KR0169463B1

KR0169463B1 - 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물

Info

Publication number: KR0169463B1
Application number: KR1019970055904A
Authority: KR
Inventors: 마아크 힌들리 리차아드
Original assignee: 데이빗 로버츠; 비이참 그루우프 피이엘시이
Priority date: 1987-09-04
Filing date: 1997-10-29
Publication date: 1999-01-15
Also published as: KR0164275B1

Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이들의 토우토머 및/또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 염 및/또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 용매 화합물을 제공하는 과정에서 얻어지는 신규 중간체 화합물에 관한 것이다.

여기서 A¹은 치환 또는 비친환 방향족 헤테로시클릴기를 나타내고; R¹은 수소원자, 알킬기, 아실기, 아랄킬기(아릴부분은 치환 또는 비치환될 수 있다.) 또는 치환 또는 비치환 아릴기를 나타내고; R²및 R³은 각각 수소를 나타내거나 R²및 R³이 함께 결합을 나타내고; A²는 전체 5이하의 치환체를 갖는 벤젠고리를 나타내고; n은 2-6범위의 정수이다.

Description

치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물

본 발명은 특정의 치환된 티아졸딘디온 유도체 화합물에 관한 것이다.

유럽 특허출원 공개번호 제0008230호, 제0139421호, 제0155845호, 제0177353호, 제0193256호, 제020781호 및 제0208420호는 저혈당증 및 저유지질혈증 활성을 갖는 것으로 기술된 티아졸리딘디온 유도체에 관한 것이다. Chem. Pharm. Bull 30(10) 3580-3600도 저혈당 및 저유지질혈 활성을 갖는 티아졸리딘디온 유도체에 관한 것이다.

이제 특정의 신규 치환-티아졸리딘디온 유도체가 개선된 혈당저하 활성을 나타내어 저혈당증의 치료 및/또는 예방에 잠재적으로 사용되고, 유형 Ⅱ 당뇨병의 치료에 특별히 사용되는 것이 놀랍게도 밝혀졌다.

이러한 화합물은 또한 과유지질혈증, 고혈압증, 심장혈관의 병 및 특정의 이상 식용항진증을 포함하는 다른 질병의 치료 및/또는 예방을 위해 사용 가능한 것으로 밝혀졌다.

따라서 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이들의 토우토머 및/또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 염 및/또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 용매 화합물을 제공한다.

적당한 방향족 헤테로시클릴기는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 이종원자를 각 고리에 4개 이하 포함하는 치환 또는 비친환 단일 또는 융합된 고리 방향족 헤테로시클릴기를 포함한다.

유용한 방향족 헤테로시클릴기는 4-7개 고리원자를, 바람직하게는 5-6개 고리원자를 갖는 치환 또는 비치환된 단일 고리 방향족 헤테로시클릴기를 포함한다.

특히, 방향족 헤테로시클릴기는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3, 특히 1 또는 2개의 이종원자를 포함한다.

A¹이 5-구성 방향족 헤테로시클리기를 나타낼 때 적당한 A¹은 티아졸릴 및 옥사졸리, 특히 옥사졸리를 포함한다.

A¹이 6-구성 방향족 헤테로시클릴기를 나타낼 때 적당한 것을 피리딜 또는 피리미디닐을 포함한다.

적당하게 R²및 R³은 각각 수소를 나타낸다.

바람직하게, A¹은 하기 일반식 (a), (b) 또는 (c)의 부분을 나타낸다:

상기식에서 R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기 또는 치환 또는 비치환 아릴기를 나타내고, 또는 R⁴및 R⁵가 각각 근접 탄소원자에 부착되었을 때, R⁴및 R⁵는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 벤젠고리를 형성하되, 여기서 R⁴및 R⁵로 나타내어지는 각 탄소원자는 함께 치환 또는 비치환될 수 있고; 일반식 (a)의 부분에서 X는 산소 또는 황을 나타낸다.

적당하게, A¹은 상기 정의한 일반식 (a)의 부분을 나타낸다.

적당하게, A¹은 상기 정의한 일반식 (b)의 부분을 나타낸다.

적당하게, A¹은 상기 정의한 일반식 (c)의 부분을 나타낸다.

한 가지 바람직한 양상에 있어서, R⁴및 R⁵는 함께 하기 일반식 (d)의 부분을 나타낸다;

상기식에서 R⁶및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치한 알킬 또는 알콕시를 나타낸다.

적당하게, R⁶및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 알콕시를 나타낸다.

바람직하게는, R⁶이 수소를 나타낸다. 바람직하게는, R⁷가 수소를 나타낸다.

바람직하게는 R⁶및 R⁷가 모두 수소를 나타낸다.

또 따른 바람직한 양상에 있어서, R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 또는 치환 또는 비치환 페닐기, 및 보다 바람직하게는, R⁴및 R⁵가 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 페닐을 나타낸다.

바람직하게는, 일반식 (a)의 부분의 경우 R⁴및 R⁵는 함께 일반식 (d)의 부분을 나타낸다

바람직하게는, 일반식 (b) 또는 (c)의 부분의 경우, R⁴및 R⁵는 모두 수소를 나타낸다.

부분 A²에 대한 적당한 치환체는 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬 또는 알콕시를 포함한다.

바람직하게는, A²는 하기 일반식 (e)의 부분을 나타낸다:

상기식에서 R⁸및 R⁹는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬 또는 알콕시를 나타낸다.

적당하게 R⁸및 R⁹는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 알콕시를 나타낸다.

바람직하게 R⁸및 R⁹는 각각 수소를 나타낸다.

바람직하게는, X는 산소를 나타낸다. 바람직하게는 X는 황을 나타낸다.

하나의 바람직한 양상에 있어서, 본 발명은 전부 일반식(Ⅰ)의 범위내에 있는, 하기 일반식(Ⅱ)의 일 분류의 화합물 또는 이들의 토우토머형, 및/또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 염 및/또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 용매 화합물을 제공한다:

상기식에서 A¹, R¹, R², R³및 n은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, R⁸및 R⁹는 일반식 (e)에 대하여 정의한 바와 같다.

적당하게, n은 2, 3 또는 4, 알맞게는 2 또는 3, 특히 2의 정수를 나타낸다.

적당하게, R¹은 수소, 알킬, 아실, 특히 아세틸 또는 벤질을 나타낸다.

바람직하게, R¹은 메틸기를 나타낸다.

상술한 바대로, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 여러 토우토머중 하나로 존재할 수 있고, 이들 모두는 본 발명에 포함된다. 본 발명은 개별적 이성질체이건 또는 이성질체들의 혼합물이건 어떠한 입체 이성질체형을 포함하여 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 모든 이성질체형 및 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 포함한다.

헤테로시클릴기에 대한 적당한 치환체는 알킬, 알콕시, 아릴 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 4개 이하의 치환제를 포함하며, 또는 인접한 탄소원자에 대한 임의의 두 치환체는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 아릴기, 람직하게는 벤젠 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 두 치환체에 의해 나타내어지는 아릴기의 탄소원자는 치환 또는 비치환일 수 있다.

상기 사용된 아릴이란 용어는 페닐 및 아래로부터 선택된 5개 이하, 바람직하게는 3개 이하의 기로 선택적으로 치환된 나프틸을 포함한다: 할로겐, 알킬, 페닐, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알길, 알킬카르보닐옥시.

상기 사용된 할로겐이란 용어는 불소, 염소 브롬 및 요오드, 특히 염소를 말한다.

상기 사용된 알킬 및 알콕시란 용어는 탄소 원자 12개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄소를 갖는 기에 관한 것이다.

적당한 알킬기는 C_1-12알킬기, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3차-부틸기와 같은 C_1-6알킬기이다.

알킬기에 대한 적당한 치환체는 상기 아릴에 대하여 상술된 것들을 포함한다.

적당한 제약학적으로 허용 가능한 염은 티아졸리딘디온 부분의 염 및 적당하게는 카르복시기의 염을 포함한다.

적당한 제약학적으로 허용 가능한 티아졸리딘디온 부분의 염은 금속염, 특히 리튬, 나트륨 및 칼륨염과 같은 알카리 금속염을 포함한다.

적당한 제약학적으로 허용 가능한 카르복시기의 염은 예를 들어 알루미늄과 같은, 금속염, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알카리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알카리 토금속염 및 암모늄 또는 치환된 암모늄염, 즉 예를들어, 트리에틸아민과 같은 저급 알킬아민, 2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸)-아민 또는 트리-(2-히드록시에틸)아민과 같은 히드록시아킬아민, 비시클로헥시아민과 같은 시클로알킬아민으로 치환된 암모늄염, 또는 프로카인, 디벤질피페리딘(dibenzylpiperidine), N-벤질-β-펜에틸아민, 디히드로아비에틸아민(dehydroabiethylamine), N,N'-비스디히드로아비에틸아민, 글루카민, N-메틸글루카민, 또는 피리딘, 콜리딘(collidine) 또는 퀴놀린과 같은 피리딘형의 염기와 같은 치환 암모늄염을 포함한다.

적당한 제약학적으로 허용 가능한 용매 화합물은 수화물을 포함한다.

또다른 양상에 있어서, 본 발명은 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이들의 토우토머, 및/또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 염 및/또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 수화물의 제조방법을 제공하며, 이 방법은 하기 일반식 (Ⅲ)의 화합물과 하기 R^a을 하기 부분 (f)로 전환시킬 수 있는 적당한 시약과 반응시키고;

(상기식에서, R²R³및 A²는 일반식(Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같고, R^a는 하기 일반식 (f)의 부분으로 전환시킬 수 있는 부분이다.)

(상기식에서 R¹, A¹및 n은 일반식 (Ⅰ)에 관해 정의한 바와 같다)

이후에 원한다면, 하나 이상의 하기 선택적 단계를 실행하는 것으로 이루어진다:

(ⅰ) 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 일반식 (Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시키는 단계;

(ⅱ) 제약학적으로 허용가능한 일반식 (Ⅰ) 화합물의 염 및/또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 용매 화합물을 제조하는 단계.

적당하게, R^a는 R¹HN-(CH₂)n-O-를 나타내고, n은 일반식 (Ⅰ)에 대하여 정의된 바와 같다.

적당하게, R^a는 R¹HN-(CH₂)n-O-를 나타낼 때, R^a를 부분 (f)로 전환시킬 수 있는 적당한 시약은 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물이다:

A¹-R^X(Ⅳ)

상기식에서 A¹은 일반식 (Ⅰ)에 관해 정의한 바와 같고, R^X는 이탈기를 나타낸다.

적당한 이탈기 R^X는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬원자, 또는 티오알킬기(예를 들어, 티오메틸기)를 포함한다.

일반식 (Ⅲ)의 화합물과 적당한 시약 사이의 반응은 특정한 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 선택된 시약에 대하여 적합한 조건하에서 수행될 수 있다; 그래서, 예를들어, 일반식(Ⅲ)의 R^a가 R¹HN-(CH²)_n-O-를 나타냄)과 일반식 (Ⅳ)의 화합물 사이의 상기 반응은 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매에서, 0-60℃범위의 온도에서 수행될 수 있다.

일반식 (Ⅲ)의 화합물은 하기 일반식 (Ⅴ)의 화합물과 2,4-티아졸리딘디온의 반응에 의해 제조할 수 있고:

(상기식에서 A²는 일반식 (Ⅰ)의 화합물에 관해 정의한 바와 같고, R^b는 부분 R^a또는 부분 R^a로 전환가능한 부분임)

이후에 원하면, 하나이상의 하기 선택적 단계를 실행할 수 있다:

(ⅰ) 일반식 (Ⅲ)의 화합물 R²및 R³은 함께 결합을 나타낸다)을 R²및 R³이 각각 수소를 나타내는 경우의 일반식(Ⅲ)의 화합물로 환원하는 단계;

(ⅱ) 부분 R^b를 부분 R^a로 전환시키는 단계.

물론 일반식 (Ⅴ)의 화합물과 2,4-티아졸리딘디온 사이의 반응은 일반식 (Ⅴ)의 화합물의 성질에 적합한 조건하에서 수행될 것이며, 일반적으로, 반응은 톨루엔과 같은 용매내에서, 적당하게는 용매의 환류 온도와 같은 상승된 온도에서, 바람직하게는 피페리디늄 아세테이트 또는 벤조에이트와 같은 적당한 촉매 존재하에서 수행될 것이다. 유리하게는 일반식 (Ⅴ)의 화합물과 2,4-티아졸리딘디온 사이의 반응에 있어서, 반응에서 생성된 물은 예를들어 딘 및 스타아크(Dean and Stark) 장치를 이용하여 반응 혼합물로부터 제거된다.

R^a가 R¹HN-(CH₂)_n-O-를 나타낼 때, R^b로 적당한 것은 히드록실기이다.

임의 적당한 방법으로 부분 R^b가 부분 R^a로 전환될 수 있는데, 예를 들어 R^b가 히드록실기를 나타내고 R^a가 R¹HN-(CH₂)n-O-를 나타낼 때, 하기 일반식 (VA)의 화합물과 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 적당한 커플링(couplling)제의 존재하에 커플링 시키고;

(상기 식에서 R², R³및 A²는 일반식 (Ⅰ)에 관해 정의한 바와 같고, R^Z는 수소 또는 질소 보호기이다.)

(상기 식에서 R¹및 n는 일반식 (Ⅰ)에 관해 정의한 바와 같고, R^X는 수소 또는 질소 보호기이다.)

이후에 원한다면, 하나 이상의 하기 임의 단계를 수행함으로써 적당한 전환을 수행할 수 있다:

(ⅰ) R¹및 R³이 함께 결합을 나타내는 경우의 일반식 (Ⅲ)의 화합물을 R²및 R³이 각각 수소를 나타내는 경우의 일반식 (Ⅲ)의 화합물로 환원시키는 단계;

(ⅱ) 임의의 질소 보호기를 제거하는 단계.

일반식 (VA) 및 (Ⅵ)의 화합물 사이의 커플링 반응용으로 적당한 커플링제는 디에틸아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀에 의해 제공된다. 커플링 반응은 임의 적당한 용매내에서 낮거나 중간 온도, 예를들어, 테트라히드로푸란내에서 0-60℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.

일반식 (VA)의 화합물 제조의 한가지 예는 특정한 하기 일반식 (Ⅶ)의 일반식 (Ⅴ)에 속하는 화합물을 2,4-티아졸리딘디온과 반응시키고, 이후에 원하면 보호기를 제거하는 것이다.

상기식에서, A²는 일반식 (Ⅰ)에 관해 정의한 바와 같고, R¹¹은 히드록실기 또는 보호되는 히드록실기를 나타낸다.

바람직하게 R¹¹은 벤질옥시기를 나타내다.

일반식 (Ⅶ)의 화합물과 2,4-티아졸리딘디온 사이의 반응을 위한 적당한 조건은 일반식 (Ⅴ)의 화합물과 2,4-티아졸리딘디온 사이의 반응에 관해 상술한 바와 같다.

일반식 (Ⅳ), (Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 화합물은 공지 화합물이거나, 공지 화합물을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

상기한 반응에서의 적당한 보호기는 본 분야에서 통상적으로 사용되는 것들이다. 따라서 예를 들어, 적당한 질소 보호기는 벤질기 또는 벤질옥시카르보닐기이고, 적당한 히드록실 보호기는 벤질기이다.

이러한 보호기의 형성 및 제거방법은 보호되는 분자에 대하여 적당한 통상적 방법들이다. 따라서 예를들어 R¹¹이 벤질옥시기를 나타낼 때, 이러한 기는 R¹¹가 브롬화벤질과 같은 벤질 할로겐화물과 함께 히드록실기일 경우 일반식 (Ⅶ)의 적당한 화합물로 처리함으로서 제조될 수 있고, 이후에 원한다면 벤질기는 트리메틸실릴요오다이드(trimethylsilyliodide)와 같은 순한 에테르 분해제를 사용하여 통상적으로 제거될 수 있다.

일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 토우토머, 및/또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 염 및/또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 용매 화합물은 하기 일반식 (Ⅷ)의 화합물과 2,4-티아졸리딘디온을 반응시키고:

(상기식에서 R¹, A¹, A²및 n은 일반식 (Ⅰ)에 관해 정의한 바와 같다)

이후에 원한다면, 하나 이상의 하기 임의 단계를 수행하여 제조할 수 있다:

(ⅰ) 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 다른 일반식 (Ⅰ)의 화합물로 전환시키는 단계;

(ⅱ) 제약학적으로 허용가능한 일반식 (Ⅰ) 화합물의 염 및/또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 용매 화합물을 제조하는 단계.

일반식 (Ⅷ)의 화합물과 2,4-티아졸리딘디온 사이의 반응은 일반식 (Ⅴ)의 화합물 및 2,4-티아졸리딘디온의 사이의 반응에서 사용된 것과 유사한 조건하에서 적당하게 수행될 수 있다.

하기 일반식 (Ⅸ)의 화합물과 R^a를 상기 부분 (f)로 전환시킬 수 있는 적당한 시약을 반응시킴으로써 일반식 (Ⅷ)의 화합물을 제조할 수 있다.:

상기식에서, A²는 일반식 (Ⅰ)에 관해 정의한 바와 같고, R^a는 일반식 (Ⅲ)에 관해 정의한 바와 같다.

R^a로 적당한 것은 일반식 (Ⅲ)의 화합물에 관해 상술된 것을 포함한다. 따라서, R^a는 상기 정의한 대로 R¹HN-(CH₂)n-O-를 나타낼 수 있으며, 따라서 일반식 (Ⅸ)의 적절한 화합물은 상기 정의한 일반식 (Ⅳ)의 시약과 반응하여 원하는 일반식 (Ⅷ)의 화합물을 제공한다.

일반식 (Ⅸ)의 화합물과 적절한 시약의 반응을 위한 적당한 반응 조건은 상기 적당한 시약으로 화합물 (Ⅲ)를 제조하는 것과 관련하여 상기 기술한 것을 포함할 수 있다.

바람직하게, 일반식 (Ⅸ)의 화합물의 경우, R^a는 이탈기, 특히 불소원자를 나타낸다. R^a가 이탈기, 바람직하게 불소원자를 나타낼 때, 특히 적절한 시약은 하기 일반식 (Ⅹ)의 화합물이다:

상기에서 R¹, A¹및 n은 일반식 (Ⅰ)에 관해 정의한 바와 같다.

일반식 (Ⅸ) 및 (Ⅹ)의 화합물 사이의 반응은 임의 적당한 조건, 예를들어, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭시드와 같은 용매내에서, 상승된 온도(예를들어 100-150℃)에서, 적당하게는 수소화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재하에서 수행될 수 있다.

일반식 (Ⅸ)의 화합물에서, R^a는 또한 히드록실기를 나타낼 수 있다.

일반식 (Ⅸ)의 화합물에서, R^a가 히드록실기를 나타낼 때, 특히 적절한 시약은 상기 정의한 일반식 (Ⅹ)의 화합물 또는 하기 일반식 (XA)의 화합물이다:

상기식에서 A¹, R¹및 n은 일반식 (Ⅹ)에 관해 정의한 바와 같고, R^Y는 토실레이트 또는 메실레이트기를 나타낸다.

R^a가 히드록실기인 일반식 (Ⅸ)의 화합물과 상기 정의한 일반식 (X)의 시약 사이의 반응은 테트라히드로퓨란과 같은 비양성자성(aprotic) 용매내에서, 낮은 또는 중간 온도(예를 들어 실온)에서 바람직하게는 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트에 의해 제공되는 것과 같은 커플링제의 존재하에서 적절하게 수행될 수 있다.

R^a가 히드록실기인 일반식 (Ⅸ)의 화합물과 상기 정의된 일반식(XA)의 시약 사이의 반응은 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매내에서, 낮은 또는 상승된 온도에서(예를들어, 50℃-120℃) 바람직하게는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에서 수행될 수 있다.

일반식 (XA)의 화합물은 피리딘과 같은 용매내에서 토실할라이드 또는 메실할라이드와 반응시킴으로써 일반식 (X)의 해당 화합물로부터 제조될 수 있다.

일반식 (Ⅸ)의 화합물은 공지 화합물이거나, 공지 화합물을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방법으로 제조된다. 예를 들어, 4-플루로로벤즈아데히드 및 4-히드록시벤즈알데히드는 공지된 상업적으로 이용가능한 화합물이다.

일반식 (Ⅹ)의 시약은 상기 정의된 일반식 (Ⅳ)의 화합물과 상기 정의된 일반식 (Ⅵ)의 화합물을 반응시키고, 이후에 원한다면 적절한 통상적 조건을 사용하여 임의의 질소 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.

일반식 (Ⅳ) 및 (Ⅵ)의 화합물 사이의 반응은 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매와 같은 용매내, 낮은 또는 중간 온도(예를 들어, 0-60℃ 범위의 온도)와 같은 적절한 조건하에서 수행될 수 있다.

유리하게는 R¹은 수소를 나타낼 때, 반응은 낮은 또는 상승온도에서, 적당하게는 100-170℃ 범위와 같은 상승 온도에서 용매로서 일반식 (Ⅵ)의 화합물을 사용하여 수행될 수 있다.

상기 언급한 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 일반식 (Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시키는 것은 하기 전환을 포함한다.

(a) R²및 R³이 함께 결합을 나타내는 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 R²및 R³이 수소를 나타내는 일반식 (Ⅰ)의 화합물로 환원시키고,

(b) 하나의 기 R¹을 또 다른 기 R¹으로 전환.

일반식 (Ⅰ)의 화합물에서 다른 일반식 (Ⅰ)의 화합물로의 전환은 적절한 종래의 공정을 사용하여 수행될 수 있다.

상기 언급한 전환 (a)를 위한 적당한 환원 방법은 촉매 환원 또는 금속/용매 환원 시스템의 이용을 포함한다.

촉매 환원에서 사용되기에 적당한 촉매는 탄소상 팔라듐 촉매, 바람직하게는 10% 목탄상 팔라듐 촉매이고, 환원은 디옥산과 같은 용매내에서, 적당하게는 실온에서 수행된다.

적당한 금속/용매환원 시스템은 메탄올내 마그네슘을 포함한다.

R²및 R³이 함께 결합을 나타내는 일반식 (Ⅲ)의 화합물을 R²및 R³이 각각 수소를 나타내는 일반식 (Ⅲ)의 화합물로의 상기한 환원은 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 전환 (a)에서 상기 언급한 것과 유사한 조건하에서 수행될 수 있다.

상기 언급한 전환 (b)에서, 하나의 기 R¹에서 또 다른 기 R¹으로의 적당한 전환은 수소를 나타내는 기 R¹을 아실기를 나타내는 기 R¹로 전환시키는 것으로 이루어진다.

R¹이 수소를 나타내는 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 R¹이 아실을 나타내는 일반식 (Ⅰ)의 화합물로 전환하는 것은, 적당하게 보호된 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 아실화 시약으로 처리하는 것과 같은 적절한 종래의 아실화 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, R¹이 아세틸인 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해 아세트산을 사용할 수 있다.

상기 언급된 전환 (a) 및 (b)에 있어서, 필요한 경우 통상적인 화학적 관행에 따라서, 일반식 (Ⅰ)의 화합물내의 반응기는 보호되어야 한다는 것을 알게 될 것이다.

적절하게는 일반식 (Ⅰ) 화합물의 이성질체형 및 제약학적으로 허용가능한 이들의 염은 종래의 화학적 방법을 사용하여 개별적 이성체로서 제조될 수 있다.

상기 언급한 대로, 본 발명의 화합물은 유용한 치료성질을 갖는 것으로 지시된다.

따라서, 본 발명은 활성 치료물질로 이용하기 위해, 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이들의 토우토머 및/또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 염 및/또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 용매 화합물을 제공한다.

따라서 본 발명은 과혈당증의 치료 및/또는 예방에 이용하기 위한 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이들의 토우토머 및/또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 염 및/또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 용매 화합물을 제공한다.

또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 과유지질혈증의 치료 및/또는 예방에 이용하기 위해 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 토우토머 및/또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 염 및/또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 용매화합물을 또한 제공한다.

상술한대로, 본 발명은 또한 고혈압증, 심장혈관의 병 및 특정 이상 식용항진증의 치료에 이용하기 위해 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이들의 토우토머 및/또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 염 및/또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 용매 화합물을 제공한다.

일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 토우토머 및/또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 염 및/또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 용매 화합물은 그 자체로서 또는 바람직하게는 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물로서 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명은 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이들의 토우토머, 또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 염, 또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 용매 화합물, 및 제약학적으로 허용가능한 이들을 위한 담체로 이루어지는 제약학적 조성물을 또한 제공한다.

상기 사용한 대로, '제약학적으로 허용가능한'이란 용어는 인간 및 가축용의 화합물, 조성물 및 성분을 포함한다. 예를 들어, 제약학적으로 허용가능한 염이란 용어는 가축병 치료에 허용가능한 염을 포함한다.

원한다면, 조성물은 용도에 따라 쓰여지거나 인쇄된 지시(instructions)를 수반하는 팩(pack)의 형태일 수 있다.

일반적으로 주사 및 경피 흡수와 같은 경로에 의해 투여되는 조성물을 생각할 수도 있지만 본 발명의 제약학적 조성물은 구강투여로 적용될 수 있다.

구강 투여를 위해 특히 적당한 조성물은 정제 및 캡슐과 같은 단위 투여량 형태이다. 작은 주머니내에 존재하는 분말과 같은 다른 고정된 단위 투여량 형태도 사용될 수 있다.

통상적 제약학적 응용에 따라서, 담체는 희석제, 충전제, 붕괴제, 습윤제, 윤활제, 착색제, 향미제 또는 그외 통상적 보조제를 포함할 수 있다.

전형적인 담체는 예를 들어 미세결정성 셀룰로오스, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐폴리피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴설페이트 또는 슈크로스를 포함한다.

가장 적절하게는, 상기 조성물은 단위 투여량 형태로 배합될 것이다. 이러한 단위 투여량은 활성성분을 0.1-1000mg, 더 흔하게는 0.1-500mg, 특히 0.1-250mg 범위의 양만큼 포함할 것이다.

본 발명은 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이들의 토우토머 및/또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 용매 화합물의 효과적이고 비독성인 양을 이를 필요로 하는 과혈당증의 인간 또는 비인간 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는 인간 또는 비인간 포유동물내 과혈당증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 또한 제공한다.

본 발명은 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이들의 토우토머 및/또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 염 및/또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 용매화합물을 이를 필요로 하는 과유지질혈증의 인간 또는 비-인간 포유 동물에 효과적이고 비독성인 분량으로 퉁하는 것으로 이루어지는 인간 또는 비-인간 포유동물의 과유지질혈증을 치료하는 방법을 또한 제공한다.

통상적으로, 활성성분은 상기 정의한 제약학적 조성물로서 투여될 수 있고, 이것은 본 발명의 특별한 양상을 이룬다.

과혈당증 인간의 치료 및/또는 예방 및/또는 과유지질혈증 인간의 치료 및/또는 예방에 있어서, 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 토우토머 및/또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 염, 및/또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 용매 화합물은 상기 언급한 바와 같이, 70kg 성인의 경우 전체 매일의 투여량이 0.1-6000mg이고 일반적으로 약 1-1500mg의 범위가 되도록 하루에 1-6회 투여할 수 있다.

과혈당증 비-인간 포유동물, 특히 개의 치료 및/또는 예방에 있어서, 활성 성분은 약 0.025mg/kg-25mg/kg, 예를 들어 0.1mg/kg-20,g/kg의 범위의 양으로 보통 하루에 한 번 또는 두 번 경구 투여될 수 있다. 유사한 투여량 규정식이법은 비-인간 포유동물의 과유지질혈증의 치료 및/또는 예방을 위해 적당한다.

고혈압증, 심장혈관의 병 및 이상 식욕 항진증을 치료하기 위한 투여량 규정 식이법은 과혈당증에 관해 상기 언급한 것이다.

또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 과혈당증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위해 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이들의 토우토머 및/또는 제약학적으로 허용가능한 이들의 및/또는 제약학적으로 허용 가능한 용매 화합물의 이용을 제공한다.

또한 본 발명은 과유지질혈증, 고혈압증, 심장혈관병 또는 특정 이상 식용 항진증의 치료 및/또는 예방용 약제 제조를 위해 일반식 (Ⅰ)의 화합물 , 또는 이들의 토우토머 및/또는 제약학적으로 허영 가능한 이들의 염 및/또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 용매 화합물의 이용을 제공한다.

하기 절차 및 실시예는 본 발명을 예시하지만, 어느 경우에도 이를 제한하지 않는다.

[제조 1]

4-[2-(N-메틸-N-(2-벤조티아졸릴)아미노)에톡시]-벤즈알데히드

무수 탄산칼륨(2g)을 함유하는 디메틸설폭시드(50ml)내에서 2-[N-메틸-N-(2-벤조티아졸릴)아미노]에탄올(2.4g) 및 4-플루오로벤즈알데히드(1.5g)의 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 휘저어 섞었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(300ml)에 첨가하였다. 수용액을 디에틸에테르(2×300ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 (1×300ml)로 세척하여 건조(MgSO₄)시킨 후 여과하고 건조도로 증발시켰다. 디클로로메탄내 1% 메탄올에서 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 왁스성 고형물로서 표제 화합물을 얻었다.

[제조 2]

2-[N-메틸-N-(2-벤조티아졸릴)아미노]에탄올

밀봉된 유리를 내장한 스테인레스 강 반응 용기에서 압력하에서 2-메틸아미노에탄올(20ml) 및 2-클로로벤조티아졸(80.5g)의 물을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 오일을 물(100ml)에 첨가하고, 디클로로메탄(2×100ml)으로 추출한 후, 유기 추출물을 건조(MgSO₄)시키고, 여과한 다음 건조도로 증발시켰다. 디클로로메탄 내 2.5% 메탄올로 실리칼겔 상에서 잔류오일을 크로마토그라피시켜 추후 정제 없이 제조 1에서 사용되었던 표제 화합물을 얻었다.

[제조 3]

4-[2-(N-메틸-N-(2-벤즈옥사졸릴)아미노)에톡시]-벤즈알데히드

질소의 블랭킷 하에서 실온에서 교반하면서, 건조 테트라히드로푸란(150ml)내 4-히드록시벤즈알데히드(6.1g), 트리페닐포스핀(13.1g) 및 2-[N-메틸-N-(2-벤즈옥사졸릴)아미노]에탄올(9.6g)의 용액에 건조 테트라히드로푸란(30ml)내 디에틸아조디카르복실레이트(9.0g)의 용액을 적가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 휘저어 섞은 다음 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 디에틸에테르(300ml)에 용해시키고, 여과한 후, 에테르용액을 묽은 수산화나트륨 용액(200ml), 포함 염수(200ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그라피 시킨 후, 디클로로메탄으로 용출시켜 표제 화합물(융점 97-98℃)을 얻었다.

[제조 4]

2-[N-메틸-N-(2-벤즈옥사졸릴)아미노]에탄올

건조 테트라히드로푸란(50ml)내 2-클로로벤즈옥사졸(15.4g)의 용액을 건조 테트라히드로푸란(100ml)내 2-2메틸아미노에탄올(15.0g)의 빙냉 용액에 대기 수분으로부터 보호하고 휘저어 섞으면서 적가하다. 0℃에서 혼합물을 1시간 동안 휘저어 섞고, 실온으로 데운 후, 2시간 동안 더 휘저어 섞는다. 감압하에 용매를 제거하고, 생성물을 에틸아세테이트(200ml)에 용해시키고 염수(2×150ml)로 세척한다. 유기층을 건조(MgSO₄)시키고, 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 제조 3과 같이 디클로로메탄으로 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그라피시켜, 추후 정제없이 표제 화합물(융점 62-3℃)을 얻었다.

[제조 5]

4-[2-(N-메틸-N-(2-피리미디닐)아미노)에톡시]-벤즈알데히드

무수 탄산칼륨(15g)을 함유하는 건조 디메틸설폭시드(50ml)내 2-[N-메틸-N-(2-피리미디닐)아미노]에탄올(10.05g) 및 4-플루오로벤즈알데히드(12ml)의 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 휘저어 섞었다. 혼합물을 실온으로 냉가시키고 물(200ml)에 첨가한다. 수용액을 에틸아세테이트(2×300ml)로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척한 후, 건조(MgSO₄) 및 증발시킨다. 디클로로메탄 내 2% 메탄올로 실리카-겔 상에서 크로마토그라피시켜, 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

[제조 6]

2-[N-메틸-N-(2-피리미디닐)아미노]에탄올

건조 테트하드로푸란(100ml)내 2-메틸아미노에탄올 및 2-클로로피리미딘(10g)의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 끓인다. 용액을 냉각하고, 물(200ml)을 첨가한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 건조도로 증발시킨다. 잔류 오닐을 추후 정제없이 제조 5에서 사용되었다.

[제조 7]

2-[N-메틸-N-(2-[4,5-디메틸티아졸릴)아미노]에탄올

피리딘(100ml)내 2-메틸아미노에탄올(40ml) 및 2-클로로-4,5-디메틸티아졸(13.2g)의 용액을 환류하에서 20시간 동안 끓인다. 냉각 후, 오일을 물(300ml)에 첨가하고 에틸아세테이트(3×200ml)로 추출한다. 유기 추출물을 염수(2×200ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 후, 여과하고 건조도로 증발시켜, 추후 정제 없이 제조 14에서 사용되는 표제 화합물을 얻었다.

[제조 8]

2-[N-메틸-N-(2-티아졸릴)아미노]에탄올

제조 7에서 기술된 것과 유사한 방법으로 2-브로모티아졸(15g) 및 2-메틸아미노에탄올(45ml)로부터 오일로서 표제화합물을 제조하였다.

[제조 9]

2-[N-메틸-N-(2-(4-페닐티아졸릴))아미노]에탄올

제조 7에 기술된 것과 유사한 방법으로 2-클로로-4-페닐티아졸(13.5g) 및 2-메틸아미노에탄올(40ml)로부터 오일로서 표제 화합물을 제조하였다.

[제조 10]

2-[N-메틸-N-(2-(4-페닐-5-메틸티아졸릴))아미노]에탄올

제조 7에서 기술된 것과 유사한 방법으로 2-클로로-4-페닐-5-메틸티아졸(18.9g) 및 2-메틸아미노에탄올(50ml)로부터 오일로서 표제화합물을 제조하였다.

[제조 11]

2-[N-메틸-N-(2-(4-페닐-5-메틸티아졸릴))아미노]에탄올

제조 7에서 기술된 것과 유사한 방법으로 2-클로로-4-메틸-5-페닐티아졸(14.8g) 및 2-메틸아미노에탄올(40ml)로부터 오일로서 표제화합물을 제조하였다.

[제조 12]

2-[N-메틸-N-(2-(4-메틸티아졸릴))아미노]에탄올

제조 7에서 기술된 것과 유사한 방법으로 표제화합물을 제조하고, 추후 정제없이 다음 단계에서 이용하였다.

[제조 13]

2-[N-메틸-N-[2-(5-페닐옥사졸릴)]아미노]에탄올

2-메틸아미노에탄올(30ml) 및 2-클로로-5-페닐옥사졸(8.3g)의 용액을 50℃에서 10분 동안 휘저어 섞는다. 냉각 후 오일을 물(250ml)에 첨가하고 에틸아세테이트(2×150ml)로 추출한다. 유기 추출물을 염수(2×100ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 후, 여과하고 건조도로 증발시켜 표제화합물(융점 73-75℃)을 얻었다.

[제조 14]

4-[2-(N-메틸-N-(2-(4,5-디메틸티아졸릴)아미노)에톡시)]벤즈알데히드

제조 5에서 기술된 것과 유사한 방법으로 2-[N-메틸-N-(2-(4,5-디메틸티아졸릴))아미노]에탄올(13.2g) 및 4-플루오로벤즈알데히드(23.1g)로부터 표제화합물을 제조하였다.

[제조 15]

4-[2-(N-메틸-N-(2-티아졸릴)아미노)에톡시]벤즈알데히드

제조 5에서 기술된 것과 유사한 방법으로 2-[N-메틸-N-(2-티아졸릴)아미노]에탄올(10.7g) 및 4-플루오로벤즈알데히드(15.9g)로부터 표제 화합물을 제조하였다.

[제조 16]

4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-페닐티아졸릴)아미노)에톡시]벤즈알데히드

제조 5에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 2-[N-메틸-N-(2-(4-페틸티아졸릴))아미노]에탄올(16.1g) 및 4-플루오로벤즈알데히드(17.4g)로부터 표제 화합물을 제조하였다.

[제조 17]

4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-페닐-5-메틸티아졸릴)아미노)에톡시]벤즈알데히드

제조 5에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 2-[N-메틸-N-(2-(4-페닐-5-메틸티아졸릴))아미노]에탄올(13g) 및 4-플루오로벤즈알데히드(9.8g)로부터 표제 화합물을 제조하였다.

[제조 18]

4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-메틸-5-페닐-티아졸릴)아미노)에톡시]벤즈알데히드

제조 5에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 2-[N-메틸-N-(2-(4-5-페닐리아졸릴))아미노]에탄올(13g) 및 4-플루오로벤즈알데히드(13g)로부터 표제 화합물을 제조하였다.

[제조 19]

4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-메틸티아졸릴)아미노]에톡시]벤즈알데히드

제조 5에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 2-[N-메틸-N-(2-(4-페틸티아졸릴))아미노]에탄올(12g) 및 4-플루오로벤즈알데히드(14.3g)로부터 표제 화합물을 제조하였다.

[제조 20]

4-[2-(N-메틸-N-[2-(5-페닐옥사졸릴)아미노)에톡시]벤즈알데히드

제조 5에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 2-[N-메틸-N-(2-(5-페닐옥사졸릴))아미노]에탄올(9.3g) 및 4-플루오로벤즈알데히드(7.9g)로 부터 표제 화합물을 제조하였다.

[제조 21]

2-[N-메틸-N-[2-(4,5-디메틸옥사졸릴)]아미노]에단올

2-메틸아미노에탄올(15ml) 및 2-클로로-4,5-디메틸옥사졸(5g)의 용액을 120℃에서 40분동안 휘저어 섞는다. 냉각후 오일을 몰(200ml)에 첨가하고 디클로로메탄(3×200ml)으로 추출한다. 유기 추출물을 염수 (2×100ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 후, 여과하고 건조도로 증발시켜 왁스성 고형물로서, 추후정제 없이 제조 22에서 사용되는, 표제 화합물을 얻었다.

[제조 22]

4-[2-(N-메틸-N-[2-(4,5-디메틸옥사졸릴)아미노)에톡시]벤즈알데히드

질소 분위기 하에서, DMF(60ml)내의 2-[N-메틸-N-[2-(4,5-디메틸옥사졸릴)아미노]에탄올(2.7g)의 휘저어 섞은 용액에 수소화나트륨(0.7g; 오일내 60% 분산액)을 분량으로(portionwise) 첨가하였다. 격렬한 반응을 가라앉힌후, 4-플루오로벤즈알데히드(2.9g)를 첨가하고 16시간 동안 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 물(400ml)에 첨가한다. 수용액을 디에틸에테르(3×250ml)로 추출한다. 유기 추출물을 염수(2×100ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 후, 여과하고 건조도로 증발시킨다. 디클로로메탄 내 1% 메탄올로 실리카-겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

[제조 23]

2-(N-(2-벤즈옥사졸릴)-N-메틸아미노)에탄올-4-톨루엔-설포닐에스테르

4-톨루엔설포닐클로라이드(19.0g)를 건조 피리딘(100ml)내 N-(2-벤즈옥사졸릴)-N-메틸-아미노에탄올(19.2g)의 용액에 실온에서 분량으로 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 휘저어 섞고, 물(500ml)에 첨가한 후, 디클로로메탄(3×250ml)으로 추출한다. 결합된 추출물을 2M 염산(3×250ml), 포화중탄산나트륨용액(25ml) 및 염수(250ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 후, 여과하고 증발시킨다. 에탄올로부터 결정화시켜 순수 표제 화합물을 얻었다.(융점 119-121℃).

[제조 24]

2-(N-(2-벤즈옥사졸릴)-N-메틸아미노)에탄올 메탄설포닐에스테르

제조 23에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 N-(2-벤즈옥사졸릴)-N-메틸아미노에탄올(19.2g) 및 메탄설포닐클로라이드(11.5g)로부터 표제 화합물(융점 97-8℃)을 제조하였다.

[제조 25]

4-[2-(N-메틸-N-(2-벤즈옥사졸릴)아미노)에톡시]벤즈알데히드

질소분위기하의 실온에서 건조 디메틸포름아미드(100ml)내 4-히드록시벤즈알데히드(7.32g)의 용액에 수소화나트륨(60%, 2.4g)을 휘저어 섞으면서 분량으로 첨가한다. 가스 방출이 멈추었을 때 건조 디메틸포름아미드내 2-(N-메틸-N-(2-벤즈옥사졸릴)아미노)-에탄올-4-톨루엔설포닐에스테르(17.3g)의 용액을 적가한다. 혼합물을 80℃로 가열하고 이 온도에서 하룻밤 동안 휘저어 섞는다. 냉각 후, 용액을 빙수(1리터)에 붓고, 에틸아세테이트(3×500ml)로 추출한 후, 결합된 추출물을 수산화나트륨 용액(2M; 500ml) 및 염수(500ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과 및 증발시킨다. 에탄올로부터 결정화시킨 후 순수 표제 화합물(융점 96-98℃)을 얻었다.

[제조 26]

4-[2-(N-메틸-N-(2-벤즈옥사졸릴)아미노)에톡시]벤즈알데히드

제조 25에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 2-(N-메틸-N-(2-벤즈옥사졸릴)-아미노)에탄올 메탄설포닐에스테르(2.7g) 및 4-히드록시벤즈알데히드(1.22g)로부터 표제 화합물을 제조하였다.

[제조 27]

2-(2-피리미디닐아미노)에탄올

2-클로로피리미딘(5g) 및 에탄올아민(15ml)을 140℃에서 2시간 동안 휘저어 섞는다. 냉각 후, 혼합물을 물(200ml)에 첨가하고 계속적으로 에틸아세테이트(500ml)로 16시간 동안 추출한다. 유기 추출물을 건조(MgSO₄)시키고, 여과한 후 건조도로 증발시킨다. 디클로로메탄내 3% 메탄올로 실리카-겔상에서 크로마토그래피시켜, 고형물로서 표제 화합물(융점 66℃)을 얻었다.

[제조 28]

4-[2-(2-피리미디닐아미노)에톡시]벤즈알데히드

질소 분위기하에서 DMF(140ml)내 2-(2-피리미디닐아미노)에탄올(4g)의 휘저어 섞은 용액에 수소화나트륨(1.2g; 오일내 60% 분산액)을 분량으로 첨가한다. 격렬한 반응이 가라앉은 후 4-플루오로벤즈알데히드(5.35g)을 첨가하고 용액을 20시간 동안 80℃로 가열한다. 냉각 후 혼합물을 물(500ml)에 첨가하고 디에틸에테르(3×300ml)로 추출한다. 유기 추출물을 염수(2×200ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 후, 여과하고 건조도로 증발시킨다. 디클로로 메탄내 2% 메탄올로 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜 추후 정제없이 다음 단계에서 사용되는, 표제 화합물을 얻었다.

[제조 29]

2-(N-(2-벤조티아졸릴)-N-벤질아미노)에탄올

2-클로로벤조티아졸(13g) 및 2-(벤질아미노)에탄올(29g)을 120℃에서 20시간 동안 밀봉된 용기에서 함께 가열한다. 냉각 후, 반응혼합물을 에틸아세테이드(200ml)에 용해시키고, 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨(3×100ml), 물(3×100ml) 및 염수(100ml)로 세척한 후 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 표제 화합물(융점 95-96℃; 디클로로메탄/헥산)을 얻었다.

[제조 30]

4-(2-(N-2-벤조티아졸릴)-N-벤질아미노)에톡시)-벤즈알데히드

제조22에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 2-(N-(2-벤조티아졸릴)-N-벤질아미노)에탄올(8.25g) 및 4-플루오로벤즈알데히드(3.6g)로부터 표제화합물을 제조하였다.

[제조 31]

4-[3-(N-메틸-N-(2-벤즈옥사졸릴)아미노)프로폭시]벤즈알데히드

제조 22에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 3-[(N-(2-벤즈옥사졸릴)-N-메틸)아미노]프로판-1-올(7.5g) 및 4-플루오로벤즈알데히드(6.78g)로부터 표제 화합물을 제조하였다.

[제조 32]

3-[(N-2-벤즈옥사졸리-N-메틸)아미노]프로판-1-올

실온에서 휘저어 섞으면서, 건조 테트라히드로푸란(130ml)내 트리에틸아민(20.0g) 및 3-N-메틸아미노프로판-1-올(9.8g)의 혼합물에 건조 테트라히드로푸란(50ml)내 2-클로로벤즈옥사졸(15.36g)을 적가한다. 실온에서 하룻밤 동안 휘저어 섞은 후 용매를 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄(150ml)에 용해시키고, 물(3×100ml) 및 염수(150ml)로 세척한 후, 건조(MgSO₄)시키고, 여과 및 증발시킨다. 디클로로메탄내 2.5-3% 메탄올로 실리카-겔상에서 크로마토그래피시켜, 오일로서 표제 화합물을 얻었다.

[제조 33]

4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤즈알데히드

제조 22에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에탄올(8.9g) 및 4-플루오로벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다.

[실시예 1]

5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-벤조티아졸릴)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온

대기압 및 주위 온도에서 목탄상 10% 팔라듐(3g)의 존재하에 건조 1.4-디옥산(70ml)내 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-벤조티아졸릴)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온(2g)을 수소흡수가 멈출때까지 수소하에서 환원시킨다. 규조토를 통해 용액을 여과하고, 여과 패드(pad)를 디옥산으로 완전히 세척하고 결합된 여액을 진공하에서 건조도로 증발시킨다. 메탄올로부터 결정화시킨 후 표제 화합물(융점 167-8℃을 얻었다.

[실시예 2]

5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-벤조티아졸릴)아미노)에톡시]벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온

촉매량의 피페리디늄아세테이트를 함유하는 톨루엔(100ml)내 2,4-티아졸리딘디온(0.8g) 및 4-[2-(N-메틸-N-(2-벤조티아졸릴)아미노)에톡시]벤즈알데히드(1.9g)의 용액을 2시간 동안 딘 앤 스타아크 장치에서 환류하에 끓였다. 혼합물을 냉각시키고 여과한 후 여과된 고형물을 건조시켜 표제 화합물(융점 219℃)을 얻었다.

[실시예 3]

5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-벤조옥사졸릴)아미노)에톡시]벤질)-2,4-티아졸리딘디온헤미하디르에이트

수소 흡수가 멈출때까지 대기압 및 주위 온도에서 목탄상 10% 팔라듐(2g) 존재하에 건조 1,4-디옥산(80ml)내 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-벤조옥사졸릴)아미노)에톡시]벤질)-2,4-티아졸리딘디온(1.5g)을 수소하에서 환원시켰다. 규조토를 통해 용액을 여과하여, 여과 패드를 디옥산으로 완전히 세척한 후 결합된 여액을 진공하에서 건조도로 증발시킨다. 메탄올로부터 결정화시킨후 표제 화합물(융점. 147-9℃)을 얻었다.

[실시예 4]

5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-벤조옥사졸릴)아미노)에톡시]벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온

촉매량의 피페리디늄아세테이트를 함유하는 톨루엔(100ml)내 2,4-티아졸리딘디온(0.63g) 및 4-[2-(N-메틸-N-(2-벤즈옥사졸릴)아미노)에톡시]벤즈알데히드(1.6g)의 용액을 2시간 동안 딘 앤 스타아크 장치에서 환류하에 끓인다. 혼합물을 냉각시키고 여과하여 표제 화합물(융점. 227-9℃)을 얻었다.

[실시예 5]

5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-피리미디닐)아미노)에톡시]벤질)-2,4-티아졸리딘디온

수소 흡수가 멈출때까지 목탄(3g)상 10% 팔라듐 존재하에 건조 1,4-디옥산(150ml)내 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-피리미디닐)아미노)에톡시]벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온(2.4g)을 수소하에서 환원시킨다. 규조토를 통해 용액을 여과하고, 여과패드를 디옥산으로 완전히 세척한 후, 결합된 여액을 진공에서 건조도로 증발시킨다. 메탄올로부터 결정화시킨 후 표제 화합물(융점 150-51℃)을 얻었다.

[실시예 6]

5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-피리미디닐)아미노)에톡시]벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온

촉매량의 피페리디늄아세테이트를 함유하는 톨루엔(100ml)내 2,4-티아졸리딘디온(0.7g) 및 4-[2-(N-메틸-N-(2-피리미디닐)아미노)에톡시]벤즈알데히드(1.7g)의 용액을 2시간 동안 딘 앤 스타아크 장치에서 환류하에 끓였다. 혼합물을 냉각하고 여과하여 표제 화합물(융점 189-90℃)을 얻었다.

[실시예 7]

5-(4-[2-(N-메틸-N-[2-(4,5-디메틸티아졸릴)]아미노)에톡시]벤질)-2,4-티아졸리딘디온

5-(4-[2-(N-메틸-N-[2-(4,5-디메틸티아졸릴)]아미노)에톡시]벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온 메탄올(50ml)의 혼합물에 용해시켰다. 마그네슘 터어닝(turnings)(1.5g)을 첨가하고 더 이상의 비등이 관찰되지 않을 때까지 용액을 휘저어 섞는다. 혼합물을 물(300ml)에 첨가하고, 산성화시키고(2M HC1) 얻은 용액을 중화(포화 NaHCO₃용액), 여과 및 건조시킨다. 고형물을 디옥산(100ml)에 용해시키고, 실리카(20g)상에 흡착시킨 후, 디클로로메탄 내 5% 디옥산으로 실리카-겔상에서 크로마토그래피시켜, 표제 화합물융점 177℃; MeOH)을 얻었다.

[실시예 8]

5-(4-[2-(N-메틸-N-[2-(4,5-디메틸티아졸릴)]아미노)에톡시]벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온

실시예 4에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물(융점 175℃)을 제조하였다.

[실시예 9]

5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-티아졸릴)]아미노)에톡시]벤질)-2,4-티아졸리딘디온

실시예 7에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물(융점 186℃)을 제조하였다.

[실시예 10]

실시예 4에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물(융점 212℃)을 제조하였다.

[실시예 11]

5-[4-(2-(N-메틸-N-(2-(4-페닐티아졸릴)아미노)에톡시)벤질]-2,4-티아졸리딘디온

실시예 7에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 5-[4-(2-(N-메틸-N-(2-(4-페닐티아졸릴)아미노)에톡시)벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온(1.6g)으로부터 거품(융점 62-65℃)으로서 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 12]

5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-페닐티아졸릴))아미노)에톡시]벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온

실시예 4에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 4-[2-(N-메틸-N-[2-(4-페닐티아졸릴))아미노)에톡시]벤즈알데히드로부터 표제 화합물(융점 134℃)을 제조하였다.

[실시예 13]

5-(4-[2-(N-메틸-N-[2-(4-페닐-5-메틸티아졸릴)]아미노)에톡시]벤질)-2,4-티아졸리딘디온

실시예 7에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 거품(융점 60-62℃)으로서 표제 화합물을 제조하였다.

[실시예 14]

5-(4-[2-(N-메틸-N-[2-(4-페닐-5-메틸티아졸릴)]아미노)에톡시]벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온

실시예 4에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 4-[2-(N-메틸-N-[2-(4-페닐-5-메틸리아졸릴)아미노)에톡시]벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하고, 추후 정제 없이 실시예 13에서 사용하였다.

[실시예 15]

5-(4-[2-(N-메틸-N-[2-메틸-5-페닐티아졸릴)]아미노)에톡시]벤질)-2,4-티아졸리딘디온

실시예 7에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 5-(4-[2-(N-메틸-N-[2-(4-메틸-5-페닐티아졸릴)]아미노)에톡시]벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온으로부터 표제 화합물(융점. 174℃; MeOH)을 제조하였다.

[실시예 16]

5-(4-[2-(N-메틸-N-[2-(4-메틸-5-페닐티아졸릴)]아미노)에톡시]벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온

실시예 4에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 4-[2-(N-메틸-N-[2-(4-메틸-5-페닐티아졸릴)]아미노)에톡시]벤질알데히드로부터 표제 화합물을 제조하고 추후 정제없이 실시예 15에서 사용하였다.

[실시예 17]

5-(4-[2-(N-메틸-N-[2-(4-메틸티아졸릴)]아미노)에톡시]벤질)-2,4-티아졸리딘디온

실시예 7에 기술된 것과 유사한 따라 5-(4-[2-(N-메틸-N-[2-(4-메틸티아졸릴)]아미노)에톡시]벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온으로 부터 거품(융점. 121℃)으로서 표제 화합물을 제조하였다.

[실시예 18]

5-(4-[2-(N-메틸-N-[2-(4-메틸티아졸릴)]아미노)에톡시]벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온

실시예 4에 기술된 것과 유사한 따라 5-(4-[2-(N-메틸-N-[2-(4-메틸티아졸릴)]아미노)에톡시]벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 제조하고, 추후 정제 없이 실시예 17에서 사용하였다.

[실시예 19]

5-[4-(2-(N-메틸-N-[2-(5-페닐옥사졸릴)]아미노)에톡시)벤질]-2,4-티아졸리딘디온

실시예 7에 기술된 것과 유사한 따라 5-[4-(2-(N-메틸-N-[2-(5-페닐옥사졸릴)]아미노)에톡시]벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온으로 부터 표제 화합물(융점 200℃, MeOH)을 제조하였다.

[실시예 20]

5-(4-[2-(N-메틸-N-[2-(5-페닐옥사졸릴)]아미노)에톡시]벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온

실시예 4에 기술된 것과 유사한 따라 4-[2-(N-메틸-N-[2-(5-페닐옥사졸릴)]아미노)에톡시]벤질알데히드로부터 표제 화합물(융점. 191℃)을 제조하였다.

[실시예 21]

5-(4-[2-(N-메틸-N-[2-(4,5-디메틸옥사졸릴)]아미노)에톡시]벤질)-2,4-티아졸리딘디온

수소 흡수가 멈출때까지 목탄(2.5g)상 10% 팔라듐 존재하에 건조 1,4-디옥산(100ml)내 5-(4-[2-(N-메틸-N-[2-(4,5-디메틸옥사졸릴)]아미노)에톡시]벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온(1.2g)을 수소하에 환원시켰다. 규조토를 통해 용액을 여과하고, 디옥산으로 여과 패드를 완전히 세척한 후, 진공하에서 결합된 여액을 건조도로 증발시킨다. 디클로로메탄 내 1% 메탄올로 실리카-켈 상에서 크로마토 그라피시켜, 거품(융점. 53-54℃)으로서 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 22]

5-(4-[2-(N-메틸-N-[2-(4,5-디메틸옥사졸릴)]아미노)에톡시]벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온

실시예 4에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물(149℃에서 연화)을 제조하였다.

[실시예 23]

5-[4-[2-(2-피리미디닐아미노)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온

수소 흡수가 멈출때까지 DMF(70ml)내 목탄(9g)상 10% 팔라듐 및 5-[4-(2-(2-피리미디닐아미노)에톡시)-벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온(3g)의 혼합물을 200psi(14.06kg/cm²)의 수소압하에서 휘저어 섞는다. 규조토를 통해 혼합물을 여과하고, DMF로 여과 패드를 완전히 세척한다. 결합된 여액을 건조도로 증발시키고 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물(융점. 173℃)을 얻었다.

[실시예 24]

5-[4-(2(2-피리미디닐아미노)에톡시-벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온

실시예 6에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라, 4-[2-(2-피리미디닐아미노)에톡시]벤즈알데히드 및 2,4-티아졸리딘디온으로부터 표제 화합물(융점 234℃)을 얻었다.

[실시예 25]

5-(4-[2-(N-아세틸-N-(2-피리미디닐)아미노)에톡시]벤질)-2,4-티아졸리딘디온

1,4-디옥산(5ml) 및 아세트산무수물(15m)내의 5-[4-(2-(2-피리미디닐아미노)에톡시)벤질]-2,4-티아졸리딘디은(800mg)의 휘저어 섞은 용액을 환류하에서 3시간 동안 끓인다. 냉각 후, 혼합물을 물(300ml)에 첨가하고, 중화(중탄산나트륨)시킨 후, 디클로로메탄(3×200ml)으로 추출한다. 유기 추출물을 염수(100ml)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 후, 여과하고 건조도로 증발시킨다. 잔류오일을 디클로로메탄으로 실리카-RF상에서 크로마토그라피시켜 표제 화합물(융점. 137℃)을 얻었다.

[실시예 26]

5-(4-(2-(N-(2-벤조티아졸릴)-N-벤질아미노)에톡시)벤질리덴-2,4-티아졸리딘디온

4-(2-(N-(2-벤조티아졸릴)-N-벤질아미노)에톡시)벤즈알데히드(3g) 및 2,4-티아졸리딘디온(1g)을 피페리딘(0.2ml) 및 벤조산(0.2g)을 함유하는 톨루엔(200ml)에 용해시키고, 딘 앤 스타아크 장치에서 4시간동안 환류온도로 가열하였다. 냉각시킨 다음, 진공하에서 용액을 용액부피의 50%까지 농축하고 결정화한 표제 화합물을 여과로 모으고, 진공하에 건조시켰다.(융점. 185-188℃) 이를 추후정제없이 실시예 27에서 사용하였다.

[실시예 27]

5-(4-(2-(N-(2-벤조티아졸릴)-N-벤질아미노)에톡시)벤질)-2,4-티아졸리딘디온

10% 팔라듐-목탄(4,8g) 존재하에서 디옥산(150ml)내 5-(4-(2-(N-(2-벤조티아졸릴)-N-벤질아미노)에톡시)벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온(2.4g)을 대기압 실온에서 3시간 동안 수소화시켰다. 촉매 분량(2.4g)을 더 첨가하고 총 20 시간동안 수소화를 계속한다. 규조토를 통해 혼합물을 여과하고 용매를 증발시킨다. 용출제로서 3%메탄올-디클로로메탄으로 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그라피시켜, 78℃에서 붕괴되는 거품으로서 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 28]

5-(4-[3-(N-메틸-N-(2-벤즈옥사졸릴)아미노)프로폭시]벤질)-2,4-티아졸리딘디온

실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 5-(4-[3-(N-메틸-N-(2-벤즈옥사졸릴)아미노)프로폭시]벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온으로부터 표제화합물(융점. 171-3℃; 에탄올)을 제조하였다.

[실시예 29]

5-(4-[3-(N-메틸-N-(2-벤즈옥사졸릴)아미노)프로폭시]벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온

실시예 4에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 2,4-티아졸리딘디온(2.2g) 및 4-[3-(N-메틸-N-(2-벤즈옥사졸릴)아미노)프로폭시]벤즈알데히드(5.3g)로부터 표제 화합물(융점 202-204℃)을 제조하였다.

[실시예 30]

5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질)-2,4-티아졸리딘디온

실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온으로부터 표제화합물(융점 135-5℃; MeOH)을 얻었다.

[실시예 31]

5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온

실시예 4에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]-벤즈알데히드(3.2g) 및 2,4-티아졸리딘디온(1.1G)으로부터 표제화합물(융점 177-9℃)을 얻었다.

[화학물의 효력의 입증]

[살찐 생쥐, 경구용 글루코스 내성 시험]

C57b1/6 살찐(ob/ob)생쥐를 분말 옥소이드 규정식으로 길렀다. 적어도 1주일이 지난 후, 생쥐에서 분말 옥소이드 규정식을 계속하거나, 시험 화합물을 함유하는 분말 옥소이드 규정식을 먹인다. 보충 규정식을 실시한지 8일 후 생쥐 모두를 경구용 글루코스(3g/kg)를 투여하기에 앞서 5시간동안 단식시켰다. 글루코스 분석을 위해 글루코스 투여 후 0, 45, 90 및 135분에 혈액샘픔을 취하였다. 결과는 처리된 시험 화합물군이 대조용군과 비교되는 혈당(blood glucose) 곡선의 아래 면적의 감소 백분율로서 나타난다. 각 처리에 대해 7마리의 생쥐를 사용하였다.

[독물학]

위에 언급된 시험에서 본 발명의 어떠한 화합물들에 대해서도 독성은 나타나지 않았다.

Claims

하기 일반식 (Ⅲ)의 화합물:

상기 식에서 A²는 하기 일반식 (e)의 부분을 나타내고;

R²및 R³은 각각 수소를 나타내고, 또는 R²및 R³이 함께 결합을 형성하고; R^a는 불소원자 또는 식 R¹HN-(CH₂)n-O-의 부분을 나타내며, 여기서 R¹은 수소원자, C_1-12알킬길, 아세틸기, 아랄킬기(아릴이 페닐 또는 나프틸이고 아킬이 C_1-12인 경우), 또는 페닐 또는 나프틸기[페닐 또는 나프틸기는 할로겐, C_1-12알킬, 페닐, C_1-12알콕시, 할로 C_1-12알킬, 히드록시, 아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐(알콕시가 C_1-12인 경우), 알콕시카르보닐알킬(알콕시 및 알킬이 각각 C_1-12인 경우), 또는 알킬카르보닐옥시(알킬기 C_1-12인 경우)로부터 선택된 5개 이하의 기로 치환될 수 있음] 이고; n은 2 내지 6의 범위 내에 있는 정수를 나타냄.
하기 일반식 (Ⅷ)의 화합물:

상기 식에서 R¹, A²및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, A¹은 하기 일반식 (a) 또는 (b)를 나타내고;

여기서, R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로 수소원자, C_1-12기 또는 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내고, 또는 R⁴및 R⁵가 각각 인접한 탄소원자에 결합되어 있는 경우 R⁴및 R⁵는 그것이 결합되어 있는 탄소원자들과 함께 벤젠고리를 형성하며, 여기서 R⁴및 R⁵으로 함께 나타내어지는 각 탄소원자는 치환 또는 비치환된 것일 수 있고; 상기 식 (a)의 부분에서 X는 산소 또는 황을 나타내고; 상기에서 아릴은 페닐 또는 나프틸기[페닐 또는 나프틸기는 할로겐, C_1-12알킬, 페닐, C_1-12알콕시, 할로 C_1-12알킬, 히드록시, 아미노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐(알콕시가 C_1-12인 경우), 또는 알콕시카르보닐 알킬(알콕시 및 알킬이 각각 C_1-12인 경우)로부터 선택된 5개 이하의 기로 치환될 수 있음].