KR20030070002A - 라세미 티옥트산의 제조 방법 - Google Patents
라세미 티옥트산의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
a) 하기 화학식을 갖는 4 급 암모늄 또는 포스포늄 염들로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상 전이 촉매 작용을 위한 화합물의 존재 하에서 유기 용매 중의 6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르와 알칼리 디설파이드의 수용액을 반응시키는 단계:
[상기 식에서,
A는 인의 질소이고,
X는 Cl, Br, I, HSO4및 H2PO4로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
치환체 R1, R2, R3및 R4는 탄소수 1 내지 20(C1-C20)의 선형 및 분지된 알킬 라디칼로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때 상기 치환체들은 서로 동일하거나 또는 상이하거나, 또는 상기 치환체들 중 단지 하나만이 화학식 -(CH2)nC6H5(이때 n은 1 내지 16이다)의 아릴알킬 라디칼로 이루어진 그룹 중에서 선택된다];
b) 이어서 라세미 티옥트산의 에스테르를 가수분해시키는 단계
를 포함하는 라세미 티옥트산의 합성 방법을 개시한다.
Description
당해 분야의 기술적 수준은 황(S) 및 황화 나트륨(Na2S)으로부터 수득되는 이황화 나트륨(Na2S2)과 6,8-디클로로옥탄산의 알킬 에스테르 간의 반응에 의한 라세미 티옥트산의 합성 방법을 개시하고 있다. 상기 방법은 낮은 수율을 특징으로 한다(문헌[J.A.C.S. Volume 79, 1957, p. 6486]을 참조). 따라서, 6,8-디클로로옥탄산의 알킬 에스테르로부터 출발하여 높은 수율로 라세미 티옥트산을 합성하는 방법을 제공할 필요가 있었다.
발명의 요약
본 발명에 이르러 6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르로부터 출발하는 라세미 티옥트산의 신규의 합성 방법을 발견하였으며, 이는 낮은 수율 및 낮은 품질과 같은 상기 기술 수준 방법의 특징적인 단점들을 극복할 수 있다. 매우 놀랍고도 뜻밖으로, 본 출원인은 상 전이 촉매 작용을 기본으로 하는, 6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르로부터 출발하는 라세미 티옥트산의 신규의 합성 방법을 발견하였으며, 상기 방법은 순수한 생성물을 높은 수율로 수득할 수 있게 하였다.
본 발명은 상 전이 촉매 작용에 의한 라세미 티옥트산의 합성 방법에 관한 것이다.
따라서 본 발명의 목적은 하기의 단계들을 포함하는 라세미 티옥트산의 합성 방법이다:
a) 하기 화학식을 갖는 4 급 암모늄 또는 포스포늄 염들로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상 전이 촉매 작용을 위한 화합물의 존재 하에서 유기 용매 중의 6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르와 알칼리 디설파이드의 수용액을 반응시키는 단계:
[상기 식에서,
A는 인의 질소이고,
X는 Cl, Br, I, HSO4및 H2PO4로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
치환체 R1, R2, R3및 R4는 탄소수 1 내지 20(C1-C20)의 선형 및 분지된 알킬 라디칼로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때 상기 치환체들은 서로 동일하거나 또는 상이하거나, 또는 상기 치환체들 중 단지 하나만이 화학식 -(CH2)nC6H5(이때 n은 1 내지 16이다)의 아릴알킬 라디칼을 포함하는 그룹 중에서 선택된다];
b) 이어서 라세미 티옥트산의 에스테르를 가수분해시키는 단계.
본 발명에 따라 6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르는 선형이거나 분지된 C1-C6에스테르이고, 할로겐 치환체들은 서로 동일하거나 또는 상이하며 Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르는 바람직하게는 선형이거나 또는 분지된 C1-C3에스테르이고, 할로겐 치환체들은 서로 동일하거나 또는 상이하며, Cl 또는 Br이다.
더욱 더 바람직하게는, 6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르는 6,8-디클로로옥탄산의 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르이다.
본 발명에 따라, 상기 단계 a)에서 수행되는 반응에서 6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르의 양은 유기 용매에 대해서 5 내지 60 중량%, 바람직하게는 10 내지 40 중량%, 더욱 더 바람직하게는 15 내지 30 중량%이다.
상기 단계 a)에서 수행되는 반응에서 사용되는 유기 용매는 물과 혼합될 수 없는 용매로, 선형 또는 분지된 지방족 C5-C10탄화수소 또는 방향족 C5-C10탄화수소(또한 할로겐, 니트로 및 니트릴 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환 그룹을 갖는다); 지방족 또는 방향족 카르복실산의 에스테르; 선형 또는 환상 에테르; 선형 또는 환상 C4-C10케톤; 이황화 탄소; 사염화 탄소로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 상기 용매는 바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔이다.
본 발명에 따른 라세미 티옥트산의 합성 방법은 상응하는 알칼리 디설파이드를 함유하는 수용액으로부터 6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르를 함유하는, 물과 혼합될 수 없는 유기 상으로의 디설파이드 이온의 상 전이를 포함한다. 알칼리 디설파이드의 수용액은 수중에서 황(S)과 상응하는 알칼리 설파이드를 반응시켜 제조할 수 있다.
바람직한 알칼리 디설파이드는 이황화 나트륨(Na2S2) 및 이황화 칼륨(K2S2), 또는 이들의 혼합물이고, 이황화 나트륨이 보다 더 바람직하다.
본 발명에 따른 라세미 티옥트산 합성 방법의 단계 a)에서 수행되는 반응에서, 알칼리 디설파이드/6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르의 몰 비는 0.8 내지 1.2, 바람직하게는 0.9 내지 1.1, 더욱 더 바람직하게는 0.95 내지 1.0이다.
본 발명의 목적인 티옥트산의 합성에 사용되는 상 전이 촉매 작용을 위한 화합물은 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸포스포늄 브로마이드, 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드(ALIQUAT(등록상표) 336), 메틸-(C8-C10)-트리알킬암모늄 클로라이드(ADOGEN(등록상표) 464) 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트가 보다 더 바람직하다.
본 발명에 개시된 합성 방법에 따라, 단계 a)에서 수행되는 반응에서 상 전이 촉매 작용을 위한 화합물인 4 급 염은 6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르에 대해 0.5 내지 10 몰%, 바람직하게는 1 내지 5 몰%, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 4 몰%의 양으로 존재한다.
단계 a)에서 수행되는 반응의 온도는 20 내지 130 ℃, 바람직하게는 60 내지 100 ℃, 더욱 더 바람직하게는 80 내지 90 ℃이다.
단계 b), 즉 라세미 티옥트산의 에스테르의 가수분해는 0 내지 100 ℃의 온도에서 50:50 내지 95:5의 부피 비로 물과 혼합될 수 있는 유기 용매들, 예를 들어 알콜과 폴리올, 에테르와 하이드록시 에테르, 케톤과 하이드록시 케톤의 존재 하에서 알칼리/알칼리 토 하이드록사이드에 의한 가수분해이다. 상기 유기 용매에 대한 에스테르의 농도는 5 내지 50% w/v이고, 에스테르/하이드록사이드의 몰비는 0.5 내지 1이다.
유리 라세미 티옥트산을 1 내지 20 중량%로 희석된 수성 무기산 또는 수용성 유기산으로 처리하여 회수할 수 있다.
반응 생성물 및 중간체 생성물을1H-NMR, 질량, HPLC 분석 및 전위차 적정에 의해 특성화 한다.
하기 몇몇 실시예들을 개시하지만 이들은 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1
라세미 티옥트산의 에틸 에스테르의 합성
60 중량%의 황화 나트륨 16.91g(0.13 몰), 황 3.57g(1.1 몰) 및 물 65 ㎖로 이루어진 혼합물을 85℃에서 30 분간 가열한다. 여과하여 불용성 부분을 제거한 후에, 상기 용액을 3시간에 걸쳐 82℃에서 유지시킨 에틸 6,8-디클로로옥타노에이트 29.8g(0.123 몰), 테트라부틸암모늄 브로마이드 1.4g(0.003 몰) 및 톨루엔 66㎖로 이루어진 용액에 가한다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류(90℃)시키고 30℃에서 냉각시키고, 유기 상을 분리시켜 물 13㎖로 세척한다. 상기 전체를 진공 하에서 농축시켜 티옥트산의 에틸 에스테르 25.8g(수율=90%)을 수득한다.
최종 생성물을1H-NMR 및 질량 분석에 의해 특성화한다:
·1H-NMR-δ(300 MHz, CDCl3): 1.2(3H,t); 1.4(2H,m); 1.65(4H,m); 1.85(1H,td); 2.25(2H,t); 2.4(1H,td); 3.1(2H,m); 3.5(1H,m); 4.1(2H,q).
·질량(EI): 234(M+); 189(-CH3CH2O).
실시예 2
티옥트산의 에스테르의 가수분해
티옥트산의 에틸 에스테르 25.8g(0.11 몰)을 90 중량%의 수산화 칼륨 9.88g(0.152 몰), 메탄올 74㎖ 및 물 13.5㎖로 이루어진 용액에 가한다. 수득된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하고 30℃에서 냉각시킨 다음, 톨루엔 220㎖을 가한다. 상기 전체를 30 내지 40℃의 온도로 유지시키면서 10 중량%의 인산으로 산성화시킨다. 유기 상을 분리시키고, 매번 10 중량%의 염화 나트륨 수용액 50㎖로 3회 세척한다. 유기 상을 진공 하에서 용매 증발에 의해 농축시키고 수득된 잔사를 0 내지 5℃에서 8 내지 10시간 동안 냉각시킨다. 왁스형 고체를 여과하고, 따라서 원료 티옥트산 18.2g(수율=80.3%)을 수득한다. 상기 원료 생성물을 톨루엔 6㎖ 중에서 교반 하에 분산시킨 다음 사이클로헥산/에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 정제한다. 티옥트산 14.6g을 수득한다. 전체 수율은 64%이다.
따라서 수득된 티옥트산은 하기와 같이 특성화된다:
융점: 60 내지 62℃
적정 농도 >99%(HPLC, 전위차 적정)
HPLC 순도 >99%
Claims (22)
- a) 하기 화학식을 갖는 4 급 암모늄 또는 포스포늄 염들로 이루어진 그룹 중에서 선택된 상 전이 촉매 작용을 위한 화합물의 존재 하에서 유기 용매 중의 6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르와 알칼리 디설파이드의 수용액을 반응시키는 단계:[상기 식에서,A는 인의 질소이고,X는 Cl, Br, I, HSO4및 H2PO4로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,치환체 R1, R2, R3및 R4는 탄소수 1 내지 20(C1-C20)의 선형 및 분지된 알킬 라디칼로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 이때 상기 치환체들은 서로 동일하거나 또는 상이하거나, 또는 상기 치환체들 중 단지 하나만이 화학식 -(CH2)nC6H5(이때 n은 1 내지 16이다)의 아릴알킬 라디칼로 이루어진 그룹 중에서 선택된다];b) 이어서 라세미 티옥트산의 에스테르를 가수분해시키는 단계를 포함하는 라세미 티옥트산의 합성 방법.
- 제 1 항에 있어서,6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르가 선형이거나 분지된 C1-C6에스테르이고, 할로겐 치환체들이 서로 동일하거나 또는 상이하며 Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
- 제 2 항에 있어서,6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르가 선형이거나 분지된 C1-C3에스테르이고, 할로겐 치환체들이 서로 동일하거나 또는 상이하며 Cl 또는 Br인 방법.
- 제 3 항에 있어서,6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르가 6,8-디클로로옥탄산의 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르인 방법.
- 제 1 항에 있어서,단계 a)에서 수행되는 반응에서 6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르의 양이 유기 용매에 대해서 5 내지 60 중량%인 방법.
- 제 5 항에 있어서,에스테르의 양이 유기 용매에 대해서 10 내지 40 중량%인 방법.
- 제 6 항에 있어서,에스테르의 양이 유기 용매에 대해서 15 내지 30 중량%인 방법.
- 제 1 항에 있어서,단계 a)에서 수행되는 반응에서 사용되는 유기 용매가 물과 혼합될 수 없는 용매로, 선형 또는 분지된 지방족 C5-C10탄화수소 또는 방향족 C5-C10탄화수소(또한 할로겐, 니트로 및 니트릴 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환 그룹을 갖는다); 지방족 또는 방향족 카르복실산의 에스테르; 선형 또는 환상 에테르; 선형 또는 환상 C4-C10케톤; 이황화 탄소; 사염화 탄소로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
- 제 8 항에 있어서,용매가 벤젠 또는 톨루엔인 방법.
- 제 1 항에 있어서,알칼리 디설파이드가 이황화 나트륨(Na2S2) 또는 이황화 칼륨(K2S2), 또는 이들의 혼합물인 방법.
- 제 10 항에 있어서,알칼리 디설파이드가 이황화 나트륨인 방법.
- 제 1 항에 있어서,단계 a)에서 수행되는 반응에서, 알칼리 디설파이드/6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르의 몰 비가 0.8 내지 1.2인 방법.
- 제 12 항에 있어서,몰 비가 0.9 내지 1.1인 방법.
- 제 13 항에 있어서,몰 비가 0.95 내지 1.0인 방법.
- 제 1 항에 있어서,4 급 암모늄 또는 포스포늄 염이 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸포스포늄 브로마이드, 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드(ALIQUAT(등록상표) 336), 메틸-(C8-C10)-트리알킬암모늄 클로라이드(ADOGEN(등록상표) 464) 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
- 제 15 항에 있어서,4 급 염이 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트인 방법.
- 제 1 항에 있어서,4 급 암모늄 또는 포스포늄 염이 6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르에 대해 0.5 내지 10 몰%의 양으로 존재하는 방법.
- 제 17 항에 있어서,4 급 염이 6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르에 대해 1 내지 5 몰%의 양으로 존재하는 방법.
- 제 18 항에 있어서,4 급 염이 6,8-디-할로-옥탄산의 알킬 에스테르에 대해 2 내지 4 몰%의 양으로 존재하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,단계 a)에서 수행되는 반응의 온도가 20 내지 130 ℃인 방법.
- 제 20 항에 있어서,온도가 60 내지 100℃인 방법.
- 제 21 항에 있어서,온도가 80 내지 90℃인 방법.
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