PL104356B1 - Sposob wytwarzania optycznie czynnych izomerow szesciowodorodwubenzopiranonow - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia optycznie czynnych izomerów szesciowodoro¬ dwubenzopiranonów takich, jak optycznie czyn¬ ne 1-hydroksy- 3-podstawione- 6,6-dwumetylo- -6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H- dwuben- zo[b,d]-piranony-9, w których atomy wodoru w polozeniu 6a i lOa maja konfiguracje cis lub trans.

Wiadomo, ze niektóre l-hydroksy-3-podstawio- ne- 6,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodo- ro-9H-dwubenzo[b,d]-piranony-9 stanowia uzy¬ teczne zwiazki ze wzgledu na ich dzialanie na centralny uklad nerwowy ssaków. Racematy ta¬ kich zwiazków, w których atomy wodoru znaj¬ dujace sie w polozeniu 6a i lOa maja wzajemna orientacje trans, posiadaja szczególne znaczenie w leczeniu stanów lekowych, stanów depresyj¬ nych i do znieczulen. Zastosowanie tych zwiaz¬ ków przedstawiono w opisach patentowych Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3953603, 3928598 i 3944673, przy czym szczególna uwage poswiecono zastosowaniu dl-racematu 6a,10a- -trans- 1- hydroksy- 3-(l,l- dwumetyloheptylo)- -6,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- -9H- dwubenzo[b,d]-piranonu-9, znanego obecnie pod nazwa Nabilone.

Ostatnio stwierdzono, ze po rozdzieleniu race- micznych cis i trans izomerów, wyzej wymienio¬ nych szesciowodorodwubenzopiranonów, otrzymu¬ je sie optycznie czynne izomery o róznych wlasci- wosciach biologicznych. Okazalo sie, ze jeden z optycznie czynnych izomerów, zarówno cis jak i trans szesciowodorodwubenzopiranonów, jest aktywniejszy od drugiego izomeru pod wzgledem dzialania na centralny uklad nerwowy ssaków.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie optycznie czynne izomery niektórych, podstawio¬ nych w pozycji 3, cis- i trans-l-hydroksy-6,6-dwu- metylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H- dwu- benzofb,d]-piranonów-9, przy czym w sposobie tym stosuje sie nowe zwiazki posrednie.

Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku optycznie czynne izomery szesciowodorodwubenzo- piranonu okresla wzór ogólny 1, w którym atomy wodoru w polozeniu 6a i lOa znajduja sie w kon¬ figuracji cis lub trans, a R4 oznacza grupe alki¬ lowa o 5—10 atomach wegla.

Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze optycznie czynny norpinanon o ogólnym wzorze 2, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem Lewisa lub z kwa¬ sem protonowym, w temperaturze 0—80°C, w or¬ ganicznym rozpuszczalniku, zwlaszcza w chlorow¬ cowanym lub aromatycznym weglowodorze.

Jak wyzej podano, podstawnik R4 oznacza grupe alkilowa o 5—10 atomach wegla. Okreslenie gru¬ pa alkilowa o 5—10 atomach wegla oznacza za¬ równo grupy o lancuchu prostym, jak i rozgalezio¬ nym takie, jak grupa n-pentylowa, n-heksylowa, n-oktylowa, n-heptylowa, n-decylowa, 1-metylo- 104 3563 pentylowa, 1-metyloheksylowa, 1,2-dwumetylohek- sylowa, 1,1-dwumetyloheptylowa, l,l-dwuetylopen- tylowa, 1,2,3-trójmetyloheptylowa, 2-etyloheksylo- wa, 3-propylopentylowa, 1,3-dwumetylooktylowa, 2,2-dwumetylooktylowa i 2,3-dwumetylopentylowa.

Korzystnym kwasem protonowym jest kwas p-toluenosulfonowy. Korzystnymi kwasami Lewi¬ sa sa zwlaszcza takie zwiazki, jak chlorek cyno¬ wy, trójfluorek boru i chlorek glinowy. Szczegól¬ nie korzystny proces polega na reakcji (+)-4-4- -(alkjlo- 2,6- dwuhydroksyfenylo)- 6,6- dwumety- lonorpinanonu-2, w którym grupa alkilowa w po¬ zycji 4 zawiera 5—10 atomów wegla, z chlorkiem cynowym. W procesie tym wytwarza sie odpo¬ wiedni (—)-6a,10a-trans-l-hydroksy-3-(alkilo)-6,6- -dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H- -dwubenzo[b,d]-piranon-9, w którym grupa alki¬ lowa w pozycji 3 zawiera 5—10 atomów wegla.

Optycznie czysty 4-(4-podstawiony-2,6-dwuhy- lroksyfenylo)-6,6-dwumetylonorpinanon-2 o wzo¬ rze 2 wytwarza sie na drodze reakcji optycznie czystych izomerów 6,6-dwumetylo-2,4-dwuacetoksy- norpinenu-2 i 6,6-dwumetylo-2,2-dwuacetoksynor- pinonu-3 z rezorcyna, zawierajaca w pozycji 5 podstawnik R4 o wyzej podanym znaczeniu. Do¬ kladniej, optycznie czysty 4-(4-podstawiony-2,6- -dwuhydroksyfenylo)-6,6- dwumetylonorpinanon-2 o wzorze 2 otrzymuje sie na drodze reakcji optycz¬ nie czystych izomerów d lub 1 pochodnej 2,2-dwu- acetoksynorpinonu lub 2,4-dwuacetoksynorpinonu z 5-podstawiona rezorcyna, w obecnosci kwasu.

Czystosc optyczna zwiazku dotyczy tylko kon¬ figuracji norpinanonu, stanowiacego fragment czasteczki i nie dotyczy konfiguracji podstawni- ka R4. W zwiazku z tym, jezeli R4 oznacza grupe zawierajaca centra asymetrii, to nie jest prowa¬ dzony rozdzial mozliwych stereoizomerów. (+)-izomer zwiazku o ogólnym wzorze 2 wy¬ twarza sie z (—)-2,4-dwuacetoksynorpinenu-2 lub z (+)-2,2-dwuacetoksynorpinenu-3. Natomiast (—)-izomer zwiazku o ogólnym wzorze 2 wytwa¬ rza7 sie z (+)-2,4-dwuacetoksynorpinenu-2 lub (—)-2,2-dwuacetoksynorpinenu-3.

Reakcje kondensacji pochodnej 2,2-dwuacetoksy- norpinenu lub pochodnej 2,4-dwuacetoksynorpine- nu z podstawiona rezorcyna przeprowadza sie przez zmieszanie w przyblizeniu równomolowych ilosci obu tych reagentów w obecnosci okolo rów- nomolowej ilosci kwasu. W reakcji tej mozna sto¬ sowac kwasy protonowe, jak kwas solny, siarko¬ wy, fosforowy, p-toluenosulfonowy i p-bromoto- luenosulfonowy, jak równiez kwasy Lewisa, takie jak trójfluorek boru, chlorek cynowy i trójbro- mek boru. Korzystnie stosuje sie kwas p-tolueno¬ sulfonowy.

Reakcje te najkorzystniej prowadzi sie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym. W tym ce¬ lu mozna stosowac wiele rozpuszczalników tego typu, jak chlorowcowane weglowodory, np. chlo¬ roform, dwuchlorometan, chloroetan, 1,2-dwuchlo- roetan i 1,1-dwubromoetan, weglowodory aroma¬ tyczne np. benzen, toluen, chlorobenzen, n-ksylen i p-ksylen, etery, np. eter dwuetylowy oraz zwiaz¬ ki alifatyczne, np. heksan.

Reakcje, w której wytwarza sie zwiazki o ogól- 4 356 4 nym wzorze 2, prowadzi sie w temperaturze od —50°C do 80°C, a korzystnie w temperaturze od 0°C do 30°C. Optymalna jest zwykle temperatura otoczenia w zakresie 20—304C. Normalnie reakcja ta jest zasadniczo zakonczona w ciagu 2—4 go¬ dzin, przy czym w szczególnych przypadkach czas reakcji moze wynosic godzine lub mniej az do 72 godzin. Czas reakcji zalezy czesciowo od tempe¬ ratury. io Przykladowo, reakcje kondensacji prowadzi sie nastepujaco. W przyblizeniu równomolowe ilosci optycznie czystej pochodnej norpinenu np. (+)-6,6- -dwumetylo-2,2-dwuacetoksy-3-norpinenu i 5-pod- stawionej rezorcyny takiej jak 5-n-pentylore- zorcyna, miesza sie w typowym obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym, jak benzen i otrzyma¬ ny roztwór, w obecnosci równomolowej ilosci kwa¬ su protonowego, np. kwasu siarkowego, miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu 4 godzin. Pro- duktem tej reakcji jest optycznie czysty (+)-4- -(4- n-pentylo- 2,6- dwuhydroksyfenylo)-6,6-dwu- metylonorpinanon-2. Zwiazki te latwo wyodrebnia sie, przemywajac mieszanine poreakcyjna lagod¬ na zasada, jak wodoroweglan sodowy i usuwajac rozpuszczalnik. Wytworzone w ten sposób 4-(4- -podstawione- 2,6- dwuhydroksyfenylo)- 6,6- dwu- metylonorpinanony-2 o ogólnym wzorze 2 tworza zwykle dobrze krystalizujace osady, które w ra¬ zie potrzeby mozna latwo oczyscic znanymi me¬ todami, np. przez krystalizacje z rozpuszczalni¬ ków takich, jak benzen, heksan, cykloheksan, oktan i tym podobne.

Przykladami wytworzonych optycznie czynnych 4- (4- podstawionych- 2,6- dwuhydroksyfenylo)- -6,6-dwumetylonorpinanonów-2 sa nastepujace 85 zwiazki: (+)-4-(4-n-oktylo-2,6-dwuhydroksyfenylo)-6,6- -dwumetylonorpinanon-2, (—)-4-[4-(l-metyloheksylo)-2,6-dwuhydroksyfe- 40 nylo]-6,6-dwumetylonorpinanon-2, (—)-4-[4-(l,2-dwumetylobutylo]-2,6-dwuhydroksy- fenylo-6,6-dwumetylonorpinanon-2.

Wytworzone w ten sposób 4-(4-podstawione- 45 -2,6- dwuhydroksyfenylo)- 6,6- dwumetylonorpi- nanony-2 o ogólnym - wzorze 2, przeksztalca sie nastepnie w optycznie czynne izomery albo 6a,10a- cis- 1- hydroksy- 3- podstawionych- 6,6- -dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H- 50 -dwubenzo[b,d]piranonów-9, albo 6a,10a-trans-l- -hydroksy- 3- podstawionych- 6,6- dwumetylo- -6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H- dwuben- zo[b,d]piranonów-9 o ogólnym wzorze 1. * Reakcja (+)-norpinanonu prowadzi do otrzyma- 55 nia (—)-szesciowodorodwubenzopiranonu, a reak¬ cja (—)-norpinanonu prowadzi do otrzymania (+)-szesciowodorodwubenzopiranonu. Reakcja ta przebiega latwo w obecnosci kwasu, zazwyczaj W obojetnym rozpuszczalniku organicznym. eo Do normalnie stosowanych rozpuszczalników naleza chlorowcowane weglowodory, jak chloro¬ form, dwuchlorometan, 1,2-dwubromoetan i chloro- propan, rozpuszczalniki aromatyczne jak benzen toluen, chlorobenzen i ksylen oraz alkohole ta- 65 kie, jak etanoL104 356 6 W procesie wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 stosuje sie kwasy protonowe lub kwasy Lewisa. W przypadku stosowania kwasu protono¬ wego glównym produktem jest optycznie czysty izomer cis, jezeli natomiast stosuie sie kwas L^ wisa glównym produktem jest izomer trans.

Dlatego tez korzystnie, optycznie czynny izomer podstawionego w pozycji 3 6a,10a-cis-l-hydroksy- d,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- -9H-dwubenzo[b,d]piranonu-9 otrzymuje sie na drodze reakcji optycznie czynnego 4-(4-podstawio- nego- 2,6- dwuhydroksyfenylo)- 6,6- dwumetylo- norpinanonu-2 z kwasem protonowym, w obojet¬ nym rozpuszczalniku organicznym. Natomiast optycznie czynny izomer podstawionego w pozycji 3 6a,10a- trans- 1- hydroksy- 6,6- dwumetylo- -6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H- dwuben- zo[b,d]piranonu-9, korzystnie otrzymuje sie na drodze reakcji optycznie czynnego 4-(4-podstawio- nego- 2,6- dwuhydroksyfenylo)- 6,6- dwumetylo- norpinanonu-2 z kwasem Lewisa, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym.

Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie w reakcji prowadzonej w temperaturze 0°C—80°C.

Ogólnie, w przypadku stosowania kwasu proto¬ nowego, reakcje korzystnie prowadzi sie w tem¬ peraturze 30—80°C, a w obecnosci kwasów Lewi¬ sa reakcje korzystnie prowadzi sie w temperatu¬ rze 0—30°C. Jednak w obu przypadkach reakcja moze przebiegac w wyzej podanym zakresie tem¬ peratur. Czas reakcji wynosi od 8 do 36 godzin i zazwyczaj jest wystarczajacy do osiagniecia cal¬ kowitego przereagowania. Czesto stosuje sie krót¬ sze lub dluzsze czasy reakcji, zaleza one jednak czesciowo od temperatury reakcji.

Produkt o ogólnym wzorze 1 wyodrebnia sie latwo przez calkowite odmycie z mieszaniny re¬ akcyjnej resztek kwasu, na przyklad przez prze¬ mycie roztworu organicznego wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, a nastepnie usuniecie rozpuszczalnika. Oczyszczenie tak otrzymanego produktu mozna przeprowadzic standardowa me¬ toda chromatografii oddzielajac przy tym 6a,10a- -cis-szesciowodorodwubenzopiranon od 6a,10a- -trans-szesciowodorodwubenzopiranonu.

Ogólnie przeksztalcenie pochodnej norpinanonu w odpowiedni szesciowodorodwubenzopiranon o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w reakcji norpinanonu z okolo 1—10 molowym nadmiarem kwasu, wynoszacym korzystnie okolo 1—3 moli.

W razie potrzeby 6a,10a-cis-szesciowodorodwu- benzopiranon przeksztalca sie w odpowiedni 6a,10a-trans-izomer przez reakcje z chlorkiem gli¬ nowym. 6a,10a- cis- szesciowodorodwubenzopiranony oprócz tego, ze same sa aktywne farmakologicz¬ nie, sluza równiez jako zwiazki posrednie do otrzymywania nieco bardziej aktywnych 6a,10a- -transi-izomerów. Szczególne znaczenie w leczeniu stanów depresyjnych i lekowych maja (—)-izome- ry 6a,10a-trans-izomerów. Z kolei (+)-izomery 6a,10a-trans-izomerów stanowia szczególnie war¬ tosciowe zwiazki posrednie. Tak na przyklad gru¬ pe 9-ketonowa w (+)-izomerze trans-1-hydroksy- -3- (1,1- dwumetyloheptylo)- 6,6- dwumetylo- -6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H- dwuben- zo[b,d]piranonu-9 mozna zredukowac otrzymujac odpowiedni (+)-trans-l,9R-dwuhydroksy-3-(l,l- -dwumetyloheptylo)- 6,6-dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- -szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranonu-9 moz- na zredukowac otrzymujac odpowiedni (+)-trans- -1,9R- dwuhydroksy-, 3- (1,1- dwumetyloheptylo)- -6,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro-9H- -dwubenzo[b,d]piran, który jest wartosciowy ze wzgledu na dzialanie na centralny uklad nerwo- wy u ssaków, jak wykazano w standardowym tes¬ cie badania aktywnosci na myszach.

Jak juz wspomniano, niektóre szesciowodoro¬ dwubenzopiranony stosuje sie jako srodki znieczu¬ lajace dla ssaków, a takze do leczenia stanów le- kowych, depresyjnych i podobnych schorzen zwiazanych z centralnym ukladem nerwowym.

Cis- 1-hydroksy- 3-podstawiony- 6,6-dwumetylo- -6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H- dwuben- zo[b,d]piranon-9, w postaci racemicznej, jest uzy- teczny farmakologicznie jako taki i jako zwiazek posredni, natomiast odpowiednie dl-trans izomery wykazuja normalnie nieco silniejsze dzialanie bio¬ logiczne. Poszczególne izomery optyczne dii 6a,10a-cis- i 6a,10a-trans-szesciowodorodwubenzo- t5 piranonów, wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku, sa uzyteczne zarówno do leczenia stanów lekowych i depresyjnych oraz jako zwiazki po¬ srednie. Poszczególne, farmakologicznie czynne, optyczne izomery cis- i trans-szesciowodorodwu- 50 benzopiranonów stosuje sie w taki sam sposób, jak odpowiednie racematy opisane w wyzej wy¬ mienionych publikacjach. Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, przy czym przyklad I dotyczy wytwarzania zwiazku wyjscio- wego.

Przyklad I. (+)-4-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)- -2,6- dwuhydroksyfenylo]- 6,6- dwumetylonorpi- nanon-2 4§ Roztwór 1,19 g (—)-6,6-dwumetylo-2,4-dwuaceto- ksynorpinonu-2 i 1,18 g 5-(l,l-dwumetyloheptylo)- -rezorcyny w 50 ml chloroformu, zawierajacy * 0,95 g jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowe- go, pozostawiono w temperaturze 25°C na 4 godzi¬ ny. Nastepnie mieszanine reakcyjna rozcienczono 100 ml eteru dwuetylowego i otrzymany roztwór przemyto 10% wodnym roztworem wodorowegla¬ nu sodowego i woda, po czym osuszono i odparo¬ wano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem, uzyskujac produkt w postaci pólkrystalicz- nego osadu. Produkt ten ucierano z 25 ml n-hek- sanu i przesaczono.

Otrzymano 1,30 g (+)-4-4-(l,l-dwumetylohepty¬ lo)- 2,6- dwuhydroksyfenylo- 6,6- dwumetylonor- pinanonu-2. Temperatura topnienia wynosi 171— 56 174°C, [a]2j5 +55,8° (c = 1, CHC18), analiza: obli¬ czono dla CMHOTOs: C 77,38, H 9,74, znaleziono: C 77,59, H 9,83, 1H NMR (CDC1* + DMSOd6) <5 = = 8,05 (s, 2H, fenolowa OH), 6,35 (s, 2H), 4,05 (t, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,45 i(m, 5H), 1,35 (s, 3H), 1,15 eo (m, 19H), 0,95 (s, 3H), IR (KBr) 1668 cm-* karbo- nyl, widmo masowe m/e = 372 (M+).

Postepujac wyzej opisanym sposobem przeksztal¬ cono 1,18 g (+)-6,6-dwumetylo-2,2-dwuacetoksy- norpinenu-3 w (+)-4-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)- 95 -2,6- dwuhydroksyfenylo]- 6,6- dwumetylonorpina- 507 non-2, posiadajacy identyczne wlasciwosci fizycz¬ ne, jak produkt z przykladu I.

Przyklad II. (—)-cis-1 -hydroksy-3-(l,1 -dwu- metyloheptylo)- 6,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- -szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranon-9 Roztwór 372 mg (+)-4-[4-(l,l-dwumetylohepty- lo)- 2,6- dwuhydroksyfenylo]- 6,6- dwumetylonor- pinanonu-2 w 25 ml chloroformu, zawierajacy 196 ml jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowe- go, ogrzewano do wrzenia i mieszano w ciagu 24 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna schlo¬ dzono, do temperatury pokojowej, rozcienczono ml wody i ekstrahowano kilkakrotnie 25 ml porcjami eteru dwuetylowego. Ekstrakty eterowe polaczono, przemyto 10% wodnym roztworem wo¬ doroweglanu sodowego i woda, osuszpno i odpa¬ rowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem, uzyskujac 380 mg produktu w postaci bia¬ lej pianki.

Surowy produkt poddano chromatografii na ko¬ lumnie z handlowym zelem krzemionkowym Woelm o aktywnosci II, stosujac jakof eluent 5% roztwór eteru dwuetylowego w benzenie. Po od¬ parowaniu, rozpuszczalnika z odpowiednich frak¬ cji uzyskano 228 mg (^-)-cis-l-hydroksy-3-(l,l- -dwumetyloheptylo)T 6,6-dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- -szesciowodoro-9H-dwnbenzo[b,d]piranonu-9. Tem^ peratura topnienia 139,3—141°C, [a]*J —50,0° (c = - = 1, CHClj), widmo masowe m/e obliczony dla CwH,fl08 372,2664 znaleziony 372,2665.

Przyklad m. (—)-cis-l-hydroksy-3-(l,l-dwu¬ metyloheptylo)- 6,6i dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- -szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranon-9 Postepowano, jak w przykladzie II z ta róznica, ze piankowa pozostalosc, uzyskana po odparowa¬ niu rozpuszczalnika z ekstrakcji, poddano chro¬ matografii na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent benzen i benzen, zawierajacy niewielka ilosc eteru dwuetylcwego. Po odparowaniu frakcji, zawierajacych produkt, otrzymano 200 mg (—)-cis- -1-hydrpksy- 3-(l,l- dwumetyloheptylo)- 6,6-dwu¬ metylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H- dwu- benzo[b,d]piranonu-9, identycznego z produktem, uzyskanym w przykladzie U, oraz okolo 100 mg odpowiedniego (—)-trans-szesciowodorodwubenzo- piranonu, identycznego z produktem, uzyskanym w nizej zamieszczonym przykladzie VII.

Przyklad IV. (—)-cis- i (—)-trans-l-hydro- ksy- 3- (1,1- dwumetyloheptylo)- 6,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H-tftirubenzo[b,d]pi- ranon-0 Postepowano ogólnie, jak w przykladzie II z ta róznica, ze jako rozpuszczalnik stosowano benzen, a stan wrzenia utrzymywano tylko w ciagu 4 go¬ dzin; Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano 455 mg mieszaniny, zawierajace} izomery cis i trans w stosunku okolo 1:1. Surowy produkt poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent benzen zawierajacy do 3% octanu etylu, i otrzymano 140 mg zasadniczo czystego trans-izomeru i 154 mg zasadniczo czys- tgf& cis-izomeru, identycznych pod wzgledem analitycznym z produktami, uzyskanymi odpo¬ wiednio w przykladach vii i II. 4 356 ^ 8 Przyklad V. (—)-cis- i (—)-trans-l-hydroksy- -3- (1,1- dwumetyloheptylo)- 6,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H-dwubenzo[b,d]pi- ranon-9. 300 mg (+)-4-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)-2,6-dwu- hydroksyfenylo]-6,6-dwumetylonorpinanonu-2 roz¬ puszczono w 25 ml etanolu, zawierajacego 25 ml 6N kwasu solnego i calosc utrzymywano we wrze¬ niu w ciagu 16 godzin. Nastepnie mieszanine schlodzono i oczyszczono, jak w przykladzie II, uzyskujac jako pozostalosc olej, który krystalizo¬ wal po dodaniu heksanu, dajac 20 mg produktu, który zidentyfikowano metoda chromatografii cienkowarstwowej jako mieszanine izomerów cis !5 i trans, w stosunku okolo 1:1, identycznych pod wzgledem analitycznym z produktami, otrzyma¬ nymi odpowiednio w przykladach II i VII.

Przyklad VI. (—)-cis- i (—)-trans-l-hydro- ksy- 3- n-pentylo- 6,6-dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- -szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranon-9 632 mg (+)-4-(4-n-pentylo-2,6-dwuhydroksyfeny- lo)-6,6-dwumetylonorpinanonu-2 rozpuszczono w ml chloroformu, dodano 380 mg jednowodzia- 2g nu kwasu p^-toluenosulfonowego i calosc utrzy¬ mywano we wrzeniu w ciagu 24 godzin. Analiza mieszaniny poreakcyjnej wykazala calkowite przeksztalcenie substratu w przyblizeniu w rów¬ ne ilosci wymienionych izomerów cis- i trans- ^ -szesciowodoródwubenzo[b,d]piranonu. Mieszanine poreakcyjna poddano obróbce, jak w przykladzie II, otrzymujac mieszanine produktów w postaci pianki.

Przyklad VII. (—)-trans-l-hydroksy-3-(l,l- -dwumetyloheptylo)- 6,6-dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- -szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranon-9.

Do roztworu 372 mg (+)-4-[4-(l,l-dwumetylo¬ heptylo)- 2,6-dwuhydroksyfenylo]- 6,6-dwumetylo- _ nórpinanonu-2 w 2$ ml chloroformu dodano w jednej porcji 1,0 ml chlorku cynowego. Calosc mieszano w temperaturze 25°C w ciagu 16 go¬ dzin, po czym dodano do 50 g lodu.

Uwodniona mieszanine reakcyjna ekstrahowano kilkakrotnie 52 ml porcjami eteru dwuetylowego, ** ekstrakty eterowe polaczono, przemyto 2N roz¬ tworem kwasu solnego, po czym 5% wodnym roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego. Nastepnie war¬ stwe organiczna przemyto woda, osuszono i odpa¬ rowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie- 50 niem, uzyskujac 372 mg surowego produktu w postaci pianki. Produkt ten poddano chroma* tografii na kolumnie z zelem krzemionkowym Woelm o aktywnosci II, stosujac jako eluent ben¬ zen. Frakcje zawierajace Wedlug chromatografii 55 cienkowarstwowej jeden skladnik, odparowano, otrzymujac 305 mg (—)-trans-l-hydroksy-3-(l,l- -dwumetyloheptylo)- 6,6-dwumetylo- 6a6a,7,8,10,10a- -szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranonu-9. [a]g —52,3° (c = l, CHC1,), widmo masowe: obli- •* czono dla C^H^O* 372,2694 m/e znaleziony 372,2667. , Po odparowaniu frakcji, zawierajacych wedlug chromatografii cienkowarstwowej drugi skladnik, otrzymano 55 mg (—)-cis-l-hydrofcsy-3-(l,l-dwu* si metyloheptylo)- 6,6- dwumetylo- 6,6a,7,S,10,10a-104356 9 10 -szesciowodoro-flH-dwubenzo[b,d]piranonu-9, o [a]*| ^50° (c=l,0jCHCli).

Przyklad VIII. (—)-cis- i (—)-trans-l-hydro- ksy- 3- (1,1- dwumetyloheptylo- 6,6- dwumetylo- -6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro- 9H-dwubenzo[b,d]pi- ranon-9 mg (+)-4-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)-2,6-dwu- hydroksyfenylp]-6,6-dwumetylonorpinanonu-2 za¬ dano 1 ml eteratu trójfluorku boru i utrzymywa¬ no w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny. Nastep^ nie mieszanine poreakcyjna wylano na lód i eks¬ trahowano eterem dwuetylowym, warstwe orga¬ niczna przemyto 5% roztworem wodoroweglanu sodowego, osuszono i odparowano do sucha.

Otrzymana pozostalosc poddano analizie metoda chromatografii cienkowarstwowej, która wyka¬ zala, ze produkt ten stanowi mieszanine 3 :1 izo¬ merów trans i cis, identycznych z produktami, uzyskanymi odpowiednio w przykladzie VII i II.

Przyklad IX, (—)-cis- i (—)-trans-l-hydro- ksy- 3-(l,l- dwumetyloheptylo)-; 6,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H-dwubenzo[b,d]pi- ranon-9 Wytworzono zawiesine 50 mg tego samego nor- pinanonu, jak w przykladzie VIII w 5 ml chlorku metylenu i dodano 0,2 ml chlorku cynowego. Ca¬ losc mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu godzin, po czym analiza metoda chromatografii cienkowarstwowej wykazala, ze norpinanon zostal przeksztalcony w mieszanine 9:1 trans i cis izo¬ merów, identycznych z produktami otrzymanymi odpowiednio w przykladach VII i II.

Przyklad X. (—)-cis- i (—)-trans-l-hydro- ksy- 3-(l,l- dwumetyloheptylo)- 6,6- dwumetylo- -6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H-dwubenzo[b,d]pi- ranon-9 Postepowanie, jak w przykladzie IX, z ta róz¬ nica, ze jako rozpuszczalnik stosowano benzen i calosc najpierw mieszano w ciagu dwóch go¬ dzin w temperaturze otoczenia, a nastepnie w cia¬ gu 4 godzin w temperaturze wrzenia i ponownie w temperaturze otoczenia w ciagu 16 godzin.

Analiza metoda chromatografii cienkowarstwowej wykazala 100% przeksztalcenie substratu w mie¬ szanine 9:1 trans i cis izomerów identycznych z produktami otrzymanymi odpowiednio w przy¬ kladach VII i II.

Przyklad XI. (—)-cis- i (—)-trans-l-hydro- ksy- 3-(l,i- dwumetyloheptylo)- 6,6- dwumetylo* -6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro^ 9H-dwubenzo[b,d]pi- ranon-9 50 mg (+)-4-[4-p,i^ hydroksyfenylo]-6,6-dwumetylonorpinahonu-2 roz¬ puszczono w 5 ml chlorku metylenu i dodano 0,2 ml eteratu trójfluorku boru. Calosc mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 1 godziny i do¬ dano nastepna porcje 0,2 ml eteratu trójfluorku boru, po czym kontynuowano mieszanie w ciagu nastepnych 4 godzin. Mieszanine poreakcyjna ana¬ lizowano metoda chromatografii cienkowarstwo¬ wej, która wykazala, ze norpinanon zostal prze¬ ksztalcony w mieszanine zawierajaca glównie izo¬ mer trans, identyczna z produktem, otrzymanym w przykladzie VII, oraz niewielka ilosc izomeru cis, identycznego z produktem otrzymanym w przy¬ kladzie II.

Przyklad XII. (—)-cis- i (—)-trans-l-hydro- ksy- 3-n-pentylo- 6,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- -szesciowodóro-9H-dwubenzo [b,d] piranon-9. 632 mg (-p)-4-(4-n-pentylo-2,6-dwuhydroksyfeny- lo)-6,6-dwumetylonorpinanonu-2 poddano dzialaniu 780 mg chlorku cynowego w temperaturze otocze¬ nia w ciagu 6 godzin. Analiza metoda chromato¬ grafii cienkowarstwowej wykazala, ze norpinanon zostal przeksztalcony w mieszanine wyzej wymie¬ lo nionych izomerów cis- i trans-szesciowodorodwu- benzo[b,d]piranonów i ze glówny produkt stano¬ wi izomer trans. Mieszanine poreakcyjna przero-. biono i oczyszczono, jak w przykladzie II, otrzy¬ mujac 622 mg polaczonych produktów w postaci pianki.

Przyklad XIII. (—)-trans-l-hydroksy-3-n- -pentylo- 6,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szescio- wodoro^9H-dwubenzo[b,d]piranon-9 Kazdy z produktów otrzymany w przykladzie VI i VII rozpuszczono oddzielnie w 25 ml chlorku metylenu i do kazdego roztworu dodano 2 g bez¬ wodnego chlorku glinowego. Calosc mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 16 godzin, po czym wylano na lód i rozcienczono eterem dwu- etylowym. Warstwy organiczne przemyto kolejno woda i 10% wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, osuszono i odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac w kazdym przypad¬ ku 560 mg oleistego produktu.

Produkty polaczono i poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine zawierajaca heksan i eter dwuetylowy w stosunku 1:1. Frakcje, zawierajace produkt od¬ parowano do sucha, uzyskujac 333 mg produktu, który rozpuszczono w eterze dwuetylowym i prze¬ myto IN roztworem wodorotlenku sodowego w ciagu jednej godziny. Nastepnie warstwe orga¬ niczna osuszono siarczanem sodowym i odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac *o 297 mg zasadniczo czystego (—)-trans-l-hydroksy- -3-ii-pentylo- 6,6-dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szes- ciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranonu-9 o [a]JJ —37,3° (c = 1,0, CHC1,).

Podany nizej przyklad XIV ilustruje sposób 45 przeksztalcania cis-izomerów zwiazków o ogól¬ nym wzorze i w ich trans-izomery.

Przyklad XIV. (—)-trans-l-hydroksy-3-(l,l- -dwumetyloheptylo)- 6,6-dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- -szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranon-9 Roztwór 77 mg (—)-cis-l-hydroksy-3-(l,l-dwu¬ metyloheptylo)- 6,6- dwumetylo-, 6,6a,7,8,10,10a- -szesciowodoro-9IT-dwubenzo[b,d]piranonu-9 w 5 ml chlorku metylenu, zawierajacy 77 mg chlorku gli¬ nowego mieszano w temperaturze 25°C w ciagu 56 4 godzin. Nastepnie mieszanine poreakcyjna roz¬ cienczono 20 g lodu i otrzymana uwodniona mie¬ szanine ekstrahowano eterem dwuetylowym.

Ekstrakty eterowe polaczono, przemyto 2N kwa¬ sem solnym, 10% wodnym roztwprem wodorowe¬ glanu sodowego i woda, po czym osuszono i odpa¬ rowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 75 mg produktu w postaci oleju.

Olej ten poddano chromatografii na plytce po¬ krytej gruba warstwa zelu krzemionkowego. Po wymyciu glównego pasma 20% roztworem octanu 65 etylu w benzenie i odparowaniu rozpuszczalnika 60104 356 11 otrzymano 54 mg (—)-trans-l-hydroksy-3-(l,l- -dwumetyloheptylo)- 6,6-dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- -szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranonu-9 o [«] *J —53,8° (c = 1,0, CHC18).

Claims (7)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania optycznie czynnych izo¬ merów szesciowodorodwubenzopiranonów o ogól¬ nym wzorze 1, w którym atomy wodoru w polo¬ zeniach 6a i lOa znajduja sie w konfiguracji cis lub trans, a R4 oznacza grupe alkilowa o 5—10 atomach wegla, znamienny tym, ze optycznie czynny norpinanon o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R4 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem Lewisa lub kwasem protono- 15 12 wym, • w temperaturze 0—80°C, w organicznym rozpuszczalniku, zwlaszcza chlorowcowanym we¬ glowodorze - lub rozpuszczalniku aromatycznym.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie kwas p-toluenosulfonowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas stosuje sie chlorek cynowy.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze (+)-izomer zwiazku o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R4 oznacza grupe 1,1-dwumetyloheptylowa, poddaje sie reakcji z kwasem.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w chloroformie.

6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w benzenie.

7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w dwuchlorometanie. Wzór 1. KSW Zakl. Graf. W-wa, Srebrna 116, z. 280-79/O Cena 45 rf 90 + 20 egz.