JPS5817465B2 - テトラヒドロイソキノリン誘導体の製法 - Google Patents
テトラヒドロイソキノリン誘導体の製法Info
- Publication number
- JPS5817465B2 JPS5817465B2 JP52106200A JP10620077A JPS5817465B2 JP S5817465 B2 JPS5817465 B2 JP S5817465B2 JP 52106200 A JP52106200 A JP 52106200A JP 10620077 A JP10620077 A JP 10620077A JP S5817465 B2 JPS5817465 B2 JP S5817465B2
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- trimethoxybenzyl
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は５，７−シヒドロキシー１−（３，４゜５−ト
リメトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリンの新規製法に関する。
リメトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリンの新規製法に関する。
本発明の目的化合物である５、７−シヒドロキシー１−
１ （ｇ 、 ４、５−）リメトキシベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒトロインキノリン（Ｌ）服すぐれ
た気管支拡張作用及び強い血流増加作用を有する有用な
医薬化合物であることが知られている（特開昭５１−７
０７７０号）。
１ （ｇ 、 ４、５−）リメトキシベンジル）−１，
２，３，４−テトラヒトロインキノリン（Ｌ）服すぐれ
た気管支拡張作用及び強い血流増加作用を有する有用な
医薬化合物であることが知られている（特開昭５１−７
０７７０号）。
しかし、この化合物ＣＩ）はイソキノリン骨格の６位に
電子供与性置換基を有さないため、その製造には数多く
の工程より成る迂遠なルートを経由する必要があり、工
業的製法としてはより簡便な製造が望まれる。
電子供与性置換基を有さないため、その製造には数多く
の工程より成る迂遠なルートを経由する必要があり、工
業的製法としてはより簡便な製造が望まれる。
本発明者等は、化合物ＣＩ）の簡易合成法を探求し研究
を重ねた結果、パルビニル（Ｂａｒｂｉｅｒ ）反応を
利用すれば、工程数を短縮することができ、かつ収率よ
く化合物ＣＩ） を製造しうろことを見出した。
を重ねた結果、パルビニル（Ｂａｒｂｉｅｒ ）反応を
利用すれば、工程数を短縮することができ、かつ収率よ
く化合物ＣＩ） を製造しうろことを見出した。
本発明によれば、目的化合物ＣＩ）は下記反応式で示さ
れる方法によシ容易に製造される。
れる方法によシ容易に製造される。
（但し、Ｒ１及びＲ２はベンジル基、Ｒ３は３゜４．５
−）リメトキシベンジル基、Ｘ及びＸ′はハロゲン原子
を表わす） 即ち、インキノリニウム塩（Ｉ［’３、マグネシウムお
よび３，４．５−）リメトキシベンジルハライドをパル
ビニル反応に付し、得られる１、２−ジヒドロイソキノ
リン誘導体（ＥＶ）の３位４位間ノ、＝重結合ｔｒ：ソ
ジウムモノアセトキシボロヒドリドにて単結合に還元し
て１，２．３．４−テトラヒドロイソキノリン誘導体〔
■〕を得、次いでこの化合物を接触還元反応に付すこと
によシ目的化合物ＣＩ）を得ることができる。
−）リメトキシベンジル基、Ｘ及びＸ′はハロゲン原子
を表わす） 即ち、インキノリニウム塩（Ｉ［’３、マグネシウムお
よび３，４．５−）リメトキシベンジルハライドをパル
ビニル反応に付し、得られる１、２−ジヒドロイソキノ
リン誘導体（ＥＶ）の３位４位間ノ、＝重結合ｔｒ：ソ
ジウムモノアセトキシボロヒドリドにて単結合に還元し
て１，２．３．４−テトラヒドロイソキノリン誘導体〔
■〕を得、次いでこの化合物を接触還元反応に付すこと
によシ目的化合物ＣＩ）を得ることができる。
以下、本発明方法を詳しく説明する。
第一工程のパルビニル反応は、適当な溶媒中においてイ
ンキノリニウム塩（ＩＩ）及びマグネシウム片の混合物
に３、４、５−４リメトキ７ベンジルハライドを加え、
混液中に生成する３、４，５−トリメトキ７ベンジルマ
グネシウムハライド（ＩＩＩ）を直ちにインキノリニウ
ム塩（Ｉ［）と反応させることによシ実施することがで
きる。
ンキノリニウム塩（ＩＩ）及びマグネシウム片の混合物
に３、４、５−４リメトキ７ベンジルハライドを加え、
混液中に生成する３、４，５−トリメトキ７ベンジルマ
グネシウムハライド（ＩＩＩ）を直ちにインキノリニウ
ム塩（Ｉ［）と反応させることによシ実施することがで
きる。
原料インキノリニウム塩（ｎ）としては、例えば記号Ｘ
で示される基が塩素、臭素等である化合物を有利に使用
できる。
で示される基が塩素、臭素等である化合物を有利に使用
できる。
また、反応が生起しにくい場合には、たとえば１，２−
ジブロモエタンの如き反応開始剤を少量使用して反応を
生起嘔せることもできる。
ジブロモエタンの如き反応開始剤を少量使用して反応を
生起嘔せることもできる。
一般に反応は熱時にスムースに進行し、高収率にて１，
２−ジヒドロイソキノリン誘導体（ＩＶ）を得ることが
できる。
２−ジヒドロイソキノリン誘導体（ＩＶ）を得ることが
できる。
ここに得られる化合物（ＩＶ）は不安定であるので、単
離することなく゛次工程の原料とするのが好都合である
。
離することなく゛次工程の原料とするのが好都合である
。
第二工程の還元反応は、ソジウムモノアセトキンボロヒ
ドリドを還元試薬として用いて実施するこの還元試薬は
、試薬そのものを反応液に添加してもよく、また、反応
液にソジウムボロヒドリドと酢酸を別々に加えて反応の
場合で生成した試薬を利用してもよい。
ドリドを還元試薬として用いて実施するこの還元試薬は
、試薬そのものを反応液に添加してもよく、また、反応
液にソジウムボロヒドリドと酢酸を別々に加えて反応の
場合で生成した試薬を利用してもよい。
反応は、たとえば適当な溶媒中で１，２−ジヒドロイソ
キノリン誘導体（ＩＶ）と還元試薬とを反応させれば、
熱時好適に還元反応が進行し、収率よくテトラヒドロイ
ソキノリン誘導体〔■〕を得ることができる。
キノリン誘導体（ＩＶ）と還元試薬とを反応させれば、
熱時好適に還元反応が進行し、収率よくテトラヒドロイ
ソキノリン誘導体〔■〕を得ることができる。
第三工程の接触還元反応は常法に従い適当な溶媒中接触
還元触媒の存在下に化合物（Ｖ）と水素ガスとを接触さ
せることにより実施できる。
還元触媒の存在下に化合物（Ｖ）と水素ガスとを接触さ
せることにより実施できる。
前記触媒としては例えば、酸化白金、パラジウム・カー
ボン等を使用できる。
ボン等を使用できる。
反応は常温常圧乃至加温加圧下にてもスムースに進行し
、高収率にて目的化合物〔■を得ることができる。
、高収率にて目的化合物〔■を得ることができる。
以上詳しく説明した如く、本発明方法は、たとえば前記
特開昭５１−７０７７０号に記載された目的化合物〔Ｉ
〕の製法（ライセルト反応を利用した方法）に比べ、工
程数も３工程減少し、（５゜７−ジ置換インキノリン（
Ｖｌ）を基準とする）。
特開昭５１−７０７７０号に記載された目的化合物〔Ｉ
〕の製法（ライセルト反応を利用した方法）に比べ、工
程数も３工程減少し、（５゜７−ジ置換インキノリン（
Ｖｌ）を基準とする）。
また、収率も約３７％程向−ヒしており（前記と同一基
準）、目的化合物ＣＩ）の製法として優れた方法である
。
準）、目的化合物ＣＩ）の製法として優れた方法である
。
尚、本発明の原料化合物（ＩＩ）はたとえば５゜７−ジ
置換インキノリン（Ｖｌ）よシ下記反応式で示される方
法によシ製しうる。
置換インキノリン（Ｖｌ）よシ下記反応式で示される方
法によシ製しうる。
（但し、Ｒ１，Ｒ２及びＸは前記と同一意味を有する）
実施例
（１）マグネシウム片５ｇをテトラヒドロフラン（以下
、ＴＨＦと称す）１５０ｍｌにけん濁し、窒素気流下に
１，２−ジブロモエタン０．９ ｒｕｌ ヲ加え、室温
で１５分かくはんする。
、ＴＨＦと称す）１５０ｍｌにけん濁し、窒素気流下に
１，２−ジブロモエタン０．９ ｒｕｌ ヲ加え、室温
で１５分かくはんする。
これに、２−ベンジル−５，７−ジベンジルオキシイソ
キノリニウムプロミド１５．０ｇを加え、次いで３４．
５−トリメトキシベンジルクロリド１０ｇのＴＨＦ８０
ｍｌ溶液を１０分で滴下し、室温で１５分かくはん後、
４５分間還流する。
キノリニウムプロミド１５．０ｇを加え、次いで３４．
５−トリメトキシベンジルクロリド１０ｇのＴＨＦ８０
ｍｌ溶液を１０分で滴下し、室温で１５分かくはん後、
４５分間還流する。
今後、反応液よシネ溶物をろ去して、２−ベンジル−５
，７−ジペンジルオキシー１−（３，４，５−トリメト
キシベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン（７）
ＴＨＦ溶液を得る。
，７−ジペンジルオキシー１−（３，４，５−トリメト
キシベンジル）−１，２−ジヒドロイソキノリン（７）
ＴＨＦ溶液を得る。
（２） （１）で得たＴＨＦ溶液にソジウムボロヒド
リド１１、：ｌを加え、次いで水冷下に酢酸１８ｇを滴
下する。
リド１１、：ｌを加え、次いで水冷下に酢酸１８ｇを滴
下する。
反応液を室温で３０分かくはん後、３．５時間還流する
。
。
反応液を減圧濃縮し、残置に氷水を加え、クロロホルム
で抽出する。
で抽出する。
抽出層を水洗、乾燥後溶媒を留去し、残置の黄色油状物
をメタノール・エーテル混液にとかし、そこへ塩化水素
を含むエーテルを加え、一夜放置する。
をメタノール・エーテル混液にとかし、そこへ塩化水素
を含むエーテルを加え、一夜放置する。
析出結晶をろ取すれば、２−ベンジル−５，７−ジペン
ジルオキシー１−（３，４゜５−トリメトキシベンジル
）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
を無色プリズム晶として１６．：ｌ得る。
ジルオキシー１−（３，４゜５−トリメトキシベンジル
）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
を無色プリズム晶として１６．：ｌ得る。
ｍｐ、１２７〜１３０°Ｃ（分解）、収率９２％
本旨はメタノール・エーテル混液よシ再結晶すれば１ｍ
ｐ、１３２〜１３６℃（分解）を示す。
ｐ、１３２〜１３６℃（分解）を示す。
（３）本旨１３２．３ｇ、１０％パラジウム・カーボン
２５ｇ、１０％塩酸１５０ＴｒＬｌ、メタノール１２５
０ｍ１及び水１００ｍ１の混液を、室温下、水素気流中
（３〜４気圧）でしんとうして接触還元を行う（約５時
間を要す）。
２５ｇ、１０％塩酸１５０ＴｒＬｌ、メタノール１２５
０ｍ１及び水１００ｍ１の混液を、室温下、水素気流中
（３〜４気圧）でしんとうして接触還元を行う（約５時
間を要す）。
反応終了後、触媒をろ去し、ろ液より溶媒を留去し、残
置をメタノール・エーテル混液で結晶化させ、ろ取すれ
ば、５，７−シヒドロキシー１−（３，４５−トリメト
キシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン塩酸塩を無色結晶として６６、Ｌ９得る。
置をメタノール・エーテル混液で結晶化させ、ろ取すれ
ば、５，７−シヒドロキシー１−（３，４５−トリメト
キシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン塩酸塩を無色結晶として６６、Ｌ９得る。
収率８７．５％。本旨はエタノール・イソプロピルエー
テル混液から再結晶すれば、無色針状晶にして、ｍ９２
４０〜２４３°Ｃ（分解）を示す。
テル混液から再結晶すれば、無色針状晶にして、ｍ９２
４０〜２４３°Ｃ（分解）を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、Ｒ１及びＲ２はベンジル基を表わし、Ｘは・・
ロゲン原子を表わす） で示されるインキノリニウム塩とマグネシウムとの混合
物に３．４．５−トリメトキシベンジルハライドを加え
て反応させ、一般式 （但し、Ｒ１及びＲ２は前記と同一意味を櫓する）で示
される１、２−ジヒドロイソキノリン誘導体を得、この
化合物の３位４位間の二重結合をソジウムモノアセトキ
シボロヒドリドにて単結合に還元し、得られる一般式 （但し、旦１及びＲ２は前記と同一意味を有する）で示
されるｉ、２，３．４−テトラヒドロイソキノリン誘導
体を接触還元反応に付することを特徴とする５、７−シ
ヒドロキシー１−（３，４，５−トリメトキシベンジル
）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製法
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52106200A JPS5817465B2 (ja) | 1977-09-02 | 1977-09-02 | テトラヒドロイソキノリン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52106200A JPS5817465B2 (ja) | 1977-09-02 | 1977-09-02 | テトラヒドロイソキノリン誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5452070A JPS5452070A (en) | 1979-04-24 |
| JPS5817465B2 true JPS5817465B2 (ja) | 1983-04-07 |
Family
ID=14427515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52106200A Expired JPS5817465B2 (ja) | 1977-09-02 | 1977-09-02 | テトラヒドロイソキノリン誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5817465B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0545170U (ja) * | 1991-11-25 | 1993-06-18 | 株式会社東海理化電機製作所 | キーシリンダ装置 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5170771A (ja) * | 1974-11-25 | 1976-06-18 | Tanabe Seiyaku Co | Tetorahidoroisokinorinjudotaino seiho |
| JPS5170770A (ja) * | 1974-11-20 | 1976-06-18 | Tanabe Seiyaku Co |
-
1977
- 1977-09-02 JP JP52106200A patent/JPS5817465B2/ja not_active Expired
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5170770A (ja) * | 1974-11-20 | 1976-06-18 | Tanabe Seiyaku Co | |
| JPS5170771A (ja) * | 1974-11-25 | 1976-06-18 | Tanabe Seiyaku Co | Tetorahidoroisokinorinjudotaino seiho |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0545170U (ja) * | 1991-11-25 | 1993-06-18 | 株式会社東海理化電機製作所 | キーシリンダ装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5452070A (en) | 1979-04-24 |
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