PL89246B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych soli sulfonów kwasu 2,5-dwuhydroksybenzeno- sulfonowego. Nowe zwiazki odpowiadaja wzorowi ogólnemu 1, w którym R oznacza grupe alkiloarylowa, a B oznacza kation metalu alkalicznego, kation metalu ziem alkalicznych, kation amonowy albo kation alkiloaminy.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze sól kwasu chinonosulfonowego o wzorze 2, w którym B oznacza kation metalu alkalicznego lub amonowy, poddaje sie reakcji z kwasem sulfinowym o wzorze R—S02H, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji z sola metalu ziem alkalicznych lub alkiloamina.Chinony, stosowane jako zwiazki wyjsciowe, mozna otrzymywac z odpowiednich hydrochinonów przez utlenianie kwasem azotowym w srodowisku wodnym lub alkoholowym, jak to wynika z podanych przykladów.Korzystnie sposób otrzymywania sulfonów przeprowadza sie droga addycji kwasów sulfinowych do chinonów wedlug metody Hinsberga. W metodzie tej zastosowano po raz pierwszy kwasy chinosulfonowe, które przez reakcje z podstawionym kwasem sulfinowym daja sulfony kwasów hydrochinonosulfonowych, które z literatury chemicznej do dnia dzisiejszego nie sa znane.Reakcje prowadzi sie korzystnie w srodowisku wodnym albo wodno-alkoholowym, przy czym na ogól stosuje sie sól alkaliczna kwasu chinonosulfonowego. Reakcja przebiega wówczas w fazie jednorodnej i otrzymuje sie latwo sól alkaliczna sulfonu kwasu hydrochinonosulfonowego. Duza stabilnosc i rozpuszczalnosc w wodzie otrzymanego produktu pozwala na wydzielenie go z roztworu odbarwionego uprzednio weglem aktywnym, na przyklad przez odparowanie do sucha, zwlaszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Nastepnie oleista pozostalosc traktuje sie etanolem i zadany produkt wypada praktycznie w bialej postaci.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja bardzo ciekawe wlasnosci farmakodynamiczne, na przyklad wlasnosci hemostatyczne i powoduja silne obnizenie poziomu cholesterolu, trójglicerydów i tluszczu we krwi.Farmakodynamiczne wlasnosci zwiazków, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, sa zilustrowane na przykladzie soli sodowej 2,5-dwuhydroksy-4-sulfo-4/-metylodwufenylosulfonu, otrzymywanej wedlug sposobu opisanego w przykladzie I. 1) Ostra toksycznosc u myszy i szczurów2 89246 Myszy albinosy o 18—25 g Szczury Sprague-Dawley o 100—150 g Wartosc LD50 ustalono wedlug metody Reed i Muench.Sposób podania doustnie doustnie dozylnie dozylnie doustnie doustnie Tablica Rodzaj myszd v mysz? myszd mysz9 szczurd szczur? I LD50 ¦' (mg/kg) 5250 4950 952 933 8200 7650 1 Granice pewnosci (dla p = 0,95) (6026-4572) (5683-4311) (1046- 866) (1031- 845) (9414-7141) (8386-6976) 2) Dzialanie na sredni czas krwawienia.Sól sodowa 2,5-dwuhydroksy-4-sulfo-4'-metylodwufenylosulfonu powoduje przy dozylnym podaniu zmniejszenie sredniego czasu krwawienia u któlików, co oznaczono wedlug metody Roskam zmodyfikowanej przez Laporte (Chemotherapia 3,62,1961). Dzialanie zwiazku mozna zaobserwowac przy dawca 2,5-mikro- mola/kg. Po uplywie 1 godziny od podania sredni czas krwawienia obniza sie o 14%. Przy stosowaniu dawek wyzszych dzialanie progresyjnie wzrasta az do maksimum 50%. Dzialanie zwiazku utrzymuje sie na stalym poziomie przez co najmniej 4 godziny od podanfa. Przykladowo ilosc 10 mikromoli/kg powoduje zmniejszenie sredniego czasu krwawienia o 31,5% w ciagu pierwszej godziny, w drugiej godzinie o 33% i w czwartej o 32%. 3) Dzialanie obnizajace poziom tluszczu we krwi.Sól sodowa 2,5-dwuhydroksy-4-sulfo-4'-metylodwufenylosulfonu opóznia w duzym stopniu podwyzszanie sie zawartosci cholesterolu, trójglicerydów i calkowitej ilosci lipidów w plazmie u szczurów Sprague-Dawley, które byly traktowane preparatem Triton WR-1339 (M.Friedmann i S.O.Byers, J.Exptl.Med., 97, 117,1953).Wyniki uzyskane w tych doswiadczeniach podane sa w tablicy II. Zwierzeta otrzymaly wdanym przypadku Triton WR-1339 w ilosci 300 mg/kg i nastepnie podano im doustnie sól sodowa 2,5-dwuhydroksy-4-sulfo-4'-me- tylofenylosulfonu w ilosci 2 milimola/kg.Litera P podaje prawdopodobienstwo.• Calkowita ilosc cholesterolu, mg-%/ml plazmy A% w stosunku do tritonu P Wolny cholesterol, mg-%/ml plazmy .A % w stosunku do tritonu P Trójglicerydy, mg-%/ml plazmy A % w stosunku do tritonu P Calkowita ilosc lipidów, mg-%/ml plazmy A % w stosunku do Tritonu P Tablica II Triton 240,7±10,1 61,5±3,9 888,2±44,9 2833±164,9 Triton + sól sodowa 2,5-dwuhydroksy-4- sulfo-4 '-metylodwu- fenylosulfonu 210,0±8,7 -13% 0,025 48,9±1,8 -20% 0,005 669,1±25,7 -25% P<0,001 - 2243,0±97,0 -21% 0,005 Proponowana dawka dla ludzi wynosi 1—2 g dziennie. Korzystna postacia farmaceutyczna sa tabletki i kapsulki zawierajace 250 mg albo 500mg substancji czynnej o wzorze 1.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek.Przyklad I. Otrzymywanie 2,5-dwuhydroksy-4-sulfo-4'-metylodwufenylosulfonu.Sól sodowa. W szklanej rurze o pojemnosci 3 I z silnym mieszadlem mechanicznym zawiesza sie 160g kwasu p-toluenosulfinowego w 1000 ml wody i nastepnie dodaje porcjami 208 g chinonosulfonianu sodowego.Miesza sie wciagu 4godzin, po czym usuwa wode pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc traktuje sie etanolem, odsacza i przemywa najpierw etanolem i nastepnie eterem etylowym. Otrzymuje sie 277 g soli sodowej 2,5-dwuhydroksy-4-sulfo-4'-metylodwufenylosulfonu. Widmo w podczerwieni uzyskane przy zastosowaniu table¬ tki KBr wykazuje maksima przy nastepujacych czestotliwosciach: 3220, 1425, 1225, 1200, 1120, 1040, 890 i 670 cm"—1.Przyklad II. Otrzymywanie 2,5-dwuhydroksy-4-sulfo-4'-metylodwufenylosulfonu.Sól wapniowa. W 100 ml destylowanej wody rozpuszcza sie 5 g soli sodowej, 2,5-dwuhydroksy-4-sulfo-4'- metylodwufenylosulfonu i roztwór ten daje sie na kolumne zawierajaca 50 g silnie kwasnej zywicy kationowy- miennej (LAB I, Merck).Otrzymany, silnie kwasny* roztwór zobojetnia sie weglanem wapniowym, saczy i odparowuje do sucha.Pozostala substanqe stala rozpuszcza sie w alkoholu i zateza. Nastepnie dodaje sie eter etylowy i otrzymuje 4,4 g soli wapniowej 2,5-dwuhydroksy-4-sulfo-4'-metylodwufenylosulfonu. Widmo w podczerwieni przy zastoso¬ waniu tabletki KBr wykazuje maksima przy nastepujacych czestotliwosciach: 3410, 1630, 1210, 1150, 1045 i 810 cm--1.Przyklad III. Otrzymywanie 2,5-dwuhydroksy-4-sulfo-4'-metylodwufenylosulfonu.Sól dwuetyloaminowa. Roztwór 5 g soli sodowej 2,5-dwuhydroksy-4-sulfo-4'-metylodwuf3nylosulfonu w 100 ml destylowanej wody przepuszcza sie przez kolumne z50g silnie kwasnej zywicy kationowymiennej (LAB I, Merck).Otrzymany silnie kwasny roztwór zobojetnia sie dwuetyloamina, saczy i odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w alkoholu i wytraca eterem etylowym. Otrzymuje sie 3,9 g soli dwuetyloaminowej 2,5-dwuhy- droksy-4-sulfo-4'-metylodwufenylosulfonu o temperaturze topnienia 275°C (z rozkladem). Widmo w podczer¬ wieni (KBr) wykazuje maksima przy nastepujacych czestotliwosciach: 3320, 1420, 1300, 1190, 1140, 1100, 1045,805 i 655 cm"1. PL

Claims (6)

1. Zastrzezen i a patento we 1. Sposób wytwarzania nowych soli sulfonów kwasu 2,5-dwuhydroksybenzenosulfonowego o wzorze ogólnymi, w którym R oznacza grupe alkiloarylowa, aB oznacza kation metalu alkalicznego lub kation amonowy, znamienny tym, ze chinon o wzorze 2, w którym B ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z kwasem sulfinowym o wzorze R-S02 H, w którym R ma wyzej podane znaczenie.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w polarnym rozpuszczalniku, zwlaszcza w wodzie albo w mieszaninie wody i alkoholu.
3. 3. Sposób wytwarzania nowych soli sulfonów kwasu 2,5-dwuhydroksybenzenosulfonowego o wzorze ogólnymi, w którym R oznacza grupe alkiloarylowa, aB oznacza kation metalu ziem alkalicznych, zna¬ mienny tym, ze chinon o wzorze 2, w którym B oznacza kation metalu alkalicznego lub amonowy poddaje sie reakcji z kwasem sulfinowym o wzorze R—S02H, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji wymiany z sola metalu ziem alkalicznych.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w polarnym rozpuszczalniku, zwlaszcza w wodzie albo w mieszaninie wody i alkoholu.
5. 5. Sposób wytwarzania nowych soli sulfonów kwasu 2,5-dwuhydroksybenzenosulfonowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkiloarylowa, a B oznacza kation alkiloaminy, znamienny tym, ze chinon o wzorze 2, w którym B oznacza kation metalu alkalicznego lub amonowy poddaje sie reakcji z kwasem sulfinowym o wzorze R—S02 H, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji z alkiloamina.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w polarnym rozpuszczalniku, zwlaszcza w wodzie albo w mieszaninie wody i alkoholu.89 246 Wzór SO3.B Wzór Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL