JPS63174955A - N−アルキル化アミノ酸エステルの製法 - Google Patents
N−アルキル化アミノ酸エステルの製法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
- C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
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- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明の方法で得られる化合物は、例えばアンジオテン
シン変換酵素(ACE)阻害活性による降圧剤としての
利用が期待される種々のアミノ酸誘導体の共通の合成中
間体として有用である。また天然由来のアマバジン(A
mavadin)、ヒストピン(Histopine)
或いは、オクトピン(Octopine)などの種々の
生理活性物質として有用である。
シン変換酵素(ACE)阻害活性による降圧剤としての
利用が期待される種々のアミノ酸誘導体の共通の合成中
間体として有用である。また天然由来のアマバジン(A
mavadin)、ヒストピン(Histopine)
或いは、オクトピン(Octopine)などの種々の
生理活性物質として有用である。
(従来技術及び問題点)
従来α、α′−イミノジカルボン酸誘導体の製法として
は、例えば対応するα−ハロカルボン酸エステルと対応
するα、アミノ酸エステルとの縮合反応が知られている
(米国特許第4542234号、第4344949号、
特開昭59−181247、及び特開昭6O−1371
5)。しかしながら、これらの反応では必ずしも良い収
率で目的物が得られていない。特開昭59−18124
7にはα−アミノ酸エステルに対し1.5モル倍のα−
ハロカルボン酸エステルを用いてアセトニトリル中での
反応例が示されているが、この場合も満足すべき収率で
目的物は得られていない。このような問題点を解決する
手段としてα−置換カルボン酸エステルの脱離基をトリ
フルオロメチルスルホニルオキシ基にする方法が提唱さ
れている(特開昭59−172442)。この方法によ
り大巾な収率向上が認められたが、しかしながら上記方
法では極めて高価で入手困難なトリフルオロメタンスル
ホン酸無水物を使用しなければならず、工業的に有利な
方法とは言い難い。
は、例えば対応するα−ハロカルボン酸エステルと対応
するα、アミノ酸エステルとの縮合反応が知られている
(米国特許第4542234号、第4344949号、
特開昭59−181247、及び特開昭6O−1371
5)。しかしながら、これらの反応では必ずしも良い収
率で目的物が得られていない。特開昭59−18124
7にはα−アミノ酸エステルに対し1.5モル倍のα−
ハロカルボン酸エステルを用いてアセトニトリル中での
反応例が示されているが、この場合も満足すべき収率で
目的物は得られていない。このような問題点を解決する
手段としてα−置換カルボン酸エステルの脱離基をトリ
フルオロメチルスルホニルオキシ基にする方法が提唱さ
れている(特開昭59−172442)。この方法によ
り大巾な収率向上が認められたが、しかしながら上記方
法では極めて高価で入手困難なトリフルオロメタンスル
ホン酸無水物を使用しなければならず、工業的に有利な
方法とは言い難い。
(問題を解決するための手段)
本発明は種々の生理活性物質或いはその中間体として有
用な式(I) (但し式中R1及びR4は同−又は異なっても良くアル
キル基、アラルキル基、シクロアルキル基又は、アリー
ル基を示す。R2及びR3は同−又は異なっても良くア
ルキル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロ環置換ア
ルキル基、アミン置換アルキル基又はグアニジルアルキ
ル基を示す。本部は不斉炭素を示す。)で表される化合
物を工業的有利に製造する方法を提供するものである。
用な式(I) (但し式中R1及びR4は同−又は異なっても良くアル
キル基、アラルキル基、シクロアルキル基又は、アリー
ル基を示す。R2及びR3は同−又は異なっても良くア
ルキル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロ環置換ア
ルキル基、アミン置換アルキル基又はグアニジルアルキ
ル基を示す。本部は不斉炭素を示す。)で表される化合
物を工業的有利に製造する方法を提供するものである。
即ち、α−アミノ酸エステルとα−位に脱離基を有する
α−置換カルボン酸エステルを塩基の存在下反応させる
際にα−置換カルボン酸エステルをα−アミノ酸エステ
ルに対し等モルより過剰量用いかつ無溶媒下で反応を行
うことを特徴とするN−アルキル化アミノ酸エステルの
製法に関するものである。更に詳しくは式(I)で表さ
れる化合物の製法において式(II)と式(III ) 及び式(IV)と式(V) (但し、式中R1,R2,R3,R4及び*印は、式(
I)で規定したものと同じである。Xはハロゲン原子、
脂肪族置換スルホニルオキシ基、芳香族置換スルホニル
オキシ基又は、ハロスルホニルオキシ基を示す。)とを
塩基の存在下反応させる際に式(III )又は式(V
)の化合物を式(II )又は式(IV)の化合物に対
し等モルより過剰量用いかつ無溶媒下で反応を行うこと
を特徴とするN−アルキル化アミノ酸エステルの製法に
関する。
α−置換カルボン酸エステルを塩基の存在下反応させる
際にα−置換カルボン酸エステルをα−アミノ酸エステ
ルに対し等モルより過剰量用いかつ無溶媒下で反応を行
うことを特徴とするN−アルキル化アミノ酸エステルの
製法に関するものである。更に詳しくは式(I)で表さ
れる化合物の製法において式(II)と式(III ) 及び式(IV)と式(V) (但し、式中R1,R2,R3,R4及び*印は、式(
I)で規定したものと同じである。Xはハロゲン原子、
脂肪族置換スルホニルオキシ基、芳香族置換スルホニル
オキシ基又は、ハロスルホニルオキシ基を示す。)とを
塩基の存在下反応させる際に式(III )又は式(V
)の化合物を式(II )又は式(IV)の化合物に対
し等モルより過剰量用いかつ無溶媒下で反応を行うこと
を特徴とするN−アルキル化アミノ酸エステルの製法に
関する。
本発明者等は、従来特開昭59−172442において
脱離しにくいとされている脱離基Xを有する式(III
)又は式(V)の化合物と式(II)又は式(IV)
で表されるアミノ酸エステルとの反応について詳細に検
討したところ、その反応速度は式(III )又は式(
V)で表されるα−置換カルボン酸エステルの濃度に大
きく依存していることを見出した。即ち、脱離基Xを有
する式(III)又は式(V)(7)化合物を、式(I
I)又は式(IV)のアミノ酸エステルに対して塩基の
存在下等モル量より過剰量用いかつ無溶媒下で反応させ
る事により著しく反応速度を早めることができ、結果と
して好収率で目的化合物(I)を得ることが可能になっ
た。
脱離しにくいとされている脱離基Xを有する式(III
)又は式(V)の化合物と式(II)又は式(IV)
で表されるアミノ酸エステルとの反応について詳細に検
討したところ、その反応速度は式(III )又は式(
V)で表されるα−置換カルボン酸エステルの濃度に大
きく依存していることを見出した。即ち、脱離基Xを有
する式(III)又は式(V)(7)化合物を、式(I
I)又は式(IV)のアミノ酸エステルに対して塩基の
存在下等モル量より過剰量用いかつ無溶媒下で反応させ
る事により著しく反応速度を早めることができ、結果と
して好収率で目的化合物(I)を得ることが可能になっ
た。
本発明の方法で用いる塩基としてはトリエチルアミン、
トリオクチルアミン、ピリジン、N、N−ジメチルアミ
ノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基や
、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム等の
炭酸塩又は重炭酸塩などの無機塩基が好適である。
トリオクチルアミン、ピリジン、N、N−ジメチルアミ
ノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基や
、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム等の
炭酸塩又は重炭酸塩などの無機塩基が好適である。
本発明において溶媒とは、反応に不活性な液状化合物を
意味し、上記有機塩基の如く反応の進行に伴い発生する
脱離イオンX−の捕捉剤として反応に関与する化合物は
含まない。又無溶媒下とは式(I)、式(1工)文武(
IV)、式(III)又は式(V)及び塩基のみの反応
系を意味するが、更に攪はんを円滑に行うための助剤な
どとして、反応に不活性な化合物を式(III )又は
式(V)に対して20%以内で添加する場合も含まれる
。このような不活性化合物としてはアセトニジル、プロ
ピオニトリル、イソブチロニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミドなどの非水性極性化合物、塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素などの塩素系化合物、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素、ヘキサン、ヘ
プタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素などを挙げ
ることができる。
意味し、上記有機塩基の如く反応の進行に伴い発生する
脱離イオンX−の捕捉剤として反応に関与する化合物は
含まない。又無溶媒下とは式(I)、式(1工)文武(
IV)、式(III)又は式(V)及び塩基のみの反応
系を意味するが、更に攪はんを円滑に行うための助剤な
どとして、反応に不活性な化合物を式(III )又は
式(V)に対して20%以内で添加する場合も含まれる
。このような不活性化合物としてはアセトニジル、プロ
ピオニトリル、イソブチロニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミドなどの非水性極性化合物、塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素などの塩素系化合物、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素、ヘキサン、ヘ
プタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素などを挙げ
ることができる。
反応温度及び時間は特に限定されるものではないが、好
ましくは、20°Cから120°Cで実施できる。
ましくは、20°Cから120°Cで実施できる。
反応時間は反応温度に応じて異なるが概ね1時間から3
0時間の範囲が好適である。用いるアミノ酸エステル、
又はα−置換カルボン酸エステルが光学活性体である場
合は、40°Cから90°Cの温度範囲が熱ラセミ化防
止の観点から好ましい。反応終了後、常法により目的化
合物式(I)を単離できるが、過剰のα−置換カルボン
酸エステルを用いた場合はこれもまた単離回収され、リ
サイクル可能である。
0時間の範囲が好適である。用いるアミノ酸エステル、
又はα−置換カルボン酸エステルが光学活性体である場
合は、40°Cから90°Cの温度範囲が熱ラセミ化防
止の観点から好ましい。反応終了後、常法により目的化
合物式(I)を単離できるが、過剰のα−置換カルボン
酸エステルを用いた場合はこれもまた単離回収され、リ
サイクル可能である。
式(I)において、R1及び亀は同−又は、異なっても
良く、アルキル基、アラルキル基、シクロアルキル基又
はアリール基である。アルキル基としては、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基
、イソブチル基、5ee−ブチル基、tert−ブチル
基等の直鎖状又は分枝状アルキル基が例示でき、アラル
キル基としてはベンジル基、α−7エネチル基、p−フ
ェネチル基などを挙げることができる。シクロアルキル
基としてはシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シク
ロヘプチル基等を、またアリール基としては無置換フェ
ニル基の他アルキル置換、ハロゲン置換、ニトロ置換等
の置換フェニル基などをそれぞれ好適な例として挙げる
ことができる。R2およびR3は同−又は異なっても良
くアルキル基、アラルキル基、アリル基、ヘテロ環置換
アルキル基、アミノ置換アルキル基、グアニジルアルキ
ル基を示す。アルキル基としては、メチル基、イソプロ
ピル基などが、又アラルキル基としてはベンジル基、4
−ヒドロキシベンジル基、3,4−ジヒドロキシベンジ
ル基、p−フェネチル基などが好適である。アリール基
としてはフェニル基、4−ヒドロキシフェニル基を例示
できる。ヘテロ環置換アルキル基の例としてはイミダゾ
リルメチル基を、アミノ置換アルキル基の例としては4
−アミノブチル基をそれぞれ挙げることができる。本部
は不斉炭素を意味するが、その絶対構造はR体、8体及
びR8体のすべてが含まれる。式(II )、式(II
I )、式(IV)、式(v)ニおけるR1.R2゜R
3,R4および本部は式(I)において規定したものと
同じである。式(III)及び式(V)において、脱離
基Xはハロゲン原子、脂肪族基置換スルホニルオキシ基
、芳香族基置換スルホニルオキシ基又はハロスルホニル
オキシ基を示す。ハロゲン原子としては塩素原子、臭素
原子又はヨウ素原子を、脂肪族基置換スルホニルオキシ
基としてはメタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニ
ルオキシ基、又はブタンスルホニルオキシ基を挙げるこ
とができる。又芳香族基置換スルホニルオキシ基として
はベンゼンスルホニルオキシ基、p−1−ルエンスルホ
ニルオキシ基、p−ブロモベンゼンスルホニルオキシ基
、又はp−二トロベンゼンスルホニルオキシ基を、ハロ
スルホニルオキシ基としてはフルオロスルホニルオキシ
基或いはクロロスルホニルオキシ基を例示できる。
良く、アルキル基、アラルキル基、シクロアルキル基又
はアリール基である。アルキル基としては、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基
、イソブチル基、5ee−ブチル基、tert−ブチル
基等の直鎖状又は分枝状アルキル基が例示でき、アラル
キル基としてはベンジル基、α−7エネチル基、p−フ
ェネチル基などを挙げることができる。シクロアルキル
基としてはシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シク
ロヘプチル基等を、またアリール基としては無置換フェ
ニル基の他アルキル置換、ハロゲン置換、ニトロ置換等
の置換フェニル基などをそれぞれ好適な例として挙げる
ことができる。R2およびR3は同−又は異なっても良
くアルキル基、アラルキル基、アリル基、ヘテロ環置換
アルキル基、アミノ置換アルキル基、グアニジルアルキ
ル基を示す。アルキル基としては、メチル基、イソプロ
ピル基などが、又アラルキル基としてはベンジル基、4
−ヒドロキシベンジル基、3,4−ジヒドロキシベンジ
ル基、p−フェネチル基などが好適である。アリール基
としてはフェニル基、4−ヒドロキシフェニル基を例示
できる。ヘテロ環置換アルキル基の例としてはイミダゾ
リルメチル基を、アミノ置換アルキル基の例としては4
−アミノブチル基をそれぞれ挙げることができる。本部
は不斉炭素を意味するが、その絶対構造はR体、8体及
びR8体のすべてが含まれる。式(II )、式(II
I )、式(IV)、式(v)ニおけるR1.R2゜R
3,R4および本部は式(I)において規定したものと
同じである。式(III)及び式(V)において、脱離
基Xはハロゲン原子、脂肪族基置換スルホニルオキシ基
、芳香族基置換スルホニルオキシ基又はハロスルホニル
オキシ基を示す。ハロゲン原子としては塩素原子、臭素
原子又はヨウ素原子を、脂肪族基置換スルホニルオキシ
基としてはメタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニ
ルオキシ基、又はブタンスルホニルオキシ基を挙げるこ
とができる。又芳香族基置換スルホニルオキシ基として
はベンゼンスルホニルオキシ基、p−1−ルエンスルホ
ニルオキシ基、p−ブロモベンゼンスルホニルオキシ基
、又はp−二トロベンゼンスルホニルオキシ基を、ハロ
スルホニルオキシ基としてはフルオロスルホニルオキシ
基或いはクロロスルホニルオキシ基を例示できる。
式(II )、(III)、(IV)又は(v)ノ化合
物が光学活性体である場合、式(II )又は式(IV
)の化合物にあっては、各種の光学活性アミノ酸のエス
テル化により容易に得る事ができる。このようなアミノ
酸としては、例えばアラニン、フェニルアラニン、千ロ
ジン、ホモフェニルアラニン、バリン、リジン、アルギ
ニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、4−ヒドロキシ
フェニルグリシン、ドーパなどを挙げることができる。
物が光学活性体である場合、式(II )又は式(IV
)の化合物にあっては、各種の光学活性アミノ酸のエス
テル化により容易に得る事ができる。このようなアミノ
酸としては、例えばアラニン、フェニルアラニン、千ロ
ジン、ホモフェニルアラニン、バリン、リジン、アルギ
ニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、4−ヒドロキシ
フェニルグリシン、ドーパなどを挙げることができる。
文武(III )又は(V)の化合物にあっては、同様
に上記例に示すような各種光学活性アミノ酸を公知方法
によりジアゾ化後ハロゲン化又はヒドロキシル化及びス
ルホニル化によって容易に得ることができる。更に対応
するα−ケト酸の不斉還元後ハロゲン化又はスルホニル
化で得ることもでき、又、ジアステレオマー法或いは酵
素法などの手段による光学分割によって所望の光学活性
体に導くことができる。特にR2又はR3がメチル基で
ある場合は、醗酵法により容易に得られるL−又はり、
乳酸を利用するのが好ましい。
に上記例に示すような各種光学活性アミノ酸を公知方法
によりジアゾ化後ハロゲン化又はヒドロキシル化及びス
ルホニル化によって容易に得ることができる。更に対応
するα−ケト酸の不斉還元後ハロゲン化又はスルホニル
化で得ることもでき、又、ジアステレオマー法或いは酵
素法などの手段による光学分割によって所望の光学活性
体に導くことができる。特にR2又はR3がメチル基で
ある場合は、醗酵法により容易に得られるL−又はり、
乳酸を利用するのが好ましい。
(発明の効果)
本発明の方法により従来不充分とされて来た式(III
)又は式(V)に示すようなα−ハロ又はα−スルホ
ニルオキシカルボン酸エステルを用いても高い収率で目
的化合物(I)を得ることが可能になった。式(III
)又は式(V)に示す化合物はいずれも安価に入手可
能な化合物であり、従来技術として開示されたα−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシカルボン酸エステルの
ような高価な試剤を必要としない工業的有利な製造法を
提供することが可能になった。
)又は式(V)に示すようなα−ハロ又はα−スルホ
ニルオキシカルボン酸エステルを用いても高い収率で目
的化合物(I)を得ることが可能になった。式(III
)又は式(V)に示す化合物はいずれも安価に入手可
能な化合物であり、従来技術として開示されたα−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシカルボン酸エステルの
ような高価な試剤を必要としない工業的有利な製造法を
提供することが可能になった。
実施例1
(S)、ホモフェニルアラニンエチル0.425g、
(D)−乳酸トシレートベンジル1.05g及び無水炭
酸カリウム0.215gを加え、90°Cで3時間反応
した。反応液に水を加え、エーテル抽出した。溶媒を除
去後、カラムクロマトグラフィーに付し、N−[(IS
)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル]−L
−アラニンベンジルエステル0.617gを得た。比旋
光度[α]Dは−18,4°(C= 0.901. C
HCla)であり、収率は81.4%であった。
(D)−乳酸トシレートベンジル1.05g及び無水炭
酸カリウム0.215gを加え、90°Cで3時間反応
した。反応液に水を加え、エーテル抽出した。溶媒を除
去後、カラムクロマトグラフィーに付し、N−[(IS
)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル]−L
−アラニンベンジルエステル0.617gを得た。比旋
光度[α]Dは−18,4°(C= 0.901. C
HCla)であり、収率は81.4%であった。
実施例2
実施例1において(S)−ホモフェニルアラニンエチル
を0.422g、(D)−乳酸トシレートベンジルを1
゜38g及び無水炭酸カリウムを0.215gにした他
は、実施例1と同様の方法で処理したところ実施例1と
同様の化合物が0.651g得られた。比旋光度[α]
Dは−18,7°(C= 0.854. CHCla)
、収率は86.5%であった。
を0.422g、(D)−乳酸トシレートベンジルを1
゜38g及び無水炭酸カリウムを0.215gにした他
は、実施例1と同様の方法で処理したところ実施例1と
同様の化合物が0.651g得られた。比旋光度[α]
Dは−18,7°(C= 0.854. CHCla)
、収率は86.5%であった。
実施例3
実施例1において(S)−ホモフェニルアラニンエチル
を0.43g、 D−乳酸トシレートベンジルを2.1
0g及び無水炭酸カリウムを0.217gとした他は実
施例1と同様の方法で処理し、実施例1と同様の化合物
が0゜676g得られた。比旋光度[α]Dは−18,
6°(C=0.968゜CH13)、収率は88.2%
であった。
を0.43g、 D−乳酸トシレートベンジルを2.1
0g及び無水炭酸カリウムを0.217gとした他は実
施例1と同様の方法で処理し、実施例1と同様の化合物
が0゜676g得られた。比旋光度[α]Dは−18,
6°(C=0.968゜CH13)、収率は88.2%
であった。
実施例4
88例1においてD4’L酸トシレートベンジルのかわ
りにD−乳酸メシレートベンジル0.787gを用いた
他は実施例1と同様の方法で処理し、実施例1と同様の
化合物が0.634g得られた。比旋光度[α]Dは−
18,4°(C= 0.912. CHCl3)、収率
は83.7%であった。
りにD−乳酸メシレートベンジル0.787gを用いた
他は実施例1と同様の方法で処理し、実施例1と同様の
化合物が0.634g得られた。比旋光度[α]Dは−
18,4°(C= 0.912. CHCl3)、収率
は83.7%であった。
実施例5
実施例1において(S)−ホモフェニルアラニンエチル
のかわりに(S)−アラニンエチル0゜240g、(D
)−乳酸トシレートベンジルのかわりに(D)−乳酸メ
シレートメチル0.731g及び無水炭酸カリウム0.
215g用いた他は実施例1と同様の方法で処理し、N
−[(Is)−エトキシカルボニルエチル]−L−アラ
ニンメチルが0゜356g得られた。比旋光度[α]D
は−42,4°(C=0.925゜CHCl3)、収率
は85.4%であった。
のかわりに(S)−アラニンエチル0゜240g、(D
)−乳酸トシレートベンジルのかわりに(D)−乳酸メ
シレートメチル0.731g及び無水炭酸カリウム0.
215g用いた他は実施例1と同様の方法で処理し、N
−[(Is)−エトキシカルボニルエチル]−L−アラ
ニンメチルが0゜356g得られた。比旋光度[α]D
は−42,4°(C=0.925゜CHCl3)、収率
は85.4%であった。
実施例6
実施例1において、(S)−ホモフェニルアラニンエチ
ルのかわりに、(S)−フェニルアラニンエチル0゜3
94g、(D)−乳酸トシレートベンジルのかわりに(
D)−乳酸トシレートメチル1.04g用いた他は、実
施例1と同様の方法で処理し、N−((Is)−エトキ
シカルボニル−2−フェニルエチル]−L−アラニンメ
チル0゜496gが得られた。比旋光度[α]Dは−1
6,9°(C=1.10゜CHCl3)収率は87.1
%であった。
ルのかわりに、(S)−フェニルアラニンエチル0゜3
94g、(D)−乳酸トシレートベンジルのかわりに(
D)−乳酸トシレートメチル1.04g用いた他は、実
施例1と同様の方法で処理し、N−((Is)−エトキ
シカルボニル−2−フェニルエチル]−L−アラニンメ
チル0゜496gが得られた。比旋光度[α]Dは−1
6,9°(C=1.10゜CHCl3)収率は87.1
%であった。
実施例7
実施例3において、DMFを0.280g加えた他は、
実施例3と同様の方法で処理し、実施例3と同様の化合
物が0.681g得られた。比旋光度[α]Dは−18
゜4°(C=0.951. CHCla)、収率は、8
9.1%であった。
実施例3と同様の方法で処理し、実施例3と同様の化合
物が0.681g得られた。比旋光度[α]Dは−18
゜4°(C=0.951. CHCla)、収率は、8
9.1%であった。
実施例8
(S)−ホモフェニルアラニンエチル0.425g、
(D)−乳酸トシレートベンジル1.05gおよびトリ
エチルアミン0.405gを加え、50°Cで3時間反
応した。実施例1と同様の方法で処理したところ、実施
例1と同様の化合物が0.496g得られた。比旋光度
[α]Dは−18゜4°(C= 0.941. CHC
la)、収率65.4%であった。
(D)−乳酸トシレートベンジル1.05gおよびトリ
エチルアミン0.405gを加え、50°Cで3時間反
応した。実施例1と同様の方法で処理したところ、実施
例1と同様の化合物が0.496g得られた。比旋光度
[α]Dは−18゜4°(C= 0.941. CHC
la)、収率65.4%であった。
(以下空白)
Claims (1)
- (1)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (但し、式中R_1及びR_4は同一または異なっても
良く、アルキル基、アラルキル基、シクロアルキル基又
は、アリール基を示す。R_2及びR_3は同一または
異なっても良く、アルキル基、アラルキル基、アリール
基、ヘテロ環置換アルキル基、アミノ置換アルキル基又
はグアニジルアルキル基を示す。 *印は不斉炭素を示す。)で表される化合物を製造する
方法において、a−アミノ酸エステルとa−位に脱離基
を有するa−置換カルボン酸エステルを塩基の存在下反
応させる際にa−置換カルボン酸エステルをa−アミノ
酸エステルに対し等モルより過剰量用いかつ無溶媒下で
反応を行うことを特徴とするN−アルキル化アミノ酸エ
ステルの製法。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62004089A JP2535001B2 (ja) | 1987-01-13 | 1987-01-13 | N−アルキル化アミノ酸エステルの製法 |
EP19880306435 EP0353350B1 (en) | 1987-01-13 | 1988-07-13 | A process for preparing n-substituted amino acid esters |
DE19883878560 DE3878560T2 (de) | 1987-01-13 | 1988-07-13 | Verfahren zur herstellung von estern n-substituierter aminosaeuren. |
HK185295A HK185295A (en) | 1987-01-13 | 1995-12-07 | A process for preparing N-substituted amino acid esters |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62004089A JP2535001B2 (ja) | 1987-01-13 | 1987-01-13 | N−アルキル化アミノ酸エステルの製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63174955A true JPS63174955A (ja) | 1988-07-19 |
JP2535001B2 JP2535001B2 (ja) | 1996-09-18 |
Family
ID=11575065
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62004089A Expired - Lifetime JP2535001B2 (ja) | 1987-01-13 | 1987-01-13 | N−アルキル化アミノ酸エステルの製法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0353350B1 (ja) |
JP (1) | JP2535001B2 (ja) |
DE (1) | DE3878560T2 (ja) |
HK (1) | HK185295A (ja) |
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DE19507822B4 (de) * | 1995-02-21 | 2006-07-20 | Schering Ag | Substituierte DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
DE19508058A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von DTPA-Tetraestern der terminalen Carbonsäuren und deren Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Mittel |
PL189872B1 (pl) | 1996-07-24 | 2005-10-31 | Warner Lambert Co | Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu |
CN103242202B (zh) * | 2013-05-29 | 2015-06-10 | 国家***第三海洋研究所 | 天然章鱼肉碱的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59172442A (ja) * | 1983-02-02 | 1984-09-29 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | N−アルキル化アミノ酸およびそのエステルの製法 |
JPS6058950A (ja) * | 1983-08-11 | 1985-04-05 | デグツサ・アクチエンゲゼルシヤフト | 光学活性α−アミノカルボン酸エステルの実質的に立体特異性の製法 |
JPS622790A (ja) * | 1985-06-28 | 1987-01-08 | Sony Corp | 搬送色信号の復調装置 |
Family Cites Families (2)
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US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
US4542234A (en) * | 1983-10-06 | 1985-09-17 | Usv Pharmaceutical Corp. | Process for the separation of (S,S) diastereoisomers |
-
1987
- 1987-01-13 JP JP62004089A patent/JP2535001B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-07-13 DE DE19883878560 patent/DE3878560T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-13 EP EP19880306435 patent/EP0353350B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-12-07 HK HK185295A patent/HK185295A/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59172442A (ja) * | 1983-02-02 | 1984-09-29 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | N−アルキル化アミノ酸およびそのエステルの製法 |
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JPS622790A (ja) * | 1985-06-28 | 1987-01-08 | Sony Corp | 搬送色信号の復調装置 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0353350A1 (en) | 1990-02-07 |
HK185295A (en) | 1995-12-15 |
JP2535001B2 (ja) | 1996-09-18 |
DE3878560T2 (de) | 1993-06-03 |
DE3878560D1 (de) | 1993-03-25 |
EP0353350B1 (en) | 1993-02-17 |
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