PL104356B1 - Sposob wytwarzania optycznie czynnych izomerow szesciowodorodwubenzopiranonow - Google Patents
Sposob wytwarzania optycznie czynnych izomerow szesciowodorodwubenzopiranonow Download PDFInfo
- Publication number
- PL104356B1 PL104356B1 PL1977199362A PL19936277A PL104356B1 PL 104356 B1 PL104356 B1 PL 104356B1 PL 1977199362 A PL1977199362 A PL 1977199362A PL 19936277 A PL19936277 A PL 19936277A PL 104356 B1 PL104356 B1 PL 104356B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dimethyl
- trans
- cis
- acid
- isomers
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬
nia optycznie czynnych izomerów szesciowodoro¬
dwubenzopiranonów takich, jak optycznie czyn¬
ne 1-hydroksy- 3-podstawione- 6,6-dwumetylo-
-6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H- dwuben-
zo[b,d]-piranony-9, w których atomy wodoru
w polozeniu 6a i lOa maja konfiguracje cis lub
trans.
Wiadomo, ze niektóre l-hydroksy-3-podstawio-
ne- 6,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodo-
ro-9H-dwubenzo[b,d]-piranony-9 stanowia uzy¬
teczne zwiazki ze wzgledu na ich dzialanie na
centralny uklad nerwowy ssaków. Racematy ta¬
kich zwiazków, w których atomy wodoru znaj¬
dujace sie w polozeniu 6a i lOa maja wzajemna
orientacje trans, posiadaja szczególne znaczenie
w leczeniu stanów lekowych, stanów depresyj¬
nych i do znieczulen. Zastosowanie tych zwiaz¬
ków przedstawiono w opisach patentowych Sta¬
nów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3953603,
3928598 i 3944673, przy czym szczególna uwage
poswiecono zastosowaniu dl-racematu 6a,10a-
-trans- 1- hydroksy- 3-(l,l- dwumetyloheptylo)-
-6,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro-
-9H- dwubenzo[b,d]-piranonu-9, znanego obecnie
pod nazwa Nabilone.
Ostatnio stwierdzono, ze po rozdzieleniu race-
micznych cis i trans izomerów, wyzej wymienio¬
nych szesciowodorodwubenzopiranonów, otrzymu¬
je sie optycznie czynne izomery o róznych wlasci-
wosciach biologicznych. Okazalo sie, ze jeden
z optycznie czynnych izomerów, zarówno cis jak
i trans szesciowodorodwubenzopiranonów, jest
aktywniejszy od drugiego izomeru pod wzgledem
dzialania na centralny uklad nerwowy ssaków.
Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie
optycznie czynne izomery niektórych, podstawio¬
nych w pozycji 3, cis- i trans-l-hydroksy-6,6-dwu-
metylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H- dwu-
benzofb,d]-piranonów-9, przy czym w sposobie
tym stosuje sie nowe zwiazki posrednie.
Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku
optycznie czynne izomery szesciowodorodwubenzo-
piranonu okresla wzór ogólny 1, w którym atomy
wodoru w polozeniu 6a i lOa znajduja sie w kon¬
figuracji cis lub trans, a R4 oznacza grupe alki¬
lowa o 5—10 atomach wegla.
Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze
optycznie czynny norpinanon o ogólnym wzorze
2, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie,
poddaje sie reakcji z kwasem Lewisa lub z kwa¬
sem protonowym, w temperaturze 0—80°C, w or¬
ganicznym rozpuszczalniku, zwlaszcza w chlorow¬
cowanym lub aromatycznym weglowodorze.
Jak wyzej podano, podstawnik R4 oznacza grupe
alkilowa o 5—10 atomach wegla. Okreslenie gru¬
pa alkilowa o 5—10 atomach wegla oznacza za¬
równo grupy o lancuchu prostym, jak i rozgalezio¬
nym takie, jak grupa n-pentylowa, n-heksylowa,
n-oktylowa, n-heptylowa, n-decylowa, 1-metylo-
104 3563
pentylowa, 1-metyloheksylowa, 1,2-dwumetylohek-
sylowa, 1,1-dwumetyloheptylowa, l,l-dwuetylopen-
tylowa, 1,2,3-trójmetyloheptylowa, 2-etyloheksylo-
wa, 3-propylopentylowa, 1,3-dwumetylooktylowa,
2,2-dwumetylooktylowa i 2,3-dwumetylopentylowa.
Korzystnym kwasem protonowym jest kwas
p-toluenosulfonowy. Korzystnymi kwasami Lewi¬
sa sa zwlaszcza takie zwiazki, jak chlorek cyno¬
wy, trójfluorek boru i chlorek glinowy. Szczegól¬
nie korzystny proces polega na reakcji (+)-4-4-
-(alkjlo- 2,6- dwuhydroksyfenylo)- 6,6- dwumety-
lonorpinanonu-2, w którym grupa alkilowa w po¬
zycji 4 zawiera 5—10 atomów wegla, z chlorkiem
cynowym. W procesie tym wytwarza sie odpo¬
wiedni (—)-6a,10a-trans-l-hydroksy-3-(alkilo)-6,6-
-dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H-
-dwubenzo[b,d]-piranon-9, w którym grupa alki¬
lowa w pozycji 3 zawiera 5—10 atomów wegla.
Optycznie czysty 4-(4-podstawiony-2,6-dwuhy-
lroksyfenylo)-6,6-dwumetylonorpinanon-2 o wzo¬
rze 2 wytwarza sie na drodze reakcji optycznie
czystych izomerów 6,6-dwumetylo-2,4-dwuacetoksy-
norpinenu-2 i 6,6-dwumetylo-2,2-dwuacetoksynor-
pinonu-3 z rezorcyna, zawierajaca w pozycji 5
podstawnik R4 o wyzej podanym znaczeniu. Do¬
kladniej, optycznie czysty 4-(4-podstawiony-2,6-
-dwuhydroksyfenylo)-6,6- dwumetylonorpinanon-2
o wzorze 2 otrzymuje sie na drodze reakcji optycz¬
nie czystych izomerów d lub 1 pochodnej 2,2-dwu-
acetoksynorpinonu lub 2,4-dwuacetoksynorpinonu
z 5-podstawiona rezorcyna, w obecnosci kwasu.
Czystosc optyczna zwiazku dotyczy tylko kon¬
figuracji norpinanonu, stanowiacego fragment
czasteczki i nie dotyczy konfiguracji podstawni-
ka R4. W zwiazku z tym, jezeli R4 oznacza grupe
zawierajaca centra asymetrii, to nie jest prowa¬
dzony rozdzial mozliwych stereoizomerów.
(+)-izomer zwiazku o ogólnym wzorze 2 wy¬
twarza sie z (—)-2,4-dwuacetoksynorpinenu-2 lub
z (+)-2,2-dwuacetoksynorpinenu-3. Natomiast
(—)-izomer zwiazku o ogólnym wzorze 2 wytwa¬
rza7 sie z (+)-2,4-dwuacetoksynorpinenu-2 lub
(—)-2,2-dwuacetoksynorpinenu-3.
Reakcje kondensacji pochodnej 2,2-dwuacetoksy-
norpinenu lub pochodnej 2,4-dwuacetoksynorpine-
nu z podstawiona rezorcyna przeprowadza sie
przez zmieszanie w przyblizeniu równomolowych
ilosci obu tych reagentów w obecnosci okolo rów-
nomolowej ilosci kwasu. W reakcji tej mozna sto¬
sowac kwasy protonowe, jak kwas solny, siarko¬
wy, fosforowy, p-toluenosulfonowy i p-bromoto-
luenosulfonowy, jak równiez kwasy Lewisa, takie
jak trójfluorek boru, chlorek cynowy i trójbro-
mek boru. Korzystnie stosuje sie kwas p-tolueno¬
sulfonowy.
Reakcje te najkorzystniej prowadzi sie w obo¬
jetnym rozpuszczalniku organicznym. W tym ce¬
lu mozna stosowac wiele rozpuszczalników tego
typu, jak chlorowcowane weglowodory, np. chlo¬
roform, dwuchlorometan, chloroetan, 1,2-dwuchlo-
roetan i 1,1-dwubromoetan, weglowodory aroma¬
tyczne np. benzen, toluen, chlorobenzen, n-ksylen
i p-ksylen, etery, np. eter dwuetylowy oraz zwiaz¬
ki alifatyczne, np. heksan.
Reakcje, w której wytwarza sie zwiazki o ogól-
4 356
4
nym wzorze 2, prowadzi sie w temperaturze od
—50°C do 80°C, a korzystnie w temperaturze od
0°C do 30°C. Optymalna jest zwykle temperatura
otoczenia w zakresie 20—304C. Normalnie reakcja
ta jest zasadniczo zakonczona w ciagu 2—4 go¬
dzin, przy czym w szczególnych przypadkach czas
reakcji moze wynosic godzine lub mniej az do 72
godzin. Czas reakcji zalezy czesciowo od tempe¬
ratury.
io Przykladowo, reakcje kondensacji prowadzi sie
nastepujaco. W przyblizeniu równomolowe ilosci
optycznie czystej pochodnej norpinenu np. (+)-6,6-
-dwumetylo-2,2-dwuacetoksy-3-norpinenu i 5-pod-
stawionej rezorcyny takiej jak 5-n-pentylore-
zorcyna, miesza sie w typowym obojetnym roz¬
puszczalniku organicznym, jak benzen i otrzyma¬
ny roztwór, w obecnosci równomolowej ilosci kwa¬
su protonowego, np. kwasu siarkowego, miesza
sie w temperaturze 25°C w ciagu 4 godzin. Pro-
duktem tej reakcji jest optycznie czysty (+)-4-
-(4- n-pentylo- 2,6- dwuhydroksyfenylo)-6,6-dwu-
metylonorpinanon-2. Zwiazki te latwo wyodrebnia
sie, przemywajac mieszanine poreakcyjna lagod¬
na zasada, jak wodoroweglan sodowy i usuwajac
rozpuszczalnik. Wytworzone w ten sposób 4-(4-
-podstawione- 2,6- dwuhydroksyfenylo)- 6,6- dwu-
metylonorpinanony-2 o ogólnym wzorze 2 tworza
zwykle dobrze krystalizujace osady, które w ra¬
zie potrzeby mozna latwo oczyscic znanymi me¬
todami, np. przez krystalizacje z rozpuszczalni¬
ków takich, jak benzen, heksan, cykloheksan,
oktan i tym podobne.
Przykladami wytworzonych optycznie czynnych
4- (4- podstawionych- 2,6- dwuhydroksyfenylo)-
-6,6-dwumetylonorpinanonów-2 sa nastepujace
85 zwiazki:
(+)-4-(4-n-oktylo-2,6-dwuhydroksyfenylo)-6,6-
-dwumetylonorpinanon-2,
(—)-4-[4-(l-metyloheksylo)-2,6-dwuhydroksyfe-
40 nylo]-6,6-dwumetylonorpinanon-2,
(—)-4-[4-(l,2-dwumetylobutylo]-2,6-dwuhydroksy-
fenylo-6,6-dwumetylonorpinanon-2.
Wytworzone w ten sposób 4-(4-podstawione-
45 -2,6- dwuhydroksyfenylo)- 6,6- dwumetylonorpi-
nanony-2 o ogólnym - wzorze 2, przeksztalca sie
nastepnie w optycznie czynne izomery albo
6a,10a- cis- 1- hydroksy- 3- podstawionych- 6,6-
-dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H-
50 -dwubenzo[b,d]piranonów-9, albo 6a,10a-trans-l-
-hydroksy- 3- podstawionych- 6,6- dwumetylo-
-6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H- dwuben-
zo[b,d]piranonów-9 o ogólnym wzorze 1. *
Reakcja (+)-norpinanonu prowadzi do otrzyma-
55 nia (—)-szesciowodorodwubenzopiranonu, a reak¬
cja (—)-norpinanonu prowadzi do otrzymania
(+)-szesciowodorodwubenzopiranonu. Reakcja ta
przebiega latwo w obecnosci kwasu, zazwyczaj
W obojetnym rozpuszczalniku organicznym.
eo Do normalnie stosowanych rozpuszczalników
naleza chlorowcowane weglowodory, jak chloro¬
form, dwuchlorometan, 1,2-dwubromoetan i chloro-
propan, rozpuszczalniki aromatyczne jak benzen
toluen, chlorobenzen i ksylen oraz alkohole ta-
65 kie, jak etanoL104 356
6
W procesie wytwarzania zwiazków o ogólnym
wzorze 1 stosuje sie kwasy protonowe lub kwasy
Lewisa. W przypadku stosowania kwasu protono¬
wego glównym produktem jest optycznie czysty
izomer cis, jezeli natomiast stosuie sie kwas L^
wisa glównym produktem jest izomer trans.
Dlatego tez korzystnie, optycznie czynny izomer
podstawionego w pozycji 3 6a,10a-cis-l-hydroksy-
d,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro-
-9H-dwubenzo[b,d]piranonu-9 otrzymuje sie na
drodze reakcji optycznie czynnego 4-(4-podstawio-
nego- 2,6- dwuhydroksyfenylo)- 6,6- dwumetylo-
norpinanonu-2 z kwasem protonowym, w obojet¬
nym rozpuszczalniku organicznym. Natomiast
optycznie czynny izomer podstawionego w pozycji
3 6a,10a- trans- 1- hydroksy- 6,6- dwumetylo-
-6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H- dwuben-
zo[b,d]piranonu-9, korzystnie otrzymuje sie na
drodze reakcji optycznie czynnego 4-(4-podstawio-
nego- 2,6- dwuhydroksyfenylo)- 6,6- dwumetylo-
norpinanonu-2 z kwasem Lewisa, w obojetnym
rozpuszczalniku organicznym.
Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie
w reakcji prowadzonej w temperaturze 0°C—80°C.
Ogólnie, w przypadku stosowania kwasu proto¬
nowego, reakcje korzystnie prowadzi sie w tem¬
peraturze 30—80°C, a w obecnosci kwasów Lewi¬
sa reakcje korzystnie prowadzi sie w temperatu¬
rze 0—30°C. Jednak w obu przypadkach reakcja
moze przebiegac w wyzej podanym zakresie tem¬
peratur. Czas reakcji wynosi od 8 do 36 godzin
i zazwyczaj jest wystarczajacy do osiagniecia cal¬
kowitego przereagowania. Czesto stosuje sie krót¬
sze lub dluzsze czasy reakcji, zaleza one jednak
czesciowo od temperatury reakcji.
Produkt o ogólnym wzorze 1 wyodrebnia sie
latwo przez calkowite odmycie z mieszaniny re¬
akcyjnej resztek kwasu, na przyklad przez prze¬
mycie roztworu organicznego wodnym roztworem
wodoroweglanu sodowego, a nastepnie usuniecie
rozpuszczalnika. Oczyszczenie tak otrzymanego
produktu mozna przeprowadzic standardowa me¬
toda chromatografii oddzielajac przy tym 6a,10a-
-cis-szesciowodorodwubenzopiranon od 6a,10a-
-trans-szesciowodorodwubenzopiranonu.
Ogólnie przeksztalcenie pochodnej norpinanonu
w odpowiedni szesciowodorodwubenzopiranon
o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w reakcji
norpinanonu z okolo 1—10 molowym nadmiarem
kwasu, wynoszacym korzystnie okolo 1—3 moli.
W razie potrzeby 6a,10a-cis-szesciowodorodwu-
benzopiranon przeksztalca sie w odpowiedni
6a,10a-trans-izomer przez reakcje z chlorkiem gli¬
nowym.
6a,10a- cis- szesciowodorodwubenzopiranony
oprócz tego, ze same sa aktywne farmakologicz¬
nie, sluza równiez jako zwiazki posrednie do
otrzymywania nieco bardziej aktywnych 6a,10a-
-transi-izomerów. Szczególne znaczenie w leczeniu
stanów depresyjnych i lekowych maja (—)-izome-
ry 6a,10a-trans-izomerów. Z kolei (+)-izomery
6a,10a-trans-izomerów stanowia szczególnie war¬
tosciowe zwiazki posrednie. Tak na przyklad gru¬
pe 9-ketonowa w (+)-izomerze trans-1-hydroksy-
-3- (1,1- dwumetyloheptylo)- 6,6- dwumetylo-
-6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H- dwuben-
zo[b,d]piranonu-9 mozna zredukowac otrzymujac
odpowiedni (+)-trans-l,9R-dwuhydroksy-3-(l,l-
-dwumetyloheptylo)- 6,6-dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a-
-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranonu-9 moz-
na zredukowac otrzymujac odpowiedni (+)-trans-
-1,9R- dwuhydroksy-, 3- (1,1- dwumetyloheptylo)-
-6,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro-9H-
-dwubenzo[b,d]piran, który jest wartosciowy ze
wzgledu na dzialanie na centralny uklad nerwo-
wy u ssaków, jak wykazano w standardowym tes¬
cie badania aktywnosci na myszach.
Jak juz wspomniano, niektóre szesciowodoro¬
dwubenzopiranony stosuje sie jako srodki znieczu¬
lajace dla ssaków, a takze do leczenia stanów le-
kowych, depresyjnych i podobnych schorzen
zwiazanych z centralnym ukladem nerwowym.
Cis- 1-hydroksy- 3-podstawiony- 6,6-dwumetylo-
-6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H- dwuben-
zo[b,d]piranon-9, w postaci racemicznej, jest uzy-
teczny farmakologicznie jako taki i jako zwiazek
posredni, natomiast odpowiednie dl-trans izomery
wykazuja normalnie nieco silniejsze dzialanie bio¬
logiczne. Poszczególne izomery optyczne dii
6a,10a-cis- i 6a,10a-trans-szesciowodorodwubenzo-
t5 piranonów, wytwarzane sposobem wedlug wyna¬
lazku, sa uzyteczne zarówno do leczenia stanów
lekowych i depresyjnych oraz jako zwiazki po¬
srednie. Poszczególne, farmakologicznie czynne,
optyczne izomery cis- i trans-szesciowodorodwu-
50 benzopiranonów stosuje sie w taki sam sposób,
jak odpowiednie racematy opisane w wyzej wy¬
mienionych publikacjach. Nizej podane przyklady
ilustruja sposób wedlug wynalazku, przy czym
przyklad I dotyczy wytwarzania zwiazku wyjscio-
wego.
Przyklad I. (+)-4-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)-
-2,6- dwuhydroksyfenylo]- 6,6- dwumetylonorpi-
nanon-2
4§ Roztwór 1,19 g (—)-6,6-dwumetylo-2,4-dwuaceto-
ksynorpinonu-2 i 1,18 g 5-(l,l-dwumetyloheptylo)-
-rezorcyny w 50 ml chloroformu, zawierajacy *
0,95 g jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowe-
go, pozostawiono w temperaturze 25°C na 4 godzi¬
ny. Nastepnie mieszanine reakcyjna rozcienczono
100 ml eteru dwuetylowego i otrzymany roztwór
przemyto 10% wodnym roztworem wodorowegla¬
nu sodowego i woda, po czym osuszono i odparo¬
wano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬
niem, uzyskujac produkt w postaci pólkrystalicz-
nego osadu. Produkt ten ucierano z 25 ml n-hek-
sanu i przesaczono.
Otrzymano 1,30 g (+)-4-4-(l,l-dwumetylohepty¬
lo)- 2,6- dwuhydroksyfenylo- 6,6- dwumetylonor-
pinanonu-2. Temperatura topnienia wynosi 171—
56 174°C, [a]2j5 +55,8° (c = 1, CHC18), analiza: obli¬
czono dla CMHOTOs: C 77,38, H 9,74, znaleziono:
C 77,59, H 9,83, 1H NMR (CDC1* + DMSOd6) <5 =
= 8,05 (s, 2H, fenolowa OH), 6,35 (s, 2H), 4,05 (t,
1H), 3,65 (m, 1H), 2,45 i(m, 5H), 1,35 (s, 3H), 1,15
eo (m, 19H), 0,95 (s, 3H), IR (KBr) 1668 cm-* karbo-
nyl, widmo masowe m/e = 372 (M+).
Postepujac wyzej opisanym sposobem przeksztal¬
cono 1,18 g (+)-6,6-dwumetylo-2,2-dwuacetoksy-
norpinenu-3 w (+)-4-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)-
95 -2,6- dwuhydroksyfenylo]- 6,6- dwumetylonorpina-
507
non-2, posiadajacy identyczne wlasciwosci fizycz¬
ne, jak produkt z przykladu I.
Przyklad II. (—)-cis-1 -hydroksy-3-(l,1 -dwu-
metyloheptylo)- 6,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a-
-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranon-9
Roztwór 372 mg (+)-4-[4-(l,l-dwumetylohepty-
lo)- 2,6- dwuhydroksyfenylo]- 6,6- dwumetylonor-
pinanonu-2 w 25 ml chloroformu, zawierajacy
196 ml jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowe-
go, ogrzewano do wrzenia i mieszano w ciagu
24 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna schlo¬
dzono, do temperatury pokojowej, rozcienczono
ml wody i ekstrahowano kilkakrotnie 25 ml
porcjami eteru dwuetylowego. Ekstrakty eterowe
polaczono, przemyto 10% wodnym roztworem wo¬
doroweglanu sodowego i woda, osuszpno i odpa¬
rowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬
niem, uzyskujac 380 mg produktu w postaci bia¬
lej pianki.
Surowy produkt poddano chromatografii na ko¬
lumnie z handlowym zelem krzemionkowym
Woelm o aktywnosci II, stosujac jakof eluent 5%
roztwór eteru dwuetylowego w benzenie. Po od¬
parowaniu, rozpuszczalnika z odpowiednich frak¬
cji uzyskano 228 mg (^-)-cis-l-hydroksy-3-(l,l-
-dwumetyloheptylo)T 6,6-dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a-
-szesciowodoro-9H-dwnbenzo[b,d]piranonu-9. Tem^
peratura topnienia 139,3—141°C, [a]*J —50,0° (c =
- = 1, CHClj), widmo masowe m/e obliczony dla
CwH,fl08 372,2664 znaleziony 372,2665.
Przyklad m. (—)-cis-l-hydroksy-3-(l,l-dwu¬
metyloheptylo)- 6,6i dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a-
-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranon-9
Postepowano, jak w przykladzie II z ta róznica,
ze piankowa pozostalosc, uzyskana po odparowa¬
niu rozpuszczalnika z ekstrakcji, poddano chro¬
matografii na zelu krzemionkowym, stosujac jako
eluent benzen i benzen, zawierajacy niewielka
ilosc eteru dwuetylcwego. Po odparowaniu frakcji,
zawierajacych produkt, otrzymano 200 mg (—)-cis-
-1-hydrpksy- 3-(l,l- dwumetyloheptylo)- 6,6-dwu¬
metylo- 6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H- dwu-
benzo[b,d]piranonu-9, identycznego z produktem,
uzyskanym w przykladzie U, oraz okolo 100 mg
odpowiedniego (—)-trans-szesciowodorodwubenzo-
piranonu, identycznego z produktem, uzyskanym
w nizej zamieszczonym przykladzie VII.
Przyklad IV. (—)-cis- i (—)-trans-l-hydro-
ksy- 3- (1,1- dwumetyloheptylo)- 6,6- dwumetylo-
6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H-tftirubenzo[b,d]pi-
ranon-0
Postepowano ogólnie, jak w przykladzie II z ta
róznica, ze jako rozpuszczalnik stosowano benzen,
a stan wrzenia utrzymywano tylko w ciagu 4 go¬
dzin; Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano
455 mg mieszaniny, zawierajace} izomery cis
i trans w stosunku okolo 1:1. Surowy produkt
poddano chromatografii na zelu krzemionkowym,
stosujac jako eluent benzen zawierajacy do 3%
octanu etylu, i otrzymano 140 mg zasadniczo
czystego trans-izomeru i 154 mg zasadniczo czys-
tgf& cis-izomeru, identycznych pod wzgledem
analitycznym z produktami, uzyskanymi odpo¬
wiednio w przykladach vii i II.
4 356
^ 8
Przyklad V. (—)-cis- i (—)-trans-l-hydroksy-
-3- (1,1- dwumetyloheptylo)- 6,6- dwumetylo-
6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H-dwubenzo[b,d]pi-
ranon-9.
300 mg (+)-4-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)-2,6-dwu-
hydroksyfenylo]-6,6-dwumetylonorpinanonu-2 roz¬
puszczono w 25 ml etanolu, zawierajacego 25 ml
6N kwasu solnego i calosc utrzymywano we wrze¬
niu w ciagu 16 godzin. Nastepnie mieszanine
schlodzono i oczyszczono, jak w przykladzie II,
uzyskujac jako pozostalosc olej, który krystalizo¬
wal po dodaniu heksanu, dajac 20 mg produktu,
który zidentyfikowano metoda chromatografii
cienkowarstwowej jako mieszanine izomerów cis
!5 i trans, w stosunku okolo 1:1, identycznych pod
wzgledem analitycznym z produktami, otrzyma¬
nymi odpowiednio w przykladach II i VII.
Przyklad VI. (—)-cis- i (—)-trans-l-hydro-
ksy- 3- n-pentylo- 6,6-dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a-
-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranon-9
632 mg (+)-4-(4-n-pentylo-2,6-dwuhydroksyfeny-
lo)-6,6-dwumetylonorpinanonu-2 rozpuszczono w
ml chloroformu, dodano 380 mg jednowodzia-
2g nu kwasu p^-toluenosulfonowego i calosc utrzy¬
mywano we wrzeniu w ciagu 24 godzin. Analiza
mieszaniny poreakcyjnej wykazala calkowite
przeksztalcenie substratu w przyblizeniu w rów¬
ne ilosci wymienionych izomerów cis- i trans-
^ -szesciowodoródwubenzo[b,d]piranonu. Mieszanine
poreakcyjna poddano obróbce, jak w przykladzie
II, otrzymujac mieszanine produktów w postaci
pianki.
Przyklad VII. (—)-trans-l-hydroksy-3-(l,l-
-dwumetyloheptylo)- 6,6-dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a-
-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranon-9.
Do roztworu 372 mg (+)-4-[4-(l,l-dwumetylo¬
heptylo)- 2,6-dwuhydroksyfenylo]- 6,6-dwumetylo-
_ nórpinanonu-2 w 2$ ml chloroformu dodano
w jednej porcji 1,0 ml chlorku cynowego. Calosc
mieszano w temperaturze 25°C w ciagu 16 go¬
dzin, po czym dodano do 50 g lodu.
Uwodniona mieszanine reakcyjna ekstrahowano
kilkakrotnie 52 ml porcjami eteru dwuetylowego,
** ekstrakty eterowe polaczono, przemyto 2N roz¬
tworem kwasu solnego, po czym 5% wodnym roz¬
tworem wodoroweglanu sodowego. Nastepnie war¬
stwe organiczna przemyto woda, osuszono i odpa¬
rowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie-
50 niem, uzyskujac 372 mg surowego produktu
w postaci pianki. Produkt ten poddano chroma*
tografii na kolumnie z zelem krzemionkowym
Woelm o aktywnosci II, stosujac jako eluent ben¬
zen. Frakcje zawierajace Wedlug chromatografii
55 cienkowarstwowej jeden skladnik, odparowano,
otrzymujac 305 mg (—)-trans-l-hydroksy-3-(l,l-
-dwumetyloheptylo)- 6,6-dwumetylo- 6a6a,7,8,10,10a-
-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranonu-9.
[a]g —52,3° (c = l, CHC1,), widmo masowe: obli-
•* czono dla C^H^O* 372,2694 m/e znaleziony
372,2667. ,
Po odparowaniu frakcji, zawierajacych wedlug
chromatografii cienkowarstwowej drugi skladnik,
otrzymano 55 mg (—)-cis-l-hydrofcsy-3-(l,l-dwu*
si metyloheptylo)- 6,6- dwumetylo- 6,6a,7,S,10,10a-104356
9 10
-szesciowodoro-flH-dwubenzo[b,d]piranonu-9, o
[a]*| ^50° (c=l,0jCHCli).
Przyklad VIII. (—)-cis- i (—)-trans-l-hydro-
ksy- 3- (1,1- dwumetyloheptylo- 6,6- dwumetylo-
-6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro- 9H-dwubenzo[b,d]pi-
ranon-9
mg (+)-4-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)-2,6-dwu-
hydroksyfenylp]-6,6-dwumetylonorpinanonu-2 za¬
dano 1 ml eteratu trójfluorku boru i utrzymywa¬
no w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny. Nastep^
nie mieszanine poreakcyjna wylano na lód i eks¬
trahowano eterem dwuetylowym, warstwe orga¬
niczna przemyto 5% roztworem wodoroweglanu
sodowego, osuszono i odparowano do sucha.
Otrzymana pozostalosc poddano analizie metoda
chromatografii cienkowarstwowej, która wyka¬
zala, ze produkt ten stanowi mieszanine 3 :1 izo¬
merów trans i cis, identycznych z produktami,
uzyskanymi odpowiednio w przykladzie VII i II.
Przyklad IX, (—)-cis- i (—)-trans-l-hydro-
ksy- 3-(l,l- dwumetyloheptylo)-; 6,6- dwumetylo-
6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H-dwubenzo[b,d]pi-
ranon-9
Wytworzono zawiesine 50 mg tego samego nor-
pinanonu, jak w przykladzie VIII w 5 ml chlorku
metylenu i dodano 0,2 ml chlorku cynowego. Ca¬
losc mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu
godzin, po czym analiza metoda chromatografii
cienkowarstwowej wykazala, ze norpinanon zostal
przeksztalcony w mieszanine 9:1 trans i cis izo¬
merów, identycznych z produktami otrzymanymi
odpowiednio w przykladach VII i II.
Przyklad X. (—)-cis- i (—)-trans-l-hydro-
ksy- 3-(l,l- dwumetyloheptylo)- 6,6- dwumetylo-
-6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro- 9H-dwubenzo[b,d]pi-
ranon-9
Postepowanie, jak w przykladzie IX, z ta róz¬
nica, ze jako rozpuszczalnik stosowano benzen
i calosc najpierw mieszano w ciagu dwóch go¬
dzin w temperaturze otoczenia, a nastepnie w cia¬
gu 4 godzin w temperaturze wrzenia i ponownie
w temperaturze otoczenia w ciagu 16 godzin.
Analiza metoda chromatografii cienkowarstwowej
wykazala 100% przeksztalcenie substratu w mie¬
szanine 9:1 trans i cis izomerów identycznych
z produktami otrzymanymi odpowiednio w przy¬
kladach VII i II.
Przyklad XI. (—)-cis- i (—)-trans-l-hydro-
ksy- 3-(l,i- dwumetyloheptylo)- 6,6- dwumetylo*
-6,6a,7,8,10,10a- szesciowodoro^ 9H-dwubenzo[b,d]pi-
ranon-9
50 mg (+)-4-[4-p,i^
hydroksyfenylo]-6,6-dwumetylonorpinahonu-2 roz¬
puszczono w 5 ml chlorku metylenu i dodano
0,2 ml eteratu trójfluorku boru. Calosc mieszano
w temperaturze otoczenia w ciagu 1 godziny i do¬
dano nastepna porcje 0,2 ml eteratu trójfluorku
boru, po czym kontynuowano mieszanie w ciagu
nastepnych 4 godzin. Mieszanine poreakcyjna ana¬
lizowano metoda chromatografii cienkowarstwo¬
wej, która wykazala, ze norpinanon zostal prze¬
ksztalcony w mieszanine zawierajaca glównie izo¬
mer trans, identyczna z produktem, otrzymanym
w przykladzie VII, oraz niewielka ilosc izomeru
cis, identycznego z produktem otrzymanym w przy¬
kladzie II.
Przyklad XII. (—)-cis- i (—)-trans-l-hydro-
ksy- 3-n-pentylo- 6,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a-
-szesciowodóro-9H-dwubenzo [b,d] piranon-9.
632 mg (-p)-4-(4-n-pentylo-2,6-dwuhydroksyfeny-
lo)-6,6-dwumetylonorpinanonu-2 poddano dzialaniu
780 mg chlorku cynowego w temperaturze otocze¬
nia w ciagu 6 godzin. Analiza metoda chromato¬
grafii cienkowarstwowej wykazala, ze norpinanon
zostal przeksztalcony w mieszanine wyzej wymie¬
lo nionych izomerów cis- i trans-szesciowodorodwu-
benzo[b,d]piranonów i ze glówny produkt stano¬
wi izomer trans. Mieszanine poreakcyjna przero-.
biono i oczyszczono, jak w przykladzie II, otrzy¬
mujac 622 mg polaczonych produktów w postaci
pianki.
Przyklad XIII. (—)-trans-l-hydroksy-3-n-
-pentylo- 6,6- dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szescio-
wodoro^9H-dwubenzo[b,d]piranon-9
Kazdy z produktów otrzymany w przykladzie
VI i VII rozpuszczono oddzielnie w 25 ml chlorku
metylenu i do kazdego roztworu dodano 2 g bez¬
wodnego chlorku glinowego. Calosc mieszano
w temperaturze otoczenia w ciagu 16 godzin, po
czym wylano na lód i rozcienczono eterem dwu-
etylowym. Warstwy organiczne przemyto kolejno
woda i 10% wodnym roztworem wodoroweglanu
sodowego, osuszono i odparowano pod zmniejszo¬
nym cisnieniem, otrzymujac w kazdym przypad¬
ku 560 mg oleistego produktu.
Produkty polaczono i poddano chromatografii
na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent
mieszanine zawierajaca heksan i eter dwuetylowy
w stosunku 1:1. Frakcje, zawierajace produkt od¬
parowano do sucha, uzyskujac 333 mg produktu,
który rozpuszczono w eterze dwuetylowym i prze¬
myto IN roztworem wodorotlenku sodowego
w ciagu jednej godziny. Nastepnie warstwe orga¬
niczna osuszono siarczanem sodowym i odparo¬
wano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac
*o 297 mg zasadniczo czystego (—)-trans-l-hydroksy-
-3-ii-pentylo- 6,6-dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a- szes-
ciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranonu-9 o [a]JJ
—37,3° (c = 1,0, CHC1,).
Podany nizej przyklad XIV ilustruje sposób
45 przeksztalcania cis-izomerów zwiazków o ogól¬
nym wzorze i w ich trans-izomery.
Przyklad XIV. (—)-trans-l-hydroksy-3-(l,l-
-dwumetyloheptylo)- 6,6-dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a-
-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranon-9
Roztwór 77 mg (—)-cis-l-hydroksy-3-(l,l-dwu¬
metyloheptylo)- 6,6- dwumetylo-, 6,6a,7,8,10,10a-
-szesciowodoro-9IT-dwubenzo[b,d]piranonu-9 w 5 ml
chlorku metylenu, zawierajacy 77 mg chlorku gli¬
nowego mieszano w temperaturze 25°C w ciagu
56 4 godzin. Nastepnie mieszanine poreakcyjna roz¬
cienczono 20 g lodu i otrzymana uwodniona mie¬
szanine ekstrahowano eterem dwuetylowym.
Ekstrakty eterowe polaczono, przemyto 2N kwa¬
sem solnym, 10% wodnym roztwprem wodorowe¬
glanu sodowego i woda, po czym osuszono i odpa¬
rowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬
niem, otrzymujac 75 mg produktu w postaci oleju.
Olej ten poddano chromatografii na plytce po¬
krytej gruba warstwa zelu krzemionkowego. Po
wymyciu glównego pasma 20% roztworem octanu
65 etylu w benzenie i odparowaniu rozpuszczalnika
60104 356
11
otrzymano 54 mg (—)-trans-l-hydroksy-3-(l,l-
-dwumetyloheptylo)- 6,6-dwumetylo- 6,6a,7,8,10,10a-
-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranonu-9 o
[«] *J —53,8° (c = 1,0, CHC18).
Claims (7)
1. Sposób wytwarzania optycznie czynnych izo¬ merów szesciowodorodwubenzopiranonów o ogól¬ nym wzorze 1, w którym atomy wodoru w polo¬ zeniach 6a i lOa znajduja sie w konfiguracji cis lub trans, a R4 oznacza grupe alkilowa o 5—10 atomach wegla, znamienny tym, ze optycznie czynny norpinanon o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R4 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem Lewisa lub kwasem protono- 15 12 wym, • w temperaturze 0—80°C, w organicznym rozpuszczalniku, zwlaszcza chlorowcowanym we¬ glowodorze - lub rozpuszczalniku aromatycznym.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie kwas p-toluenosulfonowy.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas stosuje sie chlorek cynowy.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze (+)-izomer zwiazku o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R4 oznacza grupe 1,1-dwumetyloheptylowa, poddaje sie reakcji z kwasem.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w chloroformie.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w benzenie.
7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w dwuchlorometanie. Wzór 1. KSW Zakl. Graf. W-wa, Srebrna 116, z. 280-79/O Cena 45 rf 90 + 20 egz.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/740,502 US4102902A (en) | 1976-11-10 | 1976-11-10 | Stereoselective preparation of hexahydro dibenzopyranones and intermediates therefor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL199362A1 PL199362A1 (pl) | 1978-05-22 |
PL104356B1 true PL104356B1 (pl) | 1979-08-31 |
Family
ID=24976773
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1977199362A PL104356B1 (pl) | 1976-11-10 | 1977-07-04 | Sposob wytwarzania optycznie czynnych izomerow szesciowodorodwubenzopiranonow |
PL1977206420A PL104432B1 (pl) | 1976-11-10 | 1977-07-04 | Sposob wytwarzania nowych optycznie czynnych pochodnych 6,6-dwumetylonorpinenu |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1977206420A PL104432B1 (pl) | 1976-11-10 | 1977-07-04 | Sposob wytwarzania nowych optycznie czynnych pochodnych 6,6-dwumetylonorpinenu |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4102902A (pl) |
JP (2) | JPS5925792B2 (pl) |
AT (1) | AT356103B (pl) |
AU (1) | AU509355B2 (pl) |
BE (1) | BE856413A (pl) |
BG (2) | BG28411A4 (pl) |
CA (1) | CA1101875A (pl) |
CH (2) | CH632506A5 (pl) |
CS (1) | CS196376B2 (pl) |
DD (2) | DD140455A5 (pl) |
DE (3) | DE2729859C2 (pl) |
DK (1) | DK301477A (pl) |
ES (3) | ES460387A1 (pl) |
FR (1) | FR2370742A1 (pl) |
GB (2) | GB1584181A (pl) |
GR (1) | GR66417B (pl) |
HU (2) | HU177308B (pl) |
IE (1) | IE45247B1 (pl) |
IL (3) | IL52427A (pl) |
MX (1) | MX5172E (pl) |
NL (1) | NL7707467A (pl) |
NZ (1) | NZ184526A (pl) |
PH (3) | PH13827A (pl) |
PL (2) | PL104356B1 (pl) |
PT (1) | PT66746B (pl) |
RO (1) | RO78780A (pl) |
SE (3) | SE428020B (pl) |
SU (2) | SU786898A3 (pl) |
YU (1) | YU163677A (pl) |
ZA (1) | ZA773960B (pl) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL55274A (en) * | 1978-08-02 | 1982-08-31 | Yissum Res Dev Co | 4-(2,6-dihydroxy-4-(dimethylheptyl)phenyl)substituted 2-pinen-10-ol and pinane derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
JPS63501288A (ja) * | 1985-09-20 | 1988-05-19 | ジ・アップジョン・カンパニ− | 1,4−ナフタレンジオ−ルおよび1,4−ヒドロキノン誘導体 |
US4939169A (en) * | 1985-09-20 | 1990-07-03 | The Upjohn Company | 1,4-naphthalenediol and 1,4-hydroquinone derivatives |
IL80411A (en) * | 1986-10-24 | 1991-08-16 | Raphael Mechoulam | Preparation of dibenzopyranol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
JPH0315035A (ja) * | 1989-03-03 | 1991-01-23 | Konica Corp | カメラ |
JP2577671B2 (ja) * | 1990-06-11 | 1997-02-05 | 高砂熱学工業株式会社 | 気化式精密加湿装置 |
CA2340445A1 (en) * | 1998-05-04 | 1999-11-11 | The University Of Connecticut | Novel analgesic and immunomodulatory cannabinoids |
US7897598B2 (en) * | 1998-06-09 | 2011-03-01 | Alexandros Makriyannis | Inhibitors of the anandamide transporter |
US7589220B2 (en) * | 1998-06-09 | 2009-09-15 | University Of Connecticut | Inhibitors of the anandamide transporter |
US7161016B1 (en) | 1998-11-24 | 2007-01-09 | University Of Connecticut | Cannabimimetic lipid amides as useful medications |
US7276613B1 (en) | 1998-11-24 | 2007-10-02 | University Of Connecticut | Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands |
US7119108B1 (en) | 1999-10-18 | 2006-10-10 | University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
US6900236B1 (en) * | 1999-10-18 | 2005-05-31 | University Of Connecticut | Cannabimimetic indole derivatives |
US8084467B2 (en) * | 1999-10-18 | 2011-12-27 | University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
US7741365B2 (en) * | 1999-10-18 | 2010-06-22 | University Of Connecticut | Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands |
EP1224155B1 (en) * | 1999-10-18 | 2007-02-21 | The University Of Connecticut | Novel bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor |
US6943266B1 (en) * | 1999-10-18 | 2005-09-13 | University Of Connecticut | Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor |
DE60033834T2 (de) | 1999-10-18 | 2007-11-15 | The University Of Connecticut, Farmington | Für periphäre cannabinoid-rezeptoren selektive liganden |
US7393842B2 (en) * | 2001-08-31 | 2008-07-01 | University Of Connecticut | Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors |
CA2435409A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | University Of Connecticut | Novel cannabimimetic ligands |
EP1363632B1 (en) | 2001-01-29 | 2010-08-25 | The University of Connecticut | Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles |
JP4312594B2 (ja) * | 2001-07-13 | 2009-08-12 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 新規な二環式及び三環式カンナビノイド |
WO2003035005A2 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | University Of Connecticut | Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands |
WO2003091189A1 (en) * | 2002-04-25 | 2003-11-06 | Virginia Commonwealth University | Cannabinoids |
EP1545502A4 (en) | 2002-08-23 | 2008-12-24 | Univ Connecticut | KETO CANNABINOIDS WITH THERAPEUTIC INDICATIONS |
ZA200802767B (en) * | 2005-09-29 | 2009-09-30 | Amr Technology Inc | Process for production of delta-9-tetrahydrocannabinol |
US9763894B2 (en) * | 2006-12-05 | 2017-09-19 | Virginia Commonwealth University | Inflammation therapy |
PL222532B1 (pl) | 2012-04-05 | 2016-08-31 | Akademia Morska W Szczecinie | Sposób i układ do diagnozowania układu wtryskowego silników o zapłonie samoczynnym, zwłaszcza silników okrętowych |
US12029718B2 (en) | 2021-11-09 | 2024-07-09 | Cct Sciences, Llc | Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3856820A (en) * | 1973-07-18 | 1974-12-24 | Smithkline Corp | 2-AMINOMETHYL DIBENZO (b,d) PYRANS |
US3856821A (en) * | 1973-07-18 | 1974-12-24 | Smithkline Corp | ALKOXY DIBENZO (b,d) PYRANS |
US3856822A (en) * | 1973-07-18 | 1974-12-24 | Smithkline Corp | 3-alkenyl dibenzo (b,d)pyrans |
US3928598A (en) * | 1973-11-05 | 1975-12-23 | Lilly Co Eli | Hexahydro-dibenzo{8 b,d{9 pyran-9-ones as an anti-anxiety drug |
-
1976
- 1976-11-10 US US05/740,502 patent/US4102902A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-06-29 GB GB27138/77A patent/GB1584181A/en not_active Expired
- 1977-06-29 GB GB1144/80A patent/GB1584182A/en not_active Expired
- 1977-06-30 NZ NZ184526A patent/NZ184526A/xx unknown
- 1977-06-30 CA CA281,784A patent/CA1101875A/en not_active Expired
- 1977-06-30 PH PH19935A patent/PH13827A/en unknown
- 1977-06-30 IL IL52427A patent/IL52427A/xx unknown
- 1977-06-30 SE SE7707633A patent/SE428020B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-30 ZA ZA00773960A patent/ZA773960B/xx unknown
- 1977-06-30 PT PT66746A patent/PT66746B/pt unknown
- 1977-07-01 YU YU01636/77A patent/YU163677A/xx unknown
- 1977-07-01 BG BG7737819A patent/BG28411A4/xx unknown
- 1977-07-01 BG BG7736778A patent/BG28061A3/xx unknown
- 1977-07-01 DE DE2729859A patent/DE2729859C2/de not_active Expired
- 1977-07-01 DE DE2760005A patent/DE2760005C2/de not_active Expired
- 1977-07-01 AU AU26684/77A patent/AU509355B2/en not_active Expired
- 1977-07-01 DE DE2760006A patent/DE2760006C2/de not_active Expired
- 1977-07-04 SU SU772497362A patent/SU786898A3/ru active
- 1977-07-04 PL PL1977199362A patent/PL104356B1/pl unknown
- 1977-07-04 ES ES460387A patent/ES460387A1/es not_active Expired
- 1977-07-04 PL PL1977206420A patent/PL104432B1/pl unknown
- 1977-07-04 MX MX775872U patent/MX5172E/es unknown
- 1977-07-04 CH CH819477A patent/CH632506A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-04 JP JP52081489A patent/JPS5925792B2/ja not_active Expired
- 1977-07-04 ES ES460388A patent/ES460388A1/es not_active Expired
- 1977-07-04 BE BE1008247A patent/BE856413A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-04 ES ES460389A patent/ES460389A1/es not_active Expired
- 1977-07-05 HU HU77EI755A patent/HU177308B/hu unknown
- 1977-07-05 NL NL7707467A patent/NL7707467A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-07-05 DD DD77208796A patent/DD140455A5/de unknown
- 1977-07-05 GR GR53879A patent/GR66417B/el unknown
- 1977-07-05 IE IE1389/77A patent/IE45247B1/en unknown
- 1977-07-05 DK DK301477A patent/DK301477A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-07-05 FR FR7720645A patent/FR2370742A1/fr active Granted
- 1977-07-05 DD DD77199899A patent/DD134350A5/xx unknown
- 1977-07-05 HU HU81113A patent/HU183286B/hu unknown
- 1977-07-05 RO RO7798966A patent/RO78780A/ro unknown
- 1977-07-06 AT AT483677A patent/AT356103B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-06 CS CS774518A patent/CS196376B2/cs unknown
- 1977-10-28 PH PH20381A patent/PH13890A/en unknown
- 1977-10-28 PH PH20382A patent/PH14708A/en unknown
-
1978
- 1978-07-06 SU SU782633652A patent/SU1128829A3/ru active
-
1980
- 1980-07-15 IL IL60590A patent/IL60590A0/xx unknown
- 1980-07-15 IL IL60589A patent/IL60589A0/xx unknown
- 1980-07-22 SE SE8005314A patent/SE8005314L/sv not_active Application Discontinuation
- 1980-07-22 SE SE8005316A patent/SE434510B/sv unknown
-
1982
- 1982-02-05 CH CH71882A patent/CH632481A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-16 JP JP57064621A patent/JPS5912654B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL104356B1 (pl) | Sposob wytwarzania optycznie czynnych izomerow szesciowodorodwubenzopiranonow | |
US3507885A (en) | 3-alkyl-6h-dibenzo(b,d)pyrans | |
Quillinan et al. | Studies in the xanthone series. Part XII. A general synthesis of polyoxygenated xanthones from benzophenone precursors | |
Zghab et al. | Regiospecific synthesis, antibacterial and anticoagulant activities of novel isoxazoline chromene derivatives | |
Trager et al. | Mass spectral analysis in the identification of human metabolites of warfarin | |
US6284789B1 (en) | Formation and composition of new optically active compounds | |
US3636058A (en) | 7 10 - dihydro - 3 - alkyl - 6h - dibenzo(b d) pyran-6 9(8h)-diones and 5-hydroxy-7-alkyl-4-chromanones | |
Sekita et al. | Chaetoglobosins, cytotoxic 10-(indol-3-yl)-[13] cytochalasans from Chaetomium spp. III. Structures of chaetoglobosins C, E, F, G, and J | |
Yagi et al. | Synthesis and spectral properties of the isomeric hydroxybenzo [a] pyrenes | |
O’Neill et al. | Enantiomeric 1, 2, 4‐trioxanes display equivalent in vitro antimalarial activity versus plasmodium falciparum malaria parasites: implications for the molecular mechanism of action of the artemisinins | |
PL123995B1 (en) | Process for preparing derivatives of tetrahydrobenzoxycin | |
PT92945B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de acido benzociclo-alcenil-dihidroxi-alcanoico e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
CS219921B2 (en) | Method of preparation of the derivative of the 3,4,5,6-tereahydro-4-hydroxy-2h-pyran-2-on | |
Ward et al. | Oxidative cyclisation of 3, 4-dibenzyltetrahydrofurans using ruthenium tetra (trifluoroacetate) | |
Todorova et al. | Chemotypes in Achillea collina based on sesquiterpene lactone profile | |
CA2047236C (en) | Substituted 3-amino chromans | |
TANAKA et al. | Total synthesis of cleomiscosin A, a coumarinolignoid | |
Herz et al. | Constituents of Iva Species. III. Structure of Microcephalin, A New Sesquiterpene Lactone1, 2 | |
SU772483A3 (ru) | Способ получени производных 6а,10а-цис-гексагидробензопирана | |
US4866186A (en) | Process for the formation of 6-desmethyl-6-exo-methylene derivatives of lovastatin and analogs thereof | |
HU196197B (en) | Process for producing mono- and bifunctional anthraquinone-(oxy-2,3-oxidopropane) derivatives and pharmaceutics comprising the same | |
Jurd et al. | Quinones and quinone methides. VI. Reactions of 2-Arylmethyl-and 2-(1-Arylethyl)-1, 4-benzoquinones with 4-hydroxy-2H-1-benzopyran-2-one | |
CN107602518A (zh) | 香豆素‑二硫代氨基甲酸酯衍生物及其合成方法 | |
US4075230A (en) | Preparation of optically active trans-hexahydrodibenzopyranones | |
Lubineau et al. | Synthesis of polyhydroxylated cyclohexenyl sulfides and sulfoxides. Evaluation of their inhibitory activity on α-and β-d-glucosidases |