JPS62286989A

JPS62286989A - チオフエン環置換α−（アルキルアミノプロピオニル）チオフエン誘導体

Info

Publication number: JPS62286989A
Application number: JP61208825A
Authority: JP
Inventors: ラフアエル　フオグエツト; エルネスト　フオルネ; アウレリオ　サクリスタン; ヨゼ　エイ．オルテイズ
Original assignee: Ferrer Internacional SA
Current assignee: Ferrer Internacional SA
Priority date: 1986-06-03
Filing date: 1986-09-04
Publication date: 1987-12-12
Also published as: ZA867610B; ES556311A0; EP0248107A1; EP0248107B1; JPH0310625B2; DE3672832D1; PH25703A; ES8707505A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式ｆｌ）（式中Ｘはメチルまたは塩素から選ばれる水素とは異な
る基であり七してＲは６〜４個の炭素原子全頁する直鎖
状または分枝鎖状アルキル基である）で示されるチオフ
ェン環置換α−（アルキルアミノプロピオニル）−チオ
フェン誘導体およびその非毒性付加塩、並びにこれらの
化合物の製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬
組成物に関する。

好ましい付加塩は塩酸塩である。

本発明の化合物は次の反応式に従い製造でさる二式■の
化合＠（式中Ｘは式ＩについてＡｉｌ記で定義したとお
りである）中の臭素を式（２）のアミン化合物（式中Ｒ
は式Ｉについて前記で定義し友とお夕であるンにより置
換する反応は不活性媒質、好ましくはアセトニトリル中
で５０°Ｃの最高１＆で行ない、次いで浴媒を減圧蒸発
により除去し、次いで抽出ａ？蒸発乾燥させる。このよ
うにして得られた式（ｌｌの化合物に相当する残留物か
ら不活性酸媒中の６酸で処理することによりそれらの医
薬的に許容されうる塩、好ましくは塩酸塩を生成するこ
とができる。エーテル、特にジエチルエーテルが好まし
い。次いで生成され次沈殿全濾過により分離する。

一般式（旧のα−（ブロモプロピオニル）−チオフェン
前駆化合物は有機化学で慣用の方法により得られる；プ
ロピオニル−チオフェン化合物を臭素と、脂肪族−塩素
化炭化水素、たとえば塩化メチレン、クロロホルム’ｉ
ニア’ｃは四塩化炭糸よりなる媒質中で反応させると好
ましい。１）１に、このプロヒオニルーテオフエン化合
Ｗは相当するチオフェン化合物をプロピオン酸の誘導体
、好ぽしくにプロピオニルクロリドでフリーデル−クラ
フッ反応の適当な条件下にアシ化することにより、ある
いは相当するチオフェンのリチウム誘導体をプロピオニ
トリルと反応させることにより得られる。Ｘが塩素であ
る場合に、市販されているクロルチオフェン化合Ｗｔた
はジクロルチオフェン化合物のような原料化合物が使用
でき、置換基Ｘ　＝　Ｃ１は所望の位置に応じて合成経
路の中間段階で導入できる。塩素化剤としてはスルフリ
ルクロリドが好ましい。Ｘがメチルである場合に、相当
するメチルチオフェン化合物がまた便用できる。天川の
α−（ブロモプロピオニル）−チオフェン化合物の製造
について以下に説明する。

ｒ（ｎ、ｘ　＝　４−Ｃ１；　ｉｌ鎖位置＝　２　）Ｂｒ（ＩＩ　％　ｘ−５−ｃｌ；側鎖位置＝２）２、ＨＣＩＢｒ（ｕ　％　ｘ＝　’１−ＣＨｓ　、１ｔｌｌ鎖位ｔｔｔ
＝　２　）本発明の化合物はＲ，Ｄ、ＰＯｒｓｏｌｔに
よる方法（マウスにおける静止挙動的絶望試験：　Ａｒ
ｃｈ。

工ｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ６．２２９．３２７−
３３６頁、１９７７年）により証明されるように効果的
な抗うつ活性を有し、この活性はフランス国特許第３４
１４Ｍお、Ｊ：び英国特許！１３１３１５０号に８己載
されているようなチオフェン環が置換されていないα−
（アルキルアミノプロピオニル）−テ既知化合物と差異
を有する。従って、式Ｉの化合物中に水素とは異なる、
メチル票７（は塩素から選ばれる基Ｘが存在すると、非
常に効果的な抗うつ作用ヲ有する化合物が導かれる。本
発明の化合物は従ってうつ病の処置用の医薬として有用
である。

本発明の化合物は医薬的に許容されうる担体と混合して
、錠剤、カプセル、被覆錠剤、シロップ、溶液他の形で
経口投与により、注射経路により、および直腸経路によ
り２．５〜２５０ｍ９／ＩＣ９の一日薬用量範囲で投与
できる。

本発明の要旨の範囲内の非限定的例により、前゛記方法
の工程に従い式（１）の化合＠を得ることができる方法
を説明する。

例　　１２−〔α−（第２ブナルアミノプロピオニル）〕−〕４
−クロルチオフェン塩酸塩セトニトリル６０ｍ１中のスペイン国特許第５４１．
９１）号に従い製造され友α−ブロモー４−クロルー２
−７’ロピオニルチオフェン２６．０５Ｉに第２ブチル
アミン１８．８．９　ｔ−３２°Ｃｔ−超えないように
してゆつくり加える。発熱が静まっ友ならば、混脅物金
室漉で撹拌しながら放置する。浴媒を減圧で蒸発させ（
６５°Ｃ以下）、塩化メチレン（１５０＋ａｊ　）オヨ
び水（１５Ｑｍ　）　Ｉ’ｌＳｊり入し、水性相を塩化
メチレンにより除去し、乾燥させ、次いで蒸発乾燥させ
る。粗製生成？！＋（２１，２，！ｉ’）全乾燥エチル
エーテル４００ｍ１に浴解し、水−氷浴中で冷却させ、
次いで乾燥ＨＣＩ（，１ηｔｋ通丁。

不治の塩酸塩（２［１，０，９）　ｔ−インプロパツー
ルから再結晶させ、白色固体９．５．９　（３２％）を
得る；生成′！９１Ｊは融点：２０８〜２０９°Ｃおよ
び正しい分析値を有する。

工Ｒスペクト／Ｌ、　（ＫＢｒ　）　ｃｍ−”　：　３
２００−２４４０．１６７０．１５５０．１４００．１
２３０゜１）１０．１０９０．８６０゜ＩＨ−ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ＋　Ｄ２０　）　ｐＰｍ
　：　０．８７　　（ｔ　。

３Ｈ１Ｊ−７ａｚ；ｃａ３−）、　　１．１４（ａｓ　
　５ＨｅＪ諺６肛；Ｃ旦３−ｃａ−ＮＨ−）　、　　１
．４７　（ｄ十広い吸収帯ｅ　　５　ＨＬ　　’−７Ｈ
２；　ＣＨ３−および−ＣＨ２−）。

２．８７　　（玉、ＩＨ，、Ｃ旦−ＮＨ−）、　　４．
４８　　（王。

ＩＨ，、Ｃ旦−ＣＨ５）、　　８．１　１　　（旦、　
　ＩＨ；Ｈ−チオフェン）および８．２６　（豆、ＩＨ
；ｆ（−チオフェン）。

例　　２２−〔α−（第２デテルアミノプロビオニル）〕−〕４
−メチルチオフェン塩酸塩セトニトリル４５ｍｊ中の、スペイン国特許第５５２
．２２０号に従い製造され之α−プロモー４−メチルー
２−プロぜオニルチオフェン３３．９．９および第２ブ
チルリチウム２６．６　Ｎ　ｔ″使用、例１の記載と同
様に処理して、粗生成物４１．９９に単離する。エチル
エーテル中で生成された相当する塩酸塩（２３，１ｇ）
　を無水エタノールから再結晶させ、白色固体１２．４
ｇ（３２％）ｔ−得る；この生成物は融点：２２７〜２
２９℃および正しい分析値全頁する。

ＩＲスペ／）ル（ＫＢｒ）ｃｍ−Ｘ　：３２００−２４
００．１６６５．１５４５．１４１０．１２２５゜１）
００．８８５，８６０゜ＩＨ−ＮＭＲスヘ／　）　ｋ　（Ｃ６−ＤＭＳＯ）　ｐ
Ｐｍ：　Ｏ−９０（ｔｏ　　３Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ；ＣＨ３
−）ｗ　　１．２ｓ（ａ。

３Ｈ，Ｊｓ−７Ｈ２：Ｃ旦、−ＣＮ　Ｎ）！−）、ｅ　
　１．５７　　（（Ｌ　＋広い吸収Ｗｌ　　５　Ｈｅ　
Ｊ”　７　Ｈ２；　ＣＨ３−およびＣＨ２−）ｅ　　２
．２６　（ａ、　　３　Ｈ；　ＣＨ３−チオフェン）。

３．００　　（王、ＩＨ，、Ｃ旦−ＮＨ−）、　　５．
１　０　　（三。

１　Ｈ；；ｃ旦−ＣＨ５）、　　７．８０（８，ＩＨ：
Ｈ−チオフェノ）および８．２０（８，ＩＨ；Ｈ−チオ
フェノ）。

例　　６２−〔α−（ｎ−プロピルアミノプロビオニル）〕−〕
４−メチルチオフェン塩酸塩セトニトリル４５Ｉ！Ｌｔ中のα−プロモー４−メチ
ル−２−プロピオニルチオフェン５３．９．９およびｎ
−プロピルアミン２１．５　ｇｔ”使用し、例１の記載
と同様に処理して、粗生成物４２．１９　ｔ−Ｊｐ６し
、エチルエーテル中で生成され友相当する塩酸塩（２６
，１ｇ）　＝ｉアセトニトリルーイソゾロパノール（１
：１）中で再結晶させ、白色固体１）．８ｇ（３３％）
を得る。この生成物は融点：２１）．３〜２１２℃およ
び正しい分析値を有する。

工Ｒスペクトル（ＫＢｒ　）　ｃｒｎ−”　：　３２０
０−２４００゜１６６０．１４１０．１２３０．１２１
５．１）０５゜９２０．７８０　。

ＩＨ−ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　ｐＰｍ　：　０．９
０　（ｔ、　　３Ｈ。

Ｊ＝　７１（Ｚ　：　ＣＨ３−）　＋　　１−５６　（
”−＊　　３　Ｈ，：ｆ−７ＨＭ：　　ＣＨ３−ＣＨ−
Ｃ０−）＊　　１．７　４　　（二＋　　２　Ｈｅ　　
Ｊ＝　８Ｈ２；−ＣＨ２−Ｌ　　２．２７　ＣＢ、　　
３　Ｈ；　ＣＨ３−チオフェン）。

２．８２　　（ｍ、　　２Ｈ，Ｊ−８Ｈｚ　　；　　−
Ｃ旦５−ＮＨ−）Ｃ５，００（ｑ、　　Ｉ　ＨｌＪ−７
Ｈ２、、ＣＨ−ＣＯ−＞。

７．８１　（豆、ＩＨ；Ｈ−チオフェン）および８．０
７　（豆、ＩＨ：Ｈ−チオフェン）。

例　　４２−〔α−（インプロピルアミノプロビオニル）〕−〕
５−クロルチオフェン塩酸塩セトニトリル４０ｍＡ中の、スペイン国特許第５４１
．９１）号に記載のとおりにして製造され九α−ゾロモ
ー５−クロルー２−７’ロキオニルテオフエン３２−Ｏ
ｇおよびイソプロピルアミン１８．６２Ｉｔ−使用し、
例１に記載のように処理して、粗生成’Ｊａ５０９に単
離する。エチルエーテル中で生成され文相当する塩酸塩
をインプロパツールから再結晶させ、白色固体１３．５
ｇ（３９％）を得る。

この生成物は融点：　２２２．２〜２２６℃および正し
い分析値ｔ−可する。

工Ｒスペクトル（ＫＢｒ　）ｃｍ−１：　３１６０−２
４００゜１６６０．１５５５．１４１０’、１３２０．
１２４０゜１０７５：　　１０１０．８２５　。

ＡＨ−ＮＭＲ（（１６−ＤＭＳＯ）　ＰＰｍ　：　１．
３０　（ｄ、　　６Ｈ。

、Ｔ−６Ｈｚ　；　−ＣＨ（ＣＨ３）２　）、　　１．
５７　（（Ｌ、　　３Ｈ，：ｒ”７Ｈｚ　：　ＣＨ３−
Ｌ　　３．３７　（ｆｉｌ、　　Ｉ　Ｈ；　ＣＨ（Ｃ’
Ｈ，）２）。

５．１７　（ｍ、　　Ｉ　Ｈ；　−ＣＯ−ＣＨ−）、　
　７．４２　（＋１．ＩＨ。

、Ｔ−ｍ４１（Ｚ；Ｈ−チオフェン）および８．３７（
（１゜ＩＨＩ　　、Ｔ”４Ｈ２：Ｈ−？オフエン）。

例　　５２−〔α−（ｎ−プロピルアミノプロビオニル）〕−５
−クロルチオフェン塩酸塩アセトニトリル４５−中のα−プロモー５−りｏ　ルー
　２−　フロピオニルテオフｚｙ３５−７ｇおよびｎ−
プロぎルアミノ２０．９　ｇから、例１に記載のように
処理して、粗生成物３１９を得る。相当する塩酸塩（１
２ｇ）ｔ−イソプロノ々ノールから再結晶させ、白色固
体７．７３　ｇ（２０％）ｔ−得る。

この生成物は融点：１９０〜１９０．３°Ｃおよび正し
い分析値ｔ−頁する。

ＩＲスペクトｂ　（ＫＢｒ　）　ｃｒＩＬ−１：　３１
８０−２４００゜１６６５、　１４１０．　１３２０．
　１２３０．　１０１０゜８１５．７２０゜ｌＨ−ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０　）　ｐｐｍ　：　１
．００　（ｔ。

３Ｈ，ｙ−７，５ａｚ　；　ｃＨ３−）、　　１．６８
　（ａ、　　３Ｈ。

、Ｔ−７肛：　ＣＨ３−ＣＨ−Ｃ０−）　、　　１．８
２　（三、２Ｈ；−ＣＨ２−）　、　　３．１０　（三
＊　　２　ａ　：　−ＣＨ２−ｋ　）　＊５．００　（
Ｃ１，Ｉ　Ｈ９：ｒ　ｘ７．ＯＨｚ　；　　＞ａ−ｃｏ
−）。

７−２５　（ａ、Ｉ　Ｈ，Ｊ−４Ｈｚ、Ｈ−チオフェン
）および７．９４（Ａ、ＩＨ，：ｒ−４Ｈｚ；Ｈ−チオ
フェン）。

例　　６２−〔α−（第２ブチルアミノプロピオニル）〕−〕５
−クロルチオフェン塩酸塩セトニトリル４０ｒＩＬｔ中のα−ブロモ−５−クロ
ル−２−７’ロピオニルテオフエン３２．９１）オ、）
ｌ。

び第２ブチルアミン２３．８．９から、例１に記載のよ
うに処理して、粗生成物２８．４　！ｉｔ−単離し、相
当する塩酸塩上イソプロパツールから再結晶させ、白色
固体９．２．９　＜　２６％）ｔ−得る。この生Ｍ、物
は融点：　１９１．３〜１９２℃および正しい分析値上
Ｍする。

ＩＲ，％ベクトル（ＫＢｒ　）ｃｍ−１：　３１２０−
２４００゜１６６０．１５５０，１４２０．１２３５．
１０１０゜８２０゜ＩＨ’−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋　Ｄ２０　）　Ｐｐ
ｍ　：　０．９０　（２ｔ−３Ｈ１Ｊ−７Ｈｚ　　；Ｃ
Ｈ３−）Ｉ　　１−２７（ｄ＊　　３ＨＩＪ−７Ｈｚ；
Ｃ旦３−ＣＨ−ＮＨ−）　、　　１．５９　（Ａ＋広い
吸収帯＊　　５　Ｈ＊　　’　−７Ｈｚ　；　ＣＨ３−
および−ＣＨ２−）。

３．０　５　　（三１）Ｈ，，Ｃ旦−ＮＨ）、　　５．
１　５　　（立。

Ｉ　Ｈ，Ｊ＝７　Ｈｚ　、　　、ＣＨ−ＣＯ−）、　　
７．４０　（（Ｌ、ＩＨ。

１−４　Ｈ２：　ａ−チオフェン）および８．３２　（
生。

Ｉ　Ｈ，、Ｔ−４ＥＩＺ　；Ｈ−チオ７ｍ／）。

例　　７４−〔α−（イソゾロぎルアミノプロピオニル）〕−〕
２−クロルチオフェン塩ｉアセトニトリル４０１中の、スペイン国特許第５４１．
９１）号に促い製造されたα−プロモー２−クロル−４
−、Ｇｌロビオニルテオフエン３３．９．９およびイン
プロピルアミン１９．８　ｇから、例１に記載のように
処理して、粗生成物３１．０　ｇｔ−単離し、エチルエ
ーテル中で生成され友相当する塩酸塩（２８，５＆　）
　！エタノール中で再結晶させ、白色固体９．３　、！
ｉ’　（３０％）を得る。この生成物は融点：２４４〜
２４５°Ｃおよび正しい分析値を有する。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　）ｃｍ−１：　３２００−２
４２０゜１６７０．１５５０．１４５５．１４２０．１
２１０゜１）９０．１）７０．１）００．１０００．８
３０゜ｌａ−ＮＭＲ（Ｄ２０　）Ｐｐｍ　：　　１．３
５　（ｄ、　　６Ｈ，！−６Ｈ？　　；　　−ＣＨ（Ｃ
旦３）２　　）　＊　　１．６　２　　（ａｍ　　３　
ＨＩ　　Ｊ−７Ｈｚ：ｃＨ３−）、　　３．５０　（Ｔ
ＡＩ　　１’ＨＩ　　Ｊ−７Ｈｚ　；Ｃ旦（ＣＨｓ　）
　２　　）　＊　　５−０　０　　（ｉＴ　　Ｉ　　Ｈ
ｅ　　Ｊ−７Ｈｚ　　；−ＣＯ−ＣＨ−）、　　７．５
２　（ｄ、　　Ｉ　　Ｈ，Ｊ−２Ｈｚ　　；　　Ｈ−チ
オフェン）および８．４４（生、ＩＨ，Ｊ−２ｆ（Ｚ　
；　Ｈ−チオフェン）。

例　　８４−〔α−（第２ブチルアミノプロビオニル）〕−〕２
−クロルチオフェン塩酸塩セトニトリル４０ｖＬｔ中のα−ブロモ−２−クロル
−４−プロピオニルチオフェン３２．２　Ｎおよび第２
ブチルアミン２３．５　Ｎから、例１に記載のように処
理して、粗生成物３０．１−単離し、エチルエーテル中
で生成された相当する塩酸塩（２０！１）ｔイソプロパ
ツールから再結晶させ、白色固体６．５５９　（２１％
）ｔ−得る。この生成＠は融点−２０６〜２０７°Ｃお
よび正しい分析値ｔｉする。

工Ｒスペクトル（ｘＢｒ　）　ａｎ−１：　３１６０−
２４００゜１６８０．１５５０．１４２０．１２１０．
１）９５゜１）０５．１００５．ｌ：５７０．８０５゜
ｌＨ−ＮＭＲスペクトｋ　（ＣＤ、ＯＤ　）　ｐｐｍ　
：　ｔ、００（２ｔ。

３Ｈ，Ｊ＝７−ＯＨｚ　　；ｃ旦３−ＣＨ２−）、　　
１．３８　　（ａ　。

３　Ｈ，Ｊ−６−５Ｈｚ　；　Ｃ１（３−ＣＨ−ＮＨ−
）、　　１．６３（生＋広い吸収帯＋　　５　Ｈ，Ｊ　
−７Ｈｚ　；　ｃ旦３および−ＣＨ２）、　３．１４　
（ｍ、　Ｉ　Ｈ；’；ＣＨ−ＮＨ−）。

５．１２　（ｍ、　　Ｉ　Ｈ；　−ＣＨ−Ｃ０−）、　
　７．５３　（ａ。

ＩＨ，Ｊ＝２Ｈ２；Ｈ−チオフェン）および８．６０（
ｄ、ＩＨ，ｙ＝２Ｈｚ；ａ−チオフェン）。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｘはメチルまたは塩素であり、そしてＲは３〜４
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルで
ある）で示されるチオフェン環置換α−（アルキルアミ
ノプロピオニル）−チオフェン誘導体およびその非毒性
付加塩。
（２）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｘはメチルまたは塩素であり、そしてＲは３〜４
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルで
ある）で示されるチオフェン環置換α−（アルキルアミ
ノプロピオニル）−チオフェン誘導体およびその非毒性
塩の製造方法であって、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｘは前記と同じ意味を有する）のα−（アルキル
アミノプロピオニル）−チオフェン化合物を一般式（I
II）Ｈ＿２Ｎ−Ｒ（III）（式中Ｒは前記と同じ意味を有する）のアミン化合物と
不活性媒質中でおよび５０℃の最高温度で反応させ、所
望により、遊離塩基生成物を酸で処理して非毒性付加塩
を生成させることを特徴とする製造方法。
（３）式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応
に、不活性媒質としてアセトニトリルを使用する特許請
求の範囲第２項の方法。
（４）非毒性付加塩の生成に不活性媒質としてエーテル
を使用する特許請求の範囲第２項の方法。
（５）エーテルがジエチルエーテルである特許請求の範
囲第４項の方法。
（６）特許請求の範囲第１項の化合物の少なくとも一種
を場合により調剤用担体および（または）助剤とともに
含有することを特徴とする医薬組成物。
（７）うつ病の処置用の医薬組成物の製造における特許
請求の範囲第１項の化合物の使用。