NL8100467A - 17 alfa-acyloxy-5 beta-corticoiden en 17 alfa-acyloxy- 5 alfa corticoiden. - Google Patents
17 alfa-acyloxy-5 beta-corticoiden en 17 alfa-acyloxy- 5 alfa corticoiden. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8100467A NL8100467A NL8100467A NL8100467A NL8100467A NL 8100467 A NL8100467 A NL 8100467A NL 8100467 A NL8100467 A NL 8100467A NL 8100467 A NL8100467 A NL 8100467A NL 8100467 A NL8100467 A NL 8100467A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- dione
- pregnane
- methyl
- fluoro
- dihydroxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 100
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 claims description 78
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 75
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 52
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- KVUXYQHEESDGIJ-UHFFFAOYSA-N 10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,16-diol Chemical compound C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CC(O)CC1(C)CC2 KVUXYQHEESDGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 243
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 213
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 138
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 76
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 39
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- XMRPGKVKISIQBV-BJMCWZGWSA-N 5alpha-pregnane-3,20-dione Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 XMRPGKVKISIQBV-BJMCWZGWSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 19
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- XMRPGKVKISIQBV-UHFFFAOYSA-N (+-)-5- Pregnane-3,20-dione Natural products C1CC2CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 XMRPGKVKISIQBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 16
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 16
- -1 -halo steroids Chemical class 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 13
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 10
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 8
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 6
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 6
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 5
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N dichloroisocyanuric acid Chemical class ClN1C(=O)NC(=O)N(Cl)C1=O CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 3
- MATJXMUQVASJHW-ONKRVSLGSA-N (8s,10s,13s,14s,17r)-17-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)C3=CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MATJXMUQVASJHW-ONKRVSLGSA-N 0.000 description 2
- KOPMZTKUZCNGFY-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxybutane Chemical compound CCCC(OCC)(OCC)OCC KOPMZTKUZCNGFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHDCSLXFSAACD-GDHHEGMXSA-N C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@@]34OC3C[C@](C)([C@@](CC3)(O)C(=O)CO)[C@@H]3[C@@H]4CC[C@H]21 Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@@]34OC3C[C@](C)([C@@](CC3)(O)C(=O)CO)[C@@H]3[C@@H]4CC[C@H]21 PSHDCSLXFSAACD-GDHHEGMXSA-N 0.000 description 2
- PDXLRWMDIJNTSJ-YOJOXZLJSA-N CCC([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC[C@H]4CC(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O)=O Chemical compound CCC([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC[C@H]4CC(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O)=O PDXLRWMDIJNTSJ-YOJOXZLJSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000650578 Salmonella phage P22 Regulatory protein C3 Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001040920 Triticum aestivum Alpha-amylase inhibitor 0.28 Proteins 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- GRWVQDDAKZFPFI-UHFFFAOYSA-H chromium(III) sulfate Chemical compound [Cr+3].[Cr+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O GRWVQDDAKZFPFI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- CNTIXUGILVWVHR-UHFFFAOYSA-N diphosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(=O)OP(Cl)(Cl)=O CNTIXUGILVWVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IECKAVQTURBPON-UHFFFAOYSA-N trimethoxymethylbenzene Chemical compound COC(OC)(OC)C1=CC=CC=C1 IECKAVQTURBPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- MBMQPODINWSRHB-UBHCUIKOSA-N (5s,8s,9r,10s,13s,14s,17r)-17-(2-chloroacetyl)-9-fluoro-17-hydroxy-10,13-dimethyl-2,4,5,6,7,8,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,11-dione Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@@]3(F)C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CCl)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 MBMQPODINWSRHB-UBHCUIKOSA-N 0.000 description 1
- ZGMNAIODRDOMEK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxypropane Chemical compound CCC(OC)(OC)OC ZGMNAIODRDOMEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWGBNENHEGYJSN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrobenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O GWGBNENHEGYJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOGVTNYNTGOONP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxyoxolane-2,5-dione Chemical compound OC1C(O)C(=O)OC1=O BOGVTNYNTGOONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWMFYGXQPXQEEM-GCOKGBOCSA-N 5α-pregnane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](CC)[C@@]2(C)CC1 JWMFYGXQPXQEEM-GCOKGBOCSA-N 0.000 description 1
- 206010000503 Acne cystic Diseases 0.000 description 1
- 206010068172 Anal pruritus Diseases 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- ZPVGFMBICKRTPE-BCVHIZGJSA-N ClCC([C@]1(CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(CC[C@]4(C)[C@@]33C(C[C@]12C)O3)=O)O)=O Chemical compound ClCC([C@]1(CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(CC[C@]4(C)[C@@]33C(C[C@]12C)O3)=O)O)=O ZPVGFMBICKRTPE-BCVHIZGJSA-N 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 102100030960 DNA replication licensing factor MCM2 Human genes 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- QOLRLLFJMZLYQJ-LOBDNJQFSA-N Hecogenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(C(=O)C[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 QOLRLLFJMZLYQJ-LOBDNJQFSA-N 0.000 description 1
- OXLGJTRVVNGJRK-UHFFFAOYSA-N Hecogenin Natural products CC1CCC2(CC3CC4C5CCC6CC(O)CCC6(C)C5CC(=O)C4(C)C3C2C)OC1 OXLGJTRVVNGJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000583807 Homo sapiens DNA replication licensing factor MCM2 Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVLDESQWQRMYKD-UHFFFAOYSA-N Neobotogenin Natural products CC1C(C2(C(=O)CC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVLDESQWQRMYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010030865 Ophthalmic herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009544 Pruritus Ani Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037508 Punctate keratitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 101000870345 Vasconcellea cundinamarcensis Cysteine proteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITYMTTQVNYAJAA-OCUNRLNVSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ITYMTTQVNYAJAA-OCUNRLNVSA-N 0.000 description 1
- HYMZEQDSGWHVKB-UHFFFAOYSA-N [ClH]1[ClH]OCC=C1 Chemical compound [ClH]1[ClH]OCC=C1 HYMZEQDSGWHVKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- AQRHTGSVDQECPZ-UHFFFAOYSA-N azane;lithium Chemical compound [Li].N AQRHTGSVDQECPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L benzonitrile;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.N#CC1=CC=CC=C1.N#CC1=CC=CC=C1 WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- JXENNHTVELFRHV-NTEUORMPSA-N ccvj Chemical compound C1CCC2=CC(/C=C(C(=O)O)\C#N)=CC3=C2N1CCC3 JXENNHTVELFRHV-NTEUORMPSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- 238000010281 constant-current constant-voltage charging Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 108700041286 delta Proteins 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPVWDKBJLIDKEP-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.O[Cr](O)(=O)=O KPVWDKBJLIDKEP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 210000000613 ear canal Anatomy 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N pregnane group Chemical group [C@@H]12CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2CCCC[C@]12C JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N 0.000 description 1
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NWMIYTWHUDFRPL-UHFFFAOYSA-N sapogenin Natural products COC(=O)C1(CO)C(O)CCC2(C)C1CCC3(C)C2CC=C4C5C(C)(O)C(C)CCC5(CCC34C)C(=O)O NWMIYTWHUDFRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-N squaric acid Chemical compound OC1=C(O)C(=O)C1=O PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004072 triols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J7/0055—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
. ί - 1 - «.’-ί < 17a-Acyloxy-50-corticoiden en 17a-acyloxy-5a-corticoïden.
Verschillende 17 -hydroxycorticoïden, die geschikt zijn als topische anti-ontstekingsmiddelen, zijn bekend. Van verschillende substituenten zoals 2a-methyl, 9a-fluor, 6a-methyl, Δ^" 16-alkyl en 6a-fluor is vermeld dat deze de farmacologische 5 werking versterken.
Verder is bekend, dat substituenten, die de 1 4 coticoldewerking versterken, zoals 6o-methyl, Δ ' - of 9a-fluor, de bestendigheid van het 17a-hydroxycorticoïde tegen metabole omzetting door de lever verhogen, dat wil zeggen dat de sterker 10 werkzame gesubstitueerde sterolden langzamer worden gemetaboliseerd.
Voorts is bekend dat 21-halogeenstero£den een verhoogde werking en/of gunstige verhouding van topische anti-ontstekingswerking ten opzichte van systemische neveneffecten bezitten. Zie de Amerikaanse octrooischriften 3.721.687 en 3.992.422. In 15 het Amerikaans octrooischrift 4.051.955 worden 21-halogeensteroIden beschreven als tussenprodukten bij de synthese van corticoïden. In het Amerikaans octrooischrift 3.502.700 worden verschillende 21- halogeensteroïden met progestationale werking beschreven. De betref- 4 1.4 fende 21-halogeensteroiden zijn allen Δ - en Δ -9,21-dihalogeen- 20 11g-hydroxy-16-alkylsteroïden. Van een aantal hiervan wordt vermeld dat zij een gunstige topische anti-ontstekingswerking en/of gunstige verhouding topische anti-ontstekingswerking ten opzichte van glucocorticoldewerking bezitten. In Amerikaans octrooischrift 3.721.687 wordt een aantal verbindingen genoemd waaraan voorkeur 1 4 25 wordt gegeven. Deze omvatten Δ ' -9a-chloor-118-hydroxy-16-methyl-17- propionaat; 9a-fluor-llhydroxy-16ci-methyl-17-esters met tenminste 3 koolstofatomen en 9a-fluor-ll-keto-16-methyl- of -16-methyleen- steroiden. Een steroidverbinding met bijzondere voorkeur is 9ct,21- difluor-16-methyleen-17-propionyl-oxy-l,4-dieen-3,11,20-trion.
30 Praktisch alle beschreven coriteale sterolden met topische anti- 4 14 ontstekingswerking zijn Δ of Δ sterolden. In het Amerikaans octrooischrift 3.055.922 wordt een aantal 5a-steroIden beschreven, 8100467 - 2 - ¥· - ΐ . * waarvan wordt vermeld dat deze de topische anti-ontstekingswerking 4 14 van de overeenkomstige Δ - of Δ ' -sterolden behouden, terwijl de systemische werking praktisch wordt uitgeschakeld. Vastgesteld is nu, dat de "5a" sterolden uit het Amerikaans octrooischrift 3.055.922 5 in werkelijkheid "5β" zijn.
In de Amerikaanse octrooischriften 3.721.687 en 3.055.922 wordt dus een splitsing gemaakt tussen topische anti-ontstekingswerking en de systemische werking. In het Amerikaans octrooischrift 3.721.687 wordt echter voor 17a-acyloxy-A1'4-steroi-10 den en in het Amerikaanse octrooischrift 3.055.922 voor 17a-hydroxy-5a-steroiden een splitsing gemaakt. Volgens de uitvinding is verrassenderwijs gebleken, dat 17a-acyloxy~5a-astero£den en 17a-acyloxy-5B-steroïden een hoge topische anti-ontstekingswerking bij een lage systemische werking vertonen.
15 In het Duitse Offenlegungsschrift 2.905.674 wordt een werkwijze beschreven voor het omzetten van een 5a-pregnaan in 1 4 het overeenkomstig Δ ' -17a-acylaat. De uitvinding behelst échter het omgekeerde. Deze werkwijze omvat (1) bescherming van de 11β-hydroxylgroep·als een trimethylsilyl (TMS) derivaat (voorbeeld 1), 20 (2) verestering van de 17a-hydroxylgroep, waarbij een 5a-17ct-acyl- Ιΐβ-TMS steroïde wordt verkregen (voorbeeld 2), (3) dehydrogenering (oxydatie van de 5a-A ring tot een Δ*'4-Α ring (voorbeeld 3)) en (4) verwijdering van de beschermende TMS groepen (voorbeeld 4). Daarbij ontstaat een 5α-17a-acylsteroid, maar dit bezit geen vrije 25 Ιΐβ-hydroxylgroep. Bovendien wordt voor deze verbinding geen goede farmacologische werking uitgesproken maar wordt alleen de toepassing als tussenprodukt vermeld.
De uitvinding heeft betrekking op 17a-acyloxy-5f3-steroïden met de formule 1 en 17a-acyloxy-5a-steroïden met de 30 formule 4 met een hoge topische anti-ontstekingswerking bij een lage systemische werking.
De uitvinding heeft verder betrekking op 17a-acyloxy-5B,9,11-epoxysterolden met de formule 2 en 17a-acyloxy-5g-δ9(11)-sterolden met de formule 3, als tussenprodukten voor de 35 bereiding van de 17a-acyloxy-5β-sterolden met de formule 1 en op 8100467 i — ί % - 3 - 17a-acyloxy-5a,21-hydroxysteroïden met de formule 4E als tussen-produkten voor de bereiding van de 17a-acyloxy-5a-steroIden met de formule 4.
De uitvinding heeft mede betrekking op een werk-5 wijze voor het bereiden van 17a-acyloxy-5 B-steroïden met de formule 1, waarbij men 4 14 (1) de overeenkomstige A - of Δ ' -steroïden met de formule IA hydrogeneert bij aanwezigheid van een hydrogenerings-katalysator en 10 (2) het 5a-isomeer scheidt van het 53-isomeer; op een werkwijze voor het bereiden van het 17 -acyloxy-5 -9,11- 9(11) epoxysterofde met de formule 2 en het 17a-acyloxy-5 β-Δ -steroX-den met de formule 3, waarbij men (1) de overeenkomstige Δ1- of A*'1-steroIden met 15 de formule 2A, respectievelijk 3A hydrogeneert bij aanwezigheid van een hydrogeneringskatalysator en (2) het 5B-isomeer scheidt van het 5ot-isomeer; en op een werkwijze voor het bereiden van een 17a,21-dihydroxy-5 a-steroïde met de formule 4D, waarbij men 4 20 (1) de 17a- en 21-hydroxyIgroepen van een Δ ,17a, 21-dihydroxysteroïde met de formule 4A beschermt door reactie met 4
formaldehyde onder vorming van een Δ -17,21 beschermd steroid met de formule 4B
4 (2) de Δ -dubbele binding reduceert door reac-25 tie met ammonikaal lithium onder vorming van het 17,21-beschermde 5a-steroId met de formule 4C en (3) de beschermende 17,21-groep verwijdert.
De 17a-acyloxy-5 B-corticoïden met de formule 1 , wordt het gemakkelijkst bereid door hydrogeneren van de overeen-4 1.4 30 komstige Δ - of Δ -steroïden met de formule IA. Daarbij wordt 8100467 14 Δ - of Δ -steroid met de formule IA opgelost in een geschikt organisch oplosmiddel, zoals ethylacetaat, aceton. ΊΉΡ, tolueen of een alcohol, bijvoorbeeld methanol of ethanol, bij voorkeur ethylacetaat, THF en aceton. De reactie wordt uitgevoerd bij aanwezigheid 35 van een hydrogeneringskatalysator, bijvoorbeeld heterogene kataly- ï, - 'ï λ v - 4 - satoren, zoals palladium op koolstof, platinadioxyde, palladium op bariumcarbonaat of palladium op calciumcarbonaat, rhodium op alumi-niumoxyde, rhodium op koolstof, palladium op bariumsulfaat of palladium op zinkoxyde. Oplosbare katalysatoren, zoals tris(trifenyl -5 fosfien)rhodiumchloride kunnen eveneens worden gebruikt alsook sterke zuren en basen. Geschikte sterke zuren zijn anorganische zuren, zoals waterstofchloride of perchloorzuur en organische zuren, zoals p-tolueensulfonzuur of 2,4-dinitrobenzeensulfonzuur. Geschikte sterke basen zijn anorganische basen, zoals natriumhydroxyde of kalium-10 hydroxyde en organische basen, zoals triethylamine of 1,4-diazabi- cyclo/2.2.2_/octaan (Dabco). De reactie wordt uitgevoerd onder waterstof bij een druk van 1-10 at, en meestal 1-2 atm. Eventueel kan een hogere druk worden toegepast.
De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij 20-15 25° C totdat de gewenste hoeveelheid waterstof is opgenomen. Na afloop wordt het reactiemengsel gefiltreerd en wordt het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd. Het concentraat bevat een mengsel van de 5a en 5β isomeren. Het 53-isoraeer wordt stereospecifiek gevormd wanneer Rg fluor voorstelt. Het 50-isomeer overheerst wan-20 neer de C ring 9,11-epoxy met de formule 2A of Δ9^11^ met de formule 3A bevat. Een mengsel van ongeveer evenveel 53“ en 5a-isomeren wordt gevormd wanneer Rg waterstof en R^ hydroxyl voorstellen.
Deze verhouding hangt af van de reactie-omstandigheden en de structuur van de te hydrogeneren verbinding.
25 Het mengsel van 5β- en 5a-isomeren wordt op beken de wijze door chromatografie gescheiden. Adsorbentia, zoals silica-gel, Florisil en aluminiumoxyde kunnen worden gebruikt. Voor de elutie kunnen verschillende organische oplosmiddelen, zoals methanol, aceton, ethylacetaat, ether, methyleenchlotide, hexaan, 30 Skellysolve B en chloroform worden gebruikt, hetzij alleen, hetzij in combinatie. De fracties waarvan uit CMR blijkt, dat zij het steroid met de 53 configuratie bevatten, worden gecombineerd en geconcentreerd, waarbij men het gewenste 17a-acyloxy-5B-steroïd met de formule 1 verkrijgt. Verdere zuivering kan eventueel worden 35 uitgevoerd door kristalliseren uit een geschikt oplosmiddel.
8100467 1 - r - 5 - 4 1,4
Wanneer een Δ - of Δ -steroid (met de formule 1A-3A) wordt gehydrogeneerd kunnen en worden twee isomere produkten, 5a en 5(3, (met de formules 1-3), gevormd. Volgens het Amerikaans octrooischrift 3,055.922 wordt echter alleen het 5a-isomeer analy- 5 tisch zuiver en in bijna kwantitatieve opbrengst wordt verkregen 4 14 bij hydrogenering van Δ - en Δ ' -sterolden met een edelmetaal katalysator. In 1972 werd door J.L. Gough, J.P. Guthrie en J.P.
Stothers (J. C.S. Chem. Comm. 979 (1972)) een methode beschreven voor het bepalen van de stereochemie van de a/b ring-binding door 10 CMR. Zij vermelden, dat wanneer de A/B ringbinding cis (5(3) is, het C.g koolstofatoom voor minder dan ongeveer 11-12 ppm is afgeschermd.
4 14
Het is gebleken, dat wanneer een Δ - of Δ ' -steroid onder de volgens de uitvinding aangegeven omstandigheden wordt gehydrogeneerd, hoofdzakelijk het 56- en niet het 5a-isomeer ontstaat.
15 Verder is door E.L. Shapiro et al (J. Chem. Soc.
4
Chem. Comm. 1976, 961) vermeld, dat bij hydrogenering van Δ - en Δ*'4-3-keto-9a-fluorsterolden uitsluitend het 6-isomeer ontstaat.
Het 56-steroId met de formule 1 wordt bij voor- 4 1,4 keur bereid door hydrogeneren van het overeenkomstige Δ - of Δ -20 steroid met de formule IA (waarin Rg fluor of chloor voorstelt) zoals aangegeven in reactieschema A. Volgens een andere methode worden hetzij het 9,11- epoxysteroid met de formule 2a hetzij het δ9dl)-steroid met de formule 3A tot respectievelijk het overeenkomstige 9,ll-epoxy-56-steroId met de formule 2 en het Δ^^^-56-25 steroid met de formule 3 gehydrogeneerd. Het 7a-acyloxy-56-9,ll-epoxysteroid met de formule 2 kan worden omgezet in het gewenste 17a-acyloxy-56_steroId (formule 1, Rg stelt chloor en R^ hydroxyl voor) onder beheerste reactie-omstandigheden (zie voorbeeld CXXIX).
Het 17a-acyloxy-5£3-A^^-steroid met de formule 3 kan op bekende 30 wijze worden omgezet in het gewenste 17a-acyloxy-56-steroId (formule 1, Rg en Rjj stellen chloor voor).
De 56-uitgangsverbindingen kunnen worden bereid uit tussenprodukten van galzuur. Het 11a,17a,21-trihydroxy-168-methyl-56-pregnaan-3,20-dion 21-acetaat (E,P, Oliveto et al, J.
35 Amer. Chem. Soc. 80, 6687 (1958)) kan bijvoorbeeld vlot worden 81 0 0 46 7 ΐ. - ϊ > - 6 - omgezet in 17α-21-dihydroxy-16$-methyl-5 $-pregn-9(11)-een-3,2-dion 21-acetaat, een tussenprodukt voor het bereiden van 17ct-acyloxy-5$-^9(11)_steroïden met de formule 3.
In plaats daarvan kan ook worden uitgegaan van 5 verschillende Δ4- of Δ1'4-steroiden met de formule 4A en deze hydro-generen waarbij de overeenkomstige 5$- en 5a-steroiden worden verkregen, en daarna de B-, O of D-ring van het steroid modificeren, waarbij het gewenste 17a-acyloxy-5$-steroid met de formule 1 of het 17a-acyloxy-5a-steroïd met de formule 4 wordt verkregen.
4 1,4 10 De hydrogenering van de Δ - of Δ -steroiden met de formule IA kan worden uitgevoerd met een grote verscheidenheid aan substituenten, die gebonden zijn aan de B-, C- en D-ringen 4 1,4.
van het steroid. Zowel Δ - (voorbeeld LXXIV) als Δ -steroiden (voorbeelden LUI, LXXIII en LXXX) zijn geschikte uitgangssteroiden 15 voor hydrogenering. 9a-Fluor-11$,17a,21-trihydroxy-16β-methy1-5 $- pregnaan-3,20-dion 17,21-propionaat wordt bijvoorbeeld bereid uit 4 zowel het overeenkomstige Δ -steroid (voorbeelden LXXIV) als het 14 overeenkomstige Δ ' -steroid (voorbeeld LXXV). Zowel ll$-hydroxyl (voorbeelden LUI, LXXIII, LXXIV, LXXVI en LXXVIII) als 11-keto 20 (voorbeeld LXXX) kunnen worden gehydrogeneerd waarbij het overeenkomstige 5$-steroid ontstaat. Als C-16 gesubstitueerde steroiden kunnen worden gebruikt 16$-methyl (voorbeelden LUI, LXXIII, LXXIV en CLXXVI), 16a-methyl (voorbeelden CIV, CVII, CXIII en CXX) en 16-waterstof (voorbeelden LXXVIII, LXXX en CXIV); 9a-chloor (voor-25 beelden CXV, CXVII), 9,11-epoxy (voorbeeld CXXV) en Δ^11* (voorbeelden XXXVIII en XLIV); als C-6 gesubstitueerde steroiden zowel 6a-methyl (voorbeeld LXXX) als 6ct-fluor (voorbeeld LXXXI); en als C-21 gesubstitueerde steroiden hydroxyl (voorbeeld LXXXIX), ester (voorbeelden LXXIV, LXXXI, CXIII), chloor (voorbeelden LUI, LXXIII 30 en LXXX), mesylaat (voorbeelden LXXVI en CIV) en fluor (voorbeeld CXVII).
Een 5$,17a-acylaat met de formule 1 kan worden bereid met andere methoden dan door hydrogeneren van het overeen-4 1,4 komstige Δ - of Δ -steroid. Het 21-chloor-9a-fluor-160-methyl-ll$, 35 17a-dihydroxy-5$-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat met de formule 1 8100467 3 i 1 4 - 7 - bijvoorbeeld kan worden bereid uit het overeenkomstige Δ ' -steroid met de formule IA door hydrogeneren, zie voorbeeld LUI maar ook 1 4 uit het overeenkomstige Δ ' -17a-hydroxy-2l-benzoaat, 9a-fluor-116, namelijk 17a,21-trihydroxy-16 β-raethylpregna-1,4-dieen-3,20-dion 5 21-benzoaat en dit te onderwerpen aan de volgende reacties: hydroge-nering (Bereiding 2), hydrolyse van het 21-benzoaat (voorbeeld XXII), vorming van het 17-propionaat (voorbeeld XXIV), vorming van het 21-mesylaat (voorbeeld XXIX) en omzetting van het 21-mesylaat (voorbeeld XXXIV) in het chloride. Substitutie en/of modificatie kan of kunnen dus 10 zowel vóór als na de hydrogenering worden uitgevoerd, 4
In het algemeen bezitten de te hydrogeneren Δ -1 4 of Δ ' -steroiden met de formule IA op de 9a-plaats een fluoratoom 4 14 en.op de 11β-ρlaats een hydroxyIgroep. Δ - en Δ ' -Steroiden met een dubbele binding tussen C-9 en C-ll kunnen echter ook worden gehy- 15 drogeneerd tot de overeenkomstige 53-pregnanen, Uit de ^ ^-5β- steroiden kunnen dan 9a,113-dichloor-53-steroiden met de formule 1 worden bereid. Zie de voorbeelden XXXVIII-XLIII en XLIV-LII (9a, 4 14 llf3,21-trichloor-53-stero£den). Ook Δ - en Δ ' -steroiden met een 9,11-epoxygroep kunnen worden gebruikt voor het bereiden van 9a-20 chloor-1lB-hydroxy-53-steroïden. De 9,1l-epoxy-53-steroïden zijn niet geschikt voor het bereiden van 9a-fluor-116-hydroxy-5B-steroi-den, omdat wanneer het epoxyde met fluorwaterstof in reactie wordt gebracht, slechts een paar procent van het gewenste 9a-fluor-113-hydroxy-53-steroïd wordt gevormd.
25 De 9a-chloor-110-hydroxy-53-steroiden met de formule 1 worden uit de overeenkomstige 9,1l-epoxy-Sg-steroiden verkregen door reactie met waterstofchloride.
Bij aanwezigheid van een kwaternair aminoalkyl- chloride zoals tetrabufrylammoniumchloride of dichloorbis(benzoni- 30 tril)palladium met de formule 2. De 5a-steroïden met de formule 4 worden echter in kleine hoeveelheden gevormd tijdens hydrogenering 4 14 van het overeenkomstige Δ - of Δ ' -steroid met de formule IA.
Daarom verdient een stereoselectieve reductie met een metaalamine de voorkeur. Daarbij wordt het steroid met natrium of lithium in 35 ammoniak of alkylaminen, zoals methylamine, ethylamine of ethyleen- 8100467 X ΐ - 8 - diamine, bij voorkeur met lithium in vloeibare ammoniak gereduceerd.
Vóór de reductie met lithium-ammoniak moet de pregnaanzijketen van 4 1,4 het Δ - of Δ -steroid worden beschermd, bijvoorbeeld als een 17,20;20,21-bisdioxy (bij voorkeur bismethyleendioxy)derivaat 4 5 (Amerikaanse octrooischriften 2.888,456 en 2.888.457). Het Δ - of 1 4 Δ ' -steroid wordt in een inert organisch verdunningsmiddel, zoals THF, diethylether of dioxaan bij -60° tot -80° C toegevoegd aan een oplossing van lithium in vloeibare ammoniak. De reactie wordt gevolgd met dunnelaagchromatografie (DLC), Na afloop (ongeveer 1 uur) 10 en opwerken worden de hydroxyl beschermende groepen door zure hydrolyse verwijderd, bijvoorbeeld met azijnzuur. Ook kunnen de 5a-uitgangssteroiden worden verkregen uit een sapogenine, dat de gewenste 5a-configuratie bezit. Het van hecogenine afgeleide 38-hydroxy-5a-pregna-9(11),16-dieen~20-on 3-acetaat bijvoorbeeld is 15 zeer geschikt voor het bereiden van 5a-steroiden met de formule 4.
De verbinding is door J. Attenburrow et al (J. Chera. Soc. 1961, 4547) omgezet in 17a,2l-dihydroxy-168-methyl-5a-pregn-9(11)-een-3,20-dion 21-acetaat.
Na de hydrolyse van de beschermende groepen onder 20 vorming van het 17a,21-dihydroxy-A^*^-5a-steroId (Bereiding 18), wordt het steroid aan C-17 geacyleerd. Hierna kunnen aan C-9, -11 en -21 modificaties worden uitgevoerd om het gewenste 5a-steroId met de formule 4 te verkrijgen. Wanneer bijvoorbeeld een 21-chloor-5a-steroid gewenst is, wordt de 21-hydroxylgroep omgezet in het mesylaat 25 (zie voorbeeld CCVJ en vervolgens in het 21-chloorderivaat (zie voorbeeld CCVI, stap 3, en voorbeeld CCLI, stap 1). Een aan C-21 ongesubstitueerd 5a-sterold wordt gevormd uit een 21-chloorsteroId (zie voorbeeld CCXXI) en 9a,118-dichloor-5a-steroïden uit de overeenkomstige Δ^^^-5a-steroïden (zie voorbeelden CCLI, stap 2 en 30 CCCLXXIV). Vele topische anti-ontstekingssteroïden bezitten een fluoratoom aan C-9. Wanneer een 5a-steroId met een waterstofatoom aan C-9 gewenst is, kan dit gemakkelijk worden bereid uit het overeenkomstige 9a-broom-5a-steroId (zie voorbeelden CCLXVI en CCCLXXXIII). De 21-fosfaten (voorbeelden CCCXIV-CCCXXVIii), 21-dina-35 triumfosfaat (voorbeelden CCCXXIX-CCCXLIII), 21-hemisuccinaten 8100467 ï i - 9 - (voorbeelden CCCXVIV-CCCLVIII), en 21-natriumhemisuccinaten (voorbeelden CCCLIX-CCCLXXIII) worden op bekende wijze bereid.
De 17a-acyloxy-5 0-corticosteroïden (formule 1) en 17a-acyloxy-5a-corticosteriïden (formule 4) worden topisch toe-5 gepast op bijvoorbeeld ontstoken huid, ogen, oren en slijmvliezen van de mond, neus, ademhalingskanaal, vagina, rectum en dikke darm, in de vorm van bijvoorbeeld oplossingen, lotions, crèmes, smeersels, gelen, pasta's, aerosolen, geïmpregneerd verband, druppels, enema's en zetpillen. Voor het behandelen van asthma, allergische 10 rhinitis en andere ademhalingsstoomissen, veroorzaakt door ontsteking, komen aerosolen of poeders, oplossingen en suspensies voor inhaleren in aanmerking.
De 17a-acyloxy-50-cortciosteroIden (formule 1) en I7a-acyloxy-5a-corticosterolden' (formule 4) zijn ook geschikt 15 voor intralesionale therapie bijvoorbeeld door injectie in de gewrichten of het zachte weefsel als oplossing en/of suspensie.
Voor het behandelen van secundaire infecties en ontstekingen van in het bijzonder huid, ogen, gehoororganen, rectum en vagina, worden zij, gecombineerd met antischimmel- en/of antibacterièle 20 middelen, zoals clotrimazool, dichlooroxine, miconazool, neomycine, gentamycine, clindamidyne, etc.
De in water oplosbare esters (farmaceutisch aanvaardbare zouten) van 21-hemisuccinaat of 21-fosfaat zijn geschikt als oog- en oordruppels, rectale en vaginale preparaten, 25 voor inhaleren of Inspuiten in gewrichten.
De concentratie en de dosering van de 17a-acyloxy-5β-corticosteroïden (formule 1) en 17a-acyloxy-5a-cortico-sterolden (formule 4) bij topische toepassing op de huid, de neusvleugels, vagina, rectum, dikke darm en oren, bedragen ongeveer 30 0,005-2,5 %, 1-4 maal daags. Concentraties, die de voorkeur verdie nen, liggen tussen 0,01 % en 0,2 %. Dezelfde concentraties worden toegepast voor de ogen maar dan 1 tot 8 keer daags door indruppelen.
Voor de behandeling van asthma of andere ontstekingen van het ademhalingskanaal worden doses van 0,001-2 mg per wolk aangehouden 35 (2-3 keer daags) en voor behandeling van intralesionale ontsteking 8100467 - 10 - X. t van gewrichten, weefselholten en zachte weefsels doses van 1,0-100 mg.
Voorbeelden van ontstekingen waarvoor de 17 a-acyloxy-53-corticosteroiden (formule 1) en 17a-acyloxy-5a-cortico-5 sterolden (formule 4) topisch toepasbaar zijn, omvatten (1) derma- tosen, zoals psoriasis, atope-, neuro-, contact- en allergische dermatitis, (2) pruritus ani, vulva en ontsteking van het rectum of de dikke darm (3) conjunctivitis, oppervlakkige punctaat keratitis en herpes zoster keratitis van de ogen, (4) contact, allergische 10 en selectieve infectieve otitis van de uitwendige gehoorgang en (5) allergische ontstekingen van de neus en het ademhalingskanaal, zoals rhinitis en asthma.
Voorbeelden van aandoeningen, die kunnen worden behandeld door lokale injectie omvatten (1) theumatolde arthritis, 15 bursitis en peritendenitis en (2) alopecia areata, cystisch acné, keloïden, hypertrofe lidtekens en gelokaliseerde resistente dermatitis lesies.
In de onderstaande bereidingen en voorbeelden worden de volgende afkortingen gebruikt: 20 DLC voor dunnelaagchromatografie.
THF voor tetrahydrofuran.
DMF voor dimethylformamide.
SSB voor een mengsel van isomere hexanen.
p-TSA voor p-tolueensulfonzuur.
25 Saline voor een waterige verzadigde natriumchlo- ride-oplossing.
IR heeft betrekking op infrarode spectroscopie, bepaald aan een minerale oliesuspensie van het monster.
CMR heeft betrekking op 13C magnetische resonan-30 tiespectroscopie in deuterochloroform; de chemische verschuivingen van C-19 zijn aangegeven in dpm (6) ten opzichte van TMS.
KMR heeft betrekking op nucleaire (proton) magnetische resonantiespectroscopie; de chemische verschuivingen zijn aangegeven in dpm (δ) ten opzichte van TMS.
— —25 35 / o_/ is bepaald aan een 1 %-ige oplossing in 8 1 0 0 4 6 7 i < - 11 - dioxaan bij 25° C.
Wanneer mengsels van oplosmiddelen worden gebruikt, is de verhouding aangegeven in volume/volume (v/v).
1*2 stelt een waterstof-, fluor- of chlooratoom 5 of methylgroep voor.
Rg stelt een waterstof-, fluor- of chlooratoom of methylgroep voor.
R^ stelt een waterstof-, fluor- of chlooratoom voor.
10 Rg stelt een waterstof-, fluor- of chlooratoom voor.
R stelt een waterstofatoom of alkylgroep met 1 t/m 4 koolstofatomen voor.
R^j stelt een chloor- of zuurstofatoom of hydroxy1- 15 groep voor; wanneer R^j een chlooratoom of hydroxylgroep voorstelt, stelt -— tussen R^ en een enkele binding in de β-configuratie voor en wanneer R^ een zuurstofatoom voorstelt, stelt de --- tussen
Rj^ en Cjj een dubbele binding voor.
R„_ stelt een waterstof-, fluor- of chlooratoom 16a 20 of methylgroep voor.
R,co stelt een waterstofatoom of methylgroep voor, lbp op voorwaarde, dat of R,. of R,co een waterstofatoom voorstelt.
IbGt lbp R^ stelt alkyl met 1 t/m 6 koolstofatomen, fenyl, p-methylfenyl, p-carboxyfenyl of p-carboalkoxyfenyl voor.
25 R21 stelt een waterstof-, fluor-, chloor- of broomatoom of een "0R2^a of -OS02-CH3 groep voor.
R», stelt een waterstofatoom, -COR. ., , -PO(OH)„ 2ia 2io 2 of farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan voor.
R21b stelt alkyl met 1 t/m 6 koolstofatomen, 30 fenyl, p-methylfenyl of p-carboxyfenyl, p-carboalkoxyfenyl, —CH2CH2COOH of farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan voor.
•v» geeft aan, dat de aangehechte groep in hetzij de a- hetzij de β-configuratie verkeert.
--- Stelt een enkele of dubbele binding voor.
35 Alkyl met 1 t/m 6 koolstofatomen omvat alle 8100467 V t - 12 - mogelijke isomeren.
Een hydrogeneringskatalysator is een toevoegsel, dat de hydrogeneringsreactie katalyseert onder oplevering van het overeenkomstige 5g-sterold . (formules 1-3).
5 Bereiding 1 9a-Fluor-lig', 17a,21 -trihydroxy-5g-pregnaan-3,20-dion 21 -acetaat.
Een mengsel van 9a-fl.uor-llg,17a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dieen-3,20-dion 21-acetaat: (20 g) in aceton (200 ml) 10 wordt gehydrogeneerd bij aanwezigheid van palladium op koolstof (5 %, 1 g) totdat geen waterstof meer wordt opgenomen. Het mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat wordt onder verminderde druk geconcentreerd. Het concentraat wordt kolomgechromatograf eerd over silicagel (200 g) gepakt in aceton en methyleenchloride (verhouding 15 10/90). Elutie wordt met hetzelfde oplosmiddelsysteem uitgevoerd.
De geschikte fracties worden samengevoegd en geconcentreerd, waarbij men het produkt verkrijgt, dat bij kristallisatie uit een mengsel van aceton en SBB 9a-fluor-llg,17a,21-trihydroxy-5g-pregnaan-3,20-dion 21-acetaat oplevert, met een smeltpunt van 215,5° C 20 (ontleding) : /_ α+72°; CMR 26,66 δ; IR (oliesuspensie) 3580, 3380, 1745, 1730, 1680, 1260, 1235, 1190, 1105, 990 en 905 cm"1. Bereiding 2 9a-Fluor-l18,17a,2l-trihydroxy-168-methy1-5g-pregnaan-3,20-dion 21-benzoaat.
25
Volgens de algemene methode van Bereiding 1 en met onbelangrijke variaties, maar door uit te gaan van 9a-fluor-118,17a,21-trihydroxy-16g-methylpregna-l,4-dieen-3,20-dion 21-benzoaat (metamethason 21-benzoaat), verkrijgt men 9a,fluor-llg,17a, 30 2l-trihydroxy-16g-methy1-5g-pregnaan-3,20-dion 21-benzoaat, smelt punt 205° C (ontleding); CMR 26,66 6; IR 3600, 3340, 1740, 1720, 1695, 1605, 1585, 1490, 1275, 1255, 1125, 1115, 1160, 1045 en 710 cm 1 en /_ +109°.
35 8100467 Λ t * - 13 -
Bereiding 3 17α,21-Dihydroxy-16β-methylpregna-1,4,9(11)-trieen-3,2 O-dion.
Een mengsel van 17α,21-dihydroxy-16 β-methylpreg-5 na-1,4,9(11)-trieen-3,2O-dion 21-benzoaat (Amerikaans octrooi- schrift 3.725.392, 20 g) in methanol (600 ml), methyleenchloride (400 ml) en methanolisch natriummethoxyde (25 %, 13 ml) wordt 1 uur onder een inerte atmosfeer bij 20-25° C geroerd. Daarna wordt het reactiemengsel aangezuurd met azijnzuur (4 ml), onder verlaagde 10 druk geconcentreerd tot cirka 320 ml en verdund met water (320 ml) in methanol (100 ml). Het mengsel wordt geëxtraheerd met SSB en daarna wordt de waterige methanolfase onder verlaagde druk geconcentreerd en op 5° C gekoeld. Het produkt wordt verzameld en gedroogd en levert de in de titel genoemde verbinding op, smpt.
15 215,5-218,5° C.
Bereidingen 4 en 5
Volgens de algemene methode van Bereiding 3, met onbelangrijke variaties en door uit te gaan van het overeenkomstige 16a-methyl of 16-waterstof (R^g stelt waterstof voor) verkrijgt men 20 de volgende verbindingen:
Bereiding 4: 17a,21-Dihydroxy-16a-methylpregna-l,4,9,(ll)-trieen-3,20-dion;
Bereiding 5: 17a,21-Dihydroxypregna-l,4,9(ll)-trieen-3,20-dion.
Bereiding 6 25 17a,21-Dihydroxy-16f3-methylpregna-l,4,9,(11)-trieen-3,20-dion 17- propionaat.
Een mengsel van 17a,21-dihydroxy-16£-methylpreg-na-1,4,9(11)-trieen-3,20-dion (Bereiding 3, 10 g) in THF (220 ml) 30 dat triethylorthopropionaat (11 ml) en p-TSA (0,66 g) bevat, laat men 0,5 uur bij 30° C staan. Daarna wordt zwavelzuur (2N, 11 ml) toegevoegd. Het mengsel wordt nog 0,5 uur geroerd, met kaliumbi-carbonaat (IN, 66 ml) basisch gemaakt, met water verdund en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het neerslag wordt opgelost in 35 methyleenchloride, met waterig kaliumbicarbonaat gewassen, gedroogd 8100467 \ t - 14 - en geconcentreerd, waarbij men de in detitel genoemde verbinding verkrijgt DLC, Rf = 0,40 (aceton en methyleenchloride, verhouding 10/90).
Bereidingen 7 en 8 5 Met de algemene methode van Bereiding 6, met onbelangrijke variaties, maar door uit te gaan van de 17,21-dihy-droxysteroiden van de Bereidingen 4 en 5 (kolom A) verkrijgt men de 17-esters uit kolom B:
Bereiding Kolom A Kolom B
10 7 4 17a,21-Dihydroxy-16a-methylpregna- 1,4,9(ll)-trieen-3,20-dion-17-propionaat 8 5 17a,21-Dihydroxy-pregna-1,4,9(11)- trieen-3,20-dion 17-propionaat.
15 Bereiding 9 17a, 21 -Dihydroxy-16 β-me thylpregna-1,4,9.(11) - tri een-3,20-dion 17,21-dipropionaat.
Een mengsel van 17a,21-dihydroxy-16β-methylpreg-20 na-1,4,9(ll)-dieen-3,20-dion 17-propionaat (Bereiding 6, 4,1 g) in pyridine (4 ml) en propionzuuranhydride (8 ml) laat men 3 uren staan. Het reactiemengsel wordt verdund met ijswater en aceton (100 ml), men laat het 1 uur staan en concentreert het dan onder verlaagde druk. Het neerslag wordt verzameld, opgelost in een mengsel van 25 SSB en ethylacetaat (verhouding 4:1) en achtereenvolgens gewassen met waterig kaliumbisulfaat, waterig kaliumbicarbonaat en saline.
Het mengsel wordt gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd tot een schuim, dat op de kolom wordt gechromatografeerd over sili-cagel (500 g), gepakt in een mengsel van aceton en methyleenchloride 30 (verhouding 5/95). De elutie wordt uitgevoerd met hetzelfde mengsel van aceton en methyleenchloride. De geschikte fracties worden samengevoegd en geconcentreerd, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt, KMR (CDCl^) 0,73, 1,16, 1,36, 1,40, 4,57, 5,6, 6,1-6,4 en 7,1-7,35 δ.
35 8100467 t ί - 15 -
Bereidingen 10 en 11
Met de algemene methode van Bereiding 9 met onbelangrijke variaties, maar door uit te gaan van de 17-esters uit Bereidingen 7 en 8 (kolom C), verkrijgt men de 17,21-diesters 5 uit kolom D:
Bereiding Kolom C Kolom D
10 7 17 a, 21-dihydroxy-16 a-methylpregna- 1,4,9(11)-trieen-3,20-dion 17,21-dipropionaat 10 11 8 17 a,21-dihydroxypregna-1,4,9(11)- trieen-3,20-dion 17,21-dipropionaat
Bereiding 12 17a,21-Dihydroxy-168-methylpregna-l,4,9(11)-trieen-3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat.
15
Een mengsel van 17a,21-dihydroxy-16 β-methylpreg-na-1,4,9(11)-trieen-3,20-dion 17-propionaat (Bereiding 6, 8,83 g) in pyridine (39 ml) wordt op 0° C gekoeld en methaansulfonylchlori-de (9,8 ml) wordt langzaam toegevoegd. Na 1 uur roeren bij 0° C 20 wordt het reactiemengsel uitgegoten in een mengsel van ijs en water, dat sterk zoutzuur (30 ml) bevat. Het neerslag wordt verzameld, opgelost in methyleenchloride en achtereenvolgens gewassen met waterig kaliumbisulfaat, water en waterig kaliumbicarbonaat. Het mengsel wordt gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd tot 25 een schuim, dat op de kolom wordt gechromatografeerd over silicagel (1 kg), gepakt in een mengsel van aceton en methyleenchloride (verhouding 5/95). De elutie wordt uitgevoerd in hetzelfde mengsel van aceton en methyleenchloride, de geschikte fracties-worden samengevoegd en geconcentreerd, waarbij men de in de titel genoemde ver-30 binding verkrijgt, KMR (CDCl^) 0,73, 1,16, 1,37, 1,41, 3,20, 4,7, 5,5, 6,0-6,4 en 7,1-7,3 <5.
Bereidingen 13 en 14
Met de algemene methode van Bereiding 12 en onbelangrijke variaties, maar door uit te gaan van en vervanging van 35 de 21-hydroxysteroxden uit de Bereidingen 7 en 8 (kolom E) in plaats 8100467 I f - 16 - van 17a,21-dihydroxy-16 β-methylpregna-1,4,9(11)-trieen-3,20-dion 17-propionaat, verkrijgt men de 21-mesylaten uit kolom F:
Bereiding Kolom E Kolom F
13 7 17a,21-Dihydroxy-16a-methylpregna-l,4,9- 5 (11)-trieen-3,20-dion 17-propionaat 21- mesylaat 14 8 17a,21-dihydro-5 β-pregna-1,4,9,(11)- trieen-3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat.
Bereiding 15 10 17a,2l-Dihydroxy-16$-methylpregna-4,9(11)-dieen-3,20-dion.
Een mengsel van 17a,21-dihydroxy-16β-methylpreg-na-4,9(11)-dieen-3,20-dion 21-benzoaat (Amerikaans octrooischrift 3.725.392, 32 g) in methanol (700 ml) wordt cirka 2 uren bij 20-15 25° C geroerd met kaliumcarbonaat (5,3 g) in water (50 ml). Het mengsel wordt gekoeld, aangezuurd met azijnzuur (7 ml), verdund met water (475 ml) en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het neerslag wordt verzameld, met water gewassen en gedroogd, waarbij men de in 20 de titel genoemde verbinding verkrijgt, DLC, Rf « 0,70 (mengsel van aceton en methyleenchloride, verhouding 20/80).
Bereiding 16 16β-Μβthy1-17a,20:20,21-bismethyleendioxypregna-4,9(11)-dien-3-on.
25 Een oplossing van zoutzuur (250 ml) en formaline (35 %, 250 ml), bereid bij 0° C, wordt toegevoegd aan een geroerde suspensie van 17a,21-dihydroxy-166-methylpregna-4,9(11)-dieen-3,20-dion (Bereiding 15, 32 g) in methyleenchloride (900 ml). Het mengsel wordt 16 uren bij 20-25° C geroerd en verdund met ijswater (500 ml).
30 De organische laag wordt afgescheiden, achtereenvolgens gewassen met koud waterig natriumcarbonaat en water en vervolgens gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt op de kolom gechromatografeerd over silicagel gepakt in methyleenchloride. De elutie wordt uitgevoerd bij een mengsel van aceton en methyleenchlo-35 ride, beginnend bij 0 % aceton en oplopend tot 7 %. De geschikte fracties worden samengevoegd en geconcentreerd, waarbij men een 8100467 I -» - 17 - vaste stof verkrijgt, die wordt gekristalliseerd uit een mengsel van aceton en SSB, waarbij oen de in de titel genoemde verbinding verkrijgt met smpt. 232,5-237° C; / α / -29°; UV λ = 239,5 nm — — d max (ε - 17,250).
5 Bereiding 17 166-Methyl-17a,20:20,2l-bismethyleendioxy-5a-pregn-9(11)-en-3-on,
Een oplossing van 168-methyl-l7a,20:20,21-bis-methyleendioxypregna-4,9(11)-dieen-3-on (Bereiding 16, 22,8 g) in 10 THF (290 ml) wordt langzaam bij -78° C (3/4 uur) toegevoegd aan een oplossing van lithiumdraad (2,28 g) in vloeibare ammoniak (1,1 1). Het mengsel wordt nog 1 uur geroerd. Daarna wordt amraoniumchlo-ride (17,7 g) toegevoegd. Men laat de ammoniak verdampen op een stoombad en concentreert het mengsel onder verlaagde druk. Het 15 residu wordt geroerd met aceton (600 ml) en water (300 ml), de pH wordt met zoutzuur op 6 ingesteld en het mengsel wordt verder verdund met water (1,1 1). De vaste stof wordt verzameld, met water gewassen en bij 60° C onder verlaagde druk gedroogd, waarbij een vaste stof wordt verkregen, die wordt herkristalliseerd uit waterige 20 aceton en de in de titel genoemde verbinding oplevert met smpt.
247-255° C; CMR 17,38 «S; IR (oliesuspensie) 2770, 1712, 1673, 1691, 1078, 1007 en 946 cm"1.
Bereiding 18 17a,21-Dihydroxy-168-methyl-5a-pregn-9(ll)-een 3,2-dion.
25
Een suspensie van 168-methyl-17a,20:20,21-bis-methyleendioxy-5a-pregn-9(11)-een-3-on (Bereiding 17, 12,5 g), azijnzuur (375 ml) en water (125 ml) wordt 2 uren aan de terug-vloeikoeler verhit. Daarna wordt het mengsel met ijs en water ver-30 dund tot 4 1 en cirka 20 minuten geroerd. De vaste stof wordt verzameld, met water gewassen en gesuspendeerd in aceton (750 ml) en water (375 ml). Het mengsel wordt geneutraliseerd met natriumhydroxide (IN), verdund met ijswater tot 4 1, en weer gefiltreerd.
Het produkt wordt verzameld en onder verlaagde druk gedroogd, 35 waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt, DLC, Rf - 8100467 I » - 18 - 0,18 (aceton en methyleenchloride, verhouding 10/90).
Voorbeeld I
9a-Fluor-118,17a,21-trihydroxy-58-pregnaan-3,20-dion.
5 9a-Fluor-118,17a,21-trihydroxy-5$-pregnaan-3,20- dion 21-acetaat (Bereiding 1, 21,6 g) in methanol (680 ml) en waterig kaliumcarbonaat (10 %, 75 ml) wordt 0,5 uur onder een stik-stofatmosfeer geroerd, Daarna wordt het mengsel aangezuurd met azijnzuur (6 ml), verdund met water en onder verlaagde druk gecon-
10 centreerd. Het mengsel wordt gekoeld en de vaste stof wordt verzameld, gedroogd en achtereenvolgens gekristalliseerd uit waterige aceton en aceton, waarbij men 9a-fluor-118,17a,21-trihydroxy-58~ pregnaan-3,20-dion verkrijgt met smpt. 220-228° C (ontleding). Voorbeeld II
15 9a-Fluor-l 1 β, 17a, 21 -trihydroxy-5 8-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat (formule 1).
Men laat een mengsel van 9a-fluor-118,17a,21-trihydroxy-58-pregnaan-3,20-dion (Voorbeeld I, 11,2 g) in THF
20 (230 ml), dat triethylorthopropionaat (11,6 ml) en p-TSA (0,70 g) bevat, 0,75 uur staan, waarbij men zwavelzuur (2 N, 11,6 ml) toevoegt, het mengsel nog 0,3 uur roert, het met kaliumbicarbonaat (1 N, 70 ml) basisch maakt, verdunt met water en onder verlaagde druk concentreert. Het neerslag wordt opgelost in ethylacetaat, ge- 25 wassen met saline, gedroogd en geconcentreerd, waarbij men 9a-fluor-118,17a,21-trihydroxy-58-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat als schuim verkrijgt, DLC, Rf = 0,29 (aceton en methyleenchloride, verhouding 20/80).
Voorbeelden III-VI
30 Met de algemene methode van voorbeeld II, met onbelangrijke wijzigingen en onder toepassing van de orthoesters uit kolom G in plaats van triethylorthopropionaat verkrijgt men de 17a-acyloxy-58-steroïden uit kolom Hs 35 8100467
* X
- 19 -
Voorbeeld Kolom G Kolom H
III Trimethylortho- 9a-Fluor-11β,17α,2ΐ-trihydroxy-5 β-preg- acetaat naan-3,20-dion 17-acetaat IV Triethylortho- 9ct-Fluor-l1 β, 17 a, 21-trihydroxy-5g-preg- 5 butyraat naan-3,2 0-dion 17-butyraat V Trimethylor- 9a-Fluor-l10,17a,21-trihydroxy-50-preg- thovaleraat naan-3,20-dion 17-valeraat VI Trimethylor- 9a-Fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-50-preg- thobenzoaat naan-3,2O-dion 17-benzoaat
10 Voorbeeld VII
9a-Fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-50-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat (formule 1).
Een mengsel van 9a-fluor-110, 17a,21-trihydroj^-15 50-pregnaan-3,2O-dion 17-propionaat (Voorbeeld II, 11,0 g) in pyridine (49 ml) wordt op 0° C gekoeld en methaansulfonylchloride (12,2 ml) wordt in 0,2 uur toegevoegd. Na 1 uur roeren bij 0° C wordt het mengsel uitgegoten in een mengsel van ijs en water, dat sterk zoutzuur (37,5 ml) bevat. Het neerslag wordt verzameld, opgelost 20 in methyleenchloride en achtereenvolgens gewassen met waterig kali-umbisulfaat, water en waterig kaliumbicarbonaat. Het mengsel wordt gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd tot een schuim, dat op de kolom wordt gechromatografeerd over silicagel (500 g) gepakt injeen mengsel van ace ton en methyleenchloride (verhouding 25 5/95). Elutie wordt uitgevoerd met hetzelfde mengsel van aceton en methyleenchloride. De geschikte fracties worden samengevoegd en geconcentreerd, waarbij men 9a-fluor-llg,17a,21-trihydroxy-5B-preg-naan-3,20-dion-17-propionaat 21-mesylaat verkrijgt, KMR (CDCl3) 4,91, 4,68-4,30, 3,18, 1,32, 1,15 en 0,95 6.
30 Voorbeelden VIII-XI
Met de algemene methoden van Voorbeeld VII, maar met onbelangrijke wijzigingen, maar door uit te gaan van de 21-hydroxyverbindingen uit de Voorbeelden III-VI (kolom I) verkrijgt men de 21-mesylaten uit kolom J, 35 8100467 I t - 20 -
Voorbeeld Kolom I Kolom J
VIII III . 9a-Fluor-llfS,17a,21 - trihydroxy-53-preg- naan-3,20-dion 17-acetaat 21-mesylaat IX IV 9a-Fluor-113»17a,21-trihydroxy-5 3-preg- 5 naan-3,20-dion 17-butyraat 21-mesylaat X V 9a-Fluor-113,17a,21-trihydroxy-53-preg- naan-3,20-dion 17-valeraat 21-mesylaat XI VI 9a-Fluor-113,17a,21-trihydroxy-53-preg- V naan-3,20-dion 17-benzoaat 21-mesylaat
10 Voorbeeld XII
2l-Chloor-9a-fluor-113,17a-dihydroxy-53~pregnaan-3,20-dion 17-propionaat (formule 1).
Een mengsel van 9a-fluor-llg,17a,21-trihydroxy -15 53-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat (Voorbeeld VII, 8,4 g) en lithiumchloride (17,9 g) in DMF (200 ml) en aceton (330 ml) wordt 119 uren aan de terugvloeikoeler verhit. Het mengsel wordt gekoeld en de aceton wordt onder verlaagde druk verwijderd. Daarna wordt het mengsel met water verdund en met tolueen geëxtraheerd.
20 Het organische extract wordt verdund met ethylacetaat, gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij men een schuim verkrijgt, dat wordt gekristalliseerd uit waterige aceton en herkris-talliseerd uit een mengsel van aceton en SSB, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt, smpt. 191-191,5° C (ontleding); 25 /“a_7p5 + 6°; IR (oliesuspensie) 3420, 1740, 1730, 1695, 1275, 1215, 1205, 1095, 1050, 1035 en 1010 cm"1; CMR 27,10 6.
Voorbeelden XIII-XVI
Met de algemene methoden uit Voorbeeld XII, met onbelangrijke wijzigingen, jinaar door uit te gaan van de 21-mesylaat-30 verbindingen uit de Voorbeelden VIII-XI (kolom K), verkrijgt men de 21-chloorsteroIden uit kolom L; 35 8100467 ï i - 21 -
Voorbeeld Kolom K Kolom L
XXIX VXXX 21-Chloor—9a-fluor-ll{3,17a-dihydroxy-50— pregnaan-3,20-dion 17-acetaat XIV IX 2l-Chloor-9a-fluor-110,17a-dihydroxy- 5 56-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat XV X 2l-Chloor-9a-fluor-110,17a-dihydroxy- 5 0-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat XVI XI 21-Chloor-9a-fluor-l10,17a-dihydroxy- 50-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat
10 . Voorbeeld XVII
21-Chloor-9a-fluor-17a-hydroxy-50-pregnaan-3,11,20-trion 17-propi-onaat (formule 1).
2l-Chloor-9a-fluor-11β,17a-dihydroxy-50-pregnaan-15 3,20-dion 17-propionaat (Voorbeeld XII, 2,48 g) wordt met Jones reagens geoxydeerd onder toepassing van de algemene methode uit Voorbeeld LXIV en van onbelangrijke veranderingen. Het reactiepro- «e dukt wordt op de kolom gechromatografeerd over silicagel (200 g), verpakt in een mengsel van aceton en methyleenchloride (verhouding 20 5/95). Elutie wordt uitgevoerd met hetzelfde mengsel van aceton
en methyleenchloride. De geschikte fracties worden samengevoegd en geconcentreerd, waarbij men een produkt verkrijgt, dat bij kristallisatie uit een mengsel van aceton en SSB de in de titel genoemde verbinding oplevert. Smpt. 168,5-169° C; / a__/^ -11°; IR 25 (oliesuspensie) 1730, 1710, 1270, 1190, 1180, 1170 en 1035 cm"1. Voorbeelden XVIII-XXI
Onder toepassing van de algemene methode uit Voorbeeld XVII met onbelangrijke wijzigingen, maar door uit te gaan van het ll-hydroxysterolde uit de Voorbeelden XIII-XVI (kolom 30 M) verkrijgt men de 11-ketoverbindingen uit kolom N.
Voorbeeld Kolom M Kolom N
XVIII XIII 2l-chloor-9a-fluor-17a-hydroxy-56-preg- naan-3,ll,20-trion 17-acetaat XIX XIV 21-chloor-9a-fluor-17a-hydroxy-5 β-preg- 35 naan-3,ll,20-trion 17-butyraat 8100467 - 22 - t ι
Voorbeeld Kolom M Kolom N
XX XV 21-Chloor-9a-fluor-17a-hydroxy-53-preg- naan-3,11,20-trion 17-valeraat XXI XVI 2l-Chloor-9a-fluor-17a-hydroxy-5 8-preg- 5 naan-3,11,20-trion 17-benzoaat
Voorbeeld XXII
9a-Fluor-l1β,17a,2l-trihydroxy-16$-methyl-53-pregnaan-3,20-dion.
9a-Fluor- 11β,17a,21-trihydroxy-168-methyl-58-10 pregnaan-3,20-dion 21-benzoaat (Bereiding 2, 4,08 g) in methanol
(110 ml) en waterig kaliumcarbonaat (10 %, 12 ml) wordt 1 uur onder een stikstofatmosfeer geroerd. Vervolgens wordt het mengsel aangezuurd met azijnzuur (1 ml), verdund met water (120 ml) en driemaal met SSB geëxtraheerd. De waterige methanolfase wordt onder verlaag-15 de druk geconcentreerd. Het mengsel wordt gekoeld en de vaste stof wordt verzameld, gedroogd en gekristalliseerd uit aceton, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt, Smpt. 199-205° C; £"a7 +78°; IR 3520, 3460, 3420, 1705, 1080, 1060 en 1050 cm”1. Voorbeeld XXIII
20 9a-Fluor-l13,17a,21-trihydroxy-16 β-me thy1-5 β-pregnaan-3,2 0-dion 17-acetaat (formule 1).
Een mengsel van 9a-fluor-118,17a,21-trihydroxy-163-methy1-58-pregnaan-3,20-dion (Voorbeeld XXII, 5,5 g) in THF 25 (110 ml), dat trimethylorthoacetaat (5,5 ml) en p-TSA (0,33 g) bevat, wordt 0,75 uur geroerd en dan wordt zwavelzuur (2 N, 5,5 ml) toegevoegd. Men laat het mengsel nog 0,5 uur bij 30° C staan, daarna wordt het gekoeld, met kaliurabicarbonaat (1 N, 33 ml) basisch gemaakt, met water verdund en onder verlaagde druk geconcentreerd.
30 Het neerslag wordt verzameld, opgelost in ethylacetaat, met saline gewassen, gedroogd en geconcentreerd, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt, DLC, Rf = 0,27 (methanol en methy-leenchloride; verhouding 5/95).
Voorbeeld XXIII
35 9a-Fluor-l13,17a,2l-trihydroxy-163-methyl-58-pregnaan-3,20-dion 8100467 I * - 23 - 17-acetaat (formule 1).
Een mengsel van 9a-fluor-11 β, 17a,21-trihydroxy-163-methyl-53-pregnaan-3,20-dion (Voorbeeld XXII, 5,5 g) in THF 5 (110 ml), dat trimethylorthoacetaat (5,5 ml) en p-TSA (0,33 g) bevat, wordt 0,75 uur geroerd en daarna wordt zwavelzuur (2 N, 5,5 ml) toegevoegd. Men laat het mengsel nog 0,5 uur bij 30° C staan, daarna wordt het gekoeld met kaliumbicarbonaat (1 N, 33 ml) basisch gemaakt, verdund met water en onder verlaagde druk geconcentreerd.
10 Het neerslag wordt verzameld, opgelost in ethylacetaat, gewassen met saline, gedroogd en geconcentreerd, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt. DLC, Rf = 0,27 (methanol en methy-leenchloride, verhouding 5/95).
Voorbeeld XXIV
15 9a-Fluor-113,17a,21-trihydroxy-16 B-methy1-50-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat (formule 1).
9a-Fluor-113,17a,21-trihydroxy-160-methyl-50-pregnaan-3,20-dion (Voorbeeld XXII, 1,23 g), triethylorthopropio-20 naat (1,2 ml) en pTSA hydraat (0,072 g) in THF (24 ml) laat men 0,5 uur bij 30° C onder een stikstofatmosfeer staan. Daarna wordt zwavelzuur (IN, 1,2 ml) toegevoegd en laat men het mengsel nog 0,5 uur bij 30° C staan. Het mengsel wordt op 5° C gekoeld en kaliumbicarbonaat (1 N, 7,2 ml) en water (48 ml) worden toegevoegd.
25 Het mengsel wordt onder verlaagde druk geconcentreerd, met water verdund en gefiltreerd. Het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd tot een gomachtig produkt, dat op de kolom wordt gechromatografeerd over silicagel (150 g) gepakt in aceton en methy-leenchloride (verhouding 20/80). Elutie wordt uitgevoerd met het-30 zelfde oplosmiddelmengsel. De geschikte fracties worden samengevoegd en geconcentreerd. Het concentraat wordt gekristalliseerd uit aceton en hexaan, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt. Smpt. 189° C (ontleding); J_ a_/D +58°; IR 3480, 3420, 1730, 1695, 1225, 1180, 1085, 1065, 1035, 1010, 990 en 905 cm’1.
35 8 1 0 0 4 6 7 - 24 -
A L
Voorbeelden XXV-XXVII
Met de algemene methode uit de Voorbeelden XXIII en XXIV, met onbelangrijke wijzigingen, maar door uit te gaan van de ortho-esters uit kolom O verkrijgt men de 17a-acyloxy-5$-stero£-5 den uit kolom P.
Voorbeeld Kolom 0 Kolom P
XXV Triethylortho- 9a-Fluor-118,17a,21-trihydroxy~16B-me- butyraat thyl-53-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat XXVI Trimethylor- 9a-Fluor-113,17a,2l-trihydroxy-16B-methyl- 10 thovaleraat 5 g-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat XXVII Trimethylor- 9a-Fluor-11β,17a,21-trihydroxy-163-me- thobenzoaat thyl-56-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat.
Voorbeeld XXVIII
9a-Fluor-l13,17a,21-trihydroxy-163-methyl-53_pregnaan-3,20-dion 15 17-acetaat 21-mesylaat (formule 1).
Een oplossing van 9a-fluor-113,17a,21-trihydroxy-16$-methyl-53-pregnaan-3,20-dion 17-acetaat (Voorbeeld XXIII, 8,06
g) in pyridine (27 ml) wordt op 5° C gekoeld en methaansulfonylchlo-20 ride (6,7 ml) wordt langzaam toegevoegd. Na 1 uur roeren bij 0° C
wordt het reactiemengsel uitgegoten in een mengsel van ijs en water, dat sterk zoutzuur (13,7 ml) bevat. Het neerslag wordt verzameld, weer opgelost in aceton (140 ml) en kaliumbicarbonaat (IN, 25 ml) en men laat het 1 uur staan. De oplossing wordt onder verlaagde 25 druk geconcentreerd en met raethyleenchloride geëxtraheerd. Het extract wordt met saline gewassen, gedroogd en geconcentreerd tot een schuim, dat op de kolom wordt gechromatografeerd over silicagel (300 g). Elutie wordt .uitgevoerd met een mengsel van aceton en methyleenchloride (verhouding 10/90). De geschikte fracties worden 30 samengevoegd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt gekristalliseerd uit aceton en hexaan, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt. KMR (CDCl^) 0,95, 1,30, 1,35, 2,16, 3,21, 4,4 en 4,74 6.
Voorbeelden XXIX-XXXII
35 Met de algemene methode uit Voorbeeld XXVIII, met 8100467 ï - *· - 25 - onbelangrijke wijzigingen, maar door uit te gaan van de 21-hydroxy-steroïden uit de Voorbeelden XXIV-XXVII (kolom Q) verkrijgt men de 21-mesylaatverbindingen uit kolom R.
Voorbeeld Kolom Q Kolom R
5 XXIX XXIV 9a-Fluor-llB,17a,21-trihydroxy-168-me- thyl-53-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat XXX XXV 9a-Fluor-116,17a,21-trihydroxy-16B-methy1-50- pregnaan-3,2 0-dion-17-biityraat 21-mesy-10 laat XXXI XXVI 9ct-Fluor-11 (3,17a, 21-trihydroxy-163-me- thyl-5g-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat 21-mesylaat XXXII XXVII 9a-Fluor-11β,17a,21-trihydroxy-16 β-me- 15 thy1-5B-pregnaan~3,20-dion 17-benzoaat 21 mesylaat
Voorbeeld XXXIII
21-Chloor-9a-fluor-11β,17a-dihydroxy-16 β-methy1-5 β-pregnaan-3,20-dion 17-acetaat (formule 1).
20
Een mengsel van 9a-fluor-116,17a,21-trihydroxy-16B-methyl-5B-pregnaan-3,20-dion 17-acetaat 21-mesylaat (Voorbeeld XXVII, 3 g) in aceton (120 ml) en DMF (74 ml), dat lithiumchloride (6,4 g) bevat, wordt 6 dagen aan de terugvloeikoeler verhit en dan 25 gekoeld en in ijswater uitgegoten. Het neerslag wordt verzameld en gedroogd en daarna gekristalliseerd uit aceton, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt met smpt. 210,8-211° C (ontleding) .
Voorbeeld XXXIV
30 21-Chloor-9ct-fluor-l1β,17α-dihydroxy-16 β-methy1-5 β-pregnaan-3,20- dion 17 propionaat (formule 1).
Met de algemene methode uit Voorbeeld XXXIII, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van 9a-fluor-35 11β,17a,21-trihydroxy-16B-methvl-5B-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 8 1 0 0 46 7 - 26 - « i f 21-mesylaat (Voorbeeld XXIX) verkrijgt men de in de titel genoemde verbinding met smpt, 190° C.
Voorbeeld XXXV
2l-Chloor-9a-fluor-110,17a-dihydroxy-16 B-raethyl-5B-pregnaan-3,20-5 dion 17-butyraat (formule 1).
Met de algemene methode uit Voorbeeld XXXIII, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van 9a-fluor-11β, 17a,21-trihydroxy-16β-methyl-53-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat 21-10 mesylaat (Voorbeeld XXX) verkrijgt men de in de titel genoemde verbinding met smpt, 190-192° C.
Voorbeeld XXXVI
2l-Chloor-9a-fluor-118,17a-dihydroxy-16 β-methy1-5 8-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat (formule 1).
15
Met de algemene methode uit Voorbeeld XXXIII, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van 9a-fluor-118,17a,2l-trihydroxy-168-methyl-58-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat 21-mesylaat (Voorbeeld XXXI) verkrijgt men de in de titel genoemde 20 verbinding met smpt. 173-173,8° C.
Voorbeeld XXXVII
21-Chloor-9a-fluor-ΙΙβ,17a-dihydroxy-16-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat (formule 1).
25 Met de algemene methode uit Voorbeeld XXXIII, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van 9a-fluor-ΙΙβ, 17a,21-trihydroxy-168-methyl-58-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat 21-mesylaat (Voorbeeld XXXII) verkrijgt men de in de titel genoemde verbinding.
30 Voorbeeld XXXVIII
17o,21-Dihydroxy-168-methyl-58-pregn-9(ll)-een-3,20-dion 17,21-dipropionaat.
Een mengsel van 17a,21-dihydroxy-16β-methylpregna-35 1,4,9,(11)-trieen-3,20-dion 17,21-dipropionaat (Bereiding 9, 9,5 g) 8100467 r ï - 27 - in aceton (100 ml) en triethylamine (16 ml) wordt onder een druk van 2 at. bij aanwezigheid van palladium op koolstof (5 %, 0,4 g) 6 uren gehydrogeneerd. Het mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd tot een schuim, dat op 5 de kolom wordt gechromatografeerd over silicagel (300 g), gepakt in aceton en methyleenchloride (verhouding 2/98). Elutie wordt uitgevoerd met mengsels van aceton en methyleenchloride (verhouding 2/98 en 5/95). De geschikte fracties worden samengevoegd en geconcentreerd, waarbij men een produkt Verkrijgt, dat bij kristalliseren 10 uit diethylethexpentaan de in de titel genoemde verbinding oplevert; smpt. 120,5-122° C? IR (oliesuspensie) 1740, 1730, 1280, 1220, 1210, 1180, 1070, 1050 en 1005 cm”1; KMR (CDCLj) 0,66, 1,14, 1,17, 1,19, 1,36, 4,6 en 5,6 5.
Voorbeelden XXXIX en XL· 15 Met de algemene methode uit Voorbeeld XXXVIII, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de Δ1'^-steroiden uit de Bereidingen 10 en 11 (kolom S), verkrijgt men de 5g-steroiden uit kolom T.
Voorbeeld Kolom S Kolom T
20 XXXIX 10 17a,2l-Dihydroxy-16a-methyl-56-pregn- 9(11)-een-3,20-dion 17,21-dipropionaat XL 11 17a, 21~Dihydroxy-5(3-pregn-9 (11) -een- 3,20-dion-l7,21-dipropionaat.
Voorbeeld XLl 25 9α, 11 β-Dichloor-17a, 21 -dihydroxy-16 3-methy1- 5 {3-pregnaan- 3,2 0-dion 17,21-dipropionaat (formule 1).
Met de algemene methode uit Voorbeeld L, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van 17a,21-30 dihydroxy-16 |3-methyl-5 g-pregn-9(11)-een-3,20-dion 17,21-dipropionaat (formule 1), verkrijgt men de in de titel genoemde verbinding.
Voorbeelden XLII-XLIII
Met de algemene methode uit Voorbeeld L, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de Δ9^11^-35 steroiden uit de Voorbeelden XXXIX-XL (kolom ü) verkrijgt men de 8 1 00 46 7 - 28 - J ^ t 9,11-dichloorsteroiden uit kolom V.
Voorbeeld Kolom U Kolom V
XLII XXXIX 9a,llg-Dichloor-17a,21-dihydroxy-16a- methyl-53-pregnaan-3,20-dion 17,21-5 dipropionaat XLIII XL 9α,11g-Dichloor-17a,2l-dihydroxy-5 β- pregneen-3,20-dion 17,21-dipropionaat
Voorbeeld XLIV
17a,2l-Dihydroxy-16g-methyl-5g-pregn-9(11)-een-3,20-dion 17-pro-10 pionaat 21-mesylaat.
Een mengsel van 17a,21-dihydroxy-16β-methylpreg-na-1,4,9(11)-trieen-3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat (Bereiding 12, 7,1 g) in aceton (100 ml) en triethylamine (2 ml) wordt onder 15 een druk van 2 at. bij aanwezigheid van palladium op koolstof op de kolom gechromatografeerd over silicagel (350 g) gepakt aceton en methyleenchloride (verhouding 2/98). Elutie wordt uitgevoerd met mengsels van aceton en methyleenchloride (verhouding 2/98 en 5/95). De geschikte fracties worden samengevoegd en geconcentreerd, 20 waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt. KMR (CDC13) 0,67, 1,14, 1,19, 1,37, 3,20, 4,72 en 5,6 δ.
Voorbeelden XLV en XLVI
Met de algemene methode van Voorbeeld XLIV, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van en toepas- 1,4 25 sing van de Δ -steroiden uit de Bereidingen 13 en 14 (kolom W) in plaats van 17a,21-dihydroxy-16g-methylpregna-l,4,9(11)-trieen- 3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat verkrijgt men de 5 -steroiden uit kolom X. .·
Voorbeeld Kolom W Kolom X
30 XLV 13 17a,21-Dihydroxy-16a-methyl-5g-pregna- 9(11)-een-3,20-dion 17-propionaat-21-mesylaat XLVI 14 17a,21-Dihydroxy-53-pregna-9(ll)-een- 3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat 35 8 1 0 0 46 7 - 29 -
Voorbeeld XLVII
21-Chloor-17a-hydroxy-163~methyl-5B-pregn-9(11)-een-3,20-dion 17-propionaat 5 17a, 21-Dihydroxy-163-methyl-5 3-pregn-9(11)-een- 3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat (Voorbeeld XLIV, 7,69 g) in aceton (320 ral) en DMF (200 ml) wordt 90 uur met lithiurachloride (17,1 g) aan de terugvloeikoeler verhit. Het mengsel wordt vervolgens onder verlaagde druk geconcentreerd, met ijswater verdund en 10 gefiltreerd. De filterkoek wordt opgelost in methyleenchloride, met saline gewassen en het methyleenchloridemengsel wordt gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd tot een schuim, dat wordt gekristalliseerd uit aceton en pentaan en de in de titel genoemde verbinding oplevert. Smpt. 140,5-141,5° C; IR (suspensie) 3040, 15 1745, 1735, 1710, 1645, 1355, 1205, 1195, 1175, 1040, 1015, 965 en 710 cm / a_/0 +54°.
Voorbeelden XLVIII en XLIX
Met de algemene methode uit Voorbeeld XLVll, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van en toepas-20 sing van de 53-steroIden uit de Voorbeelden XLV en XLVI (kolom Y) in plaats van 17a,2l-dihydroxy-163-methyl-53-pregn-9(11)-een-3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat, verkrijgt men de 21-chloorsteroiden uit kolom Z.
Voorbeeld Kolom Y Kolom Z
25 XLVIII XLV 21-Chloor-17a-hydroxy-16a-methyl-53- pregn-9(11)-een-3,20-dion 17 propionaat XLIX XLVI 21-Chloor-17a-hydroxy-53~pregn-9(11)- een-3,20-dion 17-propionaat
Voorbeeld L
30 9α,113,21-Trichloor-17a-hydroxy-163-methyl-5$-pregnaan-3,20-dion 17 propionaat (formule 1).
Een mengsel van 21 chloor-17a-hydroxy-16S_me-thyl-56-pregn-9(11)-een-3,20-dion 17-propionaat (Voorbeeld XLVII,
35 1,3 g) in chloroform (100 ml) en pyridine (1 ml) wordt op -10O C
8100467 - 30 - x - c f gekoeld. Een chlooroplossing in tetrachloorkoolstof (40 ml, 1,15 eq.) wordt bij -10° C toegevoegd en het reactiemengsel wordt achtereenvolgens gewassen met koud waterig kaliumbisulfaat, water en koud waterig kaliumbicarbonaat. De lagen worden gescheiden en de orga-5 nische laag wordt onder verlaagde druk geconcentreerd tot een schuim, dat wordt gekristalliseerd uit diethylether en pentaan en herkristalliseerd uit aceton en hexaan, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt. Smpt. 163,8-164° C; KMR (CDCl^) 1,01, 1,19, 1,38, 1,57, 3,98 en 4,7-4,85.
10 Voorbeelden LI en Lil
Met de algemene methode uit Voorbeeld L, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de steroiden uit de Voorbeelden XLVIII en XLIX (kolom AA) verkrijgt men de 21-chloorsteroïden uit kolom BB.
15 Voorbeeld Kolom AA Kolom BB
LI XLVIII 9α,113,21-Trichloor-l7a-hydroxy-l6a- methyl-58-pregnaan-3,20-dion 17-propio-naat
Lil XLIX 9a,113,21-Trichloor-17a-hydroxy-53- 20 pregnaan-3,20-dion 17 propionaat
Voorbeeld LUI
21-Chloor-9a-fluor-113,17a-dihydroxy-16 6-methyl-56-pregnaan-3,20-dion 17 propionaat (formule 1).
25 Een mengsel van 21-chloor-9a-fluor-113,17a-di- hydroxy-168-methylpregna-l,4-dieen-3,20-dion 17-propionaat (formule IA, Amerikaans octrooischrift 3.721.687, Voorbeeld 14, 2,0 g) in ethylacetaat wordt 2 uur onder een druk van 1 at. waterstof met palladium op koolstof geroerd en daarna door diatomaeënaarde gefil-30 treerd. Het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd.
Het concentraat wordt op de kolom gechromatografeerd over silica-gel (200 g), gepakt in aceton en methyleenchloride (verhouding 5/95). Elutie wordt uitgevoerd met hetzelfde oplosmiddelmengsel.
De geschikte fracties (DLC) worden samengevoegd en tot een vaste 35 stof geconcentreerd. Bij kristallisatie uit aceton en SSB, wordt de 8100467 * ΐ *- - 31 - in de titel genoemde verbinding verkregen. Smpt. 191° C; IR(suspen-sie) 3360, 1725, 1685, 1285, 1225, 1205, 1060, 1040, 1010, 990, 905 en 695 cnT*; CMR 27,05 δ en £ a_/D +63°.
Voorbeelden LIV-LXIII
5 Met de algemene methode van Voorbeeld I, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de <5*'4-steroïden (Amerikaans octrooischrift 3.731.687) uit kolom CC verkrijgt men de 56-steroïden uit kolom DD.
Voorbeeld Kolom CC Kolom DD
^ LIV 9a,21-Difluor-llf3,17a- 9a, 21 -Dif luor-118,17 a-dihydroxy- dihydroxy-16 β-methyl- 16 β-methy1-5 3-pregnaan-3,20- pregna-l,4-dieen-3,20- dion 17-acetaat dion 17-acetaat LV 9a, 21-Dif luor-11β,17a- 9a,21-Difluor-116,17a-dii- dihydroxy-16 β-methy1- hydroxy-16β-methy1-5β-pregnaan- 15 pregna-1,4-dieen-3,20- 3,20-dion 17-propionaat dion 17-propionaat LVI 9a,21-Difluor-11 β, 17a- 9a,21-Difluor-11 β, 17a-dihy- dihydroxy-16β-methy1- droxy-16β-methy1-5 β-pregnaan- pregna-1,4-dieen-3,20- 3,20-dlon 17-butyraat dion 17-butyraat 20 LVII 9a,21-Difluor-ll$,17a- 9a,21-Difluor-113,17a-dihy- dihydroxy-16 β-methy1- droxy-16 β-methy1-5 β-pregnaan- pregna-1,4-dieen-3,20- 3,20-dion 17-isobutyraat dion 17-isobutyraat LVIII 9a,21-Difluor-llB,17a- 9a,21-Difluor-11β,17a-dihy- dihydroxy-16 β-methyl- droxy-16β-methy1-5 β-pregnaan- 25 pregna-1,4-dieen-3,20- 3,20-dion 17 valeraat dion 17-valeraat LIX 21-Chloor-9a-fluor- 21-Chloor-9a-fluor-113,17a- 11β,17a-dihydroxy-16β- dihydroxy-16 β-methyl-5 β- methylpregna-l,4-dieen- pregnaan-3,20-dion 17-acetaat 3.20- dion 17-acetaat 30 lx 21-Chloor-9a-fluor- 21-Chloor-9a-fluor-llB,17a- 11β,17a-dihydroxy-163- dihydroxy-16 β-methyl-5 β- methylpregna-l,4-dieen- pregnaan-3,20-dion 17-butyraat 3.20- dion 17-butyraat LXI 21-Chloor-9a-fluor- 21-Chloor-9a-fluor-113,17a- 11β,17a-dihydroxy-168- dihydroxy-16 Bmethy1-5 β- 35 methylpregna-1,4-dieen- pregnaan-3,20-dion-17-isobu- 8100467
X
- 32 -
Voorbeeld Kolom CC Kolom DD 3,20-dion 17-isobu- tyraat tyraat 5 10
LXII 2l-Chloor-9a-fluor-110,17a-dihydroxy-160-methylpregna-1,4-dieen-3,20-dion 17-valeraat 21-Chloor-9α-fluor-110,17a-dihydroxy-16 0-methy1-5 0-pregnaan-3,2 0-dion 17-valeraat LXIII 21-chloor-9a-fluor-110,17a-dihydroxy-160-methylpregna-1,4-dieen-3,2 0-dion 17-benzoaat 21-Chloor-9a-fluor-110,17a-dihydroxy-16 0-methy1-5 0-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat Voorbeeld LXIV
21-Chloor-9a-fluor-17a-hydroxy-16 0-methyl-50-pregnaan-3,11,20-trion 17-propionaat (formule 1).
15 Jones reagens (chroomtrioxyde-waterig zwavelzuur, 1,3 ml) wordt toegevoegd aan een oplossing van 21~chloor- 9a-fluor-110,17a-dihydroxy~160-methyl-50-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat (Voorbeeld LUI, 2 g) in aceton (50 ml). Het mengsel wordt 30 minuten bij 20-25° C geroerd. Isopropanol (1,3 ml) wordt toegevoegd, 20 gevolgd door het langzaam toevoegen van ijswater (600 ml). Het neerslag wordt verzameld, met water gewassen en gedroogd. Het ruwe pro-dukt wordt op de kolom over silicagel gechromatografeerd onder elu-tie met aceton en methyleenchloride (verhouding 5/95). De geschikte fracties (DLC) worden samengevoegd, onder verlaagde druk geconcen-25 treerd en gekristalliseerd uit aceton en SSB, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt, smpt. 184-185,5° C; IR 1730,
1275, 1260, 1185, 1170, 1040 en 960 cm-1; CMR 24,38 & en C*JO +42°* Voorbeeld LXV
21 -Chloor-9o£-f luor-17a-hydroxy-l6 0-methy 1-5 0-pregnaan-3,11,20-trion 30 17-butyraat (formule 1).
Met de algemene methode uit Voorbeeld LXIV, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van 21-chloor-9a-fluor-110,17a-dihydroxy-160-methyl-50-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat 35 verkrijgt men de in de titel genoemde verbinding.
8100467 - 33 —
X X
Voorbeeld LXVI
s 9a-Fluor-ll3,17a-dihydroxy-16g-methiè-5g-pregnaan-3,20-dion 17-pro-plonaat.
5 2l-Chloor-9a-fluor-11β,17a-dihydroxy-ΐββ-methyl- 5$-pregnaan-3,20-dion 17 propionaat (formule 1, Voorbeeld LIII, 4,0 g) in aceton (100 ml), dat triethylamine (2 ml) bevat, wordt gehydrogeneerd bij aanwezigheid van palladium op koolstof (5 %, 0,42 g) totdat het opnemen van waterstof is voltooid. Het mengsel 10 wordt gefiltreerd en het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Het concentraat wordt op de kolom gechromatografeerd over silicagel (200 g), gepakt in aceton en methyleenchloride (verhouding 5/95) en met hetzelfde mengsel geëlueerd. De geschikte fracties (DLC) worden samengevoegd en tot een vaste stof geconcen-15 treerd. Bij kristallisatie uit aceton en SSB wordt de in de titel genoemde verbinding verkregen, smpt. 176-178° C; / a_/^ -43°; CMR (CDC13) 27,12 d en IR (suspensie) 3481, 1722, 1702, 1294, 1227, 1205, 1067, 1058, 1043, 1004, 988 en 953 cm"1.
Voorbeelden LXVII-LXXII
20 Met de algemene methode uit Voorbeeld LXI, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van het 21-chloorsteroïd uit de Voorbeelden LIII en LIX-LXIII (kolom EE) verkrijgt men de verbindingen uit kolom FF.
Voorbeeld Kolom EE Kolom FF 25 LXVII LIII 9a-Fluor~11 β, 17a-dihydroxy-168-methyl-5B-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat LXVIII LIX 9a-Fluor-l1β,17a-dihydroxy-16 β-methy1-5 β-pregnaan-3,2 0-dion 17-acetaat 30 LXVIX LX 9a-Fluor-l1β,17a-dihydroxy-16 β-methy1-5 β-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat LXX LXI 9a-Fluor-llβ,17a-dihydroxy-16 β-methyl-5 β-pregnaan-3,20-dion- 17 isobutyraat LXXI LXII 9a-Fluor-l1β,17a-dihydroxy-16 β-methy1-5β-pregnaan-3,2 0-dion 17-valeraat 35 LXXII LXIII 9a-Fluor-l1β,17a-dihydroxy-16 β-methy1-5 β-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat 81 00 46 7 1.
Voorbeeld LXXIII
21-Chloor-9a-fluor-113,17a-dihydroxy-163-methyl-53“pregnaan-3,20-dion 17 benzoaat (formule 1).
5 21- Chloor-9a-fluor-113»17a-dihydroxy-163-methyl- pregna-1,4-dieen-3,20-dion 17-benzoaat (formule IA, 3,9 g) in ethylacetaat (375 ml) wordt onder 1 at. waterstof met palladium op koolstof (5 %, 1 g) geroerd totdat het opnemen van waterstof is voltooid. Het mengsel wordt vervolgens gefiltreerd en het filtraat 10 wordt onder verlaagde druk geconcentreerd tot een vaste stof, die op de kolom wordt gechromatografeerd over silicagel (400 g), gepakt in methanol en raethyleenehloride (verhouding 2/98). Elutie wordt uitgevoerd met hetzelfde mengsel van methanol en methyleen-chloride, waarbij men het produkt verkrijgt, dat bij kristallisa-15 tie uit aceton en SSB de in de titel genoemde verbinding oplevert, smpt. 174,5-175,5° C (ontleding); CMR (CDC13) 27,18 <3; IR (suspensie) 3440, 1735, 1715, 1695, 1600, 1580, 1490, 1275, 1260, 1105, 1025, 990 en 720 cm"1.
Voorbeeld LXXIV
20 9a-Fluor-113,17a,21-trihydroxy-16 3-methyl-53-pregnaan-3,20-dion 17,21-dipropionaat (formule 1).
9a-Fluor-l13,17a,2l-trihydroxy-163-methylpregn- 4-een-3,20-dion 17,21-dipropionaat (formule IA, 4,75 g) in ethyl-25 acetaat wordt onder waterstof (1 at) met palladium op koolstof (5 %, 2,1 g) geroerd totdat het opnemen van waterstof is voltooid. Het mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd tot een vaste stof, die op de kolom wordt gechromatografeerd over silicagel (400 g), gepakt in aceton en 30 methyleenchloride (verhouding 5/95). Elutie wordt uitgevoerd met hetzelfde mengsel van aceton en methyleenchloride. De geschikte fracties (DLC) worden samengevoegd en tot een vaste stof geconcentreerd. Bij kristallisatie uit aceton en SSB wordt de in de titel genoemde verbinding verkregen, smpt. 143-144° C; / α_/β +36°; 35 CMR (CDC13) 27,0 6 en IR (suspensie) 3460, 1750, 1735, 1720, 1710, 0 0 46 7 - 35 -
1195, 1180, 1165, 1090, 1070, 1045, 1020, 990, 995 en 810 cm"1. Voorbeeld LXXV
9a-Fluor-l18,17 a-21-trihydroxy-16 β-methy1-53-pregnaan-3,20-dion 17,21-dipropionaat (formule 1).
9 a-Fluor-11β,17a,21-trihydroxy-16 β-methylpregna- l,4-dieen-3,20-dion 17,21-dipropionaat (formule IA, betamethason 17,21-dipropionaat, 1,0 g) en p-TSA hydraat (0,1 g) in aceton (100 ml) worden onder waterstof (2 at.) met palladium op koolstof (5 %, 0,1 g) geschud totdat het opnemen van waterstof is voltooid. Het mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt opgelost in methyleenchloride, met waterig natriumbicarbonaat gewassen en gedroogd. Het mengsel wordt geconcentreerd en het residu wordt op de kolom gechromatogra-feerd over silicagel (100 g) gepakt in aceton en methyleenchloride (verhouding 10/90). Elutie wordt uitgevoerd met hetzelfde oplosmid-delmengsel. De geschikte fracties worden samengevoegd en geconcentreerd. Bij kristallisatie uit aceton en hexaan verkrijgt men de in de titel genoemde verbinding met smpt. 142-143,5° C.
Voorbeeld LXXVI
9a-Fluor-11β,17α,21-trihydroxy-16 β-methy1-5 3-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat (formule 1).
9 a-Fluor-113,17a,21-trihydroxy-16 3-methylpregna- l,4-dieen-3,20-17-propionaat 21-mesylaat (formule IA, Amerikaans octrooischrift 3,721.687, Voorbeeld 1, 5,0 g), in aceton (100 ml) wordt bij aanwezigheid van palladium op koolstof (5 *, 0,5 g) en p-TSA (0,10 g) gehydrogeneerd totdat het opnemen van waterstof is voltooid. Het mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Het concentraat wordt gechro-matografeerd over silicagel (250 g), gepakt in aceton en methyleenchloride (verhouding 5/95). Elutie wordt met hetzelfde mengsel uitgevoerd, De geschikte fracties (DLC) worden samengevoegd en geconcentreerd, waarbij men een vaste stof verkrijgt. Een aceton-oplossing van het schuim wordt langzaam aan water toegevoegd, 81 00 46 7 - 36 - waarbij men een amorf neerslag verkrijgt, dat wordt verzamelden gedroogd en de in de titel genoemde verbinding oplevert, smpt. 109-115° C;/“aJ*5 + 44°; CMR (CDCl3) 27,07 <$ en IR (suspensie) 3544, 3464, 1736, 1706, 1356, 1177, 1041, 1013, 987, 952, 926 en 812 cm 1.
Voorbeeld LXXVII
21-Broom-9a-fluor-118»17a-dihydroxy-166-raethyl-58-pregnaan-3,20-dion 17 propionaat (formule 1).
Een mengsel van 9a-fluor-113,17a,21-trihydroxy-168-methyl-58-pregnaan-3,20-dion 17-rpopionaat 21-mesylaat (voorbeeld LXXVI, 2,0 g), lithiumbromide (4 g), aceton (80 ml) en DMF (50 ml) wordt 70 uren aan de terugvloeikoeler verhit. Het reactie-mengsel wordt onder verlaagde druk geconcentreerd en het concentraat wordt in ijswater uitgegoten. Een neerslag wordt verzameld, gedroogd en daarna op de kolom gechromatografeerd over silicagel (300 g) en geëlueerd met aceton en methyleenchloride (verhouding 5/95). De geschikte fracties (DLC worden samengevoegd en geconcentreerd tot een vaste stof. Bij kristalliseren uit aceton en SSB wordt de in de titel genoemde verbinding verkregen, smpt. 184,5° C (ontleding); f_ a_7^5 +64°; CMR (CDCl3) 27,14 6 en IR (suspensie) 3353, 1725, 1689, 1284, 1244, 1206, 1088, 1062, 1014,1012, 990 en 905 cm"1.
Voorbeeld LXXVIII
2l-Chloor-9a-fluor-11β,17a-dihydroxy-6a-methy1-5β-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat (formule 1).
2l-Chloor-9a-fluor-110,17a-dihydroxy-6 a-methyl-pregna·?! ,4-dieen-3,20-dion 17-valeraat (formule IA, 0,06 g) in aceton (100 ral) wordt bij aanwezigheid van palladium op koolstof (5 %, 0,1 g) gehydrogeneerd totdat het opnemen van wat. rstof is voltooid. Het mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Het concentraat wordt op de kolom gechromatografeerd over silicagel (50 g), gepakt in methyleenchloride. Elutie wordt uitgevoerd met mengsels van aceton en 8100467 - 37 - - 37 - r 7* Jt 7 methyleenchloride. De geschikte fracties worden samengevoegd en geconcentreerd, waarbij men een vaste stof verkrijgt, die bij kristalliseren uit aceton en SSB de in de titel genoemde verbinding oplevert, smpt. 168-169° C; /\7^5 -11°; CMR (CDC13) 27,48 6; IR (suspensie) 3540, 3400, 1735, 1725, 1720, 1695, 1265, 1240, 1185 en 980 cnf*.
Voorbeeld LXXIX
9a-Fluor-116,I7a-dihydroxy-6a-methyl-58-pregnaan-3,20-dion 17-acetaat (formule 1).
Met de algemene methode van Voorbeeld LXXVIIX met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van 9a-fluor-118,17a-dihydroxy-6a-methylpregna-l,4-dieen-3,20-dion 17-acetaat, verkrijgt men de in de titel genoemde verbinding. Voorbeeld LXXX
21-Chloor-9a-fluor-17a-hydroxy-6a-methyl-5B-pregnaan-3,11,20-trion 17-valeraat (formule 1).
21-Chloor-9e-fluor-17e-hydroxy-6e-methy1-58-pregnaan-3,ll,20-trion 17-valeraat (formule IA, 1,15 g) wordt op de wijze van de algemene methode uit Voorbeeld LXXVIII, met onbelangrijke veranderingen, gehydrogeneerd en men verkrijgt de in de titel genoemde verbinding als een amorfe vaste stof, smpt. 67-62° C; /"o/J5 -27°; CMR 24,71 6j IR (suspensie) 1725, 1270, 1235, 1160, 1110, 1095 en 1030 cm-1.
Voorbeeld LXXXI
6 α,9α-Difluor-11 β, 17 α-21-trihydroxy-16 β-methyl-5β-pregnaan-3,20-dion 17,21-diacetaat (formule 1).
Met de algemene methode uit Voorbeeld LXXVIII, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van 6a,9a-difluor-ΙΙβ,17a,21-trihydroxy-16B-methylpregna-l,4-dieen-3,20-dion 17,21-diacetaat (formule IA, Amerikaans octrooischrift 3.980.778, 7,82 g) verkrijgt men de in de titel genoemde verbinding bij kristalliseren uit aceton en SSB en herkristalliseren uit aceton, smpt.
8100467 * t - 38 -
225° C (ontleding); /"ct_7^5 +28°; CMR 27,24 «S; IR (suspensie) 3540, 1745, 1735, 1710, 1245, 1210, 1025, 1010, 1000 en 960 cm"1. Voorbeelden LXXXII-LXXXIV
Met de algemene methode van Voorbeeld LXXXI, 5 10 1 4
met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de Δ ' -sterolden uit kolom DD (Amerikaans octrooischrift 3.780.177), verkrijgt men de overeenkomstige 5g-sterolden (formule 1) uit kolom EE Voorbeeld Kolom DD Kolom EE
LXXXII 6a,9a-Difluor-llg,17a,21- 6a,9a-Difluor-llg,17a,21-tri-trihydroxypregna-1,4- hydroxy-5g-pregnaa*-3,20-dion dieen-3,20-dion 17- 17-butyraat 21-acetaat butyraat 21-acetaat LXXXIII 6a,9a-Difluor-11g,17a, 21-trihydroxypregna- l,4-dieen-3,20-dion 17-butyraat 21-propionaat 6a,9a-Difluor-11g,17a,21-tri-hydroxy-5 g-pregnaan-3,2 0-dion-17-butyraat 21-propionaat 15
LXXXIV
6a,9a-Difluor-11g,17a, 6a,9a-Difluor?11g,17a,21-tri- 21-trihydroxypregna- hydroxy-5g~pregnaan-3,20-dion 1,4-dieen-3,20-dion 17, 17,21-dibutyraat 21-dibutyraat
Voorbeeld LXXXV
20 6a,9a-Difluor-17a,21-dihydroxy-16g-methyl-5g-pregnaan-3,11,20-trion 17,21-diacetaat (formule 1),
Met de algemene methode van Voorbeeld LXIV, met onbelangrijke veranderingen en door uit te gaan van 6a,9a-difluor-25 lig,17a,21-trihydroxy-16 g-methyl-5 g-pregnaan-3,20-dion 17,21-diace- taat (Voorbeeld LXXXI, 5 g) verkrijgt men de in de titel genoemde verbinding na kristalliseren uit aceton en SSB, smpt. 251,5° C; /“α+1°; CMR (CDC13) 24,68 6; IR (suspensie) 1755, 1735, 1715, 30 1240, 1205, 1070, 1045 en 1015 cm"1.
Voorbeeld LXXXVI-LXXXVIII
Met de algemene methode van Voorbeeld LXXXV, met onbelangrijkeweranderingen, maar door uit te gaan van de steroiden uit de Voorbeelden LXXXII-LXXXIV (kolom GG) verkrijgt 35 men de 11-ketosteroïden uit Kolom HH.
8100467 t
Kolom HH
- 39 - 6a,9a-Difluor-17a,21-dihydroxy-5 β-pregnaan-
Voorbeeld Kolom GG LXXXVI LXXXII LXXXVII LXXXIII LXXXVIXI LXXXIV
3.11.20- trion 17-butyraat 21-acetaat 6a ,9a-Difluor-17a,21-dihydroxy-5 β-pregnaan- 3.11.20- trion 17-butyraat 21-propionaat 6a,9a-Difluor-17a,21-dihydroxy-53-pregnaan- 3.11.20- trion 17,21-dibutyraat.
Voorbeeld LXXXIX
9a-Fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-16g-methyl-5 3-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat (formule 1), 9a-Fluor-l1 β, 17a, 21-trihydroxy-16 β-methylpregna- l,4-dieen-3,20-dion 17-valeraat (formule IA, betamethason 17-valeraat, 3,0 g) en triethylamine (1,5 ml) in aceton (100 ml) worden onder waterstof (2 at.) met palladium op koolstof (5 %, 0,3 g) geschud totdat het opnemen van waterstof is voltooid. Het mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat wordt onder lage druk geconcentreerd, Het residu wordt op de kolom gechromatografeerd over silica-gel (300 g), gepakt in aceton en methyleenchloride (verhouding 10/90). Elutie wordt uitgevoerd met hetzelfde oplosmiddelmengsel.
De geschikte fracties worden samengevoegd en geconcentreerd. Bij kristalliseren van het residu uit ether en pentaan wordt de in de titel genoemde verbinding verkregen, smpt. 135-136° C; IR 3480, 3440, 1725, 1710, 1295, 1260, 1180, 1090, 1065, 1040, 1015, 985 en 950 cm *.
Voorbeelden XC-CIII
Met de algemene methode uit Voorbeeld LXXXIX, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de steroxden uit kolom II, verkrijgt men de 50-steroiden uit kolom JJ. Voorbeeld Kolom II Kolom JJ
XC 9a-Fluor-113,17a,21- trihydroxy-16B-methyl-pregna-1,4-dieen-3,20-dion 17-acetaat XCI 9a-Fluor-llB,17a,21- trihydroxy-163-methyl- 9a-Fluor-110,17a,21-trihydroxy-16 β-methy1-5 β-pregnaan-3,20-dion 17-acetaat 9a-Fluor-11β,17a,21-trihydroxy· 163-methyl-53-pregnaan-3,20- 8100467
Voorbeeld Kolom II Kolom JJ
1.
- 40 - pregna-1,4-dieen-3,20-dion 17-propionaat XCII 9a-Fluor-113,17a,2l- trihydroxy-16 β-methy1-pregna-1,4-dieen-3,20-dion 17-butyraat dion 17-propionaat 9a-Fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-16β-methy1-5β-pregnaan-3 ,20-dion 17-butyraat 10 15 XCIII 9a-Fluor-l1β,17a,21- trihydroxy-16β-me thy1-pregna-1,4-dieen-3,20-dion 17-benzoaat XCIV 9a-Fluor-llB,17a,21-tri- hydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dieen-3,20-dion 17-acetaat 9o-Fluor-11β,17a,21-trihydroxy-16β-methyl-5βpregnaan-3,20-dion 17-benzoaat 9a-Fluor-113,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5e-pregnaan.-3,20-dion 17-acetaat
XCV
9a-Fluor-11β,17α,21-tri-hydroxy-16a-methy1-pregna-1,4-dieen-3,20-dion 17 propionaat 9α-Fluor-11β,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5B-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 20 XCVI 9a-Fluor-11β,17α,21- trihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dieen-3,2 0-dion 17-butyraat XCVII 9a-Fluor-lie,17a,21- trihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dieen-3,20-dion 17-valeraat 9a-Fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5$-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat 9a-Fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-16a-methy1-5 β-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat 9a-Fluor-11β,17α,21-trihydroxy-16a-methyl-53-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat XCVIII 9a-Fluor-l1β,17a,21-tri-25 hydroxy-16a-methyl- pregna-1,4-dieen-3,20 dion 17-benzoaat
XCIX
30
Cl 9a-Fluor-11β,17α,21-trihydroxypregna-1,4-dieen-3,20-dion 17 acetaat 9a-Fluor-113,17a,21-tirhydroxypregna-1,4-dieen-3,20-dion 17-propionaat 9a-Fluor-llB,17a,21-trihydroxypregna-1,4- 9a-Fluor-11β,17α,21-trihydroxy-5β-pregnaan-3,20-dion 17-acetaat 9a-Fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-5β-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 9a-Fluor-11β,17a,21-trihydroxy-5β-pregnaan-3,20-dion 17- 8 1 0 0 46 7 35
Voorbeeld Kolom II Kolom JJ
Voorbeeld Kolom II Kolom JJ dieen-3,20-dion 17-butyraat CII 9 a-Fluor-lig,17a,21-tri- hydroxypregna-1,4-dieen-3,20-dion 17-valeraat CIII 9a-Fluor-113,17a,21- trihydroxypregna-1,4-dieen-3,20-dion 17-benzoaat Voorbeeld CIV
butyraat 9a-Fluor-l1β,17α,21-trihydroxy-5B-pregnaaï-3,20-dion 17-valeraat 9a-Fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-5B-pregnaan-3.20-dion- 17-benzoaat 9a-Fluor-11β,17α,21-trihydroxy-16a-methy1-5 β-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat.
Een mengsel van 9a-fluor-113,17a,21-trihydroxy-16a-methylpregna-l,4-dieen-3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat (formule IA, dexamethason 17-propionaat 21-mesylaat, Amerikaans octrooischrift 3.721,687, Voorbeeld 5, 3,6 g), triethylamine (1,5 ml) en aceton (100 ml) wordt met palladium op koolstof (5 %, 0,3 g) onder waterstof (2 at.) geschud totdat het opnemen van waterstof is voltooid. Het mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt op de kolom gechromatografeerd over silicagel (200 g), gepakt in methanol en methyleenchloride (verhouding 2/98). Elutie wordt met hetzelfde oplosmiddelmengsel uitgevoerd. De geschikte fracties worden samengevoegd en geconcentreerd, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt. KMR (CDCl^) 0,90, 1,0, 1,16, 1,29, 3,2, 4,4 en 4,84 δ.
Voorbeeld CV
21-Broom-9a-fluor-11β,17a-dihydroxy-16a-methyl-58-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat (formule 1).
Een mengsel van 9os-fluor-l 1β, 17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5β-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat (Voorbeeld CIV, 3,6 g) en lithiumbromide (gesmolten, 7,2 g) in aceton \ - 42 - (144 ml) en DMF (90 ml) wordt 10 dagen aan de terugvloeikoeler verhit. Het mengsel wordt vervolgens onder verlaagde druk geconcentreerd, met water verdund en gefiltreerd, waarbij men het neerslag verkrijgt. De vaste stof wordt gechromatografeerd over silicagel (360 g), gepakt in aceton en methyleenchloride (verhouding 5/95) en met hetzelfde oplosmiddelmengsel geëlueerd. Het concentraat wordt weer gechromatografeerd over silicagel onder toepassing van aceton en methyleenchloride (verhouding 2/98) als eluerend middel. De geschikte fracties worden samengevoegd en geconcentreerd. Bij kristalliseren uit aceton verkrijgt men de in de titel genoemde verbinding. Smpt. 178-178,5° C (ontleding); / a_y +22°.
5 10
Voorbeeld CVI
9a-Fluor-l18,17a-dihydroxy-16a-methyl-5$-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat (formule 1).
15 20 25 21-Broom-9a-fluor-l18,17a-dihydroxy-16a-methyl-58-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat (formule 1, Voorbeeld CV, 1,6 g) in aceton (100 ml), dat triethylamine (1 ml) bevat, wordt bij aanwezigheid van palladium op koolstof (5 %, 0,1 g) gehydrogeneerd en op de gebruikelijke wijze opgewerkt. Kristallisatie van het gechromatografeerde produkt uit aceton levert de in de titel genoemde verbinding op. Smpt. 144,5-147,5° C (ontleding); / a_/D +12°.
Voorbeeld CVII
21-Chloor-9a-fluor-118,17a-dihydroxy-16a-methyl-5B-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat, (formule 1).
2 l-Chloor-9a-f luor-118',17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dieen-3,20-dion 17-propionaat (formule IA, Amerikaans 30 octrooischrift 3.721.687, Voorbeeld 20, 1,67 g) in aceton (100 ml) wordt bij aanwezigheid van p-TSA hydraat (0,18 g) en palladium op koolstof (5 %, 0,18 g) gehydrogeneerd totdat het opnemen van waterstof is voltooid. Het mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Het ruweprodukt wordt opgelost 35 in aceton en neergeslagen door het toevoegen van water, waarbij men 8 1 0 0 4 6 7 r '% * - 43 - een vaste stof verkrijgt, die wordt afgefiltreerd. Kristallisatie van de vaste stof uit aceton levert de in de titel genoemde verbinding op, smpt. 198° C (ontleding); CMR 27,1 6; f_ o__/D +14°; IR 3360, 1715, 1680, 1290, 1240, 1200, 1085, 1045, 1020, 1010 en 905 5 cm
Voorbeelden CVIII-CXI
Met de algemene methode van Voorbeeld CVXI, met 1 4
onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de Δ ' -steroxden uit kolom KK, verkrijgt men de 58-steroiden uit kolom LL. 10 Voorbeeld Kolom KK Kolom LL
CVIII
15
CIX
21-Chloor-9a-fluor-11β,17α-dihydroxy-16a-methylpregna-1,4-dieen- 3.20- dion 17-acetaat 21-Chloor-9a-fluor-118,17a-dihydroxy-16a-methylpregna-1,4-dieen- 3.20- dion 17-butyraat 21-Chloor-9a-fluor-118,17a,di-hydroxy-16a-methy1-5 8-preg-naan-3,20-dion 17 acetaat 21-Chloor-9a-fluor-118,17a-di-hydroxy-16a-methyl-58-preg-naan-3,20-dion 17-butyraat
CX
20
CXI
21-Chloor-9a-fluor-118,17 a-dihydroxy-16 a-methylpregna-1,4-dieen- 3.20- dion 17-valeraat 2l-Chloor-9a~fluor-118,17a-dihydroxy-l6a-methylpregna-1,4-dieen- 3.20- dion 17-benzoaat, 2l-Chloor-9a-fluor-118,17a-di-hydroxy-16a-methy1-58-preg-naan-3,20-dion 17-valeraat 21-chloor-9a-fluor-118,17a-di-hydroxy-16a-methy1-5 8-preg-naan-3,20-dion 17-benzoaat
25 Voorbeeld CXII
9a-Fluor-l18,17a-dihydroxy-16a-methyl-58-pregnaan-3,20-dion 17-pro· pionaat (formule 1).
Met de algemene methode uit Voorbeeld CVI, met 30 onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van 21-chloor-9a-fluor-l18,17a-dihydroxy-16a-methyl-58-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat (Voorbeeld CVII) verkrijgt men de in de titel genoemde verbinding.
8 1 0 0 4 6 7 35
Voorbeeld CXIII
9a-Fluor-l1β, 17a, 21-trihydroxy-16a-methy1-5 6-pregnaan-3,20-dion 17,21-dipropionaat (formule 1).
_ 9a-Fluor-116,17a,21-trihydroxy-16a-methylpregna- 5 1,4-dieen-3,20-dion 17,21-dipropionaat (formule IA, 2,66 g) in aceton wordt bij aanwezigheid van p-TSA hydraat (0,1 g) en palladium op koolstof (5 %, 0,1 g) gehydrogeneerd totdat het opnemen van waterstof is voltooid. Het mengsel wordt gefiltreerd en het 10 filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Het ruwe pro-dukt wordt op de kolom gechromatografeerd over silicagel (100 g) en geëlueerd met aceton en methyleenchloride (verhouding 5/95),
De geschikte fracties worden samengevoegd en geconcentreerd tot een vaste stof. Kristallisatie hiervan uit aceton en hexaan levert 15 de in de titel genoemde verbinding op, smpt. 176° C; CMR 27,01 δ; IR 3540, 1750, 1730, 1710, 1275, 1220, 1185, 1170, 1090, 1055, 1040, 1025, 1005 en 990 cm-1.
Voorbeeld CXIV
9 α-Fluor-11β,17α,21-trihydroxy-5 β-pregnaar- 3,20-dion 17,21-dipro-20 pionaat (formule 1).
9ct-Fluor-l 1 β, 17α, 21-trihydroxypregna-l, 4-dieen- 3,20-dion 17,21-dipropionaat in aceton (100 ml) dat triethylamine (2 ml) bevat, wordt bij aanwezigheid van palladium op koolstof 25 (5 %, 0,1 g) gehydrogeneerd totdat het opnemen van waterstof is voltooid. Het mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt op de kolom gechro-matografeerd over silicagel (125 g), gepakt in aceton en methyleenchloride (verhouding 5/95) en met hetzelfde mengsel geëlueerd. De 30 geschikte fracties (DLC) worden samengevoegd en geconcentreerd tot een vaste stof, die wordt gekristalliseerd uit aceton en pen-taan. Het kristallijne produkt wordt verpoederd en bij 80° C onder hoog vacuum gedroogd, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt, smpt. 153,2-154° C,* CaJO +4°'* CMR 27,0 IR 354°' 35 1750, 1735, 1705, 1285, 1230, 1205, 1185, 1160, 1095, 1075, 1010 100467 * ¥ - 45 - en 905 cm *.
Voorbeeld CXV
9ct-Fluor-l Ιβ,Ι7α, 21-trihydroxy-16B-methyl-5 B-pregnaan-3,20-dion 17.21- dipropionaat (formule 1).
5
Een mengsel van beclomethasondipropionaat (9a-chloor-ΙΙβ,17a,21-trihydroxy-16 β-methylpregna-1,4-dieen-3,20-dion
17.21- dipropionaat, 3,0 g) in ethylacetaat (200 ml) wordt bij aanwezigheid van palladium op koolstof (5 %, 0,3 g), en p-TSA
10 (0,1 g) 2,5 uur gehydrogeneerd en vervolgens gefiltreerd. Het fil- traat wordt gewassen met koud waterig kaliumbicarbonaat en saline en onder verlaagde druk gedroogd en ingedampt. Het residu wordt op de kolom gechromatografeerd over silicagel (300 g), gepakt in ace-ton en methyleenchloride (verhouding 5/95). Elutie wordt met het-15 zelfde oplosmiddelmengsel uitgevoerd. Geschikte fracties worden samengevoegd en geconcentreerd, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt.
Voorbeeld CXVI
9a,21-Dichloor-lIB,17a-dihydroxy-16B-methyl-5 β-pregnaan-3,20-dion 20 17-propionaat (formule 1).
25 30
Een mengsel van 9a,21-dichloor-llB,17a-dihydroxy-16B-methylpregna-l,4-dieen-3,20-dion 17 propionaat (Amerikaans octrooischrift 3,721.687, 1,5 g) in aceton (100 ml) wordt cirka 1 uur bij aanwezigheid van palladium op koolstof (5 %, 0,2 g) gehydrogeneerd. Het ruwe produkt wordt op de kolom gechromatografeerd over silicagel (150 g), gepakt in aceton en methyleenchloride (verhouding 5/95). Elutie met een mengsel van aceton en methyleenchloride en kristallisatie van geschikte fracties uit aceton en pentaan levert de in de titel genoemde verbinding op met smpt. 148,5-149° C; /“o_7d +55°.
Voorbeeld CXVII
9a-Chloor-21-fluor-11β,17a-dihydroxy-5B-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat (formule 1).
81 0 0 4 6 7 35 * ί * - 46 -
Met de algemene methode uit Voorbeeld CXVI, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van 9a-chloor- 21-fluor-118, 17a-dihydroxypregna-l,4-dieen-3,20-dion 17-propionaat (Duits Offenlegungsschrift 2.742.982) verkrijgt men de in de 5 titel genoemde verbinding.
Voorbeelden CXVIII eri CXIX
Met de algemene methode uit Voorbeeld CXVI, met 4 onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de Δ -steroï-den uit kolom MM, verkrijgt men de 50-steroïden ui.t kolom NN.
10 Voorbeeld Kolom MM Kolom NN
CXVIII 9a,21-Dichloor-llB,17a- 9α,21-ϋ1οΑ1οοΓ-11β,17α-άϋιν*-dihydroxypregn-4-een- droxy-5£-pregnaan-3,20-dion 3,20-dion 17-propionaat 17-propionaat 15
CXIX
9a-Chloor-21-fluor-11β, 17a-dihydroxypregn-4-een-3,20-dion 17-propionaat 9a-Chloor-21-fluor-118,17a· dihydroxy-5 β-pregnaan-3,20· dion 17-propionaat
Voorbeeld CXX
11 β, 17α,21-Trihydroxy-1δ α-methy1-5 g-pregnaan-3,2 0-dion 17,21-di-propionaat (formule 1).
20 25 30
Een mengsel van 11β,17α,21-trihydroxy-16α-methy1-pregna-1,4-dieen-3,20-dion 17,21-dipropionaat (formule 1A, 2,0 g) in aceton (200 ml) en triethylamine (2 ml) wordt bij aanwezigheid van palladium op koolstof (5 %, 0,1 g) gehydrogeneerd totdat het opnemen van waterstof voltooid is. Het mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd tot een schuim, dat wordt gechromatografeerd over silicagel (150 g), gepakt in aceton en methyleenchloride (verhouding .5/95). Elutie wordt met hetzelfde mengsel van aceton en methyleenchloride uitgevoerd. De geschikte fracties worden samengevoegd en geconcentreerd, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt, die wordt gekristalliseerd uit diethylether en pentaan. Smpt. 142-142,9° C; KMR (CDC13) 4,82, 4,4, 1,25, 1,16, 1,06 en 0,95 6.
81 0 0 46 7 35
Voorbeeld CXXI lig,17a, 21-Trihydroxy-l60-methyl-50-pregnaan-3,20-dion 17,21-dipro-pionaat (formule 1),
Met de algemene methode uit Voorbeeld CXX, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van lig,17a,21-trihydroxy—16g-methyIpregna-1,4-dieen-3,20-dion 17,21-dipropionaat verkrijgt men de in de titel genoemde verbinding.
Voorbeeld CXXII
7a-Chloor~l10,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-50-pregnaan-3,20-dion 17,21-dipropionaat.
Met de algemene methode uit Voorbeeld LUI, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van 7a-chloor-110,17a,21-trihydroxy-16a-methylpregna-l,4-dieen-3,20-dion 17,21-dipropionaat (Amerikaans octrooischrift 4.124,707) verkrijgt men de in de titel genoemde verbinding.
Voorbeeld CXXIII
21-Chloor-110,17a-dihydroxy-5 g-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat (formule 1).
Met de algemene methode uit Voorbeeld LIII, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van 21-chloor-llg,17a-dihydroxypregn-4-een-3,20-dion (Japan, Kokai 77 83,446), verkrijgt men de in de titel genoemde verbinding.
Voorbeeld CXXIV
21-Chloor-l10,17a-dihydroxy-50-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat (formule 1),
Met de algemene methode van Voorbeeld LIII, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van 21-chloor-110,17a-dihydroxypregn-4-een-3,20-dion 17-butyraat (Japan, Kokai 77 83.446), verkrijgt men de in de titel genoemde verbinding.
-48- ί
Voorbeeld CXXV
21-Chloor-9,11-epoxy-17a-hydroxy-50-pregnaan-3,20-dion 17-pro-pionaat (formule 2).
5
Met de algemene methode uit Voorbeeld LIII, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van 21-chloor- 9,11-epoxy-17a-hydroxypregn-4-een-3,20-dion 17-propionaat, verkrijgt men de in de titel genoemde verbinding.
Voorbeelden CXXVI-CXXVIII
10
Met de algemene methode uit Voorbeeld CXXV, met 4 onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de Δ -ste- rolden uit kolom 00, verkrijgt men de 50-steroiden uit kolom PP. Voorbeeld Kolom 00 Kolom PP CXXVI 21-Chloor-9,11-epoxy-17α-hydroxy-16 0-methy1-pregn-4-een-3,20-dion-17-propionaat 21-Chloor-9,11-epoxy-17a-hydroxy- 16 0-methyl-50-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat CXXVII 21-Chloor-9,11-epoxy-17a-hydroxy-16a-me thy1-pregn-4-een-3,20-dion-17-propionaat 21-Chloor-9,11-epoxy-17a-hy-droxy-16a-methy1-5v-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat CXXVIII 9,11-Epoxy-17 a,21-dihy-droxy-160-methylpregn-4-een-3,20-dion 17,21-dipropionaat 9,11-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16 0-methyl-5 0-pregnaan-3,20-dion 17,21-dipropionaat 15 20
Voorbeeld CXXIX
25 9a,21-Dichloor-110,17a-dihydroxy-50-pregnaan-3,20-dion 17-propio- naat (formule 1).
Aan een oplossing van 21-chloor-9,ll-epoxy-17a-hydroxy-50-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat (Voorbeeld CXXV, 4,9 g) 30 in alcoholvrije chloroform (250 ml), die tetrabutylammoniumchloride (10 g met 15 % n-butanol) wordt langzaam een chloroformoplossing van acetylchloride (1,1 eq.) toegevoegd. Men laat het mengsel 1 uur bij 20-25° C staan, waarna men het onder verlaagde druk concentreert. Het residu wordt op de kolom gechromatografeerd over silica-35 gel (500 g), gepakt in aceton en methyleenchloride. Elutie met een 8 1 0 0 4 6 7 49 - * >
mengsel van aceton en methyleenchloride en samenvoegen van de geschikte fracties leveren de in de titel genoemde verbinding op. Voorbeeld CXXX
9a-Fluor-113,17a,21-trihydroxy-163-meth54-53-pregnaan- 3,20-dion 5 17-valeraat 21-diwaterstoffosfaat (formule 1).
Een oplossing van 9a-fluor-113,17a,21-trihydroxy-163-methyl-53-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat (Voorbeeld LXXXIX, 10 15
1 g) in THF (50 ml) wordt bij -50° C toegevoegd aan een geroerde oplossing van pyrofosforylchloride (0,65 ml) in THF (10 ml). Men laat de temperatuur langzaam oplopen tot -10° C, waarop de oplossing 5 uren wordt gehouden en daarna laat men haar 18 uren bij -4°C staan. Het mengsel wordt verdund met water en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het neerslag wordt verzameld en opgelost in ethyl-acetaat. De oplossing wordt gewassen met saline, gedroogd en geconcentreerd, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt. Voorbeeld CXXXI
9a-Fluor-l13,17a,21-trihydroxy-166-methyl-53-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat 21-diwaterstoffosfaat (formule 1).
20 25 30
Fosforoxychloride (8 g) wordt toegevoegd aan een oplossing van 9a-fluor-11β,17a,2l-trihydroxy-16 3-methyl-53-pregnaan- 3,20-dion 17-benzoaat (Voorbeeld XCIII, 4 g) in THF, De oplossing wordt op -10° C gekoeld, pyridine (0,65 ml) wordt langzaam toegevoegd en men laat het mengsel langzaam opwarmen tot 20-25° C en laat het cirka 6 uren staan. Daarna wordt het mengsel met ijswater verdund en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het neerslag wordt verzameld, met water gewassen en gesuspendeerd in waterige methanol. Natriumhydroxyde (0,1 N) wordt toegevoegd tot pH 9,0.
De waterige oplossing wordt geëxtraheerd met ethylacetaat en daarna aangezuurd met verdund zoutzuur. Het neerslag wordt verzameld, met water gewassen en in ethylacetaat opgelost. De ethylacetaatoplos-sing wordt met saline gewassen, gedroogd en geconcentreerd, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt.
Voorbeelden CXXXII-CXLIV
35 8100467
-50- lQ
15 20 25 30
Met de algemene method®van de voorbeelden CXXX en CXXXI, met onbelangrijke veranderingen,maar door uit te gaan van de 21-hydroxysteroiden uit de voorbeelden XC-CIII (kolom QQ) verkrijgt men de 21-diwaterstoffosfaatesters uit kolom RR. Voorbeeld Kolom QQ Kolom RR
CXXXII
CXXXIII
CXXXIX
cxxxv
CXXXVI
CXXXVII
CXXXVIII
CXXXIX
CXL
CXLI
CXLII
xc
XCI
XCII
XCIV
xcv
XCVI
XCVII
XCVIII
XCIX
Cl 9a-Fluor-l13,17a,21-trihydroxy-16 3-methyl-53-pregnaan-3,20-dion 17-acetaat 21-diwater-stoffosfaat 9 a-Fluor-11β,17α,21-trihydroxy-16 3-methy1-5 3-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-di-waterstoffosfaat 9a-Fluor-l13,17a,21-trihydroxy-163-methyl-5 B-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat 21-diwa-terstoffosfaat 9a-Fluor-113,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-SS-P^egnaan-S^O-dion 17-acetaat 21-diwa-terstoffosfaat 9a-Fluor-l13,17a,21-trihydroxy-16a-methy1-5 3-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-diwa-terstoffosfaat 9a-Fluor-l13,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-53-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat 21-diwa-terstoffosfaat 9a-Fluor-113,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-53-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat 21-diwa-terstoffosfaat 9a-Fluor-113,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-53-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat 21-diwater-stoffosfaat 9a-Fluor-113,17a,21-trihydroxy-53-pregnaan- 3.20- dion 17-acetaat 21-diwaterstoffosfaat 9a-Fluor-l13,17a,21-trihydroxy-53-pregnaan- 3.20- dion 17-propionaat 21-diwaterstoffosfaat 9a-Fluor-l13,17a,21-trihydroxy-53-pregnaan- 3.20- dion 17-butyraat 21-diwaterstoffosfaat 8? 0 0 4 6 7 35
* y * Voorbeeld CXLIII
CXLIV
Kolom QQ CII CIII
- 51 -Kolom RR 9a-Fluor-l16,17a,21-trihydroxy-5 β-pregnaan- 3.20- dion 17-valeraat 21-diwaterstoffosfaat 9a-Fluor-l16,17a,21-trihydroxy-56-pregnaan- 3.20- dion 17-benzoaat 21-diwaterstoffosfaat
Voorbeeld CXLV
9a-Fluor-l16,17a,21-trihydroxy-166-methyl-5f3-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-dinatriumfosfaat (formule 1).
10 Een fijngemalen monster van 9a-fluor-ll$,17a,21- trihydroxy-166-methyl-5B-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-diwater-stoffosfaat (Voorbeeld CXXXIII, 5 g) wordt in water (50 ml) gesuspendeerd en geroerd terwijl natriumhydroxyde (1 N) wordt toegevoegd tot pH 9. De oplossing wordt gefiltreerd en gevriesdroogd, waarbij 15 men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt.
Voorbeelden CXLVI-XLIX
Met de algemene methode van Voorbeeld CXLV, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de 21-diwa-terstoffosfaatesters uit de Voorbeelden CXXX-CXLIV (kolom SS), 20 verkrijgt men de overeenkomstige 21-dinatriumfosfaatesterzouten uit kolom TT.
Voorbeeld Kolom SS Kolom IT
CXLVI CXXXII 9 a-Fluor-116,17a,21-trihydroxy-166-methy1- 56-pregnaan-3,20-dion 17-acetaat 21-dina-25 triumfosfaat CXLVII CXXXIV 9a-Fluor-116,17a,21-trihydroxy-166-methyl- 56-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat-21-dina-triumfosfaat CXLVIII CXXX 9a-Fluor-116,17a,21-trihydroxy-166-methyl- 30 56-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat 21-dina triumfosfaat CXLIX CXXXI 9 a-Fluor-116,17a,21-trihydroxy-166-me thy1- 56-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat 21-dina-triumfosfaat 35 8100467 f * - 52 - f * - 52 - 30 5 15 20 25 10 Voorbeeld Kolom SS Kolom TT CL CXXXV 9a-Fluor-l10,17a,21-trihydroxy-16a-methyl- CLI CXXXVI.. 50-pregnaan-3,2O-diön 17-acetaat 21-dina-triumfosfaat 9a-Fluor-l10,17a,2l-trihydroxy-16a-methyl- CLII CXXXVII 50-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-di-natriumfosfaat 9a-Fluor-110,17a,21-trihydroxy-16a-methyl- CLI 11 CXXXVIII 50-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat 21-dina-triumfosfaat 9 a-Fluor-110,17a,21-trihydroxy-16a-me thy1- CLIV CXXXIX 50-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat 21-dina-triumfosfaat 9 a-Fluor-110,17a,21-trihydroxy-16a-methy1- CLV CXL 50-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat 21-dina-triumfosfaat 9a-Fluor-110,17a,21-trihydroxy-50-pregnaan- CLVI CXLI 3,20-dion 17racetaat 21-dinatriumfosfaat 9a-Fluor-110,17a,21-trihydroxy-50-pregnaan- CLVII CXLII 3,20-dion 17-propionaat 21-dinatriumfosfaat 9a-Fluor-l10,17a,21-trihydroxy-50-pregnaan- CLVIII CXLIII 3,20-dion 17-butyraat 21-dinatriinnfosfaat 9a-Fluor-110,17a,21-trihydroxy-50-pregnaan- CLIX CXLIV 3,20-dion 17-valeraat 21-dinatriumfosfaat 9 a-Fluor-110,17 a,21-trihydroxy-5 0-pregnaan- Voorbeeld CLX 3,20-dion 17-benzoaat 21-dinatriumfosfaat 9a-Fluor-l10,17a,21-trihydroxy-160-methy1-5β-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-hemisuccinaat (formule 1).
Een mengsel van 9a-fluor-l13,17a,21-trihydroxy-160-methyl-50-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat (Voorbeeld XCÏ, 5,4 g) en barnsteenzuuranhydride (5,6 g) in pyridine (46 ml) wordt gedurende de nacht bij 20-25° C geroerd. Daarna wordt het reactiemeng-sel langzaam uitgegoten in een geroerd mengsel van ijswater (1 1, 35 8100467 - 53 - dat zoutzuur 46 ml) bevat. Het neerslag wordt verzameld, grondig met water gewassen en gedroogd waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt.
Voorbeelden CLXI-CLXXIV
5 Met de algemene methode uit Voorbeeld CLX, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de 21-hydroxy-steroxden uit de Voorbeelden LXXXIX-CIII (kolom OU), verkrijgt men de 21-hemisuccinaatesters uit kolom W.
Voorbeeld Kolom DO Kolom W
10 CLXI XC 9a-Fluor-l13,17a,21-trihydroxy-16 β-methyl- 5 6-pregnaan-3,20-dion 17-acetaat 21-hemisuccinaat CLXII XCII 9ct-Fluor- 11β,17α,21 - trihydroxy-16 β-methy1- 5 8-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat 21-hemi- 15 succinaat CLXIII LXXXIX 9a-Fluor-llβ,17a,21-trihydroxy-163-methyl- 5 0-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat 21-hemi succinaat'· CLXIV XCIII 9 α-Fluor-116,17a,21-trihydroxy-16β-methy1- 20 58-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat 21-hemi- succinaat CLXV XCIV 9 α-Fluor-11 β, 17 a, 21-trihydroxy-16a-methy1- 58-pregnaan-3,20-dion 17-acetaat 21-hemisuccinaat 25 CLXVI XCV 9a-Fluor-ll$,17a,21-trihydroxy-16a-raethyl- 56-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-hemi-succinaat CLXVII XCVI 9 α-Fluor-llB,17a,21-trihydroxy-16a-methyl— 53-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat 21-hemi-30 succinaat CLXVIII XCVII 9a-Fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-16a-methyl- 53-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat 21-hemi-succinaat CLXIX XCVIII 9a-Fluor-118,17a,21-trihydroxy-16a-methy1- 35 58-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat 21-hemi- succinaat 8100467 * { * - 54 - 5 10
Voorbeeld Kolom Uü Kolom W CLXX XCIX 9a-Fluor-118,17a,21-trihydroxy-58-pregnaan-3,20-dion 17-acetaat 21-hemisuccinaat CLXXI c 9a-Fluor-l18,17a,21-trihydroxy-53-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-hemisuccinaat CLXXII Cl 9a-Fluor-l1B,17a,21-trihydroxy-5B-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat 21-hemisuccinaat CLXXIII CII 9a-Fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-58pregnaan-3,20-dion 17-valeraat 21-hemisuccinaat CLXXIV cm 9a-Fluor-l1B,17a,21-trihydroxy-5B-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat 21-hemisuccinaat
Voorbeeld CLXXV
9a-Fluor-l18,17a,21-trihydroxy-168-raethyl-58-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-dinatriumhemisuccinaat (formule 1).
15 20
Een oplossing van 9a-fluor-110,17a,21-trihydroxy 163-methyl-58-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-hemisuccinaat (Voorbeeld CLX, 1,63 g) in aceton(10 ml) wordt met water (10 ml) verdund en een oplossing van natriumbicarbonaat (0,248 g, 1,0 eq.) in water (13,5 ml) wordt toegevoegd. Het mengsel wordt onder verlaagde druk geconcentreerd en gevriesdroogd, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt.
Voorbeelden CLXXVI-CLXXXIX
25
Met de algemene methode uit Voorbeeld CLXXV, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de 21-natriumhemisuccinaatesters uit kolom WW, verkrijgt men de 21-natriumheraisuccinaatesterzouten uit kolom XX,
Voorbeeld Kolom WW Kolom XX
CLXXVI CLXI 9a-Fluor-llB,17a,21-trihydroxy-16B-methyl- 30 58-pregnaan-3,20-dion 17-acetaat 21-natrium-hemisuccinaat CLXXVII CLXII 9a-Fluor-l18,17a,21-trihydroxy-16B-methyl- 58-ptegnaan-3,20-dion 17-butyraat 21-na-triumhemisuccinaat 35 81 00 46 7 -% - 55 -
Kolom XX
9a-Fluor- 113,17a,21-trihydroxy-163-me thyl-53-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat 21-na-triumhemisuccinaat 5 9a-Fluor,113,17a,21-trihydroxy-163-methyl-53-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat 21-na-triumhemisuccinaat 10 9a-Fluor-l13,17a,21-trihydroxy-16a-methy1-53-pregnaan-3,20-dion 17-acetaat 21-natrium-hemisuccinaat 9a-Fluor-l13,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-53-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-natriumhemisuccinaat 15 9a-Fluor-l13,17a,21-trihydroxy-16a-methy1-53-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat 21-na-triumhemisuccinaat 9a-Fluor-l13,17a,2l-trihydroxy-16a-methyl-53-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat 21-na-triumhemisuccinaat 20 9 a-Fluor-113,17a,21-trihydroxy-16a-methy1-53-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat 21-na-triumhemisuccinaat 9 a-Fluor-113,17a,21-trihydroxy-5 3-pregnaan- 25 3.20- dion 17-acetaat 21-natriumhemisuccinaat 9a-Fluor-l13,17a,21-trihydroxy-53-pregnaan- 3.20- dion 17-propionaat 21-natriumherai-succinaat 9a-Fluor-l13,17a,21-trihydroxy-53-p^egnaan- 30
Kolom WW CLXIII CLXIV CLXV CLXVI CLXVII CLXVIII CLXXX CLXX CLXXI CLXXIX CLXXXII CLXXIV
Voorbeeld CLXXVIII CLXXIX CLXXX CLXXXI CLXXXII CLXXXIII CLXXXIV CLXXXV CLXXXVI CLXXXVII CLXXXVIII CLXXXIX
3.20- dion 17-butyraat 21-natriumhemisuccinaat 9a-Fluor-113,17a,21-trihydroxy-53-pregnaan- 3.20- dion 17 -valeraat 21-natriumhemisucci-naat 9a-Fluor-l13,17a,21-trihydroxy-53-ptegnaan- 3.20- dion 17-benzoaat 21-natriumhemisuccinaat 35 8100467
Voorbeeld CXC 17α,21-Dihydroxy-168-methyl-5a-pregn-9(11)-een-3,20-dion 17-propio· naat (formule 4E), *- < » - 56 - 5 10 15 20 25
Een mengsel van 17a,21-dihydroxy-16 β-methyl-5a-pregn-9(11)-een-3,20-dion (Bereiding 18, 2,2 g) in THF (45 ml), dat triethylorthopropionaat (2,2 ml) en p-TSA (0,14 g) bevat, wordt 0,5 uur geroerd, waarna zwavelzuur (2 N, 2,2 ml) wordt toegevoegd. Men laat het mengsel nog h uur bij 30° C staan. Vervolgens wordt het gekoeld, met kaliumbicarbonaat (IN, 15 ml) basisch gemaakt, met water verdund en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het neerslag wordt verzameld, opgelost in ethylacetaat, met saline gewassen, gedroogd en geconcentreerd, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt. Voorbeelden CXCI-CCIV Met de algemene methoden uit Bereidingen 15-18 en Voorbeeld CXC, maar door uit te gaan van 17a,21-dihydroxy-16 β -methylpregna-4,9(ll)-dieen-3,20-dion 21-acetaat (Amerikaans oc-trooischrift 3.072.685), 17a,21-dihydroxy-16a-methylpregna-4,9(ll)-dieen-3,20-dion 21-acetaat en 17a,21-dihydroxypregna-4,9(ll)-dieen-3,20-dion 21-acetaat en toepassing van trimethylorthoacetaat, triethylorthopropionaat, triethylorthobutyraat, trimethylorthovale-raat en trimethylorthobenzoaat als versteringsmiddelen volgens de methode uit Voorbeeld CXC verkrijgt men de 5a-ste-roïden uit kolom YY.
30
Voorbeeld CXCI CXCII CXCIII CXCIV CXCV
Kolom YY 17a,21-Dihydroxy-163-methyl-5a-pregn-9(11)-een-3,20-dion 17-acetaat 17a,21-Dihydroxy-168-methyl-5a-pregn-9(ll)-een-3,20~dion 17-butyraat 17a,21-Dihydroxy-l6$-methyl-5a-pregn-9(11)-een-3,20-dion 17-valeraat 17a, 21 -Dihydroxy-16 β-me thyl-5a-pregn-9 (11) -een-3,2 0-dion 17-benzoaat 17a,21-Dihydroxy-16a-methyl-5a-pregn-9(11)-een-3,20-dion 100467 35 - 57 ·* *.* >
Voorbeeld CXCVI CXCV1I CXCVIII CXCIX cc CCI CCII CCIII CCIV
5 10 15
Kolom YY 17-acetaat 17a,21-Dihydroxy-16a-methyl-5a-pregn-9(11)-een-3,20-dion 17-propionaat 17a,21-Dihydroxy-l6a-methy1-5a-pregn-9(11)-een-3,20-dion 17-butyraat 17a,21-Dihydroxy-16a-methyl-5a-pregn-9(11)-een-3,20-dion 17-valeraat 17a,21-Dihydroxy-16a-methyl-5a-pregn-9(11)-een-3,20-dion 17-benzoaat dion 17a,21-Dihydroxy-5a-pregn-9(11)-een-3,20- 17-acetaat 17a,21-Dihydroxy-5a-pregn-9(11)-een-3,20-dion 17-propionaat 17a,21-Dihydroxy-5a-pregn-9(11)-een-3,20-dion 17-butyraat 17a,21-Dihydroxy-5a-pregn-9(11)-een-3,20-dion 17-valeraat 17a,21-Dihydroxy=-5a-pregn-9(ll)-een-3,20-dion 17-benzoaat.
20
Voorbeeld CCV
17a,21-Dihydroxy-163-methyl-5a-pregn-9(11)-een-3,20-dion 17-pro-pionaat 21-mesylaat.
Een mengsel van 17a, 21 -dihydroxy-16(3-methyl-5a-25 pregn-9(11)-een-3,20-dion 17-propionaat (Voorbeeld CXC, 4,1 g) in pyridine (20 ml) wordt op 0° C gekoeld en methaansulfonylchloride (5 ml) wordt langzaam toegevoegd. Na 1 uur roeren bij 0° C, wordt het reactiemengsel uitgegoten in een mengsel van ijs en water, dat zoutzuur (15 ml) bevat. Het neerslag wordt verzameld, opgelost in 30 methyleenchloride en achtereenvolgens gewassen met waterig kaliumbi-sulfaat, water en waterig kaliumbicarbonaat. Het extract wordt geconcentreerd tot een schuim, dat wordt gechromatografeerd over silicagel (500 g) en geëlueerd met mengsels van aceton en methyleenchloride. Geschikte fracties worden samengevoegd en geconcentreerd, 35 waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt.
8 1 0 0 4 6 7
Voorbeeld CCVI
2l-Chloor-9a-fluor-11β,17 a-dihydroxy-16 β-methy1-5 a-pregnaan-3,20- dion 17-propionaat (formule 4).
5 Stap 1 9a-Broom-l 1β, 17a,21-trihydroxy-16B**methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat.
Een mengsel van 17 a, 21-dihydroxy-16 β-me thy1-5a-10 pregn-9(11)-een-3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat (Voorbeeld CCV, 12,9 g) in t-butanol (5 ml) en methyleenchloride (40 ml) wordt gemengd met een oplossing van perchloorzuur (70 %, 36 ml) in water (490 ml) en daarna wordt bij 20-25° C een oplossing van N-broom-aceetamide (6,6 g) in t-butanol (70 ml) toegevoegd. Het mengsel 15 wordt 0,5 uur bij 20-25° C geroerd, daarna verdund met een oplossing van natriumsulfiet (6,6 g) in water (70 ml), en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij het methyleenchloride wordt verwijderd, vervolgens verder verdund met water (1 liter) en geconcentreerd. Het neerslag wordt verzameld en gedroogd, waarbij 20 men 9a-broom-llB,17a,21-trihydroxy-166-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat verkrijgt.
Trap 2 9,11-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16β-methy1-5a-preg-naan-3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat.
25
Een oplossing van 9a-broom-11β,17α,21-trihy-droxy-166-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat (trap 1, 2,9 g) in THF (200 ml) wordt op 5° C gekoeld en 1,8-diazabicyclo/ 5.4.0 /undec-7-een (DBU, 1 ml) wordt toegevoegd.
30 Hen laat het mengsel opwarmen tot 20-25° C en laat het verscheidene uren bij 20-25° C staan. Daarna wordt het reactiemengsel verdund met water (380 ml) en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij men een neerslag verkrijgt, dat wordt opgelost in methyleenchloride. De oplossing wordt gewassen met waterig kaliumbisulfaat, 35 water en waterig kaliumbicarbonaat, gedroogd en geconcentreerd, 81 00 46 7 V t - 59 - waarbij men een vaste stof verkrijgt, die men over silicagel chromatografeert. Elutie wordt uitgevoerd met mengsels van aceton en methyleenchloride en de geschikte fracties worden samengevoegd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het produkt wordt gekris-5 talliseerd uit aceton en ether, waarbij men 9,11-epoxy-17a,21- dihydroxy-16B-methyl-5a-pregnaan~3,20-dion 17-propionaat 21-mesy-laat verkrijgt. Smpt. 140-142° C; KMR (CDCl^) 0,89, 1,18, 1,20, 1,34, 3,17, 3,45 en 4,68 6.
Trap 3 10 21-Chloor-9, ll-epoxy-17a-hydroxy-16B-methyl-5a- pregnaan-3,20-dion 17-propionaat,
Een mengsel van 9,11-epoxy-17a,21-dihydroxy-163-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat (trap 15 2, 4 g) en lithiumchloride (8 g) in DMF (100 ml) wordt cirka 100 uren aan de terugvloeikoeler verhit. Het reactiemengsel wordt onder verlaagde druk geconcentreerd en met water verdund. Het neerslag wordt verzameld, gedroogd en gechromatografeerd over silicagel (200 g). De kolom wordt geëlueerd met aceton en methyleenchloride; 20 de geschikte fracties worden samengevoegd en geconcentreerd, waarbij men 21-chloor-9,ll-epoxy-17a-hydroxy-16B-methyl-5a-pregnaan- 3,20-dion 17-propionaat verkrijgt.
Trap 4 21-Chloor-9α-fluor-11β,17a-dihydroxy-16 β-methy1-25 5a-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat (formule 4).
Met de algemene methode uit de Voorbeelden CCXC-CCXCVIII, trap 3), met onbelangrijke wijzigingen, maar door uit te gaan van 21-chloor-9,11-epoxy-17a-hydroxy-16β-raethy1-5a-30 pregnaan-3,20-dion 17-propionaat (trap 3), verkrijgt men de in de titel genoemde verbinding, smpt, 195° C; KMR (COC1^) 0,95, 1,18, 1,35, 4,0, 4,25 δ; IR (suspensie) 3500, 1720, 1295, 1245, 1020, 1005, 995 en 895 cm
Voorbeelden CCVII-CCXX
35 Met de algemene methoden uit de Voorbeelden 81 00 46 7
CCV en CCVI, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de Δ9 ^11 *-21-hydroxysteroïden uit de Voorbeelden CXCI-CCIV
(kolom ZZ) , verkrijgt men de 21-chloorsteroiden uit kolom AAA. Voorbeeld Kolom ZZ Kolom AAA 5 CCVI1 CXCI 21-Chloor-9a-fluor-113,17a-dihydroxy-168-methyl-5a-pregnaan-3,2 0-dion 17-acetaat CCVIII CXCII 21-Chloor-9a-fluor-11β,17a-dihydroxy-l6β-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat 10 CCIX CXCIII 21-Chloor-9a-fluor-118,17a-dihydroxy-16 β-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat ccx CXCIV 2l-Chloor-9a-fluor-113,17a-dihydroxy-163-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat CCXI CXCV 2l-Chloor-9a-fluor-113,17a-dihydroxy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-acetaat 15 CCXII CXCVI 21-Chloor-9a-fluor-113,17a-dihydroxy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat CCXIII CXCVII 21-Chloor-9a-fluor-113,17a-dihydroxy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat CCXIV CXCVIII 21-Chloor-9a-fluor-l13,17a-dihydroxy-16a- 20 methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat CCXV CXCIX 2l-Chloor-9a-fluor-113,17a-dihydroxy-l6a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat CCXVI CC 21-Chloor-9a-fluor-113,17a-dihydroxy-5a-pregnaan-3,20-dion 17-acetaat 25 CCXVII CCI 2l-Chloor-9a-fluor-113,17a-dihydroxy-5a-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat CCXVIII CCII 21-Chloor-9a-fluor-113,17a-dihydroxy-5a-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat 30 CCXIX CCIII 2l-Chloor-9a-fluor-113 >17a-dihydroxy-5a-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat ccxx CCIV 21-Chloor-9a-f luor-113,1 ‘/^•dihydroxy- 5 a-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat.
35 8100467
Voorbeeld CCXXI
9a-Fluor-llβ,17a-dihydroxy-168-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17- propionaat (formule 4).
- 61 - 5 Een monster van 21-chloor-9a-fluor-l 1(3,17 a- dihydroxy-16 β-methy1-5a-pregnaan-3,2 O-dion 17-propionaat (Voorbeeld CCVI, 8 g) in aceton (200 ml) dat triethylamine (4 ml) bevat, wordt bij een druk van 2 at. gehydrogeneerd bij aanwezigheid van palladium op koolstof (5 %, 0,8 g) totdat het opnemen van waterstof 10 is voltooid. Het mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt gechromato-grafeerd over silicagel (400 g) en geëlueerd met mengsels van aceton en methyleenchloride. De geschikte fracties worden samengevoegd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij men de in de 15 titel genoemde verbinding verkrijgt.
Voorbeeld CCXXII-CCXXXV
Het de algemene methode uit Voorbeeld CCXXI, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de 17-ace-taat-, 17-butyraat-, 17-valeraat- of 17-benzoaatesters van 21-20 chloor-9 α-fluor-11β,17a-dihydroxy-16 β-methyl-5a-pregnaan-3,20- dion (Voorbeelden CCVII-CCX) verkrijgt men de overeenkomstige 21-ongesubstitueerde esters, nl. de 17-acetaat-, 17-butyraat-, 17-valeraat- of 17-benzoaatesters van 9α-fluor-11β,17a-dihydroxy-168-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion.
25 Met de methode uit Voorbeeld CCXXI, met onbe langrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de 17-acetaat-, 17-propionaat, 17-butyraat-, 17-valeraat of 17-benzoaatesters van 2l-chloor-9a-fluor-11β,17a-dihydroxy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion en 21-chloor-9 -fluor-11 ,17 -dihydroxy-5 -pregnaan-3,20-30 dion (Voorbeelden CCXI-CCXX) verkrijgt men de 21-ongesubstitueerde esters, nl. de 17-acetaat-, 17-propionaat-, 17-butyraat-, 17-valeraat- of 17-benzoaatesters van 9a-fluor-118,17a-dihydroxy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion en 9a-fluor-110,17a-dihydroxy-5a-pregnaan-3,20-dion.
35 8100467
Voorbeeld CCXXXVI
21-Chloor-9a-fluor-17ct-hydroxy-163-methyl-5a-pregnaan-3,ll ,20-trion 17-propionaat (formule 4}, - 62 - < * 5 Jones reagens (chroomtrioxyde-waterig zwavelzuur, 2,6 ml) wordt toegevoegd aan een oplossing van 21-chloor-9a-fluor-113,17a-dihydroxy-163-raethyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat (Voorbeeld CCVI, 4 g) in aceton (100 ral). Het mengsel wordt 1 uur bij 20-25° C geroerd. Isopropanol wordt toegevoegd, gevolgd door 10 het langzaam toevoegen van ijswater (600 ml). Het mengsel wordt onder verlaagde druk geconcentreerd en gefiltreerd. Het ruwe produkt wordt gedroogd en gechromatografeerd over silicagel (400 g). Elutie wordt uitgevoerd met een mengsel van aceton en raethyleenchloride.
De geschikte fracties worden samengevoegd en onder verlaagde druk 15 geconcentreerd, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt.
Voorbeelden CCXXXVII-CCL
" Met de methode uit Voorbeeld CCXXXVI, met onbe langrijke veranderingen,maar door uit te gaan van de 17-acetaat-, 20 17-butyraat-, 17-valeraat- of 17-benzoaatesters (Voorbeelden CCVII- CCX) van 21-chlc>r-9a-f luor-113,17a-dihydroxy-163-methyl-5a-pregnaan- 3.20- dion verkrijgt men de overeenkomstige trionesters, nl. de 17-acetaat-, 17-butyraat-, 17-valeraat- en 17-benzoaatesters van 2l-chloor-9a-fluor-17a-hydroxy-163-methyl-5a-pregnaan-3,11,20- 25 trion.
Met de algemene methode uit Voorbeeld CCXXXVI, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de 17-acetaat-, 17-propionaat-, 17-butyraat-, 17-valeraat- of 17-benzoaat-esters van 21-chloor-9a-fluor-113,17a-dihydroxy-16a-methyl-5a-preg-30 naan-3,20-dion en 2l-chloor-9a-fluor-113,17a-dihydroxy-5a-pregnaan- 3.20- dion (Voorbeelden CCXI-CCXX) verkrijgt men de overeenkomstige trionesters, nl. de 17-acetaat-, 17-propionaat-, 17-butyraat-, 17-valeraat of 17-benzoaatesters van 21 -chloor-9ot- fluor-17 ct-hydroxy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,11,20-trion en 21-chloor-9a-fluor-17a- 35 hydroxy-5a-pregnaan-3,11,20-trion.
81 0 0 46 7 63 -
T
Voorbeeld CCLI
9α,118,21 -Trichloor-17a-hydroxy-163-methy1-5a-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat (formule 4).
Trap i 5 Met de algemene methode uit Voorbeeld CCVI, trap 3, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van 17a,21-dihydroxy-160-methyl-5a-pregn-9(11)-een-3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat (Voorbeeld CCV) verkrijgt men 21-chloor-17α-hydroxy-168-methyl-5a-pregn-9(11)-een-3,20-dion 17-propionaat.
10 Trap 2 9a,118,21-Trichloor-l7α-hydroxy-168-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat
Een mengsel van 21-chloor-17a-hydroxy-168*-methyl 15 5a-pregn-9(11)-een-3,20-dion 17-propionaat (trap 1, 1,3 g) in chloroform (100 ml) en pyridine (1 ml) wordt op -10° C gekoeld. De chlooroplossing in tetrachloorkoolstof (40 ml, 1,15 eq.) wordt bij -10° C toegevoegd en het reactiemengsel wordt achtereenvolgens gewassen met koud waterig kaliumbisulfaat, water en koud waterig 20 kaliumbicarbonaat. Het organische extract wordt gedroogd en geconcentreerd en het residu wordt gechromatografeerd over silicagel.
De kolom wordt geëlueerd met een mengsel van aceton en methyleen-chloride. De geschikte fracties worden samengevoegd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij men de in de titel genoemde 25 verbinding verkrijgt.
Voorbeeld CCLII-CCLXV
Met de algemene methoden uit de Voorbeelden CCV en CCLI, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de 17-acetaat-, 17-butyraat-, 17-valeraat- en 17-benzoaat-30 esters van 17a,21-dihydroxy-16B-methylpregn-9(11)-een-3,20-dion (voorbeelden CXCX-CXCIV) verkrijgt men de overeenkomstige trige-chloreerde steroiden, nl. het 17-acetaat-, 17-butyraat-, 17-valeraat en 17-benzoaat van 9a,118,21-trichloor-17a-hydroxy-163-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion.
35 Met de algemene methode uit de Voorbeelden CCV
8 1 00 46 7 < * - 64 - en CCLI, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de 17-acetaat-, 17-propionaat-, 17-butyraat-, 17-valeraat- en 17-benzoaatesters van 17a,21-dihydroxy-16a-methyl-5a-pregn-9(ll)-een-3,20-dion en 17a,21-dihydroxy-5a-pregn-9(ll)-een-3,20-dion (Voor-5 beelden CXCV-CCIV) verkrijgt men de overeenkomstige trigechloreerde
sterolden, nl. de 17-acetaat-, 17-propionaat-, 17-butyraat-, 17-valeraat- en 17-benzoaatesters van 9a,ll$,21-trichloor-17a-hydroxy-16a-methyl-5a-pregna-3,20-dion en 9α,11 β, 21-trichloor-17a-hydroxy-5a-pregna-3,20-dion 1° Voorbeelden CCLXVI-CCLXXX
Met de algemene methode uit Voorbeeld CCCLXXXIII, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de 17-acetaat 21-mesylaat-, 17-propionaat 21-mesylaat-, 17-butyraat 21-mesylaat-, 17-valeraat 21-mesylaat- of 17-benzoaat 21-mesylaat 15 diesters van 9a-broom-llg,17a-21-trihydroxy-168-methyl-5a-pregnaan- 3.20- dion, 9a-broora-11β,17a,21-trihydroxy-16a-methy1-5a-pregnaan- 3.20- dion en 9a-broom-l1β 17a,21-trihydroxy-5a-pregnaan-3,20-dion (voorbeelden CCVI-CCXX, trap 1) verkrijgt men de overeenkomstige 9-ongesubstitueerde diesters, nl. de 17-acetaat 21-mesylaat-, 17- 20 propionaat 21-mesylaat, 17-butyraat 21-mesylaat-, 17-valeraat 21-mesylaat- of 17-benzoaat 21-mesylaat diesters van 118,17a,21-tri-hydroxy-168-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion, 11β 17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion en 11β,17a,21-trihydroxy-5a-pregnaan-3,2 0-dion.
25 Voorbeeld CCLXXXI
17a, 2l-Dihydroxy-16B-methyl-5a-pregn-9(11)-een-3,20-dion 17,21— dipropionaat,
Een oplossing van 17a,21-dihydroxy-16β-methy1-30 5a-pregn-9(ll)-een-3,20-dion 17-propionaat (Voorbeeld CXC, 2 g) in pyridine (8 ml) en propionzuuranhydride (4 ml) laat men gedurende de nacht bij 20-25° C staan. Het mengsel wordt vervolgens verdund met ijs en water, waarbij een neerslag wordt verkregen, dat wordt verzameld en gedroogd. Het ruwe produkt wordt gechromatogra-35 feerd over silicagel (200 g) en geëlueerd met mengsels van aceton 8 1 0 0 4 6 7
T
- 65 - en methyleenchloride. De geschikte fracties worden samengevoegd en geconcentreerd, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt.
Voorbeeld CCLXXXII
Met de algemene methode uit Voorbeeld CCLXXXI, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van azijnzuur-anhydride in plaats van propionzuuranhydride, verkrijgt men de overeenkomstige 21-ester, nl. 17a,21-dihydroxy-16β-methyl-5a-pregn-9(ll)-een-3,20-dion 17-propionaat 21-acetaat.
Voorbeelden CCLXXXIII en CCLXXXIV
Met de algemene methode uit de Voorbeelden CCLXXXI en CCLXXXII, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van 17a,21-dihydroxy-16a-methyl-5a-pregn-9(ll)-een-3,20-dion 17-propionaat (Voorbeeld CXCVI) verkrijgt men de overeenkomstige 17,21-diesters, nl. 17a,21-dihydroxy-16a-methyl-5a-pregn-9(ll)-een-3,20-dion 17-propionaat 21-acetaat en 17a,21-dihydroxy-16a-me thyl-5a-pregn-9(11)-een-3,2 0-dion 17,21-dipropionaat.
Voorbeelden CCLXXXV~en CCLXXXVI
Met de algemene methoden uit de Voorbeelden CCLXXXI en CCLXXXII, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van 17a,21-dihydroxy-5a-pregn-9(11)-een-3,20-dion 17-propionaat (Voorbeeld CCI), verkrijgt men de overeenkomstige 21-esters, nl. 17a,21-dihydroxy-5a-pregn-9(ll)-een-3,20-dion 17-propionaat 21-acetaat en 17a,21-dihydroxy-5a-pregn-9(ll)-een-3,20-dion 17,21-dipropionaat.
Voorbeelden CCLXXXVII-CCLXXXIX
Met de algemene methode uit Voorbeeld CCLXXXII, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de 17-butyraat-esters van 17a,21 -dihydroxy-16i3-methyl-5a-pregn-9(11)-een-3,20-dibn of 17a,21-dihydroxy-5a-pregnT9(11)-een-3,20-dion (Voorbeelden CXCII, CXCVOO en CCII) verkrijgt men de overeenkomstige 17,21-diesters, nl. de 17-butyraat 21-acetaat diesters van 17a,21-dihydroxy-16B-methyl-5a-pregn-9(11)-een-3,2 0-dion, 17a,21-dihydroxy-16a-methyl-5a-pregn-9(11)-een-3,20-dion of 17a,2l-dihydroxy-5a-pregn-9(11)-een-3,20-dion 81 00 467 - 66 -
Voorbeelden CCXC-CCXCVIII
Trap 1
Met de algemene methode uit Voorbeeld CCVI, trap 1, met onbelangrijke wijzigingen, maar door ïit te gaan van de 17-propionaat 21-acetaat, 17,21-dipropionaat- of 17-butyraat 21-acetaat diesters van 17a,21-dihydroxy-163-methyl-5a-preg-9(11)-een- 3.20- dion, 17a,21 -dihydroxy-16a-methyl-5a-pregn-9(ll)-een-3,20-dion en 17a,21-dihydroxy~5a-pregn-9(11)-een-3,20-dion (Voorbeelden CCLXXXI-CCLXXXIX) verkrijgt men de overeenkomstige broomhydrienen, nl. de 17-propionaat 21-acetaat-, 17,21-dipropionaat- of 17-butyraat 21-acetaat diesters van 9a-broom-11β,17α,21-trihydroxy-16 β-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion, 9a-broom-l1β,17a,2l-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion en 9a-broom-l1β,17a,21-trihydroxy-5a-pregnaan-3,20-dion,
Trap 2
Met de algemene methode uit Voorbeeld CCVI, trap 2, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de 17-propionaat 21-acetaat-, 17,21-dipropionaat- of 17-butyraat 21-acetaat diesters van 9a-broom-11β,17a,21-trihydroxy-16 β-raethyl-^•pregnaan-3,20-dion, 9a-broom-l^, 17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion en 9a-broom-l1β,17a,2l-trihydroxy-5a-pregnaan- 3.20- dion (trap 1) verkrijgt men de overeenkomstige 9,11-epoxyden nl. de 17-propionaat 21-acetaat-, 17,21-dipropionaat of 17-butyraat 21-acetaat diesters van 9,ll-epoxy-17a,21-dihydroxy-166~methyl-5a-pregnaan-3,20-dion, 9,11-epoxy-17α,21-dihydroxy16a-methy1-5α-preg-naan-3,20-dion en 9,1l-epoxy-17a,21-dihydroxy-5a-pregnaan-3,20-dion.
Trap 3 9a-Fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-16B-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17,21-dipropionaat (formule 4).
Een monster van 9,ll-epoxy-17a,21-dihydroxy-16B-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17,21-dipropionaat (trap 2) wordt bij -70° C toegevoegd aan een geroerd mengsel· van fluorwaterstof (9,2 g), methyleenchloride (6,6 ml) en water (3,57 ml). Het mengsel wordt 8100467 - 67 - *"* -aj- φ- 1 uur bij -70° C en daarna 1 uur bij -30° C geroerd, vervolgens op -70° C gekoeld en verdund met koud THF (14 ml). Het reactiemengsel wordt daarna uitgegoten in een koud geroerd mengsel van kaliumcarbo-naat, water en THF. De waterige fase wordt afgescheiden, verdund 5 met water en geëxtraheerd met methyleenchloride. De organische extracten worden gecombineerd, met water gewassen, gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt gechromato-grafeerd over silicagel (200 g), geëlueerd met een mengsel van aceton en methyleenchloride. De geschikte fracties worden samen-10 gevoegd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Kristallisatie van het residu uit hexaan en ether levert de in de titel genoemde verbinding op. Smpt. 147,5-147,6° C; KMR (CDCl3) 0,94, 1,16, 1,18, 1,36, 4,28, 4,57; CMR 14,51 δ; IR (suspensie) 3360, 1750, 1735, 1700, 1360, 1345, 1070, 1020, 1185, 1175, 975, 940 en 880 cm”1.
15 Het de algemene methode uit trap 3, met onbe langrijke veranderingen, maar door uit te gaan de 17-propionaat 21-acetaat- of 17-butyraat 21-acetaat diesters van 9,11-epoxy-17a, 21-dihydroxy-16S-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion (trap 2) verkrijgt men de overeenkomstige fluorhydrienen, bl, de 17-propionaat 21-20 acetaat- en 17-butyraat 21-acetaat diesters van 9a-fluor-ll,17a,21-trihydroxy-16g-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion.
Met de algemene methode uit trap 3, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de 17-propionaat 21-acetaat-, 17,21-dipropionaat- of 17-butyraat 21-acetaat diester 25 van 9,ll-epoxy-17a,21-dihydroy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion en 9,ll-epoxy-17a,21-dihydroxy-5a-pregnaan-3,20-dion (trap 2) verkrijgt men de overeenkomstige fluorhydrienen, nl. de 17-propionaat 21-acetaat-, 17,21-dipropionaat- of 17-butyraat 21-acetaat diesters van 9a-fluor-118,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 30 en 9a-fluor-118,17a,21-trihydroxy-5a-pregnaan-3,20-dion.
Voorbeeld CCXCIX
9a-Fluor-ll8,17a,21-trihydroxy-168-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat (formule 4) 35 Trap 1 8100467 - 68 - 9a-Fluor-l 13,170,21-trihydroxy-16β-methy1-5α- pregnaan-3,2 0-dion.
Een mengsel van 9a-fluor-113,17a,21-trihydroxy-163-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17,21-dipropionaat (Voorbeeld CCXC, 2,1 g) in methanol (70 ml) en waterig kaliumcarbonaat (10 %, 15 ml) wordt cirka 1 uur onder een stikstofatmosfeer geroerd. Daarna wordt het mengsel aangezuurd met azijnzuur, verdund met water en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het mengsel wordt gekoeld, de vaste stof wordt verzameld, met water gewassen en gedroogd, waarbij men 9a-fluor-113,17a,21-trihydroxy-16 β-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion verkrijgt.
Trap 2 9o-Fluor-l13,17a,21-trihydroxy-163-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat.
Een mengsel van 9a-fluor-113,17a,21-trihydroxy-163-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion (trap 1, 1,1 g) in THF (25 ml), dat triethylorthopropionaat (1,2 ml) en p-TSA (1,07 g) bevat, laat men cirka 1 uur bij 30° C staan en daarna voegt men zwavelzuur (2 N,
1,2 ml) toe. Het mengsel wordt nog ½ uur geroerd, daarna met kaliumcarbonaat (1 N, 7 ml) basisch gemaakt, met water verdund en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het neerslag wordt verzameld, opgelost in ethylacetaat, met saline gewassen, gedroogd en geconcentreerd, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt. Voorbeelden CCC-.CCCXIII
Trap 1
Met de algemene methode uit VoorbeeldCCXCIX, trap 1, met onbelangrijke veranderingen maar door uit te gaan van de 17,21-dipropionaat-, 17-propionaat 21-acetaat- en 17-butyraat 21-acetaat diesters van 9-fluor-llB,17a,21-trihydroxy-163-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion en 9a-fluor- 113,17a, 2 l-.trihydroxy-l 6a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion en 9a-fluor-113,17a,2l-trihydroxy-5a-pregnaan- 3,20-dion, (Voorbeelden CCXC-CCXCViii), verkrijgt men de overeenkomstige triolen, nl. de 9a-fluor-113,17a,21-trihydroxy-163-methyl- 8 1 0 0 4 6 7 >r /βί - 69 - 5ct-pregnaan-3,20-dion, 9a-fluor-l18,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion en 9a-fluor-l 18, ^a^l-trihydroxy-Sa-pregnaan-S^O-dion.
Trap 2 5 Met de algemene methode uit Voorbeeld CCXCIX, trap 2, met onbelangrijke veranderingen, maar door toepassing van trimethylorthoacetaat, triethylorthobutyraat, trimethylorthovale-raat of trimethylorthobenzoaat in plaats van trimethylorthopropio-naat verkrijgt men de overeenkomstige 17-esters, nl, de 17-acetaat-, 10 17-butyraat-, 17-valeraat- en 17-benzoaatesters van 9a-fluor-118,17a, 21-trihydroxy-16B-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion.
Met de algemene methode uit Voorbeeld CCXCIX, trap 2, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van 9<x-f luor-11 β, 17a, 21 - trihy droxy- 16a-methyl-5a-pregnaan-3,2 0-dion 15 en 9afluor-l18,17a,2l-trihydroxy-5a-pregnaan-3,20-dion verkrijgt
men de overeenkomstige 17Λ-esters, nl. de 17-acetaat-, 17-propionaat-, 17-butyraat-, 17-valeraat- of 17-benzoaatesters van 9a-fluor-118»17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion en 9a-fluor-118,17a,21-trihydroxy-5 a-pregnaan-3,20-dion 20 Voorbeeld CCCXIV
9 a-Fluor-118,17 a,21-trihydroxy-16 8-methy1-5a-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat 21-diwaterstoffosfaat (formule 4).
Een oplossing van 9a-fluor-118,17a,21-trihydroxy-25 168~methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat (Voorbeeld CCCII, 1 g) in THF (50 ml) wordt bij -50° C toegevoegd aan een geroerde oplossing van pyrofosforylchloride (0,65 ml) in THF (10 ml). Men laat de temperatuur langzaam tot -10° C oplopen, waarop men haar 5 uren houdt en dan 18 uren bij -4° C laat staan. Het mengsel wordt met 30 water verdund en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het neerslag wordt verzameld en opgelost in ethylacetaat. De oplossing wordt met saline gewassen, gedroogd en geconcentreerd, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt.
35 8100467 -f ^ - 70 - 5 10 15 20 25 30
Voorbeeld CCCXV 9a-Fluor-11β,17a,21-trihydroxy-16 β-methy1-5 a-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat 21-diwaterstoffosfaat (formule 4).
Fosforylchloride (8 g) wordt toegevoegd aan een oplossing van 9a-fluor-11β,17α,21-trihydroxy-16 β-me thy1-5 β-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat (Voorbeeld CCCIII, 4 g) in THF. De oplossing wordt op -10° C gekoeld, pyridine (0,65 g) wordt langzaam toegevoegd en men laat het mengsel langzaam opwarmen tot 20-25° C en cirka 6 uren staan. Daarna wordt het mengsel verdund met ijswater en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het neerslag wordt verzameld, met water gewassen en in waterige methanol gesuspendeerd. Natriumhy-droxyde (0,1 N) wordt toegevoegd tot pH 9,0. De waterige oplossing wordt met ethylacetaat geëxtraheerd, vervolgens met verdund zoutzuur aangezuurd. Het neerslag wordt verzameld, met water gewassen en in ethylacetaat opgelost. De ethylacetaat oplossing wordt met saline gewassen, gedroogd en geconcentreerd, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt. Voorbeelden CCCXVI-CCCXXVIII Met de lagemene methoden uit de Voorbeelden CCCX1V en CCCXV, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de 21-hydroxysteroiden uit de Voorbeelden CCXCIX-CCCXIII (kolom BBB) verkrijgt men de 21-diwaterstoffosfaatesters uit kolom CCC. Voorbeeld Kolom BBB Kolom CCC CCCXVI CCC 9a-Fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-16β-methyl 5a-pregnaan-3,20-dion 17-acetaat 21-diwater-stoffosfaat CCCXVII CCXCIX 9 a-Fluor-110,17a,21-trihydroxy-16β-me thy1- 5a-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-di-waterstoffosfaat CCCVIII CCCI 9a-Fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-168-methyl- 5a-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat 21-diwaterstoffosfaat CCCX1X CCCIV 9a-fluor-110,17a,21-trihydroxy-16a-methyl- 35 8100467 ·>* <* - 71 -
Voorbeeld Kolom BBB Kolom CCC
5a-pregnaan-3,20-dion 17-acetaat 21-di-waterstoffosfaat 5 10 15 20
CCCXX CCCV CCCXXI CCCVI CCCXXII CCCVII CCCXXIII CCCVIII CCCXXIV CCCIX cccxxv cccx CCCXXVI CCCXI CCCXXVII CCCXII CCCXXVIII CCCXIII
25 9a-Fluor-l 1(3,17a, 21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-di-waterstoffosfaat 9α-Fluor-116,17a,21-trihydroxy-16a-methy1-5a-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat 21-di-waterstoffosfaat 9a-Fluor-l16»17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat 21-di-waterstoffosfaat 9 a-Fluor-116,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat 21-di-waterstoffosfaat 9a-Fluor-116,17a,21-trihydroxy-5 a-pregnaan- 3.20- dion 17-acetaat 21-diwaterstoffosfaat 9 a-Fluor-116,17a,21-trihydroxy-5a-pregnaan- 3.20- dion 17-propionaat 21-diwaterstoffosfaat 9 a-Fluor-116,17a,21-trihydroxy-5a-pregnaan- 3.20- dion 17-butyraat 21-diwaterstoffosfaat 9 a-Fluor-116,17a,21-trihydroxy-5 a-pregnaan- 3.20- dion 17-valeraat 21-diwaterstoffosfaat 9a-Fluor-l16,17a,21-trihydroxy-5a-pregnaan- 3.20- dion 17-benzoaat 21-diwaterstoffosfaat
Voorbeeld CCCXXIX
9a-Fluor-l16,17a,21-trihydroxy-16β-methy1-5a-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-dinatriumfosfaat (formule 4).
30 Een fijngemalen monster van 9a-fluor-116,17a,21- trihydroxy-16β-methy1-5a-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-diwater-stoffosfaat (Voorbeeld CCCXVI, 5 g) wordt gesuspendeerd in water (50 ml) en geroerd, terwijl natriumhydroxyde (1 N) tot pH 9 wordt toegevoegd. De oplossing wordt gefiltreerd en gevriesdroogd, waar-35 bij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt.
81 00 46 7 **) f ^
Voorbeelden CCCXXX-CCCXLIII
- 72 -
Met de algemene methode uit Voorbeeld CCCXXIX, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de 21-diwaterstoffosfaatesters uit de Voorbeelden CCCXIV-CCCXXVIII 5 (kolom DDD), verkrijgt men de overeenkomstige 21-dinatriumfosfaat-esterzouten uit kolom EEE.
Voorbeeld Kolom DDD Kolom EEE
CCCXXX CCCXVII 9 a-Fluor-113,17a,21-trihydroxy-16 β-methy 1- 5a-pregnaan-3,20-dion 17-acetaat 21-dina-10 triumfosfaat CCCXXXI CCCXVIII 9a-Fluor-l 1β, na^l-trihydroxy-ieB-methyl-
Sa-pregnaan-S ,20-dion 17-butyraat 21-di-natriumfosfaat CCCXXXII CCCXIV 9a-Fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-16B-methyl- 15 5a-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat 21-dina- triumfosfaat CCCXXXIII CCCXV 9a-Fluor-l1β,17a,2l-trihydroxy-163-methyl- 5a-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat 21-di-natriumfosfaat 20 CCCXXXIV CCCXIX 9 a-Fluor-11β,17a,21-trihydroxy-16a-methyl- 5a-pregnaan-3,20-dion 17-acetaat 21-di-natriumfosfaat CCCXXXV CCCXX 9a-Fluor-l1β,17a,2l-trihydroxy-16a-methyl- 5a-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-di-25 natriumfosfaat CCCXXXVI CCCXXI 9a-Fluor-11β,17α,21-trihydroxy-16a-methyl-5a- pregnaan-3,20-dion 17-butyraat 21-dina-triumfosfaat
CCCXXXVII CCCXXII
30 9a-Fluor-11β,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat 21-dina-triumfosfaat
CCCXXXVIII CCCXXIII
9a-Fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat 21-di-natriumfosfaat 35 CCCXXXIX CCCXXIV 9 a-Fluor-11β,17a,21-trihydroxy-5a-pregnaan- 8 1 0 0 46 7 - 73 - - 73 - Voorbeeld Kolom DDD Kolom EEE 3,20-dion 17-acetaat 21-dinatriumfosfaat CCCXL CCCXXV 9a-Fluor-l10,17a,21-trihydroxy-5a-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-dinatriumfosfaat 5 CCCXLI CCCXXVI 9a-Fluor-l10,17a,2l-trihydroxy-5a-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat 21-dinatriumfosfaat CCCXLII CCCXXVII 9 a-Fluor-110,17a,21-trihydroxy-5a-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat 21-dinatriumfosfaat 10 CCCXLIII CCCXXVIII 9 a-Fluor-110,17a,21-trihydroxy-5a-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat 21-dinatriumfosfaat
Voorbeeld CCCXLIV
9a-Fluor-l10,17a,21-trihydroxy-16 0-methy1-5 a-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-hemisuccinaat (formule 4).
15 20 25 30
Een mengsel van 9a-fluor-110,17a,21-trihy-droxy-160-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat (Voorbeeld CCXCIX, 5,4 g) en bamsteenzuuranhydride (5,6 g) in pyridine (46 ml) wordt gedurende de nacht bij 20-25° C geroerd. Daarna wordt het reactiemengsel langzaam uitgegoten in een geroerd mengsel van ijswater (1 liter), dat zoutzuur (46 ml) bevat. Het neerslag wordt verzameld, grondig met water gewassen en gedroogd, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt.
Voorbeelden CCCXLV-CCCLVIII
Met de algemene methode uit Voorbeeld CCCXLIV, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de 21-hydroxysterolden uit de Voorbeelden CCXCIX-CCCXIII (kolom FFF), verkrijgt men de 21-hemisuccinaatesters uit kolom GGG. Voorbeeld Kolom FFF Kolom GGG
CCCXLV CCC 9a-Fluor-l10,17a,21-trihydroxy-16 0-raethyl- 5a-pregnaan-3,20-dion 17-acetaat 21-hemisuccinaat CCCXLVI CCCI 9a-Fluor-116,17a,21-trihydroxy-16 0-methy1- 5a-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat 21-hemisuccinaat CCCXLVII CCCXI 9a-Fluor-ll0,17a,21-trihydroxy-160-methyl- 35 8100467 '•S 4? « Voorbeeld Kolom FFF Kolom GGG - ΊΑ - 5 10 15 20 25 30
CCCXLVIII CCCXLIX CCCL CCCLI CCCLII CCCLIII CCCLIV CCCLV CCCLVI CCCLVII CCCLVIII
CCCIII CCCIV cccv CCCVI CCCVII CCCVIII CCCIX cccx CCCXI CCCXII CCCXIII
5a-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat 21-hemi-succinaat 9a-Fluor-113,17a,21-trihydroxy-163-methyl-5a-pregnaan-3 # 20-dion 17-benzoaat 21-hemi-succinaat 9a-Fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-16a-methy1-5a-pregnaan-3,20-dion 17-acetaat 21-hemi-succinaat 9a-Fluor-l1β,17a,2l-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-hemi succinaat 9a-Fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat 21—hemi-succinaat 9a-Fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat 21-hemi-succinaat 9 a-Fluor-11β,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat 21-hemi-succinaat 9a-Fluor-l13,17a,21-trihydroxy-5a-pregnaan- 3.20- dion 17-acetaat 21-hemisuccinaat 9 α-Fluor-11β,17a,21-trihydroxy-5 a-pregnaan- 3.20- dion 17-propionaat 21-hemisuccinaat 9a-Fluor-11β,17α,21-trihydroxy-5a-pregnaan- 3.20- dion 17-butyraat 21-hemisuccinaat 9 α-Fluor-11β,17α,21-trihydroxy-5a-pregnaan- 3.20- dion 17-valeraat 21-hemisuccinaat 9α-Fluor-11β,17a,21-trihydroxy-5a-pregnaan- 3.20- dion 17-benzoaat 21-hemisuccinaat
Voorbeeld CCCLIX 9a-Fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-16B-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-natriumhemisuccinaat (formule 4).
8100467 35 >· ifc ** - 75 -
Een oplossing van 9a-fluor-11β,17a,21- tri-hydroxy-16β-methyl-5ct-pregnaan-3,2 0-dion 17-propionaat 21-hemi-succinaat (Voorbeeld CCCXLIV, 1,63 g) in aceton (10 ml) wordt met water (10 ml) verdund en een oplossing van natriumbicarbonaat (0,248 g 1,0 eg.) in water (13,5 ml) wordt toegevoegd. Het mengsel wordt onder verlaagde druk geconcentreerd en gevriesdroogd, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt.
5
Voorbeelden CCCLX-CCCLXXIII
10
Met de algemene methode uit Voorbeeld CCCLIX, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de 21-hemisuccinaatesters uit de Voorbeelden CCCXLV-CCCLVIII (kolom HHH), verkrijgt men de 21-natriumhemisuccinaatesterzouten uit Kolom III. Voorbeeld Kolom HHH Kolom III
CCCLX CCCXLV 9a-Fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-16 β-methyl- 15 5a-pregnaan-3,20-dion 17-acetaat 21-natrium-hemisuccinaat
CCCIiXI
CCCXLVI
20
CCCLXII
CCCXLVII
CCCLXIII
CCCXLVIII
25
CCCLXIV
CCCXLIX
CCCLXV
CCCL
30
CCCLXVI
CCCLI
35
CCCLXVII
CCCLII
9a-Fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-16a~methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat 21-na-triumhemisuccinaat 9a-Fluor-l1β,17a,2l-trihydroxy-168-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat 21-natrium-hemisuccinaat 9a-Fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-16β-methy1-5a-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat 21-na-triumhemisuccinaat 9a-Fluor-118,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-acetaat 21-natrium-hemi succinaat 9a-Fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-16a-me thy1-5a-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-na-triumhemisuccinaat 9 a-Fluor-11β,17α,21-trihydroxy-16a-methy1-5a-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat 21-natrium-hemisuccinaat 9a-Fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-16a-methyl- 8100467
Voorbeeld Kolom HHH
^ V
- 76 -
Voorbeeld Kolom HHH ^ V - 76 - 25 30 5 10 15
CCCLXVIII CCCLIII CCCLXIX CCCLIV CCCLXX CCCLV CCCLXXI CCCLVI CCCLXXII CCGLVII CCCLXXIII CCCLVIII
20
Kolom III 5a-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat 21-na-triumhemisuccinaat 9 a-Fluor-118,17 a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat 21-na-triumhemi succlnaat 9a-Fluor-l 1β, 17a,21-trihydroxy-5a-pregnaan- 3.20- dion 17-acetaat 21-natriumhemisucci-naat 9a-Fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-5a-pregnaan- 3.20- dion 17-propionaat 21-natriumhemi-succinaat 9a-Fluor-l13,17a,21-trihydroxy-5a-pregnaan- 3.20- dion 17-butyraat 21-natriumhemisuccinaat 9a-Fluor-ll3,17 a, 21 -trihydroxy-5 a-pregnaan- 3.20- dion 17-valeraat 21-natriumhemisuccinaat 9a-Fluor-l13,17a,21-trihydroxy-5a-pregnaan- 3.20- dion 17-benzoaat 21-natriumhemisucci-naat
Voorbeelden CCCLXXIV-CCCLXXXII
Met de algemene methode uit Voorbeeld CCLI, trap 2, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de 17-propionaat 21-acetaat, 17,21-dipropionaat of 17-butyraat 21-acetaatdie sters van 17a,21-dihydroxy-16 β-methy1-5a-pregn-9(11) — een-3,20-dion, 17a,21-dihydroxy-16a-methyl-5a-pregn-9(1l)-een- 3,20-dion en 17a,21-dihydroxy-5a-pregn-9(ll)-een-3,20-dion (Voorbeelden CCLXXXI-CCLXXXIX) verkrijgt men de overeenkomstige 9,11-dichloordiesters, nl. de 17-propionaat 21-acetaat-, 17,21-dipropionaat- of 17-butyraat 21-acetaatdiesters van 9a,118-dichloor-17a, 2l-dihydroxy-168-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion, 9α,11β-dichloor-17a,21-dihydroxy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion en 9a,118-di-chloor-17a,21-dihydroxy-5 a-pregnaan-3,20-dion.
8 1 0 0 4 6 7 35 > ** - 77 -
Voorbeeld CCCLXXXIII
118,17α,21-Trihydroxy-16 8-methy1-5 α-pregnaan-3,20-dion 17,21-dipro-pionaat (formule 4).
5 Een oplossing van 9a-broom-118,17a,21-tri- hydroxy-168~®ethyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17,21-dipropionaat (Voorbeeld CCXCI, trap 1, 15,6 g) in DMF (90 ml), dat mercaptoazijnzuur (12 ml) bevat, wordt tijdens het toevoegen van waterig chroomsul-faat (35 ml) bij 20-25° C geroerd. Het chroomsulfaat wordt bereid 10 uit chroomzuursulfaat (26,9 g) en zink (70 g, met een maaswijdte van 0,210 mm), 16 uren onder stikstof in water (66 ml) geroerd. Het steroidreactiemengsel wordt verscheidene uren geroerd en daarna met water (400 ml) verdund en gefiltreerd. Het ruwe produkt wordt gedroogd en gechromatografeerd over silicagel (670 g), elutie vindt 15 plaats met een mengsel van aceton en methyleenchloride. De geschikte fracties worden samengevoegd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij men de in de titel genoemde verbinding verkrijgt.
Voorbeelden CCCLXXXIV en CCCLXXXV
Met de algemene methode uit Voorbeeld 20 CCCLXXXIII, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van de 17-propionaat 21-acetaat- of 17-butyraat 21-acetaat diesters van 9a-broom-11β,17a,21-trihydroxy-16 β-me thy1-5a-pregnaan- 3,20-dion (Voorbeelden CCXC en CCXCII, trap 2) verkrijgt men de overeenkomstige 9-ongesubstitueerde diesters, nl. de 17-propionaat 25 21-acetaat- of 17-butyraat 21-acetaat diesters van 118,17a,21-trihydroxy-168-methy1-5a-pregnaan-3,20-dion.
Voorbeelden CCCLXXXVI-CCCXCI
Met de algemene methode uit Voorbeeld CCCL-XXXIII, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te 30 gaan van de 17-propionaat 21-acetaat-, 17,21-dipropionaat- of 17-butyraat 21-acetaat diesters van 9a-broom-118,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion en 9a-broom-118,17a,21-trihydroxy-5a-pregnaan-3,20-dion (Voorbeelden CCXCIII-CCXCVIII, trap 1) verkrijgt men de overeenkomstige 9-ongesubstitueerde diesters, nl. de 35 17-prcS.onaat-,21-acetaat-, 17,21-dipropionaat- of 17-butyraat 81 00 46 7 * - 78 -
21-acetaat diesters van 11β,17α,21-trihydroxy-16a-methy1-5 α-preg-naan-3,20-dion en 11β,17a,21-trihydroxy-5a-pregnaan-3,20-dion. Voorbeelden CCCXCII-CDVI
Met de algemene methode uit Voorbeeld CCVI, 5 trap 3, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van het 21-mesylaat uit de Voorbeelden CCLXVI-CCLXXX (kolom JJJ) verkrijgt men de 21-chloorsteroïden uit kolom KKK.
Voorbeeld Kolom JJJ Kolom KKK CCCXCII CCLXVI 21-Chloor-11β,17α-dihydroxy-16β-methy1-5a- 10 CCCXCIII CCLXVII pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-Chloor-l1β,17a-dihydroxy-16β-methy1-5 α- CCCXCIV CCLXVIII pregnaan-3,20-dion 17-acetaat 21-Chloor-11β,17a-dihydroxy-163-methyl-5a- 15 cccxcv CCLXIX pregnaan-3,20-dion 17-butyraat 21-Chloor-11β,17a-dihydroxy-168-methyl-5a- CCCXCVI CCLXX pregnaan-3,20-dion 17-valeraat 21-Chloor-11β,17-dihydroxy-165-methyl-5a- CCCXCV1I CCLXXI pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat 21-Chloor-11β,17α-dihydroxy-16 α-methy1-5 α- 20 CCCXCVIII CCLXXII pregnaan-3,20-dion 17-acetaat 21-Chloor-l1β,17a-dihydroxy-16a-methyl-5a- CCCXCIX CCLXXIII pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-Chloor-l1β,17a-dihydroxy-l6a-methyl-5a- 25 CD CCLXXIV pregnaan-3,20-dion 17-butyraat 21-Chloor-11β,17α-dihydroxy-16a-methy1-5 a- CDI CCLXXV pregnaan-3,20-dion 17-valeraat 21-Chloor-11β,17α-dihydroxy-16 α-methy1-5 α- CDU CCLXXVI pregnaan-3,20-dion 17-benzoaat 21-Chloor-l1β,17a-dihydroxy-5a-pregnaan- 30 CDI II CCLXXVII 3,20-dion 17-acetaat 21-Chloor-l1β,17α-dihydroxy-5α- pregnaan- CDIV CCLXXVIII 3,20-dion 17-propionaat 21-Chloor-l1β,17a-dihydroxy-5a-pregnaan- 35 CDV CCLXXIX 3,20-dion 17-butyraat 21-Chloor-11β,17 a-dihydroxy-5a-pregnaan- 00 46 7
Tr * * - 79 -
Voorbeeld Kolom JJVJ Kolom KKK
3.20- dion 17-valeraat CDVI CCLXXX 21-Chloor-11β,17a-dihydroxy-5a-pregnaan- 3.20- dion 17-benzoaat
Voorbeeld CDVII
21-Chloor-6a,9a-difluor-11β, 17a-dihydroxy-16B-methyl-5β-pregnaan- 3,20-dion 17-propionaat (formule 1).
Trap 1 6 o,9 cHDifluor-11β,17α,21-trihydroxy-16 β-methy1-5 B-pregnaan-3,20-dion.
Een oplossing van 6a,9a-difluor-118,17a,21-tri-hydroxy-16B~methyl-5B-pregnaan-3,20-dion 17,21-diacetaat (formule 1, Voorbeeld LXXXI, 14,2 g) in methanol (530 ml) wordt gekookt, waardoor zuurstof wordt verwijderd, onder stikstof op 25° C gekoeld en daarna met tevoren met stikstof gespoeld kaliumcarbonaat (10 %, 76 ml) gemengd. Het mengsel wordt 1 uur bij 20-25° C geroerd, daarna met azijnzuur (4,8 ml)-geneutraliseerd, met water verdund en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het produkt wordt verzameld en gedroogd, waarbij men 6a,9α-difluor-11β,17a,21-trihydroxy-16β-methy1-5B-pregnaan-3,20-dion verkrijgt. KMR (CDCl^) 1,08, 1,25, 1,30, 4,3- 4,5 en 5,0 S.
Trap 2 6a,9a-Difluor-11β,17a,21-trihydroxy-16 β-methy1-5 B-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat.
6a, 9a-Dif luor-11β, 17a, 21-trihydroxy-16B-methyl-5B-pregnaan-3,20-dion (trap 1, 10,2 g) wordt met de orthoester-methode uit Voorbeeld II omgezet in het overeenkomstige 17-propionaat, DLC Rf = 0,46 (10 % aceton-methyleenchloride).
Trap 3 6a,9a-Difluor-11β,17a,21-trihydroxy-163-methyl-5B-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat.
81 00 46 7 "S <3 - 80 -
Met de algemene methode uit Voorbeeld XXVIII, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van het 21-hydroxysterold uit trap 2, verkrijgt men 6a,9a-difluor-118,17a,21-trihydroxy-168-methyl-58-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-mesy-5 laat.
Trap 4 21-Chloor-6a,9a-difluör-118,17a-dihydroxy-16 3~ methyl-58-pregnaan-3,20-dion 17-propiönaat.
10 Met de algemene methode uit Voorbeeld XXXIII, met onbelangrijke veranderingen, maar door uit te gaan van het 21-raesylaat uit trap 3, verkrijgt men de in de titel genoemde verbinding. Smpt. 212,8° C; KMR (CDCl^) 0,95, 1,18, 1,30, 1,39, 4,45 en 5,0 <5.
15 Voorbeeld CDVIII
6a,9a-Difluor-118,17a,21-trihydroxy-168-methy1-5 8-pregnaan-3,20-dion 17,21-dipropionaat (formule 1).
Met de algemene methoden uit Bereiding 9 en 20 Voorbeeld CCLXXXI, maar door uit te gaan van 6g,9a-difluor- 118,17a,21-trihydroxy-168-methyl-5B-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat (formule 1, Voorbeeld CDVII, trap 2, 3,67 g) verkrijgt men een ruw produkt. Dit wordt gechromatografeerd over silicagel (400 g) gepakt in aceton en methyleenchloride (verhouding 5/95). De elutie wordt 25 uitgevoerd met aceton en methyleenchloride (verhouding 5/95, 51) gevolgd door 1 1, verhouding 10/90, waarbij fracties van 200 ml worden verzameld. De geschikte fracties worden samengevoegd en geconcentreerd. Kristallisatie uit aceton en hexaan levert de in de titel genoemde verbinding op. Smpt. 209,5-210° C; KMR (CDCl^) 0,93, 30 1,16, 1,19, 1,30, 1,35, 4,45, 4,28 en 4,81 6.
100467
Claims (5)
- 2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbinding is 9a-fluor-l1β,17a,21-trihydroxy-5S-preg- 35 81 0 0 46 7 •s * - 82 - naan-3,20-dion 17-propionaat, 9a-fluor-118,17a,21-trihydroxy-58-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat, 21-chloor-9a-fluor-118#17a-dihydroxy-58-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat, 21-chloor-9a-fluor-17a-hydroxy-58-pregnaan-3,11,20-trion 17-propionaat, 9a-5 fluor-118,17a,21-trihydroxy-168-methyl-58-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat, 2l-chloor-9a-fluor-118,17a-dihydroxy-168-methyl-58-pregnaan-3,20-dion 17-acetaat, 2l-chloor-9a-fluor-118»17a-dihy-droxy-168-methyl-58-pregnaan-3,20-dion 17-butyraat, 21-chloor-9a-f luor-113,17a-dihydroxy-l 6 β-me thy 1-5 8-pregnaêin-3,20-dion 17-vale-10 raat, 9α,118»21-trichloor-17a-hydroxy-16 8-methyl-5 8-pregnaan-3,20- dion 17-propionaat, 21-chloor-9a-fluor-118,17a-dihydroxy-168-methyl-58~pregnaan-3,20-dion 17-propionaat, 2l-chloor-9a-fluor-17a-hydroxy-168-methyl-58-pregnaan-3,11,20-trion,17-propionaat, 9a-fluor-118, 17a-dihydroxy-16β-methy1-58-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat, 15. l-broom-9a-f luor-118»17a-dihydroxy-168-methyl-5 8-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat, 21-chloor-9a-fluor-118»17a-dihydroxy-6a-methyl-58-pregnaan-3,20-dion 17-valeraat, 21-chloor-9a-fluor-17a-hydroxy-6a-methy1-5β-pregnaan-3,11,20-trion 17-valeraat, 6a,9a-difluor-118»17a, 21-trihydroxy-168-methy1-5 8-pregnaan-3,2O-dion 17,21-diacetaat, 20 6a,9a-difluor-17a,21-dihydroxy-168-methyl-58-pregnaan-3,11,20- trion 17,21-diacetaat, 9a-fluor-118,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-58-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat, 2i-broom-9a-fluor-118,17a-dihydroxy-16a-methyl58-pregnaan-3,20-dion 17-propionaat, 9 a-fluor-118»17a-dihydroxy-16a-methy1-5 8-pregnaan-3,20-dion 17-pro-25 pionaat, 21-chloor-9a-fluor-118,17a-dihydroxy-16a-methyl-58-pregnaan- 3,20-dion 17-propionaat, 9a-fluor-l18,17a,21-trihydroxy-16a-methyl-53-pregnaan-3,20-dion 17,21-dipropionaat, 9a-fluor-110,17a,21-tri-hydroxy-58-pregnaan-3,20-dion 17,21-dipropionaat, 118,17a,21-tri-hydroxy-16a-methyl-58-pregnaan-3,20-dion 17,21-dipropionaat, 21-30 chloor-6a,9a-difluor-l18»17a-dihydroxy-168-methyl-58-pregnaan-3,20-dion 17 propionaat en 6a,9a-difluor-118,17a,21-trihydroxy-168-me-thy1-5 8-pregnaan-3,2 0-dion 17,21-dipropionaat. 3. 58-9,11-Epoxysteroid met de formule 2, waarin 1*2» Rg, R^, Ri6a» Ri6g' Ri7# R21 en ^ de in conclusie 1 aangegeven 35 betekenis hebben. 8100467 >* V & - 83 - 4. 5β-Δ9 ^11^-steroid met de formule 3, waarin r2, Rg, R?, R16q, R16g, *17, R21 en ^ de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben.
- 5. Verbinding volgens conclusie 4, met het ken-5 merk, dat de verbinding is 17a,21-dihydroxy-160-methy1-50-pregn- 9(11)-een-3,20-dion 17,21-dipropionaat, 17g,21-dihydroxy-16 β-me thyl-53-pregn-9(11)-een-3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat en 21-chloor-17a-hydroxy-16β-methy1-56-pregn-9(11)-een-3,20-dion 17-propionaat. 6. 5a-Steroïd gekenmerkt door de formule 4, 10 waarin R2, Rg, Ry* Rgf ^11# ^16α^ ^16β^ ^17* r2j* ^ ^ conclusie 1 aangegeven betekenis hebben.
- 7. Verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de verbinding is 21-chloor-9a-fluor-l16,na-dihydroxy-iee-methyl-Sa-pregnaan-S^O-dion 17-propionaat en 9a-fluor-ll8,17a,21- 15 trihydroxy-168-methyl-5a-pregnaan-3,20-dion 17,21-dipropionaat. 9(11) 8. 5α-Δ -21 hydroxysteroid gekenmerkt door de formule 4E, waarin Rg, R^, κ16α» Rjgg# RJ7 en ^ de ^-n conclusie 1 aangegeven betekenis hebben. •9. Werkwijze voor het bereiden van een 58-steroxd 20 met het kenmerk, dat men een verbinding bereidt met de formule 1 zoals omschreven in conclusie 1, doordat men (1) een verbinding met de formule IA hydrogeneert bij aanwezigheid van een hydrogeneringskatalysator en (2) het 58-isomeer scheidt van het 5a-isomeer, 25 waarbij in de formules R2, Rg,R?, Rg, Ru» Rlga, Rlgg, R1?, R21, ^ en --- de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben.
- 10. Werkwijze voor het bereiden van een 56-9,11-epoxysteroid met het kenmerk, dat men een verbinding bereidt met de formule 2 zoals omschreven in conclusie 3 doordat men 30 (1) een verbinding met de formule 2A hydrogeneert bij aanwezigheid van een hydrogeneringskatalysator en (2) het 58-isomeer scheidt van het 5a-isomeer, waarbij in de formules R2, Rg, R?, R16a, R16g/ R17» r2i» % en ΣΖΖ de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben.
- 11. Werkwijze voor het bereiden van een 5β-Δ^ - 81 00 46 7 *·. * - 84 - 5 10 15 20 25 30 steroid met het kenmerk, dat men een verbinding bereidt met de formule 3 zoals omschreven in conclusie 4, doordat men (1) een verbinding met de formule 3a hydrogeneert bij aanwezigheid van een hydrogeneringskatalysator en (2) het 5B-isomeer scheidt van het 5a-isomeer, waarbij in de formules R^, R17' R21' ^ en--- de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben. 12. Werkwijze voor het bereiden van een 5α-17α, 21-dihydroxysteroïd, met het kenmerk, dat men een verbinding bereidt met de formule 4D doordat men 4 (1) de zijketen van een Δ -17a-21-dihydroxy-20- ketosterold met de formule 4A beschermt door reactie met een alde- 4 e hyde met de formule R-CHO onder vorming van een Δ ,17,21 -bschermd steroid met de formule 4B, 4 (2) de Δ -dubbele binding reduceert met een metaalamine onder vorming van een 5a-17a,21-besohermd steroid met de formule 4C en (3) de 17,21-beschermende groep verwijdert, waar bij in de formules R2, R^, R?, Rjga en Rjgg de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben en R een waterstofatoom of alkylgroep met 1 t/m 4 koolstofatomen voorstelt. 13. Tppisch preparaat voor het behandelen van ontstekingen, met het kenmerk, dat het preparaat als werkzaam bestanddeel een verbinding volgens conclusie 1-8 c.q. bereid met de werkwijze volgens conclusie 9-12 bevat. 14. Verbindingen en werkwijzen en daarbij toegepaste, verkregen en verkrijgbare verbindingen zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden, alsmede daaruit bereide c.q. vervaardigde therapeutische preparaten. 0 0 4 6 7The Upjohn Company, te Kalamazoo, Michigan, Ver.St.v.AmerikarRxt = o ... O-CO- R,? v Rifco^,CHR \ ‘*R? 4B Rfe =0The Upjohn Company, te Kalamazoo, Michigan, Ver.St.v.Amerika 81 0 0 4 6 7
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11740180 | 1980-01-31 | ||
| US06/117,401 US4318853A (en) | 1980-01-31 | 1980-01-31 | 9β,11β-Epoxy-5β-corticoids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8100467A true NL8100467A (nl) | 1981-09-01 |
Family
ID=22372732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8100467A NL8100467A (nl) | 1980-01-31 | 1981-01-30 | 17 alfa-acyloxy-5 beta-corticoiden en 17 alfa-acyloxy- 5 alfa corticoiden. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4318853A (nl) |
| JP (1) | JPS56122398A (nl) |
| KR (1) | KR850001208B1 (nl) |
| AU (1) | AU538883B2 (nl) |
| BE (1) | BE887323A (nl) |
| CA (1) | CA1155108A (nl) |
| CH (1) | CH644614A5 (nl) |
| DE (1) | DE3102397A1 (nl) |
| DK (1) | DK39281A (nl) |
| ES (1) | ES8300342A1 (nl) |
| FR (1) | FR2475048A1 (nl) |
| GB (1) | GB2070016B (nl) |
| GR (1) | GR73511B (nl) |
| IT (1) | IT1193576B (nl) |
| NL (1) | NL8100467A (nl) |
| PH (2) | PH16525A (nl) |
| SE (1) | SE8100563L (nl) |
| ZA (1) | ZA8118B (nl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3243482A1 (de) * | 1982-11-22 | 1984-05-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6(alpha)-methylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
| EP0245357B1 (en) * | 1985-10-23 | 1991-08-07 | The Upjohn Company | Angiostatic steroids |
| NL8900507A (nl) * | 1989-03-02 | 1990-10-01 | Philips Nv | Versterkerschakeling met verzadigingsdetectie. |
| CA2139549A1 (en) * | 1994-01-28 | 1995-07-29 | Kazumi Ogata | Corticoid derivatives and pharmaceutical and cosmetic compositions |
| GB2302807A (en) * | 1995-07-04 | 1997-02-05 | Surtech Int Ltd | Method and composition for treating atopic eczema |
| DE19737348C2 (de) | 1997-08-27 | 2002-07-25 | Dan-Gabriel Vulpescu | Neue Clindamycin und Clotrimazol enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
| HUE046243T2 (hu) | 2008-05-28 | 2020-02-28 | Reveragen Biopharma Inc | Nem-hormonális NF-KB szteroid modulátorok betegség kezelésére |
| EP2556083A4 (en) | 2010-04-05 | 2013-12-04 | Validus Biopharma Inc | NONHORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-KAPPA-B FOR DISEASE TREATMENT |
| CN102225959B (zh) * | 2011-04-29 | 2012-11-07 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种16β-甲基-17α-羟基孕甾-3,20-二酮化合物及其合成方法 |
| WO2017004205A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Reveragen Biopharma, Inc. | NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-κB FOR TREATMENT OF DISEASE |
| US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2831874A (en) * | 1954-04-20 | 1958-04-22 | Gnrd Patent Holdings Ltd | Improvements in the preparation of 17:21-diacyloxy-2:4-dibromo-3:11:20-triketoallopregnanes |
| US2854465A (en) * | 1955-02-18 | 1958-09-30 | Ciba Pharm Prod Inc | Process for the manufacture of halogen-pregnanes and dehalogenation products thereof |
| DE1195748B (de) * | 1961-06-24 | 1965-07-01 | Vismara Francesco Spa | Verfahren zur Herstellung von 1'-substituierten 17alpha, 21-(1'-Alkoxy)-methylendioxysterioden |
| US3681410A (en) * | 1970-08-07 | 1972-08-01 | Syntex Corp | Process for preparing 17{60 -hydroxy-20-keto and 17{60 ,21-dihydroxy-20-keto pregnanes and derivatives and intermediates thereof |
-
1980
- 1980-01-31 US US06/117,401 patent/US4318853A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-01-02 ZA ZA00810018A patent/ZA8118B/xx unknown
- 1981-01-16 GB GB8101407A patent/GB2070016B/en not_active Expired
- 1981-01-16 CA CA000368713A patent/CA1155108A/en not_active Expired
- 1981-01-21 AU AU66513/81A patent/AU538883B2/en not_active Ceased
- 1981-01-24 PH PH25134A patent/PH16525A/en unknown
- 1981-01-26 GR GR63960A patent/GR73511B/el unknown
- 1981-01-26 DE DE3102397A patent/DE3102397A1/de not_active Withdrawn
- 1981-01-27 IT IT19360/81A patent/IT1193576B/it active
- 1981-01-28 SE SE8100563A patent/SE8100563L/ not_active Application Discontinuation
- 1981-01-29 ES ES498938A patent/ES8300342A1/es not_active Expired
- 1981-01-29 DK DK39281A patent/DK39281A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-01-30 JP JP1178381A patent/JPS56122398A/ja active Pending
- 1981-01-30 FR FR8101828A patent/FR2475048A1/fr active Granted
- 1981-01-30 KR KR1019810000285A patent/KR850001208B1/ko active IP Right Grant
- 1981-01-30 CH CH62681A patent/CH644614A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-30 BE BE0/203661A patent/BE887323A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-01-30 NL NL8100467A patent/NL8100467A/nl not_active Application Discontinuation
-
1983
- 1983-06-21 PH PH29092A patent/PH19579A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH16525A (en) | 1983-11-10 |
| US4318853A (en) | 1982-03-09 |
| BE887323A (fr) | 1981-07-30 |
| PH19579A (en) | 1986-05-26 |
| AU538883B2 (en) | 1984-08-30 |
| GB2070016A (en) | 1981-09-03 |
| FR2475048A1 (fr) | 1981-08-07 |
| JPS56122398A (en) | 1981-09-25 |
| ES498938A0 (es) | 1982-11-01 |
| GB2070016B (en) | 1983-09-14 |
| SE8100563L (sv) | 1981-08-01 |
| CA1155108A (en) | 1983-10-11 |
| DE3102397A1 (de) | 1981-12-24 |
| IT8119360A0 (it) | 1981-01-27 |
| AU6651381A (en) | 1981-08-06 |
| FR2475048B1 (nl) | 1984-11-16 |
| IT1193576B (it) | 1988-07-08 |
| KR850001208B1 (ko) | 1985-08-20 |
| CH644614A5 (de) | 1984-08-15 |
| DK39281A (da) | 1981-08-01 |
| GR73511B (nl) | 1984-03-07 |
| ES8300342A1 (es) | 1982-11-01 |
| ZA8118B (en) | 1982-01-27 |
| KR830005263A (ko) | 1983-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4124707A (en) | 7α-Halogeno-3,20-dioxo-1,4-pregnadienes, methods for their manufacture, their use as anti-inflammatory agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| US4267173A (en) | Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| KR890000761B1 (ko) | 스테로이드의 방향성 헤테로사이클릭 에스테르 및 이의 제조방법 | |
| DE69702450T2 (de) | 21-substituierte progesteron derivate als antigestagene | |
| US4076708A (en) | Process for the preparation of 7α-halogeno-3-oxo-4-dehydro steroids and novel 7α-halogeno derivatives produced thereby | |
| US4619921A (en) | Polyhalogeno-steroids | |
| US4172132A (en) | 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| NL8100467A (nl) | 17 alfa-acyloxy-5 beta-corticoiden en 17 alfa-acyloxy- 5 alfa corticoiden. | |
| US4336200A (en) | 17α-Acyloxy-5β-corticoids | |
| IE50829B1 (en) | 6alpha-fluoro-9alpha-chloro-prednisolone-17,21 diesters,pharmaceutical compositions containing them and intermediates | |
| DD214134A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 6,16-dimethylkortikoiden | |
| US4201778A (en) | 6-Acyloxy-1,4,6-pregnatrienes, their use as anti-inflammatory agents, methods for their manufacture, and 6-oxo-1,4-pregnadiene intermediates | |
| US4024131A (en) | 16-Methyl-9α-halo steroid esters, ethers and preparation thereof | |
| EP0004765B1 (en) | Corticosteroid anti-inflammatory agents, their use and methods for their preparation | |
| IE46047B1 (en) | Polyhalogenated steroids | |
| US3845085A (en) | Steroids of the pregnane series | |
| CA1160623A (en) | Alkylated pregnanes, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4427591A (en) | Reduced A ring-Δ9(11) -corticoids | |
| US4185101A (en) | 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| US3980680A (en) | Process for the preparation of 21-desoxy-17-acyloxy-4-pregnenes and of 21-iodo-21-desoxy-17-acyl oxy-4-pregnene intermediates useful therein | |
| US3933799A (en) | 11β-Halo-9,12-unsubstituted-C19 -steroids | |
| KR840000155B1 (ko) | 6α, 9α-디플루오로-16-메틸-프레드니솔론 17, 21-디에스테르의 제조방법 | |
| US3931167A (en) | Process for the manufacture of 3-keto-6-azido-4,6-bis-dehydro-steroids and intermediates useful therein | |
| KR950009107B1 (ko) | 프레그난 유도체의 제조방법 | |
| US3414589A (en) | 1'-cyclobuteno-(3', 4'; 16alpha, 17alpha) derivatives of the pregnane series |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |