KR20130099651A - 3-옥소-3-아릴프로판나이트릴 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 3-옥소-3-아릴프로판나이트릴 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 아릴할라이드를 팔라듐 촉매 존재하에 활성화 나이트릴 및 일산화탄소와 단일 단계 반응을 통해 높은 수율로 3-옥소-3-아릴프로판나이트릴 화합물을 제조할 수 있는 방법을 제공한다.

Description

3-옥소-3-아릴프로판나이트릴 화합물의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING 3-OXO-3-ARYLPROPANENITRILE COMPOUNDS}
본 발명은 3-옥소-3-아릴프로판나이트릴 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 단일 단계 반응법(one-pot synthesis)에 의해 3-옥소프로판나이트릴 유도체를 효율적으로 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
3-옥소프로판나이트릴 유도체는 의약 및 다양한 헤테로 구조 화합물의 합성에 많이 사용되는 유용한 출발물질이다. 구체적으로, 벤조일아세토나이트릴 유사체, 즉 3-옥소-3-아릴프로판나이트릴은 비스테로이드성 항염증제, 인간면역결핍 바이러스 억제제와 같은 다양한 생물학적, 약학적 기능 성분의 합성에 있어서 출발물질로 사용되어 왔다. 또한, 1,3-아미노 알코올 부분과 아미노피라졸, 아미노이속사졸, 2-피리디논, 이미다졸, 퓨란 및 트리아졸을 포함하는 다양한 헤테로고리 구조의 합성에 중요한 요소인 광학 활성 베타하이드록시 카르복실 나이트릴 합성의 전구체로서 사용되고 있다.
3-옥소-3-아릴프로판나이트릴을 제조하는 대표적인 방법은 강염기 존재 하에 아세토나이트릴과 에스테르의 커플링반응, 알파-브로모케톤과 시안화물의 치환반응(H. K. Gakhar, G. S. Gill, J. S. Multani, J. Indian Chem. Soc. 1971, 48, 953) 및 베타-아미노시나몬나이트릴의 산가수분해반응(D. N. Ridge, J. W. Hanifin, L. A. Harten, B. D. Johnson, J. Menschik, G. Nicolau, A. E. Sloboda, D. E. Watts, J. Med. Chem. 1979, 22, 1385-1389)을 수반한다.
최근에는 수지결합 시아노아세테이트의 C-아릴화, 브로모아세토나이트릴과 아릴시아나이드의 인듐매개 커플링 및 온화한 반응조건에서 아세토나이트릴과 에스테르의 커플링과 같은 새로운 방법이 개발되었다. 그러나 상기 방법들은 출발물질을 제조하기 위한 단계가 별도로 필요하고 작용기 내성이 낮고 수율이 떨어진다는 단점이 있다.
헤크(Heck)가 팔라듐 촉매 존재 하에 아릴 할라이드와 일산화탄소 및 친핵체를 반응시켜 카르보닐화하는 방법을 보고한 이후로, 다양한 카르보닐화 방법이 보고되었다. 알코올과 아민을 친핵체로 사용하게 되면 카르복시산 유도체가 생성된다(A.Schoenberg, I. Bartoletti, R. F. Heck, J. Org. Chem. 1974, 39, 3318-3326; A.Schoenberg, R. F. Heck, J. Org. Chem. 1974, 39, 3327-3331; A. Brennf hrer, H. Neumann, M. Beller, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4114-4133; T. Shibata, Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 2328-2336; D. Strubing, M. Beller, Top. Organomet. Chem. 2006, 18, 165-178; A. M. Trzeciak, J. J. Ziolkowski, Coord. Chem. Rev. 2005, 249, 2308-2322).
또한, 일산화탄소/수소(합성가스)를 사용하여 보다 온화한 조건에서 환원적 카르보닐화를 실시하여 방향족 알데히드를 생산하거나, 카르보닐화적 탄소-수소 활성화를 사용하여 아릴 케톤을 생산하는 방법이 보고되었다. 또한, 다양한 sp3 탄소 친핵체가 팔라듐 촉매 카르보닐화의 커플링제로 사용되어 왔다. 그러나, 지방족 나이트릴 음이온은 나이트릴의 알파 아릴화에서 아릴 할라이드와 직접 커플링 반응에 사용되어왔음에도 불구하고 아릴 할라이드의 전이금속-촉매 카르보닐화에서 사용하는 것은 보고된 적이 없다.
베카디 등은 팔라듐 촉매 존재 하에서의 나이트릴과 아릴 클로라이드의 직접 알파-아릴화를 보고했다(J. You, J. G. Verkade, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5051-5053; J. You, J. G. Verkade, J. Org. Chem. 2003, 68, 8003-8007). 하트위그 등은 활성화된 나이트릴과 아릴 할라이드를 사용하는 카보닐 유도체의 알파 아릴화를 위한 다양한 방법을 개발했으며, 최근에는 온화한 조건에서 나이트릴을 선택적으로 모노아릴화하는 방법을 보고했다(S. R. Stauffer, N. A. Beare, J. P. Stambuli, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 4641-4642; N. A. Beare, J. F. Hartwig, J. Org. Chem. 2002, 67, 541-555; D. A. Culkin, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 9330-9331; D. A. Culkin, J. F. Hartwig, Acc. Chem. Res. 2003, 36, 234-245; L. Wu, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15824-15832).
이상과 같이 나이트릴을 아릴화하는 다양한 방법이 알려져 있지만 보다 온화한 조건에서 간단한 방법으로 3-옥소-3-아릴프로판나이트릴 화합물을 높은 수율로 제조할 수 있는 방법은 여전히 요구된다.
따라서 본 발명은 보다 간단하면서도 온화한 조건에서 높은 수율로 3-옥소-3-아릴프로판나이트릴 화합물을 제조할 수 있는 방법을 제공하고자 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 아릴할라이드를 팔라듐 촉매 존재 하에 활성화 나이트릴 및 일산화탄소와 단일 단계로 반응시켜 3-옥소-3-아릴프로판나이트릴 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 3-옥소-3-아릴프로판나이트릴 화합물 제조방법은 기존에 사용되었던 강염기의 조건이나 출발물질의 합성이 필요했던 것과는 달리 약염기의 조건에서 합성이 가능하기 때문에 다양한 작용기를 가진 기질에도 도입이 가능하고, 상업적으로 구입할 수 있는 출발물질을 사용하기 때문에 출발물질의 제조과정이 별도로 필요 없어 경제적이고 효율적이다.
이하 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명은 아릴할라이드를 팔라듐 촉매 존재 하에 활성화 나이트릴, 바람직하게는 트리메틸실릴아세토나이트릴 및 일산화탄소와 단일 단계로 반응시켜 3-옥소프로판나이트릴 화합물을 제조할 수 있는 효율적인 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 상기 아릴할라이드와 3-옥소프로판나이트릴은 각각 하기 화학식 1 및 화학식 2의 화합물일 수 있다.
Figure pat00001
Figure pat00002
상기 식에서, Ar은 C6-C14 아릴 또는 S, O 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C1-C10 헤테로아릴이고,
상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않았거나, 할로겐 원자, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 옥소알킬, C1-6 알콕시카르보닐, 시아노 및 아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
X는 할로겐 원자이다.
본 발명의 실시예에 의하면, 상기 반응은 ZnF2 및 구리할라이드 조촉매가 추가로 존재하는 조건에서 실시하는 것이 바람직하다.
본 발명의 실시예에 의하면, 상기 반응은 일산화탄소 압력 5~20 atm에서 실시되는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 상기 아릴할라이드와 활성화 나이트릴은 1: 1.0 ~ 1.5 몰비로 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 실시예에 의하면, 상기 반응은 80 ~ 100 ℃ 온도에서 10 ~ 15 시간 동안 극성용매 중에서 실시되는 것이 바람직하다.
본 발명의 실시예에 의하면, 상기 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4 , Pd2(dba)3,{(신나밀)PdCl}2, {(알릴)PdCl}2, {(2-메틸알릴)PdCl}2, 및 Pd(dba)2, Pd(acac)2, Pd(PPh3)2Cl2 로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
구체적으로, 벤조일아세토나이트릴을 예로 들어 반응식으로 설명하면 다음과 같다.
[반응식 1]
Figure pat00003
상기 반응식 1에서 a) 및 b)는 종래의 방법이고 c)는 본 발명에 의한 메커니즘이다. 즉 본 발명은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 아릴아이오다이드와 트리메틸실릴아세토나이트릴을 팔라듐 촉매로 카보닐화하여 3-옥소프로판나이트릴을 제조하는 반응 메카니즘을 제안한다.
[반응식 2]
Figure pat00004

아릴아이오다이드를 산화적 부가된 팔라듐 착물을 형성하기 위해 Pd(0)와 반응시킨다. 일반적으로, 아릴아이오다이드에서 Pd(0)로의 산화적 부가는 첫 번째 촉매단계이며, Pd(0)는 팔라듐-촉매된 카르보닐화에서 일산화탄소와 함께 Pd(II)의 환원에 의해 쉽게 형성된다. 그 다음, 아릴팔라듐아이오다이드 착물 I로의 일산화탄소의 삽입되는데 이것은 비카르보닐화 생성물이 고압의 일산화탄소 존재 하에서 형성되었기 때문에 가역과정일 수도 있다. 트랜스메탈레이션 단계에서, 두 개의 방법이 존재할 수 있는데, 한 가지는 직접적인 트랜스메탈레이션(path A)이고 다른 하나는 트리메틸실리아세토나이트릴과 ZnF2의 반응에서 오는 구리-촉매된 트랜스메탈레이션(path B)이다. 실험적인 결과에 의하면, path B가 path A보다 지배적이며, 최종적으로 착물 III의 환원적 제거에 의해 원하는 생성물을 얻을 수 있다.
본 발명은 아릴아이오다이드와 트릴메틸실릴아세토나이트릴의 팔라듐-촉매된 카르보닐화에서 3-옥소-3-아릴프로판나이트릴 화합물의 합성 방법을 현저히 개선시켰다. 본 발명은 어떠한 추가적인 리간드 없이도 카르보닐화 생성물을 높은 수율로 제조할 수 있다. 또한, 본 발명은 높은 작용기 내성을 갖기 때문에 3-옥소-3-아릴프로판나이트릴 화합물을 출발물질로 하여 다양한 헤테로고리 화합물을 제조하는데 유용하게 사용될 수 있다.
이하에서는 구체적인 실험예 및 실시예를 참조하여 보다 상세하게 설명한다.
실험예 I
다양한 조건에서 아이오도벤젠, 트리메틸실릴아세토나이트릴 및 일산화탄소의 커플링 반응(반응식 3 참조)을 실시한 결과를 표 1에 나타내었다.
[반응식 3]
Figure pat00005
실험예 Pd 리간드 첨가제[b] 수율 [%][c]
2a 3a
1 Pd2(dba)3 Xantphos[d] - 0 0
2 Pd2(dba)3 Dppf - 0 0
3 Pd(OAc)2 Xantphos - 0 0
4 Pd(PPh3)4 Xantphos - 0 0
5 {(cinnamyl)PdCl}2 Xantphos - 9 13
6 {(알릴)PdCl}2 Xantphos - 21 미량
7 {(2-Me-알릴)PdCl}2 Xantphos - 43 미량
8 {(2-Me-알릴)PdCl}2 dppf - 미량 0
9 {(2-Me-알릴)PdCl}2 tBuP . HBF4 - 28 0
10 {(2-Me-알릴)PdCl}2 - - 41 0
11 {(2-Me-알릴)PdCl}2 - CuCl2 45 0
12 {(2-Me-알릴)PdCl}2 - CuBr2 82 6
13 {(2-Me-알릴)PdCl}2 Xantphos CuBr2 미량 미량
14 - - CuBr2 0 0
15[e] {(2-Me-알릴)PdCl}2 - CuBr2 0 7
16[e] {(2-Me-알릴)PdCl}2 Xantphos CuBr2 0 48
[a] 반응조건: 아이오도벤젠(1a) (0.30 mmol), 트리메틸실릴아세토나이트릴 (0.36 mmol), Pd (0.015 mmol), ZnF2 (0.18 mmol) 및 일산화탄소(10 atm)를 DMF 중에서 80 oC 로 12시간 동안 반응시켰다.
[b] 첨가제 첨가량 0.03 mmol
[c]가스 크로마토그래피로 측정
[d]9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)bis(디페닐포스펜)
[e]일산화탄소 부재
상기 실험결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 하트위그 그룹의 연구에서 아릴할라이드와 트리메틸실릴아세트나이트릴과의 커플링 반응에서 우수한 활성을 보여준 Pd2(dba)3과 잔포스(Xantphos)의 존재하에 활성화제로서 플루오르화아연(ZnF2)을 사용한 경우 일산화탄소 존재 하에서도 카르보닐화 생성물이나 아릴화 나이트릴 둘 다 형성되지 않았다(실험예 1).
또한 리간드로서 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf)의 존재 하에서 커플링 생성물이 형성되지 않았다(실험예 2). Pd(OAc)2와 Pd(PPh3)4도 반응을 촉진하지 않았다(실험예 3 및 4). 카르보닐화 반응에서 좋은 활성을 보이는 {(신나밀)PdCl}2가 팔라듐 촉매로 사용되었을 때, 원하는 카르보닐화 생성물 2a는 6%, 비카르보닐화 생성물 3a는 13%의 수율로 형성되었다(실험예 5). {(알릴)PdCl}2과 {(2-Me-알릴)PdCl}2의 사용은 극미량의 비카르보닐화 생성물과 함께 2a를 각각 21%와 43%의 수율로 얻었다(실험예 6 및 7). {(2-Me-알릴)PdCl}2와 함께, dppf와 tBuPHBF4가 리간드로 사용된 경우에도 원하는 생성물의 수율은 낮았다(실험예 8 및 9). 리간드가 부재하는 반응조건에서의 수율이 잔포스 존재 하에서의 수율과 비슷하였다(실험예 10).
경제적인 효과를 고려하여, 리간드가 존재하지 않는 조건에서 실험하였으며, 2a의 수율을 증가시키기 위해서 CuCl2 및 CuBr2와 같은 구리 화합물을 조촉매로 사용하였다(실험예 11 및 12). 브롬화구리의 경우 적은 양의 비카르보닐화 화합물과 함께 카르보닐화 화합물이 82%의 수율로 얻어졌다(실험예 12). 팔라듐 대신 브롬화구리를 촉매제로 사용했을 때 커플링된 생성물이 형성되지 않았다(실험예 14). 이러한 최적화된 조건하에서 일산화탄소의 부재 하에 반응이 수행되었을 때, 비카르보닐화 생성물 3a의 수율은 낮았지만(실험예 15), 리간드를 첨가하자 3a의 수율이 증가하였다.
실험예 II
플루오르화물, 구리 조촉매, 용매 등의 반응조건에 대하여 실험한 결과는 다음과 같다.
[반응식 4]
Figure pat00006

실험예 염기 첨가제 용매 수율(%)[b]
2a 3a
11 KF - DMF 0 20
12 CsF - DMF 0 0
13 CsF CuBr2 DMF 0 0
14 FeF2 CuBr2 DMF 5 0
15 CoF2 CuBr2 DMF 3 0
16 NiF2 CuBr2 DMF 미량 12
17 CuF2 - DMF 69 19
18 CuBr2 - DMF 0 0
19 CuCl2 - DMF 0 0
20 ZnF2 CuBr2 NMP[c] 32 0
21 ZnF2 CuBr2 DMSO[d] 33 0
22 ZnF2 CuBr2 Diglyme[e] 미량 0
23 ZnF2 CuBr2 Toluene 미량 0
24[f] ZnF2 CuBr2 DMF 38 2
[a]반응조건: 1a (0.30 mmol), 트리메틸실릴아세토나이트릴 (0.36 mmol), {(2-Me-알릴)PdCl}2 (0.0075 mmol), 염기 (MF = 0.36 mmol, MF2 = 0.18 mmol), CO (10 atm) 및 첨가제 (0.03 mmol)를 디메틸포름아마이드(DMF) 중에서 80 oC 로 12시간 동안 반응시켰다.
[b] 가스 크로마토그래피로 측정
[c] N-메틸-2-피롤리돈
[d]디메틸설폭사이드
[e]비스(2-메틸옥시에틸)에테르
[f]일산화탄소 (5 atm)
KF가 사용된 경우 비 카르보닐화 생성물이 20% 형성되었다(실험예 11). 플루오르화아연 대신에 사용된 플루오르화철, 플루오르화코발트 그리고 플루오르화니켈과 같은 후기전이금속 플루오르화물을 사용한 경우 카르보닐화 생성물의 수율이 매우 낮았다.
염기로서의 플루오르화구리(CuF2)를 사용한 경우 2a와 3a 화합물이 각각 69%와 19%의 수율로 얻어졌다(실험예 17). 그러나 브롬화구리 또는 염화구리는 커플링 생성물을 형성하지 않았다(실험예 18 및 19). 실험에 사용된 용매 중에서 NMP와 DMSO는 각각 32 %와 33 %의 수율을 냈지만(실험예 20 및 21) 디글라임과 톨루엔과 같은 극성이 적은 용매는 극미량만 생성하였다(실험예 22 및 23). 일산화탄소의 압력을 5 atm으로 감소시키자 수율이 다소 떨어졌다(실험예 24).
이상과 같은 결과로부터 플루오르화아연과 브롬화구리가 높은 수율을 얻기에 가장 바람직한 조합임을 알 수 있다.
실험예 III
[Pd(2-메틸알릴)Cl]2 (29.5 mg, 0.075 mmol), 아릴아이오다이드 (3.0 mmol), 트리메틸실릴아세토나이트릴 (408 mg, 3.6 mmol), ZnF2 (186 mg, 1.8 mmol), DMF (4.0 mL)를 20mL 바이알에서 혼합한 후 자동 온도조절기와 마그네틱 교반기가 장착된 200 mL 오토클레이브에 주입한 후 일산화탄소 기체로 3회 퍼징하고 일산화탄소기체로 10기압이 되도록 가압한 다음 80oC 에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 1N 염산 25mL에 부은 후 에틸아세테이트로 추출하였다(5 x 20 mL). 수집한 에틸아세테이트 추출물을 염수(90 mL)로 세척한 후 MgSO4 상에서 건조시키고 셀라이트를 통과시켰다. 그 결과 얻은 조 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다(용리액은 에틸아세테이트 헥산용액).
[반응식 5]
Figure pat00007

이하에 설명하는 실시예 1 내지 20은 아릴아이오다이드 화합물의 종류에 따른 구체적인 결과이다.
실시예 1: 3-옥소-3-페닐프로판나이트릴
Figure pat00008
아이오도벤젠 (612 mg, 3.00 mmol)을 트리메틸실릴아세토나이트릴(408 mg, 3.60 mmol)과 커플링시킨 후 크로마토그래피하여 348 mg (2.40 mmol, 80 %)의 담황색 고체로 표제 화합물을 얻었다.
mp 79-81 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 4.09 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 187.2, 134.9 134.4, 129.3, 128.6, 113.9, 29.5; HRMS (APCI) calcd. for C9H7NO [M-H]- 144.0449, found 144.0449.
실시예 2: 3-옥소-3-o-톨릴프로판나이트릴
Figure pat00009
2-아이오도톨루엔 (654 mg, 3.00 mmol)을 트리메틸실릴아세토나이트릴 (408 mg, 3.60 mmol)과 커플링시킨 후 크로마토그래피하여 348 mg (2.16 mmol, 72 %)의 담황색 고체로 표제화합물을 얻었다.
mp 86-88 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.47 (td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.3, 6.8 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.56 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 189.5, 140.5, 133.9, 133.4, 132.8, 129.4, 126.3, 114.2, 31.6, 21.9; HRMS (APCI) calcd. for C10H9NO [M-H]- 158.0606, found 158.0606.
실시예 3: 3-옥소-3-m-톨릴프로판나이트릴
Figure pat00010
3-아이오도톨루엔(654 mg, 3.00 mmol)을 트리메틸실릴아세토나이트릴 (408 mg, 3.60 mmol)과 커플링시킨 후 크로마토그래피하여 310 mg(1.95 mmol, 65 %)의 담갈색 고체로 표제화합물을 얻었다.
mp 80-82 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.45 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.42 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 187.4, 139.2, 135.6, 134.4, 129.1, 129.0, 125.8, 114.1, 29.5, 21.4; HRMS (APCI) calcd. for C10H9NO [M-H]- 158.0606, found 158.0605.
실시예 4: 3-옥소-3-p-톨릴프로판나이트릴
Figure pat00011
4-아이오도톨루엔 (654 mg, 3.00 mmol)을 트리메틸실릴아세토나이트릴(408 mg, 3.60 mmol)과 커플링시킨 후 크로마토그래피하여 358 mg (2.25 mmol, 75 %)의 담황색 고체로 표제화합물을 얻었다.
mp 94-99 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.80 (m, 2H), 7.33 δ 7.30 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.44 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 186.7, 146.1, 132.0, 130.0, 128.7, 114.0, 29.4, 22.0; HRMS (APCI) calcd. for C10H9NO [M-H]- 158.0606, found 158.0606.
실시예 5: 3-(4-에틸페닐)-3-옥소프로판나이트릴
Figure pat00012
4-에틸아이오도벤젠(696 mg, 3.00 mmol)을 트리메틸실릴아세토나이트릴 (408 mg, 3.60 mmol)과 커플링시킨 후 크로마토그래피하여 337 mg (1.95 mmol, 65 %)의 황색 고체로 표제화합물을 얻었다.
mp 169-174 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 186.8, 152.2, 132.1, 128.8, 128.8, 114.1, 29.40, 29.1, 15.1; HRMS (APCI) calcd. for C11H11NO [M-H]- 172.0762 , found 172.0764.
실시예 6: 3-(3,4-디메틸페닐)-3-옥소프로판나이트릴
Figure pat00013
1-아이오도-3,4-디메틸벤젠(696 mg, 3.00 mmol)을 트리메틸실릴아세토나이트릴(408 mg, 3.60 mmol)과 커플링시킨 후 크로마토그래피하여 410 mg (2.37 mmol, 79 %)의 백색 고체로 표제화합물을 얻었다.
mp 118-120 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 187.1, 144.8, 137.7, 132.2, 130.3, 129.5, 126.2, 114.3, 29.3, 20.2, 19.8; HRMS (APCI) calcd. for C11H11NO [M-H]- 172.0762, found 172.0762.
실시예 7: 3-(2,4-디메틸페닐)-3-옥소프로판나이트릴
Figure pat00014
1-아이오도-2,4-디메틸벤젠(696 mg, 3.00 mmol)을 트리메틸실릴아세토나이트릴(408 mg, 3.60 mmol)과 커플링시킨 후 크로마토그래피하여 368 mg (2.13 mmol, 71 %)의 백색 고체로 표제화합물을 얻었다.
mp 77-80 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 -7.10 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ188.7, 144.5, 141.0, 133.8, 131.1, 129.9, 126.90, 114.4, 31.3, 22.1, 21.6; HRMS (APCI) calcd. for C11H11NO [M-H]- 172.0762, found 172.0763.
실시예 8: 3-(2-메톡시페닐)-3-옥소프로판나이트릴
Figure pat00015
2-아이오도아니솔(702 mg, 3.00 mmol)을 트리메틸실릴아세토나이트릴 (408 mg, 3.60 mmol)과 커플링시킨 후 크로마토그래피하여 378 mg (2.16 mmol, 72 %)의 백색 고체로 표제화합물을 얻었다.
mp 87-88 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.08 -7.00 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.97 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 188.2, 159.4, 135.9, 131.5, 124.6, 121.3, 114.7, 111.9, 55.9, 34.2; HRMS (APCI) calcd. for C10H9NO2 [M-H]- 174.0555, found 174.0554.
실시예 9: 3-(3-메톡시페닐)-3-옥소프로판나이트릴
Figure pat00016
3-아이오도아니솔(702 mg, 3.00 mmol) 트리메틸실릴아세토나이트릴 (408 mg, 3.60 mmol)과 커플링시킨 후 크로마토그래피하여 362 mg (2.07 mmol, 69 %)의 담황색 고체로 표제화합물을 얻었다.
mp 85-87 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 -7.38 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.85 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 187.2, 160.2, 135.6, 130.2, 121.3, 121.0, 114.0, 112.8, 55.7, 29.6; HRMS (APCI) calcd. for C10H9NO2 [M-H]- 174.0555, found 174.0555.
실시예 10: 3-(4-메톡시페닐)-3-옥소프로판나이트릴
Figure pat00017
4-아이오도아니솔(702 mg, 3.00 mmol)을 트리메틸실릴아세토나이트릴 (408 mg, 3.60 mmol)과 커플링시킨 후 크로마토그래피하여 383 mg (2.19 mmol, 73 %)의 담황색 고체로 표제화합물을 얻었다.
mp 123-126 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.88 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 185.6, 164.8, 131.0, 127.4, 114.4, 114.3, 55.8, 29.2; HRMS (APCI) calcd. for C10H9NO2 [M-H]- 174.0555, found 174.0555.
실시예 11: 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로판나이트릴
Figure pat00018

4-플루오로아이오도벤젠(666 mg, 3.00 mmol)을 트리메틸실릴아세토나이트릴 (408 mg, 3.60 mmol)과 커플링시킨 후 크로마토그래피하여 318 mg (1.95 mmol, 65 %)의 담황색 고체로 표제화합물을 얻었다.
mp 84-86 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 4.11 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 186.0, 166.6 (d, J = 256.4 Hz, 1C), 131.38 (d, J = 9.7 Hz, 1C), 130.8 (d, J = 2.7 Hz, 1C), 116.3 (d, J = 22.1 Hz, 1C), 113.95, 29.56; HRMS (APCI) calcd. for C9H6FNO [M-H]- 162.0355, found 162.0354.
실시예 12: 3-(4-클로로페닐)-3-옥소프로판나이트릴
Figure pat00019
1-클로로-4-아이오도벤젠(715 mg, 3.00 mmol)을 트리메틸실릴아세토나이트릴 (408 mg, 3.60 mmol)과 커플링시킨 후 크로마토그래피하여 397 mg (2.22 mmol, 74 %)의 황색 고체로 표제화합물을 얻었다.
mp 125-128 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 4.05 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 186.1, 141.6, 132.7, 130.0, 129.7, 113.6, 29.5; HRMS (APCI) calcd. for C9H6ClNO [M-H]- 178.0060, found 178.0060.
실시예 13: 3-(4-브로모페닐)-3-옥소프로판나이트릴
Figure pat00020

1-브로모-4-아이오도벤젠(849 mg, 3.00 mmol)을 트리메틸실릴아세토나이트릴 (408 mg, 3.60 mmol)과 커플링시킨 후 크로마토그래피하여 548 mg (2.46 mmol, 82 %)의 황색 고체로 얻었다.
mp 158-162 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 4.05 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 186.3, 133.1, 132.7, 130.4, 130.0, 113.6, 29.5; HRMS (APCI) calcd. for C9H6BrNO [M-H]- 221.9554, found 221.9554.
실시예 14: 3-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소프로판나이트릴
Figure pat00021
3,4-디클로로아이오도벤젠(819 mg, 3.00 mmol)을 트리메틸실릴아세토나이트릴 (408 mg, 3.60 mmol)과 커플링시킨 후 크로마토그래피하여 402 mg (1.89 mmol, 63 %)의 황색 고체로 표제화합물을 얻었다.
mp 104-107 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.60 (m, 2H), 4.08 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 185.4, 139.8, 134.2, 133.8, 131.4, 130.5, 127.5, 113.3, 29.6; HRMS (APCI) calcd. for C9H5Cl2NO [M-H]- 211.9670, found 211.9669.
실시예 15: 4-(2-시아노아세틸)벤조나이트릴
Figure pat00022
4-아이오도벤조나이트릴(687 mg, 3.00 mmol)을 트리메틸실릴아세토나이트릴 (408 mg, 3.60 mmol)과 커플링시킨 후 크로마토그래피하여 209 mg (1.23 mmol, 41 %)의 황갈색 고체로 표제화합물을 얻었다.
mp 122-126 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ?8.03 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 4.12 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 186.2, 137.1, 133.1, 129.0, 118.1, 117.5, 113.1, 29.8; HRMS (APCI) calcd. for C10H6N2O [M-H]- 169.0402, found 169.0402.
실시예 16: 메틸 4-(2-시아노아세틸)벤조에이트
Figure pat00023
메틸-4-아이오도벤조에이트(786 mg, 3.00 mmol)를 트리메틸실릴아세토나이트릴 (408 mg, 3.60 mmol)과 커플링시킨 후 크로마토그래피하여 505 mg (2.49 mmol, 83 %)의 황색 고체로 표제화합물을 얻었다.
mp 98-100 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.97 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 186.8, 165.8, 137.4, 135.5, 130.4, 128.5, 113.4, 52.8, 29.8; HRMS (APCI) calcd. for C11H9NO3 [M-H]- 202.0504, found 202.0504.
실시예 17: 3-(4-아세틸페닐)-3-옥소프로판나이트릴
Figure pat00024
4-아이오도아세토페논(738 mg, 3.00 mmol)을 트리메틸실릴아세토나이트릴 (408 mg, 3.60 mmol)과 커플링시킨 후 크로마토그래피하여 241 mg (1.29 mmol, 43 %)의 백색 고체로 표제화합물을 얻었다.
mp 109-112 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 - 8.00 (m, 4H), 4.12 (s, 2H), 2.66 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 197.1, 186.8, 141.5, 137.3, 129.0, 128.9, 113.4, 29.9, 27.1; HRMS (APCI) calcd. for C11H9NO2 [M-H]- 186.0555, found 186.0556.
실시예 18: 3-(2-아미노-4-클로로페닐)-3-옥소프로판나이트릴 (2r)
Figure pat00025
5-클로로-2-아이오도아닐린(1r) (760 mg, 3.00 mmol)을 트리메틸실릴아세토나이트릴(408 mg, 3.60 mmol)과 커플링시킨 후 크로마토그래피하여 390 mg (2.01 mmol, 67 %)의 백색 고체로 표제화합물을 얻었다.
mp 139-142 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 4.03 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 187.6, 184.5, 152.0, 142.3, 131.9, 117.0, 114.1, 114.0, 30.2; HRMS (APCI) calcd. for C9H7ClN2O [M-H]- 193.0169, found 193.0170.
실시예 19: 3-(나프탈렌-2-일)-3-옥소프로판나이트릴
Figure pat00026
1-아이오도나프탈렌(762 mg, 3.00 mmol)을 트리메틸실릴아세토나이트릴 (408 mg, 3.60 mmol)과 커플링시킨 후 크로마토그래피하여 398 mg (2.04 mmol, 68 %)의 황색 고체로 표제화합물을 얻었다.
mp 95-98 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 -7.87 (m, 2H), 7.69 -7.51 (m, 3H), 4.20 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 189.6, 135.3, 134.2, 131.6, 130.4, 129.7, 129.3, 128.8, 127.2, 125.70, 124.3, 114.2, 31.9; HRMS (APCI) calcd. for C13H9NO [M-H]- 194.0606, found 194.0608.
실시예 20: 3-옥소-3-(티오펜-2-일)프로판나이트릴
Figure pat00027
2-아이오도티오펜(630 mg, 3.00 mmol)을 트리메틸실릴아세토나이트릴 (408 mg, 3.60 mmol)과 커플링시킨 후 크로마토그래피하여 358 mg (2.37 mmol, 79 %)의 황색 고체로 표제화합물을 얻었다.
mp 131-135 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 - 7.78(m, 2H), 7.20 (dd, J = 4.8, 0.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 179.7, 141.0, 136.4, 133.8, 128.8, 113.6, 29.70; HRMS (APCI) calcd. for C7H5NOS [M-H]- 150.0014, found 150.0013.

Claims (8)

  1. 아릴할라이드를 팔라듐 촉매 존재하에 활성화 나이트릴 및 일산화탄소와 단일 단계로 반응시켜 3-옥소-3-아릴프로판나이트릴 화합물을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아릴할라이드와 3-옥소-3-아릴프로판나이트릴 화합물은 각각 하기 화학식 1 및 화학식 2의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 1]
    Ar-X
    [화학식 2]
    Figure pat00028

    상기 식에서, Ar은 C6-C14 아릴 또는 S, O 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C1-C10 헤테로아릴이고,
    상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않았거나, 할로겐 원자, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 옥소알킬, C1-6 알콕시카르보닐, 시아노 및 아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    X는 할로겐 원자이다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 활성화 나이트릴이 트리메틸실릴아세토나이트릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 반응은 ZnF2 및 구리할라이드 조촉매가 추가로 존재하는 조건에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 반응은 일산화탄소 압력 5~20 atm에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 아릴할라이드와 활성화 나이트릴은 1: 1.0 ~ 1.5 몰비로 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 반응은 80 ~ 100 oC 에서 10 ~ 15 시간 동안 극성용매 중에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4 , Pd2(dba)3,{(신나밀)PdCl}2, {(알릴)PdCl}2, {(2-메틸알릴)PdCl}2, Pd(dba)2, Pd(acac)2, 및 Pd(PPh3)2Cl2 로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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