NL8301035A

NL8301035A - Macromoleculair materiaal met carbonylgroepen geschikt als sorbent voor stikstofverbindingen.

Info

Publication number: NL8301035A
Application number: NL8301035A
Authority: NL
Original assignee: Organon Teknika Bv
Priority date: 1983-03-23
Filing date: 1983-03-23
Publication date: 1984-10-16
Also published as: JPS59182802A; US4897200A; DE3471663D1; EP0121275A1; EP0121275B1; JPH0442407B2; ATE34754T1

Description

P 167

Macromoleculair materiaal met carbonylgroepen geschikt als sorbent voor stikstofverbindingen.

De uitvinding heeft betrekking op een macromoleculair materiaal met carbonylgroepen en de bereiding daarvan, alsmede op een werkwijze voor 5 het bereiden van preparaten uit genoemd materiaal en de aldus gekregen vormstukken.

Macromoleculaire verbindingen met carbonylgroepen voor het verwijderen van stikstofverbindingen uit waterige vloeistoffen zijn bekend uit de Duitse octrooiaanvrage No. 23 05 186. Daarbij gaat het om alkenylaroma-10 tische polymeren met 0,01 tot 1 functionele α-ketoaldehydegroep per aromatische ring. Deze verbindingen dienen in het bijzonder voor het verwijderen van ureum uit de dialyse- resp. ultrafiltratievloeistof van kunstnieren. Vermeld wordt dat met een styreenpolymeer met glvoxylgroe-pen in een tijdsverloop van 15 uren een hoeveelheid ureum van ten hoog-15 ste 61,5 g per kg polymeer uit een waterige IM-ureumoplossing kan worden verwijderd.

►

Deze ureumsorptie wordt echter onder niet-fysiologische omstandigheden bereikt, zowel t.a.v. ureumooncentratie (ca. 30 g/1 i.p.v. de bij hemo-dialyse voorkomende concentratie van 2 gA) als t.a.v. de pH (pi! 10 20 i.p.v. de fysiologisch normale pH = 7,4). Wordt dit bekende sorbent bij een ureumconeentratie van 1 gA en pH = 7 toegepast, een situatie welke de fysiologische omstandigheden beter benadert, dan wordt volgens voorbeeld 12 na 15 uren slechts 4,7 g ureum per kg sorbent gebonden.

Andere bekende verbindingen voor het verwijderen van ureum uit dialyse-25 vloeistof of bloedplasma zijn beschreven in de Britse octrooiaanvrage 2 020 996. Hierbij gaat het om verbindingen met aldehydegroepen die zijn geactiveerd en gemaskeerd door een protonbevattende substituent van de tweede orde. De verbindingen kunnen worden gesorteerd aan bijvoorbeeld actieve kool. Bij een proef uitgevoerd met 100 ml dialyse-30 vloeistof waaraan 10 iriMol 2-carboxybenzaldehyde en 10 mMol ureum (6 gA) waren toegevoegd, werd na 3 uren roeren bij 40°C en nog eens 2 uren roeren in aanwezigheid van actieve kool, een afneming van de urëumcon-centratie tot maximaal ca. 53% van de beginconcentratie gemeten. Ook deze waarde geldt echter slechts voor niet-fysiologische omstandigheden.

8301035

_____-J

= 2 = ' P 167 ï

De uitvinding beoogt nu onder meer een sorbent voor stikstofverbindingen in het bijzonder voor ureum te verschaffen dat een effectievere sorptie onder milde ’ omstandigheden ten aanzien van temperatuur en zuurgraad verschaft, d.w.z. dat met een zelfde hoeveelheid sorbent in dezelfde 5 tijd een grotere hoeveelheid van de te sorberen verbinding wordt opgenomen.

Het macromoleculaire materiaal wordt volgens de uitvinding hierdoor gekenmerkt, dat het een materiaal is met groeperingen met drie of meer vicinale carbonylgroepen of een hydraat daarvan. Bij voorkeur bezit het 10 materiaal groeperingen met drie vicinale carbonylgroepen of een hydraat daarvan. Gemakshalve wordt in het vervolg hierin de groepering met de drie of meer vicinale carbonylgroepen aangeduid met polycarbonyleenheid.

De koolstofatomen van de polycarbonyleenheid kunnen onderdeel zijn van een a-cyclische structuureenheid, doch zijn bij voorkeur opgenomen in 15 een ring. Het materiaal bevat in het algemeen gewoonlijk slechts één van beide soorten polycarbonyleenheden, doch zij kan ook beide soorten tegelijk bevatten.

Zijn de koolstofatomen van de carbonyleeneenheid opgenomen in een ring, . dan bevat deze in het algemeen 5 t/m 7, bij voorkeur 5 koolstofatomen 2° per ring. In het algemeen kan de ring homo- of heterocyclisch zijn. Bij voorkeur maken tenminste 2 koolstofatomen deel uit van een aromatisch ringsysteem.

De chemische samenstelling van het materiaal kan verder willekeurig worden gekozen. Het materiaal kan bijv. via geschikte omzettingen wor-25 den bereid uit a) een (co) polymerisaat van een alkenisch onverzadigde verbinding bij voorkeur van een aromatisch vinvylmonomeer, of b) een polycondensaat, bij voorkeur van een of meer aromatische componenten bijvoorbeeld verkregen via een Friedel-Craftsreactie, of c) kool of een ander door pyrolyse bereid macromoleculair produkt, of d) een natuur-30 lijk macromoleculair materiaal. Het materiaal kan een relatief hoog inwendig oppervlak hebben.

Bij de bereiding van het polymere materiaal kan een monovinylaroma- 8301035 = 3 = P 167 *61 tische verbinding zoals styreen, vinyl tolueen, vinylethylbenzeen, vinyl-naftaleen of vinylanisool, of mengsels van de hiervoor bedoelde verbindingen worden toegepast. Bij voorkeur wordt styreen toegepast. Naast monovinylaromatische verbindingen kunnen één of meer andere moncmeren 5 aanwezig zijn zoals acrylverbindingen, bijvoorbeeld acrylonitril of methacrylonitril, en/of acrylzure of methacrylzure esters. Bij voorkeur is het materiaal verknoopt. Daartoe kan bij de bereiding van het materiaal tevens een verknopend monomeer tijdens de polymerisatie aanwezig zijn, bijvoorbeeld in hoeveelheden tot ten hoogste 90 gew.% ten opzich-10 te van de totale hoeveelheid moncmeren. Ook kan na de polymerisatie het polymeer alsnog worden verknoopt, bijvoorbeeld d.m.v. een Friedel-Craftsreactie na halogeenalkylering of door middel van elektromagnetische straling of van versnelde elektronen. Als verknopend monomeer wordt een verbinding met ten minste twee alkenisch onverzadigde groepen ^ toegepast, bijvoorbeeld butadieen-1,3, isopreen of vinylmethacrylaat, doch bij voorkeur di- of polyvinylaromatische verbindingen, zoals di-vinylethylbenzeen, trivinylbenzeen en meer in het bijzonder technisch divinylbenzeen /bijv. 60 gew.% divinylbenzeen en 40 gew.% ethylstyreen).

Meer in het bijzonder verdient een copolymeer van een monovinylaroma-20 tische verbinding en een di- of polyvinylaromatische verbinding de voorkeur. Bij voorkeur bevat het materiaal 1 tot 90 gew.% divinylbenzeen. Desgewenst kan het materiaal hydrofiele en/of ionenuitwisselende groepen bevatten voor het vervullen van speciale functies zoals ionenuitwisseling (bijv. voor kaliumverwijdering), zuurgraadregeling, of 25 verhoging van de toegankelijkheid in waterige systemen. Daartoe kunnen aanwezig zijn sterkzure of zwakzure groepen of zouten daarvan, sterk-basische of zwakbasische groepen of zouten daarvan, en/of hydroxylgroe-pen. Dergelijke materialen kunnen desgewenst voorbeladen zijn met bij- ! voorbeeld (aard)alkalimetaalionen, zoals natrium-, kalium-, calcium-30 en/of magnesiumionen, en/of met chloride-, bicarbonaat en/of acetaat-ionen.

Het materiaal kan op elke geschikte wijze worden bereid, bijvoorbeeld door suspensiepolymerisatie van één of meer moncmeren bij temperaturen van in het algemeen 10 tot 160 °C in tegenwoordigheid van een radicaal-35 initiator, bijvoorbeeld benzoylperoxyde, lauroylperoxyde, cumeenhydro-peroxyde en/of N,N* -azobisisobutyronitril.

8301035 = 4 = . P 167

Het materiaal kan macroporeus zijn. Hiertoe kan de polymerisatie desgewenst worden uitgevoerd in tegenwoordigheid van één of meer verbindingen die het te bereiden polymeer kunnen precipiteren en/of kunnen solva-teren, bijvoorbeeld hexaan, heptaan, cyclohexaan, amylalcohol, cyclo-5 hexanol, benzeen, tolueen en/of chloorbenzeen. Ook kan een linear polymeer, zoals polystyreen, worden opgelost in de monomere verbinding(en) en na polymerisatie worden geëxtraheerd. Bij voorkeur bezit het macroporeuze materiaal een macroporositeit van tenminste 0,05 ml/g gemeten volgens de kwikporosimetrie.

10 Matrices kunnen ook door polycondensatiereacties worden verkregen, bijv. door condensatie van benzylchloride, desgewenst tezamen met xylyleendi-chloride onder invloed van een Friedel-Craftskatalysator, bijv. in een inert oplosmiddel zoals nitrobenzeen.

Volgens de uitvinding kan de polycarbonyleenheid fysisch aan het mate-15 riaal gebonden zijn, d.w.z. dat de polycarbonyleenheid deel uitmaakt van een zelfstandige verbinding, bijvoorbeeld ninhydrine, die fysisch gesorbeerd is aan het materiaal. Bij voorkeur bevat het materiaal in dat geval tenminste 10 gew.% ninhydrine. Voorts kunnen door sterische opsluiting van laagmoleculaire vicinale tri- of polycarbonylverbindingen 20 _ tussen de ketens of in de holten van het materiaal de produkten volgens de uitvinding worden verkregen. Bij voorkeur zijn echter de polycar-bonyleenheden covalent gebonden aan het materiaal.

Materialen met covalent gebonden polycarbonyleenheden kunnen op verschillende wijzen worden bereid, bijvoorbeeld door uit te gaan van een 25 macromoleculair materiaal waarin een zich herhalende eenheid bevindt met tenminste één carbonylgroep. Bij toepassing van een materiaal met twee carbonylgroepen per zich herhalende polycarbonyleenheid, gaat men bij voorkeur uit van een macromoleculair materiaal met zich herhalende 1,3-dicarbonylstructuureenheden. Bij voorkeur zijn de koolstofatomen 30 van de carbonylgroepen gebonden aan een aromatisch ringsysteem.

Ter verkrijging van de polycarbonyleenheden worden in het algemeen methyleengroepen die zich naast de carbonylgroepen bevinden geoxydeerd. De oxydatie kan plaatsvinden door halogenering, in het bijzonder een 83 0 1 0 3 5 * 5 = ' P 167 bromering, gevolgd door behandeling met een dialkylsulfoxyde. Bij voorkeur vindt de oxydatie plaats door middel van een mengsel van een dialkylsulfoxyde, zoals dimethylsulfoxyde, en een halogeenwater stof zuur, zoals broomwaterstofzuur.

5 Een andere mogelijke oxydatie is katalytische oxydatie met lucht of zuivere zuurstof onder invloed van bijv. metaalhalogenides, zoals halo-genides van cobalt en/of mangaan.

Een geschikte, specifieke bereidingsmethode bestaat daarin dat 1. een macromoleculair materiaal met aromatische ringsysternen in reac-10 tie gebracht wordt met een zuurhalogenide met 3-5, bij voorkeur 3, koolstofatomen, 2. de verkregen carbonylverbindingen volgens de Willgerodt- c.g. Will-gerodt-Kindler-reactie net zwavel en ammoniak en/of een amine bij een temperatuur tussen 50° en 200°C, bij voorkeur tussen 80° en 15 180°C, wordt omgezet in een amide, 3. het verkregen amide gehydrolyseerd wordt, „ 4. het aldus bereide carbonzuur met behulp van bijvoorbeeld polyfosfor- zuur rechtstreeks wordt gecycliseerd ofwel na omzetting tot het zuurhalogenide met behulp van een Friedel-Crafts-reactie wordt ge-20 cycliseerd, waarna 5. het bereide, gecycliseerde produkt met behulp van één van de hiervoor genoemde oxydatiemiddelen geoxydeerd wordt tot het materiaal met polycarbonyleenheden.

Een andere geschikte methode voor de bereiding van een materiaal met 25 covalent gebonden polycarbonyleenheden bestaat daarin dat 1. een macromoleculair materiaal met aromatische ringsystemen geacy-leerd wordt met een ω-halogeencarbonzuurhalogenide met 3-5, bij voorkeur 3, koolstofatomen, 2. het bereide zuurhalogenide gecycliseerd wordt, bijvoorbeeld onder 30 toepassing van een sterk zuur zoals zwavelzuur en 3. het gecycliseerde produkt met behulp van één van de hiervoor genoemde oxydatiemiddelen geoxydeerd wordt tot het materiaal met polycarbonyleenheden .

8301035

* V

= 6 = . P 167

Een derde geschikte methode voor de bereiding van het materiaal volgens de uitvinding bestaat daarin dat 1. een macromoleculair materiaal met aromatische ringsystemen in reactie gebracht wordt met een 1,3-dihalogeenaceton, bij voorkeur met ^ 1,3-dichlooraceton, bij voorkeur in aanwezigheid van een Friedel-Crafts-katalysator en 2. het aldus bereide produkt met behulp van de hiervoor genoemde oxyda-tiemiddelen geoxydeerd wordt tot het materiaal met polycarbonyleen-heden.

0 Een vierde bereidingsmethode is de reactie van door alkoxy- of fenoxy-groepen gesubstitueerde aromaatkernen met een halogenide van een alifa-tisch dicarbonzuur met tenminste 3 koolstof atomen, bijv. malonzuur, barnsteenzuur etc., gevolgd door oxydatie volgens een der hiervoor genoemde methodes.

15 Bij voorkeur wordt bij de eerste drie van de hiervoor genoemde vier bereidingsmethodes uitgegaan van een copolymeer van styreen en technisch divinylbenzeen.

De 4 hiervoor beschreven specifieke bereidingsmethodieken voor de bereiding van het materiaal kunnen ook worden toegepast ter bereiding van 20 een laagmoleculaire verbinding met een polycarbonyleenheid, in het bijzonder ninhydrine. Met name kan de halogeenwaterstofzuur/dialkylsul-foxyde-oxydatie, of de halogener ing gevolgd door dialkylsulfoxidebehan-deling, worden toegepast op de monocarbonylverbindingen indanon-1 en indanon-2. Deze twee laatste verbindingen kunnen worden verkregen vol-25 gens de hiervoor beschreven bereidingsmethodieken of bijv. door omzetting van het relatief goedkope indeen met HC1 gevolgd door oxydatie (Org. Synth. Coll., Vol. II, p. 336), resp. met mierenzuur en water-stofperoxyde gevolgd door stoomdestillatie in tegenwoordigheid van zwavelzuur (Org. Synth. Coll., Vol. V, p. 646). Deze directe bereiding 30 van ninhydrine door oxydatie van een monocarbonylverbinding met HBr/DMSO (broomwaterstofzuur/dimethylsulfoxyde), of door bromering gevolgd door behandeling met DMSO, is eenvoudiger dan de tot nu toe beschreven nin-hydr inesyntheses.

8301035 ' · ^ = 7 = . P 167

Een polymere, aromatisch-alifatische, lineaire polycartonylverbinding kan als volgt worden verkregen: p-vinylacetofenon wordt volgens E.C.

Chapin e.a., Journal of Applied Polymer Science, 1982, 27, pp. 811-820, gecondenseerd met ethylacetaat; het zo verkregen monomeer met een 1,3-5 dicarbonylgroepering wordt ge(co)polymeriseerd en vervolgens geoxy-deerd, bijv. met HBr/DMSO.

Een zuiver alifatische lineaire polymere vicinale triketoverbinding kan bijvoorbeeld verkregen worden door ontzetten van methyl-isopropenyl-keton(co) polymeer met azijnzuuranhydride in tegenwoordigheid van boor-10 trifluoride, wederom gevolgd door oxydatie van de verkregen 1,3-dicar-bonylverbinding. Ook kunnen cycloalifatische polymere vicinale triketo-verbindingen worden bereid. Zo kan bijvoorbeeld door omzetting van maleïnezuuranhydride (co)polymeer met isopropenylacetaat onder invloed van een Friedel-Craftskatalysator gevolgd door zure hydrolyse, een 15 polymere cyclische 1,3-dicarbonylverbinding worden verkregen, welke na oxydatie het bijbehorende vicinale triketon oplevert. Gelijksoortige omzettingen t kunnen met (co) polymeren van maleïnezuur of fumaarzuur of derivaten hiervan uitgevoerd worden.

Voor het maken van een macromoleculaire verbinding waarbij de polycar-20 bonylgroepen deel uitmaken van een ninhydrinestructuur, kan desgewenst worden uitgegaan van 4-vinylftaalester. De bereiding daarvan is beschreven door Tahan en Zilha in Israël J. Chem., 1971, 9, pp. 191 t/m 200. Zij geschiedt door Diels-Alder condensatie van 2-ethylbutadieen en dichloormaleïnezuuranhydride, dehydrogenering, verestering, a-bromering 25 en HBr-afsplitsing. Men kan het verkregen produkt dan bijv. polymerise-ren (resp. copolymeriseren met b.v. divinylbenzeen), en de ninhydrine-synthese uitvoeren via condensatie met dimethylsulfoxyde, of eerst de ninhydrine-svnthese uitvoeren en dan polyraeriseren.

De uitvinding heeft tevens betrekking op een macromoleculair materiaal 30 met groeperingen met drie of meer vicinale carbonylgroepen of een hydraat daarvan als sorbent voor ammoniak, ureum of een andere verbinding met een of meer aminogroepen, zoals een eiwit, bijv. een enzym.

8301035 = 8 = P 167

De uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het bereiden van preparaten voor het verlagen van de ureum- of arrmoniakspiegel door een macromoleculair materiaal met groeperingen met drie of meer vici-nale carbonylgroepen of een hydraat daarvan in een voor orale toedie-5 ning geschikte vorm te brengen, alsmede op de volgens de genoemde werkwijze vervaardigde voor orale toediening geschikte vormstukken. Desgewenst kunnen dergelijke vormstukken voorzien zijn van een semi-perme-abele wand.

Het materiaal volgens de uitvinding kan, nadat het als sorptiemiödel is 10 toegepast, indien gewenst, althans gedeeltelijk in zijn oude toestand worden teruggebracht door het met behulp van een zure oplossing zoals verdund zwavelzuur te regenereren bij verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld bij ca. 100°-140°C.

De uitvinding zal mede aan de hand van de tekening nader worden toege-15 licht. Daarin tonen in schematische vorm Fig. 1 een hemodialyse-inrichting, en Fig. 2 een hemofiltratie-inrichting.

In figuur 1 stelt 1 een kunstnier voor welke bestaat uit twee door een . selectief doorlaatbaar membraan 2 van elkaar gescheiden compartimenten, 20 resp. een bloedruimte 3 en een dialysaatruimte 4. Het membraan kan in elke gewenste vorm zijn uitgevoerd, bijvoorbeeld als vlakke of buisvormige foelie, dan wel bestaan uit een groot aantal holle vezels. De bloedruimte 3 is door middel van bloedslangen 5 en 6 aan te sluiten op de bloedsomloop van de patiënt. Eventueel kan het buitenlichamelijke 25 transport van het bloed worden ondersteund door bloedpomp 7. Door de dialysaatruimte 4 stroomt dialysevloeistof welke door middel van een dialysaatpomp 8 in het dialysaatcircuit 9 circuleert. In het dialysaat-circuit bevindt zich een regeneratie-inrichting 10, welke de dialysevloeistof zuivert van de afvalstoffen uit het bloed die zij in de dia-30 lysaatruimte heeft opgenomen. De regeneratie-inrichting kan uit meer achter en/of naast elkaar geschakelde delen bestaan, die elk voor de eliminatie van één of meer afvalstoffen dienen. Ook kan de regeneratie-inrichting, of een deel daarvan, een mengsel van verschillende sorben- 8301035

’I

= 9 = P 167 tia bevatten.

In de regeneratie-inrichting bevindt zich een sorbent volgens de uitvinding. Bet' is mogelijk het sorbent geschikt te maken voor de sorptie van meerdere stoffen zodat het gebruik van afzonderlijke sorbents kan 5 worden beperkt. Te denken valt aan een sorbent voor ureum, waarvan de macromoleculaire matrix ook ionenwisselenöe eigenschappen bezit, zoals die volgens het Anerikaanse octrooi No. 4 213 859.

De daarin beschreven fosfaatsorbent kan bij passende voorbelading naast f f | | fosfaat ook K opnemen en de concentraties aan Ca en Mg equi-10 libreren.

Behalve voor hemodialyse kan het sorbent volgens de uitvinding ook worden toegepast voor de zuivering van dialysevloeistof bij peritoneaal-dialyse of bij hemofiltratie. In dit laatste geval, weergegeven in Fig.

2, is 1 een ultrafiltratie-inrichting bestaande uit een bloedruimte 3 15 die door een membraan 2 is gescheiden van een filtraatruimte 4. Heerst in de bloedruimte 3 een hogere druk dan in de filtraatruimte 4, dan passeert door het membraan 2 water met laagmoleculaire afvalstoffen zoals ureum, creatinine en urinezuur, afkomstig uit het door de ruimte 3 stromende bloed. Dit zg. ultrafiltraat wordt door pomp 8 uit de ruimte 20 4 gezogen en passeert zo regeneratie-inrichting 10. Deze laatste kan van dezelfde soort zijn als die beschreven aan de hand van Fig. 1. Na passeren van de regeneratie-inrichting 10 wordt het gezuiverde ultrafiltraat weer samengevoegd met de uit de ruimte 3 stromende bloedcellenfractie alvorens via slang 6 weer naar de patiënt te worden terugge-25 voerd.

Voorts bestaat de mogelijkheid het sorbent volgens de uitvinding toe te passen bij hemoperfusie, d.w.z. het te zuiveren bloed rechtstreeks door een kolom met het sorbent te leiden.

Het sorbent kan het beste worden toegepast in de vorm van deeltjes van 30 zodanige grootte dat een gunstige verhouding tussen de sorptiesnelheid en de doorstroomweerstand wordt verkregen. Zo nodig kunnen de deeltjes worden cmgeven door een semiperroeabele wand.

De uitvinding zal hieronder verder worden toegelicht aan de hand van 8301035

_ J

* = 10 = . P 167 enkele voorbeelden betrekking hebbend op de bereiding van enkele materialen en op de toepassing daarvan als sorbent. Met % wordt hierin ge- wichtsprocent bedoeld.

Voorbeeld I

5 a. Aan 106 g van een door suspensiepolymerisatie bereid macroporeus parelvormig copolymeer van 91,3% styreen en 8,3% technisch 60% di-vinylbenzeen (schijnbare dichtheid: 0,55 g/ml; pareldiameter: 0,3-0,8 mm), gezwollen in 1 liter 1,2-dichloorethaan werd onder roeren 139 g propionylchloride toegevoegd, waarna in 15 min. 320 g ferrichloride portiegewijs werden toegevoegd. Hierna werd het mengsel nog gedurende 8 uren bij 50°C geroerd. Na aflaten van de vloei-stoflaag werden de copolymeerparels achtervolgens uitgewassen met aceton, water en een 30% zoutzuuroplossing ter verwijdering van ijzerzouten. Resterend oplosmiddel werd uitgestoomd en de bereide ”15 hars werd met water bevrijd van zuur en vervolgens gedroogd in een vacuumexsiccator.

b. De verkregen 181 g gepropionyleerde hars werd in een roerautoclaaf gebracht, tezamen met 240 ml 25% ammonia, 180 g zwavel en 350 ml pyridine. Het reactiemengsel volgens Willgerodt werd bij een tempe-ratuur van 150°C gedurende 10 uren geroerd. Hierna werd de hars gewassen met heet water en met aceton, uitgestoomd en nogmaals gewassen met water. Na drogen in de vacuumexsiccator werden 185 g fenyl-propionamidetype hars verkregen.

c. De bereide hars werd gedurende 24 uren onder terugvloeikoeling ge- 25 hydrolyseerd in een oplossing van 370 g kaliumhydroxyde in 350 ml water en 900 ml ethanol. De hars werd uitgewassen met water en in een fenylpropionzuurtype hars omgezet door behandeling met een 6% zoutzuuroplossing in een percolatiekolom, gevolgd door wassen met water. Na drogen in een vacuumexsiccator werden 173 g droog produkt 30 verkregen.

d. De bereide hars werd geroerd in 1 1 dichloorethaan, waarna 250 ml thionylchloride werd gedoseerd. Het verkregen mengsel werd gedurende 8 uren bij 70°C geroerd, waarbij zwaveldioxyde en zoutzuurgas ontweken. Hierna werd het resterende thionylchloride in een kolom door 35 percolatie met vier harsvolumes dichloorethaan verwijderd. Het ver- 8301035 • '"'"Si i τΙ = 11 = P 167 kregen polymere carbonzuurchloride werd ter cyclisering in 2 1 di-chloorethaan gebracht, waarna onder roeren 250 g watervrij ferri-chloridepoeder in porties werden toegevoegd. De cyclisering werd gedurende 18 uur bij 50°C uitgevoerd. Hierna werd het bereide indanon-5 1-type hars gescheiden van de vloeistoflaag en achtereenvolgens uitgewassen roet aceton, water en een 30% zoutzuuroplossing. Vervolgens werden resten oplosmiddel roet behulp van stoom uit de hars verwijderd en werd de hars nogmaals gewassen met water en gedroogd in een vacuuroexsiccator. Er werden 182 g van de hars verkregen.

e. 50 g van de bereide hars werden opgenomen in een mengsel van 250 rol diraethylsulfoxyde en 50 ml 47% broomwaterstofzuuroplossing. Hierna werd het mengsel gedurende 18 uren geroerd bij 90 °C onder afdestil-leren van het gevormde dimethylsulfide. Dit kan desgewenst met behulp van een waterstofperoxydeoplossing worden omgezet tot het sul- 15 foxyde, dat opnieuw kan worden gebruikt. Hierna werd de hars uitge wassen roet achtereenvolgens methanol en water.

Bij een proef op celculturen bleek het sorbentmateriaal niet-toxisch . te zijn.

Voorbeeld II

20 a. Voorbeeld I werd herhaald, echter werd uitgegaan van 106 g van een macroporeus copolymeer van 95 % styreen en 5% technisch divinylben-zeen (schijnbare dichtheid: 0,48 g/ml), en werd dit onderworpen aan de chemische omzettingen als beschreven in de gedeeltes a tot en met d, van Voorbeeld I.

25 b. Van de verkregen 179 g indanon-l-type hars werden 50 g droge hars opgeroerd in een mengsel van 500 ml ijsazijn en 25 ml water. Hieraan werden onder roeren 100 g seleendioxydepoeder toegevoegd en vervolgens werd het mengsel gedurende 18 uren onder terugvloeikoeling verwarmd. Hierna werd de hars opgespoeld in water en uitgewassen.

30 Voorbeeld III

a. In dit voorbeeld werden 106 g van het macroporeuze uitgangscopoly-meer volgens Voorbeeld II onderworpen aan de chemische omzettingen als beschreven in Voorbeeld I, de gedeeltes a tot en met c.

b. De verkregen 170 g droge fenylproprionzuurtype hars werden gemengd 8301035 i I __________ _________________________________ = 12 = . P 167 met 1500 g polyfosforzuur met een fosforpentoxydegehalte van 85%. Bet verkregen mengsel werd gedurende 18 uren op 140°C onder stikstof geroerd. Na uitwassen met water, met een hete 6% sodaoplossing en nog eens met water, werden na drogen in de vacuumexsiccator 184 g 5 indanon-l-type hars verkregen.

c. 50 g van de aldus bereide hars werden vervolgens geoxydeerd met een mengsel van dimethylsulfoxyde en broomwaterstofzuur zoals beschreven in gedeelte e van Voorbeeld I.

Voorbeeld IV

10 a. Aan een mengsel van 106 g van een macroporeus copolymeer van 88,3% styreen en 11,7% technisch divinylbenzeen (schijnbare dichtheid: 0,55 g/ml) en 1 1 1,2-dichloorethaan werden 160 g β-chloorpropionyl-chloride en portiegewijs 210 g watervrij ferri-chloridepoeder toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 8 uren bij 50 °C onder roeren ver- 15 warmd. Na aflaten van de vloeistoflaag werden de copolymeerparels achtereenvolgens uitgewassen met aceton, water en een 30% zoutzuur-oplossing. Resterend oplosmiddel werd uitgestoomd en de bereide hars werd met water bevrijd van zuur en vervolgens gedroogd in een vacuumexsiccator.

20 b. De verkregen 180 g gechloorpropionyleerde hars werd opgeroerd in een reactor waarin 600 ml nitrobenzeen en 400 ml 95% zwavelzuur waren voorgelegd. Het mengsel werd gedurende 18 uren onder roeren op 80°C verwarmd. Na af laten van de vloeistoflaag werd het bereide produkt gewassen met water, door middel van stoom bevrijd van nitrobenzeen 25 en nogmaals gewassen met water. Na droging in een vacuumexsiccator werden 172 g indanon-l-type produkt verkregen, c. 50 g van het aldus bereide produkt werden gedurende 24 uren onderworpen aan de oxydatieve behandeling met seleendioxyde zoals beschreven is in gedeelte b van Voorbeeld II.

30 Voorbeeld V

50 g van een volgens Voorb. Ia t/m ld bereide droge hars van het type indanon-1 werden opgenomen in 250 ml 96-% i^SO^ en gedurende 20 uren op 50 °C verwarmd. Na af koelen werd het reactiemengsel voorzichtig in een ijs-watermengsel uitgegoten. De hars werd uitgewassen met water 83 0 1 0 3 5 = 13 = ' P 167 .= , n en daarna gedroogd. De aldus verkregen hars bevatte 1,1 meq sulfonzuur-groepen per gram.

De hars werd'gedurende 24 uren geoxideerd met HBr/ï>MSO en afgewerkt als beschreven in Voorbeeld Ie. Dit leverde een eindprodukt met verhoogde 5 capaciteit voor K -verwijdering en buffering van het Ca - en ++

Mg -niveau.

Voorbeeld VI

80 g van een macroporeus polymeer van technisch 60% divinylbenzeen met een oppervlak van 740 m /g en een schijnbare dichtheid van 0,50 g/ml 10 werden gesuspendeerd in 500 ml water, waarna bij een tenperatuur van 50°C 20 g ninhydrine werden toegevoegd. Na 6 uren roeren werd het mengsel onder roeren afgekoeld en werd het polymeer uitgewassen met water en gedroogd. Het verkregen product bevatte 20 gew.% ninhydrine.

Proeven 15 Met de volgens de voorbeelden I t/m VI bereide sorbentia werden in vitro proeven uitgevoerd ter bepaling van de ureum- en ammoniakbinding. Daartoe werden dialysevloeistoffen A en B bereid.

Dialysevloeistof A bezat de volgende samenstelling: -fc.

Na ‘ 140 meq/1 glucose 2 g/1 15 K+ 4 " ureum 2 g/1

Ca2+ 3,5 " creatinine 0,15 g/1

Mg2+ 1,0 “ urinezuur 0,15 g/1

Cl" 112,3 BOD" 40 -5 2- 20 HEO^ 4 " pH ingesteld op 7,4/Teirperatuur 37°.

SO. 2" 2 4

Deze dialysevloeistof diende voor de bepaling van de ureumopname.

Dialysevloeistof B had dezelfde samenstelling als die volgens A, echter 25 was in plaats van ureum ammoniumoarbonaat toegepast in zodanige concentratie dat 1,13 g NH^ per liter dialysevloeistof aanwezig was.

8301035 = 14 = * P 167

De produkten verkregen volgens de Voorbeelden I t/m V werden gebufferd door percolatie met een 4% natriumbicarbonaatoplossing, die met zuur gebracht was op een pH van 7,4. Vervolgens werden deze produkten geper-coleerd met een op pH = 7/4 gebrachte oplossing van 140 meq/1 natrium-5 chloride, 3,5 meq/1 calciumchloride en 1 meq/1 magnesiumchloride en vervolgens kort gewassen met gedemineraliseerd water. De aldus voorbehandelde produkten bleken na toevoeging aan de dialysevloeistoffen A en B noch de pH, noch de kationensamenstelling daarvan noemenswaard te veranderen. Bij de beoordeling voor de opnameresultaten werd gecorri-10 geerd voor het watergehalte van de toegepaste produkten. Er werden zodanige hoeveelheden sorbent gebruikt dat het ureum-, resp. ammoniakni-veau van de dialysevloeistoffen A resp. B na de toevoeging van de produkten volgens de Voorbeelden I tot en met V daalde tot 0,5 g/1 resp. 0,25 g/l.

15 De proeven werden uitgevoerd in op 37°C gethermostateerde, geroerde vaten, afgesloten van de lucht. De pH van de vloeistof werd gevolgd.

De ureum-analyses werden zowel m.b.v. de D.A.M. methode (diacetylmono-xime + ferri .+ zwavelzuur/fosforzuurmengsel, geeft rode kleurstof) als met de Berthelot-methode (urease zet ureum om in NH^, dit geeft met 20 hypochloriet indofenolblauw) spectrofotometrisch uitgevoerd. Dit leverde gelijke resultaten. Anmoniak werd met de kleurreactie van de Berthelot-methode bepaald.

Proefresultaten van de produkten verkregen volgens de Voorbeelden I t/m V

25 De resultaten van de ureumbindingsproeven zijn weergegeven in tabel 1, die van de ammoniakbindingsproeven in tabel 2.

8301035 = 15 = Ρ 167 :Ί

Sabel 1: üreumbindingsproeven

I Produkt | Bindingsniveau I

| volgens | q ureum/kq droog produkt 1

I voorbeeld | na 6 h I op evenwicht I

I_!_|_J

5 I I i 24 | 101 I

I II I 25 I 114 I

I III I 19 } 82 I

I IV | 17 i 67 1

IV 1 25 I 83 I

l_1 ' 1_ 1 10 Tabel 2: Ammoniakbindinqsproeven

l Produkt | Bindingsniveau I

| volgens I g NtLA? droog produkt_|_ I voorbeeld l na 1 h I op evenwicht | 1_!_!_(

II I 22 | 37 I

15 I III | 18 l 30 I

1 IV | 16 1 23 I

I_!_!_I

Proefresultaat produkt VI

Met het produkt verkregen volgens Voorbeeld VI werd een kolomproef uitgevoerd: 20 2 1 van de vloeistof A werd met een snelheid van 1 1/h rondgepompt door een kolom (Φ 2 cm), gevuld roet een onderlaag onbeladen poreus polymeer van voorbeeld VI (overeenkomend met 10 g droge stof, tegen aflekken van ninhydrine), waarop een laag van het produkt verkregen volgens Voorbeeld VI (overeenkomend met 50 g droge stof) was aangebracht. Op even-25 wicht gekomen had laatstgenoemd produkt 24 g ureumAg droog produkt opgenomen.

8301035

Claims

1. Macromoleculair materiaal met carbonylgroepen, met het kenmerk, dat het een materiaal is met groeperingen met drie of meer vicinale* carbonylgroepen of een hydraat daarvan.

2. Materiaal volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de groeperingen 5 drie vicinale carbonylgroepen of een hydraat daarvan bevatten.

3. Materiaal volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de carbonylgroepen ketogroepen zijn.

4. Materiaal volgens conclusie 2 of 3, met het kenmerk, dat de koolstof atomen van de carbonylgroepen opgenomen zijn in een ring.

5. Materiaal volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat de ring 5 tot en met 7 koolstof atomen bevat. 4

6. Materiaal volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de ring 5 koolstof a tomen bevat.

7. Materiaal volgens conslusie 5 of 6, met het kenmerk, dat de ring- 15 atomen koolstofatomen zijn.

8. Materiaal volgens een der conclusies 4 tot en met 7, met het kenmerk, dat · tenminste twee ringatomen deel uitmaken van een aromatisch ringsysteem.

9. Materiaal volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het materiaal 20 een polymeer of een polycondensatieprodukt is.

10. Materiaal volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat het een polymeer of een polycondensatieprodukt van een aromatische verbinding is. 8301035 - 1 = 17 = P 167

11. Materiaal volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat het mede opgebouwd is uit een monovinylaromatische verbinding.

12. Materiaal volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat de monovinylaromatische verbinding styreen is. 5

' 13. Materiaal volgens een van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het verknoopt is.

14. Materiaal volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat het een co-polymeer van een monovinylaromatische verbinding en een di- of polyvinylaromatische verbinding is.

15. Materiaal volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat de divinylaro- matische verbinding divinylbenzeen is.

16. Materiaal volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat het 1-90 gew.% divinylbenzeen bevat.

17. Materiaal volgens een van de voorgaande conclusies, met het ken- 15 merk, dat het een macroporositeit bezit van tenminste 0,05 ml/g ge meten volgens de kwikporosimetrie.

18. Materiaal volgens een van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het chemisch gebonden, hydrofiele en/of ionenuitwisselen-de groepen bevat.

19. Materiaal volgens een van de voorgaande conclusies, met het ken merk, dat het materiaal voorbeladen is met (aard) alkalimetaalionen en/of met chloride-, bicarbonaat- en/of acetaationen.

20. Materiaal volgens een van de conclusies 1 t/m 17, met het kenmerk, dat de groeperingen met drie of meer vicinale carbonylgroepen of 25 een hydraat daarvan fysisch aan het materiaal gebonden zijn. 8301035 i ___i / . = 18 = ’ P 167

21. Materiaal volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat ninhydrine fysisch aan het materiaal gebonden is.

22. Materiaal volgens een van de conclusies-1 t/m 19, met het kenmerk, dat de groeperingen met drie of meer vicinale carbonylgroepen of 5 een hydraat daarvan covalent aan het materiaal gebonden zijn.

23. Bereiding van het materiaal volgens een der conclusies 1 tot en met 22, met het kenmerk, dat wordt uitgegaan van een macromoleculair materiaal waarin een zich herhalende eenheid bevindt met tenminste een carbonylgroep.

24. Bereiding volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat de zich herha lende eenheid twee carbonylgroepen bezit.

25. Bereiding volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat de zich herhalende eenheid een 1,3-dicarbonylstructuureenheid is. 4

26. Bereiding volgens een der conclusies 22 tot en met 25, met het ken- 15 merk, dat de koolstof atomen van de carbonylgroepen zijn gebonden aan een aromatisch ringsysteem,

27. Bereiding van het materiaal volgens een der conclusies 1 tot en met 22, met het kenmerk, dat methyleengroepen die zich naast de carbonylgroepen bevinden, worden geoxydeerd.

28. Bereiding volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat wordt geoxy deerd door halogenering gevolgd door behandeling met een dialkyl-sulfoxyde.

29. Bereiding volgens conclusie 28, met het kenmerk, dat de halogenering een bromering is.

30. Bereiding volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat wordt geoxy deerd met behulp van een mengsel van een dialkylsulfoxyde en een halogeenwaterstofzuur. 8301035 = 19 = P 167 — 1

31. Bereiding volgens een van de conclusies 28 t/m 30, met het kenmerk, dat als dialkylsulfoxyde dimettylsulfoxyde wordt toegepast.

32. Bereiding volgens conclusie 30, met het kenmerk, dat broomwater-stofzuur wordt toegepast.

33. Macromoleculair materiaal volgens een der conclusies 1 tot en met 22 als sorbent voor ammoniak, ureum of een andere verbinding met een of meer aminogroepen.

34. Werkwijze voor het bereiden van preparaten voor het verlagen van de ureum-, of ammoniakspiegel door een materiaal volgens een der con- 10 clusies 1 tot en met 22 in een voor orale toediening geschikte vorm te brengen.

35. Vormstukken verkregen met de werkwijze volgens conclusie 34. * i i 8301035