NO326958B1 - Kombinasjon og farmasoytisk blanding for behandling av diabetes samt anvendelse derav. - Google Patents
Kombinasjon og farmasoytisk blanding for behandling av diabetes samt anvendelse derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO326958B1 NO326958B1 NO20063000A NO20063000A NO326958B1 NO 326958 B1 NO326958 B1 NO 326958B1 NO 20063000 A NO20063000 A NO 20063000A NO 20063000 A NO20063000 A NO 20063000A NO 326958 B1 NO326958 B1 NO 326958B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- metformin
- pharmaceutically acceptable
- diabetes mellitus
- acceptable form
- Prior art date
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 25
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 17
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 abstract description 17
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 abstract description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 abstract description 8
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 108010005094 Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 2
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008221 sterile excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
En fremgangsmåte for behandlingen og/eller forebyggelse av diabetes mellitus, tilstander som er assosiert med diabetes mellitus og enkelte komplikasjoner derav, i et pattedyr, der fremgangsmåten innbefatter administrering av en effektiv ikke-toksisk og farmasøytiske godkjent mengde av en insulinsensitiverer og en antihyperglykemisk biguanidagens, til et pattedyr med behov derav og en farmasøytisk blanding innbefattende en insulinsensitiverer og en antihyperglykemisk biguanidagens.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører kombinasjon og farmasøytisk blanding for behandling av diabetes samt anvendelse derav. Kombinasjonen eller den farma-søytiske blandingen kan anvendes, for behandling av diabetes mellitus, spesielt insulinuavhengig diabetes (NIDDM) eller Type II diabetes og tilstander som er assosiert med diabetes mellitus.
Antihyperglykemiske biguanidagenser er mye anvendt i behandlingen av NIDDM (eller Type II diabetes). 1,1-Dimetylbiguanidin (eller Metformin) er et eksempel på en antihyperglykemisk biguanidagens.
Europeisk patentsøknad, publikasjonsnummer 0.306.228 relateres til enkelte tiazolidindion-derivater som er beskrevet å ha antihyperglykemisk- og hypolipidemisk aktivitet. En spesiell tiazolidindion som er beskrevet i EP 0306228 er 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (heretter kalt "Forbindelse (I)"). WO94/05659 beskriver enkelte salter av Forbindelse (I), innbefattende maleatsaltet i eksempel 1 derav.
EP 749751 beskriver en farmasøytisk sammensetning bestående av en insulinsensitiverer i kombinasjon med bl.a. et biguanid.
Forbindelse (I) er et eksempel på en klasse med antihyperglykemiske agenser som er kjent som "insulinsensitiverere". Spesielt er Forbindelse (I) en tiazolidindion-insulinsensitiverer.
Europeiske patentsøknader, publikasjonsnummer: 0008203, 0139421, 0032128, 0428312,0489663,0155845, 0257781, 0208420, 0177353,0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740; internasjonal patentsøknad, publikasjonsnummer 92/18501, 93/02079, 93/22445 og amerikansk patentnummer 5104888 og 5478852, beskriver også enkelte tiazolidindion-insulinsensitiverere.
En annen serie av forbindelser som generelt er kjent for å ha insulin-sensitiverings-aktivitet er de representert ved forbindelsene som er beskrevet i internasjonale patentsøknader, publikasjonsnummer W093/21166 og WO94/01420. Disse forbindelsene er henvist til heri som "asykliske insulinsensitiverere." Andre eksempler på asykliske insulinsensitiverere er de som er beskrevet i amerikansk patentnummer 5232945 og internasjonale patentsøknader, publikasjonsnummer WO92/03425 og WO91/19702.
Eksempler på andre insulinsensitiverere er de som er beskrevet i europeisk patent-søknad, publikasjonsnummer 0533933, japansk patentsøknad publikasjonsnummer 05271204 og amerikansk patentnummer 5264451.
Det er nå overraskende antydet at Forbindelse (I) til sammen med en antihyperglykemisk biguanidagens tilveiebringer en spesielt fordelaktig effekt på glykemisk kontroll med ingen alvorlige observerte bivirkninger, en slik kombinasjon er derfor spesielt egnet for behandlingen av diabetes mellitus, spesielt Type II diabetes og tilstander som er assosiert med diabetes mellitus.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig kombinasjon kjennetegnet ved at den omfatter fra 8 til 12 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (Forbindelse I) eller en farmasøytisk akseptabel form derav og opp til 3000 mg metformin eller metforminhydroklorid.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig farmasøytisk blanding kjennetegnet ved at den innbefatter fra 8 til 12 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (Forbindelse I) eller en farmasøytisk akseptabel form derav og opp til 3000 mg metformin eller metforminhydroklorid og en farmasøytisk godkjent bærer dertil.
Kombinasjonen eller den farmasøytiske blanding kan administreres ved samtidig administrering av en insulinsensitiverer, slik som Forbindelse (I), og en antihyperglykemisk biguanidagens, eller den sekvensielle administreringen derav.
Samtidig administrering inkluderer administrering av en formulering som innbefatter både en insulinsensitiverer, slik som Forbindelse (I), og en antihyperglykemisk biguanidagens, eller den praktisk talt samtidige administreringen av separate formuleringer av hver agens.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av fra 8 til 12 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (Forbindelse I) eller en farmasøytisk akseptabel form derav og opp til 3000 mg metformin eller metforminhydroklorid for behandling av diabetes mellitus og tilstander assosiert med diabetes mellitus i et pattedyr.
Det er videre beskrevet anvendelse av fra 8 til 12 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (Forbindelse I) eller en farmasøytisk akseptabel form derav og opp til 3000 mg metformin eller metforminhydroklorid for fremstilling av et medikament for behandling av diabetes mellitus og tilstander assosiert med diabetes mellitus i et pattedyr.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av fra 8 til 12 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (Forbindelse I) eller en farmasøytisk akseptabel form derav for fremstilling av et medikament for anvendelse med opp til 3000 mg metformin eller metforminhydroklorid for behandling av diabetes mellitus og tilstander assosiert med diabetes mellitus i et pattedyr.
Videre omfatter oppfinnelsen anvendelse av opp til 3000 mg metformin eller metforminhydroklorid for fremstilling av et medikament for anvendelse med fra 8 til 12 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (Forbindelse I) eller en farmasøytisk akseptabel form derav for behandling av diabetes mellitus og tilstander assosiert med diabetes mellitus i et pattedyr.
En egnet antihyperglykemisk biguanidagens er metformin, buformin eller fenformin, spesielt metformin.
En egnet tiazolidindion-insulinsensitiverer er Forbindelse (I).
Et aspekt av oppfinnelsen omfatter kombinasjon eller blanding som omfatter 9, 10, 11 eller 12 mg av Forbindelse (I) eller en farmasøytisk akseptabel form. Kombinasjon eller blanding administreres spesielt daglig.
Det er underforstått at insulinsensitivereren, slik som Forbindelse (I) og den antihyperglykemiske biguanidagensen hver blir administrert i en farmasøytisk godkjent form, innbefattende farmasøytisk godkjente derivater, slik som farmasøytisk godkjente salter, estere og løsninger derav, som er hensiktsmessig for den relevante farmasøytisk aktive agensen. I enkelte tilfeller heri kan navnene som blir anvendt for det relevante biguanidet relateres til en spesiell farmasøytisk form av den relevante aktive agensen: Det er underforstått at alle farmasøytisk godkjente utgaver av de aktive agensene i seg selv er innbefattet i denne oppfinnelsen.
Egnede farmasøytisk godkjente utgaver av insulinsensitiverere innbefatter de som er beskrevet i de ovenfor nevnte publikasjonene.
Egnede farmasøytisk godkjente utgaver av Forbindelse (I) innbefatter de som er beskrevet i EP 0306228 og WO94/05659, spesielt farmasøytisk godkjente saltformer. Et foretrukket farmasøytisk godkjent salt er et maleat.
Egnede farmasøytisk godkjente løste utgaver av Forbindelse (I) innbefatter de som er beskrevet i EP 0306228 og WO94/05659, spesielt hydrater.
Egnede farmasøytisk godkjente utgaver av den antihyperglykemiske biguanidagensen er avhengig av den spesielle agensen som blir anvendt, men innbefatter kjente farmasøytisk godkjente utgaver av den spesielt valgte forbindelsen. Slike derivater er funnet eller er henvist til i standard referansetekster som "the British and US Pharmacopoeias," "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Co.), "The Extra Pharmacopoeia" (London, The Pharmaceutical Press) (se for eksempel den 31. utgaven, side 341 og sider som er sitert deri).
En egnet farmasøytisk godkjent form av metformin er et syretilsetningssalt, som et hydroklorid.
Forbindelse (I), eller et farmasøytisk godkjent salt derav, eller en farmasøytisk godkjent løsning derav, kan bli fremstilt ved anvendelse av kjente fremgangsmåter, for eksempel de som er beskrevet i EP 0306228 og WO94/05659.
Forbindelse (I) kan foreligge i én av flere tautomere utgaver, der alle er innbefattet i begrepet Forbindelse (I) som individuelle tautomere utgaver eller som blandinger derav. Forbindelse (I) inneholder et kiralt karbonatom, og kan dermed eksistere i opp til to stereoisomere utgaver, der begrepet Forbindelse (I) innbefatter alle disse iso-mere utgavene både som individuelle isomerer eller som blandinger av isomerer, inkludert rasemiske par.
Insulin-sensitivereren eller den valgte antihyperglykemiske biguanidagensen blir fremstilt i henhold til kjente fremgangsmåter, slike fremgangsmåter er funnet eller er henvist til i standard referansetekster, slik som "the British and US Pharmacopoeias," "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Co.), "Martindale The Extra Pharmacopoeia" (London, The Pharmaceutical Press) (se for eksempel den 31. utgaven, side 341 og sider som er sitert deri) eller som beskrevet i de ovenfor nevnte publikasjonene.
Når den er anvendt heri innbefatter betegnelsen "tilstander som er assosiert med diabetes" de tilstandene som er assosiert med den prediabetiske tilstanden, tilstander som er assosiert med selve diabetes mellitus og komplikasjoner som er assosiert med diabetes mellitus.
Når den er anvendt heri innbefatter betegnelsen "tilstander assosiert med den prediabetiske tilstanden" tilstander slik som insulinresistens, inkludert arvelig insulinresistens, redusert glukosetoleranse og hyperinsulinemi.
"Tilstander som er assosiert med selve diabetes mellitus" innbefatter hyperglykemi, insulinresistens, inkludert ervervet insulinresistens og overvekt. Ytterligere tilstander som er assosiert med selve diabetes mellitus innbefatter hypertensjon og kardio-vaskulær sykdom, spesielt aterosklerose og tilstander som er assosiert med insulinresistens. Tilstander som er assosiert med insulinresistens innbefatter polycystisk eggstokksyndrom og steroid indusert insulinresistens og svangerskaps-diabetes.
"Komplikasjoner som er assosiert med diabetes mellitus" innbefatter nyresykdom, spesielt nyresykdom som er assosiert med Type II diabetes, neuropati og retinopati.
Nyresykdommer som er assosiert med Type II diabetes innbefatter nefropati, glomerulonefritt, glomerulær sklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose og sluttstadium nyresykdom.
Slik det er anvendt heri innbefatter begrepet "farmasøytisk godkjent" både anvendelse på menneske og dyr: for eksempel innbefatter begrepet "farmasøytisk godkjent" en veterinærmedisinsk godkjent forbindelse.
For å unngå tvil når referanse er gjort heri for å angi mengder, inkludert mengder i mg av Forbindelse (I) i en farmasøytisk godkjent form, er den henviste mengden gitt med hensyn på Forbindelse (I) perse: For eksempel er 8 mg av Forbindelse (I) i form av maleatsaltet den mengden av maleatsalt som inneholder 8 mg av Forbindelse (I).
Diabetes mellitus er fortrinnsvis Type II diabetes.
Den spesielt fordelaktige effekten på glykemisk kontroll som er tilveiebragt ved behandlingen i oppfinnelsen er indikert å være en synergistisk effekt i forhold til kontrollen som er forventet for summen av effektene av de individuelt aktive agensene.
Glykemisk kontroll kan blikarakterisert vedå anvende konvensjonelle fremgangsmåter, for eksempel ved måling av en typisk anvendt indeks for glykemisk kontroll slik som fastende plasmaglukose eller glykosylert hemoglobin (Hb A1c). Slike indisier er bestemt ved å anvende standard metoder, for eksempel de som er beskrevet i: Tuescher A, Richterich, P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 og 390 og Frank P., "Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements," Clinical Products 1988.
I et foretrukket aspekt vil dosenivået av hver av de aktive agensene, når de anvendes i samsvar med behandlingen, være lavere enn det som hadde vært nødvendig fra en utelukkende additiv effekt på glykemisk kontroll.
Det er også en indikasjon på at behandlingen vil fremkalle en forbedring, relativ til de individuelle agensene, i nivåene av fremskredne glykosyleringssluttprodukter (AGEs), leptin og serumlipider innbefattende totalt kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol innbefattende forbedringer i forholdene derav, spesielt en forbedring i serumlipider innbefattende totalt kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol innbefattende forbedringer i forholdene derav.
De aktive medikamentene blir fortrinnsvis administrert i form av en farmasøytisk blanding. Som indikert over kan slike blandinger innbefatte begge medikamentene eller bare ett av dem.
Slike farmasøytiske blandinger kan bli fremstilt ved å sammenblande en insulinsensitiverer, slik som Forbindelse (I), spesielt 8 til 12 mg derav, den antihyperglykemiske biguanidagensen og en farmasøytisk godkjent bærer dertil.
Vanligvis er blandingene tilpasset oral administrering. Imidlertid kan de bli tilpasset andre administreringsveier, for eksempel parenteral administrering, sublingval- eller transdermal administrering.
Blandingene kan være i form av tabletter, kapsler, pulvere, granula, pastiller, stikk-piller, rekonstituerbare pulvere eller væskefremstillinger, slik som orale eller sterile parenterale løsninger eller suspensjoner.
For å oppnå konsistent administrering er det foretrukket at en blanding i oppfinnelsen er i form av en enhetsdose.
Enhetsdose presentasjonsform for oral administrering kan være tabletter og kapsler og kan inneholde konvensjonelle bindemidler slik som bindende agenser, for eksempel sirup, akasie, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrrolidon; fyllmasse, foreksempel laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol ellerglysin; tablettsmøremidler, for eksempel magnesiumstearat; disintegranter, for eksempel stivelse, polyvinylpyrrolidon, natriumstivelsesglykollat eller mikrokrystallinsk cellulose; eller farmasøytisk godkjente fuktende agenser slik som natriumlaurylsulfat. Blandingene er fortrinnsvis i form av en enhetsdose i en mengde som er egnet for den relevante daglige dosen.
Egnede enhetsdoser av Forbindelsen på formel (I) innbefatter 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11 eller 12 mg av Forbindelse (I).
Blandingen i oppfinnelsen kan bli administrert fra 1 til 6 ganger daglig, men mest fordelaktig 1 eller 2 ganger daglig.
Særskilte doser av Forbindelse (I) er 2 mg/dag, 4 mg/dag, innbefattende 2 mg to ganger daglig, og 8 mg/dag, innbefattende 4 mg to ganger daglig.
Egnede enhetsdoser av insulinsensitivereren eller den antihyperglykemiske biguanidagensen, slik som metformin, innbefatter de kjente dosene for disse forbindelsene som beskrevet eller henvist til i referansetekster som "the British and US Pharmacopoeias," "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Co.), "Martindale The Extra Pharmacopoeia" (London, The Pharmaceutical Press)
(se for eksempel 31. utgave, side 341 og sider sitert deri) eller de ovenfor nevnte publikasjonene.
Egnede doser av metformin innbefatter opp til 3000 mg daglig, i enhetsdoser på 500 mg (for eksempel to eller tre ganger daglig) eller 850 mg (for eksempel to ganger daglig), et eksempel på en metformindose er 500 mg én gang og legge til fem ganger per dag.
De faste orale sammensetningene kan bli fremstilt ved konvensjonelle blandings-, fyllings- eller tablettfremgangsmåter. Gjentatte blandingsteknikker kan bli anvendt for å fordele den aktive agensen i de blandingene som benytter store mengder av fyllstoffer. Slike teknikker er selvfølgelig velkjente i faget. Tablettene kan bli dekket i henhold til fremgangsmåter som er godt kjent i vanlig farmasøytisk praksis, spesielt med et enteralt dekke.
Orale væskefremstillinger kan for eksempel være i form av emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller kan bli fremstilt som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller annet egnet bindemiddel før anvendelse. Slike væskefremstillinger kan inneholde konvensjonelle tilsetningsagenser som kan løses, for eksempel sorbitol, sirup, metylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgel, hydrogenert spiselig fett; emulsifiserende agenser, for eksempel lecitin, sorbitanmonooleat eller akasie; ikke-vandige bindemidler (som kan innbefatte spiselige oljer), for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeaktige estere slik som estere av glyserin, propylenglykol eller etylalkohol; konserveringsmidler, for eksempel metyl eller propyl p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre; og hvis ønskelig konvensjonelle smaks- eller fargeagenser.
For parenteral administrering er flytende enhetsdoser fremstilt ved å anvende forbindelsen og et sterilt bindemiddel, og, avhengig av konsentrasjonen som blir anvendt, kan enten bli suspendert eller oppløst i bindemidlet. For fremstilling av løsninger kan forbindelsen bli oppløst i vann for injeksjon og filtersterilisert før overføring til et egnet rør eller ampulle og forseglet. Fordelaktig kan adjuvantia slik som en lokalbedøvelse, et konserveringsmiddel og bufferagenser bli oppløst i bindemidlet. For å øke stabiliteten kan blandingen bli nedfryst etter overføring til røret og vannet fjernet under vakuum. Parenterale suspensjoner blir hovedsakelig fremstilt på den samme måten bortsett fra at Forbindelse (I) blir suspendert i bindemidlet i stedet for å bli oppløst, og sterilisering kan ikke bli oppnådd med filtrering. Forbindelsen kan bli sterilisert ved eksponering for etylenoksid før suspendering i det sterile bindemidlet. Fordelaktig er en overflateaktiv- eller fuktende agens innbefattet i blandingen for å bidra til en uniform distribusjon av forbindelsen.
Blandinger kan inneholde fra 0,1 % til 99 % av vekten, fortrinnsvis fra 10-60 % av vekten, av det aktive materialet, avhengig av administreringsfremgangsmåten.
Blandinger kan, hvis ønskelig, være i form av en pakke med en skriftlig eller trykket instruksjonsbok vedlagt.
Blandingene er formulert i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter, som de som er beskrevet i standard referansetekster, for eksempel "the British and US Pharmacopoeias," "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Co.), "Martindale The Extra Pharmacopoeia" (London, The Pharmaceutical Press) (se for eksempel 31. utgave, side 341 og sider sitert deri) og "Harry's Cosmeticology"
(Leonard Hill Books).
Et område fra 8 til 12 mg innbefatter et område fra 8,1 til 12, 8,2 til 12, 8,3 til 12, 8,4 til 12, 8,5 til 12, 8,6 til 12, 8,7 til 12, 8,8 til 12, 8,9 til 12, 9 til 12, 10 til 12 eller 11 til 12 mg.
Ingen alvorlige toksikologiske effekter har blitt stadfestet for blandingene i oppfinnelsen i doseområdene som er nevnt ovenfor. Det følgende eksemplet illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel
Denne studien evaluerte farmakokinetikkene (PK) til Forbindelse (I) og metformin (M) når de ble administrert alene og i kombinasjon. Seksten frivillige menn i alderen 22 til 55 år mottok oralt Forbindelse (I) (2 mg Q12timer), M (500 mg Q12timer), eller kombinasjonen, hver i 4 dager. Plasma som ble samlet på dag 4 av hver behandling ble undersøkt for Forbindelse (I)- og M-konsentrasjoner. Orale doser av Forbindelse (I) og M var sikre og godt tolerert alene eller i kombinasjon. Det forekom ingen hendelser med hypoglykemi, og administreringen til sammen resulterte ikke i en økning i melkesyrekonsentrasjon i blod.
Samtidig administrering av Forbindelse (I) og M affiserte ikke likevektsfarma-kokinetikkene (AUC(0-12), Cmaks, Tmaks eller T1/2) av noen avdrogene. Fordi M-plasmakonsentrasjoner ikke ble affisert, vil ikke samtidig administrering eller Forbindelse (I) fremheve de konsentrasjonsavhengige toksisitetene til M.
Sammensetninger av Forbindelse (I)
A Konsentrat fremstilling
Ca. to tredjedeler av laktosemonohydratet blir ført gjennom et egnet filter og blandet med det malte maleatsaltet av Forbindelse (I). Natriumstivelsesglykollat, hydoksy-propylmetylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose og den gjenværende laktosen blir ført gjennom et egnet filter og satt til sammensetningen. Deretter fortsetter blandingen. Den fremskaffede sammensetningen blir deretter våtgranulert med renset vann. De våte granulaene blir deretter undersøkt, tørket på et væsketørkende underlag og de tørkede granulaene blir ført gjennom ytterligere et filter og tilslutt homogenisert.
% Sammensetning av granulakonsentrat
B Formulering av konsentratet til tabletter.
Granulaene fra det foregående blir plassert i en blandetrommel. Ca. to tredjedeler av laktosen blir undersøkt og satt til blanderen. Den mikrokrystallinske cellulosen, natriumstivelsesglykollat, magnesiumstearat og gjenværende laktose blir undersøkt og satt til blanderen og sammensetningen blir blandet sammen. Den resulterende blandingen ble deretter sammenpresset på en roterende tablettpresse til en målvekt på 150 mg for de 1, 2 og 4 mg store tablettene og til en målvekt på 300 mg for de 8 mg store tablettene.
Tablettkjernene blir deretter overført til en tablettoverflatemaskin, forvarmet med varm luft (ca. 65 °C) og dekket med en film til tablettvekten har økt med 2,0 % til 3,5 %<.>
Claims (15)
1. Kombinasjon,
karakterisert vedat den omfatter fra 8 til 12 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (Forbindelse I) eller en farmasøytisk akseptabel form derav og opp til 3000 mg metformin eller metforminhydroklorid.
2. Kombinasjon ifølge krav 1,
karakterisert vedat den innbefatter 500 mg eller 850 mg av metformin eller metforminhydroklorid.
3. Kombinasjon ifølge krav 1 eller 2,
karakterisert vedat forbindelse (I) er i form av dets maleatsalt.
4. Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedat forbindelse (I) eller en farmasøytisk akseptabel form derav og metformin eller metforminhydroklorid er formulert som en enkelt farmasøytisk sammensetning.
5. Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedat forbindelse (I) eller en farmasøytisk akseptabel form derav og metformin eller metforminhydroklorid er formulert som separate farmasøytiske sammensetninger.
6. Farmasøytisk blanding,
karakterisert vedat den innbefatter fra 8 til 12 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (Forbindelse I) eller en farmasøytisk akseptabel form derav og opp til 3000 mg metformin eller metforminhydroklorid og en farmasøytisk godkjent bærer dertil.
7. Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 eller en blanding ifølge krav 6,
karakterisert vedat forbindelse (I) eller den farmasøytisk akseptable formen derav og metformin eller metforminhydroklorid er formulert i enhetsdoseringsform.
8. Kombinasjon eller blanding ifølge krav 7,
karakterisert vedat den omfatter 9,10, 11 eller 12 mg av forbindelse (I) eller en farmasøytisk akseptabel form derav.
9. Anvendelse av fra 8 til 12 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (Forbindelse I) eller en farmasøytisk akseptabel form derav og opp til 3000 mg metformin eller metforminhydroklorid for behandling av diabetes mellitus og tilstander assosiert med diabetes mellitus i et pattedyr.
10. Anvendelse av fra 8 til 12 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (Forbindelse I) eller en farmasøytisk akseptabel form derav og opp til 3000 mg metformin eller metforminhydroklorid for fremstilling av et medikament for behandling av diabetes mellitus og tilstander assosiert med diabetes mellitus i et pattedyr.
11. Anvendelse av fra 8 til 12 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (Forbindelse I) eller en farmasøytisk akseptabel form derav for fremstilling av et medikament for anvendelse med opp til 3000 mg metformin eller metforminhydroklorid for behandling av diabetes mellitus og tilstander assosiert med diabetes mellitus i et pattedyr.
12. Anvendelse av opp til 3000 mg metformin eller metforminhydroklorid for fremstilling av et medikament for anvendelse med fra 8 til 12 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (Forbindelse I) eller en farmasøytisk akseptabel form derav for behandling av diabetes mellitus og tilstander assosiert med diabetes mellitus i et pattedyr.
13. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 9 til 12, hvor mengden av forbindelse (I) eller en farmasøytisk akseptabel form derav som blir anvendt er 9, 10, 11 eller 12 mg.
14, Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 9 til 13, hvor mengden av metformin eller metforminhydroklorid er 500 mg eller 850 mg.
15. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 9 til 14, hvor forbindelse (I) er i form av dets maleatsalt.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9712857.3A GB9712857D0 (en) | 1997-06-18 | 1997-06-18 | Novel method of treatment |
| GBGB9806706.9A GB9806706D0 (en) | 1998-03-27 | 1998-03-27 | Novel method |
| PCT/EP1998/003690 WO1998057634A1 (en) | 1997-06-18 | 1998-06-15 | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20063000L NO20063000L (no) | 1999-12-17 |
| NO326958B1 true NO326958B1 (no) | 2009-03-23 |
Family
ID=26311745
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19996266A NO324993B1 (no) | 1997-06-18 | 1999-12-17 | Kombinasjon av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)-etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion og metformin samt anvendelse derav og farmasoytisk blanding. |
| NO20063000A NO326958B1 (no) | 1997-06-18 | 2006-06-28 | Kombinasjon og farmasoytisk blanding for behandling av diabetes samt anvendelse derav. |
| NO2008003C NO2008003I2 (no) | 1997-06-18 | 2008-04-03 | Rosiglitazon maleat og metformin hydroklorid |
| NO20090846A NO20090846L (no) | 1997-06-18 | 2009-02-24 | Kombinasjon og farmasoytisk blanding for behandling av diabetes samt anvendelse derav |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19996266A NO324993B1 (no) | 1997-06-18 | 1999-12-17 | Kombinasjon av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)-etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion og metformin samt anvendelse derav og farmasoytisk blanding. |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2008003C NO2008003I2 (no) | 1997-06-18 | 2008-04-03 | Rosiglitazon maleat og metformin hydroklorid |
| NO20090846A NO20090846L (no) | 1997-06-18 | 2009-02-24 | Kombinasjon og farmasoytisk blanding for behandling av diabetes samt anvendelse derav |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20060100247A1 (no) |
| EP (2) | EP1787646A3 (no) |
| JP (1) | JP2002504137A (no) |
| KR (2) | KR100666591B1 (no) |
| CN (2) | CN1230171C (no) |
| AP (1) | AP1279A (no) |
| AR (2) | AR012998A1 (no) |
| AT (1) | ATE355840T1 (no) |
| AU (1) | AU8539398A (no) |
| BG (2) | BG64818B1 (no) |
| BR (1) | BR9810172A (no) |
| CA (1) | CA2294582C (no) |
| CY (2) | CY1107643T1 (no) |
| CZ (1) | CZ298469B6 (no) |
| DE (2) | DE69837261T2 (no) |
| DK (1) | DK0996444T3 (no) |
| DZ (1) | DZ2520A1 (no) |
| EA (1) | EA003144B1 (no) |
| ES (1) | ES2284212T3 (no) |
| HK (1) | HK1028193A1 (no) |
| ID (1) | ID23372A (no) |
| IL (3) | IL133142A0 (no) |
| IN (1) | IN189722B (no) |
| LU (1) | LU91356I2 (no) |
| MA (1) | MA26512A1 (no) |
| MY (1) | MY129897A (no) |
| NL (1) | NL300288I2 (no) |
| NO (4) | NO324993B1 (no) |
| NZ (1) | NZ501260A (no) |
| OA (1) | OA11516A (no) |
| PE (1) | PE83199A1 (no) |
| PL (2) | PL195136B1 (no) |
| PT (1) | PT996444E (no) |
| SI (1) | SI0996444T1 (no) |
| SK (1) | SK286029B6 (no) |
| TR (1) | TR199903057T2 (no) |
| TW (1) | TW565449B (no) |
| UY (1) | UY25049A1 (no) |
| WO (1) | WO1998057634A1 (no) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2158607C2 (ru) * | 1995-07-03 | 2000-11-10 | Санкио Компани Лимитед | Лечение артериосклероза и ксантомы |
| GB9712857D0 (en) * | 1997-06-18 | 1997-08-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| ATE250418T1 (de) | 1998-07-15 | 2003-10-15 | Merck Sante Sas | Tabletten enthaltend eine kombination von glibenclamid und metformin |
| WO2000053171A1 (en) * | 1999-03-05 | 2000-09-14 | Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. | Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv |
| TWI249401B (en) | 1999-04-14 | 2006-02-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Agent for improving ketosis |
| BR0009934A (pt) | 1999-04-23 | 2002-06-04 | Smithkline Beecham Plc | Produto farmacêutico |
| HU229352B1 (en) | 1999-11-03 | 2013-11-28 | Bristol Myers Squibb Co | Medicament comprising the combination of metformin and glyburide |
| US6586438B2 (en) * | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
| MY125516A (en) * | 1999-11-16 | 2006-08-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel composition based on thiazolidinedione and metformin and use |
| WO2001035940A2 (en) * | 1999-11-16 | 2001-05-25 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione-metformin hydrochloride |
| US20010036479A1 (en) | 2000-01-14 | 2001-11-01 | Gillian Cave | Glyburide composition |
| GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| DE60129425T2 (de) * | 2000-05-01 | 2008-04-17 | Aeropharm Technology LLC, Dover | Kernformulierung |
| FR2812547B1 (fr) * | 2000-08-04 | 2002-10-31 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant une association metformine et derive de thiazolidinedione et son utilisation pour la preparation de medicaments destines a traiter le diabete |
| EP1349531A1 (en) | 2001-01-12 | 2003-10-08 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | Spaced drug delivery system |
| FR2838968A1 (fr) * | 2002-04-30 | 2003-10-31 | Lipha | Association d'insuline et d'un derive de thiazolidinedione et son utilisation pour traiter le diabete |
| EP1515701B1 (en) | 2002-06-17 | 2014-09-17 | Inventia Healthcare Private Limited | Process for the manufacture of multilayer tablet compositions comprising thiazolidinedione and biguanide |
| KR20120034211A (ko) * | 2002-09-20 | 2012-04-10 | 안드렉스 랩스 엘엘씨 | 약제학적 정제 |
| UA80991C2 (en) | 2002-10-07 | 2007-11-26 | Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes | |
| NZ541749A (en) | 2003-01-29 | 2009-06-26 | Takeda Pharmaceutical | Process for producing coated preparation comprising pioglitazone hydrochloride and a coating material |
| US8263121B2 (en) | 2004-04-14 | 2012-09-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid pharmaceutical preparation |
| CN1327840C (zh) * | 2004-06-08 | 2007-07-25 | 天津药物研究院 | 一种药物组合物及其在制备用于治疗糖尿病中的应用 |
| WO2006011397A1 (ja) * | 2004-07-27 | 2006-02-02 | Kowa Company., Ltd. | 糖尿病の予防または治療のための薬剤 |
| US20070032420A1 (en) * | 2005-02-09 | 2007-02-08 | Entelos, Inc. | Treating diabetes with glucagon-like peptide-1 secretagogues |
| JPWO2007007757A1 (ja) * | 2005-07-12 | 2009-01-29 | 第一三共株式会社 | ＰＰＡＲγアゴニストを含有する医薬組成物 |
| US7435741B2 (en) | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
| EP2270007A1 (en) * | 2006-05-09 | 2011-01-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 2-N-{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2-4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
| CN101069745B (zh) * | 2006-05-12 | 2010-07-21 | 北京华安佛医药研究中心有限公司 | 治疗2型糖尿病的药物组合物 |
| US7919410B2 (en) * | 2007-03-14 | 2011-04-05 | Aptina Imaging Corporation | Packaging methods for imager devices |
| EP2313360B1 (en) * | 2008-07-28 | 2012-09-05 | Syddansk Universitet | Compounds for the treatment of metabolic diseases |
| DE102009053562A1 (de) | 2009-11-18 | 2011-05-19 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Rosiglitazonsuccinat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
| US8796338B2 (en) | 2011-01-07 | 2014-08-05 | Elcelyx Therapeutics, Inc | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
| MX2013007884A (es) | 2011-01-07 | 2013-09-13 | Elcelyx Therapeutics Inc | Terapias a base de ligando del receptor quimiosensorial. |
| US9572784B2 (en) | 2011-01-07 | 2017-02-21 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk |
| US11759441B2 (en) | 2011-01-07 | 2023-09-19 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
| US9480663B2 (en) | 2011-01-07 | 2016-11-01 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
| US9211263B2 (en) | 2012-01-06 | 2015-12-15 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of treating metabolic disorders |
| US11974971B2 (en) | 2011-01-07 | 2024-05-07 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for treating metabolic disorders |
| AU2012363873B2 (en) | 2012-01-06 | 2017-11-23 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
| CN110693867A (zh) | 2012-01-06 | 2020-01-17 | 埃尔舍利克斯治疗公司 | 用于治疗代谢性病症的组合物和方法 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| JPS5697277A (en) * | 1980-01-07 | 1981-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazolidine derivative |
| JPS6051189A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
| CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| JPH06779B2 (ja) * | 1985-06-10 | 1994-01-05 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
| US4812570A (en) * | 1986-07-24 | 1989-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing thiazolidinedione derivatives |
| ES2137915T3 (es) * | 1987-09-04 | 2000-01-01 | Beecham Group Plc | Derivados de tiazolidindiona sustituida. |
| US4895862A (en) * | 1989-04-21 | 1990-01-23 | American Home Products Corp. | Novel benzyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents |
| US5068342A (en) * | 1989-10-27 | 1991-11-26 | American Home Products Corporation | 5-[(1- and 2-naphthalenyl)thio and sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof |
| WO1991007107A1 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-30 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
| JPH04210683A (ja) * | 1990-12-06 | 1992-07-31 | Terumo Corp | チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬 |
| DK0601001T3 (da) * | 1991-08-26 | 1997-10-20 | Upjohn Co | Flydende næringsmiddelprodukt indeholdende 3-guanidinopropionsyre. |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| JP3068200B2 (ja) * | 1995-06-06 | 2000-07-24 | ファイザー・インコーポレーテッド | グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としての置換ｎ−（インドール−２−カルボニル−）アミドおよび誘導体 |
| TWI238064B (en) * | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
| JPH09270635A (ja) * | 1996-04-01 | 1997-10-14 | Honda Motor Co Ltd | 平面アンテナモジュール |
| US5859037A (en) * | 1997-02-19 | 1999-01-12 | Warner-Lambert Company | Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes |
| US6291495B1 (en) * | 1997-02-24 | 2001-09-18 | Robert B. Rieveley | Method and composition for the treatment of diabetes |
| US6153632A (en) * | 1997-02-24 | 2000-11-28 | Rieveley; Robert B. | Method and composition for the treatment of diabetes |
| US20020177612A1 (en) * | 1997-06-05 | 2002-11-28 | Smithkline Beecham P.I.C. | Composition comprising 5-[4-[2-(N-methyl-N-2-pyridy)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione |
| US20020016287A1 (en) * | 1997-07-18 | 2002-02-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide |
| CA2312990C (en) * | 1997-12-08 | 2008-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel salts of metformin and method |
| EP1555845A1 (de) * | 2004-01-15 | 2005-07-20 | Siemens Aktiengesellschaft | Verfahren zur Positionsbestimmung von Teilnehmerstationen eines Funkkommunikationssystems |
-
1998
- 1998-06-15 CZ CZ0457899A patent/CZ298469B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 AT AT98936364T patent/ATE355840T1/de active
- 1998-06-15 SI SI9830883T patent/SI0996444T1/sl unknown
- 1998-06-15 KR KR1019997011865A patent/KR100666591B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 ES ES98936364T patent/ES2284212T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 AU AU85393/98A patent/AU8539398A/en not_active Abandoned
- 1998-06-15 JP JP50375599A patent/JP2002504137A/ja active Pending
- 1998-06-15 EP EP07103607A patent/EP1787646A3/en not_active Withdrawn
- 1998-06-15 EP EP98936364A patent/EP0996444B1/en not_active Revoked
- 1998-06-15 EA EA200000041A patent/EA003144B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 CN CNB021561281A patent/CN1230171C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 PT PT98936364T patent/PT996444E/pt unknown
- 1998-06-15 CA CA002294582A patent/CA2294582C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 SK SK1792-99A patent/SK286029B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 PL PL98377980A patent/PL195136B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 DK DK98936364T patent/DK0996444T3/da active
- 1998-06-15 IL IL13314298A patent/IL133142A0/xx unknown
- 1998-06-15 NZ NZ501260A patent/NZ501260A/xx unknown
- 1998-06-15 BR BR9810172-2A patent/BR9810172A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-15 WO PCT/EP1998/003690 patent/WO1998057634A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-15 CN CN98806224A patent/CN1114404C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 TR TR1999/03057T patent/TR199903057T2/xx unknown
- 1998-06-15 KR KR1020067019737A patent/KR20060105005A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-06-15 PL PL98337362A patent/PL195140B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 AP APAP/P/1999/001719A patent/AP1279A/en active
- 1998-06-15 DE DE69837261T patent/DE69837261T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 DE DE200712000054 patent/DE122007000054I1/de active Pending
- 1998-06-15 ID IDW991629A patent/ID23372A/id unknown
- 1998-06-17 DZ DZ980130A patent/DZ2520A1/xx active
- 1998-06-17 AR ARP980102884A patent/AR012998A1/es unknown
- 1998-06-17 AR ARP980102880A patent/AR012995A1/es unknown
- 1998-06-17 MA MA25123A patent/MA26512A1/fr unknown
- 1998-06-17 MY MYPI98002711A patent/MY129897A/en unknown
- 1998-06-17 TW TW087109617A patent/TW565449B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-18 IN IN1694DE1998 patent/IN189722B/en unknown
- 1998-06-18 UY UY25049A patent/UY25049A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-18 PE PE1998000534A patent/PE83199A1/es not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-11-25 IL IL133142A patent/IL133142A/en unknown
- 1999-12-17 NO NO19996266A patent/NO324993B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 OA OA9900294A patent/OA11516A/en unknown
-
2000
- 2000-01-06 BG BG10406A patent/BG64818B1/bg unknown
- 2000-01-06 BG BG109398A patent/BG109398A/bg unknown
- 2000-10-25 HK HK00106802A patent/HK1028193A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-14 US US11/302,999 patent/US20060100247A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-09 IL IL173650A patent/IL173650A0/en unknown
- 2006-06-28 NO NO20063000A patent/NO326958B1/no not_active IP Right Cessation
- 2006-09-01 US US11/469,530 patent/US20070004780A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-05-31 CY CY20071100727T patent/CY1107643T1/el unknown
- 2007-08-23 CY CY2007018C patent/CY2007018I1/el unknown
- 2007-08-29 LU LU91356C patent/LU91356I2/fr unknown
- 2007-08-31 NL NL300288C patent/NL300288I2/nl unknown
- 2007-12-10 US US11/953,133 patent/US20080090881A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-04-03 NO NO2008003C patent/NO2008003I2/no unknown
-
2009
- 2009-02-24 NO NO20090846A patent/NO20090846L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO326958B1 (no) | Kombinasjon og farmasoytisk blanding for behandling av diabetes samt anvendelse derav. | |
| US20030109553A1 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin | |
| CA2296653C (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and biguanide | |
| KR20010013843A (ko) | 로지글리타존 및 인슐린을 사용한 당뇨병의 치료 | |
| CA2294385C (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea | |
| WO1999003478A1 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and alpha glucocidase inhibitor | |
| CA2294134A1 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor | |
| US20040122060A1 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide | |
| US20010034356A1 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor | |
| MXPA99012098A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor | |
| US20030092750A1 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and alpha glucocidase inhibitor | |
| MXPA00000655A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and alpha glucocidase inhibitor | |
| NZ515554A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin | |
| MXPA00000633A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide | |
| MXPA99012078A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin | |
| NZ518076A (en) | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2- pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione (BRL49653) for treating non-insulin dependent diabetes (NIDDM) | |
| MXPA99012065A (en) | Treatment of diabetes with rosiglitazone and insulin | |
| MXPA00000631A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |