NO168033B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive triazol-og imidazol-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive triazol-og imidazol-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO168033B NO168033B NO883142A NO883142A NO168033B NO 168033 B NO168033 B NO 168033B NO 883142 A NO883142 A NO 883142A NO 883142 A NO883142 A NO 883142A NO 168033 B NO168033 B NO 168033B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- radical
- compounds
- dichlorophenyl
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- -1 cyano- Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 11
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 3
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBZCBNGJPMSYQV-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 NBZCBNGJPMSYQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROYFRNCPNAIPCT-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,4-triazol-1-yl)-1-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]propan-1-one Chemical compound C1=NC=NN1C(C)C(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 ROYFRNCPNAIPCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIBXCDBCWHRELG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]propan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 VIBXCDBCWHRELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 2
- URERIBRXOZTLPC-UHFFFAOYSA-M [(4-cyanophenyl)-fluoromethyl]-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(F)C1=CC=C(C#N)C=C1 URERIBRXOZTLPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 2
- QUGUMXYNVNPNSP-UHFFFAOYSA-M (4-cyanopyridin-2-yl)-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].N#CC1=CC=NC([P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 QUGUMXYNVNPNSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CBHDAHHYMRXLIP-UHFFFAOYSA-M (4-fluorophenyl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(F)=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CBHDAHHYMRXLIP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OZUPHROIOZEYLU-UHFFFAOYSA-N 1-[2,3-bis(4-fluorophenyl)prop-2-enyl]imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C=C(C=1C=CC(F)=CC=1)CN1C=NC=C1 OZUPHROIOZEYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTZGNMDVRKSHB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chlorophenyl)-3-(4-fluorophenyl)but-3-en-2-yl]-1,2,4-triazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.C1=NC=NN1C(C)C(C=1C=CC(F)=CC=1)=CC1=CC=C(Cl)C=C1 NOTZGNMDVRKSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDBQERKHQGPMQR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-5-methylimidazol-1-yl)-1-phenylethanone Chemical compound CC1=C(F)N=CN1CC(=O)C1=CC=CC=C1 LDBQERKHQGPMQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVGIWZRFCASMF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoroimidazol-1-yl)-1-phenylethanone Chemical compound C1=NC(F)=CN1CC(=O)C1=CC=CC=C1 QZVGIWZRFCASMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXNPPUZMZUWSEV-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylimidazol-1-yl)-1-phenylethanone Chemical class CC1=CN=CN1CC(=O)C1=CC=CC=C1 IXNPPUZMZUWSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFVWPHDJRVAKOU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-methoxyphenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)but-1-en-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyridine;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.C1=CC(OC)=CC=C1C=C(C=1N=CC(=CC=1)C(F)(F)F)C(C)N1N=CN=C1 MFVWPHDJRVAKOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UJZWJOQRSMOFMA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1 UJZWJOQRSMOFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZYRWMQFPSNCRF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-(4-chloro-3h-1,2,4-triazol-2-yl)-1-phenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(Cl)N1CN(Cl)C=N1 QZYRWMQFPSNCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOMGOLHKENPGOG-UHFFFAOYSA-N 4-(fluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FCC1=CC=C(C#N)C=C1 HOMGOLHKENPGOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTVAZZKNGJUUFI-RQZCQDPDSA-N 4-[(z)-1-(2,4-dichlorophenyl)-3-imidazol-1-ylprop-1-en-2-yl]benzonitrile Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1\C=C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)/CN1C=NC=C1 VTVAZZKNGJUUFI-RQZCQDPDSA-N 0.000 description 1
- VRNQKOULPDLXPX-RQZCQDPDSA-N 4-[(z)-1-(4-chlorophenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)prop-1-en-2-yl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1\C=C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)/CN1N=CN=C1 VRNQKOULPDLXPX-RQZCQDPDSA-N 0.000 description 1
- VLYDSFRCUSKSQA-WOJGMQOQSA-N 4-[(z)-1-(4-chlorophenyl)-3-imidazol-1-ylprop-1-en-2-yl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1\C=C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)/CN1C=NC=C1 VLYDSFRCUSKSQA-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 1
- BZBWTIVOXKSSIR-WOJGMQOQSA-N 4-[(z)-1-(4-fluorophenyl)-3-imidazol-1-ylprop-1-en-2-yl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1\C=C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)/CN1C=NC=C1 BZBWTIVOXKSSIR-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 1
- OERADOOAVGLUSE-DJKKODMXSA-N 4-[(z)-2-(4-cyanophenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)prop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1\C=C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)/CN1N=CN=C1 OERADOOAVGLUSE-DJKKODMXSA-N 0.000 description 1
- SFJCUVDZZXWXEF-RGVLZGJSSA-N 4-[(z)-2-(4-cyanophenyl)-3-imidazol-1-ylprop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1\C=C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)/CN1C=NC=C1 SFJCUVDZZXWXEF-RGVLZGJSSA-N 0.000 description 1
- WUIQIDDKGUCVHW-RQZCQDPDSA-N 4-[(z)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-1-en-2-yl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C(C=1C=CC(=CC=1)C#N)/CN1N=CN=C1 WUIQIDDKGUCVHW-RQZCQDPDSA-N 0.000 description 1
- JKEDTCQBJPZZJV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluorophenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)but-1-enyl]benzonitrile Chemical compound C1=NC=NN1C(C)C(C=1C=CC(F)=CC=1)=CC1=CC=C(C#N)C=C1 JKEDTCQBJPZZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- YPEXRLBFHYESAH-UHFFFAOYSA-N 4-[bromo(fluoro)methyl]benzonitrile Chemical compound FC(Br)C1=CC=C(C#N)C=C1 YPEXRLBFHYESAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- GDROHFZOCLUMKN-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-tritylimidazole Chemical compound C1=NC(C)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GDROHFZOCLUMKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDSCJULUXJSJOX-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C#N)N=C1 WDSCJULUXJSJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACPUEJNQJZKUGH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-phenacylimidazole-4-carbonitrile Chemical compound CC1=C(C#N)N=CN1CC(=O)C1=CC=CC=C1 ACPUEJNQJZKUGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNHWOQMPSJJUND-REZTVBANSA-N 6-[(z)-2-(4-cyanophenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)prop-1-enyl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(\CN1N=CN=C1)=C\C1=CC=C(C#N)C=N1 NNHWOQMPSJJUND-REZTVBANSA-N 0.000 description 1
- YMXJRWBSMGODNX-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1-oxidopyridin-1-ium-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C=[N+]1[O-] YMXJRWBSMGODNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTEQTNLJNTUUEP-UHFFFAOYSA-N O[N+]([O-])=O.C1=CC(OC)=CC=C1C=C(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)CN1N=CN=C1 Chemical compound O[N+]([O-])=O.C1=CC(OC)=CC=C1C=C(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)CN1N=CN=C1 WTEQTNLJNTUUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FIULGFJIHJJXMT-UHFFFAOYSA-N [C]1[N]C=CC=C1 Chemical compound [C]1[N]C=CC=C1 FIULGFJIHJJXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDKFWIMBZAUBRS-UHFFFAOYSA-M [I-].CC[Mg+] Chemical compound [I-].CC[Mg+] CDKFWIMBZAUBRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- BNQRPLGZFADFGA-UHFFFAOYSA-N benzyl(triphenyl)phosphanium Chemical class C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 BNQRPLGZFADFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- NIFZYIXSCTYWKI-UHFFFAOYSA-N bromo-[(4-methoxyphenyl)methyl]-triphenyl-$l^{5}-phosphane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CP(Br)(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NIFZYIXSCTYWKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L calcium difluoride Chemical compound [F-].[F-].[Ca+2] WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001634 calcium fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 238000011886 postmortem examination Methods 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- ZQSDVKLXKRNODE-UHFFFAOYSA-N potassium;diethyl phosphite Chemical compound [K+].CCOP([O-])OCC ZQSDVKLXKRNODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NVMNEWNGLGACBB-UHFFFAOYSA-N sodium;1,2-diaza-4-azanidacyclopenta-2,5-diene Chemical compound [Na+].C=1N=C[N-]N=1 NVMNEWNGLGACBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UGDYRTOUNGDPDN-UHFFFAOYSA-M triphenyl(pyridin-4-ylmethyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=NC=C1 UGDYRTOUNGDPDN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LKZOLNNUWQQMDP-UHFFFAOYSA-M triphenyl-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LKZOLNNUWQQMDP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive triazol- og imidazol-derivater med formelen I
hvor R<1> er et heterocyklisk radikal valgt blant 1,2,4-triazolyl, imidazolyl, 5-(l-6C-alkyl)imidazol-l-yl; R<4> er et fenyl- eller pyridylradikal som eventuelt har én eller to substituenter valgt blant halogenatomer, cyano-, C^-Cgtrifluoralkyl-, C^-Cgalkoksy-, fluor-C^-Cgalkoksy-; R<5> er et hydrogen, halogenatom, et Ci-C6-alkylradikal; og R<6> er et fenyl- eller pyridyl-radikal som eventuelt har én eller flere substituenter som angitt ovenfor for R<4>; og når det gjelder slike forbindelser som inneholder et basisk nitrogenatom, de farmasøytisk eller veterinærmedisinsk tilfredsstillende salter; men med utelukkelse av slike forbindelser hvor R<1> er et 1,2,4-triazol-l-yl-radikal, R<5> er hydrogen, R<4> er fenyl, 4-klorfenyl eller 2,4- eller 3,4-diklorfenyl og R<6> er fenyl, 4-bromfenyl eller 4-tolyl, slike forbindelser hvor R<1> er 1,2,4-triazol-l-yl, R<5> er hydrogen, R4 er fenyl, 4-klorfenyl, 4-bromfenyl eller 2,4- eller 3,4-diklorfenyl, og R<6> er fenyl, 4-klorfenyl, 4-bromfenyl, 2,4-eller 2,5-diklorfenyl, 2- eller 4-metoksyfenyl eller 4-tolyl,
og slike forbindelser hvor R<1> er 1-imidazolyl, R<5> er hydrogen,
R<4> er fenyl, 4-klorfenyl, 4-bromfenyl, 2,4-diklorfenyl, 4-metoksyfenyl eller 4-tolyl, og R<6> er fenyl, 4-klorfenyl, 4-bromfenyl eller 2,3-, 2,4- eller 3,4-diklorfenyl.
Aromatase er et enzym som bevirker aromatisering av ring A ved metabolsk dannelse av forskjellige steroid-hormoner. Forskjellige krefttyper, for eksempel brystkreft, er avhengig av sirkulerende steroid-hormoner som har en aromatisk ring A.
Slike kreftformer kan behandles ved at kilden til ring-A-aroma-tiserte steroidhormoner fjernes, for eksempel ved kombinasjon av ooforektomi og adrenalektomi. En alternativ måte til oppnåelse av den samme virkning er ved administrering av en kjemisk forbindelse som inhiberer aromatisering av den steroide ring A, og de nye forbindelser fremstilt ifølge denne oppfinnelse er egnet for dette formål.
En hensiktsmessig betydning av R<6> når den er et pyridyl-radikal, er for eksempel et 2-pyridyl-radikal, og et spesielt slikt pyridyl-radikal er et 5-cyano-2-pyridyl-radikal.
En hensiktsmessig betydning av en eventuell halogensubsti-tuent i R<4>, R<5> (når den er et substituert fenyl-radikal) eller R<6>, er for eksempel et fluor-, klor- eller brom-atom.
En hensiktsmessig betydning av R<5> når den er et halogenatom, er for eksempel et fluoratom.
Hensiktsmessige betydninger av R<4>, R<5> og R<6>, når noen av dem er et halogen-substituert fenylradikal, er for eksempel 2-, 3- og 4-fluorfenyl, 2-, 3- og 4-klorfenyl, 2-, 3- og 4-bromfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- og 3,5-difluorfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- og 3,5-diklorfenyl og fenyl med blandede halogensubstituenter, for eksempel 2-klor-4-fluorfenyl- eller 4- klor-2-fluorfenyl-radikaler.
En hensiktsmessig betydning av en l-6C-aikoksy-substituent
i R<4>, R<5> (når den er et substituert fenylradikal) eller R<6>, er for eksempel et metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy-, sek.-butoksy-, tert.-butoksy-, pentyl-oksy-, neopentyloksy- eller heksyloksy-radikal.
En hensiktsmessig betydning av en l-6C-halogenalkoksy-substituent i R<4>, (når den er et substituert fenylradikal)
eller R<6>, er for eksempel et triklormetoksy-, fluormetoksy-, trifluormetoksy-, 1,1-, 1,2- eller 2,2-difluormetoksy-, pentafluoretoksy- eller 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksy-radikal.
Et egnet farmasøytisk eller veterinærmedisinsk tilfredsstillende salt er for eksempel hydrokloridét, nitratet, sulfa-tet, fosfatet, acetatet, laktatet, citratet, maleatet eller fumaratet.
Dobbeltbindingen i den olefiniske forbindelse ifølge
formel I kan være i E- eller Z-konformasjonen, eller forbindel-sen kan være en blanding av E- og Z-formene.
En foretrukket gruppe forbindelser for anvendelse ved fremstilling av en farmasøytisk eller veterinærmedisinsk blanding ifølge oppfinnelsen omfatter slike forbindelser hvor R<4> er en cyanofenylgruppe, og mer spesielt slike forbindelser hvor R<4> er et 4-cyanofenylradikal.
En ytterligere foretrukket gruppe forbindelser for anvendelse ved fremstilling av en farmasøytisk eller veterinærmedisinsk blanding omfatter slike forbindelser hvor R<5> er et hydrogenatom og R<6> er et cyanofenyl-, klorfenyl-, diklorfenyl-, fluorfenyl-, trifluormetylfenyl- eller cyano-2-pyridyl-radikal, særlig et 4-cyanofenyl-, 4-klorfenyl-, 2,4-diklorfenyl, 4-fluorfenyl-, 4-trifluormetylfenyl- eller 5-cyano-2-pyridyl-radikal, og spesielt foretrukket er slike forbindelser hvor R<4 >har den foretrukkede verdi som er angitt ovenfor.
En ytterligere foretrukket gruppe forbindelser for anvendelse ved fremstilling av en farmasøytisk eller veterinærmedisinsk blanding omfatter slike forbindelser hvor R<1> er et 1,2,4-triazol-l-yl, imidazol-l-yl eller 5-metyl-imidazol-l-yl, og spesielt foretrukket er slike forbindelser hvor R<4>, R<5> og R<6>
har de foretrukkede verdier som er angitt ovenfor.
Spesielt foretrukkede forbindelser som kan anvendes for fremstilling av en farmasøytisk eller veterinærmedisinsk blanding, er (Z)-a-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)stilben-4,4'-dikar-bonitril, (Z)-4'-klor-a-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)stilben-4-karbonitril, (Z)-a-(l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-4'-(trifluormetyl)-stilben-4-karbonitril, (E) -p-f luor-cx- (1,2 ,4-triazol-l-ylmetyl) - stilben-4,4'-dikarbonitril, (Z)-4'-fluor-a-(imidazol-l-ylmetyl)-stilben-4-karbonitril, (Z)-2',4'-diklor-a-(imidazol-l-ylmetyl)-stilben-4-karbonitril, (Z)-4'-klor-a-(imidazol-l-ylmetyl)stilben-4-karbonitril, (Z)-a-(imidazol-l-ylmetyl)stilben-4,4'-dikarbo-nitril , (Z)-a-(5-metylimidazol-l-ylmetyl)stilben-4 ^'-dikarbo-nitril og (Z)-2-[2-(4-cyanofenyl)-3-(1,2,4-triazol-l-yl)propen-yl]pyridin-5-karbonitril.
En farmasøytisk eller veterinærmedisinsk blanding omfattende en olefinisk forbindelse ifølge formel I som angitt ovenfor, inneholder gjerne et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk tilfredsstillende fortynningsmiddel eller bærer.
Den farmasøytiske eller veterinærmedisinske blanding som fremstilles ved anvendelse av den olefiniske forbindelse ifølge formel I, kan være et konvensjonelt preparat for oral eller parenteral administrering, for eksempel en tablett, en kapsel, en emulsjon eller en vandig eller olje-oppløsning eller -suspensjon. Blandingen kan inneholde konvensjonelle farmasøytiske eksipienser og kan fremstilles ved konvensjonelle farmasøytiske teknikker.
Foretrukkede farmasøytiske eller veterinærmedisinske blan-dinger er tabletter og kapsler som inneholder 1-100, fortrinnsvis 5-50 mg, av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
De nye olefiniske forbindelser ifølge formelen I, som angitt ovenfor, kan fremstilles ved fremgangsmåter som i seg selv er kjent ved fremstilling av kjemisk analoge forbindelser. Således fremstilles ifølge oppfinnelsen forbindelsene ved omsetting av et keton ifølge formelen R^I^.CO.R<4> eller R<5>.CO.R<6 >med et Wittig-reagens henholdsvis ifølge formelen R<5>R<6>CHQ eller R<1>CH2.CHR<4>Q, hvor R<1>, R4, R<5> og R<6> har de betydninger som er angitt ovenfor, Q er et trifenylfosfin-halogenid- (Hal~.Ph3P<+->) eller dialkylfosfon-[(R<7>0)2PO-]radikal, hvor R<7> er et 1-6C-lavere-alkylradikal, hvilket Wittig-reagens kan for-dannes eller dannes in situ, hvoretter, om ønsket, den dannede forbindelse overføres i et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk tilfredsstillende salt ved tilsetning av uen tilsvarende syre.
Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, for eksempel natriumhydrid, eller et alkalimetallkarbonat eller lavere alkoksyd. Keton-utgangsmaterialene kan fås på konvensjonell måte, for eksempel ved bromering av det tilsvarende keton, R<4>COCH3, og deretter omsetting av a-brom-ketonet oppnådd på denne måte med en passende heterosyklisk forbindelse R^-H, eller et egnet derivat derav, for eksempel et alkalimetallsalt. Wittig-reagens-utgangsmaterialene kan også fås på konvensjonell måte ved omsetting av en passende brom-forbindelse R<5>R<6>CHBr eller R<1>CH2CHBrR<4> med trifenylfosfin, eller med kaliumdietylfosfitt.
Som angitt ovenfor, er forbindelsene egnet som aromatase-inhibitorer. Aromatase-inhibering kan vises ved de følgende forsøk: Aromatase-inhiberende aktivitet ble målt under anvendelse av det enzym som finnes i mikrosomal-fraksjonen hos human termin-placenta, som beskrevet av Ryan, J. Biol. Chem. 234,
268, 1959. Enzymaktiviteten ble bestemt ved måling av mengden av tritiert vann frigitt fra 0,5 mikromolar (IB,2B-<3>H)testosteron etter 20 minutters inkubering ved 37°. Den anvendte fremgangsmåte var hovedsakelig den som er beskrevet av Thomson og
Siiteri, J. Biol. Chem. 249, 5364, 1974, bortsett fra at testosteron ble anvendt i stedet for androstenedion. Forsøksforbin-delsene ble oppløst i dimetylsulfoksyd (DMSO) under oppnåelse av endelige konsentrasjoner på 2, 0,2 eller 0,02 pg/ml. Reaksjonen ble startet ved tilsetning av 50 pl mikrosom-suspensjon til 50 pl av en oppløsning som inneholdt substrat (testosteron) og kofaktorer (NADPH glukose-6-fosfat og glukose-6-fosfat-dehydrogenase) og enten DMSO alene eller en DMSO-oppløsning av forsøksforbindelse. Hver konsentrasjon av forsøksforbindelse ble utprøvd in triplo. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 200 pl av en 5 vekt/volum% suspensjon av trekull i en 0,5 vekt/volum% oppløsning av Dekstran T70 i vann. Etter 1 time ble trekullet utfelt ved sentrifugering og 150 pl supernatant fjernet, og mengden tritiert vann som var tilstede, ble bestemt under anvendelse av en væskescintillasjonsteller. Antallet tellinger i supernatanten fra inkuberingene som inneholdt for-søksforbindelse uttrykt som prosentandel av tellingene i supernatant fra inkuberingene som bare inneholdt DMSO, ble tatt som et mål for graden av enzyminhibering oppnådd ved forsøksforbin-delsen.
Aktiviteten in vivo ble vist uttrykt som ovulasjons-inhibering hos hunn-rotter. Daglige vaginal-utstrykspreparater ble tatt fra rotter som ble oppbevart under kontrollert belysning (belysninger fra kl. 6,00 til 20,00), og de som hadde et vaginal -ut stry ksmøns ter som svarte til 4-dags-ovariesykluser, ble valgt. Til disse rotter ble det gitt en enkelt dose forsøks-forbindelse enten kl. 16.00 på dag 2 i syklusen eller kl. 12.00 på dag 3 i syklusen. Rottene ble så avlivet om morgenen etter dag 4 i syklusen - omtrent 64 timer etter behandlingene på dag 2 eller omtrent 46 timer etter behandlingene på dag 3 - og til-stedeværelsen eller fravær av egg i egglederne bestemt. Til-stedeværelse av egg anga at rottene hadde hatt eggløsning.
Uten behandling er mer enn 95% av rotter med 4-dags-ovariesyklus funnet å ha hatt eggløsning på tidspunktet for post-mortem-undersøkelsen. Med en effektiv dose forhindrer aromatase-inhibitorer ovulasjon, d.v.s. at det finnes ingen egg i egglederne.
Ved de ovennevnte forsøk er forbindelsene ifølge formel I aktive ved 0,5 pg/ml (in vitro) og 20 mg/kg (in vivo), og de foretrukkede forbindelser ifølge formel I er aktive ved 0,005 pg/ml (in vitro) og 0,02 mg/kg (in vivo).
Oppfinnelsen illustreres ved de følgende Eksempler. Oppgitte temperaturer er i grader Celsius.
Eksempler 1 og 2
En suspensjon av 2,4-diklor-a-(1,2,4-triazol-l-yl)acetofenon (0,64 g), 4-metoksybenzyl-trifenylfosfoniumbromid (1,16 g) og kalium-t-butoksyd (0,28 g) i toluen (50 ml) ble oppvarmet ved 80-90° i 6 timer. Vann ble deretter tilsatt og den organiske fase ble fraskilt. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med toluen, og de blandede organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet.
Den resulterende brune olje (1,53 g), en blanding av E- og Z-isomerer og trifenylfosfin-oksyd, ble skilt ved mellomtrykks-kromatografi på silika under anvendelse av en blanding av etylacetat/heksan (60:40 på volumbasis) som elueringsmiddel, i en mer polar og mindre polar fraksjon. Hver av disse fargeløse oljer, som ikke ble utkrystallisert, ble omdannet til et fast nitratsalt ved oppløsing i etanol og behandling med noen få dråper konsentrert salpetersyre. Den resulterende gule oppløs-ning ble fortynnet med vann til turbiditet og omrørt ved romtemperatur inntil krystallisasjonen var fullstendig. Det hvite faststoff ble fjernet ved filtrering og vasket med dietyleter, idet man fikk den mindre polare (Z)-isomer med smeltepunkt 140-141° (Eksempel 1) og den mer polare (E)-isomer med smeltepunkt 139-140° (Eksempel 2) av 2-(2,4-diklorfenyl)-1-(4-metoksyfenyl)-3-(l,2,4-triazol-l-yl)-prop-l-en-nitrat.
Eksempel 3
Fremgangsmåten; som er beskrevet i Eksempel 1, ble gjentatt under anvendelse av det passende acetofenon-utgangsmateriale, idet man fikk 2-(2 ,,4-difluorfenyl) -1-(4-metoksyfenyl) -3-(l ,2 ,4-triazol-l-yl) prop-l-en-nitrat, smp. 157-158°.
Eksempler 4 og 5
En suspensjon av 2-[2-(l,2,4-triazol-l-yl)propionyl]-5-trifluormetylpyridin (1,35 g), 4-trifluormetylbenzyl-trifenylfosfoniumbromid (2,32 g) og kalium-t-butoksyd (0,56 g) i toluen (65 ml) ble oppvarmet ved 90° i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og den organiske fase ble fraskilt. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml) og de blandede organiske faser ble vasket med 5 N saltsyre (3 x 50 ml). Syreekstraktet ble gjort basisk med konsentrert natriumhydroksyd og ekstrahert med dietyleter. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet, idet man fikk en olje som ikke ville utkrystallisere. Den ble der-for oppløst i etanol, og noen få dråper konsentrert salpetersyre ble tilsatt. Den resulterende gule oppløsning ble fortynnet med vann, og ved henstand ble det utfelt et gult faststoff. Dette ble fjernet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket, idet man fikk 2-(5-trifluormetylpyrid-2-yl)-3-(l,2,4-trizol-l-yl)-1-(4-trifluormetylfenyl)but-l-en-nitrat, smp. 149-150°. (Eksempel 4).
Ved en analog fremgangsmåte fikk man under anvendelse av 4-metoksybenzyl-Wittig-reagenset 1-(4-metoksyfenyl)-2-(5-tri-fluormetylpyrid-2-yl)-3-(1,2,4-triazol-l-yl)but-l-en-nitrat, smp. 120-122°. (Eksempel 5). 2 - [cx- (1,2 ,4-Triazolyl) propionyl] -5-trif luormetylpyridinet som ble anvendt som utgangsmateriale i de ovennevnte Eksempler, ble fremstilt som følger: Til en oppløsning av etylmagnesiumjodid [dannet av etyl-jodid (46,8 g) og magnesiumspon (7,2 g) i vannfri eter (250 ml)], avkjølt til 0-5°, ble det tilsatt en oppløsning av 2-cyano-5-trifluor-metylpyridin (10,32 g) i vannfri eter (50 ml)
i løpet av 20 minutter. Den resulterende grå suspensjon ble omrørt ved 5° i 30 minutter og deretter helt i en blanding av is/vann/2 N saltsyre. Etter omrøring i 15 minutter ble blandingen ekstrahert med eter. Det organiske ekstrakt ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørr-het under redusert trykk. Residuet ble renset på en silika-kolonne under anvendelse av heksan:eter (9:1 på volumbasis) som
elueringsmiddel, idet man fikk 2-propionyl-5-trifluormetylpyridin som en fargeløs olje.
Brom (0,52 ml) i kloroform (50 ml) ble tilsatt til en opp-løsning av 2-propionyl-5-trifluormetylpyridin (2,03 g) i kloroform (20 ml) i løpet av 1 time under fotobestråling. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i vann, og den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet, idet man fikk 2-(2-brompropionyl)-5-trifluormetylpyridin som en olje som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Til en oppløsning av 2-(2-brompropionyl)-5-trifluormetyl-pyridin (5,8 g) i acetonitril (65 ml) ble det tilsatt natrium-1,2,4-triazol (2,0 g), og oppløsningen ble omrørt i 90 minutter. Acetonitrilet ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble delt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat.
De blandede organiske faser ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet under redusert trykk, idet man fikk en gul gummi. Kromatografi på silika under anvendelse av petroleter (kp. 60-80°) : etylacetat 60/40 på volumbasis som elueringsmiddel ga 2-[2-(1,2,4-triazol-l-yl )propionyl] -5-trif luormetylpyridin som en blekgul olje. NMR
i deuteriokloroform: S 1,88 (3H, d); 6,62 (1H, q); 7,9 (1H, s); 8,14 (2H, m); 8,36 (1H, s); 8,94 (1H, d).
Eksempler 6 oa 7
En suspensjon av 4-fluor-a-(imidazol-l-yl)acetofenon
(1,0 g), (4-fluorbenzyl)trifenylfosfoniumklorid (3,85 g), kalium-tert.-butoksyd (1,1 g) og 18-krone-6-(1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadekan, 0,1 g) i diklormetan (150 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Mettet ammoniumklorid (100 ml) ble deretter tilsatt og den organiske fase ble fraskilt. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med diklormetan, og
de blandede organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Den resulterende brune olje, en blanding av E- og Z-isomerer og trifenylfosfinoksyd, ble sepa-rert ved hurtig-kolonnekromatografi på silika under anvendelse
av etylacetat og deretter etylacetat/metanol (95:5 på volumbasis) som elueringsmiddel, i en mer og mindre polar fraksjon.
Den mindre polare fraksjon, en fargeløs olje som ikke ble utkrystallisert, ble omdannet til et fast hydrokloridsalt ved oppløsing i eter og behandling med 2 ml av en oppløsning av eterisk hydrogenklorid. Det resulterende hvite faststoff ble filtrert fra og vasket med dietyleter, idet man fikk Z-isomeren av 1,2-bis(4-fluorfenyl)-3-(1-imidazolyl)prop-l-en-hydroklorid, ,smp. 203°C (Eksempel 6). Den mer polare fraksjon ble findelt med dietyleter, idet man fikk E-isomeren av den samme forbindelse, smp. 121°C (Eksempel 7).
Eksempler 8- 49
Fremgangsmåten som er beskrevet for Eksempler 6,og 7, ble gjentatt under anvendelse av det passende substituerte acetofenon og det passende (substituert-benzyl)trifenylfosfoniumklorid, idet man fikk følgende forbindelser:
Eksempler 50- 56
Fremgangsmåten som er beskrevet for Eksempler 8-49, ble gjentatt under anvendelse av det passende (4-pyridylmetyl)tri-fenylfosfoniumklorid og det passende cx-substituerte acetofenon, idet man fikk følgende forbindelser:
Trifenylfosfoniumbromid-utgangsmaterialet som trengtes for Eksempel 53, ble fremstilt som følger: En blanding av 6-metylnikotin-nitril (4,15 g) og 3-klor-perbenzosyre (8,3 g) i diklormetan (200 ml) ble omrørt under argonatmosfære ved romtemperatur i 16 timer. Diklormetanet ble inndampet under redusert trykk og residuet renset ved hurtig-kolonnekromatografi på silika (K60) under anvendelse av etylacetat og deretter metanol : diklormetan (1:9 på volumbasis) som eluerings-løsningsmiddel, idet man fikk 5-cyano-2-metyl-pyridin-l-oksyd, smp. 133,5°.
En oppløsning av fosforylklorid (6,5 g) i diklormetan (20 ml) ble tilsatt til en blanding av det ovennevnte pyridin-1-oksyd (4,4 g) og trietylamin (4,3 g) i diklormetan (60 ml). Etter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen-kokt forsiktig under tilbakeløp i 15 minutter, avkjølt og vasket med vann (30 ml). Den organiske fase ble fraskilt, tørket over vannfritt riatriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved hurtig-kolonnekromatografi på silika (K60) under anvendelse av etylacetat : toluen (1:9 på volumbasis) som eluerende løsningsmiddel, idet man fikk 6-klormetylnikotin-nitril.
En blanding av denne klormetyl-forbindelse (2 g) og trifenylfosfin (4,11 g) i acetonitril (80 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Acetonitrilet ble inndampet under redusert trykk og etylacetat (200 ml) tilsatt til residuet. Faststoffet ble filtrert og tørket, idet man fikk det fordrede (4-cyanopyridyl)-trifenylfosfoniumklorid, smp. 267°.
Eksempler 57- 71
Fremgangsmåten som er beskrevet i Eksempler 6 og 7, ble gjentatt under anvendelse av det passende (substituert-benzyl)-trifenylfosfoniumbromid og 1,2,4-triazol, idet man fikk føl-gende forbindelser:
Eksempler 72- 84
Fremgangsmåten som er beskrevet i Eksempler 6 og 7, ble gjentatt under anvendelse av et passende substituert a-(5-metylimidazol-l-yl)acetofenon og et passende substituert ben-zyltrifenylfosfoniumsalt som utgangsmaterialer, idet man fikk følgende forbindelser:
4-Fluor-0i- (5-metylimidazol-l-yl) acetof enonet anvendt som utgangsmateriale for Eksempler 72-74 og 82-84. ble oppnådd som følger: En oppløsning av a-klor-4-fluoracetofenon (1 g) og 4-metyl-l-tritylimidazol (1,88 g) i acetonitril (10 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Oppløsningen ble avkjølt og acetonitrilet ble inndampet under redusert trykk. Etylacetat (30 ml) ble tilsatt til residuet, og det resulterende faststoff ble filtrert, vasket med mer etylacetat (30 ml) og tørket. Det ble deretter oppløst i eddiksyre/vann (9:1 på volumbasis), og_den resulterende oppløsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Eddiksyren og vannet ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i en blanding av mettet natriumbikarbonat-oppløsning (50 ml) og etylacetat (100 ml). Den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert to ganger med etylacetat (50 ml). De blandede etylacetat-ekstrakter ble tørket og inndampet til tørrhet, og residuet ble renset ved hurtig-kolonnekromatografi på silika (K60) under anvendelse av metanol : diklormetan (5:95 på volumbasis) som eluerings-løsningsmiddel, idet man fikk det fordrede 4-fluor-a-(5-metylimidazol-l-yl)acetofenon, smp. 84,5°.
4-Cyano-a-(5-metylimidazol-l-yl)acetofenonet som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt på samme måte ut fra a-klor-4-cyanoacetofenon.
Eksempler 85- 86
Fremgangsmåten som er beskrevet i Eksempler 6 og 7, ble gjentatt under anvendelse av det passende substituerte be-tl ,2 ,4-triazol-l-yl) propiofenon som utgangsmateriale, idet man fikk 1-(4-klorfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(1,2,4-triazol-l-yl) but-l-en-nitrat, smp. 147-149° (Eksempel 85); og 4-[2-(4-fluorfenyl)-3-(1,2,4-triazol-l-yl)but-l-enyl]benzonitril, smp. 118°.
Eksempler 87- 89
Fremgangsmåten som er beskrevet i Eksempler 6 og 7, ble gjentatt under anvendelse av det passende substituerte a-(metylbenzyl)- eller a-(fluorbenzyl)trifenylfosfoniumsalt som utgangsmateriale, idet man fikk følgende forbindelser:
Fotnoter:
(a) NMR i deuteriokloroform: S 8,1 (1H, s); 7,9 (1H, s); 7,65 (2H, d) ; 7,5 (2H, d); 7,3 (2H, d) ; 7,25 (2H, d) ; 5,35 (2H, d) . (b) NMR i deuteriokloroform: å 8,25 (1H, s); 8,05 (1H, s); 8,05 (2H, d); 7,85 (2H, d); 7,65 (2H, d); 7,4 (2H, d); 5,2 (2H, s) .
(4-Cyano-a-fluorbenzyl)trifenylfosfoniumbromidet som ble anvendt som utgangsmateriale for Eksempler 88 og 89, ble oppnådd som følger: En blanding av 4-(brommetyl)benzonitril (lg), kaliumfluo-rid 20 vekt% på kalsiumfluorid (3 g) og 18-krone-6 (0,1 g) i acetonitril (75 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 3 dager. Acetonitrilet ble inndampet under redusert trykk og eter (50 ml) tilsatt til residuet. Faststoffet ble filtrert og vasket to ganger med eter (100 ml). Filtratet og vaskingene ble blandet og eteren inndampet under redusert trykk, idet man fikk 4-(fluormetyl)-benzonitril som en fargeløs olje.
En blanding av denne olje (0,55 g) , N-bromsuksinimid (0,8
g) og benzoylperoksyd (0,01 g) i karbontetraklorid (25 ml) ble omrørt under tilbakeløp i 24 timer. Blandingen ble avkjølt og
faststoffet ble filtrert fra. Filtratet ble inndampet til tørrhet, og residuet ble renset ved hurtig-kolonnekromatografi
på silika (K60) under anvendelse av toluen som eluerings-løs-ningsmiddel, idet man fikk 4-(bromfluormetyl)-benzonitril.
En blanding av denne forbindelse (0,45 g) og trifenylfosfin (0,55 g) i acetonitril (20 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer. Acetonitrilet ble inndampet under redusert trykk og etylacetat (20 ml) ble tilsatt til residuet. Faststoffet ble filtrert, vasket med eter (50 ml) og tørket, idet man fikk det fordrede (4-cyano-a-fluorbenzyl)trifenylfosfoniumbromid, smp. 234,5°.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive triazol- og imidazol-derivater med formelen Ihvor R<1> er et heterocyklisk radikal valgt blant 1,2,4-triazolyl, imidazolyl, 5-(l-6C-alkyl)imidazol-l-yl; R<4> er et fenyl- eller pyridylradikal som eventuelt har én eller to substituenter valgt blant halogenatomer, cyano-, C^-Cgtrifluoralkyl-,C^^-Cgalkoksy-, fluor-C^-Cgalkoksy-; R<5> er et hydrogen, halogenatom, et C^-Cg-alkylradikal; og R<6> er et fenyl- eller pyridyl-radikal som eventuelt har én eller flere substituenter som angitt ovenfor for R<4>; og når det gjelder slike forbindelser som inneholder et basisk nitrogenatom, de farmasøytisk eller veterinærmedisinsk tilfredsstillende salter; men med utelukkelse av slike forbindelser hvor R<1> er et 1,2,4-triazol-l-yl-radikal,R<5> er hydrogen, R<4> er fenyl, 4-klorfenyl eller 2,4- eller 3,4-diklorfenyl og R<6> er fenyl, 4-bromfenyl eller 4-tolyl, slike forbindelser hvor R<1> er 1,2,4-triazol-l-yl, R<5> er hydrogen, R<4 >er fenyl, 4-klorfenyl, 4-bromfenyl eller 2,4- eller 3,4-diklorfenyl, og R<6> er fenyl, 4-klorfenyl, 4-bromfenyl, 2,4-eller 2,5-diklorfenyl, 2- eller 4-metoksyfenyl eller 4-tolyl,og slike forbindelser hvor R<1> er 1-imidazolyl, R<5> er hydrogen,R<4> er fenyl, 4-klorfenyl, 4-bromfenyl, 2,4-diklorfenyl, 4-metoksyfenyl eller 4-tolyl, og R<6> er fenyl, 4-klorfenyl, 4-bromfenyl eller 2,3-, 2,4- eller 3,4-diklorfenyl, karakterisert ved: omsetting av et keton ifølge formelen R<1>CH2.CO.R<4> eller R<5>.CO.R<6 >med et Wittig-reagens henholdsvis ifølge formelen R<5>R<6>CHQ eller R<1>CH2•CHR<4>Q, hvor R1, R<4>, R<5> og R<6> har de betydninger som er angitt ovenfor, Q er et trifenylfosfin-halogenid- (Hal~.Ph3P<+->) eller dialkylfosfon-[(R<7>0)2P0-]radikal, hvor R<7> er et 1-6C-lavere-alkylradikal, hvilket Wittig-reagens kan for-dannes eller dannes in situ, hvoretter, om ønsket, den dannede forbindelse overføres i et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk tilfredsstillende salt ved tilsetning av den tilsvarende syre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878716650A GB8716650D0 (en) | 1987-07-15 | 1987-07-15 | Use of olefinic compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO883142D0 NO883142D0 (no) | 1988-07-14 |
| NO883142L NO883142L (no) | 1989-01-16 |
| NO168033B true NO168033B (no) | 1991-09-30 |
| NO168033C NO168033C (no) | 1992-01-08 |
Family
ID=10620680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO883142A NO168033C (no) | 1987-07-15 | 1988-07-14 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive triazol-og imidazol-derivater. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4866086A (no) |
| EP (1) | EP0299683A3 (no) |
| JP (1) | JPS6431771A (no) |
| AU (1) | AU612160B2 (no) |
| DK (1) | DK399088A (no) |
| FI (1) | FI883382A (no) |
| GB (1) | GB8716650D0 (no) |
| NO (1) | NO168033C (no) |
| NZ (1) | NZ225409A (no) |
| PT (1) | PT87989A (no) |
| ZA (1) | ZA884464B (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5352795A (en) * | 1986-03-07 | 1994-10-04 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US4978672A (en) * | 1986-03-07 | 1990-12-18 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles |
| US5112845A (en) * | 1986-03-07 | 1992-05-12 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| JPH064598B2 (ja) * | 1986-07-01 | 1994-01-19 | 塩野義製薬株式会社 | アゾ−ル誘導体、およびそれを含有する植物病害防除剤 |
| DE3811916A1 (de) * | 1988-04-09 | 1989-10-19 | Basf Ag | Azolylalkene und diese enthaltende fungizide |
| GB8818791D0 (en) * | 1988-08-08 | 1988-09-07 | Ici Plc | Azole derivatives |
| DE4039559A1 (de) * | 1990-12-07 | 1992-06-11 | Schering Ag | Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| TW210334B (no) * | 1990-12-12 | 1993-08-01 | Ciba Geigy Ag | |
| CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
| JP2700595B2 (ja) * | 1992-05-21 | 1998-01-21 | 呉羽化学工業株式会社 | アゾール誘導体を含有する抗アロマターゼ剤 |
| US6624197B1 (en) | 1998-05-08 | 2003-09-23 | Calyx Therapeutics, Inc. | Diphenylethylene compounds |
| US7105552B2 (en) * | 1998-05-08 | 2006-09-12 | Theracos, Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
| US6245814B1 (en) | 1998-05-08 | 2001-06-12 | Calyx Therapeutics, Inc. | Diphenylethylene compounds |
| US6331633B1 (en) | 1998-05-08 | 2001-12-18 | Calyx Therapeutics Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
| US7407978B2 (en) | 1999-04-06 | 2008-08-05 | Theracos, Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
| US6525093B1 (en) | 1999-11-08 | 2003-02-25 | Calyx Therapeutics Inc. | Compounds to treat diabetes and associated conditions |
| US20080108825A1 (en) * | 1999-11-08 | 2008-05-08 | Theracos, Inc. | Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders |
| US20020002200A1 (en) * | 2000-02-04 | 2002-01-03 | Bishwagit Nag | Novel diphenylethylene compounds |
| US7323496B2 (en) * | 1999-11-08 | 2008-01-29 | Theracos, Inc. | Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders |
| US20080103302A1 (en) * | 2000-02-04 | 2008-05-01 | Theracos, Inc. | Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670976B2 (de) * | 1968-01-29 | 1976-07-22 | N-trityl-imidazole | |
| US4013643A (en) * | 1973-11-19 | 1977-03-22 | G. D. Searle & Co. | N,n-disubstituted 2,3-diphenylallylamines |
| US4086351A (en) * | 1975-10-09 | 1978-04-25 | Imperial Chemical Industries Limited | 1,2,4-Triazole-containing compounds and their use as pesticides |
| DE2549798C3 (de) * | 1975-11-06 | 1978-06-29 | Nordmark-Werke Gmbh, 2000 Hamburg | 1,2-Dipheny l-3-(imidazo Wl-1 )propene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| DE2628152C2 (de) * | 1976-06-23 | 1985-03-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide und nematizide Mittel |
| DE2652313A1 (de) * | 1976-11-17 | 1978-05-18 | Basf Ag | Triazolderivate |
| DE3061554D1 (en) * | 1979-02-16 | 1983-02-17 | Bayer Ag | 1-vinyltriazole derivatives, process for their preparation and their use as growth regulating agents and fungicides |
| DE3210570A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | 3-azolyl-1,2-diaryl-1-halogen-1-propene, ihre herstellung, ihre verwendung als pflanzenschutzmittel und diese verbindungen enthaltende praeparate |
| DE3377912D1 (en) * | 1982-06-14 | 1988-10-13 | Ici Plc | Triazole compounds |
| DE3327036A1 (de) * | 1983-07-27 | 1985-02-07 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 3-(1,2,4-triazol-1-yl)-l-propene |
| DE3511409A1 (de) * | 1985-03-29 | 1986-10-02 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Herstellung von arzneimitteln gegen viruserkrankungen |
| JPH064598B2 (ja) * | 1986-07-01 | 1994-01-19 | 塩野義製薬株式会社 | アゾ−ル誘導体、およびそれを含有する植物病害防除剤 |
-
1987
- 1987-07-15 GB GB878716650A patent/GB8716650D0/en active Pending
-
1988
- 1988-06-22 ZA ZA884464A patent/ZA884464B/xx unknown
- 1988-07-07 EP EP88306227A patent/EP0299683A3/en not_active Withdrawn
- 1988-07-11 AU AU18943/88A patent/AU612160B2/en not_active Ceased
- 1988-07-12 JP JP63171989A patent/JPS6431771A/ja active Pending
- 1988-07-13 US US07/218,246 patent/US4866086A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-14 NZ NZ225409A patent/NZ225409A/xx unknown
- 1988-07-14 NO NO883142A patent/NO168033C/no unknown
- 1988-07-14 PT PT87989A patent/PT87989A/pt not_active Application Discontinuation
- 1988-07-15 DK DK399088A patent/DK399088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-15 FI FI883382A patent/FI883382A/fi not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-06-21 US US07/369,676 patent/US5032607A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ225409A (en) | 1991-08-27 |
| FI883382A0 (fi) | 1988-07-15 |
| EP0299683A3 (en) | 1990-04-18 |
| PT87989A (pt) | 1989-06-30 |
| GB8716650D0 (en) | 1987-08-19 |
| FI883382A (fi) | 1989-01-16 |
| ZA884464B (en) | 1989-01-16 |
| EP0299683A2 (en) | 1989-01-18 |
| DK399088A (da) | 1989-01-16 |
| AU612160B2 (en) | 1991-07-04 |
| DK399088D0 (da) | 1988-07-15 |
| US4866086A (en) | 1989-09-12 |
| JPS6431771A (en) | 1989-02-02 |
| NO883142L (no) | 1989-01-16 |
| US5032607A (en) | 1991-07-16 |
| NO168033C (no) | 1992-01-08 |
| NO883142D0 (no) | 1988-07-14 |
| AU1894388A (en) | 1989-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO168033B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive triazol-og imidazol-derivater. | |
| DK174573B1 (da) | (Substitueret aralkyl)-triazolyl-,imidazolyl-, -pyridinyl- eller -pyrimidinyl- forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling heraf samt farmaceutiske og veterinære midler indeholdende disse | |
| RU2095358C1 (ru) | Производные 1,2,4-триазола или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения | |
| EP0337928A1 (de) | N-substituierte Imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE69329072T2 (de) | Selektive aromatase inhibitoren | |
| NO169894B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalen-forbindelser | |
| NO159930B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indeno-pyridazinon-derivater. | |
| DK163920B (da) | Terapeutisk aktive triazolforbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt antifungalt middel indeholdende saadanne forbindelser | |
| JP3133432B2 (ja) | フッ素化合物 | |
| JP3207417B2 (ja) | シクロアルキレンアゾール、その製造、これを有する製剤並びに医薬品の製造のためのその使用 | |
| US5006543A (en) | Diphenylethane derivatives | |
| US4539325A (en) | 1-(2-Aryl-2-halo-1-ethenyl)-1H-azoles, and anticonvulsant use thereof | |
| EP0115400A1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| IL97144A (en) | History of 1-) Alkoxy-Iminoalkyl (Imidazole Transformed Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them | |
| US4999364A (en) | Azole derivatives | |
| DK164362B (da) | Triazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| IE904450A1 (en) | Imidazoles | |
| HU197729B (en) | Process for producing triazol- and imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HUT59107A (en) | Process for producing new 4(5)-imidazole derivatives having aromatase inhibiting activity and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| WO1998018791A1 (en) | Heterocyclic furan compounds, their preparation and use as aromatase inhibitors | |
| DK158543B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-azolylforbindelser |