KR20240008179A - 생체이용률이 개선된 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

생체이용률이 개선된 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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이선희
양호한
익 시 그레이스 임
박상준
최청하
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Abstract

본 발명은 생체이용률이 개선된 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 설글리코타이드의 생체이용률이 개선된 약제학적 조성물은 1회 투여량을 줄이면서도 1일 2회 투여만으로 약리 효과를 달성하는 것을 특징으로 한다.
또한 생체이용률이 개선된 설글리코타이드를 함유하는 정제는 대량으로 연속적으로 생산하여도 장애가 발생하지 않으며, 장기 보관 시에도 안정성이 우수하다.

Description

생체이용률이 개선된 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 그 제조방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING INFLAMMATORY DISEASE COMPRISING SULGLYCOTIDE AS ACTIVE INGREDIENT HAVING ENHANCED BIOAVAILABILITY AND PRODUCTION METHOD THEREOF}
본 발명은 생체이용률이 개선된 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하기는 염증성 질환의 예방 또는 치료에 효과가 있는 설글리코타이드의 1회 투여량을 줄이면서도 1일 2회 투여만으로 약리 효과를 달성할 수 있는 약제학적 조성물 및 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
설글리코타이드(Sulglycotide)는 돼지의 위 또는 십이지장의 점막에서 추출되는 글리코펩타이드의 황폴리에스터로서, 위, 십이지장의 보호, 궤양의 예방, 치료제로 사용되고 있다. 특히, 설글리코타이드는 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori; H. pylori) 염증과 연관된 위 상태의 치료에 사용되는 약물로 알려져 있다.
설글리코타이드는 위장관에서 상당한 항궤양 작용과 함께 H. pylori에 의한 염증을 개선시킨다고 보고된 바 있다(J. Physiol. Pharmacol. 1999 Jun.; 50(2):197-210). 설글리코타이드는 소마스타틴-수용체 결합을 방지하여 후속하는 궤양 형성과 관계되는 가스트린 과생성 및 산 분비를 유발하는 세균이 생성하는 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide; LPS)의 효과를 억제함으로써 주로 작용하는 것으로 알려져 있다.
설글리코타이드는 종래에는 정제의 형태로 개발되어 시판되고 있으며, 200 mg을 1회 1정, 1정을 1일 3회 투여하도록 되어있다(글립타이드정 200 mgTM).
그러나 위염, 십이지장염, 위궤양 및 십이지장궤양 환자의 특성 상 장기 복용을 해야 함에도 불구하고 아직까지 1일 2회 복용 가능한 제형으로 개발이 이루어지지 않고 있어, 설글리코타이드 제제를 장기 복용해야 하는 환자의 복약 지도 및 복용 순응도에 있어 불편함이 초래되었다.
설글리코타이드 관련 기술로 한국등록특허 제10-1088779호에는 활성성분으로서 설글리코타이드를 함유하는 경구용 액상 제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 이온 강도가 0.01 ~ 2.00 인 수성 매질 중에 설글리코타이드 및 점막 부착성 고분자로서 카보머을 포함하는 6 내지 10의 pH를 갖는 경구용 액상 제제를 개시하고 있다.
한국등록특허 제10-1088781호에는 활성성분으로서 설글리코타이드; 및 선택적으로 pH 조절제를 포함하는, 6 내지 10의 pH를 갖는 경구용 액상 제제를 개시하고 있다. 이러한 경구용 액상 제제는 특정 이온강도 및 특정 pH 범위를 가지며, 우수한 안정성을 가짐으로써 장기간 동안 보관시에도 상분리, 변색등이 발생하지 않는다. 또한, 본 발명의 액상 제제는 연하작용이 곤란한 환자에게 적합하여 환자의 복약 순응도(drug compliance)를 높일 수 있는 이점이 있다고 개시하고 있다.
한국등록특허 제10-2270073호에는 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물을 개시하고 있다. 구체적으로, 유효성분인 설글리코타이드를 투여한 군은 대장염을 유발시킨 대조군 대비, 대장염 스코어(colitis score)가 상대적으로 낮고, 광학영상에서도 염증의 정도가 낮으며, 염증에 의해 감소된 대조군의 대장 길이 대비 본 발명의 설글리코타이드를 투여한 군에서의 대장길이가 더 길어진 효과가 있다고 개시하고 있다.
한국등록특허 제10-1433428호는 활성성분으로서 설글리코타이드와 라니티딘, 파모티딘, 니자티딘, 시메티딘, 라푸티딘 등으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 H2 수용체 길항제를 함유하는 복합 조성물을 개시하고 있다. 구체적으로, 설글리코타이드를 함유하는 제 1층과, H2 수용체 길항제의 즉각적 방출을 허용하는 제 2층을 포함하는 각기 다른 방출 프로파일을 갖는 두 개 이상의 중첩된 층을 지닌 다층 정제를 제조하여, 제제의 안정성이 개선되고, 활성성분의 체내 흡수를 향상시켜 위궤양 등의 치료율이 향상됨을 개시하고 있다.
한국등록특허 제10-1820519호에는 설글리코타이드의 피부 상처 치유 촉진 용도, 및 이를 포함하는 외용제 조성물이 개시되어 있으며, 한국등록특허 제10-1820519호에 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 개시하고 있다.
그러나, 상기 문헌들에는 1일 2회 복용 가능한 제형으로서, 생체이용률이 개선된 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 대해서는 개시된 바 없다.
한국등록특허 제10-1088779호 한국등록특허 제10-1088781호 한국등록특허 제10-2270073호 한국등록특허 제10-1433428호 한국등록특허 제10-1820519호
J. Physiol. Pharmacol. 1999 Jun.; 50(2):197-210
본 발명의 목적은 염증성 질환의 예방 또는 치료에 효과가 있는 설글리코타이드의 1회 투여량을 줄이면서도 1일 2회 투여만으로 약리 효과를 달성할 수 있어 환자들에 대한 복용 순응도를 크게 향상시킬 수 있는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 생체이용률이 대량으로 연속적으로 생산하여도 장애가 발생하지 않는 약제학적 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 1일 2회 경구 투여용 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 붕해보조제, 유동화제, 붕해제, 충전제 및 활택제를 혼합하는 단계; 상기 혼합물을 타정하여 정제를 제조하는 단계; 및 상기 정제를 코팅하는 단계; 를 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 유효성분인 설글리코타이드 150 mg를 포함하는 제제(150 mg/정)를 1일 2회 투여한 군이 설글리코타이드 200 mg를 포함하는 제제(200 mg/정, 대조약)을 1일 3회 투여하였을 때와 비교한 결과, 설글리코타이드 150 mg를 포함하는 제제(150 mg/정)를 1일 2회 투여한 군이 위 내에서 빠르게 붕해되어 약효발현 속도를 높였으며, 설글리코타이드 200 mg를 포함하는 제제(200 mg/정, 대조약)를 1일 3회 투여하는 경우보다 적은 유효성분의 함량 및 적은 투여 횟수로도 충분히 도포되어 효과적으로 위 손상(위염 또는 위궤양), 그리고 십이지장 손상(십이지장염 또는 십이지장궤양) 질환의 예방, 치료 및/또는 개선에 도움을 주는 의약품으로 유용하게 사용할 수 있으며, 1일 2회 복용할 수 있어 환자의 복용 순응도를 개선할 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법은 생체이용률이 대량으로 연속적으로 생산하여도 장애가 발생하지 않는 이점이 있다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 이하에서 설명할 내용으로부터 통상의 기술자에게 자명한 범위 내에서 다양한 효과들이 포함될 수 있다.
도 1은 본 발명인 설글리코타이드 150 mg를 포함하는 제제의 위궤양 동물모델에서 위 점막 의 손상에 미치는 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명인 설글리코타이드 150 mg를 포함하는 제제의 위궤양 동물모델(비글견)에서 위 점막 염증 유전자 (tumor necrosis factor-α; TNF-α) 발현에 미치는 효과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 명세서에 대하여 더욱 상세히 설명한다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다.
이하, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각에 대한 다른 설명 및 실시형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기에 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 명세서에서 사용되는 「포함하는」과 같은 표현은, 해당 표현이 포함되는 문구 또는 문장에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 다른 실시예를 포함할 가능성을 내포하는 개방형 용어(open-ended terms)로 이해되어야 한다.
본 발명의 발명자들은, 1회 투여량이 감소되고, 투여 횟수를 줄이면서도 염증성 질환에 대한 개선 효과를 나타낼 수 있는 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성질환의 약제학적 조성물에 대해 연구 개발 하던 중, 유효성분인 설글리코타이드를 150 mg/정을 1일 2회 투여한 경우에 설글리코타이드를 200 mg/정을 1일 3회 투여하였을 때와 비교한 결과, 설글리코타이드 150 mg/정을 1일 2회 투여하였을 때 위 내에서 빠르게 붕해되어 약효발현 속도를 높였으며, 설글리코타이드를 200 mg/정을 1일 3회 투여하는 경우보다 적은 유효성분의 함량 및 적은 투여 횟수로도 충분히 도포되어 효과적으로 위 손상(위염 또는 위궤양), 그리고 십이지장 손상(십이지장염 또는 십이지장궤양)의 예방, 치료 및/또는 개선에 도움을 주는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
생체이용률이 개선된 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
본 발명은 하기와 같은 약제학적 조성물을 개시한다.
구체적으로, 본 발명은 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 1일 2회 경구 투여용 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 용어 「설글리코타이드」란, 하기 화학식의 구조를 갖는 것으로서, 돼지 십이지장 점막으로부터 추출한 글리코펩타이드(glycopeptide)의 황폴리에스터(sulphuric polyester)로 뮤코단백질(mucoprotein)과 친화성이 있어 위점액의 뮤신(musin)과 결합하여 복합체를 형성하여 위점액의 점도를 증가시켜 위, 십이지장 점막의 방어능력을 강화시키며, 펩신(pepsin)과 결합하여 불활성화시킴으로써 위벽의 자가소화를 막는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 약제학적 조성물의 유효성분인 설글리코타이드는 위장관 흡수가 되지 않고, 가역적으로 위벽에 흡착하여 약리작용을 나타내는 약물이다.
[화학식]
본 발명에 있어서, 설글리코타이드는 비-염의 형태(non-salt form) 또는 설글리코타이드의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있는데, 이는 당업자에 의해 적절히 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「유효성분」이란, 내재된 약리작용에 의해 그 조성물의 효능 효과를 직접 또는 간접적으로 발현한다고 기대되는 물질 또는 물질군(약리학적 활성성분 등이 밝혀지지 않은 생약 등을 포함한다)으로서 주성분을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 「약학적으로 허용가능한」이란, 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응으로 약으로서 사용할 수 없는 부작용을 일으키지 않는 것을 의미하며, 용어 「염」이란, 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염을 의미한다. 따라서, 약학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산 및 벤조산 중에서 선택된 어느 하나의 유기산이거나; 또는 염산, 황산, 인산 및 브롬화수소산 중에서 선택된 어느 하나의 무기산에 의해 형성되는 산부가염의 형태인 것이 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「예방」이란, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여에 의해 염증성 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, 「치료」란, 상기 약제학적 조성물의 투여에 의해 염증성 질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서, 약제학적 조성물은 1일 2회 경구투여용으로서, 제제 개발을 통하여 약물 투여방법을 1일 2회가 되도록 변경한다면, 환자들의 복약 순응도가 크게 향상될 수 있는 이점이 있다. (종래 1일 3회)
본 발명에 있어서, 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제학적 조성물의 전체 중량을 기준으로 20 내지 60 중량% 포함될 수 있으며, 바람직하게는 35 내지 45 중량%의 양으로 포함될 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 약제학적 조성물은 유효성분인 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외에 붕해보조제, 유동화제, 붕해제, 충전제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 1 이상을 추가로 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 붕해보조제는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산수소칼슘, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 및 탄산수소암모늄으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼슘일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 붕해보조제는 약제학적 조성물의 전체 중량을 기준으로 5 내지 30 중량%의 양으로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 9 내지 15 중량%의 양으로 포함될 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 유동화제는 콜로이드성 이산화규소(Colloidol Silicon Dioxide), 마그네슘 알루미노메타실리케이트(Magnesium aluminometasilicate, Neusilin US2TM), 스테아르산 마그네슘 및 탤크로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소(Colloidol Silicon Dioxide)과 마그네슘 알루미노메타실리케이트(Magnesium aluminometasilicate, Neusilin US2TM)를 조합한 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 유동화제는 약제학적 조성물의 전체 중량을 기준으로 1 내지 5 중량%의 양으로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 2 내지 3 중량%의 양으로 포함될 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 붕해제는 크로스포비돈 (예: Kollidon CLTM), 크로스카멜로오스나트륨 (예: AC-Di-solTM), 저지환도 히드록시프로필셀룰로오스(예: L-HPCTM) 및 전분글리콜산나트륨(Starch 1500TM)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 크로스포비돈(예: Kollidon CLTM) 또는 크로스카멜로오스나트륨(예: AC-Di-solTM)일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 붕해제는 약제학적 조성물의 전체 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%의 양으로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 5 내지 8 중량%의 양으로 포함될 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 충전제는 락토오스, 락토오스 하이드레이트(유당수화물), 개질화된 락토오스(예: StarlacTM), 덱스트로즈, 수크로스, 전분 및 미결정셀룰로스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 개질화된 락토스(예: StarlacTM) 또는 락토오스 하이드레이트(유당수화물)일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 충전제는 약제학적 조성물의 전체 중량을 기준으로 25 내지 50 중량%의 양으로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 32 내지 38 중량%의 양으로 포함될 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 활택제는 스테아르산 마그네슘 및 탤크로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 스테아르산 마그네슘과 탤크의 조합일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 활택제는 약제학적 조성물의 전체 중량을 기준으로 1 내지 6 중량%의 양으로 포함될 수 있고, 바람직하게는 3.5 내지 4.5 중량%의 양으로 포함될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 약제학적 조성물은 유효성분인 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 20 내지 60 중량%, 붕해보조제 5 내지 30 중량%, 유동화제 1 내지 5 중량%, 붕해제 1 내지 10 중량%, 충전제 25 내지 50 중량% 및 활택제 1 내지 6 중량%를 포함할 수 있고, 바람직하게는 약제학적 조성물은 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 35 내지 45 중량%, 붕해보조제 9 내지 15 중량%, 유동화제 2 내지 3 중량%, 붕해제 5 내지 8 중량%, 충전제 32 내지 38 중량% 및 활택제 3.5 내지 4.5 중량%를 포함할 수 있다. 상기 범위 내의 함량을 포함함으로써 종래 시판제품 대비 빠르게 붕해되어 약효발현 속도를 높일 수 있고, 종래 시판제품 대비 적은 유효성분의 함량 및 적은 투여 횟수로도 충분히 도포되어 효과적으로 위 손상(위염 또는 위궤양), 그리고 십이지장 손상(십이지장염 또는 십이지장궤양)의 예방, 치료 및/또는 개선에 도움을 줄 수 있으며, 유동성을 개선하여 대량으로 연속적으로 생산할 수 있다.
본 발명에 있어서, 약제학적 조성물은 코팅기제를 더 포함할 수 있고, 특히 약제학적 조성물의 제형이 정제일 경우, 코팅층을 최종 외층으로 추가로 포함할 수 있다. 코팅기제는 코팅 물질로서 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜과 같은 약제학적으로 허용 가능한 고분자를 이용할 수 있다. 구체적으로, 상기 셀룰로오스 유도체는 예를 들면 메칠셀룰로오스, 에칠 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로오스 아세테이트로 이루어진 군중에서 1종 이상의 성분인 것일 수 있고, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오즈를 포함하는 코팅액으로 1차 코팅 후, 폴리비닐알콜을 베이스로 하는 코팅기제(예: Colorcon OpadryTM 200F)를 사용할 수 있다. 본 발명에서 코팅기제는 약제학적 조성물의 전체 중량을 기준으로 1 내지 5 중량%의 양으로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 3 내지 5 중량%의 양으로 포함될 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 약제학적 조성물은 고체 경구용 제제일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 고체 경구용 제제는 정제, 필름코팅정, 캡슐제 또는 산제일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 필름코팅정 일 수 있는데, 이 때 조성으로, 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 35 내지 45 중량%, 붕해보조제 9 내지 15 중량%, 유동화제 2 내지 3 중량%, 붕해제 5 내지 8 중량%, 충전제 32 내지 38 중량%, 활택제 3.5 내지 4.5 중량% 및 코팅기제 1 내지 5 중량%를 포함할 수 있다. 상기 범위 내의 함량을 포함함으로써 종래 시판제품 대비 빠르게 붕해되어 약효발현 속도를 높일 수 있고, 종래 시판제품 대비 적은 유효성분의 함량 및 적은 투여 횟수로도 충분히 도포되어 효과적으로 위 손상(위염 또는 위궤양), 그리고 십이지장 손상(십이지장염 또는 십이지장궤양)의 예방, 치료 및/또는 개선에 도움을 줄 수 있으며, 유동성을 개선하여 대량으로 연속적으로 생산할 수 있다.
본 발명에 있어서, 약제학적 조성물은 설글리코타이드로서 150 mg의 용량을 포함할 수 있다. 구체적으로, 기존 시판 제품인 글립타이드정(200 mgTM) 대비 유효성분인 설글리코타이드의 함량을 줄이면서도 충분히 도포되어 효과적으로 위 손상(위염 또는 위궤양), 그리고 십이지장 손상(십이지장염 또는 십이지장궤양) 질환의 예방, 치료 및/또는 개선에 도움을 주는 의약품으로 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 염증성 질환은 염증성 위장질환일 수 있고, 구체적으로는 상부 위장질환일 수 있으며, 위염, 십이지장염, 위궤양, 및 십이지장궤양으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
이때, 본 발명에 있어서, 용어 「위염」이란, 위 점막의 염증이나 부종이 발생한 상태를 의미한다. 상기 위염은 급성 위염 및 만성 위염을 모두 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「십이지장염」이란, 십이지장에 발생한 염증을 통칭하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 「위궤양」이란, 위염 보다 위 점막 손상이 더 심하게 진행되어 발생되는 것으로서, 조직학적으로 괴사된 점막의 결손이 근육층까지 궤양이 진행되는 경우를 의미한다. 이때, 상기 위궤양은 급성 위궤양 및 만성 위궤양을 모두 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「십이지장궤양」이란, 십이지장 점막이 손상되어 조직학적으로 괴사된 점막의 결손이 점막하층 이하까지 발생한 상태를 의미한다.
상기 염증성 위장 질환은 과도한 음주, NSAID 복용, 알러지 등에 의해 발병하는 급성 위염 또는 위궤양일 수 있다.
상기 염증성 위장 질환은 노화, 스트레스, 장기간 약물 복용, 헬리코박터 파이로리 감염, 자가면역기전, 잘못된 식습관 등에 의해 발병되는 만성 위염 또는 위궤양일 수 있다.
본 발명의 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 염증반응에 영향을 미치는 인자인 NO(nitric oxide), IL-6(interleukin-6), TNF-α(tumor necrosis factor alpha) 또는 ICAM(intercellular adhesion molecules) 생성 중 어느 하나 이상을 억제하여 염증성 질환을 예방 치료할 수 있다.
생체이용률이 개선된 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조방법
본 발명은 하기와 같은 약제학적 복합제제의 제조방법을 개시한다.
구체적으로, 본 발명은 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 붕해보조제, 유동화제, 붕해제, 충전제 및 활택제를 혼합하는 단계; 상기 혼합물을 타정하여 정제를 제조하는 단계; 및 상기 정제를 코팅하는 단계; 를 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 약제학적 조성물의 제조 방법은, 설리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 유동화제 및 붕해보조제를 혼합하여 1차 혼합물을 제조하는 단계; 상기 1차 혼합물에 충전제 및 붕해제를 혼합하여 2차 혼합물을 제조하는 단계; 상기 2차 혼합물에 활택제를 혼합하여 최종 혼합물을 제조하는 단계; 상기 최종 혼합물을 타정하여 정제를 제조하는 단계; 및 상기 정제를 코팅하는 단계를 포함한다.
이 때, 유동화제와 붕해보조제 적량 사용함으로써 정제의 유동성을 개선할 수 있고, 붕해제를 적량 사용함으로써 붕해시간을 단축시킬 수 있다.
위에서 기술된 약제학적 조성물에 관한 내용은 서로 모순되지 않는 한 상기 약제학적 조성물의 제조방법에 모두 적용될 수 있다.
생체이용률이 개선된 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료방법
본 발명은 생체이용률이 개선된 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 예방 또는 치료방법은 상기 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 염증성 질환의 예방 또는 치료방법은 상기 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
구체적으로, 상기 염증성 질환의 예방 또는 치료방법은 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 1일 2회 투여하는 것을 포함하고, 1회 투여 시 설글리코타이드는 150 mg 투여하며, 1일 총 300 mg을 투여하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 대상체는 인간을 포함하는 포유류일 수 있고, 인간을 포함하는 포유류는, 인간, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 레트 등의 포유류를 포함한다.
염증성 질환의 예방 또는 치료 효과를 갖는 약제의 제조를 위한 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 용도
본 발명은 염증성 질환의 예방 또는 치료 효과를 갖는 약제의 제조를 위한 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
약제의 제조를 위한 상기 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 염증성 질환의 예방 또는 치료 효과를 갖는 약제의 제조를 위한 용도
본 발명은 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 염증성 질환의 예방 또는 치료 효과를 갖는 약제의 제조를 위한 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물, 이의 제조방법, 에방 또는 치료방법, 용도에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
이하, 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되지 않는다는 것은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명한 것이다.
실시예
아래 표 1 내지 5에 기재된 조성에 따라 성분 및 함량으로 하기 제조방법에 따라 실시예 1 내지 9에 따른 설글리코타이드 150 mg/정 함유한 필름코팅정을 제조하였다.
배합목적 원료명 실시예 1 실시예 2
mg/정 중량% mg/정 중량%
주성분 설글리코타이드 150 37.3 150 37.5
붕해보조제 탄산수소나트륨 40 9.9 40 10
탄산수소칼슘 - - - -
유동화제 콜로이드성이산화규소 5 1.25 2 0.5
마그네슘
알루미노메타실리케이트
(Neusilin US2TM)		 7 1.75 6 1.5
붕해제 크로스포비돈
(Kollidon CLTM)		 20 5 32 8
크로스카멜로스나트륨
(AC-Di-solTM)		 - - - -
충전제 락토오스(StarlacTM) 150 37.3 140 35
유당수화물 - - - -
활택제 탤크 7 1.75 7 1.75
스테아르산마그네슘 7 1.75 7 1.75
코팅기제 오파드라이 흰색 200F 16 4 16 4
총 계 402 100 400 100
배합목적 원료명 실시예 3 실시예 4
mg/정 중량% mg/정 중량%
주성분 설글리코타이드 150 37.5 150 37.5
붕해보조제 탄산수소나트륨 60 15 60 15
탄산수소칼슘 - - - -
유동화제 콜로이드성이산화규소 2 0.5 2 0.5
마그네슘
알루미노메타실리케이트
(Neusilin US2TM)		 6 1.5 6 1.5
붕해제 크로스포비돈
(Kollidon CLTM)		 20 5 20 5
크로스카멜로스나트륨
(AC-Di-solTM)		 - - - -
충전제 락토오스(StarlacTM) 132 33 128 32
유당수화물 - - - -
활택제 탤크 7 1.75 9 2.25
스테아르산마그네슘 7 1.75 9 2.25
코팅기제 오파드라이 흰색 200F 16 4 16 4
총 계 400 100 400 100
배합목적 원료명 실시예 5 실시예 6
mg/정 중량% mg/정 중량%
주성분 설글리코타이드 150 37.5 150 37.5
붕해보조제 탄산수소나트륨 40 10 - -
탄산수소칼슘 - - 40 10
유동화제 콜로이드성이산화규소 2 0.5 2 0.5
마그네슘
알루미노메타실리케이트
(Neusilin US2TM)		 6 1.5 6 1.5
붕해제 크로스포비돈
(Kollidon CLTM)		 20 5 20 5
크로스카멜로스나트륨
(AC-Di-solTM)		 - - - -
충전제 락토오스(StarlacTM) 152 38 152 38
유당수화물 - - - -
활택제 탤크 7 1.75 7 1.75
스테아르산마그네슘 7 1.75 7 1.75
코팅기제 오파드라이 흰색 200F 16 4 16 4
총 계 400 100 400 100
배합목적 원료명 실시예 7 실시예 8
mg/정 중량% mg/정 중량%
주성분 설글리코타이드 150 37.5 150 37.5
붕해보조제 탄산수소나트륨 40 10 40 10
탄산수소칼슘 - - - -
유동화제 콜로이드성이산화규소 2 0.5 2 0.5
마그네슘
알루미노메타실리케이트
(Neusilin US2TM)		 6 1.5 6 1.5
붕해제 크로스포비돈
(Kollidon CLTM)		 - - 20 5
크로스카멜로스나트륨
(AC-Di-solTM)		 20 5 - -
충전제 락토오스(StarlacTM) 152 38 - -
유당수화물 - - 152 38
활택제 탤크 7 1.75 7 1.75
스테아르산마그네슘 7 1.75 7 1.75
코팅기제 오파드라이 흰색 200F 16 4 16 4
총 계 400 100 400 100
배합목적 원료명 실시예 9
mg/정 중량%
주성분 설글리코타이드 150 37.5
붕해보조제 탄산수소나트륨 40 10
탄산수소칼슘 - -
유동화제 콜로이드성이산화규소 2 0.5
마그네슘
알루미노메타실리케이트
(Neusilin US2TM)		 6 1.5
붕해제 크로스포비돈
(Kollidon CLTM)		 20 5
크로스카멜로스나트륨
(AC-Di-solTM)		 - -
충전제 락토오스(StarlacTM) 152 38
유당수화물 - -
활택제 탤크 9 2.25
스테아르산마그네슘 5 1.25
코팅기제 오파드라이 흰색 200F 16 4
총 계 400 100
각 성분을 1정 분량으로 칭량한 후, 주성분인 설글리코타이드에 붕해보조제 및 유동화제를 30 mesh 체로 통과시켜 체과하여 1차 혼합하고, 이후 붕해제 및 충전제를 30 mesh 체로 통과시켜 체과하여 2차 혼합하고 나서, 여기에 활택제인 탤크 및 스테아르산마그네슘을 40 mesh 체로 통과시켜 체과하여 최종 혼합하였다. 이 혼합물을 직타법으로 타정하여 나정을 제조하였다.
이후 코팅기제를 정제수에 용해하여 필름코팅액을 조제한 후 상기 제조된 나정에 필름 코팅액을 필름코팅하여 필름 코팅정을 제조하였다.
비교예
비교예 1
아래 표 6에 기재된 조성에 따라 성분 및 함량으로 하기 제조방법에 따라 설글리코타이드 150 mg/정 함유한 필름코팅정을 제조하였다.
배합목적 원료명 비교예 1
mg/정 중량%
주성분 설글리코타이드 150 37.5
붕해보조제 탄산수소나트륨 40 10
탄산수소칼슘 - -
유동화제 콜로이드성이산화규소 - -
마그네슘
알루미노메타실리케이트
(Neusilin US2TM)		 - -
붕해제 크로스포비돈
(Kollidon CLTM)		 20 5
크로스카멜로스나트륨
(AC-Di-solTM)		 - -
충전제 락토오스(StarlacTM) 160 40
유당수화물 - -
활택제 탤크 7 1.75
스테아르산마그네슘 7 1.75
코팅기제 오파드라이 흰색 200F 16 4
총 계 400 100
각 성분을 1정 분량으로 칭량한 후, 주성분인 설글리코타이드에 붕해보조제인 탄산수소나트륨을 30 mesh 체로 통과시켜 체과하여 1차 혼합하고, 이후 붕해제인 크로스포비돈 및 충전제인 락토오스를 30 mesh 체로 통과시켜 체과하여 2차 혼합하고 나서, 여기에 활택제인 탤크 및 스테아르산마그네슘을 40 mesh 체로 통과시켜 체과하여 최종 혼합하였다. 이 혼합물을 직타법으로 타정하여 나정을 제조하였다.
이후 코팅기제를 정제수에 용해하여 필름코팅액을 조제한 후 상기 제조된 나정에 필름 코팅액을 필름코팅하여 필름 코팅정을 제조하였다.
비교예 2
아래 표 7에 기재된 조성에 따라 성분 및 함량으로 하기 제조방법에 따라 설글리코타이드 150 mg/정 함유한 필름코팅정을 제조하였다.
배합목적 원료명 비교예 2
mg/정 중량%
주성분 설글리코타이드 150 37.5
붕해보조제 탄산수소나트륨 - -
탄산수소칼슘 40 10
유동화제 콜로이드성이산화규소 1 0.25
마그네슘
알루미노메타실리케이트
(Neusilin US2TM)		 1 0.25
붕해제 크로스포비돈
(Kollidon CLTM)		 20 5
크로스카멜로스나트륨
(AC-Di-solTM)		 - -
충전제 락토오스(StarlacTM) 158 39.5
유당수화물 - -
활택제 탤크 7 1.75
스테아르산마그네슘 7 1.75
코팅기제 오파드라이 흰색 200F 16 4
총 계 400 100
각 성분을 1정 분량으로 칭량한 후, 주성분인 설글리코타이드에 붕해보조제인 탄산수소칼슘 및 유동화제인 콜로이드성이산화규소, 마그네슘알루미늄메타실리케이트를 30 mesh 체로 통과시켜 체과하여 1차 혼합하고, 이후 붕해제인 크로스포비돈 및 충전제인 락토오스를 30 mesh 체로 통과시켜 체과하여 2차 혼합하고 나서, 여기에 활택제인 탤크 및 스테아르산마그네슘을 40 mesh 체로 통과시켜 체과하여 최종 혼합하였다. 이 혼합물을 직타법으로 타정하여 나정을 제조하였다.
이후 코팅기제를 정제수에 용해하여 필름코팅액을 조제한 후 상기 제조된 나정에 필름 코팅액을 필름코팅하여 필름 코팅정을 제조하였다.
비교예 3
아래 표 8에 기재된 조성에 따라 성분 및 함량으로 하기 제조방법에 따라 설글리코타이드 150 mg/정 함유한 필름코팅정을 제조하였다.
배합목적 원료명 비교예 3
mg/정 중량%
주성분 설글리코타이드 150 37.5
붕해보조제 탄산수소나트륨 40 10
탄산수소칼슘 - -
유동화제 콜로이드성이산화규소 2 0.5
마그네슘
알루미노메타실리케이트
(Neusilin US2TM)		 6 1.5
붕해제 크로스포비돈
(Kollidon CLTM)		 - -
크로스카멜로스나트륨
(AC-Di-solTM)		 5 1.25
충전제 락토오스(StarlacTM) 167 41.75
유당수화물 - -
활택제 탤크 7 1.75
스테아르산마그네슘 7 1.75
코팅기제 오파드라이 흰색 200F 16 4
총 계 400 100
각 성분을 1정 분량으로 칭량한 후, 주성분인 설글리코타이드에 붕해보조제인 탄산수소나트륨 및 유동화제인 콜로이드성이산화규소, 마그네슘알루미늄메타실리케이트를 30 mesh 체로 통과시켜 체과하여 1차 혼합하고, 이후 붕해제인 크로스카멜로스나트륨 및 충전제인 락토오스를 30 mesh 체로 통과시켜 체과하여 2차 혼합하고 나서, 여기에 활택제인 탤크 및 스테아르산마그네슘을 40 mesh 체로 통과시켜 체과하여 최종 혼합하였다. 이 혼합물을 직타법으로 타정하여 나정을 제조하였다.
이후 코팅기제를 정제수에 용해하여 필름코팅액을 조제한 후 상기 제조된 나정에 필름 코팅액을 필름코팅하여 필름 코팅정을 제조하였다.
비교예 4
아래 표 9에 기재된 조성에 따라 성분 및 함량으로 하기 제조방법에 따라 설글리코타이드 150 mg/정 함유한 필름코팅정을 제조하였다.
배합목적 원료명 비교예 4
mg/정 중량%
주성분 설글리코타이드 150 37.5
붕해보조제 탄산수소나트륨 - -
탄산수소칼슘 - -
유동화제 콜로이드성이산화규소 2 0.5
마그네슘
알루미노메타실리케이트
(Neusilin US2TM)		 6 1.5
붕해제 크로스포비돈
(Kollidon CLTM)		 25 6.25
크로스카멜로스나트륨
(AC-Di-solTM)		 - -
충전제 락토오스(StarlacTM) - -
유당수화물 187 46.75
활택제 탤크 7 1.75
스테아르산마그네슘 7 1.75
코팅기제 오파드라이 흰색 200F 16 4
총 계 400 100
각 성분을 1정 분량으로 칭량한 후, 주성분인 설글리코타이드에 유동화제인 콜로이드성이산화규소, 마그네슘알루미늄메타실리케이트를 30 mesh 체로 통과시켜 체과하여 1차 혼합하고, 이후 붕해제인 크로스포비돈 및 충전제인 유당수화물을 30 mesh 체로 통과시켜 체과하여 2차 혼합하고 나서, 여기에 활택제인 탤크 및 스테아르산마그네슘을 40 mesh 체로 통과시켜 체과하여 최종 혼합하였다. 이 혼합물을 직타법으로 타정하여 나정을 제조하였다.
이후 코팅기제를 정제수에 용해하여 필름코팅액을 조제한 후 상기 제조된 나정에 필름 코팅액을 필름코팅하여 필름 코팅정을 제조하였다.
대조약
대조약으로는 기존 시판 제품인 글립타이정 200 mgTM을 이용하였다.
(글립타이정 200 mgTM: 유효성분으로 설글리코타이드 200 mg/정 으로서 첨가제로 오파드라이 AMB 흰색 OY-B-28920, 콜로이드성이산화규소, 유당수화물, 글리세롤팔미토스테아레이트, 미결정셀룰로오스를 포함하는 필름코팅정)
실험예
실험예1: 비글견 위궤양(위 손상) 모델에 있어서 위염 및 위궤양 개선 효과 확인
<시험군 설정 및 약물 투여 조건>
시험군: 각 군당 5 마리씩 총 3개의 군으로 설정
- 위궤양 유발군 (G1)
- 실시예 5의 필름코팅정 투여군 (G2)
- 대조약(글립타이드정 200 mg정TM) 투여군 (G3)
위궤양 유발군 (G1)은 그 어느것도 투여하지 않았고, 실시예 5의 필름코팅정 투여군 (G2)과 대조약(글립타이드정 200 mg정TM) 투여군 (G3)의 경우 15일간 하기와 같은 조건으로 약물을 투여하였다.
- 실시예 5의 필름코팅정 투여군 (G2): 공복 상태에서 1일 2회 15일간 반복하여 경구 투여
- 대조약(글립타이드정 200 mg정TM) 투여군 (G3): 공복 상태에서 1일 3회 15일간 반복하여 경구 투여
본 실험에서 동물실험의 윤리적, 효율적인 관리 및 과학적 타당성 검토를 하기 위해서 ㈜켐온 실험동물운영위원회의 승인(심의번호: 20-D741)을 받아 실험을 진행하였다.
실험방법
(1) 위 손상 정도 측정
실시예 5에 따라 제조된 필름코팅정이 대조약 대비 개선된 생체이용률을 보이면서도 위염 개선의 효과가 있는지를 확인하기 위해 비글견(대략 7~10 kg, 구입처: ㈜우정BSC(경기도 수원시 영통구 광교로 145 차세대융합기술연구원 B동 3층)) 위궤양(위 손상) 모델에서 실험을 진행하였다.
동물 모델(비글견)에 급성 위궤양(위 손상)을 유발시키기 위해, 먼저 상기와 같이 3개의 군(G1-G3)으로 분류한 다음 약물(G2 및 G3)을 투여하기 전 날 내시경 포셉을 이용하여 위궤양을 급성 유발시켰다.
구체적으로, 위궤양 급성 유발은, 위궤양 유발 전 비글견을 약 18시간 동안 절식하고, 급성 위궤양 유발일(DAY 0)에 알팍솔론(alfaxalone, 0.02 mg/kg)으로 전신 마취하고, 아이소플루란(isoflurane)으로 유지하여 비글견을 마취하였다. 마취 후 내시경 포셉(biopsy forceps)을 이용하여 직경 2 mm, 깊이 2 mm 정도로 위 점막 부위를 적출하여 위 점막 손상을 유발하였다.
그리고 나서, 동물 모델(비글견)에 급성 위궤양(위 손상)을 유발시킨 날부터 15일 동안 3일 마다(DAY 0, DAY 3, DAY 6, DAY 9, DAY 12, DAY 15) 위 내시경(CV-150 model, Olympus, Japan)를 이용하여 촬영을 통해 위 손상 정도를 확인함으로써 각 실험군의 위궤양 개선 효력의 유무를 평가하였다.
이 때, 위 점막의 손상의 정도는 Grade 0에서부터 Grade 10으로 나타내었으며, 그 기준은 하기 표 10에 나타내었다.
구분 추정된 인자 (Estimated factor)
Grade 0 정상 위 점막
(Normal stomach wall)
Grade 2 정상 위 점막과 유사 수준의 흉터
(A scar with similar to normal gastric wall)
Grade 4 발적을 동반한 경미한 미란
(Insignificant erosion with flare)
Grade 6 발적 및 부기를 동반한 심각한 미란
(Severe erosion with flare and swelling)
Grade 8 혈반을 동반한 위궤양
(A gastric ulcer with a blood spot)
Grade 10 출혈성 위 병변
(A bleeding gastric lesion)
(2) 사이토카인(Cytokine) 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR) 분석
급성 위궤양 동물 모델(비글견)에서 염증 질환 관련 인자의 발현 정도를 전사수준에서 조사하기 위해 DAY 0(유발일), DAY 3 및 15에 병변부위 조직을 적출하였다. 적출한 조직은 qPCR(quantitive polymerase chain reaction) 분석 직전까지 - 80℃ 초저온 냉동고에 보관 하였으며, 면역 매개 염증성 질환에서 중요한 역할을 하는 종양괴사인자-알파(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)를 분석하였다. DNA 추출을 위해 조직은 Proteinase K(intron, cat no. IBS-BP029)를 이용하여 용해하고, DNA extraction kit(intron, cat no.17231)를 사용하여 DNA를 추출하였다. qPCR은 커스텀 설계된 프라이머를 사용하여 TNF-α는 qPCR은 커스텀 설계된 프라이머인 정방향 5′- GAG CCG ACG TGC CAA TG-3′(서열번호 1), 역방향 5′- CAA CCC ATC TGA CGG CAC TA-3′(서열번호 2)를 사용하였다. qPCR은 SsoAdvancedTM Universal SYBR® Green 시약을 사용하고, Bio-Rad사의 CFX384TM Optics Moduleq qPCR 기기에서 수행되었다. 하우스-키핑 컨트롤(house-keeping control)로 β-actin이 사용되었고, 정방향 5′- ATG ACG ATA TCG CTG CGC TT-3′(서열번호 3), 역방향 5′- TCG TCC CAC TTG GTG ACG AT-3′(서열번호 4) 프라이머가 사용되었다 (표 11 참조). 타겟 유전자 발현에 대해 수득된 값은 β-actin으로 표준화 및 정량화 하였고, 위궤양 유발군 (G1) 시료와 비교하였다.
이 때, TNF-α 측정값을 통계학적 분석인 Student's t-test를 적용하여 산출하였고, DAY 0에서는 위 점막 궤양 부분의 평균값인 1.00에 ± 표준오차를 적용한 것이라 가정하고, DAY 3 및 DAY 15에서의 측정값을 상대적으로 나타내었다.
유전자 프라이머 서열번호
TNF-α F: 5′- GAG CCG ACG TGC CAA TG-3′ 서열번호 1
R: 5′- CAA CCC ATC TGA CGG CAC TA-3′ 서열번호 2
β-actin F: 5′- ATG ACG ATA TCG CTG CGC TT-3′ 서열번호 3
R: 5′- TCG TCC CAC TTG GTG ACG AT-3′ 서열번호 4
결과
(1) 위 손상 정도 측정 결과
위 점막의 궤양 부분을 위 내시경을 통해 측정한 결과, DAY 0에서 모든 군 (G1-G3)의 위 점막 손상 정도는 Grade 10으로 관찰되었다. 실시예 5의 필름코팅정 투여군 (G2)은 위궤양 유발군 (G1)과 비교하여 DAY 9, 12 및 15에서 통계학적으로 유의한 위 손상 감소가 관찰되었다 (즉, 실시예 5의 필름코팅정 투여군 (G2)은 위궤양 유발군 (G1)과 비교하여 통계적으로 유의한 것이며, 도 1에서 *는 p<0.05이고, **는 p<0.01를 의미함). 대조약(글립타이정 200 mgTM) 투여군(G3)은 위궤양 유발군 (G1)과 비교하여 DAY 6, 9 및 15에서 통계학적으로 유의한 위 손상 감소가 관찰되었으며 DAY 12에서 위 손상 감소 경향이 관찰되었다 (표 12, 도 1 참조).
실시예 5의 필름코팅정 투여군 (G2)은 대조약(글립타이드정 200 mg정TM) 투여군 (G3)과 비교하여 위 점막 손상 정도에서 통계학적인 차이는 관찰되지 않았는 바, 실시예 5의 필름 코팅정 투여군 (G2)는 대조약(글립타이드정 200 mg정TM) 투여군 (G3)과 위궤양 치료 효과가 동등 또는 그 이상의 수준임을 확인하였다.
위 결과를 통해 실시예 5의 필름코팅정 투여군 (G2)은 위염 및 위궤양 예방, 치료 및/또는 개선에 효과가 있으며, 대조약(글립타이드정 200 mg정TM) 투여군 (G3)과 동등 또는 그 이상의 예방, 치료 및/또는 개선 효과가 있음을 확인하였다.
위 점막
그룹 DAY O DAY 3 DAY 6 DAY 9 DAY 12 DAY 15
위궤양 유발군 (G1) 10.00±0.00 8.00±0.00 8.00±0.00 7.60±0.40 6.40±0.40 4.80±0.49
실시예 5의 필름코팅정 투여군 (G2) 10.00±0.00 8.00±0.00 7.20±0.49 5.60±0.40** 4.80±0.49* 2.40±0.40**
대조약 투여군 (G3) 10.00±0.00 8.00±0.00 6.40±0.40* 5.60±0.40** 5.20±0.49 2.80±0.49*
(2) 사이토카인(Cytokine) 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR) 분석 결과
또한 위 조직을 이용한 qPCR 분석 결과는 다음과 같다.
위 점막 궤양 부분의 TNF-α 측정 결과, 실시예 5의 필름코팅정 투여군 (G2) 및 대조약(글립타이드정 200 mg정TM) 투여군 (G3)은 위궤양 유발군 (G1)과 비교하여 DAY 3에서 수치 감소 경향이 관찰되었고, DAY 15에서 통계학적으로 유의한 수치 감소가 관찰되었다 (즉, 실시예 5의 필름코팅정 투여군 (G2)은 위궤양 유발군 (G1)과 비교하여 통계적으로 유의한 것이며, 도 1에서 *는 p<0.05이고, **는 p<0.01를 의미함). 또한, 실시예 5의 필름코팅정 투여군 (G2)은 대조약(글립타이정 200 mgTM) 투여군(G3)과 비교하여 통계학적으로 유의한 수치 감소가 관찰되었다 (표 13, 도 2 참조).
위 점막
그룹 DAY 0 DAY 3 DAY 15
위궤양 유발군 (G1) 1.00±0.10 10.77±0.88 5.27±0.84
실시예 5의 필름코팅정 투여군 (G2) 1.00±0.12 8.32±1.02 +1.00±0.11**
대조약 투여군 (G3) 1.00±0.17 8.75±0.93 2.82±0.59*
(상기 표 13에서, 측정된 결과는 평균±표준오차로 나타내었으며, 통계학적 분석은 Student's t-test를 적용함
* : G1 그룹과 비교하여 통계적으로 유의함, p<0.05
** : G1 그룹과 비교하여 통계적으로 유의함, p<0.01
+: G2 그룹과 G3 그룹을 비교하여 통계적으로 유의함, P<0.05)
위 내용에 따르면, 위궤양(위 손상)을 유발한 비글견에 실시예 5의 필름코팅정을 1일 2회 15 일간 반복하여 경구 투여 하였을 때, 위 내시경 관찰에 따른 위 손상 개선 및 TNF-α 감소가 관찰되었다. 따라서, 실시예 5의 필름코팅정 투여군(G2)은 위염 및 위궤양의 예방, 치료 및/또는 개선에 효력이 있는 것으로 판단되며, 대조약(글립타이정 200 mgTM) 투여군(G3)과 동등 또는 동등 이상의 치료 효과를 가지는 것으로 나타났다.
따라서 설글리코타이드를 150 mg/정을 1일 2회 투여한 실시예 5의 필름코팅정 투여군 (G2)이 위 내에서 빠르게 붕해되어 약효발현 속도를 높였으며, 설글리코타이드를 200 mg/정 1일 3회 투여하는 대조약(글립타이드정 200 mg정TM) 투여군 (G3)과 비교하여 보면 적은 유효성분의 함량 (설글리코타이드 1일 투여량을 600 mg에서 300 mg으로 투여량을 줄일 수 있음) 및 적은 투여 횟수 (1일 투여 횟수를 3회에서 2회로 투여 횟수를 줄일 수 있음)로도 충분히 상부 위장관 벽에 흡착되어 효과적으로 위염, 십이지장염, 위궤양 및/또는 십이지장궤양의 에방, 치료 및/또는 개선에 도움을 주는 의약품으로 유용하게 사용할 수 있으며, 또한 본 발명에 따른 설리코타이드를 포함하는 제제의 경우 1일 2회 복용할 수 있어 환자의 복용 순응도 역시 개선된 제제로서 널리 사용될 수 있음을 확인하였다.
실험예 2: 유동성 평가
실험방법
실시예 1 내지 9에 따른 필름코팅정과, 비교예 1 및 2에 따른 필름코팅정의 유동성을 확인하기 위해 안식각(angle of repose)을 측정하였다.
안식각 측정은 제조된 나정을 대상으로 하여 안식각 측정기(GTB, ERWEKA GmbH)를 사용하여 안식각을 측정하였고, 그 결과는 각도 (°)로 표 14에 나타내었다.
결과
설글코타이드를 포함하여 정제를 직타법으로 제조하는 경우에 있어서, 설글리코타이드는 돼지의 위 또는 십이지장의 점막에서 추출되는 글리코 펩타이드의 황폴리에스터로서 단순히 직타용 부형제 사용만으로는 충분한 유동성(Flowability)을 확보가 쉽지 않으나, 상기의 실시예 1 내지 9는 유동화제로 콜로이드성 이산화규소(Colloidol Silicon Dioxide) 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트(Magnesium aluminometasilicate, Neusilin US2TM)를 혼합하여 설글코타이드를 포함한 정제를 직타법으로 제조하는 경우에 혼합물의 좋은 유동성(안식각 35° 이하)을 가진 직타용 정제를 제조할 수 있었다.
그러나, 비교예 1 내지 2는 유동화제가 없거나, 0.5 중량%를 함유하는 경우로서, 설글코타이드를 포함하는 정제를 직타법으로 제조하는 경우에 혼합물의 유동성(안식각 46°이상) 좋지 않아 직타용 정제를 제조는 바람직하지 않은 결과를 보여주었다.
구분 안식각(단위: °)
실시예 1 29
실시예 2 35
실시예 3 33
실시예 4 32
실시예 5 30
실시예 6 30
실시예 7 34
실시예 8 32
실시예 9 31
비교예 1 57
비교예 2 46
실험예 3: 붕해시간 평가
실험방법
실시예 1 내지 9에 따른 필름코팅정과, 비교예 3 및 4에 따른 필름코팅정을 대한민국약전 일반시험법 중 붕해시험법(37±2℃, pH 1.2, 대한민국약전 붕해시험 제1액)에 따른 붕해 시험을 실시하였으며, 그 결과를 하기 표 15에 나타내었다.
결과
본 발명에 따른 실시예 1 내지 9의 필름코팅정은 붕해제로 크로스포비돈(예: Kollidon CLTM) 또는 크로스카멜로오스나트륨(예: AC-Di-solTM) 5~8중량%, 붕해보조제로 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼슘 9~15중량% 및 활택제로 스테아르산 마그네슘 및 탤크의 조합 3~5 중량%를 포함하는 혼합물로 직타법으로 정제를 제조하고, 코팅기제로 코팅한 필름코팅정은 30분 이내 붕해시간을 나타내었다.
그러나, 비교예 3에 따른 필름코팅정은 붕해제가 1,25 중량%로 적고, 붕해보조제가 10 중량%인 것이고, 비교예 4에 따른 필름코팅정은 붕해제가 6.25 중량%이고 붕해보조제를 포함하지 않은 것인데, 비교예 3 및 4에 따른 필름코팅정은 실시예 1 내지 9에 따른 필름코팅정 보다 현저하게 붕해시간(35분 이상)이 늦어지는 결과를 보여 주었다.
위 결과를 통해 실시예 1 내지 9의 필름코팅정은 붕해제의 종류와 함량, 그리고 붕해보조제의 종류 및 함량이 최적으로 조합됨에 따라 빠른 붕해로 가역적으로 위벽에 흡착하여 약리작용을 나타내므로 상부 위장질환인 위염, 십이지장염, 위궤양 및 십이지장궤양의 예방, 치료, 및/또는 개선의 효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다.
특히, 대조약(글립타이정 200 mgTM)은 붕해시간이 40분으로 측정되었는데, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 9의 필름코팅정 대비 현저하게 붕해시간이 늦어짐을 확인하였는 바, 대조약(글립타이정 200 mgTM)은 실시예 1 내지 9에 따른 필름코팅정 대비 느린 가역적 위벽 흡착으로 인하여 상부 위장질환인 위염, 십이지장염, 위궤양 및 십이지장궤양의 예방, 치료, 및/또는 개선의 효과가 좋지 못함을 예상할 수 있다.
그러므로 실시예 1 내지 9에 따른 필름코팅정으로 대조약(글립타이정 200 mgTM)을 충분히 대체할 수 있음을 시사한다.
구분 붕해시간(단위:분)
실시예 1 23
실시예 2 21
실시예 3 23
실시예 4 25
실시예 5 22
실시예 6 25
실시예 7 26
실시예 8 25
실시예 9 25
비교예 3 37
비교예 4 35
대조약 40
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 관련 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 있어 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구범위와 그의 등가물에 의하여 정의될 것이다.

Claims (15)

  1. 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 1일 2회 경구 투여용 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    유효성분인 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    붕해보조제, 유동화제, 붕해제, 충전제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 1 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    붕해보조제는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산수소칼슘, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 및 탄산수소암모늄으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서,
    유동화제는 콜로이드성 이산화규소(Colloidol Silicon Dioxide), 마그네슘 알루미노메타실리케이트(Magnesium aluminometasilicate), 스테아르산 마그네슘 및 탤크 로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  5. 제2항에 있어서,
    붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 저지환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 전분글리콜산나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  6. 제2항에 있어서,
    충전제는 락토오스, 락토오스 하이드레이트(유당수화물), 개질화된 락토오스, 덱스트로즈, 수크로스, 전분 및 미결정셀룰로스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  7. 제2항에 있어서,
    활택제는 스테아르산 마그네슘 및 탤크 로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  8. 제2항에 있어서,
    약제학적 조성물은 유효성분인 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 20 내지 60 중량%, 붕해보조제 5 내지 30 중량%, 유동화제 1 내지 5 중량%, 붕해제 1 내지 10 중량%, 충전제 25 내지 50 중량% 및 활택제 1 내지 6 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    코팅기제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    코팅기제는 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    약제학적 조성물은 고체 경구용 제제인 것을 특징으로 하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    고체 경구용 제제는 정제, 필름코팅정, 캡슐제 또는 산제인 것을 특징으로 하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    약제학적 조성물은 설글리코타이드로서 150 mg의 용량을 포함하는 것인, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    염증성 질환은 위염, 십이지장염, 위궤양, 및 십이지장궤양으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  15. 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 붕해보조제, 유동화제, 붕해제, 충전제 및 활택제를 혼합하는 단계;
    상기 혼합물을 타정하여 정제를 제조하는 단계; 및
    상기 정제를 코팅하는 단계;
    를 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법.
KR1020220085243A 2022-07-11 2022-07-11 생체이용률이 개선된 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 그 제조방법 KR20240008179A (ko)

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KR101820519B1 (ko) 2016-01-22 2018-01-19 주식회사 인트로바이오파마 설글리코타이드의 피부 상처 치유 촉진 용도, 및 이를 포함하는 외용제 조성물
KR102270073B1 (ko) 2019-10-24 2021-06-28 삼일제약주식회사 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물

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