KR101367978B1 - 반흔 조직을 감쇠시키기 위한 블록-중합체 막 - Google Patents
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Abstract
예비절단되고, 사용자가 형상화가능하고, 재흡수가능한 중합체 미세막이 개시된다. 미세막은 유착을 감쇠시키고 시간에 걸쳐 상대적으로 천천히 체내로 흡수되도록 조작된 재흡수가능한 중합체로 제조된다. 막은 적절한 강도를 유지하면서 매우 얇은 두께, 예를 들어, 약 0.010 mm 내지 약 0.300 mm의 두께를 가지도록 형성될 수 있다. 막은 상대적으로 높은 점도 특성을 갖는 폴리락티드 중합체로부터 압출될 수 있고, 멸균 패키지에 저장될 수 있고, 이식 절차 동안 상대적으로 높은 재현성으로 예비형상화될 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 그 내용이 온전하게 본원에 참조로서 명백히 포함되는, 2008년 6월 8일에 발명의 명칭 "반흔 조직을 감쇠시키기 위한 블록-중합체 막"으로 출원된 미국 가출원 제61/059,795호 (대리인 정리번호 MB8110PR)의 우선권을 청구하고, 2008년 8월 27일에 발명의 명칭 "치유 동안 반흔 조직을 감쇠시키기 위한 재흡수가능한 장벽 미세막"으로 출원된 미국 출원 제12/199,760호 (대리인 정리번호 MB8039P)의 일부 계속 출원이며, 2003년 3월 10일에 발명의 명칭 "치유 동안 반흔 조직을 감쇠시키기 위한 재흡수가능한 장벽 미세막"으로 출원된 미국 출원 제10/385,399호 (대리인 정리번호 MA9496CON) (현재 미국 특허 제6,673,362호)에 관한 것이다.
본 출원은 또한 2003년 7월 31일에 출원된 미국 출원 제10/631,980호 (대리인 정리번호 MA9604P), 2005년 8월 12일에 출원된 미국 출원 제11/203,660호 (대리인 정리번호 MB9828P), 2002년 7월 26일에 출원된 미국 출원 제10/019,797호 (대리인 정리번호 MB9962P), 2007년 8월 27일에 출원된 미국 가출원 제60/966,782호 (대리인 정리번호 MB8039PR), 및 2007년 8월 29일에 출원된 미국 가출원 제60/966,861호 (대리인 정리번호 MB8039PR2)에 관한 것이다. 상기 출원들은 통상적으로 양도되었으며, 그들 각각 모두의 전체 내용은 온전하게 본원에 참조로서 명백히 포함된다.
1. 발명의 분야
본 발명은 일반적으로 의료용 이식물 및, 보다 구체적으로 재흡수가능한 막 및 상기 막의 사용 방법 및 이들의 의료용 이식물로서의 용도에 관한 것이다.
2. 관련 기술의 설명
수술적 복구 또는 염증 질환과 관련된 주요한 임상적 문제는 질환 또는 수술 후 치유 과정의 초기 단계 동안 발생하는 유착이다. 유착은 섬유질 반흔 조직의 형성에 의해 야기되는 비정상적인 조직 연결의 형성을 포함하는 상태이다. 이러한 연결은, 예를 들어 신체 기능을 손상시키고, 불임증을 유발하며, 장 및 위장관의 다른 부분을 폐색시키고 (장 폐색), 전반적인 불쾌감, 예를 들어 골반 동통을 유발할 수 있다. 상기 상태는 일부 경우에 생명을 위협할 수 있다. 유착의 가장 흔한 형태 중 하나는 수술적 개입의 결과로 발생하지만, 유착은 골반 염증 질환, 크론(Khron) 질환, 복막염, 기계적 손상, 방사선 치료 및 외부 물질의 존재와 같은 다른 과정 또는 사건의 결과로 발생할 수도 있다.
유착, 특히 수술 후 유착을 방지하기 위해 다양한 시도가 행해져 왔다. 예를 들어, 장막 표면의 부가성장을 최소화하기 위해, 복강 세척, 헤파린화 용액, 전-응고물질의 사용, 현미경 또는 복강경수술 기술의 사용과 같은 수술 기술의 변형, 수술 장갑으로부터의 활석 제거, 더 작은 봉합사의 사용 및 물리적 장벽 (막, 겔 또는 용액)의 사용이 모두 시도되어 왔다. 불행히도, 이들 방법은 제한적으로만 성공을 거두었다. 또한, 조직 부가성장을 제한하기 위해 고안된 막 및 복강내 점성 용액과 같은 다양한 형태의 장벽 물질 또한 제한적으로만 성공하였다. 이러한 장벽 물질에는 셀룰로오스 장벽, 폴리테트라플루오로에틸렌 물질 및 덱스트란 용액이 포함될 수 있다.
도까후라(Tokahura) 등의 미국 특허 제5,795,584호에는 유착 방지용 또는 반흔 조직 감소용 필름 또는 막이 개시되어 있고, 콘(Cohn) 등의 미국 특허 제6,136,333호에는 유사한 구조물들이 개시되어 있다. 도까후라 등의 특허에서는, 생체흡수성 중합체를 적합한 카르보네이트와 공중합시킨 다음, 필름과 같은 비-다공성 단일 층 유착 장벽으로 형성시킨다. 콘 등의 특허에서는, 우레탄 화학을 사용함으로써 항-유착을 위한 중합체성 히드로겔을 가교 없이 형성시킨다. 이들 특허는 모두 수술적 유착 장벽으로 사용하기 위한 특정 구조물을 생성하는 비교적 복잡한 화학 제조법 및/또는 반응을 포함하고 있었다. 개선된 막에 대한 요구가 계속되고 있다.
본 발명은 다양한 수술 상황에서, 예컨대, 조직 치유 동안, 예를 들어 조직 유착을 억제, 지연 또는 방지하고 반흔 형성을 감소시키기 위해 사용되고, 그다음 적절한 기간의 시간 후에 흡수되거나 또는 용해될 수 있는 개선된 재흡수가능한 미세막을 제공한다. 막은 적절한 강도를 유지하면서 매우 얇은 두께, 예를 들어, 약 0.010 mm 내지 약 0.300 mm의 두께를 가지도록 형성될 수 있다.
본 발명은 쉽고 확실히 형성되고, 경조직 또는 연조직을 포함하는 해부학적 구조물 위에, 그 주변에, 또는 그에 인접하여 배치될 수 있는 개선된 재흡수가능한 미세막을 제공한다. 막은 다양한 수술 상황에서, 예컨대 조직 유착을 지연 또는 방지하고 반흔 형성을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 공중합체는 비교적 간단한 화학 반응 및/또는 제조법의 제공을 용이하게 할 수 있고/거나, 다른 폴리(에스테르), 예를 들어 모(mother) 폴리(에스테르)에 비해 강화되거나 또는 좀 더 제어가능한 기계적 강도 및/또는 가속화되거나 또는 좀 더 제어가능한 분해 중 하나 이상의 제공을 용이하게 할 수 있다.
본 발명의 한 예시적 수행에 따르면, 실질적으로 균일한 조성의 이중블록 공중합체를 포함하는 재흡수가능한 미세막이 제공될 수 있다. 이중블록 공중합체는 하나 이상의 폴리락티드 및/또는 폴리글리콜리드 (예를 들어, PLA, PGA, 또는 PLGA)를 포함하거나, 이것으로 본질적으로 이루어지거나, 이것으로 이루어질 수 있는 제1 블록, 및 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG)을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 이루어지거나, 이것으로 이루어질 수 있는 제2 블록을 포함할 수 있다. PLA/PGA 블록으로 지칭되는 제1 블록은 소수성 및 생분해성 PLA/PGA 블록을 포함할 수 있고, PEG 블록으로 지칭되는 제2 블록은 친수성 PEG 블록을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 폴리락티드 및/또는 폴리글리콜리드 (예를 들어, PLA, PGA 또는 PLGA)를 포함하거나, 이것으로 본질적으로 이루어지거나, 이것으로 이루어질 수 있는 제1 블록, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG)을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 이루어지거나, 이것으로 이루어질 수 있는 제2 블록, 및 폴리락티드 및/또는 폴리글리콜리드 (예를 들어, PLA, PGA 또는 PLGA)를 포함하거나, 이것으로 본질적으로 이루어지거나, 이것으로 이루어질 수 있는 제3 블록을 포함할 수 있는 실질적으로 균일한 조성의 삼중 블록 공중합체를 포함하거나, 이것으로 본질적으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 재흡수가능한 미세막이 제공된다. 각각 PLA/PGA 블록으로 지칭되는 제1 및 제3 블록은 바람직하게는 하나 이상의 소수성 및 생분해성 PLA/PGA 블록을 포함할 수 있고, PEG 블록으로 지칭되는 제2 블록은 바람직하게는 하나 이상의 친수성 PEG 블록을 포함할 수 있다.
제1 및 제3 블록이 동일하거나 또는 하나 이상의 공통된 특징을 공유하는 경우, 이것들은 모두 "A" 블록으로 지칭될 수 있고, 제2 블록은 "B" 블록으로 지칭될 수 있다.
제1 PLA/PGA 블록 및 제2 PEG 블록은 함께 PLA/PGA-PEG (즉, A-B) 공중합체를 형성할 수 있고, 제3 PLA/PGA 블록의 첨가는 모두 함께 PLA/PGA-PEG-PLA/PGA (즉, A-B-A) 공중합체를 형성시킬 수 있다. 상기 PLA/PGA-PEG (및/또는 PLA/PGA-PEG-PLA/PGA) 공중합체 막은 예를 들어, 초기의 상대적으로 높은 점도 특성에서 예를 들어, 압출에 의해 형성될 수 있다. 초기에 높은 점도 특성은 압출 과정 동안, 예를 들어 막의 파괴 또는 파열의 발생을, 예를 들어 감쇠시킴으로써 막의 확실한 형성을 촉진할 수 있다. 가공 및 멸균 후, 중합체(들)을 포함하는 막의 점도 또는 점도 특성은 전형적으로 저하될 수 있다. 본 발명의 다른 측면에 따르면, 예를 들어 압출 과정과 같은 제작 과정 동안 PLA/PGA-PEG (및/또는 PLA/PGA-PEG-PLA/PGA) 공중합체 물질의 강도를 증가시키기 위해, 다른 점도 특성 (예를 들어, 상대적으로 높은 점도 특성)이 사용될 수 있다. 변형된 실시양태에서는, 초기 점도 특성이 상대적으로 높지 않을 수도 있다. 압출 제조 과정은 편향된 분자 배향을 갖는 막을 제공할 수 있다.
또 다른 특징에 따르면, 막은 제1의 실질적으로 평활한 표면 및 제2의 실질적으로 평활한 표면을 갖고, 비-다공성이며, 제1의 실질적으로 평활한 표면과 제2의 실질적으로 평활한 표면 사이에서 측정한 두께가 약 0.01 mm 내지 약 0.300 mm이다. 상기 막은 따라서 여러 단면 두께를 보유할 수 있다. 예를 들어, 상기 막은 적어도 막의 가장자리의 세그먼트를 형성할 수 있는 적어도 하나의 상대적으로 두꺼운 부분을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 막은 균일한 두께를 가질 수 있다.
장치 및 방법은 문법적인 유동성을 위해 기능적인 설명으로 기재되었거나 기재될 것이지만, 특허청구범위는 달리 명시되지 않는 한, "수단" 또는 "단계" 제한의 구성에 의해 어떠한 방식으로도 제한되는 것으로 해석되어서는 안 되며, 등가물의 법원칙 하의 청구항 언어의 의미 및 등가물의 완전한 범위와 일치되는 것으로 명백하게 이해되어야 한다.
본원에 기재된 임의의 특징 또는 특징들의 조합은, 임의의 이러한 조합에 포함되는 특징들이 맥락, 본 명세서 및 당업자의 지식으로부터 자명한 바와 같이 상호 불일치하지 않는 한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 본원에 기재된 임의의 특징 또는 특징들의 조합은 본 발명의 임의의 실시양태로부터 특정적으로 배제될 수도 있다. 본 발명을 요약할 목적으로, 본 발명의 특정 측면, 이점 및 신규 특징을 기재한다. 물론, 이러한 모든 측면, 이점 및 특징이 반드시 본 발명의 임의의 특정한 수행으로 구체화될 필요는 없음을 이해하여야 한다. 본 발명의 추가 이점 및 측면은 뒤따르는 하기 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 분명하다.
도 1은 PLA-PEG-PLA (ABA) 실시양태의 기본 구조를 나타내는 ABA-삼블록 공중합체, 및 시간이 지남에 따른 중합체의 분자량 감소를 설명한다.
도 2는 PLA 및/또는 PGA/PEG 아암을 갖는 별 형태 PEG 실시양태의 기본 구조를 나타내는 별블록(starblock) 공중합체, 및 시간이 지남에 따른 중합체의 분자량 감소를 설명한다.
도 3은 BAB-삼블록 공중합체, 및 시간이 지남에 따른 중합체의 분자량 감소를 설명한다.
도 4는 특정한 ABA-삼블록 공중합체, 및 시간이 지남에 따른 중합체의 분자량 감소를 설명한다.
도 5는 특정한 PLA와 PEG 혼합물, 및 시간이 지남에 따른 중합체의 분자량 감소를 설명한다.
도 6은 특정한 PLA와 ABA 삼블록 공중합체 혼합물, 및 시간이 지남에 따른 분자량 감소를 설명한다.
도 2는 PLA 및/또는 PGA/PEG 아암을 갖는 별 형태 PEG 실시양태의 기본 구조를 나타내는 별블록(starblock) 공중합체, 및 시간이 지남에 따른 중합체의 분자량 감소를 설명한다.
도 3은 BAB-삼블록 공중합체, 및 시간이 지남에 따른 중합체의 분자량 감소를 설명한다.
도 4는 특정한 ABA-삼블록 공중합체, 및 시간이 지남에 따른 중합체의 분자량 감소를 설명한다.
도 5는 특정한 PLA와 PEG 혼합물, 및 시간이 지남에 따른 중합체의 분자량 감소를 설명한다.
도 6은 특정한 PLA와 ABA 삼블록 공중합체 혼합물, 및 시간이 지남에 따른 분자량 감소를 설명한다.
이제 그 예가 첨부한 도면에 예시되어 있는 본 발명의 현재 바람직한 실시양태를 상세하게 참조할 것이다. 가능하다면, 동일하거나 유사한 부분을 지칭하기 위해 도면 및 명세서에서 동일하거나 유사한 참조 번호가 사용된다. 도면은 단순화된 형태이고 정확한 비례는 아님에 주의하여야 한다. 본원의 개시내용과 관련하여, 단지 편의 및 명료의 목적으로, 상부, 하부, 좌측, 우측, 위쪽, 아래쪽, ~ 상에, ~ 위에, ~ 아래에, ~ 밑에, 뒤 및 앞과 같은 방향을 나타내는 용어가 첨부한 도면에 대하여 사용된다. 이러한 방향을 나타내는 용어는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원의 개시내용은 예시된 특정 실시양태를 참조하고 있지만, 이들 실시양태는 예로서 제시된 것이지 제한으로서 제시된 것은 아님을 이해하여야 한다. 본 개시내용의 의도는, 예시적인 실시양태에 대해 논의하면서, 첨부된 특허청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 취지 및 범위에 속할 수 있는 것과 같은 상기 실시양태의 모든 변형, 대안 및 등가물을 하기 상세한 설명에 포함시키고자 하는 것이다.
본 발명의 장벽 막은 다양한 생분해성 물질, 예컨대 재흡수가능한 중합체로 구성될 수 있다. 한 실시양태에 따르면, 본 발명의 장벽 막을 형성하기 위해 사용될 수 있는 비-제한적 중합체에는 이중블록 공중합체가 포함될 수 있다. 본원에 구체화된 바와 같이, 이중블록 공중합체는 폴리락티드 및/또는 폴리글리콜리드 (예를 들어, PLA, PGA, 또는 PLGA)를 포함하거나, 이것으로 본질적으로 이루어지거나, 이것으로 이루어질 수 있는 제1 블록, 및 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG)을 포함하거나, 이것으로 본질적으로 이루어지거나, 이것으로 이루어질 수 있는 제2 블록을 포함할 수 있다. PLA/PGA 블록으로 지칭되는 제1 블록은 하나 이상의 소수성 및 생분해성 PLA/PGA 블록을 포함할 수 있고, PEG 블록으로 지칭되는 제2 블록은 친수성 PEG 블록을 포함할 수 있다. 제1 PLA/PGA 블록은 "A" 블록으로 지칭될 수 있고, 제2 PEG 블록은 "B" 블록으로 지칭될 수 있다. 제1 PLA/PGA 블록 및 제2 PEG 블록은 함께 PLA/PGA-PEG (즉, A-B, 또는 AB) 이중블록 공중합체를 형성할 수 있다.
본 발명의 장벽 막을 형성하기 위해 사용될 수 있는 다른 비-제한적인 블록 중합체는 삼블룩 공중합체 또는 별블록(starblock) 공중합체를 포함한다. 본원에 구체화된 바와 같이, 삼블록 공중합체는 폴리락티드 및/또는 폴리글리콜리드 (예를 들어, PLA, PGA, 또는 PLGA)를 포함하거나, 이것으로 이루어질 수 있는 제1 블록, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG)을 포함하거나, 이것으로 이루어질 수 있는 제2 블록, 및 폴리락티드 및/또는 폴리글리콜리드 (예를 들어, PLA, PGA 또는 PLGA)를 포함하거나, 이것으로 이루어질 수 있는 제3 블록을 포함할 수 있다. PLA/PGA 블록으로 지칭되는 제1 블록은 소수성 및 생분해성 PLA/PGA 블록을 포함할 수 있고, PEG 블록으로 지칭되는 제2 블록은 친수성 PEG 블록을 포함할 수 있고, PLA/PGA 블록으로 지칭되는 제3 블록은 소수성 및 생분해성 PLA/PGA 블록을 포함할 수 있다. 제1 PLA/PGA 블록 및 제3 PLA/PGA 블록이 동일하거나 또는 하나 이상의 공통된 특징을 공유하는 경우, 이것들은 각각 "A" 블록으로 지칭될 수 있고, 제2 PEG 블록은 "B" 블록으로 지칭될 수 있다. 제1 PLA/PGA 블록, 제2 PEG 블록, 및 제3 PLA/PGA 블록은 함께 PLA/PGA-PEG-PLA/PGA (즉, A-B-A, 또는 ABA) 삼블록 공중합체를 형성할 수 있다.
조합 블록 공중합체는 다르게는, PEG-PLA/PGA-PEG (즉, B-A-B, 또는 BAB) 삼블록 공중합체로 특징화될 수 있다.
다른 수행에서, 조합 블록 공중합체는 예를 들어, 셋 이상의 PLA/PGA 블록 (즉, A 블록)과 함께 형성되거나, 이것에 커플링되거나, 또는 이것들 사이에 배치된 PEG 블록 (즉, B 블록)을 포함하는 4플러스 (즉, 넷 이상의 블록) 블록 공중합체일 수 있다. 4플러스 블록 공중합체는 다르게는, 예를 들어, 셋 이상의 PEG 블록 (즉, B 블록)과 함께 형성되거나, 이것에 커플링되거나, 또는 이것들 사이에 배치된 PLA/PGA 블록 (즉, A 블록)을 포함할 수 있다.
상기 4플러스 블록 공중합체는 그 수가 예를 들어 4를 포함할 수 있는 셋 이상의 PLA/PGA (또는 PLA 및/또는 PGA/PEG) 블록 (즉, A 블록)을 커플링하는 (즉, 이것들에 또는 이것들과 함께 연결되는) 영역 (예를 들어, 아암, 분지, 또는 지점)을 갖는, 하나 이상의 대칭 형태 또는 별 형태를 갖는 PEG 블록 (즉, B 블록)을 포함할 수 있다. 별블록 공중합체의 실시양태에 대하여는 예를 들어, 도 2 참조. 바람직한 수행에서, 영역의 수는 PLA/PGA 블록의 수와 동일하다. 다르게는, 4플러스 블록 공중합체는 셋 이상의 PEG 블록 (즉, B 블록)을 커플링하는 (즉, 이것들에 또는 이것들과 함께 연결되는) 영역 (예를 들어, 아암, 분지, 또는 지점)을 갖는, 하나 이상의 대칭 형태 또는 별 형태를 갖는 PLA/PGA 블록 (즉, A 블록)을 포함할 수 있다. 영역의 수는 앞선 예에서와 같이, PEG 블록의 수와 동일할 수 있고, 구체적인 예에서는 4를 포함할 수 있다.
조합 블록 공중합체 막은 초기의 상대적으로 높은 점도 특성에서 압출에 의해 형성될 수 있다. 초기에 높은 점도 특성은 압출 과정 동안, 예를 들어 막의 파괴 또는 파열의 발생을 감쇠시킴으로써 막의 확실한 형성을 촉진할 수 있다. 가공 및 멸균 후, 막의 점도 특성은 전형적으로 저하될 수 있다. 본 발명의 다른 측면에 따르면, 예를 들어, 물질의 강도를 증가시키기 위해, 다른 상대적으로 높은 점도 특성이 사용될 수 있다. 압출 절차는 유리하게는 막의 효율적인 생성을 제공할 수 있다. 또한, 이러한 압출 기술에 의해 제조된 막은 막에 용매 포집물이 존재하지 않는 상태로 될 수 있고, 게다가 예를 들어, 예정된 분자 편향을 비롯한 분자 편향을 갖도록 제공될 수 있다. 막을 제조하는데 1축 또는 2축 압출이 사용될 수 있다.
조합 블록 공중합체의 조성물을 압출시켜 본 발명의 막을 형성할 수 있다. 특정 실시양태에서, 하기 중합체: 1. 폴리(L-락티드-코-PEG), 2. 폴리(L-락티드-코-DL-락티드-코-PEG), 및 3. 폴리(L-락티드-코-글리콜리드-코-PEG) 중 1개 이상의 형태를 취하는 PLA/PGA-PEG 블록 공중합체; 하기 중합체: 4. 폴리(L-락티드-코-PEG-코-L-락티드), 5. 폴리(L-락티드-코-PEG-코-L-락티드-코-DL-락티드), 6. 폴리(L-락티드-코-PEG-코-L-락티드-코-글리콜리드), 7. 폴리(L-락티드-코-DL-락티드-코-PEG-코-L-락티드-코-DL-락티드), 8. 폴리(L-락티드-코-DL-락티드-코-PEG-코-L-락티드-코-글리콜리드), 9. 폴리(L-락티드-코-글리콜리드-코-PEG-코-L-락티드-코-글리콜리드), 및 10. 별블록 및/또는 4플러스 블록 공중합체를 위해 상기 것들의 조합물 및/또는 치환물의 다른 형태들 (경우에 따라 본원에 개시되거나 또는 참고로 언급된 임의의 하나 이상의 다른 아이템과 조합됨)의 형태를 취하는 PLA/PGA-PEG-PLA/PGA 블록 공중합체가 제조되거나 얻어질 수 있다. 예를 들어, 이러한 아이템들은 본 발명의 막으로 압출시키기 위해, 비제한적으로 독일의 뵈링거 잉겔하임 카게(Boehringer Ingelheim KG)로부터 제조되거나 입수될 수 있다.
본원에 사용된 예시적인 화학적 구조, 및 합성 및 명명법은 하기와 같다.
여기서,
R1 = 이블록의 경우 CH3
R1 = 삼블록의 경우 A
반응식 B는 다시 촉매의 작용에 의해, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 단위가 PLGA를 갖는 블록 공중합체로 혼입되는 것을 보여준다. PEG는 또한 낮은 전신 독성을 갖고, 현재 다양한 의학적 및 제약학적 작용제에서 사용된다.
생성된 블록 공중합체는 하기와 같이 도식적으로 나타낼 수 있다.
상업적으로 입수되는 PLGA:PEG 블록 공중합체에는 뵈링거 잉겔하임의 레소머(RESOMER)® PEG 제품이 포함된다.
한 바람직한 (그러나 비-배타적인) 제품은 레소머® PEG 샘플 MD 타입 LRP d 70 5 5이며, 여기서 LR은 레소머 머리글자 LR (A-블록)을 의미하고, P는 PEG (B-블록)를 의미하고, 70은 A-블록 내의 몰비를 의미하고, 첫 번째 5는 PEG의 중량 백분율을 의미하고, 두 번째 5는 1000으로 나눈 PEG의 분자량을 의미한다.
PLA/PGA-PEG (및/또는 PLA/PGA-PEG-PLA/PGA) 공중합체의 전형적인 비제한적 예는 하기와 같다: 조절 방출용 관능성(CR)에 대해, 중합체는 전형적으로 약 5% 내지 약 15%의 PEG를 함유할 것이다. 의료 기기 (MD)에 대해, 중합체는 전형적으로 약 5% 미만의 PEG를 함유할 것이다. 조절 방출용에 대해, A 블록은 예를 들어 D,L-락티드-코-글리콜리드 (RG)를 함유할 수 있다. 의료 기기에 대해, A 블록은 예를 들어 L 락티드 (L), L-락티드-코-D,L-락티드 (LR), 또는 L 락티드-코-글리콜리드 (LG)를 함유할 수 있다.
도 1 내지 6은 본 발명에 따른 고안된 실시양태의 특정한 조성 및 특징을 설명한다. 본 발명의 막은 적어도 1개의 실질적으로 평활한 표면을 가질 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 막은 2개의 (반대되는) 실질적으로 평활한 표면을 갖는다. 반대되는 표면 사이에서 측정한 본 발명의 막의 두께는 약 0.01 mm 내지 약 0.3 mm, 더 바람직하게는 약 0.01 mm 내지 약 0.1 mm일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 막의 두께는 약 0.015 mm 내지 약 0.025 mm이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 막의 최대 두께는 약 0.02 mm이다. 바람직한 본 발명의 미세막은 하나 이상의 실질적으로 균일한 조성물과, 예를 들어 압출의 결과로서 막 내에서 편향된 분자 배향을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "비-다공성"은 일반적으로 방수성이며 바람직한 실시양태에 따르면 유체 투과성이 아닌 물질을 지칭한다. 그러나, 본 발명의 변형된 실시양태에서, 예를 들어 재흡수가능한 미세막 표면의 평활성을 실질적으로 붕괴시켜 조직의 반흔 형성을 야기하지는 않을 정도까지는 본 발명의 미세막에 미세공 (유체 투과성이지만 세포 투과성은 아닌 것)이 존재할 수 있다. 특정한 적용을 위해 실질적으로 변형시킨 실시태양에서는, 세포 투과성이지만 혈관 투과성은 아닌 세공을 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명에 구체화된 바와 같이, 유리 전이 온도까지 가열하지 않아도 다수의 보다 얇은 막 두께가 충분히 나타날 수 있다. 본 발명에 구체화된 바와 같이, 재흡수가능한 막의 재흡수는 약 2 내지 24 개월일 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 막은 막의 포유동물 신체로의 초기 이식으로부터, 예를 들어 약 10 내지 20주 또는 약 20 내지 30주, 또는 다른 수행에 따르면 약 18개월 이하 또는 약 24개월 이하 또는 그 이상의 기간 내에 재흡수 (즉, 포유동물 신체에 의해 흡수)될 수 있다. 재흡수가능한 막은 약 1년의 기간 내에 상당한 강도가 더이상 존재하지 않는 시점까지 환자의 신체 내에 재흡수될 수 있다. 재흡수가능한 막의 완전한 재흡수는 초기 이식으로부터 총 1.5 내지 2년의 기간이 흐른 후에 이어서 발생할 수 있다. 다른 실시양태에서, 재흡수가능한 막은 비-재흡수가능한 플라스틱 또는 금속성 물질을 전체로 또는 부분적으로 포함할 수 있다.
미세막은 안와 하벽 골절의 수술적 복구, 비중격 및 찢어진 고막 미세막의 수술적 복구, 골형성 촉진을 위한 보호용 집막, 해부학적 요도 구조물의 수술적 복구 및 요도 협착의 복구를 비롯한 다수의 수술적 적용, 두개골 융합 및 전완 골절에 대해 완료된 교정 수술에서의 골유착증 예방, 연조직 섬유증 또는 골 성장의 완화, 단계적 복구 절차 동안의 산전 파열 제류에 대한 일시적 커버, 치아와 치은연 사이의 유도 조직 재생, 고막 복구, 경질막 커버 및 신경 복구, 심혈관 복구, 탈장 복구, 힘줄 접합, 일시적 관절 스페이서, 창상 드레싱, 반흔 커버, 및 배벽갈림증에 대한 커버에 사용될 수 있다. 본 발명의 미세막은 비정상적인 반흔 형성으로 이어지고/거나 정상적인 생리학적 기능을 방해할 수 있는, 수술 후에 조직이 비정상적으로 섬유증처럼 함께 접합하는 것을 방지하는 데 특히 적합할 수 있다. 일부 경우에는, 이러한 반흔 형성이 후속 조치, 교정 또는 다른 수술을 반드시 해야 하게 하고/거나 방해할 수 있다.
이들 막의 매우 얇은 구성은 동일한 물질의 보다 두꺼운 막 이식물의 흡수 속도와 비교해서 막의 흡수 속도를 실질적으로 가속화하는 것으로 생각된다. 그러나, 막의 지나치게 빠른 신체로의 재흡수는 일부 경우에 국소 pH 수준을 바람직하지 못하게 저하시킴으로써, 예를 들어 국소 염증, 불쾌감 및/또는 외부 항체 반응을 도입/상승시킬 수 있는 것으로 생각된다. 추가로, 지나치게 빨리 분해되는 생성된 미세막의 고르지 못한 (예를 들어, 깨지거나 부서지거나 거칠거나 벗겨진) 표면은, 예를 들어 적당한 치유가 발생하기 전에 조직들 사이의 조직 교란을 바람직하지 못하게 유발하여, 잠재적으로 조직 염증 및/또는 반흔 형성뿐만 아니라 조직 유착 형성의 위험을 초래하여, 막의 목적을 무산시킬 수 있다. 다른 경우에는, 상이한 (예를 들어, 보다 빠른) 재흡수가 환자의 하나 이상의 구역에서 및/또는 하나 이상의 수술 시의 하나 이상의 시점에서 바람직할 수 있기 때문에, 본 발명의 한 측면에 따르면, 막의 물질 또는 그의 일부를 변경시킴으로써 흡수의 속도는 일시적으로 및/또는 공간적으로 변경시킬 수 있거나 또는 윤곽 변경시킬 수 있다.
본 발명의 한 측면에 따른 미세막은, 예를 들어 각 면이 수 센티미터인 직사각형 모양으로 제공될 수 있거나, 패키지화 및 멸균 전에 제조자에 의해 다른 특정한 모양, 형상 및 크기로 절단되어 형성될 수 있다. 변형된 실시양태에서는, 예를 들어 폴리락티드의 공지된 다양한 제형 및 공중합체가 미세막의 물리적 특성에 영향을 줄 수 있다. 본 발명의 미세막은 가요성이 충분하여 해부학적 구조물 상에 및/또는 둘레에 잘 맞을 수 있지만, 보다 두꺼운 형상에 대해서는 고온 수조에서의 약간의 가열이 필요할 수도 있다. 변형된 실시양태에서는, 예를 들어 0.25 mm 이상의 두께에서 다소 더 경직되고 부서지기 쉬워질 수 있고 다른 중합체, 공중합체 및/또는 다른 단량체, 예를 들어 엡실론-카프로락톤과 함께 형성시킴으로써 연화될 수 있는 특정 폴리락티드로 미세막의 형성을 수행할 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 미세막은, 세포 이동에 영향을 주기 위한 주화성 물질, 세포 이동에 영향을 주기 위한 억제 물질, 세포 증식에 영향을 주기 위한 유사분열 촉진성 성장 인자 및 세포 분화에 영향을 주기 위한 성장 인자 중 1개 이상과 같은 세포 제어를 위한 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 막 위에 배치시키고/거나 이것에 함침시킬 수도 있지만, 막의 하나 이상의 표면에 코팅시킬 수도 있다. 또한, 상기 물질은 막을 환자에게 삽입한 경우에 물질의 선택적인 방출을 촉진하는 데 효과적일 수 있는 막 위 또는 내부의 별개의 단위에 함유될 수도 있다. 상이한 해부학적 구조물을 수용하기 위한 다른 형상을 형성시킬 수 있다. 예를 들어, 형상을, 예를 들어 막의 중심부를 통해 연장되는, 돌출부를 갖는 기저부 둘레에 맞추기 위한 원추형 구조로 형성되도록 고안할 수 있다. 봉합사 구멍을 막의 말단 주변부 둘레에 형성시킬 수 있고, 세포 및 혈관 투과성 세공도 포함될 수 있다.
일반적으로, 본원에 기재되거나 인용된 (구조 또는 단계에서의 전체적이거나 부분적인) 임의의 특색, 특징 또는 이들의 조합은, 미국 출원 제11/203,660호 및 미국 가출원 제60/966,861 및/또는, 미국 출원 제10/019,797을 제한 없이 포함하는 본원에 언급된 임의의 문헌에 기재되거나 인용된 (구조 또는 단계에서, 당업자가 가능하거나 또는 가능하도록 변형가능하다고 여길 것인 임의의 조합물 또는 치환물에서 전체적이거나 부분적인) 임의의 특색, 특징 또는 이들의 조합 (구조 또는 단계에서의 전체적이거나 부분적인)과 조합될 수 있으며, 단 임의의 이러한 조합에 포함된 특색 또는 특징은 상호 불일치하지 않는다. 각각의 이러한 특허 출원은 본원에 참조로써 명백히 포함된다.
본 발명의 한 수행에 따르면, 예비형성된 미세막은 예비형성되어 외과의사가 후속적으로 사용하기 위한 멸균 패키지에 밀봉될 수 있다. 본 발명의 미세막의 1가지 목적은 예리한 가장자리 및 표면을 완화시키는 것일 수 있기 때문에, 막의 예비형성은, 일부 경우에는, 비교적 적은 정도이기는 하지만 마찰, 조직 교란 및 염증을 줄이기 위해 가장자리를 둥글게 하는 것을 촉진하는 데 도움이 되는 것으로 생각된다. 즉, 미세막의 표면 및 임의의 예리한 가장자리는 막의 공기 중 수분에의 노출에 대한 반응으로, 시간의 경과에 따라 매우 약하게 잠재적으로 분해됨으로써, 보다 둥근 가장자리를 형성할 수 있는 것으로 생각된다. 이는 극도로 부차적인 효과인 것으로 생각된다. 또한, 이식 직전에 예비절단된 막의 유리 온도로의 임의 초기 가열은 임의의 예리한 가장자리를 추가로 둥글게 할 것으로 생각할 수 있다. 또한, 본 발명의 매우 미세한 막은 적어도 이론적으로는 이러한 현상에 특히 민감할 수 있고, 어쩌면 보다 현저한 정도로 취급으로 인한 파열 또는 손상에 민감함으로써, 미세막의 예비형성이 그의 완전성을 보전하는 데 잠재적으로 유리한 것이도록 할 수 있다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 수술용 보철물 (예를 들어, 재흡수가능한 반흔 조직 감소용 미세막 시스템)은 본원에 기재된 바와 같은 유착-저항성 영역 (예를 들어, 생분해성 영역, 생분해성 면, 막 및/또는 미세막)을 포함할 수 있고, 임의적인 조직-내성장 영역 (예를 들어, 또 다른 막, 본원에 인용된 것과 같은 가교 막, 생분해성 영역 및/또는 생분해성 면 또는 메시)을 추가로 포함할 수 있다.
수술용 보철물 (예를 들어, 생분해성 수술용 보철물)은 연조직 결함, 예컨대 절개 및 기타 탈장으로 인한 연조직 결함 및 종양 근절 수술로 인한 연조직 결함의 복구에 사용하기 위해 구성될 수 있다. 수술용 보철물은 또한 암 수술, 예컨대 사지를 보존하는 것이 목표인 사지의 육종과 관련된 수술에서 사용될 수 있다. 본 발명의 수술용 보철물의 다른 적용에는 서혜부에서의 복강경수술에 의한 또는 표준적인 탈장 복구, 배꼽 탈장 복구, 결장주위창냄술(paracolostomy)에 의한 탈장 복구, 대퇴부 탈장 복구, 요추 탈장 복구, 및 다른 복벽 결함, 흉벽 결함 및 횡경막 탈장 및 결함의 복구가 포함될 수 있다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 조직-내성장 영역 및 유착-저항성 영역은 (A) 표면 외관 및 (B) 표면 기능 둘 다에서 상이할 수 있다. 예를 들어, 조직-내성장 영역은 둘 중 어느 한쪽이, 예를 들어 유착 방지 영역에 비해 조직-내성장 영역의 강도, 수명 또는 결핍, 및/또는 숙주 조직에서의 실질적인 섬유모세포 반응을 촉진할 수 있는 것인 표면 형상 (외관) 및 표면 조성 (기능) 중 적어도 하나를 갖도록 구성될 수 있다. 반면에, 유착-저항성 영역은 둘 중 어느 한쪽이 조직-내성장 영역에 비해 생분해성 수술용 이식물과 숙주 조직 사이의 유착 방지 효과를 촉진할 수 있는 것인 표면 형상 및 표면 조성 중 적어도 하나를 갖도록 구성될 수 있다.
A. 표면 형상 (외관):
조직-내성장 영역은, 예를 들어 규칙적으로 또는 불규칙적으로 분포된 소포 및/또는 세공을 포함하는 개방적이고/거나 평활하지 않고/거나 특징적인 표면을 갖도록 형성될 수 있다. 추가 실시양태에서, 조직-내성장 영역은 앞서 기재된 표면에서와 같이 숙주 조직과 조직-내성장 영역 사이에 조직 교란 (예를 들어, 잠재적인 조직 염증 및/또는 반흔 형성)을 유발할 수 있는 고르지 못한 (예를 들어, 깨지거나 부서지거나 거칠거나 벗겨진) 표면을 부가적으로 또는 대안적으로 갖도록 형성될 수 있다.
조직-내성장 영역과 관련하여, 시간의 경과에 따라 환자의 섬유질 및 교원질 조직은 실질적으로 완전하게 조직-내성장 영역에서 과도성장하여, 조직-내성장 영역 위로 성장하여 이를 조직에 부착시킬 수 있다. 하나의 수행에서, 조직-내성장 영역은 육안으로 볼 수 있는 복수개의 소포 또는 구멍을 포함하며, 숙주 조직은 이것을 통하거나 이것 위로 성장하여 실질적인 고정을 달성할 수 있다.
일례로서, 세공은 펀칭 또는 그 밖의 기계가공에 의해, 또는 레이저 에너지를 사용함으로써 조직-내성장 영역에 형성될 수 있다. 평활하지 않은 표면은, 예를 들어 조직-내성장 영역을 상대적으로 거친 표면 (예를 들어 40, 또는 바람직하게는 그 이상의 사포형 표면을 갖는 것)으로 마멸시킴으로써 형성될 수 있거나, 별법으로, 평활하지 않은 표면은 조직-내성장 영역을 그것의 연화 온도 또는 용융 온도에 이르게 하고 주형 (동일한 예를 사용하기 위해, 사포형 표면)으로 그것에 자국을 냄으로써 생성될 수 있다. 자국은, 예를 들어 초기 형성 과정 동안이나 후속의 시점에 낼 수 있다.
반면에, 유착-저항성 영역은 폐쇄적이고/거나 연속적이고/거나 평활하고/거나 비-다공성인 표면을 갖도록 형성될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 유착-저항성 영역의 적어도 일부는 돌출부, 소포 또는 혈관 투과성 세공을 포함하지 않고 평활하여, 조직-내성장 영역과 숙주 조직 사이의 유착 발생을 감쇠시킨다.
성형 실시양태에서, 프레스의 한 면은 앞서 논의된 임의의 조직-내성장 영역 표면을 생성하기 위해 형성될 수 있고, 프레스의 다른 면은 앞서 논의된 바와 같은 유착-저항성 영역 표면을 생성하기 위해 형성될 수 있다. 추가적 특징 (예를 들어, 거칠게 함 또는 구멍 형성)이 후속적으로 더해져, 예를 들어 조직-내성장 영역의 표면을 추가로 한정할 수 있다. 하나의 압출 실시양태에서, 산출 오리피스의 한 면은 조직-내성장 영역을 생성하도록 형성 (예를 들어, 늑재 결합)될 수 있고 (여기서 가로 늑재/특징 및/또는 소포를 더하는 것과 같은 후속 가공이 추가로 표면을 한정할 수 있음), 오리피스의 다른 면은 유착-저항성 생분해 영역 표면을 생성하도록 형성될 수 있다. 한 실시양태에서, 유착-저항성 영역은 평활한 표면을 갖도록 압출되고, 또 다른 실시양태에서 유착-저항성 영역은 압출 후에 추가로 가공된다 (예를 들어, 평활화됨).
B. 표면 조성 (기능):
본원에 구체화된 바와 같이, 조직-내성장 영역은 제1 물질을 포함하고, 유착-저항성 영역은 제1 물질과 상이한 제2 물질을 포함한다. 변형된 실시양태에서, 조직-내성장 영역 및 유착-저항성 영역은 동일하거나 실질적으로 동일한 물질을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 조직-내성장 영역 및 유착-저항성 영역은, 예를 들어 조직-내성장 영역 및 유착-저항성 영역 중 적어도 하나에 도입된 부가물로부터 유래한 상이한 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 수행에 따르면, 유착-저항성 영역은 수술용 보철물에 대한 숙주 조직 (예를 들어, 신체 내장)의 유착 발생을 최소화하기 위해 구성된다. 변형된 실시양태에서, 수술용 보철물의 유착-저항성 영역 및 조직-내성장 영역은 기능적으로 말해서 동일한 물질 또는 비교적 크게 상이하지 않은 물질로 형성될 수 있고, 유착-저항성 영역은 수술용 보철물의 이식 시점에, 예를 들어 유착-저항성 영역에 적용되는 항-염증성 겔제와 함께 사용될 수 있다. 다른 광범위한 실시양태에 따르면, 유착-저항성 영역 및 조직-내성장 영역은 (2개의 영역이 동일한 물질의 층을 공유하는 실시양태를 포함하는) 본원에 논의된 임의의 물질 또는 물질들의 조합물, 또는 이들의 실질적인 등가물로 형성될 수 있고, 유착-저항성 영역은 수술용 보철물의 이식 시점에, 예를 들어 유착-저항성 영역에 적용되는 항-염증성 겔제와 함께 사용될 수 있다.
조직-내성장 영역은 그것의 강도, 수명 또는 결핍을 촉진하고, 및/또는 예를 들어 숙주 조직에서 실질적인 섬유모세포 반응을 유발시키는 것을 통해 수술 후 세포 집락화를 유도하는, 앞서 설명한 것과 유사하고/거나 상이한 물질로 형성될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 조직-내성장 영역은 숙주 조직에 실질적으로 혼입시키기 위해서 및/또는 수술용 보철물의 구조적 완전성을 실질적으로 증가시키기 위해서 구성된다. 수술용 보철물의 이식 후, 신체 조직 (예를 들어, 피하 조직 및/또는 외근막)은 그 자체를 조직-내성장 영역에 혼입시키기 시작한다. 이론으로 제한하려는 것은 아니지만, 신체는 본 발명의 조직-내성장 영역의 존재를 감지하게 되면, 조직-내성장 영역 내에서, 둘레에서 및/또는 이를 통해서 성장하며 적어도 부분적으로 그 자체가 조직-내성장 영역과 엉겨붙는 것인 섬유 조직을 내보내는 경향이 있는 것으로 생각된다. 이러한 방식으로, 수술용 보철물은 숙주 신체 조직에 확실하게 부착될 수 있다.
상이한 물질과 관련하여, 본 발명의 한 측면에 따르면, 조직-내성장 영역은 유착-저항성 영역의 생분해성 (예를 들어, 재흡수가능한) 중합체 조성물의 특징 또는 특징들과 상이한 1가지 이상의 특징을 갖는 생분해성 (예를 들어, 재흡수가능한) 중합체 조성물을 포함할 수 있다. 상이한 특징에는 (1a) 첨가물에 의해 영향받는 생분해의 시간 또는 속도, (1b) 중합체 구조/조성물에 의해 영향받는 생분해의 시간 또는 속도, (2) 강도 또는 구조적 완전성에 영향을 주는 중합체 조성물, 및 (3) 섬유모세포 반응을 촉진하는 능력이 포함될 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 수술용 보철물은, 예를 들어 신체의 복부 영역에서의 탈장의 복구를 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 수술용 보철물의 제1 면에 배치된 유착-저항성 영역 및 제2 면에 배치된 조직-내성장 영역을 둘 다 갖는 이식된 수술용 보철물이 제공될 수 있다. 복벽은 외근막 및 내근막에 의해 봉입되어 적소에 고정되어 있는 근육을 포함할 수 있다. 복막이라 불리는 내층이 내근막의 내면을 덮고 있을 수 있다. 복막은 장 및 기타 내장을 위한 자루형 봉입물을 형성하는 보다 부드럽고 유연한 조직층이다. 외근막은 피부층 및 피하 지방층이 덮고 있다.
연조직 결함 (예를 들어, 탈장)의 수술적 복구는, 예를 들어 실질적으로 모든 연조직 결함을 폐쇄하기 위한 통상적인 기술 또는 향상된 복강경수술 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 하나의 수행에 따르면, 피부 및 피하 지방을 통해 절개할 수 있고, 그 후 피부 및 지방을 벗겨낸 다음 임의의 돌출 내장 (나타나지 않음)을 탈장에 대해 내부에 위치시킬 수 있다. 특정한 수행에서는, 복막에서 절개할 수 있고, 그 다음 탈장 개구부로 수술용 보철물을 삽입함으로써 수술용 보철물이 탈장 개구부에 확실하게 위치하도록 한다. 조직-내성장 영역 및 유착-저항성 영역 중 하나 또는 둘 다는, 예를 들어 복벽의 동일한 층, 예를 들어 상대적으로 강한 외근막에 봉합함으로써 부착될 수 있다. 별법으로, 유착-저항성 영역은 또 다른 신체 부분, 예컨대 내근막 및/또는 복막에 부착될 수도 있다. 조직-내성장 영역은 수술에 의해서 외근막에 부착될 수 있는 반면, 유착-저항성 영역은, 예를 들어 열 결합, 봉합 및/또는 본원에 개시된 다른 부착 프로토콜 또는 이들의 실질적인 등가물을 사용하여 조직-내성장 영역 및/또는 임의로 외근막에 부착될 수 있다. 당업자라면 본 발명의 수술용 보철물을 적당한 크기로 절단하고/변형시키고/배향시키고/부착하는 다른 방법이 특정한 수술 상황에 따라 수행될 수 있음을 인지하고 있을 것이다.
수술용 보철물의 크기는 전형적으로는 결함의 크기에 의해 결정될 것이다. 무-장력 폐쇄 상태로 수술용 보철물을 사용하는 것은 통증이 덜하고 수술 후 유체 축적이 덜 발생하는 것과 연관될 수 있다. 예시적인 봉합사를 사용하여 수술용 보철물을 복벽 구조물에 적어도 부분적으로 봉합할 수 있다. 봉합사는 측면 장력이 외근막 및/또는 근육에 가해지지 않도록 사용될 수 있다. 붕괴 시, 피부 및 지방은 그들의 정상적인 위치로 되돌아갈 수 있으며, 예를 들어 피부 및 지방의 절개된 가장자리는 표면 하 봉합사와 같은 적합한 수단을 사용하여 서로에 대해 봉합된다.
본 발명의 변형된 실시양태에서, 수술용 보철물의 조직-내성장 영역 및 유착-저항성 영역 중 하나 또는 둘 다는 열 결합될 수 있다 (또는 변형된 실시양태에서는, 예컨대 봉합에 의해 달리 부착될 수 있음). 열 결합은, 예를 들어 조직-내성장 영역과 유착-저항성 영역 사이에서 및/또는 주변 조직에 대해 직접적으로 양극성 전기 소작 장치, 초음파 접합, 또는 유사한 밀봉에 의해 달성될 수 있다. 이러한 장치는 수술용 보철물을 다양한 위치, 예컨대 가장자리 및/또는 중간 지점에서, 적어도 수술용 보철물의 유리 전이 온도 이상, 바람직하게는 그것의 연화점 온도 이상으로 가열하는 데 사용될 수 있다. 상기 물질은, 예를 들어 인접 조직을 따라, 2가지 성분이 그들의 계면에서 서로 결합하도록 가열된다. 열 결합은 또한, 먼저 예를 들어 조직-내성장 영역을 유착-저항성 영역에 고정하는 데 사용될 수 있다. 조직-내성장 영역은 오히려 내하중(load-bearing) 기능을 제공하기 때문에, 몇몇 전형적인 실시양태는 상기 영역을 숙주 조직에 확실하게 고정하기 위한 단독 수단으로서 열 결합을 배제할 수 있다. 다른 실시양태에서, 수술용 보철물을 그 자체 또는 신체 조직에 열 결합하는 기술은 강화된 앵커링을 위한 또 다른 부착 방법과 조합될 수 있다. 예를 들어, 수술용 보철물을 전기 소작 장치를 사용한 두 곳 이상의 열 결합 지점을 사용하여 적소에 일시적으로 부착할 수 있고, 이어서 (또는 다른 실시양태에서는 별법으로) 봉합사, 스테이플 또는 접착제를 첨가하여 수술용 보철물을 적소에 확실하게 고정시킬 수 있다.
조직-내성장 영역 및 유착-저항성 영역은 1개 초과의 층 또는 실질적으로 1개의 층을 형성하도록 배열될 수 있거나, 상기 영역들은 둘 다 일체식으로 형성된 단일의 층에 속할 수 있다. 예를 들어, 조직-내성장 영역 및 반대쪽의 유착-저항성 영역은 2개의 층으로 배열될 수 있고, 여기서 상기 영역들 중 한 영역은 다른 영역의 상부 및 맞은편에 배치된다.
한 실시양태에서, 조직-내성장 영역 및 유착-저항성 영역은, 예를 들어 실질적으로 1개의 층인 수술용 보철물의 단일 면 위에 조합될 수 있으며, 여기서 상기 영역들은 수술용 보철물의 한쪽 면 위에 서로 인접하고 있다. 약간 변형된 것으로서, 적어도 한쪽 (바람직하게는 양쪽) 면(들) 위에 조직-내성장 영역을 갖는 수술용 보철물을 본원에 기재된 임의의 기술을 사용하여 제조할 수 있고, 이어서 조직-내성장 영역의 구역을 본원에 개시된 바와 같은 적합한 물질 또는 기술 (예를 들어, 액체 또는 유동성 중합체 조성물에 의한 코팅 또는 충전, 및/또는 기계적 평활화)에 의해 평활화, 충전 또는 달리 가공하여 조직-내성장 영역에 비해 유착-저항 특성을 갖는 유착-저항성 영역을 형성함으로써, 예를 들어 한쪽 면 위에 유착-저항성 영역을 형성시킬 수 있다.
유사하게는, 유착-저항성 영역의 패치를 적당한 크기로 절단하여, 조직-내성장 영역 및 주변의 숙주 조직 중 적어도 하나에 직접 이식 시에 부착 (예를 들어, 양극성 전기 소작 장치 같은 것에 의한 열 결합, 초음파 접합 또는 유사한 부착)할 수 있다. 변형된 실시양태에서, 부착은, 예를 들어 프레스 또는 접착제 결합, 또는 봉합사를 사용하여 달성될 수 있다. 추가 실시양태에서, 부착의 적어도 일부는 패키지화 전 수술용 보철물의 제조 시에 할 수 있다. 별법으로는, 유착-저항성 영역의 패치를, 예를 들어 그것의 비-말단 주변부 또는 중앙부에서, 조직-내성장 영역의 구역 (예를 들어, 비-말단 주변부 또는 중앙부)에 (예를 들어, 본 단락에 열거된 기술을 사용하여) 부분적으로 부착함으로써, 유착-저항성 생분해성 이식물이 조직-내성장 영역에 부착되는 동안의 이식 시에 외과의사가 유착-저항성 영역 (및/또는 조직-내성장 영역)을 다듬을 수 있게 한다. 예를 들어, 수술용 보철물의 한쪽 면 위에서는 조직-내성장 영역이 유착-저항성 영역을 실질적으로 둘러싸고 있을 수 있고, 수술용 보철물의 다른쪽 면 위에는 조직-내성장 영역만 형성되어 있을 수 있다. 이러한 수행에서, 수술용 보철물의 유착-저항성 영역은 연조직 결함에 의해 생성된 임의의 개구부를 실질적으로 덮기에 적당한 크기 및 모양으로 만들어질 수 있고, 조직-내성장 영역은 수술용 보철물의 적어도 한쪽 면, 바람직하게는 양쪽 면 위에서 숙주 조직에 수술적으로 부착되고 혼입되는 것을 촉진한다.
변형된 실시양태에서, 수술용 보철물의 주어진 표면 또는 표면들 상의 조직-내성장 영역 및/또는 유착-저항성 영역은 각각 특정한 연조직 결함에 맞도록 맞춰진 임의의 크기 또는 모양일 수 있다. 예를 들어, 수술용 보철물의 주어진 표면 상의 조직-내성장 영역 및/또는 유착-저항성 영역 중 어느 하나는 타원형, 직사각형 및 다양한 복잡한 모양 또는 다른 모양을 가질 수 있으며, 여기서 각각의 이러한 수행에 대해, 2개의 영역은 서로에 대해 본질적으로 동일하거나 상이한 비율 및/또는 치수를 가질 수 있다.
일반적으로, 전형적으로 조직-내성장 영역 및 유착-저항성 영역을 정의하는 1개 또는 2개의 층을 갖는 수술용 보철물을 제조하기 위해 다양한 기술이 이용될 수 있다. 유용한 기술에는 당업자에게 공지되어 있는 바와 같은 용매 증발법, 상 분리법, 계면법, 압출법, 성형법, 사출 성형법, 열 압착법 등이 포함된다. 조직-내성장 영역 및 유착-저항성 영역은 2개의 별개의 층을 포함할 수도 있고 1개의 층으로서 함께 일체식으로 형성될 수도 있다.
조직-내성장 영역 및 유착-저항성 영역은 부분적으로 또는 실질적으로 전체적으로 형성되거나 함께 접합될 수 있다. 접합은 봉합이나 금속 클립, 예를 들어 헤모클립(hemoclip)의 사용과 같은 기계적 방법에 의해, 또는 화학 또는 열 결합과 같은 다른 방법에 의해 달성될 수 있다.
전술한 실시양태들은 예로서 제공된 것이고, 본 발명은 이들 예로만 제한되지 않는다. 상기 기재내용을 고려할 때 당업자에게는, 개시된 실시양태에 대한 다수의 변동 및 변형이 상호 배타적이지 않은 정도까지 가능할 것이다. 또한, 당업자에게는 본원에서의 개시내용에 비추어 다른 조합, 생략, 치환 및 변형이 자명할 것이다. 앞서 반복한 바와 같이, 본원에 기재되고 인용된 임의의 특징 또는 특징들의 조합은, 임의의 이러한 조합에 포함되는 특징들이 맥락, 본 명세서 및 당업자의 지식으로부터 자명한 바와 같이 상호 불일치하지 않는 한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 예를 들어, 임의의 이식물 및 이식물 성분, 하위 성분, 또는 그의 용도, 및 임의의 특색 또는 특징, 또는 방법 단계 및 기술을 비롯한 기타 특징은, 본원에 기재되거나 인용된 임의의 다른 구조 및 과정과 함께 전체적으로 또는 부분적으로, 임의의 조합 또는 순서로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 개시된 실시양태에 의해 제한되는 것이 아니라, 첨부된 특허청구범위를 참조함으로써 정의되는 것이다.
Claims (34)
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- 치유되는 수술 후 부위와 인접한 주변 조직 사이에 시스템이 형성되기 직전의 시스템의 형상으로 정의되는 이식 전 형상을 갖고,
제1의 평활한 면 및 제2의 평활한 면을 갖고, 상기 제1의 평활한 면과 제2의 평활한 면 사이에 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층을 포함하는, 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 평평한 막을 포함하고, 여기서, 상기 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층은 (a) 락티드, 글리콜리드, 또는 락티드와 글리콜리드의 혼합물 중 하나 이상을 갖는 하나 이상의 소수성 블록, 및 (b) 2개 초과의 히드록실 말단을 갖는 단일 친수성 블록 폴리에틸렌 글리콜을 포함하며, (c) 4개 이상의 분지를 갖는 중합체 형태 및 락티드, 글리콜리드, 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜 중 하나 이상으로 본질적으로 이루어진 조성을 추가로 포함하는 것인,
수술 후 부위에서의 생체 내 수술 후에, 치유되는 수술 후 부위와 인접한 주변 조직 사이에서 수술 후 반흔-조직의 형성을 감쇠 또는 예방하기 위한, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템. - 제3항에 있어서,
상기 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층이 균일한 조성을 갖고;
상기 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층의 제1의 평활한 면과 제2의 평활한 면 사이에서 측정한 두께가 10 마이크로미터 내지 300 마이크로미터이고;
상기 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층이 비-다공성이고;
상기 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 평평한 막이 패키지에 배치된 것인
재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템. - 제3항에 있어서, 상기 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층이 (i) 락티드, 글리콜리드, 또는 락티드와 글리콜리드의 혼합물 중 하나 이상을 갖는 제1의 소수성 블록, 및 (ii) 선형 또는 분지형 폴리에틸렌 글리콜을 갖는 제2의 친수성 블록을 포함하는 것인, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제5항에 있어서, 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층이 별 형태 공중합체를 포함하는 것인, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제3항에 있어서, 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층이 (i) 제1의 소수성 PLA/PGA 블록 및 (ii) 셋 이상의 분지를 갖는 별블록 공중합체를 포함하는 것인, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제3항에 있어서, 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층이 (i) 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 갖는 제1의 소수성 블록 및 (ii) 각각 락티드, 글리콜리드, 또는 락티드와 글리콜리드의 혼합물 중 하나 이상을 갖는 복수개의 분지를 포함하는 것인, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제8항에 있어서, 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층이 별블록 공중합체를 포함하는 것인, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제3항에 있어서, 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층이 (i) 하나 이상의 제1의 소수성 PEG 블록 및 (ii) 셋 이상의 제2의 친수성 PLA/PGA 블록을 갖는 별블록 공중합체를 포함하는 것인, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제3항에 있어서, 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층이 락티드, 글리콜리드, 또는 락티드와 글리콜리드의 혼합물 중 하나 이상의 제1의 소수성 블록, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 제2의 친수성 블록, 및 락티드, 글리콜리드, 락티드와 글리콜리드의 혼합물, 및 폴리에틸렌 글리콜 중 하나 이상의 제3의 블록을 포함하는 삼블록 또는 4플러스 블록 공중합체를 포함하는 것인, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제3항에 있어서, 최대 두께가 100 마이크로미터인 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제3항에 있어서, 최대 두께가 200 마이크로미터인 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제3항에 있어서, 상기 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층이 유체 불투과성인 것인, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제3항에 있어서, 상기 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층이 세포 이동에 영향을 주기 위한 주화성 물질, 세포 이동에 영향을 주기 위한 억제 물질, 세포 증식에 영향을 주기 위한 유사분열 촉진성 성장 인자, 세포 분화에 영향을 주기 위한 성장 인자 및 신혈관형성을 촉진하는 인자 중 하나 이상을 포함하는 것인, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제3항에 있어서, 멸균 패키지에 밀봉된 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제3항에 있어서, 상기 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층이 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층의 가장자리를 따라 배치된 복수개의 구멍을 포함하는 것인, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제3항에 있어서, 상기 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층이 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층의 가장자리로부터 떨어진 곳에서 어떤 구멍도 포함하지 않는 것인, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제17항에 있어서, 상기 가장자리가 상기 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층의 주위로 뻗어있는 것인, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제17항에 있어서, 슬릿이 상기 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층의 주변부에 형성되어 상기 가장자리가 슬릿을 따라 뻗어있는 것인, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제3항에 있어서,
상기 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층이 추가로 가장자리로부터 떨어진 곳에 배치된 복수개의 구멍을 포함하고;
주변부 근처에 있는 구멍 각각이 제1 직경을 갖고;
중심부 근처에 있는 구멍 각각이 제2 직경을 갖고;
상기 제1 직경이 상기 제2 직경보다 큰 것인
재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템. - 삭제
- 제3항에 있어서, 상기 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층이 비-다공성 기재 물질에 배치된 슬릿을 포함하는 것인, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제3항에 있어서, 상기 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층이 해부학적 구조물상에 편안하고 해부학적으로 꼭 맞는 크기와 형상을 갖도록 절단되어, 해부학적 구조물 및 주변 조직 사이에서 반흔-조직의 형성을 감쇠 또는 예방하며, 멸균 패키지에 밀봉된 것인, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제3항에 있어서, 상기 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층이 탭으로 절단되어 해부학적 구조물상으로 또는 그 주위로 접히는 것인, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제3항에 있어서, 상기 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층이 비-다공성 기재 물질에 배치된 하나 이상의 노치를 포함하는 것인, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제3항에 있어서, 상기 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층이 비-다공성 기재 물질에 배치된 복수개의 노치를 포함하는 것인, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제3항에 있어서, 상기 재흡수가능한 중합체 기재 물질의 단일 층이 비-직사각형 및 비-원형 형상을 가지도록 절단되고, 멸균 패키지에 밀봉된 것인, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제3항에 있어서, 2000 마이크로미터 미만의 최대 두께를 포함하고 투과성인 다른 막을 추가로 포함하는 것인, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제29항에 있어서, 상기 다른 막이 가교 막인 것인, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제29항에 있어서, 상기 다른 막이 유체 투과성인 것인, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제29항에 있어서, 상기 다른 막이 세포 투과성인 것인, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제29항에 있어서, 상기 다른 막이 혈관 투과성인 것인, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
- 제29항에 있어서, 상기 다른 막이 500 마이크로미터 내지 2000 마이크로미터의 두께를 포함하는 것인, 재흡수가능한 반흔-조직 감소용 미세막 시스템.
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |