KR20100017166A - N-할로겐화 아미노산 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 감염 조직을 N-할로겐화 아미노산 및 상이동제를 포함하는 제제의 약제학적 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는 감염 조직의 치료 방법에 관한 것이다. 본 명세서는 또한 N-할로겐화 아미노산 및 상이동제를 포함하는 항미생물 활성 제제를 기술한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119 하에, 그 전체가 본 명세서에 참고로 인용된 미국 가특허 출원 제60/915,291호(2007년 5월 1일자 출원)를 우선권으로 주장한다.
발명의 기술분야
본 발명은 N-할로겐화 아미노산 화합물 및 제제의 항미생물 특성을 개선하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항미생물 특성이 개선된 N-할로겐화 아미노산-함유 제제에 관한 것이다.
일반적으로 원하는 효과를 얻는 데 필요한 최소량의 항미생물 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 이는 더 높은 농도의 항미생물제가 예를 들어, 고 농도 제제, 보다 빈번한 투여나 장기간 치료를 이용하여 전달 부위에 사용되는 경우에 바람직하지 않은 부작용이 더 잘 발생할 가능성이 있기 때문이다. 불행히도, 더 낮은 농도의 항미생물 화합물이 일반적으로 바람직하지 않은 효과의 가능성을 줄이는 데 도움을 주지만, 이러한 실시는 화합물이 필요한 수준의 항미생물 효과를 성취할 수 없는 위험을 증가시킨다. 또한, 항미생물 화합물이 충분한 농도로 사용되지 않는다면, 미생물 내성이 빠르게 발생할 수 있다. 그러므로, 전달 부위에 사용되는 화합물의 농도를 감소시켜 바람직하지 않은 부작용 및 미생물 내성의 발생 및 위험을 줄임에 따라, 항미생물 화합물의 항미생물 활성을 개선시키는 발명이 요망된다.
N-할로겐화 아미노산 화합물은 항균, 항감염, 항진균 및/또는 항바이러스성을 포함하는 바람직한 항미생물 특성을 갖는 것으로 알려져 있다. 이러한 많은 N-할로겐화 아미노산 화합물은 그 전체 내용이 본 명세서에 참고로 인용되는 미국 특허 출원 공개 제2005/0065115호 및 제2006/0247209호에 개시되어 있다.
하나의 N-할로겐화 아미노산, N-클로로타우린, 및 아민, 예컨대 염화암모늄의 배합물은 N-클로로타우린 자체보다 항미생물 활성이 큰 것으로 문헌에 나타나 있다 [문헌 참조: Gottardi et al., Hyg Med., Vol. 21: 597-605, 1996]. 이러한 효과는 특정한 경우에, N-클로로타우린의 트랜스할로겐화에 의한 클로로아민 화합물의 생성으로 인한 비치환된 일차 또는 이차 아민에 기인하는 것으로 보인다. 그러나, N-클로로타우린 자체는 염화암모늄과의 병용시에 안정하지 않다. 또한, N-클로로타우린과 염화암모늄의 배합물의 항미생물 활성 증가는 N-클로로타우린 부분 자체로부터 유도되지 않지만, 항미생물 특성을 갖는 추가의 화학 부분 형성으로부터 유도된다. 따라서, N-클로로타우린과 암모니아 또는 일차 또는 이차 아민의 배합물은 상품에 요구되는 필요한 안정성 및 유효기간을 나타내지 않는다.
많은 적용 중 하나를 예시하자면, 항미생물성 제제를 사용하는 것은 결막염과 같은 눈 감염을 치료하는데 중요하다. 결막염은 다양한 종류의 미생물에 의해 유발될 수 있는데, 대부분 박테리아 및/또는 바이러스에 기인한다. 불행히도, 결막염 징후는 감염 요인의 병인에 특이적이지 않고, 상당한 시험이 요인 또는 미생물을 결정하는데 필요할 수 있다. 종종 아데노바이러스에 의해 유발되는 바이러스성 결막염은 고 전염성이나, 징후 경감 이외의 것을 제공하는 유효한 치료법이 아직 알려지지 않았다. 감염에 영향을 받은 민감한 조직에 제공되는, 결막염을 치료하기 위한 적절한 제제를 선택하는데 주의를 해야 한다. 상술된 바와 같이 치료가 어려운 측면에서, 박테리아, 바이러스, 곰팡이 등을 치료할 수 있는 넓은 스펙트럼의 항미생물 특성, 양호한 독물학 프로필 및/또는 전염성 감염 요인의 전파를 방지하는 특성이 있는 결막염을 치료하는 제제가 필요하다.
통상의 항미생물 치료에 대한 미생물 내성은 의료 전문가의 지속적인 관심의 대상이다. 내성의 문제가 극복될 때까지 통상의 치료법을 덜 효과적이게 하거나 특정의 경우에는 효과가 없게 하는 미생물 돌연변이의 효과를 둔화시키기 위하여, 미생물 감염을 치료하기 위한 새로운 치료제 및 요법의 꾸준한 공급이 요구된다.
발명의 개요
본 발명은 N-할로겐화 아미노산 화합물의 항미생물 활성을 증진시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명자들은 N-할로겐화 아미노산 화합물의 항미생물 활성이 N-할로겐화 아미노산 화합물을 상이동제로 제형화함으로써 증진될 수 있음을 발견하였다. 상이동제로는 사차 아민 화합물, 예컨대 수산화테트라부틸암모늄(TBAH) 및 포스포늄염, 예컨대 염화테트라부틸포스포늄(TBPC)을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 상이동제는 N-할로겐화 아미노산과 이온쌍을 형성하는 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 항미생물 특성이 개선된 N-할로겐화 아미노산-함유 제제에 관한 것이다. 이들 제제는 N-할로겐화 아미노산, 예컨대 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린 및 상이동제, 예컨대 사차 아민을 포함한다. 본 발명의 제제는 우수한 항미생물 활성을 가지며, 이들의 유효성을 증가시킴으로써, N-할로겐화 아미노산 화합물을 저 농도로 사용할 수 있다.
이론과 결부시키는 것을 원하지는 않지만, 일부의 상이동제, 예컨대 사차 아민 화합물이 N-할로겐화 아미노산 화합물과 이온쌍을 형성하는 것으로 여겨진다. 다만, N-할로겐화 아미노산 화합물은 매우 극성이며, 친유성 조직에 침투되기 어렵다. 사차 아민과 같은 그러한 이온쌍 물질(ion pairing agent)과 형성된 이온쌍은 N-할로겐화 아미노산 화합물의 항미생물 효과를 증진시키는 것으로 여겨진다. 이온쌍은 친유성 조직을 통한 N-할로겐화 아미노산 화합물의 침투를 향상시킬 수 있다. 다른 상이동제는 이온쌍 형성 이외의 메카니즘에 의해 N-할로겐화 아미노산의 겉보기 침투성을 향상시킬 수 있으므로, 항미생물 특성도 개선시킬 수 있다.
이전의 관측에 따르면, 염화암모늄이 아마도 N-클로로타우린의 분해로 인한 클로로아민 화합물의 생성으로 인해, N-클로로타우린의 활성을 증진시킬 수 있다는 것에 주목했다. 이러한 경우에는, 항감염 활성은 N-클로로타우린 단독으로부터 유도되지 않으나, 반응생성물 또는 반응생성물의 항감염 활성의 기여로부터 유도된다. 대조적으로, 본 발명의 특정 구체예에 따르면, 상이동제와 이온쌍을 형성시켜 N-할로겐화 아미노산 화합물의 활성을 증진시키며, N-할로겐화 아미노산 및 이의 염을 분해시키지 않는다.
본 발명의 일구체예는 N-할로겐화 아미노산 및 상이동제를 포함하는 항미생물 활성을 갖는 제제이다.
본 발명의 다른 구체예는 N-할로겐화 아미노산을 포함하는 제제의 항미생물 활성을 증진시키는 방법이다. 상기 방법은 상이동제를 N-할로겐화 아미노산 제제에 첨가하는 것을 포함한다.
상술한 개요는 본 발명의 특정 구체예의 특징 및 기술적 이점을 광범위하게 기술한 것이다. 추가의 특성 및 기술적 이점을 하기 본 발명의 상세한 설명에 기술할 것이다. 본 발명의 특징으로 여겨지는 신규 특성은 첨부된 도면과 관련하여 숙고하면 본 발명의 상세한 설명으로부터 이해하는 것이 더 쉬울 것이다. 그러나, 본 명세서에 제공되는 도면은 본 발명의 설명을 돕거나 본 발명의 이해를 돕는 것이며, 본 발명의 범위를 한정하려는 의도는 아니다.
다음 설명을 첨부된 도면과 관련하여 참조하면 본 발명 및 이의 이점을 더욱 완전히 이해하게 될 것이다:
도 1은 수산화테트라부틸암모늄(TBAH)이 첨가된 경우의 N-할로겐화 아미노산, 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린의 항미생물 활성 증진을 나타내는 그래프이다.
도 2는 TBAH의 가변 농도와 함께, N-할로겐화 아미노산, 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린을 이용한 분배 실험 결과를 예시하는 그래프이다.
발명의 상세한 설명
I. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 기술 용어 및 과학 용어는 해당 분야의 숙련자가 통상적으로 이해하고 있는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항미생물"은 미생물(박테리아, 바이러스, 효모, 곰팡이, 포자, 원생동물, 기생충 등을 포함하나 이들에 한정되지 않음)을 죽이거나 이의 증식을 억제하거나, 또는 미생물 감염을 약화시키거나 근절하는 능력을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "이온쌍 물질"은 용액 중에서 N-할로겐화 아미노산과 이온쌍을 형성하는 화합물을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "상이동제"는 유기 용액 중의 N-할로겐화 아미노산의 용해도를 증가시키는 화합물을 말한다. 상이동제로는 이온쌍 물질을 들 수 있으나, 이것에 한정되지 않는다. 상이동제는 용액 중에서 함께 제형화되는 경우에 N-할로겐화 아미노산의 겉보기 침투성을 증가시킨다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상"은 인간 또는 길들여지거나 길들여지지 않은 비-인간 동물(이를 테면, 영장류, 포유동물, 척추동물, 무척추동물 등)을 말한다. 용어 "대상" 및 "환자"는 본 명세서에서 상호호환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료", "치료하는" 등은 원하는 약리학적 및/또는 생리적 효과를 얻는 것을 의미한다. 원하는 효과는 제한 없이, 특정 용법에서 질환 또는 감염의 예방일 수 있고/있거나, 질환 또는 감염 및/또는 질환 또는 감염에 기여할 수 있는 악영향의 부분적 또는 완전한 치유면에서 치료일 수 있다.
II
. 방법 및 제제
본 발명의 N-할로겐화 아미노산은 다음 일반식을 갖는다:
상기 식에서,
X는 하나 이상의 할로겐을 나타내고,
R1 및 R2는 해당 분야의 숙련자에게 알려진 임의의 무극성, 비하전 극성 및 하전 극성 아미노산 및 아미노산 유도체 측쇄를 나타내며,
A는 카복실산, 설폰산, 인산, 붕산 또는 해당 분야의 숙련자에게 알려진 다른 산과 같은 산을 나타낸다.
아민과 산 사이에 하나 이상의 탄소 원자가 있을 수 있으며, 탄소는 각각 하나 이상의 R 치환체를 가질 수 있다.
본 발명의 바람직한 N-할로겐화 아미노산은 다음 구조를 가진다:
할로아미노-스태빌라이저(stabilizer)-링커-산
상기 식에서,
(a) "할로아미노"는 N-할로겐 또는 N,N-디할로겐을 나타내고(예를 들어, -NHCl 또는 -NCl2);
(b) "스태빌라이저"는 할로아미노 그룹 다음의 탄소에 부착된 측쇄를 포함하며(예를 들어, 수소, -CH3, 저급 알킬, 그룹 -COOH 또는 C3-6 사이클로알킬 환);
(3) "링커"는 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내고;
(d) "산"은 -COOH, -SO3H, -P(=O)(OH)2, -B(OH)2 또는 수소 및 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 칼슘 등을 포함하는 해당 분야의 숙련자에 일반적으로 알려진 이들 산의 모든 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나이다.
가장 바람직한 N-할로겐화 아미노산은 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린, 설폰산 그룹이 카복실산, 인산, 붕산염 등으로 치환되어 형성되는 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린의 유사체, 2,2-디알킬-N,N-디클로로타우린 또는 2,2-R-N,N-디클로로타우린(여기에서, R은 지방족 또는 방향족 측쇄를 나타냄)이다. N-할로겐화 아미노산의 메틸 그룹은 알킬, 아릴, 벤질 또는 다른 탄화수소 사이클릭 또는 비-사이클릭 그룹으로 치환될 수 있다.
통상적으로, 본 발명의 상이동제는 헤드 그룹 및 친유성 알킬쇄 또는 아릴 치환체를 지닌 기본 구조를 갖는다. 이러한 상이동제의 대부분은 천연 빌딩 블록, 예컨대 지방산 및 알코올로 이루어진다. 친유성 알킬 및 아릴 치환체는 함께 통상 총 4-8개의 탄소 내지 약 30개의 탄소를 포함한다. 알킬 및 아릴 치환체의 가장 바람직한 총 탄소수는 약 15 내지 20개의 탄소이다.
본 발명의 바람직한 상이동제는 사차 아민 화합물이며, 수산화테트라부틸암모늄(TBAH), 수산화테트라프로필암모늄(TPAH), 염화테트라부틸포스포늄(TBPC), 수산화헥사데실트리메틸암모늄, 수산화도데실트리에틸암모늄, 및 이들의 배합물을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 해당 분야의 숙련자에 알려진 각종 사차 아민 화합물의 염도 포함된다. 이러한 염으로는 염화물, 브롬화물, 황산염, 인산염 및 아세트산염을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체예에 사용될 수 있는 다른 상이동제로는 염화벤잘코늄(BAC), 및 탄소 쇄 길이가 변화된 이의 동족체 및 유사체를 들 수 있다. 이러한 BAC형 화합물로는 염화벤잘코늄, 염화벤자토늄, 염화세탈코늄, 브롬화세트리모늄, 염화세틸피리디늄, 염화스테아르알코늄, 및 친유성 부분의 쇄 길이가 다양한 이들 화합물의 동족체 및 유사체를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 4 내지 10개의 탄소로 된 친유성 쇄를 갖는 BAC 동족체는 친유성 상으로의 분배가 증가된 수용액 중에서 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린과 이온쌍을 형성할 수 있다. 이러한 BAC 동족체 및 유사체는 이들이 저 미생물학적 활성을 지니고, 생물 조직, 예컨대 각막 및 결막 조직으로의 자극이 보다 적을 수 있기 때문에, 특히 중요하다. 바람직한 BAC 동족체 및 유사체는 10개의 탄소로 된 친유성 쇄를 갖는다.
본 발명의 구체예에 사용될 수 있는 추가의 상이동제로는 포스포리피드 콜린, 예컨대 디미리스토일포스파티딜콜린(DMPC)을 들 수 있으나, 이것에 한정되지 않는다.
포스포늄 이온 상이동제로는 해당 분야의 숙련자에 알려진 불포화 방향족 알킬 치환체를 포함한 1 내지 22개의 탄소로 된 다양한 알킬 쇄 길이를 갖는 테트라알킬포스포늄염을 들 수 있으나, 이것에 한정되지 않는다. 이러한 염으로는 염화물, 브롬화물, 황산염, 붕산염 및 아세트산염을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 이러한 포스포늄 이온 염의 예로는 염화테트라부틸포스포늄(TBPC) 및 염화벤질데실디메틸포스포늄이 있다.
N-할로겐화 아미노산과 상이동제의 바람직한 배합물은 하기 일반 구조의 이온쌍을 형성한다:
여기서, 이온쌍의 음전하를 띤 부분에 관해서는,
X는 염소, 브롬 및/또는 요오드이고;
R1은 수소 또는 알킬, C1-C6이며;
R2는 수소 또는 알킬, C1-C6이고;
R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, C3-C6 사이클로알킬 환을 형성하며;
n은 0, 또는 1 내지 6의 정수이고;
A1은 수소 또는 알킬이며;
A2는 COO-, SO3 -, PO3 -, 또는 다른 산이고;
A3는 수소 또는 알킬이며;
이온쌍의 양전하를 띤 부분에 관해서는,
B는 질소 또는 인이고;
R1 내지 R4는 각각 알킬 에스테르, 알코올, 하이드록실, 케톤, 산, 황 함유 방향족 에스테르, 하이드록실, 케톤, 및 황 함유 산 중에서 선택되며, R1 내지 R4는 수소일 수 없다. 또한, R1 내지 R4는 양전하를 형성하는 질소 원자에 직접 연결되는 탄소 원자를 가져야 한다. 이러한 양전하는 N-할로겐화 아미노산의 음전하를 띤 산 부분과 이온쌍을 형성한다.
III
. 적용
본 발명은 특히 미생물 조직 감염이 있거나 또는 이의 위험이 있는 포유 동물 및 인간 대상을 치료하는 것에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따라 치료되거나 예방될 수 있는 미생물 조직 감염은 문헌 [J. P. Sanford et al., "The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2007" 37th Edition (Antimicrobial Therapy, Inc.)]에 언급되었다. 본 발명의 구체예에 의해 치료될 수 있는 특정 미생물 조직 감염으로는 박테리아, 바이러스, 원생동물, 곰팡이, 효모, 포자 및 기생충에 의해 유발되는 감염이 포함된다. 또한, 본 발명은 특히 눈, 귀, 피부, 상기도, 폐/하기도, 식도 및 코/부비동(sinus) 감염을 치료하기 위한 항미생물 제제 및 방법에 관 한 것이다.
본 발명의 특정 구체예는 특히 눈 조직 감염을 치료하는 데 유용하다. 본 발명의 제제 및 방법을 사용하여 치료될 수 있는 눈 증상의 예로는 결막염, 각막염, 눈꺼풀염, 누낭염, 다래끼 및 각막 궤양이 포함된다. 본 발명의 방법 및 제제는 또한 감염의 위험이 생기는 다양한 눈의 외과술 과정에서 예방적으로 사용될 수 있다.
또한, 귀 및 코/부비동 조직 감염도 본 발명의 구체예에 의해 치료될 수 있다. 본 발명의 제제 및 방법으로 치료될 수 있는 귀 증상으로는 외이도염 및 중이염이 포함되며, 고막이 파열되거나 고막천공술 튜브가 이식되는 상황이 포함된다. 본 발명의 제제 및 방법으로 치료될 수 있는 코/부비동 증상의 예로는 비염, 부비동염, 비강 보균(nasal carriage) 및 코 또는 부비동 조직이 외과술에 의해 감염되는 상황이 포함된다. 호흡기 감염 및 감염 요인의 예로는 폐렴, 인플루엔자, 기관지염, 호흡기세포융합 바이러스 등이 포함된다.
본 발명의 구체예는 특히 의료-관련 건물, 이를 테면 병원, 동물 병원, 치과 및 보건소에서 표면을 소독하고, 스캘펠, 전자 기기와 같은 수술 기구의 살균과 같은 적용을 위해 사용될 수 있다. 수술 기구는 수술 전에 멸균 코팅을 제공하도록 본 발명의 특정 제제로 코팅될 수 있다. 본 발명의 특정 구체예는 학교, 대중 교통 시설, 음식점, 호텔 및 세탁소와 같은 공공 장소를 소독하고, 화장실, 세면기 및 부엌 공간과 같은 집안 표면을 소독하는데 사용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 특정 제제는 해당 분야의 숙련자에게 알려지고, 본 명세 서에 전체가 참고로 인용되는 함께 계류 중인 미국 가특허 출원 제60/970,634호[발명의 명칭: "N-HALOGENATED AMINO ACID FORMULATIONS AND METHODS FOR CLEANING AND DISINFECTION"]에 더 상세히 기술된 과정에 따라 컨택트 렌즈를 소독 및/또는 세정하는 데 사용될 수 있다. 더 자세하게, 컨택트 렌즈를 환자의 눈으로부터 제거한 다음, 렌즈를 소독하기에 충분한 시간 동안 이 제제 중에 침지시킨다. 소독 및/또는 세정은 전형적으로 대략 4 내지 6 시간 동안 렌즈를 제제 중에 담그는 것을 필요로 한다.
본 발명의 다른 구체예는 또한 대상의 피부 및 신체 조직 표면을 위한 소독 또는 처리 용액에 사용되어, 박테리아, 곰팡이, 바이러스, 원생동물 등에 대한 항미생물 활성을 제공할 수 있다. 이러한 처리는 예방적일 수 있거나, 1종 이상의 감염 요인이 존재하는 감염된 신체 조직 또는 상처를 치료하는 데 사용될 수 있다. 이들 구체예는 또한 박테리아, 곰팡이, 바이러스, 원생동물 등에 의해 유발되는 피부과 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이 구체예는 국소 사용에 적합한 비히클 중에 하나 이상의 N-할로겐화 아미노산 및 상이동제를 갖는 제제를 포함할 수 있다. 피부용 소독액은 특히나 의료 및 비위생적인 장소에서 손을 소독하는데 유용하다. 소독은 또한 수술 장소에서 의료 제공자를 위하여 그리고 수술 대상에게 깨끗한 현장을 제공하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 특정 구체예는 손발톱진균증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 손발톱진균증은 손발톱판(nail plate)의 곰팡이에 의한 침습을 말한다. 감염은 피부진균, 효모, 또는 비피부진균성 사상균 때문일 수 있다. 용어 "손발톱 백선"은 구 체적으로 침습성 피부진균성 손발톱진균증을 기술하기 위해 사용된다. 관련 피부진균으로는 에피데르모피톤 플로코숨(Epidermophyton floccosum), 마이크로스포럼 아우도우이니이(Microsporum audouinii), 마이크로스포럼 카니스(Microsporum canis), 마이크로스포럼 집시움(Microsporum gypseum), 트리코피톤 멘타그로피트(Trichophyton mentagrophytes), 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum), 트리코피톤 스코엔레이니이(Trichophyton schoenleinii), 트리코피톤 톤수란스(Trichophyton tonsurans)가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 손발톱진균증을 유발할 수 있는 추가의 곰팡이로는 아크레모늄 종(Acremonium spp.), 아스페르길러스 종(Aspergillus spp.), 칸디다 종(Candida spp.), 푸사리움 옥시스포럼(Fusarium oxysporum), 스코풀라리옵시스 브레비카울리스(Scopulariopsis brevicaulis), 오니초콜라 카나덴시스(Onychocola canadensis) 및 시탈리듐 디미디아툼(Scytalidium dimidiatum)이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체예는 또한, 조직이 감염 요인으로 감염되는 것을 예방하기 위하여 예방적으로 사용될 수 있다. 이러한 구체예에 있어서는, 감염의 위험이 있는 조직이 본 발명의 제제와 접촉된다.
IV. 약제 및 제제
A. 용법
"약제학적 유효량"이라는 문구는 이미 업계에 알려진 용어이며, 본 발명의 약제에 도입되는 경우 임의의 의학적 치료에 적용가능한 적당한 이익/위험 비로 일 부 원하는 효과를 생성하는 제제의 양을 말한다. 유효량은 치료되는 질환 또는 감염 요인, 투여되는 특정 제제 또는 감염 요인 또는 질환의 경중도와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.
"약제학적으로 허용되는"이라는 문구는 이미 업계에 알려진 용어이며, 해당 분야의 숙련자에 의해 결정된 적당한 이익/위험 비에 상응하여, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제나 합병증 없이 대상의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합한 제제, 폴리머 및 다른 물질 및/또는 제형을 말한다.
특정 구체예에서, 제제는 하루에 한번 투여된다. 그러나, 본 발명의 제제는 또한 1주에 1번, 5일에 1번, 3일에 1번, 2일에 1번, 하루에 2번, 하루에 3번, 하루에 4번, 하루에 5번, 하루에 6번, 하루에 8번, 매 시간마다 또는 임의의 보다 빈번한 빈도를 포함하는 임의의 투여 빈도로 투여되도록 제제화될 수도 있다. 이러한 투여 빈도는 또한 치료법에 따라 다양한 기간 동안 유지된다. 특정 치료법의 기간은 1회 투여에서 수개월 또는 수년에 걸친 치료법으로 달라질 수 있다. 해당 분야의 숙련자는 특정 징조에 대한 치료법을 결정하는데 익숙할 것이다. 이러한 결정에 관여하는 인자는 치료될 질환, 대상의 특성 및 특정 항미생물 제제를 포함한다.
B. 제제
본 발명의 제제는 N-할로겐화 아미노산 및 상이동제 외에, 임의로 하나 이상의 부형제를 포함한다. 약제에 통상적으로 사용되는 부형제는 등장화제(tonicity agent), 보존제, 킬레이트제, 완충제, 계면활성제 및 항산화제를 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 다른 부형제로는 가용화제, 안정화제, 편안함-증강제(comfort-enhancing agent), 폴리머, 연화제, pH-조절제 및/또는 윤활제가 포함된다. 물, 물과 수혼화성 용매, 이를 테면 C1-C7-알칸올의 혼합물, 0.5 내지 5% 비-독성 수용성 폴리머를 포함하는 식물성 오일 또는 광유, 천연 산물, 이를 테면 알기네이트, 펙틴, 트래거캔스, 카라야 검, 잔탄 검, 카라기닌, 아가 및 아카시아, 녹말 유도체, 이를 테면 스타치 아세테이트 및 하이드록시프로필 스타치 및 또한 다른 합성 산물, 이를 테면 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드, 바람직하게 교차-결합된 폴리아크릴산 및 이들 산물의 혼합물을 포함하는 임의의 다양한 부형제가 본 발명의 제제에 사용될 수 있다. 부형제의 농도는 전형적으로 N-할로겐화 아미노산 및 상이동제 농도의 1 내지 100,000배이다. 바람직한 구체예에서, 부형제는 N-할로겐화 아미노산 및 상이동제에 대한 이들의 불활성을 기초로 선택된다.
적합한 장성-조절제로는 만니톨, 염화나트륨, 글리세린, 소르비톨 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 적합한 완충제로는 인산염, 붕산염, 아세트산염 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 적합한 계면활성제로는 비이온성 계면활성제가 바람직하지만, 이온성 및 비이온성 계면활성제, RLM 100, POE 20 세틸스테아릴 에테르, 이를 테면 프로콜(Procol)® CS20 및 폴록사머, 이를 테면 플루로닉(Pluronic)® F68이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 적합한 항산화제로는 설파이트, 아스코르베이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA) 및 부틸화 하이드록시톨루 엔(BHT)이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에 기술된 제제는 하나 이상의 보존제를 포함할 수 있다. 이 보존제의 예에는 p-하이드록시벤조산 에스테르, 티오살리실산의 알킬-수은 염, 이를 테면 티오머살, 페닐머큐릭 니트레이트, 페닐머큐릭 아세테이트, 페닐머큐릭 보레이트, 소듐 퍼보레이트, 소듐 클로라이트, 파라벤, 이를 테면 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 알코올, 이를 테면 클로로부탄올, 벤질 알코올 또는 페닐 에탄올, 구아니딘 유도체, 이를 테면 폴리헥사메틸렌 비구아니드, 소듐 퍼보레이트 또는 소르브산이 포함된다. 특정 구체예에서, 제제는 보존제가 필요하지 않고 자기-보존될 수 있다.
부비동 및 호흡기 감염 적용에 사용하기 위하여, 해당 분야의 숙련자에게 잘 알려진 네뷸라이저 또는 이러한 다른 장치를 사용하는 에어로졸 제제에 적합한 제제가 사용될 수 있다.
본 발명의 일부 제제는 대상의 눈에 안과적으로 적용하기에 적합하다. 안과적 투여를 위하여, 제제는 용액, 현탁액, 겔, 또는 연고일 수 있다. 바람직한 면에서, N-할로겐화 아미노산 및 상이동제를 포함하는 제제는 눈에 국소 적용되도록 점안액 형태의 수용액으로 제제화될 것이다. 용어 "수성"은 전형적으로 부형제의 >50 중량%, 더욱 바람직하게는 >75 중량%, 특히 >90 중량%가 물인 수성 제제를 말한다. 이들 점안액은 바람직하게 살균되어 제제의 정균 성분을 필요로 하지 않는 단회 투여 앰플로부터 전달될 수 있다. 선택적으로, 점안액은 바람직하게 그것이 전달됨에 따라 제제로부터 임의의 보존제를 추출하는 장치를 포함할 수 있는 다회 투여 병으로부터 전달될 수 있으며, 이 장치는 해당 분야에 공지이다.
다른 면에서, 본 발명의 성분은 농축 겔 또는 유사 비히클, 또는 눈꺼풀 아래에 위치하는 용해성 삽입물로서 눈으로 전달될 수 있다. 또 다른 면에서, 본 발명의 성분은 연고, 유중수형 및 수중유형 유제로서 눈에 전달될 수 있다 .
국소 안과적 제제용으로, 증발 및/또는 질환에 의해 유발되는 눈물의 임의의 고장성을 없애기 위하여, 제제는 바람직하게 등장성이거나 약간 저장성이다. 이는 제제의 오스몰 농도를 킬로그램 당 210 내지 320 밀리오스몰(mOsm/kg)의 수준 또는 그 근처의 수준에 이르도록 등장화제를 필요로 할 수 있다. 용액의 pH는 3.0 내지 8.0의 안과적으로 허용되는 범위에 있을 수 있다. 본 발명의 제제의 오스몰 농도는 일반적으로 220 내지 320 mOsm/kg의 범위, 바람직하게는 235 내지 300 mOsm/kg의 범위이다. 안과용 제제는 일반적으로 멸균 수용액으로 제제화될 것이다.
특정 구체예에서, N-할로겐화 아미노산 및 상이동제는 하나 이상의 눈물 대용물을 포함하는 제제 중에 제제화된다. 다양한 눈물 대용물이 해당 분야에 알려져 있으며, 모노머릭 폴리올, 이를 테면 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 에틸렌 글리콜; 폴리머릭 폴리올, 이를 테면 폴리에틸렌 글리콜; 셀룰로오스 에스테르, 이를 테면 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카복시 메틸셀룰로오스 소듐 및 하이드록시 프로필셀룰로오스; 덱스트란, 이를 테면 덱스트란 70; 비닐 폴리머, 이를 테면 폴리비닐 알코올; 및 카보머, 이를 테면 카보머 934P, 카보머 941, 카보머 940 및 카보머 974P를 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 이러한 본 발명의 제제는 컨택트 렌즈 및 다른 안과용 제품과 함께 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 제제의 점도는 0.5 내지 100 cps, 바람직하게는 0.5 내지 50 cps 및 가장 바람직하게는 1 내지 20 cps이다. 이러한 상대적으로 낮은 점도는 산물을 편안하게 하며, 오염을 유발하지 않고, 제조, 전달 및 충전 과정 중에 처리가 용이하도록 한다.
본 명세서에 기술된 N-할로겐화 아미노산 및 상이동제는 항미생물 활성 외의 활성을 갖는 다양한 유형의 제제에 포함될 수 있다. 이 제제의 예로는 안과용 약제(이를 테면 안구 윤활 제품 및 인공 누액), 수렴제, 국소 소독제(단독으로, 또는 예를 들어 베타딘 등과 같은 다른 항미생물제와 배합하여) 등이 포함된다.
다양한 미생물 감염을 효과적으로 치료하고 부작용을 최소화하기 위하여, 최소량의 활성 성분이 사용되도록 제제의 항미생물 활성은 최대화되어야 한다. 본 발명의 항미생물 제제의 활성은 항미생물제 자체의 결과이며; N-할로겐화 아미노산 및 상이동제 이외의 제제 성분(특정 구체예에서)은 보통 거의 효과를 내지 않는다. 특정 제제 중에 N-할로겐화 아미노산의 항미생물 활성을 증진시키기 위하여 필요한 상이동제의 양은 해당 분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다. 허용되는 안전성과 독성을 유지하면서 제제의 항미생물 활성을 증진시키는 데 필요한 농도는 본 명세서에서 "유효량"으로 언급된다. 대부분의 구체예에서, 상이동제의 유효량은 이온쌍이 1:1 비율로 형성되기 때문에, 통상 N-할로겐화 아미노산 농도와 동일한 몰 농도이다. 그러나, 안정성과 독성의 이유로, 유효량은 1:1 몰 비를 형성하는 농도보다 높거나 낮게 변경될 수 있다. 특정 구체예에서, 상이동제의 유효량은 몰 기준으로 N-할로겐화 아미노산에 관하여 계산되며, 상이동제/N-할로겐화 아미노산 비가 1:10 내지 10:1의 범위, 바람직하게는 1:1이다.
또한 본 발명의 제제를 포함하는 성분의 농도가 변할 수 있음이 고려된다. 바람직한 구체예에서, N-할로겐화 아미노산은 약 0.1% w/v 내지 0.25% w/v의 농도로 안과용 제제에 존재한다. 해당 분야의 숙련자는 농도가 주어진 제제 중에 성분의 첨가, 치환 및/또는 제거에 의하여 변할 수 있음을 이해할 것이다.
바람직한 제제는 제제의 pH를 약 3 내지 약 8.0으로 유지시키는 완충 시스템을 사용하여 제조된다. 제제가 적용되거나 투여될 조직에 맞는 생리적 pH를 갖는 국소 제제(특히 상기 기술된 국소 안과용 제제)가 바람직하다.
본 발명의 특정 구체예에서, 제제는 2개 파트 시스템으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 사용자가 제제를 투여할 준비가 될 때까지 N-할로겐화 아미노산은 제제의 한 파트에 존재할 수 있으며, 상이동제는 분리 용기 또는 동일한 용기의 다른 부분에 분리된다. 투여 시점 또는 그 전에, 2개 파트는 사용자에 의해 혼합될 수 있다. 바람직한 2개 파트 시스템에 있어서, 상이동제는 용액 형태로 존재하고, N-할로겐화 아미노산은 고체 형태로 존재한다. 2개 파트 시스템은 결합 시에 제제의 하나 이상의 성분이 안정성 문제를 가지는 경우 유용할 수 있다. 또한, 2개 파트 시스템은 특정 구체예에서, 코/부비동 분무 투여 시스템의 부분으로 이용될 수 있다.
C. 투여 경로
본 명세서에 기술된 방법에서, N-할로겐화 아미노산 및 상이동제를 포함하는 제제의 약제학적 유효량을 대상에게 투여하는 것은 해당 분야의 숙련자에게 알려진 임의의 방법에 의할 수 있다.
예를 들어, 제제는 국부, 국소, 피부내, 병변내, 비내, 피하, 경구, 흡입에 의해, 주사에 의해, 표적 세포를 직접적으로 베이딩(bathing)하는 국부화 관류에 의하여, 카테터를 통해 또는 세척을 통해 투여될 수 있다.
특정 구체예에서, 제제는 안구 표면에 국소적으로 투여된다. 안과적 투여에 있어서, 국소, 결막하, 안구주위, 안구뒤, 서브테논(subtenon), 안구내, 망막하, 공막부근 뒤 및 맥락막위 투여를 포함하는 눈에 대한 모든 국부 경로가 사용될 수 있는 것으로 고려된다.
다양한 귀 투여 기술도 고려된다. 특정 구체예에서, 제제는 이도에 직접 전달될 수 있다(예: 국소적 귀 점적액 또는 연고; 귀 내 또는 귀 근처에 이식된 서방형 장치). 국부 투여 경로에는 제제를 위한 귀 근육내, 고실내 및 달팽이관내 주사 경로가 포함된다. 또한, 본 발명의 특정 제제가 귀내 삽입물 또는 이식 장치로 제제화될 수 있음이 고려된다. 예를 들어, 제제의 전달은 문헌 [Tsue et al., Amer. J. Otolaryngology, Vol. 16(3): 158-164, 1995; Silverstein et al., Ear, Nose & Throat Jounal, Vol. 76:674-678, 1997; Silverstein et al., Otolaryngol Head Neck Surg, Vol. 120:649-655, 1999]에 기술된 바와 같이 고실에 대하여 내시경 보조(고막 절개를 위한 레이저-보조 내시경 포함) 주사로 실행될 수 있다. 국부 투여는 또한 소 이관 카테터의 수단에 의하여 귀인두관을 통한 주사 또는 주입 및 고막절개술 절개를 통하여 장착한 내재 카테터의 사용을 통하여 미세(EMG 기록) 바늘을 사용하는 고막을 통한 주사에 의해 실행될 수 있다. 또한, 제제는 숙련된 임상의의 적절한 재량 및 주의와 함께, 중이/내이의 윈도우 막(window membrane) 또는 근처 구조에 대하여, 제제에 침지된 겔폼(gelform) 또는 유사 흡수제 및 점착 제품의 장착으로 내이에 투여될 수 있다.
부비동 조직 감염, 코 감염, 상기도 감염, 폐/하기도 감염, 식도 감염 및 다양한 합병증의 치료를 위해 본 명세서에 기술된 제제의 투여는 해당 분야의 숙련자에게 알려진 많은 방법을 통한 것일 수 있다. 하기도 감염을 위한 바람직한 투여는 네뷸라이저 또는 기타 유사 장치의 사용에 의한 에어로졸 형성을 통한 것일 것이다. 부비동 감염 치료용 제제는 점적액 형태 (종종, 귀 제제는 부비동 감염의 치료를 위하여 사용될 수 있음) 또는 에어로졸 형태로 투여될 수 있다. 식도 감염은 액체 또는 에어로졸 제제의 투여에 의해 치료될 수 있다.
본 발명의 제제의 다른 투여 방법은 피부 패치를 통한 것, 폐내, 비내, 최적의 방식으로 제제화된 리포좀을 통한 것 및 서방형 데포 제제를 통한 것일 수 있다. 다양한 장치가 예를 들어, 특히 인간 대상의 내이를 치료 및/또는 진단하는 데 사용하도록 설계된 다기능성 장치를 제공하는 미국 특허 제5,476,446호에 예시된 바와 같거나, 카테터를 통하여 감염된 귀 구획에 제제를 전달하는 데 사용될 수 있다. 또한, 본 목적을 위한 다른 장치에 대해서는 미국 특허 제6,653,279호를 참고한다.
V. 실시예
다음 실시예는 본 발명의 선택된 구체예를 더욱더 설명하기 위하여 나타낸 것이다.
하기 실시예 1 내지 4를 본 발명의 구체예에 따라 제조하였다.
실시예 1
성분 | % w/v |
소듐 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린 | 0.1 |
염화벤질데실디메틸암모늄(C10 BAC) | 0.125 |
아세트산나트륨 삼수화물 | 0.07 |
염화나트륨 | 0.8 |
염산 | pH 4까지 적당량 |
수산화나트륨 | pH 4까지 적당량 |
정제수 | 100%까지 적당량 |
실시예 2
성분 | % w/v |
소듐 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린 | 0.1 |
수산화테트라부틸암모늄(TBAH) | 0.11 |
아세트산나트륨 삼수화물 | 0.07 |
염화나트륨 | 0.8 |
염산 | pH 4까지 적당량 |
수산화나트륨 | pH 4까지 적당량 |
정제수 | 100%까지 적당량 |
실시예 3
성분 | % w/v |
소듐 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린 | 0.1 |
1.3-디이소프로필이미다졸륨 클로라이드 | 0.076 |
아세트산나트륨 삼수화물 | 0.07 |
염화나트륨 | 0.8 |
염산 | pH 4까지 적당량 |
수산화나트륨 | pH 4까지 적당량 |
정제수 | 100%까지 적당량 |
실시예 4
성분 | % w/v |
소듐 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린 | 0.1 |
염화테트라부틸포스포늄 | 0.12 |
아세트산나트륨 삼수화물 | 0.07 |
염화나트륨 | 0.8 |
염산 | pH 4까지 적당량 |
수산화나트륨 | pH 4까지 적당량 |
정제수 | 100%까지 적당량 |
실시예 5
본 명세서에 기재된 특정 제제의 항미생물 활성을 표준 미생물 분석으로 평가하였다. 이 평가의 결과를 하기의 표 1에 요약한다. 평가를 위하여, 박테리아 및 곰팡이 분리물을 신선한 세포의 공급원으로서 적절한 아가 배지에서 밤새 증식하였다. 이들 신선한 세포의 현탁액을 대략 1 × 108 cfu/mL로 염수 중에 준비하였다. 이들 현탁액을 시험 제제(다양한 소듐 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린 용액 및 대조군 용액)에 직접 가하였다. 시험 제제 용액 중의 세포의 초기 농도는 대략 1 × 106 cfu/mL이었다. 실온에서 60분 이하 동안 시험 제제에 대한 미생물의 노출을 수행하였다. 선택된 시간에, 분취량(aliquot)을 취해 4℃에서 인산 완충 염수로 희석하였다. 일련의 희석과 Milliflex 카세트 상의 여과 후에 생존율을 측정하였다.
표 1:
칸디다 알비칸스 (C. albicans)의 생존율로 측정한 바, 제제가 상이동제, 예컨대 수산화테트라부틸암모늄(TBAH) 및 염화테트라메틸암모늄(TMAC)을 함유하는 경우에, N-할로겐화 아미노산, 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린의 항감염 활성이 상당히 개선되었다. 상기 표 1에 나타낸 바와 같이, pH 4의 아세테이트 완충액으로 제제화된 0.1% 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린 중의 칸디다 알비칸스의 생존율이 15분간의 노출 후에 89%이었다. 사차 아민 상이동제를 포함하는 시험 제제가 생존율을 격감시켰다. 15분간의 노출 후의 사차 아민 10 밀리몰 농도를 함유하는 pH 4의 아세테이트 완충액 중의 0.1% 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린 중의 생존율이 각각 TBAH 및 TMAC에 관해 <1% 및 39%이었다. 상기 모든 제제가 상이한 사차 아민 사이에 약간 변동을 보이면서, 대조군에 대하여 개선된 항미생물 활성을 나타낸다.
도 1은 이러한 하나의 항감염 실험을 그래프로 예시한다. 그래프로부터, 10 mM의 TBAH 상이동제가 첨가된 경우에, N-할로겐화 아미노산, 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린의 항미생물 활성이 극적으로 증가되었음을 알 수 있다.
실시예 6 - 분배 실험
실시예 6는 N-할로겐화 아미노산과 상이동제 사이에서 이루어지는 이온쌍 및 발생된 분배 거동 변화의 증거를 제공한다. 분배 실험은 조직에 사용하는 경우, 화합물의 겉보기 친유성(apparent lipophilicity) 및 항미생물 활성의 개선 가능성을 평가하는데 사용될 수 있다.
0.1%(4 mM) 소듐 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린, 0 mM, 1 mM, 4 mM, 또는 10 mM의 수산화테트라부틸암모늄(TBAH), 5 mM의 아세트산나트륨, 오스몰 농도를 등장 상태로 조절하는 염화나트륨, 및 pH를 4로 조절하기 위한 수산화나트륨 및/또는 염산을 함유하는 수용액을 준비하였다.
이러한 수용액에 대하여, 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린을 역상 고압 액체 크로마토그래피로 분석하였다. 그 다음에, 각각의 용액을 동일한 체적의 디클로로메탄과 배합하고, 로커(rocker)에서 밤새 혼합하여, 수상을 재분석하였다. 수상으로부터의 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린 손실 퍼센트 및 디클로로메탄으로의 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린 분배의 이론적 퍼센트를 계산하여, TBAH 농도에 대하여 플롯하였다.
표 2:
실험에서 얻어진 데이터는 표 2에 요약된다. 디클로로메탄 상 중의 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린의 이론적 비율은 100 퍼센트 - 수상에 잔존하는 퍼센트로서 계산된다. 도 2는 상술한 분배 실험 결과를 그래프로 예시한다. 수용액 중의 4 mM 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린이 다양한 농도의 TBAH와 배합되는 경우에는, 수용액 중에 발견되는 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린의 양은 감소된다. TBAH가 첨가되지 않는 경우에는, 거의 모든 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린이 수성 분획에 발견된다. 그러나, 10 mM TBAH를 첨가하면, 대부분의 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린은 수성 분획에 존재하며, 디클로로메탄으로 분배된다. 본 실험은 TBAH 상이동제와의 이온쌍 형성 증거를 나타내는 것으로, 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린의 겉보기 친유성이 증가된다.
이상과 같이, 본 발명 및 이의 구체예를 상세히 기술하였다. 그러나, 본 발 명의 범위는 본 상세한 설명에 기술된 임의의 공정, 제조, 물질의 조성물, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계의 특정 구체예에 한정되지 않는다. 본 발명의 목적 및/또는 본질적인 특성에서 벗어나지 않고, 다양한 변형, 치환 및 변이가 개시된 물질에 가해질 수 있다. 따라서, 해당 분야의 숙련자는 본 명세서에 기술된 구체예와 실질적으로 동일한 결과를 얻거나 실질적으로 동일한 기능을 수행하는 이후의 변형, 치환 및/또는 변이가 본 발명의 관련 구체예에 따라 사용될 수 있는 것임을 본 개시물로부터 용이하게 알 것이다. 따라서, 하기의 청구 범위는 이들의 범위 내에 본 명세서에 개시된 공정, 제조, 물질의 조성물, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계에 대한 변형, 치환 및 변이를 포함하도록 의도된다.
Claims (27)
- N-할로겐화 아미노산을 포함하는 제제에 상이동제를 첨가하는 것을 포함하여, 상기 제제의 항미생물 활성을 개선하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상이동제가 사차 아민, 수산화테트라부틸암모늄(TBAH), 수산화테트라프로필암모늄(TPAH), 염화테트라부틸포스포늄(TBPC), 수산화헥사데실트리메틸암모늄, 수산화도데실트리에틸암모늄, 및 이들의 배합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제 1항에 있어서, N-할로겐화 아미노산이 클로로타우린인 방법.
- 제 3항에 있어서, 클로로타우린이 소듐 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린인 방법.
- N-할로겐화 아미노산 및 상이동제를 포함하는 항미생물 활성 제제.
- 제 5항에 있어서, 상이동제가 사차 아민, 수산화테트라부틸암모늄(TBAH), 수산화테트라프로필암모늄(TPAH), 염화테트라부틸포스포늄(TBPC), 수산화헥사데실트리메틸암모늄, 수산화도데실트리에틸암모늄, 및 이들의 배합물로 구성된 군으로부 터 선택되는 제제.
- 제 5항에 있어서, N-할로겐화 아미노산이 클로로타우린인 제제.
- 제 7항에 있어서, 클로로타우린이 소듐 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린인 제제.
- 감염 조직을 N-할로겐화 아미노산 및 상이동제를 포함하는 제제의 약제학적 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는 감염 조직의 치료 방법.
- 제 9항에 있어서, 상이동제가 사차 아민, 수산화테트라부틸암모늄(TBAH), 수산화테트라프로필암모늄(TPAH), 염화테트라부틸포스포늄(TBPC), 수산화헥사데실트리메틸암모늄, 수산화도데실트리에틸암모늄, 및 이들의 배합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제 9항에 있어서, N-할로겐화 아미노산이 클로로타우린인 방법.
- 제 11항에 있어서, 클로로타우린이 소듐 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린인 방법.
- 제 9항에 있어서, 감염 조직이 안구, 귀, 코, 부비동 또는 피부 조직인 방법.
- 제 9항에 있어서, 제제가 2개 파트 제제인 방법.
- N-할로겐화 아미노산 제제에 상이동제를 첨가하는 것을 포함하여, 상기 제제의 겉보기 친유성(apparent lipophilicity)을 개선시키는 방법.
- 제 15항에 있어서, 상이동제가 사차 아민, 수산화테트라부틸암모늄(TBAH), 수산화테트라프로필암모늄(TPAH), 염화테트라부틸포스포늄(TBPC), 수산화헥사데실트리메틸암모늄, 수산화도데실트리에틸암모늄, 및 이들의 배합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제 15항에 있어서, N-할로겐화 아미노산이 클로로타우린인 방법.
- 제 17항에 있어서, 클로로타우린이 소듐 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린인 방법.
- 제 15항에 있어서, 감염 조직이 안구, 귀, 코, 부비동 또는 피부 조직인 방법.
- 제 15항에 있어서, 제제가 2개 파트 제제인 방법.
- 소독할 표면을 N-할로겐화 아미노산 및 상이동제를 포함하는 제제로 처리하는 것을 포함하는 표면의 소독 방법.
- 제 21항에 있어서, 처리할 표면이 수술 기구인 방법.
- 제 21항에 있어서, 표면이 신체 조직인 방법.
- 호흡기 감염 부위를 N-할로겐화 아미노산 및 상이동제를 포함하는 제제의 약제학적 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는 호흡기 감염의 치료 방법.
- 제 24항에 있어서, 호흡기 감염이 부비동 조직 감염, 코 감염, 상기도 감염, 폐/하기도 감염, 식도 감염 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 컨택트 렌즈를 소독 및/또는 세정하기에 충분한 시간 동안 N-할로겐화 아미노산 및 상이동제를 포함하는 제제와 접촉시키는 것을 포함하는, 컨택트 렌즈의 소독 및/또는 세정 방법.
- 감염 위험성이 있는 조직을 N-할로겐화 아미노산 및 상이동제를 포함하는 제제의 약제학적 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 조직 감염의 예방 방법.
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