1,91-2,00 (m, 16H), 3, 20-3,30 (m, 16H), 6,26-7,83 (m,28H). RMN de 13C (75 MHz, CDCI3, CDCI3) δ: 25, 90, 47, 88, 111,80, 111,85, 111, 99, 125,69, 126 ,13, 127,91, 128,18, 131,03, 133,44, 134,48, 134, 62, 134,76, 136, 12, 147,56, 148,18. RMN de 31P (121 MHz, CDCI3, H3PO4 a 85%) δ: -17,45 (s) . espectrometria de massa (FAB-MS) Encontrado; 898 [M]+, 897 [M-H]+.
Exemplo 16 Síntese de complexo de dicloro{(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo}-ruténio(II)-N,N-dimetilformamida [RuC12 (L) (dmf)n] L=(S)-2,2'- bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-l,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a di-p-clorobis[(η6-benzeno)clororruténio(II)] (100,9 mg, 0,202 mmoL) e (S)—2,2*— bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]—1,1'-binaftilo (379,5 mg, 0,418 mmoL), sintetizado no Exemplo 3, foi adicionada N, N-dimetilf ormamida (4 mL), e a mistura foi agitada a 150 °C durante 1 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (0,52 g, pó vermelho-acastanhado). 71 Η3ΡΟ4 a 85%) δ: 26,3(s) , 27, Ο(s) , RMN de 31Ρ (121 ΜΗζ, CD2C12, 34.1 (d, J = 28 Hz), 44,8(d, J = 28 Hz), 48,2(d, J = 36 Hz), 64.2 (s), 71,5(s) .
Exemplo 17 Síntese de diacetato de {(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo}ruténio(II) [Ru(OAc)2(L) ] L=(S)-2,2 '-bis[bis(4-dimetilamino-3,5- dimetilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a complexo de dicloro{(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo}ruténio(II)-N,N-dimetilformamida (502,2 mg, 0,435 mmoL), sintetizado no Exemplo 16 foi adicionada uma solução de acetato de sódio (637,3 mg, 7,77 mmoL) em metanol (6 mL) e a mistura foi submetida a ultrassons e deixada reagir durante 20 min. Foram adicionados tolueno (6 mL) e água (6 mL) à mistura reaccional, e a mistura foi partilhada. Foi adicionada mais água (6 mL) à camada orgânica e a mistura foi partilhada. O solvente da camada orgânica foi evaporado e o resíduo foi recristalizado de um solvente misto de tolueno/n-hexano para dar o composto em epígrafe (256 mg, pó laranja), rendimento 62%. RMN de XH (300 ΜΗζ, CD2C12, CD2C12 ) δ: 1, 77 (s, 12H), 1 , 85 (s, 6H) , 2, . 34 (s, 12H), 2,52 (s, 12H) , 2, 90 (s, 12H), 6,6- 6, 7 (m, 4H) , 6, 7-6, 8 (m, 2H) , 6,9-7, 1 (m, 2H) , 7, 2-7, 3 (m, 2H), 7,3- 7,4 (m, 2H) , 7, 5-7,6 (m, 2H), 7,< 5-7,7 ( m, 2H). RMN de 13C (75 ΜΗζ, CD2C12, CD2C12 ) δ: 13 , 8, 18,7, 19,4 , 22 , 6, 23, 2 t 31,5 , 42,2, 124,5, : L26,1, 126, 6, 127, 2, 127, 3, 127 , 6, 72 128,1, 128,2, 128,6, 128,9, 129,8, 130, 1, 130,4, 132,8, 133,0 134,0, 134,1, 134,2, 135,4, 135,5, 135, 6, 135,7, 138,2, 149,8 150,9, 187,2. RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3P04 a 85%) δ : 61,4 (s)
Exemplo 18 Síntese de cloreto de r|6-benzenocloro { (S) -2,2 ' -bis [bis ( 4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-l,l'- binaftilo}ruténio(II) [RuCl(benzeno)(L)]Cl L=(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-!,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a di-p-clorobis[(η6-benzeno)clororruténio(II)] (99,1 mg, 0,198 mmoL) e (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]—1,1'— binaftilo (365,6 mg, 0,403 mmoL) , sintetizado no Exemplo 3 foram adicionados etanol (45 mL) e benzeno (6 mL) , e a mistura foi agitada a 55 °C durante 1 h. Depois da mistura ter sido arrefecida até à temperatura ambiente, o material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (430 mg, pó castanho), rendimento 93%. RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3P04 a 85%) δ: 27,3 (d, J = 62,2 Hz), 34,5 (d, J = 62,4 Hz) . 73
Exemplo 19 Síntese de {(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5- dimetilfenil) fosfino] -1, 1 '-binaftilo}bis (r|3-2-metilalil) -ruténio(II) [Ru(2-metilalil)2 (L) ] L=(S)-2,2'-bis[bis(4- dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a (η2,η2-1,5-ciclooctadieno)bis(g3-2-metilalil)ruténio(II) (160,8 mg, 0,503 mmoL) e (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo (452,4 mg, 0,499 mmoL), sintetizado no Exemplo 3, foi adicionado tolueno (2 mL) e a mistura foi agitada a 110 °C durante 5 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi lavado com tolueno (1 mL) e n-hexano (5 mL) para dar o composto em epígrafe (80 mg, pó amarelo), rendimento 14%. RMN de 2H (300 MHz, CD2C12, cd2ci2 ) δ: 1. 51 (s, 2H) , 1 ,70 (s 12H) , 2 ,17 (s, 6H) , 2,23 (s, 12H) , 2,27 (; s, 4H), 2,30 -2 , 50 (m 14H) , 2 , 82 (s, 12H) , 6,2-6,3 (m, 4H) , 7,1- -7,3 (m, 4H) r 7,3- 7, (m, 2H) , 7, 5-7, 6 (m, 10H) . RMN de 13C (75 MHz, CD2C12, CD2C12 :) δ: 13, 7, 18,8 , 18 ,9 , 24 ,1 37, 4 , 41,5, 41, 9, 42, 2, 93,7, 124, 3, 125,3, 125,4, 127, 1, 128 ,1 130, 2, 132, ,2, 132,6, 132,9, 134, 1 , 134,7, 136,2, 137, 0, 143 ,2 148, 8, 149, 5. t 4 r RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3P04 a 85%) δ: 34,5 (s) . 74
Exemplo 20
Hidrogenaçao assimétrica de 1-(3,5-bis(trifluoro- metil)fenil)-etanona
cf3 cf3 A uma solução de complexo de dicloro{(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'- binaftilo}ruténio(II)-N,N-dimetilformamida (2,2 mg, 0,00195 mmoL), sintetizado no Exemplo 16, (2S)-(+)-1,1-bis(4- metoxifenil)-3-metil-l,2-butanodiamina (2,4 mg, 0,0078 mmoL) e terc-butóxido de potássio (1,7 mg, 0,0156 mmoL) em 2-propanol (1 mL), foi adicionada uma solução de 1- (3,5-bis(trifluorometil)fenil)-etanona (0,05 g, 0,195 mmoL) em 2- propanol (1 mL) . A mistura foi submetida a hidrogenação sob uma pressão de 1,0 MPa de hidrogénio a 25 °C durante 12 h. A mistura reaccional foi analisada por GC (coluna: CHIRASIL-DEX CB, 0,32 mmx25 m) para determinar uma taxa de conversão de 99,6% e uma pureza óptica de 94,6%ee(R). 75
Exemplo Comparativo 1
Hidrogenação assimétrica de 1-(3,5-bis(trifluorometil)- fenil)-etanona
A uma solução de complexo de dicloro[(S)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo]ruténio(II)-N,N-dimetilformamida (1,7 mg, 0,00195 mmoL), sintetizado pelo mesmo método como no Exemplo 16, (2S)-(+)-1,1-bis(4-metoxifenil)-3- metil-1,2-butanodiamina (2,4 mg, 0,0078 mmoL) e terc-butóxido de potássio (1,7 mg, 0,0156 mmoL) em 2-propanol (1 mL), foi adicionada uma solução de 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-etanona (0,05 g, 0,195 mmoL) em 2-propanol (1 mL). A mistura foi submetida a hidrogenação sob uma pressão de 1,0 MPa de hidrogénio a 25 °C durante 12 h. A mistura reaccional foi analisada por GC (coluna: CHIRASIL-DEX CB, 0,32 mm x 25 m) para determinar uma taxa de conversão de 60,8% e uma pureza óptica de 62,9%ee(R). 76
Exemplo 21
Hidrogenaçao assimétrica de 2-(6-metoxi-3,4-di-hidro-naftalen-2-il)-N,N-dimetil-acetamida
Uma solução de diacetato de { (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-1, 1' - binaftilo}ruténio(II) (9,2 mg, 0,00817 mmoL), sintetizado no
Exemplo 17 e 2-(6-metoxi-3,4-di-hidro-naftalen-2-il)-N,N- dimetil-acetamida (5,0114 g, 20, 42 mmoL) em etanol (40 mL) , foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. A mistura foi submetida a hidrogenação sob uma pressão de 1,0 MPa de hidrogénio a 25 °C. A TOF (moL/moL·h, frequência de rotação), foi 1538. A mistura reaccional foi analisada por HPLC (coluna: CHIRALCEL-OD, 4,6 mm x 25 cm) para determinar uma taxa de conversão de 99,9% e uma pureza óptica de 98,l%ee(+). 77
Exemplo Comparativo 2
Hidrogenaçao assimétrica de 2-(6-metoxi-3,4-di-hidro-naftalen-2-il)-N,N-dimetil-acetamida
Uma solução de diacetato de { (S)-2,2'-bis[bis(3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo}ruténio(II) (10,2 mg, 0,01069 mmoL), sintetizado pelo mesmo método como no Exemplo 17 e 2-(6-metoxi-3,4-di-hidro-naftalen-2-il)-N,N-dimetilacetamida (5,0332 g, 20,52 mmoL) em etanol (40 mL), foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. A mistura foi submetida a hidrogenaçao sob uma pressão de 1,0 MPa de hidrogénio a 25 °C. A TOF (moL/moL-h, frequência de rotação), foi 844. A mistura reaccional foi analisada por HPLC (coluna: CHIRALCEL-OD, 4,6 mmx25 cm) para determinar uma taxa de conversão de 99,9% e uma pureza óptica de 98,4%ee(+).
Exemplo de Referência 6 óxido de bis(4-dimetilaminofenil)fosfina \ f Λ ° r=\ / N-/ 7—P— \ ) -N / \= H \
Sob uma atmosfera de árgon, uma solução de magnésio (3,0 g, 1,0 equivalente) e uma pequena quantidade de iodo em 78 tetra-hidrofurano (30 mL) , foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após adição de 4-bromo-N,N-dimetilanilina (25 g, 0,125 moL) a 45 °C, a mistura foi agitada a 5 °C durante 1 h. Após adição de fosfito de dietilo (8,63 g, 0,50 equivalente) a 5 °C, a mistura foi agitada a 5 °C durante 1 h. Foi adicionada água (30 mL) à mistura a 3 °C, e foram ali adicionados tolueno (60 mL) e ácido clorídrico 6 M (30 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reaccional foi partilhada, e a camada aquosa foi neutralizada com hidróxido de sódio e extraída com tetra-hidrofurano (30 mL) . Em seguida, a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada naturalmente, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado de éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe (9,53 g, cristais brancos ligeiramente castanhos). rendimento 52,9%. ponto de fusão 152,1 °C.
RMN de 3Η (300 MHz, CDCI3, , TMS' ) δ: 3,01 (s , 12H) , 6,71 (d, 2H J = 8,94 Hz), 6, 72 (d, 2H, J = 8,94 Hz) , 7, 48 (d, 2H J = 8,91 Hz), 7, 52 (d, 2H, J = 8,88 Hz) , 7, 96 (d, 1H J = 470,1 Hz) . RMN de 31P (121 MHz, CDC13, H3P04 a 85%) δ: 22, 78 (dquint, J = 469,2 Hz, 12,7 Hz).
análise elementar para C16H21N2OP
Calculado; C: 66,65, H: 7,34, N:9,72, P:10,74.
Encontrado; C: 66,56, H: 7,43, N:9,57, P:10,79. 79
Exemplo de Referência 7 complexo de bis(4-dimetilaminofenil)fosfina-borano bh3 N- /
H \
Sob uma atmosfera de árgon, uma solução de cloreto de cério (7,69 g, 3,0 eguivalentes) em tetra-hidrofurano (25 mL) , foi agitada à temperatura ambiente (25 °C) durante 30 min. Após adição de boro-hidreto de sódio (1,22 g, 3,1 eguivalentes), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Depois de terem sido sucessivamente adicionados óxido de bis(4-dimetilaminofenil)fosfina (3,0 g, 10,4 mmoL), sintetizado no Exemplo de Referência 6 e hidreto de alumínio lítio (0,47 g, 1,2 equivalentes) à mistura a 5 °C, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Foi adicionada água (20 mL) à mistura a 3 °C e, em seguida, foram ali adicionados tolueno (40 mL) e ácido clorídrico 6 M (10 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reaccional foi neutralizada com hidróxido de sódio e a mistura foi partilhada. A camada aquosa foi extraída com tetra-hidrofurano (50 mL). A camada orgânica combinada foi sucessivamente lavada com solução aquosa de cloreto de sódio a 5% (20 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada naturalmente, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel 5 g, n-hexano/acetato de etilo=l/l). 0 resíduo foi recristalizado de n-heptano para dar o composto em epígrafe (0,61 g, cristais brancos), rendimento 20,5%. ponto de fusão 142,6 °C. 80 RMN de 3H (300 MHz, CDC13, TMS) δ: 0,43-1,33 (m, 3H), 3,03 (s, 12H) , 6,26 (dq, 1H, J = 375,1 Hz, 6,57 Hz), 7,51 (d, 4H, J = 8,81 Hz), 7,54 (d, 4H, J = 8,81 Hz). RMN de 31P (121 MHz, CDC13, H3P04 a 85%) õ: -6, 40- -4, 73 (m) , -3,33- -1,66 (m).
Exemplo de Referência 8 (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilaminofenil)fosfino]-l,l'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de [1,2-bis(difenilfosfino)-etano]dicloroníquel (48 mg, 0,1 equivalente), (S)-2,2'-bis(trifluorometanossulfoniloxi)-1,1'-binaftilo (507 mg, 0,92 mmoL), sintetizado no Exemplo de Referência 1 e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (620 mg, 6,0 equivalentes) em N,N-dimetilformamida (5 mL), foi adicionado complexo de bis(4-dimetilaminofenil)fosfina-borano (606 mg, 2,3 equivalentes), sintetizado no Exemplo de Referência 7 à 81 temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e a 110 °C durante 129 h. A N,N—dimetilformamida foi evaporada sob pressão reduzida e foi adicionado metanol ao resíduo para dar o composto em epígrafe (461 mg, cristais brancos amarelos), rendimento 62,9%. RMN de 1H (300 MHz, CDC13, TMS) õ: 2,88 (s, 24H) , 6,43 (d, 4H, J= 6,79 Hz), 6,50-6,59 (m, 4H), 6,77-7,03 (m, 12H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,51 (d, 2H, J = 7,13 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 7,56 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,28 Hz). RMN de 31P (121 MHz, CDC13, H3P04 a 85%) δ: -18,00 (s).
Exemplo 22 Síntese de complexo de dicloro{(S)-2,2'-bis[bis(4- dimetilaminofenil)fosfino]-l,l'-binaftilo}ruténio(II)-N,N-dimetilformamida [RuCl2(L) (dmf)n] L=(S)-2,2'-bis[bis(4- dimetilaminofenil)fosfino]-l,l'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a di-y-clorobis[(η6-benzeno)clororruténio(II)] (99,9 mg, 0,1997 mmoL) e (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilaminofenil)fosfino]-l,l'-binaftilo (319,2 mg, 0,4015 mmoL), sintetizado no Exemplo de Referência 8 foi adicionada N,N-dimetilformamida (6 mL), e a mistura foi agitada a 120 °C durante 1 h. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (0,485 g). RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3P04 a 85%) δ: 44, 4 (s), 63, 4 (s), 73,5(s), 74,4(s) . 82
Exemplo 23 Síntese de diacetato de {(S)-2,2'-bis[bis(4- dimetilaminofenil)fosfino]-l,l'-binaftilo}ruténio(II) [Ru(OAc)2 (L) ] L=(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilaminofenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a complexo de dicloro{(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilaminofenil)fosfino]-l,l'-binaftilo}ruténio(II)-N,N-dimetilformamida (105,9 mg, 0,102 mmoL), sintetizado no Exemplo 22 foi adicionada uma solução de acetato de sódio (320,1 mg, 3,9 mmoL) em metanol (5 mL), e a mistura foi submetida a ultrassons para permitir reagir durante 20 min. Foram adicionados tolueno (5 mL) e água (5 mL) à mistura reaccional, e a mistura foi partilhada. Foi adicionado tolueno (5 mL) à camada aquosa e a mistura foi partilhada. Foi adicionada água (5 mL) a todas as camadas orgânicas e a mistura foi partilhada. O solvente da camada orgânica foi evaporado e o resíduo foi recristalizado de tolueno/n-hexano (10 mL) para dar o composto em epígrafe (40,2 mg, pó castanho). RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3P04 a 85%) δ: 60,6 (s).
Exemplo 24 Síntese de complexo de dicloro{(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfino]-1,1' - binaftilo}ruténio(11)-N,N-dimetilformamida [RuC12(L) (dmf)n] L=(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo 83
Sob uma atmosfera de árgon, a di-p-clorobis[(η6-benzeno)clororruténio(II)] (152,2 mg, 0,3043 mmoL) e (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo (616,0 mg, 0,604 mmoL), sintetizado no Exemplo 6, foi adicionada N,N-dimetilformamida (6 mL) e a mistura foi agitada a 120 °C durante 3,5 h. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (0,7905 g). de 31P (121 MHz, CD2CI2, H3PO4 a 85%) õ: 31 ,7(s), 39,9(d, 26,1 Hz) 1, 46, 2(d, J = 26,5 Hz), 50,2(q), 51, 2 (s) , 66,7 (s), 68,1(s) .
Exemplo 25 Síntese de diacetato de { (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo}ruténio(II) [Ru(OAc)2 (L) ] L=(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a complexo de dicloro{(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo}ruténio(II)-N,N-dimetilformamida (128,6 mg, 0,102 mmoL), sintetizado no Exemplo 24 foi adicionada uma solução de acetato de sódio (318,3 mg, 3,880 mmoL) em metanol (5 mL) e a mistura foi submetida a ultrassons para permitir reagir durante 20 min. Foram adicionados tolueno (5 mL) e água (5 mL) à mistura reaccional e a mistura foi partilhada. Foi adicionado tolueno (5 mL) à camada aquosa e a mistura foi partilhada. Foi adicionada água (5 mL) a todas as camadas orgânicas e a mistura foi partilhada. O solvente da camada orgânica foi evaporado para dar o composto em epígrafe (116,2 mg, pó castanho). 84 RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3P04 a 85%) δ: 63,9 (s) .
Exemplo 26 Síntese de complexo de dicloro{(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)fosfino] -1,1'- binaftilo}ruténio(II)-N,N-dimetilformamida [RuCl2(L) (dmf)n] L=(S)—2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a di-p-clorobis[(η6- benzeno)clororruténio(II) ] (66,5 mg, 0, 1330 mmoL) e (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo (300,5 mg, 0,2656 mmoL), sintetizado no Exemplo 9 foi adicionada N,N-dimetilformamida (6 mL) e a mistura foi agitada a 120 °C durante 3 h. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (0,3792 g). RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3P04 a 85%) δ: 34,5(s), 44,0(s).
Exemplo 27 Síntese de diacetato de {(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo}ruténio(II) [Ru(OAc)2 (L) ] L=(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5- diisopropilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a complexo de dicloro{(S)-2,2 ' -bis[bis(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)fosfino]-!,1'- 85 binaftilo}ruténio(II)-N,N-dimetilformamida (146,5 mg, 0,1046 mmoL), sintetizado no Exemplo 26, foi adicionada uma solução de acetato de sódio (322,6 mg, 3,933 mmoL) em metanol (5 mL), e a mistura foi submetida a ultrassons para permitir reagir durante 20 min. Foram adicionados tolueno (5 mL) e água (5 mL) à mistura reaccional e a mistura foi partilhada. Foi adicionado tolueno (5 mL) à camada aquosa e a mistura foi partilhada. Foi adicionada água (5 mL) a todas as camadas orgânicas e a mistura foi partilhada. O solvente da camada orgânica foi evaporado para dar o composto em epígrafe (152,3 mg, pó castanho). RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3P04 a 85%) δ: 65,5 (s).
Exemplo 28 Síntese de complexo de dicloro{(S)-2,2'-bis[bis(4- dietilaminofenil)fosfino]-1,1'-binaftilo}ruténio(II)-N,N-dimetilformamida [RuC12 (L) (dmf)n] L=(S)-2,2'-bis[bis(4- dietilaminofenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a di-p-clorobis[(η6- benzeno)clororruténio(II)] (26,6 mg, 0,0532 mmoL) e (S)-2,2'-bis[bis(4-dietilaminofenil)fosfino]—1,1'-binaftilo (97,7 mg, 0,1077 mmoL), sintetizado no Exemplo 12, foi adicionada N,N-dimetilformamida (6 mL) e a mistura foi agitada a 120 °C durante 2 h. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (0,140 g). RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3P04 a 85%) δ: 51,2(s). 86
Exemplo 29 Síntese de complexo de dicloro{(S)-2,2'-bis[bis[4- (pirrolidin-l-il)fenil]fosfino]-l,1'-binaftilo)ruténio(II)-N,N-dimetilformamida [RuC12 (L) (dmf)n] L=(S)-2,2'-bis[bis[4- (pirrolidin-l-il)fenil]fosfino)-l,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a di-y-clorobis[(η6-benzeno)clororruténio(II)] (27,0 mg, 0,054 mmoL) e (S)-2,2'-bis[bis[4-(pirrolidin-l-il)fenil]fosfino] -1, 1 ' -binaftilo (97,3 mg, 0,1082 mmoL), sintetizado no Exemplo 15, foi adicionada N,N-dimetilformamida (5 mL) e a mistura foi agitada a 120 °C durante 2 h. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (145 mg). RMN de 31P (121 MHz, CD2C12 H3PO4 a 85%) δ: 52,6(s).
Exemplo 30 Síntese de {(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilaminofenil)fosfino]-1,1' -binaf tilo}bis (r|3-2-metilalil) ruténio (II) [Ru(2-metilalil)2 (L) ] L=(S)-2,2'-bis[bis(4- dimetilaminofenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a (η2,η2-1,5-ciclooctadieno)bis (g3-2-metilalil)ruténio (II) (19,4 mg, 0,0607 mmoL) e (S)-2,2'-bis[bis(4- dimetilaminofenil)fosfino]-1,1'-binaftilo (55,0 mg, 0,0692 mmoL), sintetizado no Exemplo de Referência 8, foi adicionado tolueno (2 mL) e a mistura foi agitada a 110 °C durante 14 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a 87 mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (68 mg, pó castanho). RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3P04 a 85%) δ: 38,2 (s).
Exemplo 31 Síntese de cloreto de (r|6-benzeno) cloro { (S)-2,2 '-bis [bis ( 4-dimetilaminofenil)fosfino]-1,1'-binaftilo}ruténio(II) [RuCl(benzeno) (L)]Cl L= (S) -2,2'-bis[bis(4- dimetilaminofenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a di-p-clorobis[(η6-benzeno)clororruténio(II)] (50,9 mg, 0,102 mmoL) e (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilaminofenil)fosfino]—1,1 *-binaftilo (161,4 mg, 0,203 mmoL), sintetizado no Exemplo de Referência 8, foram adicionados etanol (5 mL) e cloreto de metileno (5 mL) , e a mistura foi agitada a 50 °C durante 1 h. Depois da mistura ter sido arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (225,4 mg, pó castanho). RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3P04 a 85%) δ: 26,0(d, J = 63,3 Hz), 33,1 (d, J = 62,7 Hz). 88
Exemplo 32 Síntese de {tri-p-clorobis[cloro[(S)-2,2'-bis[bis(4- dimetilaminofenil)fosfino]-1,1'-binaftilo]rutenato(II)]} de dietilamónio (NH2Et2) [{RuCl(L) }2(μ-Cl)3] L=(S)-2,2'-bis[bis(4- dimetilaminofenil)fosfino]-1, 1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a cloreto de (r|6-benzeno) cloro] (S) —2,2 ' -bis [bis ( 4-dimet ilaminof enil) fosfino]-1,1'-binaftilo}ruténio(11) (100,6 mg, 0, 097 mmoL), sintetizado no Exemplo 31 e cloridrato de dietilamina (11,6 mg, 0,106 mmoL) , foi adicionado tetra-hidrofurano (20 mL) e a mistura foi agitada a 80 °C durante 20 h. Depois da mistura ter sido arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (150,8 mg, pó castanho). RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3P04 a 85%) δ: 47,3 (d, J = 37,5 Hz), 52, 4 (d, J = 38,8 Hz) .
Exemplo 33 Síntese de dicloro{(S)-2,2'-bis[bis(4- dimetilaminofenil)fosfino]-l,l'-binaftilo}[(IS,2S)—(—)—1,2— difeniletilenodiamina]ruténio(II) [RuCl2(L) (X) ] L=(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilaminofenil)fosfino]—1,1'-binaftilo, X=(lS,2S)-(-)-l,2-difeniletilenodiamina
Sob uma atmosfera de árgon, a di-p-clorobis[(η6-benzeno)clororruténio(II)] (21,2 mg, 0,042 mmoL) e (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilaminofenil)fosfino]-1,1'-binaftilo 89 (70,3 mg, 0,088 mmoL), sintetizado no Exemplo de Referência 8, foi adicionada N,N-dimetilformamida (2 mL) e a mistura foi agitada a 120 °C durante 1 h. Em seguida, 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Foi adicionada uma solução de (IS, 2S) — ( —)—1,2 -difeniletilenodiamina (18,8 mg, 0, 089 mmoL) em 2-propanol (5 mL) ao composto obtido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 90 min para dar o composto em epígrafe (53,1 mg, pó ocre). RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3P04 a 85%) δ: 42,6(s).
Exemplo 34 Síntese de dicloro{(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo}[(lS,2S)-(-)-l,2-difeniletilenodiamina]ruténio(II) [RuC12 (L) (X) ] L=[(S)-2,2'- bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo, X=(IS,2S)-(-)-1,2-difeniletilenodiamina
Sob uma atmosfera de árgon, a di-p-clorobis[(η6-benzeno)clororruténio(II)] (50,4 mg, 0,101 mmoL) e (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo (191,1 mg, 0,211 mmoL), sintetizado no Exemplo 3, foi adicionada N,N-dimetilformamida (3 mL) e a mistura foi agitada a 120 °C durante 1 h. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Foi adicionada, uma solução de (lS,2S)-(-)-1,2-difeniletilenodiamina (44,4 mg, 0,209 mmoL) em 2-propanol (7 mL) , ao composto obtido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h para dar o composto em epígrafe (276,7 mg, pó ocre) . 90 RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3P04 a 85%) δ: 42,6(s).
Exemplo 35 Síntese de dicloro{(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo}[(lS,2S)-(-)-l,2-difeniletilenodiamina]ruténio(II) [RuC12(L) (X)] L=(S)-2, 2'-bis[bis(4-dimetilamino-3, 5-dietilfenil)fosfino]-1,1' -binaftilo, X=(lS,2S)-(-)-l,2-difeniletilenodiamina
Sob uma atmosfera de árgon, a di-p-clorobis[(η6- benzeno)clororruténio(11)] (13,8 mg, 0, 028 mmoL) e (S)—2,2' —
bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo (57,9 mg, 0,057 mmoL), sintetizado no Exemplo 6, foi adicionada N,N-dimetilformamida (2 mL) e a mistura foi agitada a 120 °C durante 1 h. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Foi adicionada uma solução de (IS, 2S)-(-)-1,2- difeniletilenodiamina (6,1 mg, 0,029 mmoL) em 2-propanol (5 mL) ao composto obtido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 90 min para dar o composto em epígrafe (75,9 mg, pó ocre). RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3P04 a 85%) δ: 45,0(s). 91
Exemplo 36 Síntese de dicloro{(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo}[(lS,2S)-(-)-l,2-difeniletilenodiamina]ruténio(II) [RuC12(L) (X) ] L(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo, X=(lS,2S)-(-)-l,2-difeniletilenodiamina
Sob uma atmosfera de árgon, a di-p-clorobis[(η6-benzeno)clororruténio(II)] (19,8 mg, 0,040 mmoL) e (S)— 2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo (90,8 mg, 0,080 mmoL), sintetizado no Exemplo 9, foi adicionada N,N-dimetilformamida (2 mL) e a mistura foi agitada a 120 °C durante 1 h. Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Foi adicionada uma solução de (IS, 2S)-(-)-1,2-difeniletilenodiamina (19,0 mg, 0, 090 mmoL) em 2-propanol (5 mL) ao composto obtido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 90 min para dar o composto em epígrafe (115,4 mg, pó ocre). RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3P04 a 85%) δ: 47,7 (s).
Exemplo 37 Síntese de perclorato de (η2,η2-1,5-ciclooctadieno){(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilaminofenil)fosfino]-l,l'- binaftilo}ródio(I) [Rh(cod)(L)]C104 L=(S)-2,2'-bis[bis(4- dimetilaminofenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a di-p-clorobis [ (η2, η2-1,5-ciclooctadieno)ródio(I)] (48,0 mg, 0,0973 mmoL) e perclorato de 92 prata (43,4 mg, 0,209 mmoL), foi adicionada acetona (7,5 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi adicionado a (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilaminofenil)fosfino]-l,l'-binaftilo (156,1 mg, 0,196 mmoL), sintetizado no Exemplo de Referência 8. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Depois do material insolúvel ter sido removido por filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epigrafe (0,2312 g). RMN de 2H (300 MHz, CD2C12 , CD2C12) δ: 2,8 (s, 12H), 3. 1 (s, 12H) 4, 6 (m, 2H), 4, 9(m, 2H) , 5, 9 (d, 4H, J = 7,6 Hz) , 6,5 (d, 2H J II CG > CJi Hz ) , 6,8(d, 4H, J = 8,6 Hz ), 6, 9 (m, 2H), 7, l(m, 4H) 7, 3-7,5 (m, 6H) , 7,6-7, 7 (m, 4H) , 7,8-7,9(m, 2H) . RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3P04 a 85%) δ: 21,6(s), 22,8(s).
Exemplo 38 Síntese de perclorato de (η2,η2-1,5-ciclooctadieno){(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo}ródio(I) [Rh(cod)(L)]C104 L=(S)-2,2'-bis[bis(4- dimetilamino-3, 5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a di-p-clorobis [ (η2, η2-1,5-ciclooctadieno)ródio(I)] (101,6 mg, 0,206 mmoL) e perclorato de prata (86,7 mg, 0,418 mmoL), foi adicionada acetona (20 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. 0 material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi adicionado a (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5- dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo (375,1 mg, 0,413 mmoL), 93 sintetizado no Exemplo 3. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Depois do material insolúvel ter sido removido por filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (0,5427 g). RMN de 2H (300 MHz, CD2C12, CD2C12) δ: l,9(s, 12H) , 2,3(s, 12H) , 2,2-2,5(m, 8H), 2,6(s, 12H), 2,9(s, 12H), 4,61(mb, 2H), 4,9(mb, 2H) , 6,5(d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,9-7,0(m, 4H) , 7,0-7,l(m, 2H) , 7,1-7,2 (m, 4H) , 7,3-7,4(m, 2H) , 7,7-7,9(m, 6H) . RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3P04 a 85%) δ: 22, 9 (s), 24,l(s).
Exemplo 39 Síntese de perclorato de (η2,η2-1,5-ciclooctadieno){(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfino]-l, 1' -binaftilo}ródio(I) [Rh(cod)(L)]CIO4 L=(S)-2,2'-bis[bis(4- dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a di-p-clorobis [ (η2, η2-1,5- ciclooctadieno)ródio(I)] (47,2 mg, 0,0957 mmoL) e perclorato de
prata (40,0 mg, 0,193 mmoL), foi adicionada acetona (10 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi adicionado a (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5- dietilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo (198,8 mg, 0,195 mmoL), sintetizado no Exemplo 6. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Depois do material insolúvel ter sido removido por filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (0,27 g) . 94 RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3P04 a 85%) δ: 25,2 (s), 26,4 (s) .
Exemplo 40 Síntese de perclorato de (η2, η2-1,5-ciclooctadieno) { (S) - 2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilojródio(I) [Ru(cod)(L)]C104 L=(S)-2,2'-bis[bis(4- dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)fosfino]-!,!'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a di-p-clorobis [ (η2,η2-1,5-ciclooctadieno)ródio(I)] (25,2 mg, 0,0511 mmoL) e perclorato de prata (21,3 mg, 0,103 mmoL), foi adicionada acetona (5 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi adicionado a (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5- diisopropilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo (122,2 mg, 0,108 mmoL), sintetizado no Exemplo 9. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Depois do material insolúvel ter sido removido por filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (0,151 g) . RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3P04 a 85%) δ: 26,2(s), 27, 4 (s) . 95
Exemplo 41 Síntese de trifluorometanossulfonato de (η2, η2-1,5-ciclooctadieno){(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo}ródio(I) [Rh(cod)(L)]OTf L=(S)—2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a trifluorometanossulfonato de bis(η2, η2-1,5-ciclooctadieno)ródio(I) (49,3 mg, 0,1053 mmoL) e (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo (95,5 mg, 0,1053 mmoL), sintetizado no Exemplo 3, foi adicionado tetra-hidrofurano (10 mL) e a mistura foi agitada a 40 °C durante 1 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (134 mg). RMN de 31P (121 MHz, CD2C12 H3P04 a 85%) δ: 22,9(s), 24,l(s).
Exemplo 42 Síntese de perclorato de (π-alil){(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilpaládio(II) [Pd(π-alil)(L)]C104 L=(S)—2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5- dimetilfenil)fosfino]—1,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a di-p-clorobis[(π-alil)paládio(II)] (13,15 mg, 0,05 mmol) e (S)-2,2'-bis[bis(4- dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo (90,7 mg, 0,1 mmol), sintetizado no Exemplo 3, foi adicionado metanol (2 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 96 min. Foi adicionado metanol (2 mL) à mistura e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 50 min. A operação foi repetida duas vezes. Foi ali adicionada uma solução de tri-hidrato de perclorato de lítio (16 mg, 0,1 mmol) em metanol (2 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionada água (12 mL) à mistura para dar o composto em epígrafe (87 mg), rendimento 75,2%. RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ: 1,81 (d, J = 8,0 Hz, 12 H), 2,34 (d, J = 5,8 Hz, 12 H), 2,56 (d, J = 4,1 Hz, 12 H) , 2,87 (d, J = 3, 7 Hz, 12 H) , 2 ,94-3,02 (m, 1 H), 3,93-4,25 (m, 3 H), 5,67- 5,79 (m, 1 H), 6,42 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 12,7 Hz, 2 H), 6,61 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 6,76 (d, J = 12,9 Hz, 2 H) , 6,98-7,11 (m, 2 H), 7,25-7,42 (m, 8 H), 7,60-7,67 (m, 4 H). RMN de 13C (75 MHz, CDCI3) δ: 19,1, 19,7, 42,2, 42, 4, 126, 0 126,2, 126,5, 126,6, 126,9, 127, 1, 127,3, 127,6, 127, 8, 128,2 133,4, 133,7, 133,9, 134,1, 135, 1, 135, 4, 135,6, 135, 8, 136, 0 137, 0, 137, 1, 137, 2, 152,3 RMN de 31P (121,5 MHz , CDCI3) δ: 20,0 (d, J = 49,3 Hz) , 22 ,6 (d J = 49,1 Hz). MS (FAB), m/z = 1053 (M+). 97
Exemplo 43 Síntese de dicloro{(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilojpaládio(II) [PdCl2 (L) ] L=(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de diclorobis(acetonitrilo)paládio(II) (104 mg, 0,40 mmol) em benzeno (4 mL) , foi adicionada uma solução de (S)-2,2'- bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]—1, 1'-binaftilo (363 mg, 0,40 mmol), sintetizado no Exemplo 3, em benzeno (4 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 h. O solvente foi evaporado para dar o composto em epígrafe (440 mg). RMN de 3H (300 MHz, CDC13) δ: 1,83 (s, 12 H) , 2,29 (s, 12 H) , 2,57 (s, 12 H), 2,82 (s, 12 H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,04- 7,50 (m, 14 H), 7, 58-7,63 (m, 4 H) . RMN de 31P (121,5 MHz, CDC13) δ 28,5 (s). MS (FAB), m/z = 1081 (M-H+) , m/z = 1047 (M-C1 + ) 98
Exemplo 44 Síntese de bistetrafluoroborato de {di-p-hidroxobis[[ (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo]paládio(II)]} [ {Pd(L) }2(μ-ΟΗ)2] (BF4) 2 L=(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, dicloro{(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'- binaftilo}paládio(II) (108,4 mg, 0,10 mmol), sintetizado no
Exemplo 43 foi agitado com diclorometano (10,8 mL), água (1 mL), tetrafluoroborato de prata (38,9 mg, 0,20 mmol) e peneiros moleculares 4 A (1,5 g) à temperatura ambiente durante 29 h, e o material insolúvel foi removido por filtração. O solvente do filtrado foi evaporado para dar o composto em epígrafe (67 mg), rendimento 60,0%. RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) õ: - INJ CO CO (s, 2 H), 1,98 (s 1, 24 H), 00 o CM (s, 24 H), 2,45 (s, 24 H) , 2,63 (s, 24 H), 6,26 (d, J = 8,6 Hz , 4 H), 6,98-7,12 (m, „ 20 H) , 7, 28-7,39 (m, 8 H) , 7,73 (d, J = 8, 2 Hz, 4 H), 7,83 (d, J = 8 f 7 Hz, 4 H) . RMN de 31P (121,5 MHz, CDCI3) õ: 28,4 (s) . 99
Exemplo 45 Síntese de tetrafluoroborato de (η2,η2-1,5-ciclooctadieno) {(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilaminofenil)fosfino]-1,1'-binaftilojirídio(I) [Ir(cod)(L)]BF4 L=(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilaminofenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a tetrafluoroborato de bis (η2, η2-1,5-(ciclooctadieno) irídio (I) (9,9 mg, 0, 020 mmoL) e (S)—2,2'-bis[bis(4-dimetilaminofenil)fosfino]—1,1'-binaftilo (15,7 mg, 0,020 mmoL), sintetizado no Exemplo de Referência 8, foi adicionado diclorometano (1 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente para dar o composto em epígrafe. RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3P04 a 85%) δ: 12, 8 (s).
Exemplo 4 6 Síntese de tetrafluoroborato de (η2, η2-1,5-ciclooctadieno){(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo}irídio(I) [Ir(cod)(L)]BF4 L=(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a tetrafluoroborato de bis(η2, η2-1,5-ciclooctadieno)irídio(I) (10,9 mg, 0, 022 mmoL) e (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo (20,1 mg, 0,022 mmoL), sintetizado no Exemplo 3, foi adicionado diclorometano (1 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente para dar o composto em epígrafe. 100 RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3P04 a 85%) δ: 14,l(s).
Exemplo 47 Síntese de tetrafluoroborato de (η2, η2-1,5-ciclooctadieno){(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo}irídio(I) [Ir(cod)(L)]BF4 L=(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a tetrafluoroborato de bis(η2, η2-1,5-ciclooctadieno)irídio(I) (10,7 mg, 0,022 mmoL) e (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo (22,0 mg,0,022 mmoL), sintetizado no Exemplo 6, foi adicionado diclorometano (1 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente para dar o composto em epígrafe. RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3P04 a 85%) δ: 15,4(s).
Exemplo 48 Síntese de tetrafluoroborato de (η2,η2-1,5-ciclooctadieno) { (S)-2,2'-bis[bis(4-dietilaminofenil)fosfino]-l,l'-binaftilo}irídio(I) [Ir(cod) (L)]BF 4 L=(S)-2,2'-bis[bis(4-dietilaminofenil)fosfino]- 1,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a tetrafluoroborato de bis (η2,η2-1,5-ciclooctadieno)irídio(I) (9,5 mg, 0,019 mmoL) e (S)-2,2'-bis[bis(4-dietilaminofenil)fosfino]-1,1'-binaftilo 101 (17,4 mg, 0,019 mmoL), sintetizado no Exemplo 12, foi adicionado diclorometano (1 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente para dar o composto em epigrafe. RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3P04 a 85%) õ: 12,5(s).
Exemplo 49
Sintese de tetrafluoroborato de (η2,η2-1,5-ciclooctadieno){(S)-2,2 '-bis[bis[4-(pirrolidin-1-il)fenil]fosfino]-l,1'-binaftilo}iridio(I) [Ir(cod)(L)]BF4 L=(S)- 2,2'-bis[bis[4-(pirrolidin-l-il)fenil]fosfino]-l,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a tetrafluoroborato de bis (η2,η2-1,5-ciclooctadieno)iridio(I) (5,2 mg, 0,011 mmoL) e (S)-2,2'-bis[bis[4-(pirrolidin-l-il)fenil]fosfino]-1,1' -binaftilo (13,3 mg, 0,011 mmoL), sintetizado no Exemplo 15, foi adicionado diclorometano (1 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente para dar o composto em epígrafe. RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3P04 a 85%) δ: 13,1 (s) . 102
Exemplo 50 Síntese de perclorato de {(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino- 3.5- dimetilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo}bis(acetonitrilo)-cobre(I) [Cu(L) (CH3CN) 2]C104 L=(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino- 3.5- dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon foram adicionados perclorato de tetraquis(acetonitrilo)cobre(I) (163 mg, 0,50 mmol), (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo (454 mg, 0,50 mmol), sintetizado no Exemplo 3 e diclorometano (25 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 min. Após concentração sob pressão reduzida a 25 °C, o concentrado foi seco in vacuo à temperatura ambiente para dar o composto em epígrafe (565 mg) (cristais amarelos, rendimento 98,1%). RMN de 3Η (300 MHz, CDC13) δ: 1, 76 (s, 12 H), 2,29 (s, 6 H), 2,35 (S, 12 H) , 2,52 (s, 12 H), 2,86 (s, 12 H), 6,59- -6,63 (m, 6 H), 6,99 -7, 04 (m, 2 H), 7,16-7,32 (m, 4 H) , 7,46-7,61 (m, 8 H) . RMN de 31P (121,5 MHz, CDC13) δ: -2,04 (s). 103
Exemplo 51 Síntese de perclorato de {(S)-2,2'-bis[bis(4- dimetilaminofenil)fosfino]-1,1'-binaftilo}bis(acetonitrilo)-cobre(I) [Cu(L) (CH3CN) 2]C104 L=(S)-2,2'-bis[bis(4- dimetilaminofenil)fosfino]-l,l'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, foram adicionados perclorato de tetraquis(acetonitrilo)cobre(I) (163 mg, 0,50 mmol), (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilaminofenil)fosfino]-1,1'-binaftilo (397 mg, 0,50 mmol), sintetizado no Exemplo de Referência 8 e diclorometano (25 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Após concentração sob pressão reduzida a 25 °C, o concentrado foi seco in vacuo para dar o composto em epígrafe (523 mg) (cristais amarelos, rendimento 100,5%). RMN de 31P (121,5 MHz, CDC13) δ: -3,0 (s).
Exemplo 52 Síntese de dicloro{(S)-2,2'-bis[bis(4- dimetilaminofenil)fosfino]-l,l'-binaftilo}paládio(II) [PdCl2 (L) ] L=(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilaminofenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, foram adicionados diclorobis(acetonitrilo)paládio(II) (52 mg, 0,20 mmol), (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilaminofenil)fosfino]-l,l'-binaftilo (159 mg, 0,20 mmol), sintetizado no Exemplo de Referência 8 e benzeno (24 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. O material insolúvel foi removido por filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida a 25 °C e o 104 concentrado foi seco in vacuo para dar o composto em epígrafe (115 mg) (cristais laranjas, rendimento 59,1%). RMN de 2H (300 MHz , cdci3: I δ: 2,7 (s, nu CM \—1 3, 0 (s, 12 H), LO (d, J = OO Hz, 4 H) , 6,7 (d, J II ΟΊ Hz, 4 H) CTi co (d, J = 8,6 Hz , 2 H) , 7,1 (t, J = 7,4 Hz , 2 H) , 7, 3- -7,5 (m, 10 H) , 7,6 (d, J = 8, 1 Hz, . 2 H) , 7,6-7,7 (m, 4 H) . RMN de 31P (121,5 MHz, CDC13) õ: 27,4 (s). MS (FAB) m/z = 969 (M-H+) , m/z = 935 (M-C1 + )
Exemplo 53
Hidrogenação assimétrica de 2-amino-5-cloro-2',3'-dimetoxibenzofenona
Sob uma atmosfera de árgon, a dicloro (η2, η2-1,5-ciclooctadieno)ruténio(II) (119,7 mg, 0,43 mmol) e (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1' -binaftilo (429,8 mg, 0,47 mmol), sintetizado no Exemplo 3, foram adicionados tolueno (7,5 mL) e trietilamina (0,35 mL) , e a mistura foi agitada com aquecimento a 135 °C durante 3 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo 105 (24,3 mg, 10,71 μιηοΐ) e (IS, 2S) - (-)-1,2-difeniletilenodiamina ( (S,S)-DPEN) (49,0 mg, 68,8 pmol), foi adicionada uma mistura (15 mL) de 2-propanol/tetra-hidrofurano (14/11) e a mistura foi agitada durante 1 h. A mistura reaccional foi vertida para 2-amino-5-cloro-2',3'-dimetoxibenzofenona (6,25 g, 21,42 mmol) e hidróxido de potássio (47,7 mg, 0,85 mmol), e a mistura foi submetida a hidrogenação sob uma pressão de 1 MPa de hidrogénio a 23 °C. A TOF (mmoL/pmoL-h, frequência de rotação), foi 29,0x10^ 3. A mistura reaccional foi analisada por HPLC (coluna: CHIRALCEL OJ-RH, 4,6 mm x 15 cm) para determinar uma pureza óptica de 96,0%ee(S).
Exemplo Comparativo 3
Hidrogenação assimétrica de 2-amino-5-cloro-2',3'-dimetoxibenzofenona
Sob uma atmosfera de árgon, a dicloro (η2, η2-1,5-ciclooctadieno)ruténio(II) (149,6 mg, 0,53 mmol) e (S)-2,2'-bis[bis(3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo (433,7 mg, 0,59 mmol), foram adicionados tolueno (9 mL) e trietilamina (0,45 mL) , e a mistura foi agitada com aquecimento a 135 °C durante 3 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo (20,6 mg, 10,71 pmol) e (IS, 2S)-(-)-1,2- 106 difeniletilenodiamina ((5, 5)-DPEN) (49,0 mg, 68,8 pmol), foi adicionada uma mistura (15 mL) de 2-propanol/tetra-hidrofurano (14/11) e a mistura foi agitada durante 1 h. A mistura reaccional foi vertida para 2-amino-5-cloro-2',3'- dimetoxibenzofenona (6,25 g, 21,42 mmol) e hidróxido de potássio (47,7 mg, 0,85 mmol), e a mistura foi submetida a hidrogenação sob uma pressão de 1 MPa de hidrogénio a 23 °C. A TOF (mmoL/pmoL-h, frequência de rotação), foi 10,0xl0~3. A mistura reaccional foi analisada por HPLC (coluna: CHIRALCEL OJ-RH, 4,6 mm x 15 cm) para determinar uma pureza óptica de 96,0%ee(5).
Exemplo 54
Hidrogenação assimétrica de (Z)-3-acetilamino-3-fenil- acrilato de etilo NHAc NHAc
Sob uma atmosfera de árgon, a trifluorometanossulfonato de bis (η2,η2-1,5-ciclooctadieno)ródio(I) (1,1 mg, 0,0023 mmol) e (S)-2,2'-bis[bis(4-dietilaminofenil)fosfino]-1,1'-binaftilo (3,0 mg, 0,0033 mmol), sintetizado no Exemplo 12, foi adicionado metanol (2 mL) e a mistura foi agitada durante 30 min. A solução foi feita reagir com uma solução de (Z)-3-acetilamino-3-fenil-acrilato de etilo (37,4 mg, 0,160 mmol) em metanol (0,5 mL) sob uma pressão de 1 MPa de hidrogénio a 25 °C durante 15 h. A mistura reaccional obtida foi analisada por cromatografia liquida (coluna: CHIRALCEL OJ-H) para determinar uma pureza 107 óptica de 50,9%ee(R) . A taxa de conversão foi analisada por RMN de ΤΗ e determinada ser 100%.
Exemplos 55-58
De acordo com o método do Exemplo 54, a reacção foi realizada utilizando os ligandos opticamente activos dos Exemplos 3, 6 e 15, e do Exemplo de Referência 8. Os resultados são mostrados no Quadro 1.
Quadro 1
Exemplo ligando ee, % Conv.,% configuração absoluta 55 Exemplo 3 72,8 100 R 56 Exemplo de Referência 8 60, 4 100 R 57 Exemplo 6 76,3 100 R 58 Exemplo 15 42,3 100 R 108
Exemplo Comparativo 4
Hidrogenação assimétrica de (Z)-3-acetilamino-3-fenil- acrilato de etilo NHAc
NHAc
De acordo com o método de Exemplo 54, a reacção foi realizada utilizando (S)-2,2'-bis[difenilfosfino]-l,l'-binaftilo (BINAP) como um ligando. Como um resultado, a pureza óptica foi 36,9%ee (R). A taxa de conversão foi analisada por RMN de ΤΗ e determinada ser 100%.
Exemplo 59
Hidrogenação assimétrica de ácido itacónico
Sob uma atmosfera de árgon, a trifluorometanossulfonato de bis(η2, η2-1,5-ciclooctadieno)ródio(I) (1,0 mg, 0, 0021 mmol) e (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilaminofenil)fosfino]-1,1'-binaftilo (4,6 mg, 0,0058 mmol), sintetizado no Exemplo de Referência 8, foi adicionado metanol (4 mL) e a mistura foi agitada durante 30 min. A mistura reaccional foi adicionada a uma solução de ácido itacónico (21,8 mg, 0,168 mmol) em metanol (1 mL) e a 109 mistura foi submetida a hidrogenação sob uma pressão de 1 MPa de hidrogénio a 25 °C durante 15 h. Foram retirados 2 mL da mistura reaccional, foi adicionado ácido sulfúrico e a mistura foi submetida a refluxo a 85 °C durante 1 h. A solução metilada foi analisada por cromatografia gasosa (coluna: βΌΕΧ-225 (0,25 mm i.d. x 30 m, 0,25 pm) ) para determinar uma taxa de conversão de 100%, e uma pureza óptica de 56,2%ee.
Exemplos 60-63
De acordo com o método do Exemplo 59, a reacção foi realizada utilizando os ligandos opticamente activos dos Exemplos 3, 6, 12 e 15. Os resultados são mostrados no Quadro 2.
Quadro 2
Exemplo ligando ee, % Conv.,% configuração absoluta 60 Exemplo 3 61,9 100 R 61 Exemplo 6 29,9 100 R 62 Exemplo 12 64, 1 100 R 63 Exemplo 15 47,3 100 R 110
Exemplo Comparativo 5
Hidrogenaçao assimétrica de ácido itacónico COOH .COOH Ηοοσ HOOC ^ /
De acordo com o método do Exemplo 57, a reacção foi realizada utilizando (S) -2,2'-bis[difenilfosfino]-1,1'-binaftilo (BINAP) como um ligando. Como um resultado, a taxa de conversão foi 100% e a pureza óptica foi 6,9%ee(R).
Exemplo 64
Isomerização assimétrica de N,N-dietilnerilamina NEt2 NEt2
Perclorato de (ηζ,η2-1,5-ciclooctadieno) {(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo}ródio(I) (25,9 mg, 0,0213 mmoL), sintetizado no Exemplo 38 e N,N-dietilnerilamina (480 mg, 2,296 mmoL), foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (5 mL) e a mistura foi submetida a isomerização a 40 °C. A TOF (moL/moL-h, frequência de rotação), foi 131,9. A mistura reaccional foi analisada por cromatografia gasosa (coluna: Inerte Cap CHIRAMIX, 0,32 mm x 30 m) para 111 determinar uma taxa de conversão de 100% e uma pureza óptica de 100%ee(S).
Exemplo de Referência 9 Síntese de perclorato de (η2, η2-1,5-ciclooctadieno){(S)-2,2'-bis[difenilfosfino]-1,1'-binaftilo}ródio(I) [Rh(cod)(L)]C104 L=(S)-2,2'-bis[difenilfosfino]-l,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, a di-p-clorobis [ (η2, η2-1,5-ciclooctadieno)ródio(I)] (310,5 mg, 0,630 mmoL) e perclorato de prata (267,5 mg, 1,290 mmoL), foi adicionada acetona (60 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O material insolúvel foi removido por filtração, o filtrado foi adicionada a (S)-2,2'-bis[difenilfosfino]-1,1'-binaftilo ((S)-BINAP) (784,9 mg, 1,206 mmoL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Depois do material insolúvel ter sido removido por filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de acetona e éter dietílico para dar o composto em epígrafe (0,65 g) . rendimento 55%. RMN de ^ (300 MHz, CD2C12, CD2C12) õ: 2,1- 2,6 (m, 8H) , 4, 6 (m, 2H) 4, 9 (bs, 2H) , 6 , 52 (d , 2H) , 6, 7(t, 4H) , 6 , 8 (t, 2H) , 7, 0 (t, 2H) 7,4 (m, 6H), 7, 55 (m, 10H) , 7,6-7, 7 (d, 2H) , - 7,7- 7,8 (d, 2H) , 7,8 7,9 (m, 2H) . RMN de 31P (121 MHz, CD2C12, H3PO4 a 85% ) δ: 25, 2 ( s) , 26 ,4 (s) . 112
Exemplo Comparativo 6
Isomerização assimétrica de N,N-dietilnerilamina NEt, NEt2
Perclorato de (η2,η2-1,5-ciclooctadieno){(S)-2,2'-bis[difenilfosfino]-1,1'-binaftilo}ródio(I) (27,0 mg, 0,0289 mmoL), sintetizado no Exemplo de Referência 9 e N,N-dietilnerilamina (546,2 mg, 2,609 mmoL), foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (5 mL) e a mistura foi submetida a isomerização a 40 °C. A TOF (moL/moL-h, frequência de rotação), foi 78,1. A mistura reaccional foi analisada por cromatografia gasosa (coluna: Inerte Cap CHIRAMIX, 0,32 mm x 30 m) para determinar uma taxa de conversão de 100% e uma pureza óptica de 100%ee(S).
Exemplo 65
Fluoração assimétrica de 2-metil-3-oxo-3-fenilpropionato de terc-butilo
O O O O
Sob uma atmosfera de árgon, bistetrafluoroborato de {di-p-hidroxobis[[(S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5- 113 (22,4 dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo]paládio(II)]} (22,4 mg, 0,01 mmoL), sintetizado no Exemplo 44, etanol (0,3 mL) , 2-metil-3-oxo-3-fenil-propionato de terc-butilo (46,9 mg, 0,2 mmoL) e N-fluorobenzenossulfonimida (95 mg, 0,3 mmol), foram agitados à temperatura ambiente durante 48 h. Foi adicionada solução saturada de cloreto de amónio (2 mL) à mistura e a mistura foi extraída com acetato de etilo (20 mL) . A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando uma coluna de sílica gel (acetato de etilo/n-hexano) para dar o composto. Por cromatograf ia líquida de alta eficiência (coluna: CHIRALPAK AD-H, 4,6 mm x 15 cm, n-hexano/2-propanol=200/l), a pureza óptica foi 72,5%ee (S) .
Exemplo de Referência 10 Síntese de bistetrafluoroborato de {di-p-hidroxobis[[(S)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo]paládio(II)]} [ {Pd(L) } 2(μ-ΟΗ)2](BF4)2 L=(S)-2,2 '-bis(difenilfosfino)-1,1'- binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, dicloro{(S)-2,2 ' -bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftiloJpaládio(II) (100 mg, 0,125 mmol), foi agitado com diclorometano (10 mL), água (1 mL), tetrafluoroborato de prata (48 mg, 0,25 mmol, 2 equivalentes) e peneiros moleculares 4 A (1,5 g) à temperatura ambiente durante 28 h. 0 material insolúvel foi removido por filtração e o solvente do filtrado foi evaporado para dar o composto em epígrafe (59 mg), rendimento 48,4%. 114
Exemplo Comparativo 7
Fluoração assimétrica de 2-metil-3-oxo-3-fenilpropionato de terc-butilo
O O o o
Sob uma atmosfera de árgon, bistetrafluoroborato de {di-p-hidroxobis[[(S)-2,2'-bis(difenilfosfino)-l,l'-binaftilo]paládio(II)]} (19,5 mg, 0,01 mmoL), sintetizado no
Exemplo de Referência 10, etanol (0,3 mL) , 2-metil-3-oxo-3-fenil-propionato de terc-butilo (46,9 mg, 0,2 mmoL) e N-fluorobenzenossulfonimida (95 mg, 0,3 mmol), foram agitados à temperatura ambiente durante 48 h. Foi adicionada uma solução saturada de cloreto de amónio (2 mL) à mistura e a mistura foi extraída com acetato de etilo (20 mL) . A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado utilizando uma coluna de sílica gel (acetato de etilo/n-hexano) para dar o composto. Por cromatograf ia líquida de alta eficiência (coluna: CHIRALPAK AD-H, 4,6 mm x 15 cm, n-hexano/2-propanol=200/l) , a pureza óptica foi 58,l%ee(S). 115
Exemplo 66 Síntese de (η2,η2-1,5-ciclooctadieno){(S)-2,2'- bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo}níquel(0) [Ni(cod)(L)] L=(S)-2,2'-bis[bis(4- dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo
Sob uma atmosfera de árgon, bis(1,5-ciclooctadieno)níquel(0) (48,3 mg, 0,1756 mmol) e (S)-2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]—1,1'— binaftilo (175,3 mg, 0,1932 mmol), foram agitados em tolueno (2 mL) a 60 °C durante 10 min e feitos reagir à temperatura ambiente durante 15 h. Após filtração da mistura reaccional, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (198,0 mg). Pó púrpura escuro. RMN de 31P (121 MHz, C6D6, H3P04 a 85%) : δ 30,6(s).
Aplicabilidade Industrial
Utilizando um composto (II), possuindo complexo de metal de transição da presente invenção como um ligando para uma reacção de síntese assimétrica (particularmente, redução assimétrica) , pode ser obtido eficientemente o composto alvo possuindo uma configuração absoluta.
Lisboa, 2 de Agosto de 2012 116

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES Composto representado pela fórmula R N R 2 3
    vr3 d R1 R1
    ,R* em que R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte (s), e R2 e R3 são, cada, um grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte(s), ou a fórmula
    é um grupo representado pela fórmula em que o anel A é um anel de 3 a 8 membros possuindo opcionalmente substituinte(s), na condição de que seja excluido o 2,2'-bis[bis(4-dimetilaminofenil)fosfino]-1,1'-binaftilo ou um seu sal.
  2. 2. Composto da reivindicação 1, em que R1, R2 e R3 são, cada, um grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte(s).
  3. 3. Composto da reivindicação 1, em que R1, R2 e R3 são, cada, um grupo alquilo Ci-6 não substituído.
  4. 4. Composto da reivindicação 1, o qual é 2,2'-bis[bis(4- dimetilamino-3,5-dimetilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo, 2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo ou 2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5- diisopropilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo.
  5. 5. Composto de qualquer das reivindicações 1 a 4, o qual é um composto opticamente activo.
  6. 6. Complexo de metal de transição possuindo, como um ligando, um composto representado pela fórmula 2
    em que R4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte (s), e R5 e R6 são, cada, um grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte(s) ou a fórmula / R5 —N \R 6 é um grupo representado pela fórmula
    em que o anel B é um anel de 3 a 8 membros possuindo opcionalmente substituinte(s). 3
  7. 7. Complexo de metal de transição da reivindicação 6, em que o metal de transição é ródio, ruténio, iridio, paládio, níquel ou cobre.
  8. 8. Complexo de metal de transição da reivindicação 6, em que o metal de transição é ródio, ruténio ou paládio.
  9. 9. Complexo de metal de transição da reivindicação 6, em que R4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-6 não substituído, e R5 e R6 são, cada, um grupo alquilo Ci-6 não substituído.
  10. 10. Complexo de metal de transição da reivindicação 6, o qual é seleccionado dos seguintes: (1) [Ru(OAc)2(L)]; (2) [RuCl2(L) (dmf)n] ; (3) [RuCl (Ar) (L) ] Cl; (4) [Ru(2-metilalil)2(L)]; (5) [RuC12(L)(X)]; (6) (NH2Et2) [ {RuCl (L) }2 (μ-Cl) 3] ; (7) [Rh(Y)(L)]Z; (8) [PdCl2(L)]; e (9) [{Pd(L) }2(μ-ΟΗ)2]Ζ2 em que L é 2,2'-bis[bis(4-dimetilaminofenil)fosfino]-1,1 binaftilo, 2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5- dimetilfenil)fosfino]-l,l'-binaftilo, 2,2'-bis[bis(4- dimetilamino-3,5-dietilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo, 2,2'-bis[bis(4-dimetilamino-3,5-diisopropilfenil)fosfino]-1,1'-binaftilo, 2,2'-bis[bis(4-dietilaminofenil)fosfino]-1,1'-binaftilo ou 2,2'-bis[bis[4-(pirrolidin-1- 4 Ac é acetilo, il)fenil]fosfino]-1,1'-binaftilo, Ac é acetilo, dmf é N,N-dimetilformamida, n é um número inteiro não inferior a 1, Ar é benzeno possuindo opcionalmente substituinte(s), 2-metilalilo é r|3-2-metilalilo, X é etilenodiamina, 1.2- difeniletilenodiamina ou 1,1-di(4-anisil)-2-isopropil- 1.2- etilenodiamina, Y é 1,5-ciclooctadieno ou norbornadieno, Z é um contra-anião e trifluorometanossulfonato, tetrafluoroborato, perclorato, hexafluorofosfato ou tetrafenilborato.
  11. 11. Catalisador compreendendo o complexo de metal de transiçao da reivindicação 6.
  12. 12. Composto representado pela fórmula
    em que R4a é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-6 possuindo opcionalmente substituinte (s) , e R5a e R6a são, cada, um grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte(s), ou a fórmula R5a-. / —N é um grupo representado pela fórmula 5
    em que o anel B' é um anel de 3 a 8 membros possuindo opcionalmente substituinte(s), na condição de que seja excluído o complexo de bis(4-dimetilaminofenil)fosfina-borano ou um seu sal.
  13. 13. Composto da reivindicação 12, em que R4a, R5a e R6a são, cada, um qrupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente substituinte(s). Lisboa, 2 de Agosto de 2012 6
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