NO166227B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye antibakterielle pyrido-benzoksazin-6-karboksylsyrer. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye antibakterielle pyrido-benzoksazin-6-karboksylsyrer. Download PDFInfo
- Publication number
- NO166227B NO166227B NO832329A NO832329A NO166227B NO 166227 B NO166227 B NO 166227B NO 832329 A NO832329 A NO 832329A NO 832329 A NO832329 A NO 832329A NO 166227 B NO166227 B NO 166227B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- group
- mixture
- Prior art date
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- -1 cyclic amine Chemical class 0.000 claims description 19
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NIKUSAFWJRRHEQ-UHFFFAOYSA-N 6-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-7-fluoro-2-methylidene-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3C(=C)COC1=C32 NIKUSAFWJRRHEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- CMXSFIQKWXLYDU-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-difluoro-6-nitrophenoxy)-3-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(O)COC1=C(F)C(F)=CC=C1[N+]([O-])=O CMXSFIQKWXLYDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXDQDADNSZEXNS-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-6-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-2-methylidene-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound C1C(O)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3C(=C)COC1=C32 TXDQDADNSZEXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYDFENIMPVAITD-UHFFFAOYSA-N 9,10-difluoro-3-methylene-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound C=C1COC2=C(F)C(F)=CC3=C2N1C=C(C(=O)O)C3=O DYDFENIMPVAITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXJMWZCODFMZQW-UHFFFAOYSA-N ethyl 9,10-difluoro-3-methylene-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazine-6-carboxylate Chemical compound C=C1COC2=C(F)C(F)=CC3=C2N1C=C(C(=O)OCC)C3=O GXJMWZCODFMZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JMLQHHMFVZKRSL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-9,10-difluoro-3-hydroxymethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound OCC1COC2=C(F)C(F)=CC3=C2N1C=C(C(=O)OCC)C3=O JMLQHHMFVZKRSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDNWIVASBIEDFJ-UHFFFAOYSA-N 10-(3-tertiary-butoxycarbonylamino-1-pyrrolidinyl)-9-fluoro-3-methylene-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound C1C(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3C(=C)COC1=C32 QDNWIVASBIEDFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEGOHDCHURMFKX-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-6-nitrophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=CC=C1[N+]([O-])=O KEGOHDCHURMFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSLOFYZFOAILD-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,3-difluoro-6-nitrophenyl)-[(2,3-difluoro-6-nitrophenyl)-(oxiran-2-yl)methoxy]methyl]oxirane Chemical compound FC1=C(C(=CC=C1F)[N+](=O)[O-])C(C1OC1)OC(C1=C(C(=CC=C1[N+](=O)[O-])F)F)C1OC1 RMSLOFYZFOAILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1CC=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- GRBHCMULMALBGX-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-difluoro-2-(methoxymethyl)-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylate Chemical compound COCC1COC2=C(F)C(F)=CC3=C2N1C=C(C(=O)OCC)C3=O GRBHCMULMALBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-pyrrolidin-3-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
- C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
- C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/60—N-oxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye antibakterielle 9-fluor-10-substituerte-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoksazin-6-karboksylsyrer med den generelle formel (I) og fysiologisk tålbare salter derav,
hvori Ri står for en pyrrolidin- eller piperazin-gruppe som eventuelt er substituert med en hydroksylr/ amino- eller alkyl-gruppe med 1-4 karbonatomer, og er karakterisert, ved at en forbindelse med formel (II)
hvori X2 står for et halogenatom og R2 står for et hydrogenatom eller en alkyl-gruppe, omsettes med et cyklisk amin med formel R^-H, hvori R2 betyr en pyrrolidin- eller piperazin-gruppe, som kan være substituert med en hydroksyl-, en eventuelt beskyttet amino-, eller en alkyl-gruppe med 1-4 karbonatomer, og deretter fjernes om ønsket beskyttelses-gruppen og ester-delen hydrolyseres.
Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Europeisk publisert patentansøkning 47.005 beskriver 9-fluor-10-substituerte-3-metyl-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-(1,2,3-de)-1,4-benzoksazin-6-karboksylsyre og det BRD off. skrift 2.914.258 beskriver 9-fluor-8-(4-metyl-l-piperazinyl)-5-metyl-6,7-dihydro-l-okso-lH,5H-benz(i, j) kinolizin-2-karboksylsyre. Den erkjennelse som ligger til grunn for den foreliggende oppfinnelse er at det ble funnet at innføring av en metylengruppe (=CI-:2) i de tricykliske forbindelser medfører utmerket antibakteriell aktivitet.
I den foreliggende fremstilling menes med alkylgrupper alkylgrupper med 1-4 karbonatomer.
Forbindelsene som fremstilles i samsvar med oppfinnelsen kan være et syreaddisjonssalt med en uorganisk syre som saltsyre og svovelsyre eller en organisk syre som sure aminosyrer, f.eks. aspårtinsyre og glutaminsyre, uronsyre, f.eks. glukuronsyre og galakturonsyre, sulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre, karboksylsyrer som f.eks. vinsyre og lignende.
Forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen har utmerket antibakteriell virkning mot Gram-positive og Gram-negative bakterier, spesielt mot Pseudomonas aeruginosa.
Med henvisning til foretrekkes substituert pyrrolidinyl-gruppe, spesielt 3-amino-l-pyrrolidinyl-gruppe og 3-hydroksy-1-pyrrolidinyl-gruppe.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse med formel (I) illustreres ved hjelp av følgende reaksjonsskjerna:
hvori Ri er som tidligere angitt, R2 representerer et hydrogenatom eller en alkyl-gruppe og X2 representerer et halogenatom.
Reaksjonen mellom forbindelse med formel (II) med forbindelsen med formel (III) gjennomføres vanligvis i fravær av løsnings-middel eller i nærvær av et polart løsningsmiddel som vann, alkoholer, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, pyridin og lignende i 1 - 6 timer ved 50 - 200°C, foretrukket ved 100 - 150°C. Alternativt kan den ovennevnte reaksjon gjennomføres i nærvær av en syreakseptor som et tertiært amin, f.eks. trietylamin og dimetylånilin, en uorganisk base, f.eks. kaliumkarbonat og lignende, ved et molforhold på 1,0 - 1,2
av syreakseptoren pr. mol av forbindelsen med formel (II). Når reaksjonen gjennomføres i nærvær av syreakseptor kan forbindelsen med formel (III) foretrukket anvendes i mengde på 1,0 mol til 1,2 mol pr. mol av forbindelsen med formel (II) og når reaksjonen gjennomføres i fravær av syreakseptor kan forbindelsen med formel (III) foretrukket anvendes i mengder på 2 - 5 mol pr. mol av forbindelsen med formel (II).
Når forbindelsen med formel (III) er et cyklisk amin substituert med en amino-gruppe, beskyttes aminodelen med en beskyttende gruppe og den beskyttede forbindelse tillates å reagere med forbindelsen med formel (II). Deretter kan den beskyttende gruppe elimineres fra den resulterende forbindelse til å frembringe den ønskede forbindelse med formel
(I) .
Reaksjonene anvendt for å fjerne den beskyttende gruppe inkluderer en vanlig hydrolyse med en syre eller en base og en vanlig katalytisk reduksjon.
Hydrolysen er gunstig for å fjerne den beskyttende gruppe som f.eks. en tertiær metoksykarboksyl-gruppe, etoksykarbonyl-gruppe, acyl-gruppe, f.eks. acetyl-gruppe og trifluoracetyl-gruppe, tosyl-gruppe og lignende og den katalytiske reduksjon er gunstig for eliminering av en beskyttende gruppe som 4-metoksybenzyl, benzyl, benzhydryl og lignende.
Når forbindelsen med formel (II) hvori R2 er en alkyl-gruppe omsettes med forbindelsen med formel (III) blir esterdelen av produktet spaltet ved hydrolyse med en syre eller en base.
Hydrolysen av esterdelen med en base gjennomføres vanligvis
i et løsningsmiddel som en vandig alkohol eller en blanding av vann og et organisk polart løsningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksyd og dimetylformamid, i 15 minutter til 2 timer ved romtemperatur til 100°C. Eksempler på base inkluderer uorganiske baser som et alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksyd eller -karbonat og lignende. Basen anvendes van- < ligvis i en mengde på 1 - 5 mol pr. mol esterforbindelse.
Hydrolysen av esterdelen med en syre gjennomføres vanligvis ved oppvarming av esterforbindelsen i en uorganisk syre som ' f.eks. saltsyre, eller en blanding av en uorganisk syre og en alkohol som f.eks. metanol under tilbakeløp i 30 minutter til 5 timer eller ved oppvarming av esterforbindelsen i en blanding av et uorganisk syre og en organisk syre som f.eks. edikksyre i 30 minutter til 5 timer ved 100 - 130°C. Den uorganiske syre anvendes vanligvis i en mengde på 2 mol - 10 mol pr. mol esterforbindelse. Når den uorganiske syre anvendes i overskudd kan den virke som også som et løsnings-middel .
Man kan øyensynlig fra beskrivelsen med hensyn til fjernelse av beskyttende gruppe og spaltning av esterdelen se at det er mulig å fullføre de ovennevnte to reaksjoner samtidig ved hydrolyse.
Utgangsmaterialet med formel (II) kan fremstilles ved prosessen angitt i det følgende:
hvori Xi er et fluoratom og X2 er som tidligere angitt, X3 representerer et halogenatom og R3 representerer en alkyl-gruppe .
Det vil si at forbindelsen med formel (A) får reagere med
et epihalogenhydrid i nærvær av en syreakseptor for å frem-stille forbindelsen med formel (B) og produktet oppvarmes med en katalytisk mengde tinn-diklorid i en alkohol for å frembringe forbindelsen med formel (C). Forbindelsen med formel
(C) behandles med et oksydasjonsmiddel inneholdende vannfri kronisyre som f.eks. Jones-reagens for å frembringe forbindelsen
med formel (D) og produktet reduseres i nærvær av en kata-lysator som Raney-nikkel, palladium-sort og lignende for å danne forbindelsen med formel (E). Forbindelsen med formel
(E) oppvarmes med et dialkylalkoksymetylenmalonat til å danne forbindelsen med formel (F) og produktet oppvarmes i en
polyfosforsyre eller en ester derav til å danne forbindelsen' med formel (G). Forbindelsen med formel (G) hydrolyseres selektivt for å frembringe forbindelsen med formel (H) ved behandling med et aluminiumhalogenid og produktet behandles med et halogenerende middel som tienylklorid for å frembringe forbindelsen med formel (J). Forbindelsen med formel (J) behandles med en syreakseptor som et tertiært amin, spesfikk 1,8-diazabicyklo(5,4,0)-7-undecen, til å frembringe forbindelsen med formel (Ilb) og deretter hydrolyseres produktet på en lignende måte som beskrevet tidligere for å frembringe forbindelsen med formel (Ila) .
Den antibakterielle aktivitet av forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen er vist i tabell 1.
la -. 9-f luor-10- (3-hydroksy-l-pyrrolidinyl) -3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-l,4-benzoksazin-6-karboksylsyre
lb: 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoksazin-6-karboksylsyre
Som det kan sees fra tabell 1 fremviser forbindelser fremstilt i samsvar med oppfinnelsen en meget god antibakteriell aktivitet, spesielt 3-hydroksy-l-pyrrolldinyl-forbindelsene (Ia) fremviser en meget sterk antibakteriell aktivitet mot Gram-positive bakterier og 3-amino-l-pyrrolidinyl-forbindelser (Ib) fremviser en meget sterk antibakteriell virksomhet mot Pseudomonas aeruginosa. Denne utmerkede virkning fremgår klart ved å sammenligne tabell 1 med tabellene i beskrivelsene i de tidligere nevnte europeiske patentansøkninger 47005 og BRD off.skrift 2914258.
Med hensyn til giftigheten av forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen er den akutte giftighet (LD5Q) av forbindelsen (Ia, natriumsaltet) 333 mg/kg og for forbindelsen (Ib, metalsulfonsyre-addisjonsalt) mer enn 320 mg/kg og
for forbindelsen (Id, saltsyre-addisjonsaltet) 252 mg/kg bestemt i mus (i.v.).
F remstilling, av utqanqsmaterial
7,0 g 2,3-difluor-6-nitrofenol, 7,0 g epikloridin, 15 g kaliumkarbonat og 600 mg kaliumiodid ble tilsatt til 150
ml dimetylformamid og blandingen ble omrørt i 20 minutter ved 85 - 9Q°C (badetemperatur). Uoppløselig material ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet til tørr-het under vakuum og deretter ble resten fordelt mellom kloroform og vann. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert av og
resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering til å gi 6,1 2,3-difluor-6-nitrofenyl-oksiranyl-metyleter som en lysegul olje.
15.0 g av det ovennevnte produkt og 0,3 ml tinn-diklorid ble tilsatt til 60 ml vannfri metanol og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i to timer. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble fordelt mellom kloroform og vann. 16.1 g 1-(2,3-difluor-6-nitrofenoksy)-3-metoksy-2-propanol ble oppnådd som en olje fra kloroformlaget. 15 g av det ovennevnte produkt ble oppløst i 150 ml aceton og 50 ml Jones-reagens fremstilt fra 32 g vannfri kromsyre, 64 ml vann og 16 ml konsentert svovelsyre ble tilsatt dråpevis til blandingen under omrøring og avkjøling i et isblandet bad. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter ved den samme temperatur og ytterligere to timer ved romtemperatur. Uoppløselig material ble samlet ved filtering og vasket med aceton og kloroform. Vaskeløsningene ble kombinert med filtratet og blandingen ble inndampet til tørrhet og deretter ble resten fordelt mellom kloroform og vann. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat.
Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering med kloroform-eluerings-middel til å gi 10,6 g 1-(2,3-difluor-6-nitrofenoksy)-3-metoksy-2-propanol med et smeltepunkt 39-42 C.
Analyse for C1QHgF2N05
Teoretisk C 45,99, H 3,47 , N 5,36
Funnet C 45,79, H 3,26 , N 5,29
9,5 g av det ovennevnte produkt ble oppløst i 100 ml etanol. Etter tilsetning av 10 ml Raney-nikkel ble det redusert katalytisk under normalt atmosfæretrykk og katalysatoren fjernet ved filtering. Løsningsmidlet ble avdestillert under vakuum og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatograf ering til å gi 3,9 g av et oljeaktig
produkt. 3,5 g dietyl-etoksymetylenmalonat ble tilsatt til 3,0 g av det ovennevnte produkt og blandingen ble oppvarmet i 2 timer ved 105-115°C (badetemperatur). Reaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering til å gi 4,1 g dietyl (7,8-difluor-3-metoksymetylen-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksasin-4-yl)metylen-malonat med et smeltepunkt 81°C.
Analyse for C18<H>21<F>2<N>°6
Teoretisk C;56,10, H 5,49, N 3,64
Funnet C 56,25, H 5,47, N 3,74
3,0 g av det ovennevnte produkt ble tilsatt til 20 g poly-fosfat (fremstilt fra fosforsyre-anhydrid og etanol) og blandingen ble oppvarmet i 1,5 timer ved 120-125°C (badetemperatur) . Isavkjølt vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og det dannede bunnfall ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering med kloroform-elueringsmiddel og deretter omkrystallisert fra en blanding av diklormetal og diisopropyleter til å gi 1,7 g etyl 9,10-difluor-3-metoksymetyl-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido (1,2,3-de)-1,4-benzoksazin-6-karboksylat med et smeltepunkt 238°C som fine nåler.
Analyse for C, ,H., cFoN0c
1 16 15 2 5
Teoretisk C 56,64, H 4,46, N 4,13
Funnet C 56,51, H 4,44 N 4,02
1,7 g av det ovennevnte produkt ble tilsatt til 100 ml diklormetan og en blanding av 6,0 g aluminiumbromid og 10 ml etantiol,. ble tilsatt dråpevis til blandingen under av-kjøling i et isbladet bad. Temperaturen av den resulterende blanding ble hevet til romtemperatur og blandingen ble omrørt i 3 timer ved den samme temperatur. Løsningsmidlet
ble avdestillert og isavkjølt vann ble tilsatt til resten.
Det dannede bunnfall ble samlet ved filtering og omkrystallisert fra en blanding av kloroform og etanol til å gi 1,1 g etyl-9,10-difluor-3-hydroksymetyl-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido (1,2,3-de)-1,4-benzoksazin-6-karboksylat med et smeltepunkt 268-270°C som fine nåler.
Analyse for ci5Hi3<F>2N05
Teoretisk C 55,39, H 4,03, N 4,31
Funnet C 55,66, H 4,23, N 4,29
400 mg av det ovennevnte produkt ble oppløst i 30 ml kloroform av 3 ml tionylklorid ble tilsatt til blandingen. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under vakuum
og resten ble oppløst i kloroform. Blandingen ble vasket med vann, en vandig oppløsning av natriumdikarbonat og vann og deretter tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble omkrystallisert fra en blanding av kloroform og etanol til å gi 220 mg etyl-3-klormetyl-9,10-difluor-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(l,2,3-de), 1,4-benzoksazin-6-karboksylat med smeltepunkt 250-251°C som fine nåler.
Analyse for C15H12C1F2N04
Teoretisk C 52,42, H 3,52, N4,08
Funnet C 52,26, H 3,45, N 4,10
200 mg av det ovennevnte produkt ble suspendert i 30 ml vann-fritt benzen og 230 mg 1,8-diazabicyklo(5,4,0)-7-undecen ble tilsatt til blandingen og deretter ble den resulterende blanding kokt under tilbakeløp i 1 time. Kloroform ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatograf ering og omkrystallisert fra en blanding
av diklormetan og diisopropyleter til å gi 120 mg etyl 9,10-dif luor-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1, 4-benzoksazin-6-karb'oksylat med et smeltepunkt 258-263 C.
NMR (DMSO-d6, ppm)
5,47, 5,89 (hver 1H, d, J=2,5 Hz, C3=CH2)
Analyse for <C>15H11F2N04
Teoretisk C 58,64, H 3,61, N 4,56
Funnet C 58,22, H 3,33, N 4,47
EKSEMPEL 1
100 mg etyl-9,10-difluor-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1, 4-benzoksazin-6-karboksylat ble oppløst i 3 ml dimetylsulfoksyd og 100 mg N-metylpiperazin ble tilsatt til blandingen og deretter ble den resulterende blanding omrørt i 6 timer ved 120-130°C (bac- temperatur) . Løsningsmidlet ble avdestillert under vakuum og resten ble resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromato-graf ering til å 100 mg pulver. Pulveret ble suspendert i 10 ml etanol og 1 ml av en 3% vandig oppløsning av natrium-hydroksyd ble tilsatt til blandingen. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter ved 40-50°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under vakuum og vann ble tilsatt til resten. Blandingen ble surgjort ved tilsetning av fortynnet saltsyre og ble gjort basisk med natrium-bikarbonat og deretter ekstrahert med kloroform.
Ekstrakten ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet avdestillert. Resten ble fjernet ved hjelp av silikagel-kolonnekromatograf ering og omkrystallisert fra etanol til 25 mg difluor-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoksazin-6-karboksylsyre med et smeltepunkt 200-201°C (fine nåler).
NMR (CDC13, ppm)
4,83 (2H, S. C2-H2)
5,26, 5,61 (hver 1H, d, J=3,0 Hz, C3CH2)
8,83 (1H, s, C5-H)
7,63 (1H, d, J=12Hz, Cg-H)
Analyse for C18H18FN3°4•V2H20
Teoretisk C 58,69, H 5,20, N 11,41
Funnet C 58,98, H 4,97, N 11,35
EKSEMPEL 2
900 mg etyl-9,10-difluor-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyridod, 2, 3-de)-l, 4-benzoksazin-6-karboksylat ble suspendert i 20 ml etanol og 5 ml av en vandig oppløsning inneholdende 500 mg kaliumhydroksyd ble tilsatt. Den resulterende blanding fikk reagere i 3 timer ved 50-60°C (badetemperatur). Løsningsmidlet ble avdestillert og 10 ml ble tilsatt til resten og blandingen ble nøytralisert ved tilsetning av saltsyre.
Det dannede bunnfall ble samlet ved filtering og vasket med vann og deretter tørket til å gi 810 mg 9,10-difluor-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-(1,2,3-de)-1,4-benz-oksazin-6-karboksylsyre som et hvitt pulver. Pulveret ble omkrystallisert fra etanol til gi fine nåler med smeltepunkt 273-276°C (spaltning).
NMR (DMS0-d6, ppm)
5,14 (2H, s, C2-H2)
5,66, 6,13 (hver 1H, d, J=2Hz, C3=CH2)
Analyse for C13H7<F>2N04
Teoretisk C 55,92, H 2,53, N 5,02
Funnet ' C 55,69, H 2,70, N 4,93
100 mg av det ovennevnte produkt og 200 mg 3-hydroksy-pyrrolidin ble tilsatt til 3ml dimetylsulfoksyd og blandingen ble
omrørt i 6 timer ved 120-130°C (bad--temperatur) . Løsnings-midlet ble avdestillert under vakuum og resten ble vasket to ganger med vann og med en blanding av dietyleter og etanol (4:1 på volumbasis) og deretter tørket til å gi" et gult pulver. Pulveret ble omkrystallisert fra etanol til gi 72 mg 9-fluor-10-(3-hydroksy-l-pyrrolidinyl)-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-(1,2,3-de)-1,4-benzoksazin-6-karboksylsyre som gule nåler med smeltepunkt 288-289°C (spaltning).
Analyse for C17H15<F>N205
Teoretisk C 58,96, H 4,37, N 8,09
Funnet C 59,07, H 4,63, N 8,01
EKSEMPEL 3
130 mg 9,10-difluor-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-(1,2,3-de)-1,4-benzoksazin-6-karboksylsyre og 300 mg 3-tert.-butoksykarbonylaminopyrrolidin ble tilsatt til 3 ml dimetylsulfoksyd og blandingen fikk reagere i 3 timer ved 100-110 C (badetemperatur). Løsningsmidlet ble avdestillert under vakuum. Resten ble vasket med dietyleter og renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering og deretter omkrystallisert fra benzen til å gi 125 mg 10-(3-tert.-butoksykarbonylamino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoksazin-6-karboksylsyre med et smeltepunkt 219-220°C som glinsende gule krystaller.
80 mg av det ovennevnte produkt ble oppløst i 2 ml trifluor-edikksyre og 1 ml anisol ble tilsatt til blandingen og deretter fikk den resulterende blanding stå over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørr-het under vakuum og en vandig oppløsning av natriumdikarbonat ble tilsatt til resten inntil blandingen ble svakt basisk. Det dannede bunnfall ble samlet ved filtering og vasket med vann. Bunnfallet ble tørket og omkrystallisert fra en stor mengde av en blanding av kloroform og etanol til å 45 mg 10-(3-amino-l-pyrrodinyl)-9-fluor-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(l,2,3-de)-l,4-benzoksazin-6-karboksylsyre som lysegule nåler med et smeltepunkt 260-265°C (spaltning).
NMR (DMSO-d6, ppm)
4,83 (2H, s, C2-H2)
5,16, 5,55 (hver 1H, C3=CH2)
Analyse for C17H16FN3°4"1/2H2°
Teoretisk C 57,63, H 4,83, N 11,86
Funnet C 58,03, H 4,78, N 11,90
EKSEMPEL 4
600 mg 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-l,4-benzoksazin-6-karboksylsyre ble suspendert i en blanding av 20 ml vann og 20 ml metanol og deretter ble 2,2 ml 1-normal saltsyre tilsatt dertil til å gi en gul opplesning. Uoppløselig material ble fjernet ved filtering og filtratet ble inndampet til tørrhet under vakuum. 30 ml etanol og 20 ml dietyleter ble tilsatt til resten i form av en slurry. Det dannede bunnfall ble samlet ved filtering og vasket med dietyleter og deretter tørket i 30 timer ved 70-80°C under redusert trykk (1 mm Hg) til å gi 600 mg av det tilsvarende salt-
sure salt som gule fine nåler.
Saltet smeltet ved 270-285°C og dekomponerte gradvis ved denne temperatur.
Analyse for Cl7H16FN304.HC1.1/4H20
Teoretisk C 52,86, H 4,50, N 10,88
Funnet C 52,75, H 4,51, N 10,87
EKSEMPEL 5
220 mg 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido(1,2,3-de)-l,4-benzoksazin-6-karboksylsyre ble suspendert i 10 ml etanol og 10 ml av en etanol-oppløsning inneholdende 100 mg metansulfonsyre ble tilsatt
dråpevis ved romtemperatur under omrøring Den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter ved 50-60°C og deretter ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet ved romtemperatur. Den gule rest ble vasket med vannfri etanol og deretter tørket i 40 timer ved 60°C under redusert trykk
(1 mm Hg) til å gi 250 mg av det tilsvarende metansulfon-syresalt som et gult pulver med et smeltepunkt 263-265°C.
(spaltning).
Analyse for Cl7H16FN3C>4 .CH3S03H
Teoretisk C 48,98, H 4,57, N 9,52
Funnet C 49,20, H 4,60, N 9,55
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye antibakterielle 9-fluor-10-substituerte-3-metylen-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyridod, 2, 3-de)-1, 4-benzoksazin-6-karboksylsyrer med den generelle formel (I) og fysiologisk tålbare salter derav, hvori Ri står for en pyrrolidin- eller piperazin-gruppe som eventuelt er substituert med en hydroksyl-, amino- eller alkyl-gruppe med 1-4 karbonatomer,karakterisert ved at en forbindelse med formel (II) hvori X2 står for et halogenatom og R-2 står for et hydrogenatom eller en alkyl-gruppe, omsettes med et cyklisk amin med formel Ri~H, hvori R^ betyr en pyrrolidin- eller piperazin-gruppe, som kan være substituert med en hydroksyl-, en eventuelt beskyttet amino-, eller en alkyl-gruppe med 1-4 karbonatomer, og deretter fjernes om ønsket beskyttelses-gruppen og ester-delen hydrolyseres.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57112040A JPS591489A (ja) | 1982-06-29 | 1982-06-29 | ピリドベンゾオキサジン誘導体 |
JP57216545A JPS59106488A (ja) | 1982-12-10 | 1982-12-10 | ベンゾキノリジン誘導体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO832329L NO832329L (no) | 1983-12-30 |
NO166227B true NO166227B (no) | 1991-03-11 |
NO166227C NO166227C (no) | 1991-06-19 |
Family
ID=26451292
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO832329A NO166227C (no) | 1982-06-29 | 1983-06-27 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye antibakterielle pyrido-benzoksazin-6-karboksylsyrer. |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0101829B1 (no) |
KR (1) | KR900004145B1 (no) |
AU (1) | AU555103B2 (no) |
CA (1) | CA1203802A (no) |
DE (1) | DE3368637D1 (no) |
DK (1) | DK158987C (no) |
ES (1) | ES8504190A1 (no) |
FI (1) | FI74283C (no) |
GR (1) | GR77524B (no) |
IE (1) | IE55532B1 (no) |
NO (1) | NO166227C (no) |
PH (1) | PH22140A (no) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4550103A (en) * | 1984-07-20 | 1985-10-29 | Warner-Lambert Company | Antibacterial 1-oxo-benzoquinolizine-2-carboxylic acids |
AU585995B2 (en) * | 1985-06-20 | 1989-06-29 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof |
DE3522405A1 (de) * | 1985-06-22 | 1987-01-02 | Bayer Ag | 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
JPH0635457B2 (ja) * | 1985-06-28 | 1994-05-11 | 杏林製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法 |
US4687770A (en) * | 1985-12-23 | 1987-08-18 | Abbott Laboratories | Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives |
DE3788177D1 (de) * | 1986-09-12 | 1993-12-23 | Hoffmann La Roche | Pyrido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, entsprechende pharmazeutische Präparate und im Verfahren verwendbare Zwischenprodukte. |
NO172846C (no) * | 1987-12-25 | 1993-09-15 | Daiichi Seiyaku Co | Fremgangsmaate for fremstilling av 7,8-dihalogen-3-metyl-2,3-dihydro-2m-benzoksazinderivater og propoksybenzenderivater for utoevelse av fremgangsmaaten. |
KR20020045347A (ko) * | 2000-12-08 | 2002-06-19 | 박영구 | 유리제품용 하부금형 냉각구조 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2953973C2 (no) | 1978-04-12 | 1989-02-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp | |
JPS5746986A (en) | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
NO156828C (no) * | 1980-11-10 | 1987-12-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser. |
-
1983
- 1983-06-13 PH PH29040A patent/PH22140A/en unknown
- 1983-06-23 FI FI832310A patent/FI74283C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-27 NO NO832329A patent/NO166227C/no unknown
- 1983-06-28 IE IE1503/83A patent/IE55532B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 DK DK297583A patent/DK158987C/da active
- 1983-06-28 CA CA000431290A patent/CA1203802A/en not_active Expired
- 1983-06-28 ES ES523664A patent/ES8504190A1/es not_active Expired
- 1983-06-28 GR GR71786A patent/GR77524B/el unknown
- 1983-06-29 EP EP83106341A patent/EP0101829B1/en not_active Expired
- 1983-06-29 DE DE8383106341T patent/DE3368637D1/de not_active Expired
- 1983-06-29 KR KR1019830002940A patent/KR900004145B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-06-29 AU AU16368/83A patent/AU555103B2/en not_active Ceased
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK297583A (da) | 1983-12-30 |
GR77524B (no) | 1984-09-24 |
ES523664A0 (es) | 1985-04-16 |
IE831503L (en) | 1983-12-29 |
FI74283C (fi) | 1988-01-11 |
EP0101829A2 (en) | 1984-03-07 |
KR840005444A (ko) | 1984-11-12 |
AU1636883A (en) | 1984-01-05 |
IE55532B1 (en) | 1990-10-24 |
ES8504190A1 (es) | 1985-04-16 |
NO832329L (no) | 1983-12-30 |
PH22140A (en) | 1988-06-01 |
FI74283B (fi) | 1987-09-30 |
KR900004145B1 (ko) | 1990-06-16 |
DE3368637D1 (en) | 1987-02-05 |
DK158987C (da) | 1991-01-07 |
EP0101829A3 (en) | 1984-08-22 |
FI832310A0 (fi) | 1983-06-23 |
DK158987B (da) | 1990-08-13 |
DK297583D0 (da) | 1983-06-28 |
CA1203802A (en) | 1986-04-29 |
NO166227C (no) | 1991-06-19 |
AU555103B2 (en) | 1986-09-11 |
FI832310L (fi) | 1983-12-30 |
EP0101829B1 (en) | 1986-12-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1167840A (en) | Benzoxazine derivatives | |
NO840557L (no) | Kinolonkarboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling samt antibakterielle midler som inneholder disse | |
NO166227B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye antibakterielle pyrido-benzoksazin-6-karboksylsyrer. | |
US4539401A (en) | Pyridobenzoxazine derivatives useful as antibacterial agents | |
US4535161A (en) | Benzoquinolizine derivatives | |
KR0125115B1 (ko) | (-)피페라진 벤즈옥사진 유도체의 제조방법 | |
US4826985A (en) | Intermediates for preparation of racemate and optically active ofloxacin and related derivatives | |
US4238611A (en) | Polysubstituted derivatives of 10-piperazinodibenzo (b,f) thiepine | |
EP0008610B1 (en) | Furonaphthyridine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US3313817A (en) | 4-alkyl (and alkenyl)-1-oxo-1, 4-dihydro-4, 7-phenanthroline-2-carboxylic acid derivatives | |
FI70219B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en beta-laktamantibiotikumfoerening | |
NO170153B (no) | Fremstilling av 1-methylaminokinolincarboxylsyrederivater | |
KR0128029B1 (ko) | 벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
KR100440192B1 (ko) | 광학 활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법 | |
US5703233A (en) | Quinilone disulfide as intermediates | |
US4923859A (en) | Pyrido-benzothiazine derivatives having high antibacterial activity and high bioavailability to tissues | |
KR870000894B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산의 제조방법 | |
KR960015032B1 (ko) | 벤즈옥사진 유도체의 제조방법 | |
KR100230131B1 (ko) | 광학활성인 피리도 벤조옥사진 유도체와 그 중간체의 제조방법 | |
FI69071B (fi) | Som mellanprodukter anvaenda foereningar vid framstaellning aveterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat | |
JPS62187473A (ja) | ピリドベンゾオキサジン誘導体 | |
JPS6360990A (ja) | ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体 | |
JPH0518816B2 (no) | ||
JPS6058755B2 (ja) | 1,4−ジヒドロ−4−オキソニコチン酸類 | |
JPS61218584A (ja) | キノリン−3−カルボン酸誘導体 |