PT1353928E - Processo para preparar clopidogrel - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA PREPARAR CLOPIDOGREL"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de tieno[3,2-c]piridina de fórmula geral (I) , quer em formas (-) ou (+) opticamente activas ou racémicas e seus sais, em que X, o substituinte no anel benzeno, representa quer um átomo de hidrogénio ou halogéneo, tal como flúor, cloro, bromo ou iodo. V**

(I) (±) ou ( + ) ou (-)

De um modo preferido, X represente 2-cloro. A presente invenção descreve também um processo para preparar os compostos de fórmula geral (II), quer quer em formas (-) ou (+) opticamente activas ou racémicas e seus sais, em que X, o substituinte no anel benzeno, representa quer um átomo de hidrogénio ou halogéneo, tal como flúor, cloro, bromo ou iodo. conh2

1 (II) ( + ) ou ( + ) ou (-)

De um modo preferido, X representa 2-cloro. Estes compostos são intermediários úteis para preparar compostos de fórmula geral (I).

Os compostos representados pelas fórmulas (I) e (II) possuem um carbono assimétrico e, por sua vez, para obter compostos opticamente activos de fórmula (I) ou de fórmula (II), a opção disponível é ou resolver o intermediário racémico/produto final ou utilizar um intermediário opticamente activo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os derivados tieno[3,2-c]piridina divulgados nos documentos FR 2215948, FR 2530247 e FR 2612929, são farmacologicamente activos e possuem propriedades antiagregação e antitrombóticas significativas. Um desses exemplos é "Clopidogrel", éster metílico do ácido (S) -( + ) -(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)acético e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Mais tarde, verificou-se que a actividade biológica reside apenas no (S) -( + ) -estereoisómero (documento US 4847265). Como a "base de Clopidogrel" é um líquido oleoso, de modo a preparar uma formulação conveniente, a base é convertida num sal farmaceuticamente aceitável. Os sais adequados da "base de Clopidogrel" podem ser formados com taurocolato, bromidrato e ácido sulfúrico.

Os métodos apresentados para sintetizar compostos da fórmula geral (I) (documento US 4529596, GB 0420706 e 2 GB 0466569), utilizam derivados de ácido α-halofenilacético, que são lacrimejantes e irritantes por natureza. Os processos para sintetizar tais compostos envolvem múltiplos passos e tem outras desvantagens devido aos quimicos/reagentes utilizados, que são normalmente difíceis de manusear, aumentar de escala e são prejudiciais para a saúde humana, bem como para o ambiente. Além disso, os rendimentos globais destes processos variam de baixo a médio. Muitas outras abordagens sintéticas existentes na literatura envolvem químicos perigosos e caros, que não melhoram significativamente o rendimento do produto desejado.

Recentemente, foi preparado o (bezeno-U-13C) racémico (±) -Clopidogrel marcado radioactivamente como um padrão para estudos metabólicos num rendimento global de 7%, utilizando ortometalação/cloração do derivado do ácido benzóico (Burgas et al; J. Labelled Cpd Radiopharm, 43, 591-893 (2000)). Este documento discute a síntese do Clopidogrel na presença de ciano-hidrina de acetona. São divulgadas várias estratégias nos documentos: WO 98/51681, WO 98/51682, WO 98/51689, WO 99/18110, US 4876362, US 5036156, US 5132435, US 5139170, US 5204469 e US 6080875.

Recentemente, foi divulgado um novo polimorfo de bissulfato de Clopidogrel (referido como forma II) no pedido de patente (WO 99/65915) que possui um ponto de fusão de 176 ± 3 °C. Menciona também que o composto divulgado anteriormente na patente US (US 4847265), tem um ponto de fusão diferente de cerca de 184 ± 3 °C (agora referido como, forma I) . Tem sido demonstrado que ambos os polimorfos possuem espectros IR e XRD característicos e distintos. 3

Consequentemente, a presente invenção tem como objectivo proporcionar um processo comercialmente viável e barato para preparar compostos de fórmula (I) com bons rendimentos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um processo para a preparação de derivados tieno[3,2-c]piridina, representados pela fórmula geral (I) , quer em formas (-) ou (+) opticamente activas ou racémicas e seus sais, em que X representa quer um átomo de hidrogénio ou halogéneo, tal como flúor, cloro, bromo ou iodo.

(I) (±) ou (+) ou (-)

Uma forma de realização da presente invenção proporciona um processo para a preparação do éster metilico do ácido (S)-(+)~ (2-clorofenil)-(6, 7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)acético como sal bissulfato, i. e. bissulfato de Clopidogrel. De um modo preferido, X representa 2-cloro.

4 (I) (+)

Além disso, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de compostos de fórmula II (2-halofenil)-(6,7-di-hidro-4l/-tieno [3,2-c] pirid-5-il) acetamida, quer em formas (-) , ou ( + ) opticamente activas ou racémicas e seus sais. De um modo preferido, X representa 2-cloro.

Os isómeros dextro dos compostos de fórmula (II) com pureza adequada ou seus sais, são intermediários úteis para a síntese de bissulfato de (+)-Clopidogrel.

Outra forma de realização da presente invenção proporciona um processo para a preparação do composto de fórmula (III), ácido (2-halofenil) - (6, 7-di-hidro-4íf-tieno [3,2-c]pirid-5- il) acético, na forma racémica (±) ou quer em formas (-) ou ( + ) opticamente activas e seus sais. De um modo preferido, o halogéneo é cloro.

Outra forma de realização da presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (IV), (±) - (2-halofenil) - (6, 7-di-hidro-4fí-tieno [3, 2-c] -pirid-5-il)acetonitrilo e seus sais. De um modo preferido, o halogéneo é cloro. 5

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um processo para preparar compostos de fórmula (I), quer em formas (-) ou ( + ) opticamente activas ou racémicas e seus sais, onde X representa quer um átomo de hidrogénio ou halogéneo, tal como flúor, cloro, bromo ou iodo. De um modo mais particular, a presente invenção proporciona um processo para preparar bissulfato de Clopidogrel. 0 processo para preparar compostos de fórmula (I) ou seus sais, utiliza compostos de fórmula (II)

ou seus sais, quer em formas ( + ) ou (-) opticamente activas ou racémicas, como representado no Esquema 1. 6

COOH

-x ^ Ol j

MeOH/SOCIj^' ^ χ (III) (±) , (+) ou (-) C0NH2 ç&Xh

COOCh çQ^O 00001¾ ΝΎ^-χ *- M«iQW HaSOí rfY,

Racemização ? (£> s

CN

Solvente KOH ^ (II) (±), (+) OU (-) 5ΓΧ 0WOCH3

Resolução (IV) (±) ou (+) ou (-) rHCl/MeOH Resolução ÇONH2. ovoch3

Racemização CON^ οα^Ο-χ * çcro-* çOi> ΙφΟηΟ (ΠΚ+) (I) (!) (R) -(-)isómero (+)-S-Clopidogrel de Clopidogrel ESQUEMA 1

Cada intermediário no Esquema 1 possui um centro quiral. Assim, para preparar um produto opticamente activo, tal como o composto representado pela fórmula (I), particularmente, Clopidogrel e seu sal, é possível utilizar um intermediário opticamente activo desde o primeiro passo e dai para a frente. A presente invenção proporciona um processo para a preparação de compostos de fórmula (I) e seus sais como apresentado no esquema 1 que compreende: 1. preparar um composto de fórmula (TV), (+)-(2- halofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2—c]pirid-5-il) acetonitrilo como descrito no Esquema 2, i. e., via reacção de Strecker; 7 2. resolver, se desejado, a mistura racémica do composto de fórmula (IV) nos seus estereoisómeros (+) e (-) opticamente activos; e reciclar o estereoisómero indesejado no processo por racemização; 3. transformar o composto de fórmula (IV) quer em formas (+) ou (-) opticamente activas ou racémicas ou seus sais, no composto de fórmula (II), (±)-(2-halofenil)-(6,7-di-hidro-4fí-tieno [3,2-c] pirid-5-il) acetamida ou na forma (-) ou (+) opticamente activa correspondente, com base no material de partida utilizado; 4. resolver, se desejado, o composto racémico de fórmula (II) - nos seus estereoisómeros (-) e ( + ) opticamente activos; e reciclar o estereoisómero indesejado no processo de racemização; 5. transformar o composto de fórmula (II), quer em formas (-) e ( + ) opticamente activas ou racémicas e seu sal, em qualquer composto racémico ou opticamente activo de fórmula (I), éster metilico de (±)-(2-halofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato, na forma (-) e (+) opticamente activa ou racémica ou seu sal, com base no material de partida utilizado; 6. ainda resolver e/ou transformar o composto opticamente activo/racémico de fórmula (I) nos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou libertar o composto opticamente activo ou racémico de fórmula (1) dos seus sais. 8

Alternativamente, quer os compostos de fórmulas (IV) ou (II) , quer em formas (-) ou ( + ) opticamente activas ou racémicas podem ser transformadas nos compostos correspondentes de fórmula (III) ; que podem ser convertidos nos compostos correspondentes de fórmula (I). 0 composto de fórmula (IV) nas formas (-) ou ( + ) opticamente activas ou racémicas pode ser convertido directamente no composto correspondente de fórmula (I).

Opcionalmente, os sais de adição de ácido adequados dos intermediários de fórmula II, III e IV podem ser utilizados nos processos mencionados acima. Os ácidos adequados utilizados podem ser seleccionados de ácidos acético, benzóico, fumárico, maleico, citrico, tartárico, gentísico, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, canforsulfónico, clorídrico, sulfúrico, bromídrico e semelhantes.

Outro aspecto da presente invenção é proporcionar um processo para a preparação de um novo intermediário de fórmula (IV) e seus sais.

CN

(IV) (±) ou ( + ) ou (-)

Ainda outro aspecto do processo da invenção, inclui a preparação do intermediário descrito pela fórmula geral (IV) e, como representado no Esquema 2, pela reacção de Strecker, 9 utilizando uma amina secundária (Organic Synthesis Collective Volume III, página N° 275).

ESQUEMA 2 0 processo para preparar compostos de fórmula (IV) inclui, fazer reagir uma amina de fórmula (V) ou seu sal, com um derivado de cianeto de fórmula geral (VII), em que M representa quer metais alcalinos, tais como Na, K, Li ou H, trimetilsililo (TMS) e semelhantes; com 2-clorobenzaldeido de fórmula (VI). A síntese da amina ou seu sal com a fórmula (V) é descrito no documento FR 2608607. A reacção acima pode ser efectuada de várias formas. Alguns destes métodos são esquematizados no Esquema 2 apresentado acima. Inicialmente, amina de fórmula (V), ou seu sal, é feita reagir com cianeto (VII) , em que M é como definido anteriormente, seguida pela adição de 2-clorobenzaldeído (VI) . Alternativamente, o 2-clorobenzaldeído (VI) é tratado com cianeto de fórmula (VII), em que M é como definido anteriormente 10 e, o intermediário ciano-hidrina é ainda feito reagir com amina de fórmula (V) ou seu sal. Num método (VI) alternativo, 2-clorobenzaldeído de fórmula é adicionado ao derivado (VIII) sulfito de hidrogénio de fórmula em que M' representa Na, K, Li e semelhantes; seguido por reacção com cianeto de fórmula (VII), em que M é como definido anteriormente e, finalmente, amina de fórmula (V) ou seu sal numa reacção in si tu. Independentemente das variações na metodologia da reacção, o rendimento do intermediário (IV) resultante obtido é comparável. 0 método preferido envolve a adição do 2-clorobenzaldeído de fórmula (VI) ao derivado sulfito de hidrogénio de fórmula (VIII). 0 sal formado é tratado com cianeto de fórmula (VII) e, finalmente, com uma amina de fórmula (V) ou seu sal na presença de reagente e solventes adequados.

Os reagentes adequados incluem catalisadores ácidos, tais como ácido acético glacial (Synthesis, 1989, 616-618), ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido trifluoroacético, ácido polifosfórico e semelhantes.

Os solventes adequados podem ser solventes hidrofílicos, quer próticos ou apróticos, incluem água, álcool (C1-C4) , tetra-hidrofurano, dimetilformamida, DMSO, dioxano, 1,2-dimetoxietano, ácido acético, ácido propiónico e semelhantes ou uma mistura dos seus solventes. 0 solvente preferido é uma mistura de solventes e água em proporções variadas. 0 meio de reacção mais preferido inclui uma mistura contendo água e álcool(C1-C4) numa proporção variando entre 1:1 e 1:10.

Quando a reacção é efectuada em solvente hidrofóbico ou aprótico, é necessário um catalisador de transferência de fase e 11 um sistema de solvente bifásico. 0 catalisador de transferência de fase adequado utilizado neste caso pode ser halogeneto de tetrabutilamónio, halogeneto de benziltrimetilamónio e semelhantes.

Durante a reacção, podem ser adicionados certos derivados. Tais aditivos adequados podem ser ciclo[ (S)-histidina-(S)-fenilalanina] e semelhantes. A temperatura reaccional pode variar de -30 °C até temperatura de refluxo do(s) solvente(s) utilizados. A temperatura preferida varia de 0 °C até 100 °C e, de um modo preferido, de 40 °C até 80 °C. No entanto, quando é utilizado HCN (g) (Esquema 2, Intermediário VII, Μ = H), a temperatura necessária está na gama de cerca de -30 °C até -10 °C.

Esta reacção pode ser efectuada na ausência ou presença de uma atmosfera inerte, tal como N2, He ou Ar. A duração da reacção pode variar de 1 h até 3 dias, mais especificamente, 2 h até 2 dias. É preferível fazer reagir um composto de fórmula (V), derivado (VIII) de sulfito de hidrogénio e derivado (VII) de cianeto, em relação ao 2-clorobenzaldeído (VI), na proporção, de um modo preferido, entre 1 até 1,2 equivalentes. O composto (IV) ciano racémico assim obtido, pode ser resolvido nas suas formas (-) e (+) opticamente activas. 0 composto (IV) ciano assim obtido pode ser convertido no ácido correspondente de fórmula (III), amida de fórmula (II) ou ácido de fórmula (I) como apresentado no Esquema 1 (R. C. 12

Larrock, em "Comprehensive Organic Transformations", John Wiley & Sons, Inc, 1999, 2a Ed., 815-818 e referências ai incluídas).

Ainda, outro aspecto da presente invenção é converter esses intermediários II e III, em compostos de fórmula I, como apresentado no Esquema 1. Cada um dos isómeros (±) , ( + ) ou (-) do intermediário de fórmulas II e III, podem ser convertidos no isómero correspondente dos compostos de fórmula I. A via preferida para se obter o composto de fórmula (I), envolve a conversão quer de isómeros (±), ( + ) ou (-) do composto (IV) ciano e seus sais, no composto amida de fórmula (II), na presença de reagentes ácidos/básicos adequados em solventes adequados. Resolvendo depois a amida na forma (-) ou (+) opticamente activa ou seu sal e a amida opticamente activa sendo convertida no éster opticamente activo de fórmula (I), na presença de catalisador e reagente adequado. A reacção para converter o composto ciano de fórmula (TV) num composto amida de fórmula (II) pode ser efectuada na presença de reagentes que incluem um ácido ou uma base. Os ácidos adequados que podem ser utilizados são, ácido acético, ácido p-toluenossulfónico, ácido trifluoroacético, ácido cloroacético e semelhantes ou solução aquosa ou alcoólica anidra de ácidos minerais, tais como ácido sulfúrico, HC1, HBr e semelhantes. É preferida uma base sempre que o material de partida é uma mistura racémica. As bases adequadas que podem ser utilizadas são hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, terc-butóxido de potássio ou suas misturas, de um modo preferido, hidróxidos de metais alcalinos. Juntamente com hidróxidos de metais alcalinos, na reacção acima pode também ser utilizado um excesso de peróxidos de hidrogénio ou peróxidos de 13 metal. 0(s) solvente(s) adequados para a reacção acima podem ser solventes aquosos, próticos ou polares, tais como água, álcool(C1-C4), acetona, ácido acético, dimetilformamida, THF, DMSO, dioxano, DME e semelhantes ou suas misturas, de um modo preferido, o solvente consiste de água, metanol ou terc-BuOH ou misturas destes solventes, numa proporção variando entre 1:1 até 1:10. A temperatura varia desde 20 °C até 250 °C, de um modo preferido, desde 50 °C até 150 °C. Os reagentes utilizados no processo acima podem estar na gama desde 0,01 até 1,2 moles equivalentes. A reacção pode ser efectuada na ausência ou presença de uma atmosfera inerte tal como N2, He ou Ar. As reacções sob as condições básicas são, de um modo preferido, sob atmosfera inerte. A duração da reacção pode varia desde 1/2 h até 5 dias, de um modo preferido, desde 2 h até 2 dias. A amida de fórmula (II), quer em forma (-) ou ( + ) opticamente activa ou racémica, ou seu sal, pode ser convertida no éster de metilo correspondente de fórmula (I), na presença de, pelo menos, um equivalente de metanol e ácido, em solvente adequado.

Os ácidos adequados que podem ser utilizados, incluem ácido acético, ácido polifosfórico, ácido p-toluenossulfónico, ácido trifluoroacético, ácido cloroacético ou ácidos minerais, que incluem ácido sulfúrico, HC1, HBr e semelhantes, que podem estar em formas diferentes, tais como ácido dissolvido em álcool, ácidos anidros dissolvidos ou saturados em álcool e o álcool utilizado pode ser metanol. O ácido preferido é ácido sulfúrico concentrado na proporção de 1 para 50 equivalentes. Os solventes adequados para a transformação acima podem ser solventes 14 próticos ou polares, tal como solventes hidrofílicos, incluindo metanol, acetona, ácido acético, THF, DMSO, dioxano, DME e semelhantes ou suas misturas. 0 solvente preferido consiste de metanol em, pelo menos, um equivalente e pode estar em grande excesso, de modo a que actue como um solvente. Por vezes, pode também ser utilizado co-solvente inerte, tal como tolueno, xileno, etc. A temperatura varia desde 20 °C até 250 °C, de um modo preferido, desde 50 °C até 150 °C. A reacção pode ser efectuada na ausência ou presença de uma atmosfera inerte, tal como N2, He ou Ar. A duração da reacção pode variar desde 3 h até 5 dias, de um modo preferido, desde 4 h até 2 dias. É possível converter o composto de fórmula (IV), quer na forma (-) ou ( + ) opticamente activa ou racémica ou o seu sal é convertido no derivado de ácido acético correspondente de fórmula (III), na presença de solvente e reagente adequado. 0(s) solventes(s) adequados podem ser aquosos ou alcoólicos por natureza. Os reagentes para a reacção acima incluem ácidos, bem como bases. É também possível converter o composto ciano de fórmula (IV) , quer em formas (-) ou ( + ) opticamente activas ou racémicas ou seus sais, directamente no éster metílico de fórmula (I), na presença de, pelo menos, um equivalente de ácido e, pelo menos, um equivalente de ácido e, pelo menos, um equivalente de metanol em solventes adequados, de acordo com métodos conhecidos na literatura. O ácido de fórmula (III), quer em formas (-) ou (+) opticamente activas ou racémicas ou seus sais, pode ser 15 convertido no éster metílico correspondente de fórmula (I), na presença de reagente adequado em solventes adequados e, pelo menos, um equivalente de metanol. 0 reagente adequado que pode ser utilizado inclui, cloreto de tionilo, cloretos ácidos, tais como cloreto de pivaloilo, cloroformatos de alquilo, cloroformatos de metilo ou etilo e outros reagentes destes que activam o grupo COOH, numa proporção 1:1 equivalente. 0 solvente adequado para as transformações acima pode ser um solvente prótico ou polar, tal como metanol, acetona, dimetilformamida, THF, DMSO, diclorometano, dicloroetano, dioxano, DME e semelhantes ou suas misturas. 0 solvente preferido consiste de metanol em, pelo menos, um equivalente e pode estar em grande excesso de modo a que actue como solvente. A temperatura varia desde 20 °C até 250 °C, de um modo preferido, desde 50 °C até 150 °C.

Os reagentes utilizados no processo acima podem variar desde 0,01 moles até proporções equimolares. A reacção pode ser efectuada na ausência ou presença de uma atmosfera inerte, tal como N2, He ou Ar. A duração da reacção pode variar desde 3 h até 5 dias, de um modo preferido, desde 3 h até 2 dias.

Este processo de preparação para preparar os compostos de fórmula geral (I), como apresentado no esquema 1, possui as seguintes vantagens: 1) Necessita de menos passos para preparar os compostos de fórmula (I). 2) São utilizados quimicos/reagentes simples, rapidamente disponíveis. 16 3) São empregues condições reaccionais moderadas em vários passos. 4) É possível obter intermediários opticamente activos/quirais em cada fase (I, II, III, IV ou V) 5) É possível racemizar os isómeros indesejados, aumentando, assim, a eficácia e reduzindo a carga ambiental. 6) Os factores acima contribuem para melhorar a eficácia económica do processo aqui descrito.

Os compostos das fórmulas (I), (II), (III) e (IV) podem ser resolvidos por vários métodos para se obter compostos opticamente activos das fórmulas (I), (II), (III) e (IV), que podem proporcionar Clopidogrel da estereoquímica desejada (R. A. Sheldon, em "Chirotechnology", Mareei Dekker, Inc. NY, Basel, 1993, 173-204 e referências ai citadas; A. N. Collins, G. N. Sheldrack e J Crosby, em "Chirality in Industry IT", John Wiley & Sons, Inc, 1997, 81-98 e referências ai; E. L. Eliel e S. H. Wilen, em "Stereochemistry of Organic Compound", John Wiley & Sons, Inc, 1999, 297-464 e referências ai citadas). O processo de resolução compreende dissolver a mistura racémica (das fórmulas I, II, III ou IV) em solvente adequado e adição de um reagente quiral adequado. O meio pode conter, opcionalmente, cerca de < 5% de água. O solvente adequado é seleccionado com base no facto do sal diastereomérico precipitar de um modo diferencial. A separação do sal diastereomérico pode resultar quer espontaneamente ou por adição de co-solvente, ou 17 remoção por salinização, ou evaporação do solvente ou adição de um co-solvente. Alternativamente, a separação pode resultar simplesmente por agitação a uma temperatura adequada num solvente (s) até um dos sais ser removido de um modo preferido por precipitação. A purificação do sal diastereomérico é possível por refluxo num solvente adequado. A base livre é libertada do seu sal utilizando um reagente de base adequado. 0 sal diastereomérico é dissolvido ou suspenso numa mistura de água e solvente orgânico e é neutralizado com uma base sob agitação. A base livre é obtida após separação da camada aquosa e evaporação do solvente orgânico.

Os solventes utilizados durante a resolução podem incluir solventes ou suas misturas, tais como álcool (C1-C4) , cetona(C1-C4), dimetilformamida, acetato de etilo, acetato de metilo, cetona metiletílica, acetonitrilo, propionitrilo, THF, dioxano e semelhantes; o solvente utilizado pode conter, opcionalmente, água até 5%, mas a presença de água ou a sua quantidade não é crítica. A gama de temperaturas adequada para a resolução inclui a temperatura desde 0 °C até temperatura de refluxo do solvente utilizado, de um modo preferido, 0 °C até 80 °C. Os reagentes quirais ácidos que podem ser utilizados para formar um sal diastereomérico, incluem ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido canforsulfónico, ácido láctico, ácido maleico, aminoácidos e semelhantes.

Através da recristalização repetida a partir de um solvente adequado, o sal precipitado é enriquecido no sal do isómero dextrorrotatório do diasterómero desejado, para proporcionar um produto de rotação óptica constante. 18 0 reagente de base adequado para a hidrólise do sal diastereomérico, inclui carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio em meio aquoso a temperaturas que variam entre 5°C até 25 °C.

Finalmente, o sal desejado do composto de fórmula (II), (III) ou (IV); ou sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I) pode ser formado a partir do estereoisómero correspondente e um ácido adequado. 0 composto (S)-(+) opticamente puro de fórmula (I) é convertido no seu sal bissulfito utilizando ácido sulfúrico a 70% até 98%, num solvente apropriado a uma temperatura adequada para proporcionar bissulfato de (+)-Clopidogrel, polimorfo I, como desejado.

Alternativamente, os diastereómeros formados podem ser separados por métodos convencionais de purificação, tais como cristalização fraccional, cromatografia de coluna e semelhantes, seguida por clivagem do sal para proporcionar o produto de estereoquimica desejada. É preferido utilizar tal agente quiral, que pode formar, selectivamente, diastereoisómeros quer com ambos os estereoisómeros R ou S do intermediário I, II, III ou IV. O reagente quiral utilizado pode estar na proporção molar de 0,5 até 1,1. A determinação da pureza enantiomérica dos enantiómeros (+)-dextrorrotatório e (-)-levorrotatório pode ser efectuada através de espectroscopia de RMN de protão com a adição de reagentes terrosos raros quirais (reagentes de desvio) ou por HPLC utilizando uma fase estacionária quiral, bem como através de determinações da rotação óptica. 19 A estereoquímica absoluta do sal diastereomérico dos compostos II, III ou IV pode ser determinada utilizando métodos convencionais, tal como cristalografia de raio X. A estereoquimica absoluta dos compostos quirais pode também ser determinada por comparação com os padrões de referência conhecidos na literatura.

Os sais de ácidos orgânicos e minerais farmaceuticamente aceitáveis dos enantiómeros opticamente activos do Clopidogrel são preparados utilizando vários sais acidicos que constituem uma parte desta invenção, mas não estão limitados a sulfatos de hidrogénio, hidro-halogenetos, taurocolatos e semelhantes.

Mais especificamente, o presente processo da invenção resulta em bissulfato de Clopidogrel com ponto de fusão de 184 ± 3 °C, que é caracteristico da forma I do bissulfato de Clopidogrel. Alternativamente, pode também ser preparada a forma II do bissulfato de Clopidogrel por método conhecido (documento WO 99/65915, FR 98 07464). O processo desta invenção inclui também o processo para reciclar o estereoisómero indesejado através de racemização. As condições para racemização de todos os intermediários da fórmula geral II, III ou IV, bem como o produto final I, envolve solvente e catalisador semelhante em quantidades equimolares. O catalisador adequado é geralmente uma base, tal como LDA (diisopropilamida de litio), KOH, NaOH, K+-t-BuO", NaOMe, NaH, KH e semelhantes. O solvente adequado utilizado durante a resolução pode incluir solventes ou suas misturas, tais como álcool (Ci-C4) , cetona(C1-C4), acetato de etilo, acetato de metilo, cetona metiletilica, THF, dioxano e semelhantes; o solvente utilizado pode conter, opcionalmente, água até 5%. A gama de temperatura 20 adequada para a resolução inclui temperatura desde 0 °C até temperatura de refluxo do solvente utilizado, de um modo preferido, 0 0 até 80 °C.

Os processos descritos na presente invenção são demonstrados nos exemplos ilustrados abaixo. EXEMPLO 1 (±)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4fl-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetonitrilo (IV) A uma solução de 8,98 g (86,33 mmole) de bissulfito de sódio em água (27 mL), foram adicionadas 12,4 g (86,33 mmole) de o-clorobenzaldeído, resultando num precipitado branco. Ao precipitado, foram adicionadas 15 g (0,107 moles) de 6, 7-di-hidro-4H-tieno[3,2—c]piridina, seguida por adição de 4,4 g (89,7 mmoles) de NaCN (dissolvidas em 15 mL de água) . A mistura reaccional foi aquecida a 40- 50 °C durante 6 h e foi arrefecida rapidamente ao ser vertida em água (50 mL). A mistura foi extraída com 2 x 100 mL de acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O rendimento do composto do título é de 24 g (97%) . O produto obtido foi caracterizado utilizando o espectro IR, Massa, RMN de 13C e RMN de 1H, que são como apresentado abaixo: 21 2227 (w r, grupo CN) 289 ,1 (M+H)+ δ 136 ,46, 132,78, 132 ,38, 130 ,69, 130 ,46, 130 ,38, 129 ,90, 126 ,73, 124 ,96, 123 ,01, 115,09 , 59,12, 49 ,30, 47, 66, 25,47. : δ 7,2- -7,7 (4E l, m) , 7 ,0 (1H, d), 6, 69 (1H, d), 5, 32 (1H, s), 3, 78 (1H, d), 3, 65 (1H, d), 2,8 - δ3, 0 (4H, m) .

Espectro de IR (cm 2) : Espectro de massa (m/z): RMN de 13C (CDC13) : RMN de ΧΗ (CDC13) EXEMPLO-2 (+) - (2-clorofenil) - (6,7-di-hidro-4Jí-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetonitrilo (IV)

Foram adicionadas 140,5 g (1 mol) de o-clorobenzaldeído e 65 g (1,01 mol) de KCN a 3,5 L de metanol. Foram adicionadas 139,05 g (1 mol) de 6,7-di-hidro-4i7-tieno [3,2-c] piridina e 190 mL de ácido acético glacial à mistura reaccional, que foi aquecida a 60 °C durante 20 h com agitação. Após 8 h, começa a surgir o precipitado e, depois, a mistura reaccional foi vertida em água e extraida como acetato de etilo (2 x 25 mL). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado como descrito no Exemplo 1. O rendimento do produto foi de 187 g (65%), com um ponto de fusão de = 123-124 °C. 22 0 produto obtido foi caracterizado utilizando espectro de IR, Massa, RMN de 13C e RMN de 1H e verificou-se que era idêntico ao produto obtido no exemplo 1. EXEMPLO-3 (±)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetonitrilo (IV)

Foram dissolvidas 27,6 g (266 mmol) de bissulfito de sódio em 100 mL de água e foram adicionadas 38,2 g (271 mmol) de o-clorobenzaldeído após dissolução em 100 mL de metanol. Resultou uma massa espessa branca que foi aquecida a 60 °C durante 1 hora, seguida pela adição de 36,97 g (266 mmol) de 6, 7-di-hidro-4íí-tieno [3,2-c] piridina a 40 °C e foi agitada durante 2 h. A esta reacção, foram adicionadas, cuidadosamente, 17,29 g (266 mmol) de KCN dissolvidas em 50 mL de água e o aquecimento foi continuado a 40 °C durante 5-6 h, proporcionado um precipitado branco. A mistura reaccional foi processada como descrito no Exemplo 1 e o rendimento obtido foi de 54,6 g (72%). O produto obtido foi caracterizado utilizando espectro de IR, Massa, RMN de 13C e RMN de 1H, e verificou-se que era idêntico ao produto obtido no exemplo 1. 23 EXEMPLO-4 (±)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetonitrilo (IV)

Foram adicionadas 4,5 g (25,64 mmol) de cloridrato de 6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]-5-piridínio (a 10 °C) a uma solução de cianeto de potássio 1,95 g (30 mmol) em 2 mL de água gelada e foi seguida por adição, gota a gota, de 5 mL de ácido clorídrico concentrado a 0 °C. Após adição de HC1, foram adicionadas, gota a gota, 3,3 g (23,47 mmol) de o-clorobenzaldeído dissolvido em 50 mL de metanol. Mais tarde, a mistura reaccional foi mantida à temperatura ambiente durante 3 dias e, depois disso, a 50 °C durante 3 h. 0 pH foi ajustado para 7,5-8,0 por adição, gota a gota, de NH40H e o produto foi extraído com acetato de etilo (2 x 50 mL). 0 solvente foi seco sob sulfato de sódio e evaporado sob pressão reduzida. A quantidade de produto obtida foi de 1,67 g (18%) com ponto de fusão = 122 -124 °C. O produto obtido foi caracterizado utilizando espectro de IR, Massa, RMN de 13C e RMN de 1H, e verificou-se que era idêntico ao produto obtido no exemplo 1. EXEMPLOS 5 (±) - (2-clorofenil) - (6,7-di-hidro-4ff-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetonitrilo (IV)

Foram dissolvidas 6,25 g (44,46 mmol) de o-clorobenzaldeído em 60 mL de tolueno. Ao mesmo frasco, foram adicionados 10 mL de ácido acético glacial e 1,24 g (4,343 mmol) de ciclo[(S)- 24 histidina-(S)-fenilalanina] e a temperatura foi reduzida para -25 °C. A isto seguiu-se a adição de 7 g (50,35 mmol) 6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2—c]piridina e o frasco reaccional foi purgado com gás HCN (à taxa de 30 bolhas/min) a -25 °C durante 6 h e, mais tarde, foi agitado a 31 °C durante 2 dias. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi purificado como mencionado no exemplo 1. A quantidade de produto obtido foi de 5,5 g (43%) com ponto de fusão = 124 -125 °C. O produto obtido foi caracterizado utilizando espectro de IR, Massa, RMN de 13C e RMN de 1H, e verificou-se que era idêntico ao produto obtido no exemplo 1. EXEMPLO 6 (±)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetonitrilo (IV)

Como descrito no Exemplo 5, o aducto foi formado entre 104,3 g (1 mol) de bissulfito de sódio e 144,39 g (1,02 mol) de o-clorobenzaldeído, ao qual foram adicionadas 150 g (1,078 mol) de 6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2—c]piridina a 31 °C e agitadas durante 1 h. Foram adicionadas, gota a gota, 102 g de TMS-CN e a temperatura foi mantida a 31 °C durante 6 h, resultando num produto branco, que foi isolado e purificado de acordo com o processo no exemplo 1. O rendimento obtido foi de 30 g (10%) com um ponto de fusão de 123-124 °C. O produto obtido foi caracterizado utilizando espectro de IR, Massa, RMN de 13C e RMN de 1E, e verificou-se que era idêntico ao produto obtido no exemplo 1. 25 EXEMPLO 7 (±) - (2-clorofenil) - (6,7-di-hidro-4fí-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetonitrilo (IV) A 19,5 g (250 mmol) de KCN dissolvidas em água (20 mL) , foram adicionadas 43 g (250 mmol) de 6,7-di-hidro-4tf-tieno[3,2-c]piridina, seguida por adição, gota a gota, de 50 mL de ácido clorídrico concentrado. Após terminada a adição, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 33 g (230 mmol) de o-clorobenzaldeido em 100 mL de metanol e agitada durante 8 h a 31 °C. O pH da mistura reaccional foi ajustado para 7,5-8,0 utilizando NH4OH e o produto foi extraído com acetato de etilo (2 x 500 mL) e lavado com água (2 x 500 mL), solução salina saturada (500 mL) e foi seco sob sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar 50 g (74%) do produto com um ponto de fusão de cerca de 123-125 °C. O produto obtido foi caracterizado utilizando espectro de IR, Massa, RMN de 13C e RMN de 3Η, e verificou-se que era idêntico ao produto obtido no exemplo 1. EXEMPLO 8 (±)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetonitrilo (IV) À solução de 35,5 g (342 mmol) de bissulfito de sódio em 35 mL de água, foram adicionadas, gota a gota, 49,1 g (349 mmol) 26 de o-clorobenzaldeído, após a qual os aductos sólidos se formaram espontaneamente. A estes, foram adicionadas 50 g (284,9 mmol) de cloridrato de 6,7-di-hidro-4tf-tieno[3,2-cjpiridina e submetidos a refluxo durante 5 h. O processamento e purificação normais proporcionaram 40 g (40%) do produto. O produto obtido foi caracterizado utilizando espectro de IR, Massa, RMN de 13C e RMN de 1H, e verificou-se que era idêntico ao produto obtido no exemplo 1. EXEMPLO 9 (±)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetonitrilo (IV)

Foram adicionadas 123,83 g (880 mmol) de o-clorobenzaldeído e 44 g (897 mmol) de cianeto de sódio a uma mistura de 100 mL de metanol e água (1:1). A esta, foram adicionadas 150 g (1070 mmol) de 6,7-di-hidro-4tf-tieno[3,2-c]piridina, seguidas pela adição de 10 mL de ácido clorídrico concentrado e foi agitada durante 2 dias à temperatura de 31 °C. O pH da mistura reaccional foi ajustado para 7,5 - 8,0 utilizando NH4OH. O produto foi extraído com acetato de etilo (2 x 50 mL) e lavado com água (2 x 50 mL), solução salina saturada (50 mL) e foi seco sob sulfato de sódio e isolado como apresentado no Exemplo 1. A quantidade de produto sólido branco obtida foi de 33 g (13%) e foi caracterizada como habitual. 27 EXEMPLO 10 (±) - (2-clorofenil) - (6,7-di-hidro-4f?-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida (II) 48 g (0,166 mol) (±)- (2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno [3,2-c]pirid-5-il)acetonitrilo foram suspensas em 240 mL de t-BuOH e a adição de 18,26 g (0,332 mol) de KOH foi efectuada num lote com agitação. A mistura reaccional foi submetida a refluxo a 80-82 °C durante 3 h, depois arrefecida para 30 °C, foram adicionados 240 mL de água e agitada durante 20 min. A camada aquosa inferior foi separada e foram adicionados, lentamente, 720 mL de água fresca (5-10 °C) durante 15 min. O produto foi extraido com acetato de etilo (2 x 50 mL) e lavado com água (2 x 50 mL), solução salina satura (50 mL) e foi seco sob sulfato de sódio, seguido por isolamento por evaporação do solvente sob pressão reduzida. Após o tratamento com hexano, foi obtido um sólido. O rendimento do produto foi de 48 g (94%). O produto obtido foi caracterizado utilizando espectro de IR, Massa, RMN de 13C e RMN de 1H, que são como apresentado abaixo;

Espectro de IR (cm"1) : 1656 (s, grupo C=0), 2333,7 (N-H)

Especto de Massa (m/z) : 307.2 (M+H)+ RMN de 13C (CDC13) : δ 173, 82, 135, 32, 133,42, 133, 130,27, 129,99, 129,4, 126,98, 28 69,12, 125,18, 122,98, 50,77, 49,10, 25,82. δ 7,4-7,5 (4H, m), 7,24 (1H, d), 7,0 (1H, s) , 6,66 (1H, d), 6,0 (1H, s) , 4,88 (1H, d), 3,61 (2H, q), 2,88 (4H, m) .

125 - 127 °C RMN de 3Η (CDCls)

Ponto de fusão: EXEMPLO 11 (+) -(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4fí-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida (II) 100 mg (0,3466 mmole) de (±)- (2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4íí-tieno [3,2-c] pirid-5-il) acetonitrilo de fórmula (TV), preparado de acordo com o Exemplo 1-9, foram dissolvidas em 5 mL de HC1 e 1 mL de ácido trifluoroacético e foram adicionados 5 mL de t-butanol e submetidos a refluxo durante 4 h. Após ter terminado a reacção, o produto foi isolado como mencionado no exemplo 11. O rendimento do produto foi de 40 mg (38%). O produto obtido foi caracterizado utilizando espectro de IR, Massa, RMN de 13C e RMN de 3Η, e verificou-se que era idêntico ao produto obtido no exemplo 10. 29 EXEMPLO 12 (±)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4fí-tieno-[3,2-c]pirid-5-il)acetamida (II)

Em 100 mg (0,346 mmole) de (±)- (2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetonitrilo de fórmula (IV) (preparado de acordo com o Exemplo 1 a 9, foram adicionados 5 mL de ácido fórmico e 5 mL de ácido clorídrico concentrado e a mistura reaccional foi agitada durante 48 h a 25-30 °C e, mais tarde, submetida a refluxo a, aprox. 100 °C durante 6 h e foi agitada durante 8 dias a 25-30 °C. Após terminada a reacção, a mistura reaccional foi processada como mencionado no Exemplo 10. O rendimento do produto foi de 50 mg (47%). O produto obtido foi caracterizado utilizando espectro de IR, Massa, RMN de 13C e RMN de 1H. O produto obtido foi idêntico ao produto obtido no exemplo 10. EXEMPLO 13 (+)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida (II) 200 mg (0,694 mmole) de (±) -(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4#-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetonitrilo de fórmula (IV), preparadas de acordo com o Exemplo 1-9, foram adicionadas a 5 mL de HBr e 5 mL de H20 e foram agitadas durante 72 h à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi, depois, submetida a refluxo durante 11 h a 100 °C e o produto foi isolado como mencionado no exemplo 10. O rendimento do produto foi de 50 mg (47%). 30 0 produto foi caracterizado utilizando espectro de IR, Massa, RMN de 13C e RMN de 1H, e verificou-se que era idêntico ao produto obtido no exemplo 10. EXEMPLO 14 (±)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida (II) 1 g (3,47 mmole) de (±)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetonitrilo foi dissolvida em 5 mL de H2S04 (50%). À mistura reaccional, foram adicionadas 0,405 g de NaCl anidro e a reacção submetida a refluxo durante 2-3 h. No final da reacção, o produto foi isolado como descrito no Exemplo 10. O rendimento do produto foi de 600 mg (57%). O produto foi caracterizado utilizando espectro de IR, Massa, RMN de 13C e RMN de 1H, e verificou-se que era idêntico ao produto obtido no exemplo 10. EXEMPLO 15 (±)- (2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida (II) 31 1 g (3,47 mmole) de (±)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno [3,2-c]pirid-5-il)acetonitrilo foi dissolvida em 5 g (5 mmol) de HCIO4 e foram adicionados 10 mL de H20 à mistura reaccional. A mistura reaccional foi submetida a refluxo a 105 °C durante 7 h e, mais tarde, agitada à temperatura ambiente durante 12 h. 0 pH foi elevado até 10-12, utilizando solução de NaOH a 10% p/v e, mais tarde, extraída com 50 mL de diclorometano. A camada orgânica foi isolada e lavada com água e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com hexano para proporcionar 50 mg (rendimento de 47%) de sólido, com um ponto de fusão de 125-127 °C. O produto obtido foi caracterizado utilizando espectro de IR, Massa, RMN de 13C e RMN de 3H, e verificou-se que era idêntico ao produto obtido no exemplo 10. EXEMPLO 16 (+)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida (II) 1 g (3,47 mmol) de (±)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetonitrilo foi suspensa em 10 mL de t-BuOH e foram adicionadas 277 mg (6,925 mmol) de NaOH triturado sob agitação. A mistura reaccional foi submetida a refluxo a 80-82 °C durante 4 h, seguida por arrefecimento para a temperatura ambiente. O produto foi isolado por extracção com acetato de etilo. O extracto orgânico foi evaporado e o material oleoso deixado para trás após tratamento com hexano proporcionou 400 mg de sólido (38%) . O produto obtido foi caracterizado utilizando espectro de IR, Massa, RMN de 13C e RMN de 3H e verificou-se que era idêntico ao produto obtido no exemplo 10. 32 EXEMPLO 17 (±)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida (II) 3 g (0,01 mol) de (±)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetonitrilo foram suspensas em 50 mL de acetona. A esta solução foi adicionada 1 g (0,023 mol) de NaOH dissolvida em 10 mL de água, seguida por 5 mL de H202 (0, 05 mol, 30% p/v) num lote e foi submetida a refluxo durante 3 h. A mistura reaccional foi arrefecida para a temperatura ambiente e foram adicionados mais 5 mL de H202 (0,05 mol, 30% p/v) e agitada durante 12 h. O produto foi isolado por adição de excesso de água e extraído com 1 L de acetato de etilo. O extracto orgânico foi evaporado para proporcionar 2,8 g de material oleoso em bruto, que após tratamento com hexano, proporcionou 1 g de sólido (31 %). 0 produto obtido foi caracterizado utilizando espectro de IR, Massa, RMN de 13C e RMN de 3Η e verificou-se que era idêntico ao produto obtido no exemplo 10. EXEMPLO 18 (±)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4fí-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida (II) A 10 g (0,0346 mol) (±)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetonitrilo suspensas em 30 mL de álcool isopropílico, foram adicionadas, lentamente, 3,9 g (0,0589 mol) de KOH triturado (85%) e a mistura foi aquecida e foram 33 adicionados 120 mL de água. O pH da camada aquosa foi reduzido para 7 utilizando ácido clorídrico diluído. O precipitado sólido branco foi filtrado e lavado com 100 mL de água. O rendimento de produto foi de 9 g (85%) com um ponto de fusão: 122 °C. O produto obtido foi caracterizado utilizando espectro de IR, Massa, RMN de 13C e RMN de 3Η e verificou-se que era idêntico ao produto obtido no exemplo 10. EXEMPLO 19

Sal de hidrogenossulfato de (±)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida (II) 2 g (6,48 mole) de (±)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida de fórmula (IV) foram dissolvidas em 10 mL de acetona. À mistura reaccional foi adicionado 1 mL de ácido sulfúrico e foi agitada durante 5 h. Mais tarde, foram adicionados 5 mL de éter dietílico e agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente para se obter um sal. As 2 g de sal (76%) foram isoladas por filtração e lavadas com acetona.

Ponto de fusão: 199,1 °C

Espectro de IR: 1682,8, 3116 (cm _1) . 34 EXEMPLO 20 Ácido (±)- (2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4fí-tieno[3,2- c]pirid-5-il)acético (III) 100 mg (0,3466 mmole) de (±)- (2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno [3,2—c]pirid-5-il)acetonitrilo foram dissolvidas em 2 mL de t-butanol e foram adicionados 1,5 mL de HC1. A mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 9 h a 100 °C. No final, após terminada a reacção, foi adicionada água e o pH aumentado para 4 com solução de KOH a 10%. O produto foi extraído com 5 mL de diclorometano e processada como apresentado no exemplo anterior. O rendimento foi de 40 mg (38%). O produto obtido foi caracterizado utilizando espectro de IR, Massa, RMN de 13C e RMN de 1H, que são como apresentado abaixo;

Espectro de IR (cm-1) : 1637,5 (s, grupo C=0), 3399,3 (O-H) 308,1 (M+H)+

Picos de massa (m/z) : RMN de 1H (δ ppm) : δ 7,22-7,89 (4H, m) , δ 7,11- 7,12 (1H, d), δβ, 61-6,63 (1H, d), δ3,57-3,67, (2H, d), δ4,13 (2H, s), δ 3,32-3,42 (2H, s) . 35 EXEMPLO 21 Ácido (±)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acético (III) 5 g (17,33 mmole) de (±) - (2-clorofenil) - (6,7-di-hidro-4íí-tieno [3,2-c]pirid-5-il)acetonitrilo foram adicionadas a 100 mL de HC1 e a mistura foi agitada durante 2 dias e mais tarde, submetida a refluxo durante 15 h. No final, a mistura reaccional foi deitada em água e o pH foi elevado para 4 utilizando KOH a 10%. O produto foi extraído com 2 L de diclorometano, lavado com água e a camada orgânica foi evaporada para se obter o resíduo. A purificação habitual do resíduo proporcionou 2 g de sólido (38%) . O produto obtido foi caracterizado utilizando espectro de IR, Massa, RMN de 13C e RMN de 1H. O produto obtido mostrou ser idêntico ao produto obtido no exemplo 20. EXEMPLO 22 (±)-Metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (I)

Misturar 10 g (32,62 mmole) de (±)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4íf-tieno [3,2-c]pirid-5-il) acetamida (preparada de acordo com o exemplo 15) com 19,8 g (161,7 mmole) de DMFDMA (Dimetilformamida-dimetilacetal) em 100 mL de metanol. A mistura foi submetida a refluxo a 70 °C durante 14 h. Mais tarde, a mistura reaccional foi arrefecida rapidamente em água e extraída com acetato de etilo. O extracto orgânico foi evaporado sob 36 pressão reduzida para proporcionar 5 g de produto oleoso (48%). Este óleo foi utilizado sem qualquer outro tratamento para preparar sais de éster (I) . EXEMPLO 23 (±)-Metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (I) 15 g (0,0490 mol) de (±)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida foram dissolvidas em 105 mL de metanol, com agitação. À solução acima, foram adicionados, gota a gota, 45 mL (0,823 mol) de ácido sulfúrico concentrado (98 %) à temperatura ambiente e durante um periodo de 1,5 h. Mais tarde, a mistura reaccional foi submetida a refluxo a 80 °C durante 26 h, seguida por destilação do metanol. Ao resíduo deixado para trás foram adicionados 200 mL de acetato de etilo à temperatura entre 0 °C até 5 °C, juntamente com agitação. Após a adição de 99 g (1, 764 mol) de KOH dissolvidas em 300 mL de água, foi adicionada à reacção e foi agitada durante 0,5 h. Finalmente, a mistura reaccional foi filtrada e deixada a repousar. A camada orgânica foi isolada e seca sob Na2S04 anidra. 0 solvente foi evaporado para obter um produto oleoso. O rendimento foi de 10 g (64%) . 37 EXEMPLO 24

Sal de hidrogenossulfato de (±)-Metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4fl-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (I) 10 g de (±) Metil (2-clorofenil) - (6, 7-di-hidro-4i7-tieno [3,2-c]pirid-5-il)acetato, preparado de acordo com o Exemplo 22, foram dissolvidas em 100 mL de acetona gelada e foram adicionados 2 mL de ácido sulfúrico concentrado a 0 °C até 5 °C. 0 produto branco cristalino até branco sujo formado, foi isolado por filtração e lavado com 20 mL de acetona. O produto obtido foi seco em forno de vácuo a 50 °C. O rendimento do produto do titulo foi de 7,2 g (56%). EXEMPLO 25 (±)-Metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (I) 2 g (0,00652 mol) de (±)(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida, 2 mL (0,0308 mol) de ácido metanossulfónico e 20 mL de metanol foram misturados e a solução foi submetida a refluxo a 85 °C durante 12 h. O excesso de solvente foi removido sob pressão reduzida. O pH foi ajustado para cerca de 9 com solução aquosa de bicarbonato de sódio a 0 °C e o produto foi extraído com 70 mL de acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos sob Na2S04 anidro e concentrados. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna utilizando hexano:acetato de etilo como eluente. O produto assim obtido foi concentrado, foi armazenado sob 38 atmosfera de azoto e mantido no frigorífico antes de conversão no sal. 0 rendimento do produto do título foi de 0,419 g (20%). EXEMPLO 26 (+)-Metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (I) 1 g (0,00326 mol) de (±) (2-clorofenil) - (6,7-di-hidro-4fí-tieno[3,2—c]pirid-5-il)acetamida foi dissolvida em 20 mL de metanol e submetida a refluxo a 85 °C. Durante o refluxo, foram adicionados, gota a gota, 10 mL de ácido polifosfórico durante um período de 1 h e o refluxo continuou durante 6 h. O excesso de solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados 50 mL de acetato de etilo a 0 °C e a mistura reaccional foi tornada básica com NaHC03 aq., até pH 9. Entre as duas fases separadas, a camada orgânica foi isolada, seca sob Na2SC>4 anidro e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna utilizando hexano:acetato de etilo (9:1) como eluente. O produto obtido foi armazenado sob atmosfera de azoto e mantido no frigorífico antes da conversão no sal. O rendimento do produto do título foi de 310 mg (30%) . EXEMPLO 27 (±)-Metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (I) 1 g (0,00326 mol) de (±) (2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno [3,2-c]pirid-5-il)acetamida foi adicionado a 2 mL de 39 tolueno a 0 °C juntamente com agitação, seguida por adição, gota a gota, de 1 mL de tetracloreto de titânio e a reacção foi agitada a 0 °C durante 1 h. Mais tarde, foram adicionados 18 mL de metanol e, depois, a reacção foi agitada durante 36 h a 29 °C e, mais tarde, submetida a refluxo durante 3 h. 0 solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado a carbonato de sódio aq. a 0 °C. 0 produto foi extraído com 20 mL de acetato de etilo e a camada orgânica foi isolada, seca sob Na2S04 anidro, concentrada e purificada por cromatografia de coluna utilizando hexano:acetato de etilo como eluente. O produto obtido foi armazenado sob atmosfera de azoto e mantido no frigorífico antes de conversão no sal. O rendimento do composto do título foi de 0,157 g (12-15%). EXEMPLO 28 (±) -Metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (I) A 5 g (16,31 mmol) de (±) (2-clorofenil) - (6,7-di-hidro-4íí-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida, foram adicionados 25 mL de POCI3 sob agitação. Os conteúdos foram submetidos a refluxo até a amida ter sido completamente consumida (aprox. 4 h) . Após isso, foram adicionados 20 mL de metanol e 5 mL de H2SO4 concentrado e agitados a temperatura ambiente durante 1 h. Mais tarde, a mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 1 h. A mistura reaccional foi arrefecida rapidamente com Na2C03 aq. a 0 °C e extraída com 200 mL de acetato de etilo. A camada orgânica foi isolada, seca sob Na2S04 anidro, concentrada e purificada por cromatografia de coluna utilizando hexano:acetato de etilo como eluente. O produto obtido foi armazenado sob atmosfera de azoto 40 e mantido no frigorífico antes de conversão no sal. 0 rendimento do produto do título foi de 0,943 g (18%). EXEMPLO 29 (+)-Metil (2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (I) 1 g (0,00326 mol) de (±)(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida foi dissolvida em 10 mL de metanol. A mistura reaccional foi saturada com HC1 (g) a 0 °C, foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h e, mais tarde, foi submetida a refluxo durante 6 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados 10 mL de acetato de etilo e NaHCCL aquoso até obter um pH de 9 (a 0 °C) . A camada orgânica foi isolada, seca sob Na2S04 anidro, evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi depois purificado por cromatografia de coluna utilizando hexano:acetato de etilo como eluente. O produto obtido foi armazenado sob atmosfera de azoto e mantido no frigorífico antes de ser convertido no sal. O rendimento do produto do título foi de 0,188 g (18%). EXEMPLO 30 (±)-Metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4fl-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (I)

A 1 g (0,00326 mol) de (±)(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida, foram adicionadas 3 g (24,2 mmole) de DMF-DMA (dimetilformamida-dimetilacetal) e 10 mL 41 de metanol. A mistura reaccional foi submetida a refluxo a 70 °C durante 14 h e, depois, vertida em água e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são secas sob Na2S04 anidro, evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi depois purificado por cromatografia de coluna utilizando hexano:acetato de etilo (9:1) como eluente. 0 rendimento do produto do título foi de 500 mg (48%) . EXEMPLO 31 (S) - (+) - (2-clorofenil) - (6,7-di-hidro-4fí-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida (II) a) Um solução de 5 g (16,31 mmol) de ( + )- (2-cloro-fenil)-(6, 7-di-hidro-4fí-tieno [3,2-c]pirid-5-il) acetamida (preparada como apresentado nos Exemplos 10-15) e 4,15 g (16,2 mmol) de mono-hidrato do ácido (15) (+)-canfor-10-sulfónico em 100 mL de acetona, foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. Subsequentemente, foi mantida durante 1 semana num congelador. Surgiram alguns cristais a concentração do volume por evaporação do solvente sob pressão reduzida e a recristalização repetida no congelador durante alguns dias proporcionou 3,3 g (rendimento de 75%) de sal do ácido (S)-2-(2-cloro-fenil)-(4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida(+)-canforsulfónico. O sal foi depois purificado por recristalização em acetona, até ser obtida uma rotação óptica específica constante. O produto obtido foi seco adequadamente. As características físico-químicas típicas do produto obtido são como se segue, 42 223-225 °C (dec.) + 51° (Ol, MeOH)

Gama de fusão: SOR: b) 3,3 g de sal do ácido (S)-(+)-(2-clorofenil) -(6, 7-di-hidro-4tf-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida 10-D-canforsulfónico foram adicionadas a 20 mL de solução aquosa de Na2C03 saturada e o produto foi extraído com 20 mL de acetato de etilo. A camada orgânica foi isolada, seca sob Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido como um óleo em bruto que após purificação proporcionou 1,6 g de cristais brancos (64%). O produto obtido foi caracterizado por diferentes características físico-químicas, incluindo espectro de IR, Massa, RMN de 13C e RMN de 1H, que são como apresentado abaixo; Ponto de fusão: 153 - 154 °C SOR: +41°(C=l,MeOH) Pureza óptica: 99,5% por coluna de HPLC quiral. Espectro de IR (cm-1) : 1656 (s, grupo C=0) , 2333,7 (m, C-N)-, 3357,9 (s, N-H str) . Picos de massa (m/z) : 307,2 (M+H) + RMN de 13C (CDC13) : δ 173,25, 134,84, 132,87, 132,65, 129,98, 129, 56, 129,0, 126,72, 124,87, 43 122 , 64, 68,65, 50 ,43 , 48 ,73 25, 28. RMN de (CDC13) : δ 7 ,4-7, 5 (4H, m) , 7, 07 (1H d), 7,06 (1H, d), 6 ,66 (1H d), 6, 5 (1H, s) ·, 4 ,9 ca i—1 s) 3,6 (2H, q), 2, 88 (4H, . m) . Pureza por HPLC: 99, 85% EXEMPLO 32 (S)-(+)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida (II) a) 2 g (6,5 mmol) de ( + ) -(2-cloro-fenil)-(6,7-di-hidro-4H-

tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida foram adicionadas a 30 mL de acetona. Foram adicionadas 0,82 g (3,28 mmol) de mono-hidrato de ácido (IS) -( + )-canfor-10-sulfónico em 10 mL de acetona à solução acima, a 15-20 °C em 4 h. A mistura reaccional foi agitada durante mais 5 min, onde se formaram alguns cristais. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e, depois, a mistura reaccional foi mantida em condições frias a temperaturas abaixo de 8 °C. O precipitado formado foi filtrado e lavado com solvente. O rendimento do produto do titulo foi de 1,2 g (60%) com uma gama de fusão = 223-225 °C e [a]D = + 51° (C=l, CH3OH) . b) À suspensão de 1,1 g do sal do ácido (IS) - (+)-canfor-10-sulfónico de (+)- (S)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4tf-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida em 50 mL de água, foram 44 adicionados 50 mL de solução de Na2C03 saturada em água. A mistura reaccional foi agitada durante algum tempo e seguiu-se a adição de 100 mL de acetato de etilo. A camada orgânica foi isolada e destilada para obter o produto do titulo. A quantidade de produto obtido foi de 600 mg (60%, com base no presente dextroisómero na mistura racémica). O produto obtido foi caracterizado por diferentes caracteristicas fisico-quimicas, que são apresentadas abaixo;

Gama de fusão: 149-153 °C

[a]D: + 38° (C=l, CH3OH) com % ee = 97,24%. EXEMPLO 33 (S)-(+)-(2-cloro-fenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida (II) a) 5 g (16,3 mmol) de (±)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida foram adicionadas a 60 mL de acetato de etilo. 2 g (8,6 mmol) de mono-hidrato de (IS)-(+)-canfor-10-sulfónico foram dissolvidas numa quantidade mínima de água e adicionada à solução anterior num lote e agitada a 35-40 °C, durante 1 h. Num curto período de tempo, formou-se o sal e foi isolado, lavado com 50 mL de acetona e seco. A quantidade de produto obtido foi de 1,81 g (36%). 45 0 produto obtido foi caracterizado por diferentes caracteristicas fisico-quimicas, que são como apresentado abaixo;

Gama de fusão: 223 - 225 °C

[a]D: + 52,12° (C = 1, CH3OH) . b) À suspensão de 1,8 g do sal do ácido (IS)-(+)-canfor-10-sulfónico de (S) - ( + ) - (2-cloro-fenil) - (6,7-di-hidro-4ií- tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida em 100 mL de água, foram adicionados 50 mL de solução de bicarbonato de sódio em água. Após agitar a mistura, foram adicionados 150 mL de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são removidas por destilação para obter o produto do titulo. A quantidade de produto obtido foi de 1 g (56%). O produto obtido foi caracterizado por diferentes caracteristicas fisico-quimicas, que são como apresentado abaixo, semelhantes ao exemplo 31;

Gama de fusão: 153-154 °C

[oí]D: + 42° (C=l, CH30H) e com % ee = 100% (por cromatografia em coluna quiral de HPLC). EXEMPLO 34 (R)-(-)-(2-cloro-fenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida (II) a) 5 g ( + )-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2- c]pirid-5-il)acetamida (I) (0,016 mol) foram adicionadas a 60 mL de acetato de etilo e à solução foram adicionadas 2 g (0,0086 mol) de mono-hidrato de ácido (IR) - (-)-canfor-10-sulfónico em 5 mL de água, num lote. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Mais tarde, a mistura reaccional foi armazenada no congelador durante 1 semana, foram observados alguns cristais. Depois, evaporação do solvente a pressão reduzida e armazenamento em condições frias, o sal foi removido por precipitação, depois foi filtrado e lavado com 50 mL de acetona. A quantidade de produto obtido foi de 1,7 g (39%). 0 produto obtido foi caracterizado por diferentes características físico-quimicas da (P)-(-)-(2-cloro-fenil)-(6,7-di-hidro-4ií-tieno [3,2-c] pirid-5-il) acetamida e do seu sal (-)-CSA, ambos as quais são apresentadas abaixo;

Gama de fusão (-)-CSA-(-)acetamida: 219-220 °C

[a]D (-)-CSA-(-)acetamida: -52,12° (C=l, CH30H) b) À suspensão de 1,6 g do sal do ácido (IP)-(-)-canfor-10-sulfónico de (R) -(-)- (2-cloro-fenil) - (6,7-di-hidro-4P-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida em 100 mL de água, foram adicionados 50 mL de solução de bicarbonato de sódio em água. Após agitar a mistura, foram adicionados 150 mL de 47 acetate de etilo. A camada orgânica foi extraída e a camada orgânica combinada foi removida por destilação para obter o produto do titulo. A quantidade de produto obtida foi de 900 mg (36%) . O produto obtido foi caracterizado por diferentes caracteristicas fisico-quimicas, que são como apresentadas abaixo;

Gama de fusão: 145-149 °C.

[a]D acetamida: -36, 49° (C=l, CH3OH) EXEMPLO 35

Bissulfato de (S)-(+)-metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (I) 15 g de (+)(S)-(2-cloro-fenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida (0,0489 mol) foram convertidas no éster correspondente como apresentado no exemplo 23. O éster pode ser convertido no seu sal hidrogenossulfato, de acordo com o processo apresentado no exemplo 24. A quantidade de produto obtido foi de 7 g (44,5%), com um ponto de fusão = 184 - 185 °C. O ponto de fusão, espectro de IR e XRD do produto obtido assemelha-se ao do produto obtido no documento EP 281459 e US 4847265, i. e., agora referido como polimorfo da forma I do bissulfato de Clopidogrel (documento WO 99/65915). O produto obtido foi caracterizado por diferentes caracteristicas fisico-quimicas, como apresentado abaixo; 48 [oí] d : Ponto de fusão: Espectro de IR:

+ 55° (C = 1, CH3OH) 185 °C ± 2 °C 2980, 1755, 1224, 1175 e 840, respectivamente, com a % respectiva da transmitância em percentagem de, aproximadamente: 45; 16; 19; 15; 45. verificou-se que o XRD coincide com a forma I, o XRD apresentado no documento WO 99/65915. EXEMPLO 36

Bissulfato de (R)-(-)-metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (I)

Utilizando 5 g (R)--(2-cloro-fenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida obtida no exemplo 34 acima, pode ser convertida no éster como apresentado no Exemplo 23. Mais tarde, o éster pode ser convertido no sal de hidrogenossulfato como apresentado no Exemplo 24. A quantidade de produto obtido foi de 3,01 g (44%). O produto obtido foi caracterizado por diferentes caracteristicas de pureza/físico-quimicas, como apresentado abaixo; [a]D : -52 0 (C = 1, CH3OH) 49

Bissulfato de (S) -(+)-metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (I) a) 10 g (0,0185 mol) de sal de ácido (IS) - ( + )-canfor-10- sulfónico de (+)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida foram dissolvidas em 40 mL de metanol a 0 °C. À solução, foram adicionados, gota a gota,

15 mL (0,28 mol) de H2S04 conc. no período de 1,5 h. A temperatura de reacção foi aumentada, gradualmente, e foi submetida a refluxo durante 26 h. No final, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo deixado para trás foi misturado com 120 mL de acetato de etilo e o pH foi ajustado entre 9 até 10 utilizando carbonato de sódio aq. para extracção. A camada orgânica foi isolada, seca sob Na2S04 anidro, e evaporado sob vácuo. O produto obtido foi purificado por cromatografia de coluna utilizando hexano:acetato de etilo (9:1) como eluente. O eluente combinado foi evaporado a pressão reduzida para proporcionar 5,76 g (97%) de produto. b) 2 g de (S)-(+)-Metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato foram convertidas em sal de bissulfato de acordo com o processo apresentado no Exemplo 24. O produto obtido foi de 2,2 g (84%) de produto e verificou-se que era idêntico ao obtido no exemplo 35. 50 EXEMPLO 38

Polimorfo I do Sal bissulfato de (+)-metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4fí-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (I)

Foram adicionados 52,5 mL de acetona gelada a 17,5 g ( + )-Metil (2-clorofenil) - (6, 7-di-hidro-4ií-tieno [3,2-c]pirid-5-il)acetato enquanto se agita a 0 °C. Foram adicionados, gota a gota, 3,6 mL de H2S04 concentrado e a temperatura foi mantida abaixo dos 5 °C. Foram adicionados depois 20 mL de acetona e a mistura reaccional foi depois agitada durante 4 h à temperatura ambiente. O precipitado foi isolado (17 g, 74%), seco sob vácuo a uma temperatura não excedendo os 50 °C. O produto obtido foi caracterizado por diferentes caracteristicas fisico-quimicas e verificou-se que era idêntico ao obtido no exemplo 35, como apresentado abaixo;

Rotação óptica específica: +54° (C=l, CH3OH)

Ponto de fusão: 185 °C ± 2 °C

Espectro de IR: 2980, 1755, 1224, 1175 e 840 respectivamente com a % respectiva de transmitância em percentagem de aproximadamente: 45; 16; 19; 15; 45. verificou-se que IR e XRD eram semelhantes ao referido na literatura. 51 EXEMPLO 39

Polimorfo I do sal bissulfato de (+)-metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (I) 2,1 g de (+)-Metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato foram adicionadas a 7,6 mL de acetona para obter uma solução límpida. A esta solução, foram adicionadas, lentamente, 0,887 g de H2S04 (80%) e a temperatura foi mantida à volta de 20 °C sob atmosfera de azoto. Mais tarde, a mistura reaccional foi arrefecida para -20 °C durante 2 h e, depois, a temperatura foi elevada para a temperatura ambiente (20 °C). A mistura reaccional foi agitada a 20-25 °C. O precipitado foi isolado (600 mg), seco sob vácuo a uma temperatura não superior a 50 °C. 0 produto obtido foi caracterizado por diferentes características físico-químicas e verificou-se que era idêntico ao obtido no exemplo 35, como apresentado abaixo; SOR (aD) : +54,03° ( C= 1,89, MeOH)

Ponto de fusão: 185 °C ± 1 °C

Pureza quiral: 99,63% (ee) verificou-se que IR e XRD coincidem com o apresentado na literatura. 52 EXEMPLO 40

Polimorfo I do Sal bissulfato de (+)-metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (I) A 2 g (+)-Metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato foram adicionados 5 mL de acetona e agitados a 25-30 °C. A temperatura da mistura reaccional foi elevada de 25 para 65 °C e, depois, mantida a 65 °C durante 5 min. À temperatura de 50-52 °C, foram adicionadas 0,676 g de H2SO4 conc. A mistura reaccional foi arrefecida de 52 °C para 5 °C e foi adicionada mais acetona e agitada durante 5 min. Mais tarde, a mistura reaccional foi agitada a 25 - 30 °C durante 12 h, o precipitado espesso obtido foi filtrado, lavado com 5 mL de acetona e o resíduo foi seco num forno de vácuo. O rendimento do produto do título obtido foi de 1,27 g (47%). 0 produto obtido foi caracterizado por diferentes características físico-químicas e verificou-se que era idêntico ao obtido no exemplo 35, como apresentado abaixo; SOR (aD) : + 54, 03° (C = 1,89, MeOH)

Ponto de fusão: 185 °C ± 1 °C Pureza quiral: 99,80% (ee) verificou-se que o IR e XRD coincidem com o apresentado na literatura. 53 EXEMPLO 41

Polimorfo I do Sal bissulfito de (+)-metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (I) A 1,98 g (+)-Metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H- tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato foram adicionados 5 mL de acetona e agitados a 25-30 °C. A temperatura da mistura reaccional foi elevada de 25 para 50-52 °C e dentro de um lote foram adicionadas 0,7 g de H2S04 concentrado (95%) com agitação constante e a mistura reaccional foi arrefecida bruscamente de 0 °C para -5 °C durante 10 min. Mais tarde, a mistura reaccional foi agitada a 25 - 30 °C durante 12 h, o precipitado espesso obtido foi filtrado, lavado com 5 mL de acetona e o resíduo (1,6 g, 62%) foi seco num forno de vácuo. 0 produto obtido foi caracterizado por diferentes características físico-químicas e verificou-se que era idêntico ao obtido no exemplo 35, como apresentado abaixo; SOR (aD) : + 55, 96° (C = 1,89, MeOH)

Ponto de fusão: 185 °C ± 1 °C Pureza quiral: 99,85% (ee) verificou-se que IR e XRD coincidem com o apresentado na literatura. 54 EXEMPLO 42

Racemização de (R)-(-)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida (II)

Uma mistura de 20 g de levorrotatório (R)-(-)-(2- clorofenil)-(6, 7-di-hidro-4H-tieno[3,2 — c]pirid-5-il)acetamida de fórmula (II) e 11 g de t-butóxido de potássio em 100 mL de

t-butanol foi agitada a 25 °C até 30 °C durante 30 min. Após completa a reacção, a mistura reaccional foi vertida em 750 mL de água fria para obter um precipitado amarelo. Este sólido obtido foi filtrado e dissolvido em dicloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com 2 x 100 mL de água DM (2 x 100 mL) e concentrada para proporcionar 18 g da amida racémica correspondente i. e. ( + ) -2-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida (II). A rotação óptica especifica da amida racémica (11) foi de ± Io (C = 1, CH3OH) . EXEMPLO 43

Racemização de (R)-(-)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4ff-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida (II) 1 g de mixtura de levorrotatório (A)-(-)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida de fórmula (II) e 1 g de t-butóxido de potássio em 20 mL de DMSO foi agitada a 50 °C até 60 °C durante 3 h. Após completa a reacção, a mistura reaccional foi vertida em 150 mL de água fria para obter um precipitado amarelo. Este sólido obtido foi filtrado e 55 dissolvido em dicloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com 2 x 25 mL de água DM (2 x 25 mL) e concentrada para proporcionar 0,8 g da amida racémica correspondente, i. e., (±) -2-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida. A rotação óptica especifica da amida racémica (II) foi de ± 0,5° (C = 1, CH3OH) . EXEMPLO 44

Racemização de (R)(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida (II) 1 g da mistura de levorrotatório (R)-(-)-(2-clorofenil)-(6, 7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida de fórmula (II) e 250 mg de hidreto de sódio em tetra-hidrofurano seco foram agitadas a 25 °C até 30 °C durante 3 h. Após terminada a reacção, a mistura reaccional foi vertida, lentamente, em 150 mL de água fria para obter um precipitado amarelo. Este sólido obtido foi filtrado e dissolvido em dicloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com 2 x 25 mL de água DM (2 x 25 mL) e concentrada para proporcionar 0,95 g da amida racémica correspondente, i. e., (±)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H- tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida (II). 56 EXEMPLO 45

Racemização de (R)-(-)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4fí-tieno[ 3,2-c]pirid-5-il)acetamida (II) 1 g de mistura de levorrotatório (R)-(-)-(2-clorofenil)-(6, 7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida de fórmula (II) e 21 g de t-butóxido de potássio em 100 mL de DMSO foi agitada a 50 °C até 60 °C durante 3 h. Após terminada a reacção, a mistura reaccional foi vertida em 750 mL de água fria para obter um precipitado amarelo. Este sólido obtido foi filtrado e dissolvido em dicloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com 2 x 100 mL de água DM (2 x 100 mL) e concentrada para proporcionar 0,8 g da amida racémica correspondente, i. e.r (±)- (2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida. EXEMPLO 46 (S)-(+)-Metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (I) 5 g de ( + )-(2-clorofenil) - (6,7-di-hidro-4fí-tieno [3,2- c]pirid-5-il)acetamida foram dissolvidas em 35 mL de metanol e a solução foi arrefecida para 0 até -5 °C. Foram adicionados, lentamente, 15 mL (0,28 mole) de H2S04 conc. (98%) numa 1 h, mantendo a temperatura até -5 °C. Após terminada a adição, a mistura reaccional foi arrefecida para a temperatura ambiente durante 30 min. A solução foi submetida a refluxo a 60 °C durante 36 h. A mistura reaccional foi arrefecida para a temperatura ambiente e o solvente foi removido por destilação 57 sob pressão reduzida. 0 resíduo foi adicionado a 200 mL de água gelada e arrefecido para -5 °C. O pH da mistura reaccional foi ajustado entre 9 a 10 utilizando carbonato de sódio aquoso. O resíduo foi extraído com 100 mL de acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sob Na2S04 anidro e evaporada sob vácuo. O eluente combinado foi evaporado a pressão reduzida para proporcionar 3,2 g de produto purificado por cromatografia de coluna, utilizando hexano:acetato de etilo (9:1) como eluente. EXEMPLO 47 (S)-(+)-Metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (I) 5 g de (+)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida foram dissolvidas em 45 mL de metanol, seguidos por 15 mL de tolueno. Foram adicionados, imediatamente, 5 mL (0,28 mol) de H2SO4 conc. E, mais tarde, foram adicionados, lentamente, 10 mL de H2SO4 conc. enquanto se manteve a temperatura a 90 °C. Após isso, a mistura reaccional foi submetida a refluxo a 90 °C durante 13 h. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados 50 mL de água e o pH da mistura reaccional foi ajustado entre 9 a 10 utilizando carbonato de sódio aq. O resíduo foi extraído com 100 mL de acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sob Na 2SO4 anidro e evaporada sob vácuo. 0 eluente combinado foi evaporado a pressão reduzida para proporcionar 2,8 g de produto em bruto purificado por cromatografia de coluna, utilizando hexano:acetato de etilo (9:1) como eluente. 58 EXEMPLO 48 (S)-(+)-Metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (I) 5 g de (S)-(+)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida foram dissolvidas em 50 mL de metanol e a solução foi arrefecida até -15 °C. Foram adicionados, gota a gota, 15 mL (0,28 mol) de H2S04 conc. gelado (98%) numa 1 h mantendo a temperatura até aos -15 °C. Após terminada a adição, a mistura reaccional foi aumentada gradualmente e agitada até aos 31 °C durante 30 min e, depois, submetida a refluxo a 70 °C durante 21 h. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e ao resíduo foram adicionados 50 mL de água e agitada durante 30 min seguido por arrefecimento para -5 °C. O pH da mistura reaccional foi ajustado entre 9 a 10 utilizando carbonato de sódio aq. O resíduo foi extraído com 100 mL de acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sob Na2S04 anidro e evaporada sob vácuo. O rendimento foi de 3,8 g do produto em bruto purificados por coluna, utilizando hexano:acetato de etilo (9:1) como eluente. EXEMPLO 49 (S) - (+) -Metil (2-clorofenil) - (6,7-di-hidro-4ff-tieno [3,2-c]pirid-5-il)acetato (I) 5 g de ( + )-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3, Ι ο] pirid-5-il) acetamida foram dissolvidas em 20 mL de metanol e a solução aquecida para 65 a 70 °C. Foram adicionados, lentamente, 59 15 mL (0,28 mol) de H2S04 conc. gelado (98%, -15 °C) numa 1 h, mantendo a temperatura até -15 °C. Após terminada a adição, a mistura reaccional foi aquecida a 70 °C durante 16 h. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e ao resíduo foram adicionados 50 mL de água e agitados durante 30 min seguido por arrefecimento para -5 °C. O pH da mistura reaccional foi ajustado entre 9 a 10 utilizando carbonato de sódio aq. O resíduo foi extraído com 100 mL de acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sob Na2S04 anidro e evaporada sob vácuo. 0 eluente combinado foi evaporado a pressão reduzida para proporcionar 2,8 g de produto em bruto purificado por cromatografia de coluna, utilizando hexano:acetato de etilo (9:1) como eluente, para proporcionar 2 g do composto do título (I) e 1 g do material de partida (S)-(+)- (II). EXEMPLO 50 (S) - (+)- (2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4fí-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida (II) a) Uma solução de 5 g (16,31 mmol) de (±)-(2-cloro-fenil)-(6, 7-di-hidro-4A-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida (preparada como apresentado nos Exemplos 10-15) e 4,15 g (16,2 mmol) de mono-hidrato de ácido (1S) ( + )-canfor-10-sulfónico em 100 mL de acetona foi mantida quente durante 20 h, seguida por armazenamento a uma temperatura abaixo dos 10 °C. Surgiram alguns cristais, a solução mãe foi depois concentrada e a recristalização repetida, seguida por armazenamento em condição fria durante alguns dias proporcionou 3,1 g (rendimento de 70%) de sal do ácido (+)-canforsulfónico de (S)-2-(2-cloro-fenil)-(4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida. O sal foi 60 depois purificado por recristalização em acetona até ser obtida uma rotação óptica especifica constante. 0 produto obtido foi seco adequadamente. As caracteristicas fisico-quimicas típicas do produto obtido são como se segue:

Gama de fusão: 223-225 ° C (dec.) SOR: +52° (C = 1, MeOH) b) 3,1 g de sal do ácido 10-D-canforsulfónico de (S) — (+) — (2-clorofenil) - (6, 7-di-hidro-4i7-tieno [3,2-c] pirid-5-il) acetamida foram adicionadas a 20 mL de solução de Na2C03 saturada e o produto foi extraído com 20 mL de acetato de etilo. A camada orgânica foi isolada, seca sob Na2SC>4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido como um óleo em bruto que, após purificação, proporcionou 1,5 g de cristais brancos (60%). EXEMPLO 51

Remoção quiral do estereoisómero (-) de uma mistura contendo um excesso de (+)-Metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (I)

2 g (0,0173 mole) de Metil (2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (onde ee foi de 80%) foram dissolvidas em 10 mL de acetona e a mistura reaccional foi agitada durante 10 min, seguida por refluxo. À mistura reaccional, foram adicionadas 1,49 g de hidrato de ácido (IS) -(+)-canfor-10-sulfónico em 0,8 mL de água, seguida por 1 mL de acetona. Depois, toda a mistura reaccional foi submetida a refluxo durante lhe arrefecida gradualmente. Esta foi, mais tarde, agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A 61 solução límpida foi depois arrefecida a 0 até -5 °C, em que foi obtido um precipitado. 0 sal formado foi adicionado a acetato de etilo e água, que foi mais tarde basificado com NaHCCL, a camada orgânica foi lavada com água, concentrada sob pressão reduzida, para proporcionar 0,386 g de base livre com pureza quiral = 99,85 % do isómero (+) (ee = 99,7%). EXEMPLO 52

Remoção quiral do estereoisómero (-) de uma mistura contendo excesso de (+)-Metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (I) 2 g (0,0173 mole) de Metil (2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (onde ee foi de 90%) foram dissolvidas em 10 mL de acetona e a mistura reaccional foi agitada durante 10 min, seguida por refluxo. À mistura reaccional, foram adicionadas 1,49 g hidrato de ácido (1S)-(+)~ canfor-10-sulfónico em 0,8 mL de água, seguida por 1 mL de acetona. Depois toda a mistura reaccional foi submetida a refluxo durante lhe arrefecida gradualmente. Esta foi mais tarde agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A solução límpida foi depois arrefecida a 0 até -5 °C, em que foi obtido um precipitado. O sal formado foi adicionado a acetato de etilo e água, que foi depois basificada com NaHCC>3, a camada orgânica foi lavada com água, concentrada sob pressão reduzida, para proporcionar 0,386 g de base livre com pureza quiral = 99,85% do isómero (+) (ee = 99,7%). 62 EXEMPLO 53

Remoção quiral do estereoisómero (-) de uma mistura contendo excesso de (+) -Metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (I) 2 g (0,0173 mole) de Metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (onde ee foi de 95%), foram dissolvidas em 10 mL de acetona e a mistura reaccional foi agitada durante 10 min, depois submetida a refluxo. À mistura reaccional, foram adicionadas 1,49 g de hidrato de ácido (IS)-(+)-canfor-10-sulfónico em 0,8 mL de água, seguida por 1 mL de acetona. Depois, toda a mistura reaccional foi submetida a refluxo durante lhe arrefecida gradualmente. Esta foi, mais tarde, agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A solução límpida foi depois arrefecida a 0 até -5 °C, em que foi obtido um precipitado. 0 sal formado foi adicionado a acetato de etilo e água que foi, mais tarde, basificado com NaHCCh, a camada orgânica foi lavada com água, concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 0,386 g de base livre, com pureza quiral = 99,85% do isómero (+) (ee = 99,7%). EXEMPLO 54

Resolução de (±)-Metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato (I) 33 g (0,1 mol) de (±)-Metil(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno [3,2-c]pirid-5-il)acetato foram dissolvidas em 200 mL de acetona e a mistura reaccional foi aquecida para 60 até 70 °C, submetida a refluxo durante 15 min. À mistura reaccional, foram 63 adicionadas 25,6 g de hidrato de ácido (IS)-(+)-canfor-10-sulfónico dissolvidas em água, em que se iniciou a formação do sal a 60 até 70 °C. Após a formação de sal ter terminado, a mistura reaccional foi gradualmente arrefecida para a temperatura ambiente e, depois, para 0 °C até 5 °C. O isolamento do sal diastereomérico foi efectuado por filtração e lavagem utilizando acetona e seco. O rendimento do produto diastereomérico foi de 20,5 g (70%). A formação do isómero (-) do composto do titulo foi efectuada utilizando solução de bicarbonato de sódio diluída e extracção em acetato de etilo, remoção do solvente e proporcionando 10,9 g (66%) do composto do título. EXEMPLO 55

Resolução de (±)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetonitrilo (IV) a) A 5 g (0,0173 mol) de (±)- (2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetonitrilo dissolvidas em 100 mL de acetona, foram adicionadas num lote 4,35 g (0,0174 mole) de hidrato de ácido (IS)-(+)-canfor-10-sulfónico em 5 mL de água, a 60 até 62 °C, durante a adição. A mistura é agitada a 60 °C durante 60 h. A agitação foi, depois, continuada de um dia para o outro e, mais tarde, mantida no frigorífico durante 1 dia. O sal diastereomérico que precipitou foi depois filtrado para proporcionar 730 mg do produto. 64 b) A 730 mg do sal do ácido (IS) - ( + )-canfor-10-sulfónico de (±)- (2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[ 3,2-c]pirid-5-il) acetonitrilo em 20 mL de água, foram adicionados 10 mL (5%) de solução de Na2CC>3 (pH = 10) . Após agitação da mistura, foram adicionados a esta 100 mL de acetato de etilo e a isto foi adicionada a camada orgânica. A camada orgânica foi depois separada e removida por destilação para proporcionar o produto. O rendimento do produto foi de 400 mg (16%).

Rotação óptica especifica (aD) : + 7, 5787 ° (C = 1, DMF).

Lisboa, 28 de Fevereiro de 2007 65

Claims (28)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação do composto de fórmula (I),

   (I) (±) ou (+) ou (- onde X representa hidrogénio, fluoro, cloro, bromo ou iodo, de um modo preferido, 2-cloro, que compreende: (i) fazer reagir um composto de fórmula (V) ou seu sal,

   com um cianeto de fórmula geral (VII) onde M representa metal alcalino, trimetilsililo, Cu ou hidrogénio, com adição do composto de fórmula geral (VI), onde X é como definido anteriormente, para obter um composto racémico (+) de fórmula geral (IV), onde X é como definido anteriormente, 1 (ii) fa zer reagir um composto de fórmula geral (IV) , na forma (±) ou qualquer uma das suas formas (-) ou ( + ) opticamente activas,

   (IV) (±) ou ( + ) ou (-) (II) ( + ) ou ( + ) ou (-) com um reagente básico ou ácido para obter um composto de fórmula (II) ou seu sal, com retenção de configuração, (iii) fazer reagir um composto de fórmula geral (II), na forma (±) ou suas formas (-) ou (+) opticamente activas,

   (II) (±) ou ( + ) ou (-) (I) ( + ) ou ( + ) ou (-) com um reagente ácido na presença de metanol, para obter um composto de fórmula (I) ou seu sal, com retenção de configuração, (iv) finalmente, resolver o composto de fórmula (I) ou seu sal, se na forma (±), nos seus isómeros ópticos.
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, incluindo também os passos de resolver um composto (±) racémico de fórmula (IV) nos seus isómeros ópticos e/ou transformar o composto 2 racémico ou seu isómero óptico no seu sal seguido, opcionalmente, por libertação do sal do composto.
3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, incluindo também os passos de resolver um composto (±) racémico de fórmula (II) nos seus isómeros ópticos e/ou transformar o composto racémico ou seu isómero óptico no seu sal seguido, opcionalmente, por libertação do sal do composto.
4. 4. Processo para a preparação do composto de fórmula (III) ou seu sal, em que X representa hidrogénio, cloro, bromo ou iodo, de um modo preferido, 2-cloro, que compreende,

   (IV) (±) ou ( + ) ou (-) (III) ( + ) ou ( + ) ou (-) (i) preparar o composto de fórmula geral (IV) ou seu sal, em qualquer das suas formas ópticas, através de um processo de acordo com o passo i) da reivindicação 1 ou 2, na presença de um catalisador ácido/básico num solvente adequado, proporcionado o ácido correspondente de fórmula (III) ou seu sal, com a mesma configuração que a do material de partida, e (ii) se desejado, finalmente, o composto racémico de fórmula (III) ou seu sal, se na forma (±) racémica, são resolvidos nas suas formas (-) e ( + ) opticamente puras correspondentes. 3
5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que um composto de fórmula (II) (2-halofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida ou seus isómeros opticamente activos ou seus sais, onde X representa um átomo de halogéneo, tal como substituintes cloro, bromo, iodo, de um modo mais preferido, 2-cloro, é preparado por um processo compreendendo,

   (II) (±) ou ( + ) ou (-) (i) tratar o composto de fórmula (IV) ou seu sal ou em qualquer das suas formas ópticas, com um reagente básico quando o material de partida está na forma racémica ou então com um catalisador acidico quando o material de partida está na forma opticamente activa, na presença de um solvente adequado; e (ii) finalmente, formar um sal do composto racémico de fórmula (II) que é resolvido nas suas formas (-) ou (+) opticamente puras correspondentes.
6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 5 que compreende a preparação do composto de fórmula (II), caracterizado por o reagente básico utilizando ser hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e t-butóxido de potássio. 4
7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 5 que compreende a preparação do composto de fórmula (II), em que o referido catalisador acidico utilizado é seleccionado do grupo consistindo de ácido acético, ácido p-toluenossulfónico, ácido trifluoroacético, ácido cloroacético, ácido perclórico, ácido fórmico ou ácidos minerais, tais como halogenetos de hidrogénio alcoólicos anidros ou ácido clorídrico aquoso, ácido sulfúrico, HBr ou uma sua mistura.
8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 5, 6 ou 7 que compreende a preparação de um composto de fórmula (II), em que o solvente utilizado é água, um álcool (Ci-C4), acetona, ácido acético, dimetilformamida, THF, DMSO, dioxano, DME ou suas misturas, de um modo preferido, uma mistura de água, metanol ou terc-BuOH.
9. 9. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 5 a 8, em que um composto de fórmula (II), (±)-(2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4B-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida, é resolvido nas suas formas ( + ) e (-) utilizando ácido 1- (R) ou 1-(S)-canforsulfónico-10 ou ácido tartárico, de um modo mais particular, ácido 1-(R) ou 1-(S)-canforsulfónico-10, na presença de um solvente, tal como água, acetona, acetato de etilo ou uma sua mistura, sendo o sal utilizado, opcionalmente, numa proporção molar de 0,5 até 1,1 equivalentes.
10. 10. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 5 a 8, em que o composto de fórmula (II), (±)-(2-clorofenil)- (6,7- di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetamida é convertido no sal correspondente seleccionado a partir de 5 D-canforsulfonato, L-canforsulfonato, D-tartrato, L-tartarato ou hidrogenossulfato.
11. 11. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 ou 5 a 10, em que o referido composto de fórmula (I) é metil(2-halofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2-c]pirid-5-il)acetato, ou seus isómeros ópticos activos ou seus sais, onde X representa um átomo de halogénio, tal como substituinte cloro, bromo, iodo, de um modo preferido, 2-cloro, compreendendo,

    (I) (±) ou ( + ) ou (-) (i) tratar o composto de fórmula (II) ou seus sais na forma racémica ou em qualquer das suas formas ópticas, com um reagente ácido, na presença de um solvente adequado; e (ii) formar um sal do composto racémico de fórmula (I) , que é resolvido nas suas formas (-) ou (+) opticamente puras correspondentes.
12. 12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o referido reagente acidico utilizado é seleccionado de ácido sulfúrico concentrado na gama de 1 equivalente até 50 equivalentes, de um modo preferido, a 0 °C até 5 °C ou a temperatura de refluxo do solvente utilizado. 6
13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que, o solvente utilizado é metanol na gama de 3 até 30 volumes, juntamente com um co-solvente tal como tolueno, DMSO ou xileno ou suas misturas.
14. 14. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que a duração do tratamento com um reagente acidico varia de 4 horas a 4 dias.
15. 15. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que a reacção é efectuada a uma temperatura na gama de 40 °C até 140 °C.
16. 16. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que um composto racémico de fórmula (I), é resolvido utilizando ácido 1-(R) ou 1-(S)-canforsulfónico-10, ácido (R) ou (S)-tartárico, mais particularmente, ácido l-(-R) ou 1-(S)-canforsulfónico-10, na presença de um solvente tal como água, acetona, acetato de etilo ou uma sua mistura.
17. 17. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que a mistura contendo proporções dos dois enantiómeros, (-)-I e (+)-I é quiralmente enriquecido para estereoisómero (+)-(1), ou enantiómero (-)-I é quiralmente removido de uma mistura variável dos estereoisómeros (-)-I e (+)-I.
18. 18. Processo para preparação de um composto de fórmula (IV) ou seu sal, 7 ο

    (V) (VII) (IV) (±) onde X representa um átomo de halogénio, tal como cloro, bromo ou iodo, de um modo mais particular, 2-cloro, que compreende, i) fazer reagir um composto de fórmula (V) ou seu sal de adição de ácido com um cianeto de fórmula geral (VII) em que o significado de M é metal alcalino, TMS, Cu e hidrogénio, seguido por reacção com um halogenobenzaldeído de fórmula (VI), em que X é um átomo de halogénio, e resolver o produto nos seus isómeros ópticos e, se desejado, libertá-lo do seu sal ou transformá-lo no seu sal; ou ii) fazer reagir um halogenobenzaldeído de fórmula geral (VI), em que o significado de X é átomo de halogénio com um cianeto de fórmula geral (VII), em que M é como definido anteriormente, seguido por adição in situ do composto de fórmula (V) ou seu sal de adição de ácido; ou iii) fazer reagir um halogenobenzaldeído de fórmula geral (VI), em que o significado de X é átomo de halogéneo, com um sulfito de hidrogénio de fórmula geral M'HSC>3 (VIII), onde M' é sódio, potássio ou lítio e finalmente, com um cianeto de fórmula geral (VII), em que 8 M é como definido anteriormente e, fazer reagir subsequentemente, in situ com o composto de fórmula geral (V) ou seu sal de adição de ácido; e iv) finalmente resolver o composto de fórmula (IV) resultante ou seu sal na sua forma (-) ou (+) opticamente pura do composto de fórmula (IV) ou seu sal.
19. 19. Processo de acordo com a reivindicação 18, em que a reacção é efectuada a uma temperatura entre 0 °C e 100 °C, excepto quando MCN é HCN gasoso, a temperatura da reacção pode descer até -30 °C.
20. 20. Processo de acordo com a reivindicação 18 ou 19, em que a reacção é efectuada num meio aquoso ou não aquoso contendo um ácido, tal como ácido acético ou ácido propiónico, metanol e HCl/MeOH.
21. 21. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 18 a 20, em que é utilizado um catalisador ácido, tal como ácido clorídrico seco, ácido p-toluenossulfónico ou ácido acético.
22. 22. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 18 a 21, em que o referido composto de fórmula (IV), ( + )-(2- clorofenil)-(6,7-di-hidro-4H-tieno[3,2—c]pirid-5- il)acetonitrilo, é resolvido nas formas (+) e (-) utilizando ácido 1 (R) ou 1(S)-canforsulfónico-10 ou ácido tartárico, de um modo mais particular, ácido 1(R) ou 1(S)- camforsulfónico-10, na presença de acetona, acetato de etilo ou uma sua mistura e água. 9
23. 23. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 18 a 21, em que um composto de fórmula (IV) ( + )- (2-clorofenil)-(6,7-di-hidro-4í/-tieno [3,2-c]pirid-5-il) acetonitrilo, nas formas (±) ou (-) ou (+) é convertido no seu sal, em que o sal reivindicado é D-canforsulfonato, L-canforsulfonato, D-tarnato, L-tartarato ou sulfato de hidrogénio.
24. 24. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 18 a 23, em que a racemização do isómero (-) do composto de fórmula (II) é efectuada numa mistura que pode conter o estereoisómero (+) para obter o composto (±) utilizando uma base tal como LDA, KOH, NaOH, K-t-BuOH, NaOMe, NaH ou KH num solvente adequado.
25. 25. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a racemização, se o isómero (-) do composto de fórmula (I) é efectuada numa mistura que pode conter estereoisómero (+) para obter o composto (+) utilizando uma base tal como LDA, NaOMe, NaH, KH num solvente adequado.
26. 26. Processo de acordo com a reivindicação 17, a resolução é efectuada na presença de acetona como um solvente na gama de 5 até 10 volumes, que pode conter água até 5%.
27. 27. Processo de acordo com a reivindicação 17, em que o referido agente quiral adequado utilizado está numa proporção molar de 1:1.
28. 28. Processo de acordo com a reivindicação 27, em que a temperatura é de 0 °C até à temperatura de refluxo do solvente. Lisboa, 28 de Fevereiro de 2007 10