JPS63174955A - Ｎ−アルキル化アミノ酸エステルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明の方法で得られる化合物は、例えばアンジオテン
シン変換酵素（ＡＣＥ）阻害活性による降圧剤としての
利用が期待される種々のアミノ酸誘導体の共通の合成中
間体として有用である。また天然由来のアマバジン（Ａ
ｍａｖａｄｉｎ）、ヒストピン（Ｈｉｓｔｏｐｉｎｅ）
或いは、オクトピン（Ｏｃｔｏｐｉｎｅ）などの種々の
生理活性物質として有用である。

（従来技術及び問題点） 従来α、α′−イミノジカルボン酸誘導体の製法として
は、例えば対応するα−ハロカルボン酸エステルと対応
するα、アミノ酸エステルとの縮合反応が知られている
（米国特許第４５４２２３４号、第４３４４９４９号、
特開昭５９−１８１２４７、及び特開昭６Ｏ−１３７１
５）。しかしながら、これらの反応では必ずしも良い収
率で目的物が得られていない。特開昭５９−１８１２４
７にはα−アミノ酸エステルに対し１．５モル倍のα−
ハロカルボン酸エステルを用いてアセトニトリル中での
反応例が示されているが、この場合も満足すべき収率で
目的物は得られていない。このような問題点を解決する
手段としてα−置換カルボン酸エステルの脱離基をトリ
フルオロメチルスルホニルオキシ基にする方法が提唱さ
れている（特開昭５９−１７２４４２）。この方法によ
り大巾な収率向上が認められたが、しかしながら上記方
法では極めて高価で入手困難なトリフルオロメタンスル
ホン酸無水物を使用しなければならず、工業的に有利な
方法とは言い難い。

（問題を解決するための手段） 本発明は種々の生理活性物質或いはその中間体として有
用な式（Ｉ） （但し式中Ｒ１及びＲ４は同−又は異なっても良くアル
キル基、アラルキル基、シクロアルキル基又は、アリー
ル基を示す。Ｒ２及びＲ３は同−又は異なっても良くア
ルキル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロ環置換ア
ルキル基、アミン置換アルキル基又はグアニジルアルキ
ル基を示す。本部は不斉炭素を示す。）で表される化合
物を工業的有利に製造する方法を提供するものである。

即ち、α−アミノ酸エステルとα−位に脱離基を有する
α−置換カルボン酸エステルを塩基の存在下反応させる
際にα−置換カルボン酸エステルをα−アミノ酸エステ
ルに対し等モルより過剰量用いかつ無溶媒下で反応を行
うことを特徴とするＮ−アルキル化アミノ酸エステルの
製法に関するものである。更に詳しくは式（Ｉ）で表さ
れる化合物の製法において式（ＩＩ）と式（ＩＩＩ　） 及び式（ＩＶ）と式（Ｖ） （但し、式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及び＊印は、式（
Ｉ）で規定したものと同じである。Ｘはハロゲン原子、
脂肪族置換スルホニルオキシ基、芳香族置換スルホニル
オキシ基又は、ハロスルホニルオキシ基を示す。）とを
塩基の存在下反応させる際に式（ＩＩＩ　）又は式（Ｖ
）の化合物を式（ＩＩ　）又は式（ＩＶ）の化合物に対
し等モルより過剰量用いかつ無溶媒下で反応を行うこと
を特徴とするＮ−アルキル化アミノ酸エステルの製法に
関する。

本発明者等は、従来特開昭５９−１７２４４２において
脱離しにくいとされている脱離基Ｘを有する式（ＩＩＩ
　）又は式（Ｖ）の化合物と式（ＩＩ）又は式（ＩＶ）
で表されるアミノ酸エステルとの反応について詳細に検
討したところ、その反応速度は式（ＩＩＩ　）又は式（
Ｖ）で表されるα−置換カルボン酸エステルの濃度に大
きく依存していることを見出した。即ち、脱離基Ｘを有
する式（ＩＩＩ）又は式（Ｖ）（７）化合物を、式（Ｉ
Ｉ）又は式（ＩＶ）のアミノ酸エステルに対して塩基の
存在下等モル量より過剰量用いかつ無溶媒下で反応させ
る事により著しく反応速度を早めることができ、結果と
して好収率で目的化合物（Ｉ）を得ることが可能になっ
た。

本発明の方法で用いる塩基としてはトリエチルアミン、
トリオクチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基や
、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム等の
炭酸塩又は重炭酸塩などの無機塩基が好適である。

本発明において溶媒とは、反応に不活性な液状化合物を
意味し、上記有機塩基の如く反応の進行に伴い発生する
脱離イオンＸ−の捕捉剤として反応に関与する化合物は
含まない。又無溶媒下とは式（Ｉ）、式（１工）文武（
ＩＶ）、式（ＩＩＩ）又は式（Ｖ）及び塩基のみの反応
系を意味するが、更に攪はんを円滑に行うための助剤な
どとして、反応に不活性な化合物を式（ＩＩＩ　）又は
式（Ｖ）に対して２０％以内で添加する場合も含まれる
。このような不活性化合物としてはアセトニジル、プロ
ピオニトリル、イソブチロニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミドなどの非水性極性化合物、塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素などの塩素系化合物、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素、ヘキサン、ヘ
プタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素などを挙げ
ることができる。

反応温度及び時間は特に限定されるものではないが、好
ましくは、２０°Ｃから１２０°Ｃで実施できる。

反応時間は反応温度に応じて異なるが概ね１時間から３
０時間の範囲が好適である。用いるアミノ酸エステル、
又はα−置換カルボン酸エステルが光学活性体である場
合は、４０°Ｃから９０°Ｃの温度範囲が熱ラセミ化防
止の観点から好ましい。反応終了後、常法により目的化
合物式（Ｉ）を単離できるが、過剰のα−置換カルボン
酸エステルを用いた場合はこれもまた単離回収され、リ
サイクル可能である。

式（Ｉ）において、Ｒ１及び亀は同−又は、異なっても
良く、アルキル基、アラルキル基、シクロアルキル基又
はアリール基である。アルキル基としては、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基
、イソブチル基、５ｅｅ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基等の直鎖状又は分枝状アルキル基が例示でき、アラル
キル基としてはベンジル基、α−７エネチル基、ｐ−フ
ェネチル基などを挙げることができる。シクロアルキル
基としてはシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シク
ロヘプチル基等を、またアリール基としては無置換フェ
ニル基の他アルキル置換、ハロゲン置換、ニトロ置換等
の置換フェニル基などをそれぞれ好適な例として挙げる
ことができる。Ｒ２およびＲ３は同−又は異なっても良
くアルキル基、アラルキル基、アリル基、ヘテロ環置換
アルキル基、アミノ置換アルキル基、グアニジルアルキ
ル基を示す。アルキル基としては、メチル基、イソプロ
ピル基などが、又アラルキル基としてはベンジル基、４
−ヒドロキシベンジル基、３，４−ジヒドロキシベンジ
ル基、ｐ−フェネチル基などが好適である。アリール基
としてはフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基を例示
できる。ヘテロ環置換アルキル基の例としてはイミダゾ
リルメチル基を、アミノ置換アルキル基の例としては４
−アミノブチル基をそれぞれ挙げることができる。本部
は不斉炭素を意味するが、その絶対構造はＲ体、８体及
びＲ８体のすべてが含まれる。式（ＩＩ　）、式（ＩＩ
Ｉ　）、式（ＩＶ）、式（ｖ）ニおけるＲ１．Ｒ２゜Ｒ
３，Ｒ４および本部は式（Ｉ）において規定したものと
同じである。式（ＩＩＩ）及び式（Ｖ）において、脱離
基Ｘはハロゲン原子、脂肪族基置換スルホニルオキシ基
、芳香族基置換スルホニルオキシ基又はハロスルホニル
オキシ基を示す。ハロゲン原子としては塩素原子、臭素
原子又はヨウ素原子を、脂肪族基置換スルホニルオキシ
基としてはメタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニ
ルオキシ基、又はブタンスルホニルオキシ基を挙げるこ
とができる。又芳香族基置換スルホニルオキシ基として
はベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−１−ルエンスルホ
ニルオキシ基、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ基
、又はｐ−二トロベンゼンスルホニルオキシ基を、ハロ
スルホニルオキシ基としてはフルオロスルホニルオキシ
基或いはクロロスルホニルオキシ基を例示できる。

式（ＩＩ　）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（ｖ）ノ化合
物が光学活性体である場合、式（ＩＩ　）又は式（ＩＶ
）の化合物にあっては、各種の光学活性アミノ酸のエス
テル化により容易に得る事ができる。このようなアミノ
酸としては、例えばアラニン、フェニルアラニン、千ロ
ジン、ホモフェニルアラニン、バリン、リジン、アルギ
ニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、４−ヒドロキシ
フェニルグリシン、ドーパなどを挙げることができる。

文武（ＩＩＩ　）又は（Ｖ）の化合物にあっては、同様
に上記例に示すような各種光学活性アミノ酸を公知方法
によりジアゾ化後ハロゲン化又はヒドロキシル化及びス
ルホニル化によって容易に得ることができる。更に対応
するα−ケト酸の不斉還元後ハロゲン化又はスルホニル
化で得ることもでき、又、ジアステレオマー法或いは酵
素法などの手段による光学分割によって所望の光学活性
体に導くことができる。特にＲ２又はＲ３がメチル基で
ある場合は、醗酵法により容易に得られるＬ−又はり、
乳酸を利用するのが好ましい。

（発明の効果） 本発明の方法により従来不充分とされて来た式（ＩＩＩ
　）又は式（Ｖ）に示すようなα−ハロ又はα−スルホ
ニルオキシカルボン酸エステルを用いても高い収率で目
的化合物（Ｉ）を得ることが可能になった。式（ＩＩＩ
　）又は式（Ｖ）に示す化合物はいずれも安価に入手可
能な化合物であり、従来技術として開示されたα−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシカルボン酸エステルの
ような高価な試剤を必要としない工業的有利な製造法を
提供することが可能になった。

実施例１ （Ｓ）、ホモフェニルアラニンエチル０．４２５ｇ、　
（Ｄ）−乳酸トシレートベンジル１．０５ｇ及び無水炭
酸カリウム０．２１５ｇを加え、９０°Ｃで３時間反応
した。反応液に水を加え、エーテル抽出した。溶媒を除
去後、カラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ−［（ＩＳ
）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ
−アラニンベンジルエステル０．６１７ｇを得た。比旋
光度［α］Ｄは−１８，４°（Ｃ＝　０．９０１．　Ｃ
ＨＣｌａ）であり、収率は８１．４％であった。

実施例２ 実施例１において（Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチル
を０．４２２ｇ、（Ｄ）−乳酸トシレートベンジルを１
゜３８ｇ及び無水炭酸カリウムを０．２１５ｇにした他
は、実施例１と同様の方法で処理したところ実施例１と
同様の化合物が０．６５１ｇ得られた。比旋光度［α］
Ｄは−１８，７°（Ｃ＝　０．８５４．　ＣＨＣｌａ）
、収率は８６．５％であった。

実施例３ 実施例１において（Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチル
を０．４３ｇ、　Ｄ−乳酸トシレートベンジルを２．１
０ｇ及び無水炭酸カリウムを０．２１７ｇとした他は実
施例１と同様の方法で処理し、実施例１と同様の化合物
が０゜６７６ｇ得られた。比旋光度［α］Ｄは−１８，
６°（Ｃ＝０．９６８゜ＣＨ１３）、収率は８８．２％
であった。

実施例４ ８８例１においてＤ４’Ｌ酸トシレートベンジルのかわ
りにＤ−乳酸メシレートベンジル０．７８７ｇを用いた
他は実施例１と同様の方法で処理し、実施例１と同様の
化合物が０．６３４ｇ得られた。比旋光度［α］Ｄは−
１８，４°（Ｃ＝　０．９１２．　ＣＨＣｌ３）、収率
は８３．７％であった。

実施例５ 実施例１において（Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチル
のかわりに（Ｓ）−アラニンエチル０゜２４０ｇ、（Ｄ
）−乳酸トシレートベンジルのかわりに（Ｄ）−乳酸メ
シレートメチル０．７３１ｇ及び無水炭酸カリウム０．
２１５ｇ用いた他は実施例１と同様の方法で処理し、Ｎ
−［（Ｉｓ）−エトキシカルボニルエチル］−Ｌ−アラ
ニンメチルが０゜３５６ｇ得られた。比旋光度［α］Ｄ
は−４２，４°（Ｃ＝０．９２５゜ＣＨＣｌ３）、収率
は８５．４％であった。

実施例６ 実施例１において、（Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチ
ルのかわりに、（Ｓ）−フェニルアラニンエチル０゜３
９４ｇ、（Ｄ）−乳酸トシレートベンジルのかわりに（
Ｄ）−乳酸トシレートメチル１．０４ｇ用いた他は、実
施例１と同様の方法で処理し、Ｎ−（（Ｉｓ）−エトキ
シカルボニル−２−フェニルエチル］−Ｌ−アラニンメ
チル０゜４９６ｇが得られた。比旋光度［α］Ｄは−１
６，９°（Ｃ＝１．１０゜ＣＨＣｌ３）収率は８７．１
％であった。

実施例７ 実施例３において、ＤＭＦを０．２８０ｇ加えた他は、
実施例３と同様の方法で処理し、実施例３と同様の化合
物が０．６８１ｇ得られた。比旋光度［α］Ｄは−１８
゜４°（Ｃ＝０．９５１．　ＣＨＣｌａ）、収率は、８
９．１％であった。

実施例８ （Ｓ）−ホモフェニルアラニンエチル０．４２５ｇ、　
（Ｄ）−乳酸トシレートベンジル１．０５ｇおよびトリ
エチルアミン０．４０５ｇを加え、５０°Ｃで３時間反
応した。実施例１と同様の方法で処理したところ、実施
例１と同様の化合物が０．４９６ｇ得られた。比旋光度
［α］Ｄは−１８゜４°（Ｃ＝　０．９４１．　ＣＨＣ
ｌａ）、収率６５．４％であった。

（以下空白）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中Ｒ＿１及びＲ＿４は同一または異なっても
   良く、アルキル基、アラルキル基、シクロアルキル基又
   は、アリール基を示す。Ｒ＿２及びＲ＿３は同一または
   異なっても良く、アルキル基、アラルキル基、アリール
   基、ヘテロ環置換アルキル基、アミノ置換アルキル基又
   はグアニジルアルキル基を示す。 ＊印は不斉炭素を示す。）で表される化合物を製造する
   方法において、ａ−アミノ酸エステルとａ−位に脱離基
   を有するａ−置換カルボン酸エステルを塩基の存在下反
   応させる際にａ−置換カルボン酸エステルをａ−アミノ
   酸エステルに対し等モルより過剰量用いかつ無溶媒下で
   反応を行うことを特徴とするＮ−アルキル化アミノ酸エ
   ステルの製法。