KR800001478B1 - Process for 1,2,4 triazole nucleosides - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 항바이럴 제제(Antiviral agent)인 유명한 화합물로 다음 일반 구조식으로 표시되는 3-치환 1,2,4 트리아졸을 출발물질로 사용하는 1,2,4 트리아졸 뉴크리오 사이드 유도체의 제조 방법에 관한 것으로 일반식으로 표시하면 다음과 같다.The present invention provides a 1,2,4 triazole nucleoside derivative using a 3-substituted 1,2,4 triazole represented by the following general structural formula as a famous compound which is an antiviral agent as a starting material. It is related to the general formula as follows.
상기식에서 G는 펜토 후라노실 부분을 의미하며, R1은 시아노, 카르복스 아미도, 티오 카르복스 아미도, 메틸 카르복시 레이트, 카르복스 아미독실 카르복스, 아미딘 또는 생리학적으로 허용되는 후자기의 산부가염을 의미한다.Wherein G is a pentofuranosyl moiety, R 1 is cyano, carbox amido, thiocarbox amido, methyl carboxylate, carbox amidoxyl carbox, amidine or the physiologically acceptable latter Means acid addition salts.
본 발명은 또한 상기 화합물과 유사한 0-아실화 화합물과 5′-포스페이트 및 3′,5′-싸이크릭포스페이트 뿐만아니라, 포스페이트의 암모니움 및 알칼리 금속염을 함유한다.The present invention also contains similar 0-acylated compounds and 5'-phosphates and 3 ', 5'- cyclic phosphates, as well as ammonium and alkali metal salts of phosphates.
이들 화합물의 구조식은 다음과 같다.The structural formula of these compounds is as follows.
상기식에서 R1은 상기에서 설명한 바와같은 의미를 가지며, R2또는 R3중 어느 하나는 수소를 의미하고, 나머지 하나는 5′-포스페이트와 3′,5′-환상포스페이트 또는 수산기를 의미한다.In the formula, R 1 has the meaning as described above, either R 2 or R 3 means hydrogen, and the other means 5′-phosphate and 3 ′, 5′-cyclic phosphate or hydroxyl group.
본 발명에 의한 화합물은 항비랄성(Antiviral activity)을 나타내며 비아실화 또는 디브록화된(deblocked) 구조의 화합물은 종래의 뉴크리오사이드 항비랄성제보다 큰 수용성을 나타낸다.The compounds according to the invention exhibit antiviral activity and the compounds of the bisylated or deblocked structure exhibit greater water solubility than conventional nucleoside antiviral agents.
본 발명의 1-(β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스 아미드 뉴크티오 사이드는 항종양성 뿐만아니라 항비랄성의 큰 스펙트럼을 나타낸다.The 1- (β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carbox amide nucleoside of the present invention exhibits a large spectrum of antiviral as well as antitumoral properties.
메틸 1,2,4-트리아졸-3-카르복시레이트와 3-시아노-1,2,4-트리아졸은 1,2,4-트리아졸 뉴크리오 사이드의 합성 과정에서 출발물질로 한다.Methyl 1,2,4-triazole-3-carboxylate and 3-cyano-1,2,4-triazole are used as starting materials for the synthesis of 1,2,4-triazole nucleosides.
전자의 화합물은 Latuija PSR Zinatnu Akad. Vestis. Kim Ser(1965) [2] 204-08(참조 C.A 63, 1243, 1965)에 소개된 시펜스와 그린 스테인스(Cipens and Grinsteins′)의 공정에 따라 3-시아노-1,2,4-트리아졸을 산화시킨 다음 생성된 산을 에스텔화시킴으로써 쉽게 제조할 수 있다.The former compound is Latuija PSR Zinatnu Akad. Vestis. According to the process of Cipens and Grinsteins ′ introduced in Kim Ser (1965) [2] 204-08 (see CA 63, 1243, 1965) 3-cyano-1,2,4- It can be easily prepared by oxidizing the triazole and then esterifying the resulting acid.
3-시아노-1,2,4-트리아졸은 Cipens etal. Supra에 소개된 많은 단계의 합성에 의하여 제조할 수 있으며, 더욱 편리하게는 시아노겐과 하이드라진을 부가 반응시켜 1-시아노포름 아미딘산 하이드라지드를 얻은 다음 트리아틸 오르도포르 메이트와 산 촉매환 폐쇄에 의하여 3-시아노 화합물을 제조한다.3-cyano-1,2,4-triazole is described by Cipens et al. It can be prepared by the synthesis of many stages introduced in Supra, more conveniently, by addition reaction of cyanogen and hydrazine to give 1-cyanoform amidine hydrazide, followed by closure of triatyl orthoformate and acid catalyst ring To prepare a 3-cyano compound.
메틸 1,2,4-트리아졸-3-카르복시레이트는 35℃에서 감압하에 산촉매의 존재하에 헥사메틸 시라잔과의 반응에 의하여 생성되며 이를 0-아실화할로슈가 GX와 반응시켜 0-벤조일레이트 1-(β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스텔과 5-카르복실산 메틸 에스텔의 혼합물을 제조하는 것으로 이들 공정의 반응식은 다음과 같다.Methyl 1,2,4-triazole-3-carboxylate is produced by reaction with hexamethyl sirazane in the presence of an acid catalyst at 35 ° C. under reduced pressure, whereby 0-acylated haloche reacts with GX to produce 0-benzoylate. To prepare a mixture of 1- (β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester and 5-carboxylic acid methyl ester, the reaction scheme of these processes is as follows. .
상기 반응식에서 BZ는 벤조일을 의미한다.In the above scheme, B Z means benzoyl.
3-카르복실산 메틸 에스텔은 분별결정 또는 시리카겔상에서 컬럼 크로마토 그래피에 의하여 분리한다.3-carboxylic acid methyl ester is separated by column chromatography on fractional crystals or silica gel.
디벤졸화와 아미노화에 의하여 1-(β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스 아미드를 생성한다.Dibenzolation and amination result in 1- (β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxamide.
본 발명 합성의 좋은 방법은 0-아실브록크된 슈가(1-0-아세틸-2,3,5-트리-0-벤조일-β-D-리보프라노즈)와 치환된 트리아졸을 산촉매 융합시킨 다음 디브로킹(deblocking)과 아미노화(Aminolysis)시키는 것으로서 이들의 반응식은 다음과 같다.A good method of synthesizing the present invention is an acid catalyst fusion of substituted triazoles with 0-acylblocked sugars (1-0-acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-β-D-ribopranose). Following deblocking and aminolysis, the reaction schemes are as follows.
AC는 CH3CO-를 의미하며, Bx는 C6H5CO-를 의미한다. 융합은 선택적으로 3-시아노-1,2,4-트리아졸과 이루어지고 3-시아노-1-(2,3,5-트리-0-아세틸-β-D-티보후라노실)-1,2,4-트리아졸은 수성 암모니아의 존재하에서 과산화 수소와의 반응에 의하여 활성 3-카르복스 아미도 뉴크리오사이드로 전환시키는 것으로 메틸 1,2,4-트리아졸-3-카르복시레이트와 융합이 이루어질 때 보다는 수율이 작다.AC means CH 3 CO- and B x means C 6 H 5 CO—. Fusion is optionally with 3-cyano-1,2,4-triazole and 3-cyano-1- (2,3,5-tri-0-acetyl-β-D-tibofuranosyl) -1 , 2,4-triazole is converted to active 3-carboxamido nucleoside by reaction with hydrogen peroxide in the presence of aqueous ammonia and fused with methyl 1,2,4-triazole-3-carboxylate Yield is smaller than when this is done.
3-시아노-1-(2,3,5-트리-0-아세틸-β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸은 실릴화 또는 융합공정에 의하여 얻을 수 있지만 본 발명의 중간체로 유용한 트리에틸아민의 존재하에서 하이드로겐 설피드와의 반응과 디아실화에 의하여 활성 1-(β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-티오 카르복스 아미드 뉴크리오사이드를 생성시킴과 유사한 방법으로 뉴크리오 사이드 1,2,4-트리아졸-3-카르복스 아미딘은 3-시아노-1,2,4-트리아졸 뉴크리오 사이드로부터 3-카르복스 아미독심의 중간체를 생성시키거나 생성시키지 않는것에 관계없이 제조할 수 있는 것으로 이들의 반응식은 다음과 같다.3-cyano-1- (2,3,5-tri-0-acetyl-β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole may be obtained by silylation or fusion process, but the present invention Active 1- (β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-thiocarboxamide by reaction with a hydrogen sulfide and diacylation in the presence of triethylamine useful as an intermediate of In a similar manner to generating nucleosides, nucleoside 1,2,4-triazole-3-carbox amidine is 3-carboxes from 3-cyano-1,2,4-triazole nucleosides. Regardless of whether or not intermediates of amidoxime are produced, their reaction schemes are as follows.
상기 반응식에서 G는 상기에서 설명한 바와같이 글리코실분을 의미한다.In the above scheme, G means glycosyl powder as described above.
카르복스 아미딘은 카르복스 아미독실 중간체를 포함하는 합성으로부터 유리 형태에서 얻어진다.Carbox amidine is obtained in free form from a synthesis comprising a carbox amidoxyl intermediate.
이와 반대로 좋은 제법은 염화암모니움 존재하에서 3-시아노 화합물로부터 직접 그의 염화수소염의 형태에서 카르복스 아미딘을 생성하며 다른 액리학적 수용산 부가염(예를들면 취화수소, 요로화수소, 구연산, 환산, 인산부가염)은 이온 교환에 의하여 또는 중탄산 나트륨으로 염화수소염을 중화시킨다음 생성되는 유리 카르복스 아미딘을 적당한 산과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.In contrast, a good preparation produces carboxamidine in the form of its hydrochloride salt directly from the 3-cyano compound in the presence of ammonium chloride and other physiologically soluble addition salts (e.g., hydrogen sulfide, hydrogen iodide, citric acid, conversion, Phosphoric acid addition salts) can be obtained by ion exchange or by neutralizing the hydrogen chloride with sodium bicarbonate and then reacting the resulting free carbox amidine with a suitable acid.
본 발명의 3-카르복스 아미도, 3-티오 카르복스 아미도와 3-카르복스 아미딘 뉴크리오 사이드는 대응하는 5′-포스페이트 또는 포스페이트의 암모니움 또는 알칼리 금속염으로 전환시킬 수 있으며, 처리할 수 있다.The 3-carbox amido, 3-thiocarbox amido and 3-carbox amidine nucleosides of the present invention can be converted to the ammonium or alkali metal salts of the corresponding 5'-phosphates or phosphates and treated. have.
유사한 방법으로 본 발명의 중간체인 3-메틸 카르복시레이트, 3-시아노와 3-카르복스 아미독실 화합물의 5-포스페이트를 트리아졸 아그리콘의 3부위에 작용시키기 전에 형성시킴으로써 활성 뉴크리오사이드를 형성시킨다.In an analogous manner, active nucleosides are formed by forming 5-phosphates of the intermediates of the invention, 3-methyl carboxylate, 3-cyano and 3-carboxamidoxyl compounds, before acting on three sites of triazole aglycone. .
본 분야에 숙련된 사람은 뉴크리오 사이드를 인산화시키는 방법을 충분히 잘 알고 있다.One skilled in the art knows enough how to phosphorylate nucleosides.
본 발명을 구체적으로 설명하면 1-(β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스 아미드의 5′ 포스페이트는 1-(β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스텔을 트리메틸 포스페이트에서 POCl3과 반응시킨 다음 얼음물에서 가수분해에 의하여 유리 5-포스페이트를 생성시킴으로써 형성되는 것이다.Specifically, the 5 'phosphate of 1- (β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxamide is 1- (β-D-ribofuranosyl)- It is formed by reacting 1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester with POCl 3 in trimethyl phosphate followed by hydrolysis in ice water to produce free 5-phosphate.
암모니움염의 형성과 메틸 에스텔의 아미노화는 수성 암모니아와의 처리에서 격렬히 일어난다.The formation of ammonium salts and the amination of methyl esters occur violently in treatment with aqueous ammonia.
알칼리 금속염 또는 1-(β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스 아미드 뉴크리티드의 유리 5-포스페이트는 포스페이트의 암모니움염으로부터 이온 교환수지에 의하여 얻을 수 있다.Free 5-phosphate of alkali metal salts or 1- (β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxamide nucleotides can be obtained by ion exchange resins from the ammonium salt of phosphate have.
세포 조직 이전의 강화를 위하여 본 발명의 활성 카르복스 아미도, 티오 카르복스 아미도와 카르복스 아미딘 화합물의 3,5-싸이클포스페이트는 대응하는 5-포스페이트의 디싸이크로헥실 카르보디 이미드(DCC)화에 의하여 견고하게 한다. 선택적으로 시아노, 메틸 카르복시레이트와 카르복스 아미도옥실 5′-포스페이트 중간체는 아그리콘의 3부위에 작용되기 전에 환화시킴으로써 상기의 활성 싸이클 뉴크리오티드를 형성시킨다.The 3,5-cyclphosphate of the active carbox amido, thiocarbox amido and carbox amidine compounds of the present invention for the strengthening of cell tissue transfer can be converted to the corresponding 5-phosphate dicyclohexyl carbodiimide (DCC). It is hardened by). Optionally, cyano, methyl carboxylate and carbox amidooxyl 5′-phosphate intermediates form the active cycle nucleotides by cyclization before they are acted on three sites of aglycone.
싸이클 포스페이트는 유리형태 또는 암모니움 또는 알칼리 금속염의 형태에서 5′-포스페이트의 경우에서와 같이 적용시킬 수 있다.The cycle phosphate can be applied as in the case of 5'-phosphate in free form or in the form of ammonia or alkali metal salts.
본 발명이, 특별히 그리코실분의 2′,3′와 5′ 하이드록시를 차단하는 아세틸 또는 벤조일을 설명하는 동안 어떠한 아실기도 본 발명 활성제의 합성에 탈화수소 반응과 같은 부반응으로부터 이들 하이드록시를 보호하기 위하여 아실기를 사용함을 알 수 있는 것이다.While the present invention specifically describes acetyl or benzoyl which blocks 2 ', 3' and 5 'hydroxy fractions of glycosyls, any acyl protects these hydroxy from side reactions such as dehydrogenation in the synthesis of the active agents of the present invention. It can be seen that the use of acyl group to do.
Biochim et Biophys Acta 148, 106(1967)의 Sutherland et al에 보고된 바에 의하면 싸이클 뉴크리오티드의 아실화는 세포조직의 이전을 강화시킨다고 되어 있다.As reported by Sutherland et al. Of Biochim et Biophys Acta 148, 106 (1967), acylation of cycle nucleotides enhances cell transfer.
유사한 방법으로 본 발명의 뉴크리오티드와 뉴크리오 사이드 유리그리코실 하이드록실은 강화된 용해도를 위하여 아실화시킬 수 있는 것으로, 예를들면 도실, 메실, 브로실, 니실등과 같은 알킬 또는 알카릴 설포닐기를 사용하여 동일한 결과를 얻는다.In a similar manner, the nucleotides and nucleoside freeglycosyl hydroxyls of the invention can be acylated for enhanced solubility, e.g. alkyl or alkaline sulphates such as dosyl, mesyl, brosyl, nisyl, etc. The same result is obtained using a polyyl group.
상기에서 설명한 슈가 시약의 1-탈기는 실릴화 공정에서 아세틸 또는 할로를 특징으로 하는 동안 어떠한 탈기분도 부산물을 분리할 목적으로 사용함을 알 수 있는 것이다.It can be seen that the 1-degassing of the sugar reagent described above is used for the purpose of separating by-products from any degassing while characterized by acetyl or halo in the silylation process.
상기 참조의 실시예에서 β-D-리보후라노실과 키로후라노실분이 언급되고 있지만, 본 발명에서는 다른 그리코실분, 즉 2′-디옥시-β-D-리보후라노실-2′-디옥시-α-D-리보후라노실과 β-D-아라비노 후라노실을 사용할 수 있음을 알 수 있는 것이다.Although β-D-ribofuranosyl and kifuranosyl powder are mentioned in the examples of the above reference, other glycosyl powders are used in the present invention, that is, 2′-deoxy-β-D-ribofuranosyl-2′-deoxy- It can be seen that α-D-ribofuranosyl and β-D-arabino furanosyl can be used.
2-디옥시트리아졸 뉴크리오사이드 슈가를 사용하는 경우에는 2-디옥시-1,3,5-트리-0-아세틸-3-리보후라노스, 2-디옥시-3,5-디-0-(파라토루오일)-D-리보후라노실 클로라이드를 테트라 하이드로 후란에서 초산수은과 처리하여 생성되는 화합물을 포함한다.When using 2-dioxytriazole nucleoside sugar, 2-dioxy-1,3,5-tri-0-acetyl-3-ribofuranos, 2-dioxy-3,5-di-0 And compounds produced by treating-(paratoluoyl) -D-ribofuranosyl chloride with mercury acetate in tetrahydrofuran.
아라비노실 트리아졸 뉴크리오 사이드는 2,3,5-트리-0-벤질-D-아라비노-후라노실 클로라이드를 사용한 실릴화공정에 의하여 제조할 수 있다.Arabinosyl triazole nucleosides can be prepared by a silylation process using 2,3,5-tri-0-benzyl-D-arabino-furanosyl chloride.
본 발명의 리보후라노실 트리아졸의 생물학적 활성과 치환된 아라비노 후라노실 트리아졸에서의 활성은 다음과 같이 나타난다.The biological activity of the ribofuranosyl triazole of the present invention and the activity in the substituted arabino furanosyl triazole are shown as follows.
지금까지 알려진 “Ara-A”와 “Ara-C”의 항비랄성의 관점에서 유사하게 대응하는 2-디옥시-β-D-리보후라노실 트리아졸의 생물학적 활성은 5-요도-2′-디옥시우리딘의 지금까지 알려진 항비랄성에 의하여 암시된 것이다.In view of the antiviral properties of “Ara-A” and “Ara-C”, the biological activity of the corresponding 2-dioxy-β-D-ribofuranosyl triazoles so far known is 5-uredo-2′-di. It is implied by the antivirality known to date of oxyuridine.
본 발명의 리보후라노실 트리아졸은 특히 헬퍼스형 1 및 2와 같은 DNA세균에 효력을 나타낸다.Ribofuranosyl triazoles of the present invention are particularly effective against DNA bacteria such as helpers types 1 and 2.
이들 화합물을 다음 실시예 16infra에서 바이러스를 시험할 때 아무런 항비랄성이 나타나지 않으며 분명히 효소가 조직 배양에 존재할 수 없기 때문에 그리코실분의 트랜스 2-산소원자가 결핍된 유리 뉴크리오 사이드를 인과 화합시킨다. 따라서 이들 뉴크리오 사이드는 인과 화합하여 처리전에 활성 5′-포스페이트를 형성하며 선택적으로 5′-포스페이트는 처리전에 환화될 수 있으며 VIVO분열에서 활성 5′-포스페이트 메타보리트를 생성한다.These compounds are combined with the phosphorus free nucleosides lacking the trans 2-oxygen atom of the glycosyl fraction, since no antivirality is apparent when testing the virus in Example 16 infra and apparently no enzyme can be present in tissue culture. Thus these nucleosides combine with phosphorus to form active 5′-phosphate prior to treatment and optionally 5′-phosphate can be cyclized prior to treatment and generate active 5′-phosphate metabolites in VIVO cleavage.
인결합화 공정은 상기에서 설명한 리보리드 제조공정과 같다.Phosphorylation process is the same as the above-described ribolide manufacturing process.
본 발명은 다음 실시예에 따라 더욱 상세하게 설명된다.The invention is explained in more detail according to the following examples.
본 실시예에서 다른 추론이 없는 한 모든 부와 퍼센테이지는 중량비율이며 모든 온도는 섭씨온도를 의미하고, 모든 공정은 회전식 증발기에서 35℃ 감압하에서 수행된다.In this example, all parts and percentages are by weight and all temperatures mean degrees Celsius unless otherwise inferred, and all processes are performed at 35 ° C. under reduced pressure in a rotary evaporator.
[실시예 1]Example 1
[1-(2,3,5-트리-0-벤조일-β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스텔과 1-(2,3,5-트리-0-벤조일-β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-5-카르복실산 메틸 에스텔(실리화 공정)][1- (2,3,5-tri-0-benzoyl-β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester and 1- (2,3,5 -Tri-0-benzoyl-β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-5-carboxylic acid methyl ester (silication step)]
(A) 메틸 N-(트리메틸실릴)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트의 제법(A) Preparation of methyl N- (trimethylsilyl) -1,2,4-triazole-3-carboxylate
메틸 1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트(14.0g, 1.0m mole)의 현탁액과 헥사메틸디시라잔(100ml)을 암모니아 생성이 끝날때까지(Ca 2시간) 교반하면서 환류시킨다.A suspension of methyl 1,2,4-triazole-3-carboxylate (14.0 g, 1.0 m mole) and hexamethyldisirazane (100 ml) are refluxed with stirring until ammonia production is complete (Ca 2 h).
과잉 헥사메틸 디시라잔을 감압하에서 제거하여 메틸 1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트의 N-트리메틸 시릴유도체 20.6g(100%)를 얻는다.Excess hexamethyl disyrazane is removed under reduced pressure to give 20.6 g (100%) of N-trimethyl silyl derivative of methyl 1,2,4-triazole-3-carboxylate.
(B) 할로 슈가와리보실화(B) Halo Sugawaribosilization
메틸 N-(트리메틸실릴)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트(20.6g, 110m mole)과 2,3,5-트리-0-벤조일-D-리보후라노실 브로마이드(52.2g, 100m mole)이 무수 아세토 나이트릴(300ml)에 함유된 용액을 3일동안 25℃에서 방치한다.Methyl N- (trimethylsilyl) -1,2,4-triazole-3-carboxylate (20.6 g, 110 m mole) and 2,3,5-tri-0-benzoyl-D-ribofuranosyl bromide (52.2 g, 100 m mole) was left in anhydrous acetonitrile (300 ml) for 3 days at 25 ° C.
용액을 제거하고 잔유물을 에탄올로부터 재결정화한다.The solution is removed and the residue is recrystallized from ethanol.
에틸 아세테이트-에탄올로부터 재결정하고 실리카겔상에서 크로로폼과 여과물을 컬럼 크로마토 그래피하여 융점이 137-139℃인 순수한 1-(2,3,5-트리-0-벤조일-β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스텔(25.1g, 44.0%)를 얻는다.Recrystallization from ethyl acetate-ethanol and column chromatography of the chloroform and the filtrate on silica gel resulted in pure 1- (2,3,5-tri-0-benzoyl-β-D-ribofuranosyl having a melting point of 137-139 ° C. ) -1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester (25.1 g, 44.0%) is obtained.
실리카겔 컬럼으로부터 빨리 이동하는 성분을 에탄올로부터 결정화하여 융점이 112-124℃인 1-(2,3,5-트리-0-벤조일-β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-5-카르복실산 메틸 에스텔(13.2g, 23.1%를 얻는다).The fast moving component from the silica gel column is crystallized from ethanol to give 1- (2,3,5-tri-0-benzoyl-β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-tria having a melting point of 112-124 ° C. Sol-5-carboxylic acid methyl ester (13.2 g, 23.1% is obtained).
[실시예 2]Example 2
[1-(2,3,5-트리-0-벤조일-β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스텔(융합공정).][1- (2,3,5-tri-0-benzoyl-β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester (fusion step).]
1,2,4-트리아졸-3-카르복시레이트(12.7g, 100m mole)과 1-0-아세틸-2,3,5-트리-0-벤조일-β-D-리보후라노스(55,4g, 110m mole)를 오일욕상에서 160-165℃를 유지하면서 가열한다.1,2,4-triazole-3-carboxylate (12.7 g, 100 m mole) and 1-0-acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-β-D-ribofuranose (55,4 g , 110m mole) is heated in an oil bath while maintaining 160-165 ℃.
슈가를 녹인 후 비스(P-니트로페닐) 포스페이트(400mg)을 교반하면서 주가하여 혼합물을 감압하에서 15-20분동안 160-165℃로 가열시킨다.After the sugar is dissolved, bis (P-nitrophenyl) phosphate (400 mg) is added to the mixture with stirring to heat the mixture to 160-165 ° C. for 15-20 minutes under reduced pressure.
잔유물을 에틸 아세테이트 에탄올로부터 결정화하여 융점이 137-139℃인 생성물 42.5g(74.5%)을 얻는다.The residue is crystallized from ethyl acetate ethanol to give 42.5 g (74.5%) of product having a melting point of 137-139 ° C.
[실시예 3]Example 3
[1-(2,3,5-트리-0-아세틸-β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스텔][1- (2,3,5-Tri-0-acetyl-β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester]
1,2,4-트리아졸-3-카르복시레이트(12.7g,0.10mole)과 1,2,3,5-테트라-0-아세틸-β-D-리보후라노스(31.8g, 0.10mol)를 슈가가 녹을 때까지 오일중탕에서 160-165℃를 유지하면서 가열한다.1,2,4-triazole-3-carboxylate (12.7 g, 0.10 mole) and 1,2,3,5-tetra-0-acetyl-β-D-ribofuranose (31.8 g, 0.10 mol) Heat at 160-165 ° C in an oil bath until the sugar melts.
비스(P-니트로페닐) 포스페이트(250mg)를 주가하여 160-165℃로 가열하고 감압하에서 15-20분간 교반을 계속한다.Bis (P-nitrophenyl) phosphate (250 mg) was added stock and heated to 160-165 ° C. and stirring continued for 15-20 minutes under reduced pressure.
잔유물을 뜨거운 벤젠에 용해시키고 용액을 여과한 다음 싸이크로헥산을 여과물에 주가하여 융점이 107-109℃인 결정생성물(30.0g, 77.8%)를 얻는다.The residue is dissolved in hot benzene and the solution is filtered and then cyclohexane is added to the filtrate to give a crystal product (30.0 g, 77.8%) with a melting point of 107-109 ° C.
[실시예 4]Example 4
[1-(β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스텔][1- (β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester]
1-(2,3,5-트리-0-벤조일-β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸에스텔(25.0g, 43.8m mol)과 나트륨 메톡사이드(400mg)가 메탄올(200ml)에 용해된 용액을 45분 동안 환류시킨다.1- (2,3,5-tri-0-benzoyl-β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester (25.0 g, 43.8 m mol) and sodium The solution of methoxide (400 mg) dissolved in methanol (200 ml) was refluxed for 45 minutes.
용액을 BiO-Red AG 50-X2(H)로 처리하여 중성화하고 여과한다음 여과물을 농축하여 시럽으로 만든다. 시럽을 메탄올-메틸-아세테이트로부터 결정시켜 융점이 117-119℃인 생성물 8.9g(70.5%)를 얻는다.The solution is neutralized by treatment with BiO-Red AG 50-X2 (H), filtered and the filtrate is concentrated to a syrup. The syrup is determined from methanol-methyl-acetate to give 8.9 g (70.5%) of product having a melting point of 117-119 ° C.
[실시예 5]Example 5
(A) 1-(β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스 아미드.(A) 1- (β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carbox amide.
[방법 1][Method 1]
1-(2,3,5-트리-0-벤조일-β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸에스텔(16.0g, 28.0m mol)이 메탄올(300ml, 0℃에서 무수 암모니아로 미리 포화시킴)에 함유된 용액을 밀봉 압력 후라스크에서 3일동안 25℃로 유지시킨다.1- (2,3,5-tri-0-benzoyl-β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester (16.0 g, 28.0 m mol) is methanol The solution contained in (300 ml, pre-saturated with anhydrous ammonia at 0 ° C.) is kept at 25 ° C. for 3 days in a sealing pressure flask.
용매를 제거시키고 생성물을 에탄올로부터 결정하여 융점이 174-176℃인 물질 6.7g(98%)를 얻는다.The solvent is removed and the product is determined from ethanol to give 6.7 g (98%) of material having a melting point of 174-176 ° C.
(B) 1-(β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드(B) 1- (β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxamide
[방법 2][Method 2]
1-(2,3,5-트리-0-아세틸-β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸에스텔(10.0g, 26.0m mol)이 메탄올(70ml)에 0℃에서 무수 암모니아와 0℃에서 포화된 용액을 밀폐된 압력 후라스크에서 18시간동안 25℃로 방치한다.1- (2,3,5-tri-0-acetyl-β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester (10.0 g, 26.0 m mol) is methanol (70 ml) in anhydrous ammonia at 0 ° C. and a saturated solution at 0 ° C. are left at 25 ° C. for 18 hours in a closed pressure flask.
생성물을 에탄올로부터 결정시켜 1-(β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드(5.70g, 90.0%)를 얻는다.The product is determined from ethanol to give 1- (β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxamide (5.70 g, 90.0%).
(C) 1-(β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스 아미드(C) 1- (β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxamide
[방법 3][Method 3]
3-시아노-1-(2,3,5-트리-0-아세틸-β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸(705mg, 2.0m mol) 28% 암모니아 수용액(20ml)와 30% 과산화수소(3.0ml)의 혼합물을 6시간동안 25℃로 교반한다. 30% 과산화수소의 3.0ml부를 주가하고 25℃에서 교반을 12시간동안 계속한다.3-cyano-1- (2,3,5-tri-0-acetyl-β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole (705 mg, 2.0 mmol) 28% aqueous ammonia solution (20 ml ) And 30% hydrogen peroxide (3.0 ml) are stirred at 25 ° C. for 6 hours. 3.0 ml parts of 30% hydrogen peroxide were added to the stock and stirring was continued at 25 ° C. for 12 hours.
과잉의 과산화수소에 과잉의 프라티늄 블랙을 추가하여 파괴시키고 용액을 여과한 다음 여과물을 증발 건조시킨다. 잔유물을 메탄올에 용해시키고 실리카겔(5.0g)을 용액에 추가시킨다.Excess hydrogen peroxide is added to destroy the excess platinum black, the solution is filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in methanol and silica gel (5.0 g) is added to the solution.
용매를 구축하여 제거시키고 실리카겔 혼합물을 실리카겔 컬럼상에 응용한다.The solvent is built up and removed and the silica gel mixture is applied on a silica gel column.
에틸 아세테이트-메탄올(1:1)로 처리하여 1-(β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스 아미드(250mg, 51.2%)를 얻는다.Treatment with ethyl acetate-methanol (1: 1) affords 1- (β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxamide (250 mg, 51.2%).
[실시예 6]Example 6
[1-(β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스 아미드 3′-5′-싸이클포스페이트 암모니움염][1- (β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxamide 3′-5′-cyclephosphate ammonium salt]
피리딘 용매에 1-(β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스 아미드 5′-포스페이트 암모니움염(5.7g, 15.9m mol)에 4-믈포린-N,N′-디싸이크로 헥실카르복스 아미딘(4.65g, 15.9m mol)를 추가하여 생성되는 용액을 피리딘과 함께 수차례 진공 증발시켜 무수 시럽으로 만든다.1- (β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxamide 5′-phosphate ammonium salt (5.7 g, 15.9 m mol) in pyridine solvent The resulting solution by adding, N′-dicyclohexylcarboxamidine (4.65 g, 15.9 m mol) is vacuum evaporated several times with pyridine to make anhydrous syrup.
시럽을 1ℓ의 피리딘에 용해시키고 환류 콘덴시를 통하여 3ℓ의 피리딘에 함유되고 있는 디싸이크로 헥실카르보디 이미드(16.4g, 76.6m mol)의 환류 무수용액에 한시간 이상동안 적가한다.The syrup is dissolved in 1 L of pyridine and added dropwise through reflux condensation to reflux anhydrous solution of dicyclo hexylcarbodiimide (16.4 g, 76.6 mmol) contained in 3 L of pyridine for at least one hour.
용액을 2시간동안 더 환류시키고 200ml의 물을 서서히 주가한 다음 12시간 후 용액을 진공증발시키고, 잔유물에 200ml의 물과 50ml의 에텔을 추가한다. 현탁액을 격렬히 교반한 다음 여과하여 액층을 분리하고 2×100ml의 에테르로 추출한다.The solution is further refluxed for 2 hours, 200 ml of water is slowly added and the solution is vacuum evaporated after 12 hours, and 200 ml of water and 50 ml of ether are added to the residue. The suspension is stirred vigorously, filtered to separate the liquid layer and extracted with 2 x 100 ml of ether.
액층을 Dowex 50(NH4 +형, 100-200메쉬)에 통과시키고 증발시켜 시럽으로 만든다.Pass the liquid layer through Dowex 50 (NH 4 + type, 100-200 mesh) and evaporate to syrup.
에탄올 100ml을 시럽에 추가하고 생성되는 혼합물을 상온에서 12시간 동안 방치하여 잔유 침전물을 여과하고 여과물을 상온에서 2주일 동안 방치한다.100 ml of ethanol is added to the syrup and the resulting mixture is left at room temperature for 12 hours to filter the residue precipitate and the filtrate is left at room temperature for 2 weeks.
생성되는 침전물(1.2g)을 5ml의 더운물에 용해시킨 다음 40ml의 에탄올을 추가한다.The resulting precipitate (1.2 g) is dissolved in 5 ml of hot water and then 40 ml of ethanol is added.
생성되는 결정을 여과하여 P2O5상에서 12시간동안 진공상에서 78℃로 건조하여 1.05g의 1-(β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스 아미드 3′,5′-싸이클포스페이트 암모니움염을 얻는다.The resulting crystals were filtered off and dried at 78 ° C. under vacuum for 12 hours on P 2 O 5 to obtain 1.05 g of 1- (β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxamide. Obtain 3 ', 5'-cycle phosphate ammonium salt.
α25 D=67° (C=1 H=0) IR(KBr)α 25 D = 67 ° (C = 1 H = 0) IR (KBr)
[실시예 7]Example 7
[1-(β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스 아미드 5-포스페이트 암모니움염][1- (β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxamide 5-phosphate ammonium salt]
1-(β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스텔(259mg, 1.00m mol) 트리메틸포스페이트(3.0ml)과 포스포릴 클로라이드(0.20ml)의 혼합용액을 0℃에서 1.5시간동안 교반하고 얼음물을 주가한 다음 용액을 탄산수소 나트륨으로 처리하여 중성화한다.1- (β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester (259 mg, 1.00 m mol) of trimethylphosphate (3.0 ml) and phosphoryl chloride (0.20 ml) The mixed solution is stirred at 0 ° C. for 1.5 hours, added ice water and neutralized by treating the solution with sodium bicarbonate.
용액을 클로로포름으로 추출하고 수성층을 0℃로 냉각하여 암모니아로 포화시킨다.The solution is extracted with chloroform and the aqueous layer is cooled to 0 ° C. and saturated with ammonia.
용액을 25℃에서 16시간동안 방치한 다음 여과하고 여과액을 농축하여 소량으로 만든다.The solution is left at 25 ° C. for 16 hours, then filtered and the filtrate is concentrated to a small amount.
에탄올을 주가하여 침전물을 만들고 물에 용해시켜 Bio-Rad AG 50W-X2(NH4) Column(20ml)에 통과시키고 뉴크리오티드를 함유하는 분류물을 농축하면 1-(β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스 아미드 5-포스페이트(190mg, 53.0m mol)의 암모니움염을 얻는다.Ethanol was added to form a precipitate, which was dissolved in water, passed through a Bio-Rad AG 50W-X 2 (NH 4 ) Column (20ml), and the fraction containing nucleotides was concentrated. Yarn) -1,2,4-triazole-3-carboxamide 5-phosphate (190 mg, 53.0 mmol) of ammonium salt.
[실시예 8]Example 8
[1-(β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-티오카르복스아미드][1- (β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-thiocarboxamide]
3-시아노-1-(2,3,5-트리-0-아세틸-β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸(8.0g, 22.7m mol) 트리에틸아민(14.0ml)과 에탄올(200ml)의 혼합물을 유화 수소가스가 2시간 동안 용액에 통과하는 동안 25℃에서 교반한다.3-cyano-1- (2,3,5-tri-0-acetyl-β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole (8.0 g, 22.7 m mol) triethylamine (14.0 ml) and ethanol (200 ml) are stirred at 25 ° C. while emulsified hydrogen gas is passed through the solution for 2 hours.
용매를 제거하고 잔유물을 메탄올(150ml)에 나트륨 메톡사이드(600mg)가 함유되어 있는 용액으로 25℃에서 3시간 동안 처리한다. 용액을 Bio-Rad AG 50W-X2(H)로 처리하여 중성으로 만든 후 여과하고 용매를 제거한다.The solvent is removed and the residue is treated with a solution containing sodium methoxide (600 mg) in methanol (150 ml) at 25 ° C. for 3 hours. Treat the solution with Bio-Rad AG 50W-X 2 (H) to make it neutral, then filter and remove the solvent.
생성물을 수성 에탄올로부터 결정화하여 융점이 173-175℃인 티오카르복스아미드 4.5g(76.1%)를 얻는다.The product is crystallized from aqueous ethanol to give 4.5 g (76.1%) of thiocarboxamide having a melting point of 173-175 ° C.
[실시예 9]Example 9
[3-시아노-1-(2,3,5-트리-0-아세틸-β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸][3-Cyano-1- (2,3,5-tri-0-acetyl-β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole]
3-시아노-1,2,4-트리아졸(9.41g, 0.10mol)과 1,2,3,5-테트라-0-아세틸-β-D-리보후라노스(31.8g, 0.10mol)의 혼합물을 오일 중량에서 150℃를 유지하면서 가열한다.3-cyano-1,2,4-triazole (9.41 g, 0.10 mol) and 1,2,3,5-tetra-0-acetyl-β-D-ribofuranose (31.8 g, 0.10 mol) The mixture is heated while maintaining 150 ° C. in the oil weight.
비스(P-니트로페닐) 포스페이트(100mg)을 교반하면서 주가하고 감압하에서 15분간 150℃로 가열한다.Bis (P-nitrophenyl) phosphate (100 mg) was added with stirring and heated to 150 ° C. for 15 minutes under reduced pressure.
잔유물을 크로로포름에 용해시키고 용액을 여과한 다음 용매를 제거하고 잔유물을 에테르로부터 결정하면 융점이 96-97℃인 생성물 28.2g(80%)을 얻는다.The residue is dissolved in chloroform, the solution is filtered, the solvent is removed and the residue is determined from ether to give 28.2 g (80%) of product having a melting point of 96-97 ° C.
[실시예 10]Example 10
[1-(β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미딘 하이드로클로라이드][1- (β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxamidine hydrochloride]
3-시아노-1-(2,3,5-트리-0-아세틸-β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸(7.04g, 20.0m mol), 염화암모니움(1.07g, 20.0m mol)과 무수 암모니아(150ml)을 봄브(bomb) 중에서 18시간 동안 85℃로 가열한다.3-cyano-1- (2,3,5-tri-0-acetyl-β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole (7.04 g, 20.0 mmol), ammonium chloride ( 1.07 g, 20.0 mmol) and anhydrous ammonia (150 ml) are heated to 85 ° C. for 18 hours in a bomb.
과잉의 암모니아를 제거한 후 잔유물을 아세토나이트릴-에탄올로부터 결정시켜 융점이 177-179℃인 생성물 5.30(95%)을 얻는다.After excess ammonia is removed, the residue is crystallized from acetonitrile-ethanol to give 5.30 (95%) of the product having a melting point of 177-179 ° C.
[실시예 11]Example 11
1-(β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스 아미독신 에탄올에 100ml에 함유된 3-시아노-1-(2,3,5-트리-0-아세틸-β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸 (3.0g, 8.52m mol)과 과잉의 하이드록실아민의 용액을 2시간 동안 교반하면서 환류시킨다.3-cyano-1- (2,3,5-tri-0 in 100 ml in 1- (β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxamidoxin ethanol A solution of acetyl-β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole (3.0 g, 8.52 mmol) and excess hydroxylamine is refluxed for 2 hours with stirring.
용매를 제거하고 생성물을 수성에탄올로부터 결정시켜 융점이 212-214℃인 카르복스아미독신 2.0g(90.7%)을 얻는다.The solvent is removed and the product is determined from aqueous ethanol to give 2.0 g (90.7%) of carboxamidoxin having a melting point of 212-214 ° C.
[실시예 12]Example 12
1-(β-D-키시로후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드테트라-0-아세틸-D-키시로후라노실(12.7g, 40.0m mol) 메틸 1,2,4-트리아졸-3-카르복시레이트 (5.08g, 40.0m mol)과 비스-(P-니트로페닐) 포스페이트(50mg)의 혼합물을 감압하에서 20분 동안 오일중탕에서 160-165℃로 유지하면서 가열한다.1- (β-D-chishirofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxamide tetra-0-acetyl-D-chishirofuranosyl (12.7 g, 40.0 m mol) methyl 1, A mixture of 2,4-triazole-3-carboxylate (5.08 g, 40.0 mmol) and bis- (P-nitrophenyl) phosphate (50 mg) was maintained at 160-165 ° C. in an oil bath for 20 minutes under reduced pressure. Heat.
잔유물을 냉각하여 클로로포름에 용해시키고 잔유 생성물을 실리카겔상에서 클로로포름 아세톤(20:1) 용액과 함께 클로마토그래피로 정제시킨다.The residue is cooled to dissolve in chloroform and the residue product is purified by chromatography with chloroform acetone (20: 1) solution on silica gel.
정제된 1-(2,3,5-트리-0-아세틸-β-D-키시로후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸에스텔 2.0g을 포화된 메탄올과 암모니아와 함께 25℃로 16시간 동안 처리한다.2.0 g of purified 1- (2,3,5-tri-0-acetyl-β-D-kishirofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester with saturated methanol Treat with ammonia at 25 ° C. for 16 hours.
용매를 제거하고 잔유물을 액성 메탄올로부터 결정시켜 융점이 194°-196.5℃인 생성물 0.7g을 얻는다.The solvent is removed and the residue is crystallized from liquid methanol to give 0.7 g of product having a melting point of 194 ° -196.5 ° C.
[실시예 13]Example 13
[1-(2,3,5-트리-0-아세틸-β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드][1- (2,3,5-Tri-0-acetyl-β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxamide]
무수초산용액(1.0ml)을 함유하는 피리딘(10.0ml 용매중)에 1-(β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드(488mg, 2.00m mol)을 포함하는 용액을 22시간 동안 0-5℃로 방치한다.1- (β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxamide (488 mg, 2.00 m mol) in pyridine (in 10.0 ml solvent) containing acetic anhydride solution (1.0 ml) ) Is left at 0-5 ° C. for 22 hours.
에탄올(1.0ml)을 주가하고 용액을 상온에서 2시간 동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 물을 잔유물에 주가한 다음 혼합물을 염화메틸렌(20ml씩 3번 처리)으로 추출하고 유기층을 수성 탄산수소 나트륨과 물로 추출한다.Ethanol (1.0 ml) was added thereto and the solution was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent is removed, water is added to the residue, and the mixture is extracted with methylene chloride (treated three times with 20 ml) and the organic layer is extracted with aqueous sodium hydrogen carbonate and water.
유기층을 황산마그네슘상에서 건조하여 여과하고 증발시킨 후 실리카겔층에 적용하여 시럽으로 만들고 클로로포름-메탄올(19:1)로 처리하여 무정형 고체의 순수한 생성물(560mg, 75.6%)을 얻는다.The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, evaporated and applied to a silica gel layer to make a syrup and treated with chloroform-methanol (19: 1) to give a pure product (560 mg, 75.6%) as an amorphous solid.
인후렌자 A2(Jap 305)에 감염된 쥐에게 1-(2,3,5-트리-0-아세틸-β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스 아미드를 125-250mg/kg/Day의 복용량으로 만들어 9일 동안 하루 2번씩 경구적으로 투여한 결과 생존한 쥐가 증가하였을 뿐아니라, 생존시간이 연장되었다.1- (2,3,5-tri-0-acetyl-β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxamide in mice infected with Infurenza A 2 (Jap 305) The dose of 125-250mg / kg / Day was orally administered twice a day for 9 days, which not only increased surviving rats but also prolonged survival time.
[실시예 14]Example 14
[1-(β-D-아라비노후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드][1- (β-D-arabinofranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxamide]
무수염화메틸렌(100ml)에 메틸-N-(트리메틸시릴)-1,2,4-트리아졸-3-카르복시레이트(4.12g, 22.0m mol)과 2,3,5-트리-0-벤조일-D-아라비노후라노실 클로라이드(8.78g, 20.0m mol)를 함유하는 용액을 48시간 동안 25℃에서 방치한다.In anhydrous methylene chloride (100 ml), methyl-N- (trimethylsilyl) -1,2,4-triazole-3-carboxylate (4.12 g, 22.0 mmol) and 2,3,5-tri-0-benzoyl- The solution containing D-arabinofuranosyl chloride (8.78 g, 20.0 m mol) is left at 25 ° C. for 48 hours.
용액을 증발시켜 건조시키고 잔유물을 염화메틸렌에 용해시킨 용액을 탄산수소 나트륨과 물로 세척한다.The solution is evaporated to dryness and the solution in which the residue is dissolved in methylene chloride is washed with sodium bicarbonate and water.
염화메틸렌 용액을 황산 마그네슘상에 건조하고 농축시켜 벤젠에서 실리카겔층에 적용시켜 시럽으로 만든 다음 컬럼을 벤젠-에텔(7:3)으로 처리하여 1.9g의 시럽 생성물을 얻는다.The methylene chloride solution is dried over magnesium sulfate, concentrated, applied to a layer of silica gel in benzene to make a syrup, and the column is treated with benzene-ether (7: 3) to give 1.9 g of syrup product.
이를 0℃에서 포화된 메탄올(50ml)과 무수암모니아로 25℃의 압력 후라스크에서 48시간 동안 처리한다.This is treated with methanol (50 ml) saturated at 0 ° C. and anhydrous ammonia for 48 hours in a pressure flask of 25 ° C.
용매를 제거하고 생성물을 염화메틸렌-싸이클로헥산으로부터 결정하여 융점이 100-102℃인 1-(2,3,5-트리-0-벤질-β-D-아라비노후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 1.3g(12.6%)를 얻는다.The solvent was removed and the product was determined from methylene chloride-cyclohexane to give 1- (2,3,5-tri-0-benzyl-β-D-arabinofranosyl) -1,2, having a melting point of 100-102 ° C. 1.3 g (12.6%) of 4-triazole-3-carboxamide are obtained.
파라디움 블랙과 메탄올(20ml)의 현탁액은 염화파라디움(300mg)을 수소로 환원시켜 얻은 다음 메탄올(25ml)에 1-(2,3,5-트리-0-벤질-β-D-아라비노후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드(600mg)이 함유되어 있는 용액에 주가한다.A suspension of palladium black and methanol (20 ml) was obtained by reducing palladium chloride (300 mg) with hydrogen and then in 1- (2,3,5-tri-0-benzyl-β-D-arabinofuranosyl in methanol (25 ml). The stock is added to a solution containing 1,2,4-triazole-3-carboxamide (600 mg).
혼합물을 25ml의 수소화장치에서 2시간 동안 20℃로 혼화시키고 촉매를 여과에 의하여 제거한 다음 용액을 Amberlite IR 45(OH)(15ml)의 층에 통과시킨다.The mixture is mixed at 20 ° C. in 25 ml of hydrogenator for 2 hours, the catalyst is removed by filtration and the solution is passed through a layer of Amberlite IR 45 (OH) (15 ml).
용매를 제거시키고 잔유물을 에탄올로부터 결정하여 융점이 189-191℃인 생성물 250mg을 얻는다.The solvent is removed and the residue is determined from ethanol to give 250 mg of product having a melting point of 189-191 ° C.
[실시예 15]Example 15
(A) 1-0-아세틸-2-디옥시 3,5-디-0-P-톨루오일-D-리보후라노스(A) 1-0-Acetyl-2-dioxy 3,5-di-0-P-toluoyl-D-ribofuranos
2-디옥시-3,5-디-0-P-톨루오일-D-리보후라노실 클로라이드(15.6g, 40.0m mol) 초산수은(12.7g, 40.0m mol)과 테트라하이드로후란(200ml)의 혼합액을 10시간 동안 25℃에서 교반한다.2-dioxy-3,5-di-0-P-toluoyl-D-ribofuranosyl chloride (15.6 g, 40.0 m mol) mercury acetate (12.7 g, 40.0 m mol) and tetrahydrofuran (200 ml) The mixture was stirred at 25 ° C. for 10 hours.
용매를 제거하고 클로로포름을 잔유물에 추가한 다음 혼합물을 30%의 수성요도화 칼륨(60ml씩 4번 처리)와 물로 추출한다.The solvent is removed, chloroform is added to the residue, and the mixture is extracted with 30% aqueous potassium iodide (4 treatments of 60 ml each) and water.
유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하여 여과하고 농축하여 시럽(16.0g, 97%)으로 만든 다음 생성물을 싸이클로헥산 벤젠으로부터 결정하여 융점이 88-91℃인 순수한 화합물을 얻는다.The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to a syrup (16.0 g, 97%) and the product was determined from cyclohexane benzene to give a pure compound with a melting point of 88-91 ° C.
(B) 1-(2-디옥시-3,5-디-0-P-톨루오일-α-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸에스텔과 1-(2-디옥시-3,5-디-0-P-톨루오일-β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸에스텔 1-0-아세틸-2-디옥시 3,5-디-0-P-톨루오일-D-리보후라노스(4,54g, 11.0m mol), 메틸 1,2,4-트리아졸-3-카르복시레이트(1.27g, 10.0m mol)과 비스(P-니트로페닐) 포스페이트(10mg)의 혼합물을 감압하 10-15분 동안 오일욕상에서 150℃를 유지하여 교반하면서 가열한다.(B) 1- (2-dioxy-3,5-di-0-P-toluoyl-α-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester 1- (2-Dioxy-3,5-di-0-P-toluoyl-β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester 1-0- Acetyl-2-dioxy 3,5-di-0-P-toluoyl-D-ribofuranose (4,54 g, 11.0 m mol), methyl 1,2,4-triazole-3-carboxylate (1.27 g, 10.0 m mol) and a mixture of bis (P-nitrophenyl) phosphate (10 mg) are heated with stirring while maintaining 150 ° C. in an oil bath for 10-15 minutes under reduced pressure.
잔유물을 염화메틸렌에 용해시키고 용액을 여과한 다음 수성 탄산수소나트륨과 물로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하여 여과하고 증발시켜 시럽으로 만든다.The residue is dissolved in methylene chloride and the solution is filtered and washed with aqueous sodium hydrogen carbonate and water. The organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to syrup.
이 아노머릭(anomeric mixture) 혼합물을 실리카겔상에서 클로로포름과 컬럼클로마토그래피하여 α-아노머(anomer)를 얻는 다음 싸이크로헥산-염화메틸렌으로부터 결정화하여 융점이 94-95℃인 순수한 생성물 780mg을 얻는다.This anmeric mixture mixture is column chromatographed with chloroform on silica gel to give α-anomer, which is then crystallized from cyclohexane-methylene chloride to give 780 mg of pure product having a melting point of 94-95 ° C.
그 결과 실리카겔층으로부터 분류물은 α와 β 아노머와 혼합물을 함유한다. 이들 분류물을 혼합하여 혼합물을 실리카겔상에서 클로로포름과 함께 컬럼크로마토그래피에 의하여 정제하여 시럽으로서 β-아노머를 얻는다.As a result, the fraction from the silica gel layer contains a mixture of α and β anomers. These fractions are mixed and the mixture is purified by column chromatography with chloroform on silica gel to give β-anomer as a syrup.
(C) 1-(2-디옥시-β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드(C) 1- (2-dioxy-β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxamide
0℃에서 무수 암모니아와 포화된 메탄올에 1-(2-디옥시-3,5-디-0-P-톨루오일-β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸에스텔(650mg, 1,35m mol)이 함유되어 있는 용액을 밀폐된 압축병에서 3일 동안 25℃로 방치한다.1- (2-dioxy-3,5-di-0-P-toluoyl-β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3 in saturated ammonia and saturated methanol at 0 ° C The solution containing carboxylic acid methyl ester (650 mg, 1,35 mmol) is left at 25 ° C. for 3 days in a closed compression bottle.
용매를 제거하고 잔유물을 실리카겔 중에 처리한 다음 에틸아세테이트-메탄올(9:1)과 함께 처리하여 무정형 고체의 1-(2-디옥시-β-D-리보후라느실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드(250mg, 80.8%)를 얻는다.The solvent was removed and the residue was treated in silica gel followed by ethyl acetate-methanol (9: 1) to give 1- (2-dioxy-β-D-ribofuransil) -1,2,4- amorphous solid. Triazole-3-carboxamide (250 mg, 80.8%) is obtained.
(D) 1-(2-디옥시-α-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드(D) 1- (2-dioxy-α-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxamide
0℃에서 무수 암모니아와 포화된 메탄올(25ml)에 1-(2-디옥시-3,5-디-0-P-톨루오일-α-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸에스텔(780mg, 1.63m mol)이 함유되어 있는 용액을 밀폐된 압축 후라스크에서 3일 동안 25℃로 방치한다.1- (2-dioxy-3,5-di-0-P-toluoyl-α-D-ribofuranosyl) -1,2,4-tria in anhydrous ammonia and saturated methanol (25 ml) at 0 ° C. The solution containing sol-3-carboxylic acid methyl ester (780 mg, 1.63 mmol) is left at 25 ° C. for 3 days in a closed compression flask.
용매를 제거하고 잔유 생성물을 실리카겔 층에 적용하고 에틸 아세테이트-메탄올(9:1)로 처리하여 무정형 고체의 1-(2-디옥시-α-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드(350mg, 94.4%)를 얻는다.The solvent was removed and the residue product was applied to the silica gel layer and treated with ethyl acetate-methanol (9: 1) to give 1- (2-dioxy-α-D-ribofuranosyl) -1,2,4- as an amorphous solid. Triazole-3-carboxamide (350 mg, 94.4%) is obtained.
분리된 메틸에스텔 아노머를 그의 카르복스아미드로 전환하는데 응용한 동일 공정에 의하여 상기 (B)의 공정에서 얻은 메틸에스텔의 아노머의 혼합물은 암모니아와 반응시켜 카르복스아미드의 α와 β 아노머의 혼합물을 얻는다.By the same process applied to convert the separated methyl ester monomer to its carboxamide, the mixture of the methyl ester monomer obtained in the step (B) was reacted with ammonia to react α and β anomers of the carboxamide. Obtain a mixture.
[실시예 16]Example 16
본 발명은 항비랄제를 DNA와 RNA형의 크고 작은 세균에 대하여 Sid well, et al, Appl, Micbrobial 22,787(1971)의 세균평가(V.R) 방법에 의하여 시험되었다.The present invention was tested for anti-viral agents by bacterial evaluation (V.R) method of Sid well, et al, Appl, Micbrobial 22,787 (1971) against large and small bacteria of DNA and RNA type.
V.R>1.0은 항비랄성의 한계점을 나타내며, V.R가 0.5-0.9일 경우에는 적당한 항비랄성을 나타내는 것이고, V.R이 0.5일 경우에는 항비랄성이 적든지 또는 나타나지 않는 것이다.V.R> 1.0 represents the antiviral limit, and if V.R is 0.5-0.9, it shows appropriate antivirality. If V.R is 0.5, it is either less or less antiviral.
다음 결과 보고서는 여러가지 종래의 항비랄제와 비교하여 KB 또는 RK13세포조직의 단층(monolayer)을 함께 마이크로 시험 Ⅱ(Falcon plastics) 프라스틱 판넬에 시험하여 얻는 것이다. 시험에서 사용한 바스이러 세균 중에서 수포진형 herpes type 1은 라비어리스(콜드상처), 수포진 케라티티우스와 수포진 엔세파리티스에 관련되는 것이다. 수포진형 2는 수포진 젠니라티스와 보통 전염성의 성병을 유발한다.The following results report is obtained by testing the monolayers of KB or RK 13 tissues together in a micro test II (Falcon plastics) plastic panel as compared to several conventional antiviral agents. Among the Basler bacteria used in the test, herpes type 1 herpes type is related to labiaris (cold wound), herpes zoster Keratitis and herpes encephalitis. Herpes zoster 2 causes herpes zheniratis and usually infectious sexually transmitted diseases.
점액종은 가축 및 양생 토끼의 죽음을 유발하고, 기관지질병과 심한 부기를 수반한다.Myxoma causes death of livestock and curing rabbits, and involves bronchial disease and severe swelling.
위 공수병(pseudorabies)는 전염성 구근마비를 초래할 뿐 아니라 소, 양, 돼지, 개와 밍크에 심한 가려움증(mad itch)을 유발하는 병원균으로도 알려져 있다. 파라인후렌자 세균은 사람, 특히 어린아이들의 기관지 질병의 근원이 되고, 가축의 결막염의 병원이 된다.Gastric rabies (pseudorabies) not only causes infectious bulb palsy, but is also known as a pathogen that causes severe mad itch in cattle, sheep, pigs, dogs and minks. Parainfurenza bacteria become a source of bronchial disease in humans, especially young children, and become a hospital for conjunctivitis in livestock.
우두는 천연두 접종에 사용되는 천연두균의 독성이 없는 균이나 가끔 부작용을 나타낼 때도 있다.Vaccinia is non-toxic and sometimes has side effects from the smallpox bacterium used to inoculate smallpox.
리노(Rhino)형 13은 보통 감기에 함유되는 여러가지 세균 중의 하나이다.Rhino type 13 is one of several bacteria that are usually included in the common cold.
[시험표 1][Test Table 1]
상기 화합물(1)을 토끼와 쥐에 시험하여 비독성 복용양에 분명히 항 HSV 게라티티스성을 나타냈다.Compound (1) was tested in rabbits and rats to show anti-HSV geratitis clearly at non-toxic doses.
이 화합물은 감염부위에 부분적으로 처리하였을 때 쥐꼬리에 유발된 HSV병체를 억제하였다.The compound inhibited mouse tail-induced HSV pathology when partially treated at the site of infection.
이 화합물을 또한 인후렌자 A2, 인후렌자 B와 파라인후렌자 1에 감염된 쥐에 시험한 결과 높은 항비랄성을 나타내었다.This compound was also tested in mice infected with Infurenza A 2 , Infurenza B and Parainfurenza 1 and showed high antiviral properties.
상기 시험표 1에 표시된 바와같이 본 화합물은 항비랄성의 스펙트럼을 나타내었고, 1 Du, Ara-A 또는 Ara-C에 의하여 나타난 효과보다 더 광범위하였다.As indicated in Test Table 1 above, the compounds exhibited antiviral spectra and were broader than the effects exhibited by 1 Du, Ara-A or Ara-C.
1-(β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스 아미드는 또한 Pseudomonas Aeruginosa 박테리아 및 Candida Albicans 세균과 Cryptococcus diffluents 성장을 억제한다.1- (β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxamide also inhibits growth of Pseudomonas Aeruginosa bacteria and Candida Albicans bacteria and Cryptococcus diffluents.
상기 (1-6)의 화합물은 모두 독성이 작으며, 수성 매개체에 용해할 수 있다.The compounds of (1-6) are all less toxic and can be dissolved in an aqueous medium.
1-(β-D-리보후라노실)-1,2,4-트리아졸-3-카르복스 아미드는 또한 항종양성을 함유하고 있다.1- (β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxamide also contains antitumor properties.
1군이 6마리의 쥐로 구성된(C 57 Blk/6마리쥐) 3조의 쥐를 아데노 칼시노마-755로 치하 처리한 결과 2군의 쥐들은 내부막적으로 화합물(100mg/kg×7일과 200mg/kg×7일)을 받아들인 반면에 3번째 처리군은 단지 세라인(Saline)만 받아들였다.Three groups of rats consisting of six rats (C 57 Blk / 6 rats) were treated post-treatment with adeno calcinoma-755, and the rats of group 2 were compounded (100 mg / kg × 7 days and 200 mg / kg). 7 days), while the third treatment group received only Saline.
16일째에는 처리된 동물을 대조군과 비교하였는데 종양의 억제도는 18%와 63%를 나타내었다.On the 16th day, the treated animals were compared with the control group. The tumor inhibition was 18% and 63%.
유사한 시험으로 L-1210 데카미아(동물 1×105의 세포와 처리한 DBA/2 쥐는 본 화합물을 처리하였을 때 대조군의 이상인 생존 시간을 31%나 연장시켰다.A similar test showed that L-1210 decamia (animal 1 × 10 5 cells and treated DBA / 2 mice extended the survival time over the control group by 31% when treated with this compound.
250mg/kg×14일의 복용량으로 스위스 쥐에 처리하였을 때 복수암의 내부 복막 삽입관의 투입 고통에서도 80%의 쥐가 생존하였다.When treated with Swiss mice at a dose of 250 mg / kg × 14 days, 80% of the mice survived the pain of intraperitoneal intubation of the ascites.
노비코프 헵토마(Novikoff Hepatoma)에 대한 ViVO활성에서도 동일한 효과를 나타내었다.The same effect was seen in ViVO activity against Novikoff Hepatoma.
본 발명에 의하여 1,2,4-트리아졸-3-카르복스 아미드 그 자체만으로도 충분히 항비랄성을 발휘할 수 있다는 점을 알았다.It was found by the present invention that 1,2,4-triazole-3-carboxamide alone can exhibit sufficient antivirality.
상기에서 설명한 방법에 시험할 때 VR성적표는 수포진형 1…0,6, 1.0후두…0.8파라인후렌자 0.6, 0.6이며, 본 화합물을 아데노와 리노형 13에 대하여 시험한 결과 VR값은 각각 0.0과 0.3이었다.When tested in the above-described method, the VR score report is in herpes type 1. 0,6, 1.0 Laryngeal. 0.8 Faraene Furenza 0.6 and 0.6. The compounds were tested for adeno and reno form 13, and the VR values were 0.0 and 0.3, respectively.
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KR7600226A KR800001478B1 (en) | 1976-01-28 | 1976-01-28 | Process for 1,2,4 triazole nucleosides |
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