JPS61271291A - Production of thienopyridine derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain chlorobenzyl-tetrahydro-thieno[3,2-C]pyridine useful as an agent for suppressing the coagulation and agglutination of platelet, by reacting tetrahydro-thieno-pyridine with a chlorobenzyl derivative in the presence of an organic tertiary amine. CONSTITUTION:The objective 5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-C]pyri d-ine of formula II and its salt can be produced by reacting (A) 1 mol of 4,5,6,7- tetrahydro-thieno[3,2-C]pyridine with (B) preferably 0.5-1mol of a 2-chlorobenzyl derivative in the presence of an organic tertiary amine (preferably triethylamine or pyridine) usually in a solvent such as acetonitrile, benzene, etc., preferably at 20-30 deg.C.

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、血小板凝集および血小板粘着能の抑制作用を
有する５−（２−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７
−チトラヒドローチエノ（３，２−Ｃ〕ピリジンおよび
その塩の新規な躯遣方法に関する。Detailed Description of the Invention (Industrial Field of Application) The present invention provides 5-(2-chloro-benzyl)-4,5,6,7 which has an inhibitory effect on platelet aggregation and platelet adhesion.
- A novel method for preparing titrahydrothieno(3,2-C)pyridine and its salts.

（従来の技術） ４．５，６．７−チトラヒドローチエノ（３，２−Ｃ〕
ピリジン誘導体の製造方法には、以下の二つの方法があ
る。(Prior art) 4.5,6.7-titrahydrothieno(3,2-C)
There are the following two methods for producing pyridine derivatives.

（１）特公昭５２−３１３５７号公報に記載されている
方法は、次式（ＩＶ） で示されるチェノ［３，２−Ｃ）ピリジンを次式（式中
、Ｈａｔはハロゲン原子を表わす。）で示されるハロゲ
ン化物と縮合させて、次式（■）（式中、　Ｈａｔは前
記と同じ意味を有する。）で示されるピリジニウム塩を
得て、ついで該ピリジニウム塩を水素化して、前記式■
で示される化合物を得ることからなる。(1) The method described in Japanese Patent Publication No. 52-31357 is to convert cheno[3,2-C)pyridine represented by the following formula (IV) into the following formula (wherein, Hat represents a halogen atom). is condensed with a halide represented by the formula (■) to obtain a pyridinium salt represented by the following formula (■) (in the formula, Hat has the same meaning as above), and then hydrogenated to obtain the pyridinium salt represented by the formula (■).
The process consists of obtaining a compound represented by

（２）特開昭５１−１０１９９６号および特開昭５４−
１９９４号公報に記載されている方法は、次式（■） （式中、Ｒ１は置換されたアルキル、アリールまたはア
ルキル基を表わす。） で示される化合物を次式（Ｖｌ） で示されるアミンと縮合させ、次式■ で示される化合物を得、ついでホルムアルデヒドで環化
して、前記式（ＩＩ）で示される化合物を得ることから
なる。(2) JP-A-51-101996 and JP-A-54-
The method described in the 1994 publication involves combining a compound represented by the following formula (■) (wherein R1 represents a substituted alkyl, aryl, or alkyl group) with an amine represented by the following formula (Vl). Condensation is carried out to obtain a compound represented by the following formula (1), followed by cyclization with formaldehyde to obtain a compound represented by the above formula (II).

（発明が解決しようとする問題点） しかし％（１）の方法では、原料となるチェノ〔３゜２
−Ｃ〕ピリジン（ＩＶ）は、３−チオフェンアルデヒド
をジエチルアミノアセタール化して、次式■で示される
化合物を得、その後環化して合成される。その環化の収
率は、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・
ンサイアテイ（Ｊ、　Ａｍ。(Problem to be solved by the invention) However, in the method of % (1), the raw material Cheno [3°2
-C] Pyridine (IV) is synthesized by diethylaminoacetalizing 3-thiophene aldehyde to obtain a compound represented by the following formula (2), which is then cyclized. The yield of the cyclization was reported in the Journal of the American Chemical
Nsaiatei (J, Am.

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）７５．５１２２（１９５３）によ
れば、１ｏｅｓにすぎず、経済的かつ工業的実施プロセ
スとは＾いがたい。According to Chem.

ま九、（２）の方法では、２−（２−チェニル）−二チ
ルトシレートと２−クロロ−ベンジルアミンとの反応に
おりて、三級アミン等の副生物が多量に生ずるため、精
製分離に非常に煩雑な操作が必要である。三級以上のア
ミン体の副生をさけようとすると、該アミンをトシレー
トに対して、２倍モル以上用いなければならず、該アミ
ンからの収率は低い。さらに、この方法でも副生物の生
成はさけられない。In method (2), a large amount of by-products such as tertiary amines are produced in the reaction of 2-(2-chenyl)-dityl tosylate and 2-chloro-benzylamine, making it difficult to purify and separate. Very complicated operations are required. In order to avoid the by-product of tertiary or higher class amines, the amine must be used in an amount of at least twice the mole of tosylate, and the yield from the amine is low. Furthermore, even with this method, the generation of by-products cannot be avoided.

（問題点を解決するための手段および作用）上記の問題
点を解決するため鋭意検討した結果、４．５，６．７−
チトラヒドローチエノ［３，２−Ｃ］ピリジンを２−ク
ロロ−ベンジル誘導体と有機三級アミンの存在下で反応
させることにより、５−（２−クロロ−ベンジル）−４
，５，６，７−チトラヒドローチエノ［３，２−Ｃ］ピ
リジンを高収率で製造する方法を見い出した。(Means and effects for solving the problems) As a result of intensive study to solve the above problems, 4.5, 6.7-
5-(2-chloro-benzyl)-4 was prepared by reacting titrahydrothieno[3,2-C]pyridine with a 2-chloro-benzyl derivative in the presence of an organic tertiary amine.
, 5,6,7-titrahydrothieno[3,2-C]pyridine has been found in a high yield.

以下に、本発明の実施方法を詳しく説明する。The method of implementing the present invention will be explained in detail below.

原料である４、５，６．７−チトラヒドローチエノ（３
，２−Ｃ〕ピリジンは、ニス・グロンウイツ（Ｓ、　Ｇ
ｒｏｎｗｉｔｚ　）らの方法〔アルキズ・ホー・ケミイ
（ＡｒＫ、　Ｋｅｍｉ、　）　３２　　（１９）　、　
２１７゜１９７０　）によって容易に調製することがで
きる。The raw material 4,5,6.7-titrahydrothieno(3
, 2-C] pyridine is derived from Nis-Gronwicz (S, G
Ronwitz et al.'s method [ArK, Kemi, ) 32 (19),
217° 1970).

４．５，６．７−チトラヒドローチエノ［５，２−Ｃ〕
ピリジンに対して２−クロロ−ベンジル誘導体は、０．
５〜２倍モル使用してもよいが、望ましくは０．５〜１
倍モルである。4.5,6.7-titrahydrothieno[5,2-C]
The 2-chloro-benzyl derivative for pyridine is 0.
You may use 5 to 2 times the mole, but preferably 0.5 to 1
It is twice the mole.

反応温度は１５〜１００Ｃであシ、望ましくは２０〜３
０Ｃである。The reaction temperature is 15 to 100C, preferably 20 to 3
It is 0C.

溶媒としては、アセトニトリル、エタノール、メタノー
ル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサ
ンなどであり、望ましくはアセトニトリル、ベンゼンテ
アル。Examples of the solvent include acetonitrile, ethanol, methanol, benzene, toluene, xylene, THF, and dioxane, preferably acetonitrile and benzential.

本反応において、２−クロロベンジル誘導体に２−クロ
ロ−ベンジルハライドを用いる場合は、触媒として有機
アミンを添加する。有機アミンとしては、トリエチルア
ミン、ピリジン、トリエチレンジアミン、トリブチルア
ミン、トリプロピルアミンなどであシ、望ましくはトリ
エチルアミン、ピリジンである。In this reaction, when 2-chlorobenzyl halide is used as the 2-chlorobenzyl derivative, an organic amine is added as a catalyst. Examples of the organic amine include triethylamine, pyridine, triethylenediamine, tributylamine, and tripropylamine, and preferably triethylamine and pyridine.

有機アミンの添加量としては、テトラヒドロチェノピリ
ジンに対して１〜１０倍モル、望ましくは１〜１．５倍
モルである。The amount of the organic amine added is 1 to 10 times, preferably 1 to 1.5 times, by mole relative to tetrahydrochenopyridine.

反応時間は１時間以上であシ、望ましくは４〜５時間で
ある。The reaction time is at least 1 hour, preferably 4 to 5 hours.

試薬の添加方法は、同時に添加して反応を行ってもよい
が、望ましくは２−クロロ−ベンジルハライドあるいは
トシレートの溶液の中にテトラヒドロチェノピリジンの
溶液を徐々に添加する。反応終了後は、抽出操作を行う
だけで、容易に５−（２−クロロ−ベンジル）−４，５
，６，７−チトラヒドローチエノ（３，２−Ｃ）ピリジ
ンを単離することができる。Although the reagents may be added simultaneously to carry out the reaction, it is preferable to gradually add the solution of tetrahydrochenopyridine to the solution of 2-chloro-benzyl halide or tosylate. After the reaction is complete, 5-(2-chloro-benzyl)-4,5 can be easily obtained by simply performing an extraction operation.
,6,7-titrahydrothieno(3,2-C)pyridine can be isolated.

（発明の効果） 本発明により、高収率で、四級アミンなどの副成の全く
なり高純度の５−（２−クロロ−ベンジル）−４，５，
６，７−チトラヒドローチエノ〔３゜２−Ｃ〕ピリジン
を製造することができる。(Effects of the Invention) The present invention provides high-yield, high-purity 5-(2-chloro-benzyl)-4,5, with no by-products such as quaternary amines.
6,7-titrahydrothieno[3°2-C]pyridine can be produced.

（実施例） 次に、本発明による実施例を以下に挙げるが、この実施
例によって本発明が限定されるものではない。(Example) Next, examples according to the present invention are listed below, but the present invention is not limited to these examples.

実施例１ ５−（２−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７−チト
ラヒドローチエノ［”３．２−Ｃ］ピリジン４．５，６
．７−チトラヒドローチエノ［３，２−Ｃ〕ピリジ：ｙ
　１０　ｔ　（７２ｍｍｏｔ）と２−りｏ。Example 1 5-(2-chloro-benzyl)-4,5,6,7-titrahydrothieno["3.2-C]pyridine 4.5,6
．． 7-titrahydrothieno[3,2-C]pyridi:y
10 t (72 mmot) and 2-ri o.

−ベンジルクロライド１１．６？　（７２ｍｍｏｔ）お
よびトリエチルアミン１１ａｔ　（７ｑ　ｍｒｎｏｌ　
）を、アセトニトリル１０（１ｗｔに溶解し、室温で４
時間反応させた。反応終了後、アセトニトリルを減圧留
去し、この反応混合物に水１ｏｏ−，ジエチルエーテル
１００−を添加し、二層に分離後、水１００−で３回洗
浄した。エーテル層を２Ｎ−塩酸１００−で５回抽出し
、その水層を２Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨ１０とし、
エーテル１００ｍで５回抽出した。エーテル層を乾燥後
、エーテルを減圧留去して、５−（２−クロロ−ベンジ
ル）−４，５，６，７−チトラヒドローチエノ［３，２
−〇］ピリジン１６，４　ｆ　（モル収率：８６％）を
得た。-Benzyl chloride 11.6? (72mmot) and triethylamine 11at (7q mrnol
) was dissolved in 10 wt of acetonitrile and 4 wt.
Allowed time to react. After the reaction was completed, acetonitrile was distilled off under reduced pressure, 100 mm of water and 100 mm of diethyl ether were added to the reaction mixture, and the mixture was separated into two layers, which were then washed three times with 100 mm of water. The ether layer was extracted five times with 2N hydrochloric acid 100-, and the aqueous layer was adjusted to pH 10 with 2N sodium hydroxide.
Extracted 5 times with 100ml of ether. After drying the ether layer, the ether was distilled off under reduced pressure to give 5-(2-chloro-benzyl)-4,5,6,7-titrahydrothieno[3,2
-〇]pyridine 16,4f (molar yield: 86%) was obtained.

ＮＭＲ，元素分析を以下に示すが、これは、目的物の構
造を支持する。NMR, elemental analysis is shown below and supports the structure of the object.

ＮＭＲ（機種〕 （ＣＤＣム） δ値Ｃ９９ｍ）　　　２．９０　　（Ｓ、４Ｈ）３．６
０　　（ｓ、２Ｈ） ３．８５　　（Ｓ、２Ｈ） ６．９０　　（ｄｄ　、　２　Ｈ） ７．３０　　（ｍ、４Ｈ） 元素分析 理論値　　　　　分析値 Ｃ６５，７６チ　　　６３４９％ Ｈ５，３１チ　　　　５．４７チ Ｎ　　　　５，３１　％　　　　　５．２６チＣ１ｆ　
５．４７優　　　ｆ　３．１７チＳ　　　１２．ｆ４チ
　　　１２．３９チ実施例２ ５−（２−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７−チト
ラヒドローチエノ（３，２−Ｃ：）ピリジン４．５，６
．７−チトラヒドローチエノ［３，２−Ｃ〕ピリジン１
０　ｆ　（７２ｍｍｏｌ　）と２−りＯローベンジルブ
ロマイド１４．Ｂ　Ｓ’　（７２ｍｍｏｔ）およびトリ
エチルアミン１１ｍｔ　（７９ｍｍｏｔ）を、ベン４フ
１００ｇＪＶｃ溶解し、室温で４時間反応させた。反応
終了後、実施例１と同様の処理を行い、５−（２−クロ
ロ−ベンジル）−４，５，６，７−チトラヒドローチエ
ノ［５，２−Ｃ］ピリジン１７．２ｙ（モル収率９０％
）を得た。ＮＭＲ，元素分析は、目的物の構造を支持す
る。NMR (model) (CDC) δ value C99m) 2.90 (S, 4H) 3.6
0 (s, 2H) 3.85 (S, 2H) 6.90 (dd, 2H) 7.30 (m, 4H) Elemental analysis theoretical value Analysis value C65,76chi 6349% H5,31chi 5.47 Chi N 5.31 % 5.26 Chi C1f
5.47 Excellent f 3.17 Chi S 12. f4 12.39 Example 2 5-(2-chloro-benzyl)-4,5,6,7-titrahydrothieno(3,2-C:)pyridine 4.5,6
．． 7-titrahydrothieno[3,2-C]pyridine 1
0 f (72 mmol) and 2-O lobenzyl bromide 14. B S' (72 mmot) and 11 mt (79 mmot) of triethylamine were dissolved in 100 g JVc of Ben 4F and reacted at room temperature for 4 hours. After the reaction was completed, the same treatment as in Example 1 was carried out to obtain 17.2y (mole yield) of 5-(2-chloro-benzyl)-4,5,6,7-titrahydrothieno[5,2-C]pyridine. Rate 90%
) was obtained. NMR and elemental analysis support the structure of the object.

実施例３ ５−（２−クロロ−ベンジルと４．５，６．７−チトラ
ヒドローテエノ［３，２−ＣＪピリジン４．５，６．７
−チトラヒドローチエノ〔５，２−Ｃ）ビリジｙ　ｆ　
Ｏ？　（７２ｍｍｏｌ　）と２−クロロ−ベンジルクロ
ライド？　１，６　ｊ’　（７２ｍｍｏｔ）およびピリ
ジン６．４　ｔｕｔ　（７９ｍｍｏｔ　）をアセトニト
リル１００ゴに溶解し、室温で４時間反応した。Example 3 5-(2-chloro-benzyl and 4.5,6.7-titrahydroteeno[3,2-CJ pyridine 4.5,6.7
-Titrahydrothieno[5,2-C)viridiy f
O? (72 mmol) and 2-chloro-benzyl chloride? 1,6 j' (72 mmot) and pyridine 6.4 tut (79 mmot) were dissolved in 100 g of acetonitrile and reacted at room temperature for 4 hours.

反応終了後、実施例１と同様の処理を行い、５−（２−
クロロ−ベンジル）−４，５，６，７−チトラヒドロー
チエノ（３，２−Ｃ〕ピリジン１３．７　ｆ（モル収率
７２チ）を得た。ＮＭＲ，元素分析は、目的物の構造を
支持する。After the reaction was completed, the same treatment as in Example 1 was carried out to obtain 5-(2-
13.7 f of chlorobenzyl)-4,5,6,7-titrahydrothieno(3,2-C]pyridine (molar yield 72 h) was obtained. NMR and elemental analysis revealed the structure of the target product. support.

実施例４ ５−（２−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−チェノ［３，２−Ｃ〕ピリジン４．５，６．
７−チトラヒドローチエノ（：３，２−Ｃ〕ピリジン１
０　ｔ　（７２ｍｍｏｔ）と２−クロロ−ベンジルクロ
ライド１１，６　ｆ　（７２ｍｍｏｔ）を、アセトニト
リル１００−に溶解し、室温で４時間反応し九。反応終
了後、実施例１と同様の処理を行い、５−（２−クロロ
−ベンジル）−４，５，６，７−チトラヒドローチエノ
［：３．２−Ｃ］ピリジン４．６ｔ（モル収率２４％）
を得た。ＮＭＲ，元素分析は、目的物の構造を支持する
。Example 4 5-(2-chloro-benzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-cheno[3,2-C]pyridine 4.5,6.
7-titrahydrothieno(:3,2-C]pyridine 1
0 t (72 mmot) and 2-chloro-benzyl chloride 11,6 f (72 mmot) were dissolved in acetonitrile 100 and reacted at room temperature for 4 hours. After the reaction was completed, the same treatment as in Example 1 was carried out, and 4.6 t (mol. yield 24%)
I got it. NMR and elemental analysis support the structure of the object.

実施例５ ５−（２−クロロ−ベンジル）−４，５，６，７−チト
ラヒドローチエノＣ３，２−Ｃ）ピリジン２−クロロー
ペンジルーバラトルエンスルホネ−ト２１，４　ｆ　（
７２ｍｍｏｔ　）をアセトニトリル７０７！に溶解後、
アセトニトリル３０ｔＲｔＫ溶解し７’ｊ４，５，６．
７−チトラヒドローチエノ［５，２−Ｃ］ピリジンを徐
々に添加して、室温で４時間反応させた。反応終了後は
、実施例１と同様の彼処ｆＭｔ行ｆｔい覧　ｓ−（２−
クロロ−ベンジル）−’＊５．６．７−チトラヒドロー
チエノ［３，２−Ｃ〕ピリジンｉ　ｓ、１ｙ　（モル収
率７９チンを得た。Example 5 5-(2-chloro-benzyl)-4,5,6,7-titrahydrothienoC3,2-C)pyridine 2-chloropendylvalatoluenesulfonate 21,4 f (
72 mmot ) to acetonitrile 707! After dissolving in
Acetonitrile 30tRtK dissolved 7'j4,5,6.
7-titrahydrothieno[5,2-C]pyridine was gradually added and reacted at room temperature for 4 hours. After the reaction is completed, the same process as in Example 1 is performed.
chloro-benzyl)-'*5.6.7-titrahydrothieno[3,2-C]pyridine is, 1y (molar yield of 79tin was obtained.

ＮＭＲ，元素分析は、目的物の構造を支持する。NMR and elemental analysis support the structure of the object.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３
，２−Ｃ〕ピリジンを２−クロロ−ベンジル誘導体と有
機三級アミンの存在下に反応させることを特徴とする次
式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される５−（２−クロロ−ベンジル）−４，５，６
，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジンお
よびその塩の製造方法。[Claims] 4,5,6,7-tetrahydro-thieno [3
, 2-C] Pyridine is reacted with a 2-chloro-benzyl derivative in the presence of an organic tertiary amine. 5-(2-chloro-benzyl)-4,5,6
, 7-tetrahydro-thieno[3,2-C]pyridine and its salt.