JPWO2016186154A1 - 多発性硬化症(ms)患者の新規治療適用判断方法 - Google Patents
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Abstract
Description
従って、IFN-β適応外患者への苦痛の大きい不要な投薬を避けて、適切な適応患者を選択するために、治療開始前の治療効果、重篤な副作用発現、及び併存免疫異常の悪化の予測方法の開発が切に望まれていた。また、IFN-βの適応外患者は他の薬剤によっても治療に難渋することが多く、新たな治療法の確立も必要とされていた。
そこで次に、本発明者らは、プラズマブラスト量が高いRRMS患者を対象に、IL-6阻害剤であるトシリズマブを投与した。その結果、プラズマブラスト量が高いRRMS患者のうち濾胞性ヘルパーT細胞の量が少ない患者ではトシリズマブの有効性が高いのに対し、濾胞性ヘルパーT細胞の量が多い患者ではトシリズマブの有効性が低いことを見出した。さらに本発明者らは、トシリズマブの有効性が低い患者ではB細胞から未熟PBへの分化が軽度であり、トシリズマブの投与前と投与後との間で末梢血における未熟PB量の増加が少ないのに対し、トシリズマブの有効性が高い患者では投与前と投与後との間で末梢血における未熟PB量が大きく増加していることを明らかにした。
〔1〕IL-6阻害剤による多発性硬化症の治療効果の判定における、未熟プラズマブラスト指標の使用。
〔2〕多発性硬化症患者におけるIL-6阻害剤による治療効果の予測方法であって、
(i) 多発性硬化症患者から単離された生物試料中に含まれるプラズマブラスト量および/または未熟プラズマブラストの変化指標を測定する工程、および
(ii) 健常者と比較してプラズマブラスト量が高いプラズマブラスト高発現患者群において、未熟プラズマブラストの変化指標が高いと判断された場合にIL-6阻害剤による治療効果が高いと予測される工程
を含む方法。
〔3〕CD19+B細胞に対するプラズマブラストの割合が3.50%以上である場合にプラズマブラスト量が高いと判定される、〔1〕または〔2〕記載の方法。
〔4〕未熟プラズマブラストの変化指標を濾胞性ヘルパーT細胞の量を指標として測定する、〔1〕〜〔3〕のいずれか1項記載の方法。
〔5〕濾胞性ヘルパーT細胞の量をメモリーCD4+T細胞中におけるCXCR5+CCR7+細胞の割合で判断し、当該割合が低い場合に、未熟プラズマブラストの変化指標が高いと示される、
〔1〕〜〔4〕のいずれか1項記載の方法。
〔6〕メモリーCD4+T細胞中におけるCXCR5+CCR7+細胞の割合が30%より低い場合に、未熟プラズマブラストの変化指標が高いと判断される、〔5〕記載の方法。
〔7〕メモリーCD4+T細胞中におけるCXCR5+CCR7+細胞の割合が28.2%より低い場合に、未熟プラズマブラストの変化指標が高いと判断される、〔5〕記載の方法。
〔8〕IL−6阻害剤が抗IL−6受容体抗体であることを特徴とする〔1〕〜〔7〕のいずれか1項に記載の方法。
〔9〕抗IL−6受容体抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である〔8〕記載の方法。
〔10〕多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症または二次進行型多発性硬化症である、〔1〕〜〔9〕のいずれか1項に記載の方法。
〔11〕IL−6阻害剤を有効成分として含有する、プラズマブラスト高発現かつ未熟プラズマブラストの変化指標が高い多発性硬化症の治療剤。
〔12〕IL−6阻害剤が抗IL−6受容体抗体である〔11〕記載の治療剤。
〔13〕抗IL−6受容体抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である〔12〕記載の治療剤。
〔14〕多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症または二次進行型多発性硬化症である、〔11〕〜〔13〕のいずれか1項に記載の治療剤。
本発明は、IL-6阻害剤による多発性硬化症の治療の適応の可否の判定用マーカーに関する。具体的には本発明は、IL-6阻害剤による多発性硬化症の治療効果の判定における、未熟プラズマブラスト指標の使用に関する。本発明の「未熟プラズマブラスト指標」は少なくとも以下の一方または両方を含む。
・プラズマブラスト量
・未熟プラズマブラストの変化指標
IL-6阻害剤による多発性硬化症の治療効果の判定における未熟プラズマブラスト指標の使用であって、
(i) 多発性硬化症患者から単離された生物試料中に含まれるプラズマブラスト量および/または未熟プラズマブラストの変化指標を測定し、
(ii) 健常者と比較してプラズマブラスト量が高いプラズマブラスト高発現患者群において、未熟プラズマブラストの変化指標が高いと判断された場合にIL-6阻害剤による治療効果が高いと示される、使用
に関する。
上記(i)は、「プラズマブラスト量が高い再発寛解型多発性硬化症患者から単離された生物試料中に含まれる未熟プラズマブラストの変化指標を測定し」と言い換えることもできる。
多発性硬化症患者におけるIL-6阻害剤による治療効果の予測方法であって、
(i) 多発性硬化症患者から単離された生物試料中に含まれるプラズマブラスト量および/または未熟プラズマブラストの変化指標を測定する工程、および
(ii) 健常者と比較してプラズマブラスト量が高いプラズマブラスト高発現患者群において、未熟プラズマブラストの変化指標が高いと判断された場合にIL-6阻害剤による治療効果が高いと予測される工程
を含む方法に関する。
あるいは本発明は、(ii)の後さらに、
(iii) IL-6阻害剤による治療の効果が高いと示された多発性硬化症患者にIL-6阻害剤を投与する工程
を含むことができる。すなわち本発明は、(i)〜(iii)の工程を含む、多発性硬化症の治療方法に関する。
IL-6阻害剤による多発性硬化症の治療効果の予測剤の製造における、未熟プラズマブラスト指標の検出試薬の使用
に関する。
IL-6阻害剤による多発性硬化症の治療効果の予測または判定における、未熟プラズマブラスト指標の検出試薬の使用
に関する。
IL-6阻害剤による多発性硬化症の治療効果の予測または判定における、未熟プラズマブラスト指標の検出試薬の使用であって、
(i) 再発寛解型多発性硬化症患者から単離された生物試料中に含まれるプラズマブラスト量および/または未熟プラズマブラストの変化指標を測定し、
(ii) 健常者と比較してプラズマブラスト量が高いプラズマブラスト高発現患者群において、未熟プラズマブラストの変化指標が高いと判断された場合にIL-6阻害剤による治療効果が高いと示され、
(iii) IL-6阻害剤による治療の効果が高いと示された多発性硬化症患者にIL-6阻害剤を投与する、使用
に関する。
(i) 多発性硬化症患者から単離された生物試料中に含まれるプラズマブラスト量および/または未熟プラズマブラストの変化指標を測定し、
(ii) 健常者と比較してプラズマブラスト量が高いプラズマブラスト高発現患者群において、未熟プラズマブラストの変化指標が高いと判断された場合にIL-6阻害剤による治療効果が高いと示され、
(iii) IL-6阻害剤による治療の効果が高いと示された多発性硬化症患者にIL-6阻害剤を投与する、使用
に関する。
IL-6阻害剤による多発性硬化症の治療効果の予測剤の製造における、未熟プラズマブラスト指標の検出試薬の使用であって、
(i) 多発性硬化症患者から単離された生物試料中に含まれるプラズマブラスト量および/または未熟プラズマブラストの変化指標を測定し、
(ii) 健常者と比較してプラズマブラスト量が高いプラズマブラスト高発現患者群において、未熟プラズマブラストの変化指標が高いと判断された場合にIL-6阻害剤による治療効果が高いと示され、
(iii) IL-6阻害剤による治療の効果が高いと示された多発性硬化症患者にIL-6阻害剤を投与する、使用
に関する。
(i) 多発性硬化症患者から単離された生物試料中に含まれるプラズマブラスト量および/または未熟プラズマブラストの変化指標を測定し、
(ii) 健常者と比較してプラズマブラスト量が高いプラズマブラスト高発現患者群において、未熟プラズマブラストの変化指標が高いと判断された場合にIL-6阻害剤による治療効果が高いと示され、
(iii) IL-6阻害剤による治療の効果が高いと示された多発性硬化症患者にIL-6阻害剤を投与する、使用
に関する。
多発性硬化症患者から単離された生物試料中に含まれるプラズマブラスト量および/または未熟プラズマブラストの変化指標を測定する工程を含む、IL-6阻害剤による多発性硬化症の治療効果の予測用マーカーの検出方法
に関する。
以下の工程を含む方法によってIL-6阻害剤による治療の効果が高いと示された多発性硬化症患者への投与に使用するための、または、以下の工程を含む方法によってIL-6阻害剤による治療の効果が高いと示された多発性硬化症の治療に使用するための、IL-6阻害剤または多発性硬化症治療剤に関する。
(i) 多発性硬化症患者から単離された生物試料中に含まれるプラズマブラスト量および/または未熟プラズマブラストの変化指標を測定する工程、および
(ii) 健常者と比較してプラズマブラスト量が高いプラズマブラスト高発現患者群において、未熟プラズマブラストの変化指標が高いと判断された場合にIL-6阻害剤による治療効果が高いと示される工程。
本発明においては、(ii)の後にさらに、
(iii) IL-6阻害剤による治療の効果が高いと示された多発性硬化症患者にIL-6阻害剤もしくは多発性硬化症治療剤を投与する工程
を含むことができる。
IL-6阻害剤を有効成分として含有する多発性硬化症治療剤であって、
(i) 多発性硬化症患者から単離された生物試料中に含まれるプラズマブラスト量および/または未熟プラズマブラストの変化指標を測定し、
(ii) 健常者と比較してプラズマブラスト量が高いプラズマブラスト高発現患者群において、未熟プラズマブラストの変化指標が高いと判断された場合にIL-6阻害剤による治療効果が高いと示され、
(iii) IL-6阻害剤による治療の効果が高いと示された多発性硬化症患者に投与するための多発性硬化症治療剤
に関する。
プラズマブラスト検出試薬および/または未熟プラズマブラストの変化指標の検出試薬を含むIL-6阻害剤による多発性硬化症の治療効果の予測剤であって、
(i) 多発性硬化症患者から単離された生物試料中に含まれるプラズマブラスト量および/または未熟プラズマブラストの変化指標を測定し、
(ii) 健常者と比較してプラズマブラスト量が高いプラズマブラスト高発現患者群において、未熟プラズマブラストの変化指標が高いと判断された場合にIL-6阻害剤による治療効果が高いと示され、
(iii) IL-6阻害剤による治療の効果が高いと示された多発性硬化症患者にIL-6阻害剤を投与するための予測剤
に関する。
また本発明において「治療の効果が高いと示される」という表現は、「治療の効果が高いと判断される」と言い換えることもできる。
IL-6阻害剤による多発性硬化症の治療の適応患者の同定方法であって、
(i) 多発性硬化症患者から単離された生物試料中に含まれるプラズマブラスト量および/または未熟プラズマブラストの変化指標を測定する工程、および
(ii) 健常者と比較してプラズマブラスト量が高いプラズマブラスト高発現患者群において、未熟プラズマブラストの変化指標が高いと判断された場合にIL-6阻害剤による治療効果が高いと示される工程
を含む方法に関する。
より具体的には、例えばPBMCからCD3+T細胞、あるいはCD14+単球を除外しCD19+CD27+細胞を選択し、さらにCD180−CD38high細胞を選択すれば、CD19+CD27+CD180−CD38high細胞を取得することができる。例えば、CD19の発現量が103以上の細胞をCD19+細胞と、CD27の発現量が2×103以上のB細胞をCD27+細胞と、CD180の発現量が2×103以下のB細胞をCD180−細胞と、CD38の発現量が3×103以上のB細胞をCD38high細胞と定義し、この基準にしたがってCD19+CD27+CD180−CD38high細胞を取得することができる。またCD19の発現量が103以上の細胞をCD19+B細胞と定義することができる。PB量は、上述のように、CD19+CD27+CD180−CD38highのB細胞数/CD19+B細胞数×100(%)で求めることができる。
細胞増殖マーカーKi-67とMHCクラスII分子HLA-DRは、プラズマブラストの分化の進行に伴い発現が低下する。したがって、Ki-67とHLA-DRの発現量や発現の有無を指標に、未熟プラズマブラストを検出、単離することができる。本発明においては、多発性硬化症患者から単離された生物試料中に含まれる末梢血PBにしめるKi-67+HLA-DRhigh細胞の割合が増加する場合に、未熟プラズマブラストの変化指標が高いと示される。本発明においては、未熟プラズマブラスト量を、IL-6阻害剤の投与前と投与後の両方において測定してもよい。その場合、IL-6阻害剤の投与により投与前と比較して未熟プラズマブラスト量が増加した場合に、未熟プラズマブラストの変化指標が高いと判定することができる。
Ki-67およびHLA-DRを発現する未熟プラズマブラストは、例えば、フローサイトメトリー等当業者に公知の手法によって検出または取得することができる。具体的には、例えば、PBMCからKi-67−細胞及びHLA-DR−細胞を除外し、Ki-67+HLA-DRhigh細胞を選択すれば本発明における未熟プラズマブラストを検出または取得することができるが、これに限定されない。
本発明者らは、末梢血における濾胞性ヘルパーT細胞の量が少ないMS患者群ではそうではない患者群と比較しIL-6阻害剤による治療効果が見られること、濾胞性ヘルパーT細胞の量が少ないRRMS患者群では未熟PB量の増加量が多い、または未熟PB量が増加することを見出した。したがって、濾胞性ヘルパーT細胞の量を指標にIL-6阻害剤によるMSの治療効果を予測することができる。また、IL-6阻害剤による治療効果が良好な濾胞性ヘルパーT細胞の量の少ない患者群では未熟PB量の増加量が多い、または未熟PB量が増加することから、濾胞性ヘルパーT細胞の量は、未熟PB量の変化指標となり得る。
(i) メモリーCD4+T細胞中におけるCXCR5+CCR7+細胞を測定する工程、および
(ii) メモリーCD4+T細胞中におけるCXCR5+CCR7+の割合が低い場合に、未熟プラズマブラストの変化指標が高いと示される工程、
を含むことができる。
本発明においては、これらの抗体のうち2種以上、あるいは3種以上を組み合わせて使用することが好ましい。
本発明の抗体は、ポリクローナル抗体、またはモノクローナル抗体とすることができる。あるいは、プラズマブラストの表面に発現するタンパク質や受容体の異なる抗原決定基を相互に認識する多重特異性抗体であってよい。
本発明のキットは、
(i)多発性硬化症患者から単離された生物試料中に含まれるプラズマブラスト量および/または未熟プラズマブラストの変化指標を測定し、
(ii) 健常者と比較してプラズマブラスト量が高いプラズマブラスト高発現患者群において、未熟プラズマブラストの変化指標が高いと判断された場合にIL-6阻害剤による治療効果が高いと示され、
(iii) IL-6阻害剤による治療の効果が高いと示された多発性硬化症患者にIL-6阻害剤を投与するための、
多発性硬化症の治療効果の予測用マーカーを検出するためのキットである。
本発明においては、「プラズマブラスト高発現かつ未熟プラズマブラストの変化指標の高い再発寛解型多発性硬化症」は「プラズマブラスト高発現かつ濾胞性ヘルパーT細胞低発現の再発寛解型多発性硬化症」と表現することもできる。
なお本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
・MS障害度スケールExpanded Disability Status Scale (EDSS)
・倦怠感と四肢、体幹の神経痛に関するNumerical Rating Scale (NRS)
・視力検査,視野検査などの眼科的評価
・Pt1:末梢血濾胞性ヘルパーT細胞頻度の高いTFH-high群
・Pt2、Pt3:末梢血濾胞性ヘルパーT細胞頻度の低いTFH-low群
Claims (14)
- IL-6阻害剤による多発性硬化症の治療効果の判定における、未熟プラズマブラスト指標の使用。
- 多発性硬化症患者におけるIL-6阻害剤による治療効果の予測方法であって、
(i) 多発性硬化症患者から単離された生物試料中に含まれるプラズマブラスト量および/または未熟プラズマブラストの変化指標を測定する工程、および
(ii) 健常者と比較してプラズマブラスト量が高いプラズマブラスト高発現患者群において、未熟プラズマブラストの変化指標が高いと判断された場合にIL-6阻害剤による治療効果が高いと予測される工程
を含む方法。 - CD19+B細胞に対するプラズマブラストの割合が3.50%以上である場合にプラズマブラスト量が高いと判定される、請求項1または2記載の方法。
- 未熟プラズマブラストの変化指標を濾胞性ヘルパーT細胞の量を指標として測定する、請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
- 濾胞性ヘルパーT細胞の量をメモリーCD4+T細胞中におけるCXCR5+CCR7+細胞の割合で判断し、当該割合が低い場合に、未熟プラズマブラストの変化指標が高いと示される、
請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。 - メモリーCD4+T細胞中におけるCXCR5+CCR7+細胞の割合が30%より低い場合に、未熟プラズマブラストの変化指標が高いと判断される、請求項5記載の方法。
- メモリーCD4+T細胞中におけるCXCR5+CCR7+細胞の割合が28.2%より低い場合に、未熟プラズマブラストの変化指標が高いと判断される、請求項5記載の方法。
- IL−6阻害剤が抗IL−6受容体抗体であることを特徴とする請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 抗IL−6受容体抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である請求項8記載の方法。
- 多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症または二次進行型多発性硬化症である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- IL−6阻害剤を有効成分として含有する、プラズマブラスト高発現かつ未熟プラズマブラストの変化指標が高い多発性硬化症の治療剤。
- IL−6阻害剤が抗IL−6受容体抗体である請求項11記載の治療剤。
- 抗IL−6受容体抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である請求項12記載の治療剤。
- 多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症または二次進行型多発性硬化症である、請求項11〜13のいずれか1項に記載の治療剤。
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